TW201803567A - 新穎免疫賦活化劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種含有下述之式(I)所表示之(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚
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-8-基)丙烯醯胺或其鹽作為有效成分之免疫賦活化劑、及用於預防或治療可藉由免疫賦活化而改善之疾病之醫藥組合物。

Description

新穎免疫賦活化劑
本發明係關於一種含有(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺(於本說明書中，以下，將該化合物亦稱為「化合物(I)」)或其鹽作為有效成分且用於預防或治療可藉由免疫賦活化而改善之疾病之醫藥組合物。
免疫系統係針對起因於生物體內外之各種疾病，對自我進行防禦之重要之機制。因免疫系統之功能降低而會帶來因細菌或病毒而導致產生感染症、產生腫瘤、傷病恢復延遲等對疾病之不良影響。因此，將免疫系統賦活化對於各種疾病之預防或治療非常重要。先前，作為免疫賦活化之方法，已知有較為古老之基於死菌或抗原投予之疫苗，此外，亦已知有使用肽多糖、脂多糖類、幾丁質、乳鐵蛋白、環磷醯胺等之方法。又，近年來，存在藉由投予IL-6或TNF、IFN等蛋白質而將免疫系統賦活化之細胞激素療法、採集免疫細胞並引發其活性後返回至生物體之免疫細胞療法等。該等對特定之感染症或腫瘤之預防或治療發揮效果。 上皮成長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor；EGFR)於腫瘤之增殖方面起非常大之作用。目前，開發有各種EGFR酪胺酸激酶抑制劑，並於臨床上利用。作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之具體例，已知有吉非替尼(商品名IRESSA)、埃羅替尼(商品名Tarceva)、阿法替尼(商品名Giotrif)等。認為該等對EGFR酪胺酸激酶具有較高之選擇性之抑制作用，尤其是於具有EGFR基因突變之患者中腫瘤選擇性地發揮抗腫瘤效果，從而有助於患者之預後之改善。進而，最近開發出以對作為耐受性機制之一之T790M突變具有效果，且針對突變型EGFR提高了選擇性之AZ9291為代表例之第三代型EGFR酪胺酸激酶抑制劑。即便說該等化合物之抗腫瘤效果係基於僅藉由高選擇之EGFR酪胺酸激酶抑制直接作用於腫瘤細胞亦不為過(非專利文獻1及2)。 已知化合物(I)及其鹽具有高選擇性地抑制EGFR酪胺酸激酶而抑制腫瘤之增殖之效果(專利文獻1)。然而，並不知道本發明之化合物、及上述已知之EGFR酪胺酸激酶抑制劑之任一者亦具有免疫賦活化作用。 [先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1 國際公開第2013/125709號 [非專利文獻] 非專利文獻1 Nature Rev. Cancer, vol. 6, pp. 803-811(2006) 非專利文獻2 Journal of Thoracic Oncology · Vol. 3, N0. 6, Supplement 2, June 2008
本發明之目的在於提供一種免疫賦活化劑及用於預防或治療可藉由免疫賦活化而改善之疾病之醫藥組合物。 本發明者等人對化合物(I)之藥理作用反覆進行了研究，結果發現該化合物具有將免疫系統賦活化之作用，從而完成了本發明。本發明之主旨如下所述。 (1)一種免疫賦活化劑，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。 (2)如(1)所記載之免疫賦活化劑，其將T細胞賦活化。 (3)如(1)所記載之免疫賦活化劑，其誘導產生IL-2。 (4)如(1)所記載之免疫賦活化劑，其誘導產生IFN。 (5)如(1)所記載之免疫賦活化劑，其誘導免疫細胞之遊走。 (6)如(1)所記載之免疫賦活化劑，其誘導免疫細胞向病變部之浸潤、集聚。 (7)一種於被試驗體中將免疫賦活化之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。 (8)一種用以藉由免疫賦活化預防或治療感染症之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。 (9)如(8)所記載之醫藥組合物，其中感染症為寄生蟲感染。 (10)如(9)所記載之醫藥組合物，其中寄生蟲選自由錐體蟲原蟲、瘧疾原蟲、及弓形蟲所組成之群中。 (11)如(8)所記載之醫藥組合物，其中感染症為細菌感染。 (12)如(11)所記載之醫藥組合物，其中細菌選自由肺炎球菌、結核菌、黃色葡萄球菌、炭疽菌、霍亂菌、及幽門螺旋桿菌所組成之群中。 (13)如(8)所記載之醫藥組合物，其中感染症為病毒感染。 (14)如(13)所記載之醫藥組合物，其中病毒選自由人類T細胞白血病病毒、乳突病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、巨細胞病毒、流行性感冒病毒、B型肝炎病毒、及C型肝炎病毒所組成之群中。 (15)一種藉由於被試驗體中進行免疫賦活化而預防或治療感染症之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。 (16)一種用以藉由免疫賦活化治療免疫缺乏疾病之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。 (17)如(16)所記載之醫藥組合物，其中免疫缺乏疾病係由HIV(Human Immunodeficiency Virus，人類免疫缺陷病毒)感染所導致。 (18)一種藉由於被試驗體中進行免疫賦活化而治療免疫缺乏疾病之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。 (19)一種用以藉由免疫賦活化預防或治療起因於伴隨增齡所產生之免疫功能減弱之疾病之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。 (20)如(19)所記載之醫藥組合物，其中起因於免疫功能減弱之疾病為肺炎。 (21)一種藉由於被試驗體中進行免疫賦活化而預防或治療起因於伴隨增齡所產生之免疫功能減弱之疾病之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。 (22)一種用以藉由免疫賦活化預防或治療病毒相關腫瘤之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。 (23)如(22)所記載之醫藥組合物，其中病毒相關腫瘤為伯奇氏淋巴瘤、肝細胞癌、子宮頸癌、成人T細胞白血病、卡波西氏肉瘤、頭頸部癌。 (24)一種藉由於被試驗體中進行免疫賦活化而預防或治療病毒相關腫瘤之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。 (25)一種用於增強藉由作用於免疫而預防或治療疾病之醫藥之作用之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。 (26)如(25)所記載之醫藥組合物，其用於增強感染症預防疫苗之作用。 (27)如(25)所記載之醫藥組合物，其用於增強抗病毒劑之作用。 (28)如(25)所記載之醫藥組合物，其用於增強抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之作用。 (29)如(25)所記載之醫藥組合物，其用於增強癌疫苗之作用。 (30)如(25)所記載之醫藥組合物，其用於增強抗腫瘤免疫應答誘導劑之作用。 (31)如(30)所記載之醫藥組合物，其中抗腫瘤免疫應答誘導劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。 (32)如(31)所記載之醫藥組合物，其中抗腫瘤免疫應答誘導劑為抗PD-1抗體。 (33)如(31)所記載之醫藥組合物，其中抗腫瘤免疫應答誘導劑為抗PD-L1抗體。 (34)一種增強藉由於被試驗體中作用於免疫而預防或治療疾病之醫藥之作用之方法，其包括：投予包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物。 根據本發明，提供一種含有(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽作為有效成分之免疫賦活化劑、及用於預防或治療可藉由免疫賦活化而改善之疾病之新穎醫藥組合物。又，根據本發明，提供一種各種感染症、免疫缺乏疾病、及腫瘤等之新穎之治療法。 本說明書包含成為本申請案之優先權之基礎之日本專利申請案編號2016-148854號之揭示內容。
作為化合物(I)之(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺係由以下之結構式(I)所表示之化合物。化合物(I)係公知化合物，其製造方法揭示於作為專利文獻1而列舉之國際公開第2013/125709號中。 [化1]化合物(I)可為游離形態或鹽形態之任一種。於為鹽形態之情形時，可為結晶，於此情形時，結晶形可為單一，亦可為多形混合物，又，可為溶劑合物(例如水合物)，亦可為無溶劑合物。作為鹽形態，可列舉酸加成鹽，作為具體例，可列舉鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸及過氯酸鹽等無機酸鹽、甲磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸等磺酸鹽、以及甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、三氟乙酸等其他有機酸鹽。 化合物(I)及其鹽對於作為被試驗體(或者患者)之人及其他哺乳動物、例如猿、小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、馬、豬、羊等、較佳為人具有免疫賦活化作用。於本說明書中，所謂「免疫賦活化作用」，意指使免疫細胞活化，即意指誘導免疫細胞之分裂或分化，誘導產生各種細胞激素，使免疫細胞遊走而使免疫細胞浸潤及/或集聚至病變部(即稱為產生病變之部分，例如腫瘤組織、感染組織、炎症組織等)，或者源自本身之異物成分或外來性之異物之排除功能之亢進。化合物(I)及其鹽具有於免疫細胞之中尤其將T細胞賦活化之作用。作為所誘導之細胞激素，可列舉IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-17、IL-23、GM-CSF、IFN-γ、MCFA、MIP-1α、MIP-1β、TNF-α，尤其是IL-2。又，化合物(I)及其鹽尤其對於末梢血單核球具有誘導產生細胞激素之作用，於細胞激素之中尤其誘導產生IL-2及/或IFN。又，化合物(I)及其鹽使免疫細胞遊走。又，化合物(I)及其鹽誘導免疫細胞之遊走、浸潤及/或集聚。免疫細胞之遊走、向病變部之浸潤及/或集聚可藉由病變部之組織染色或病變部組織中之免疫細胞中特徵性之基因(例如CD3、CD4、CD8、NK1.1、IL-2、IFN-γ、穿孔素(Perforin)、顆粒酶(Granzyme)B、CD69等)之表現之變化而進行測定。本發明係關於一種包含化合物(I)或其鹽之免疫賦活化劑、及作為免疫賦活化劑之化合物(I)或其鹽、以及包括將化合物(I)或其鹽之有效量投予至需要預防或治療之患者之該患者中之免疫賦活化法。 根據化合物(I)及其鹽之免疫賦活化作用，化合物(I)可預防或治療各種感染症、免疫缺乏疾病、起因於伴隨增齡所產生之免疫功能減弱之疾病、病毒相關腫瘤。 作為化合物(I)及其鹽可預防或治療之感染症之具體例，可列舉寄生蟲感染(例如選自由錐體蟲原蟲、瘧疾原蟲、及弓形蟲所組成之群中之寄生蟲所導致之感染)、細菌感染(例如選自由肺炎球菌、結核菌、黃色葡萄球菌、炭疽菌、霍亂菌、黴漿菌、及幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)所組成之群中之細菌所導致之感染)、以及病毒感染(選自由人類T細胞白血病病毒(HTLV-1)、乳突病毒(HPV)、愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒(FLU)、B型肝炎病毒(HBV)、疱疹病毒、及C型肝炎病毒(HCV)所組成之群中之病毒所導致之感染)。本發明之另一態樣係關於一種包含化合物(I)或其鹽之用以藉由免疫賦活化預防或治療感染症之醫藥組合物、及用以藉由免疫賦活化預防或治療感染症之化合物(I)或其鹽、以及包括將化合物(I)或其鹽之有效量投予至需要預防或治療之患者之藉由免疫賦活化預防或治療該患者之感染症之方法。 又，作為化合物(I)及其鹽可治療之免疫缺乏疾病之具體例，可列舉先天性免疫缺乏疾病及後天性免疫疾病、尤其是人體免疫缺乏病毒(HIV)感染所導致之後天性免疫缺乏。因此，本發明之另一態樣係關於一種包含化合物(I)或其鹽之用以藉由免疫賦活化治療免疫缺乏疾病之醫藥組合物、及用以藉由免疫賦活化治療免疫缺乏疾病之化合物(I)或其鹽、以及包括將化合物(I)或其鹽之有效量投予至需要治療之患者之藉由免疫賦活化治療該患者之免疫缺乏疾病之方法。 又，作為化合物(I)及其鹽可預防或治療之起因於伴隨增齡所產生之免疫功能減弱之疾病之具體例，可列舉肺炎。因此，本發明之另一態樣係關於一種包含化合物(I)或其鹽之用以藉由免疫賦活化預防或治療起因於伴隨增齡所產生之免疫功能減弱之疾病之醫藥組合物、及藉由免疫賦活化預防或治療起因於伴隨增齡所產生之免疫功能減弱之疾病之化合物(I)或其鹽、以及包括將化合物(I)或其鹽之有效量投予至需要預防或治療之患者之藉由免疫賦活化預防或治療該患者之起因於伴隨增齡所產生之免疫功能減弱之疾病之方法。 又，作為化合物(I)及其鹽可預防或治療之病毒相關腫瘤、即因病毒感染而發病之腫瘤之具體例，可列舉伯奇氏淋巴瘤、肝細胞癌、子宮頸癌、成人T細胞白血病、卡波西氏肉瘤、頭頸部癌。因此，本發明之另一態樣係關於一種包含化合物(I)或其鹽之用以藉由免疫賦活化預防或治療病毒相關腫瘤之醫藥組合物、及用以藉由免疫賦活化預防或治療病毒相關腫瘤之化合物(I)或其鹽、以及包括將化合物(I)或其鹽之有效量投予至需要預防或治療之患者之藉由免疫賦活化預防或治療該患者之病毒相關腫瘤之方法。 又，根據化合物(I)及其鹽之免疫賦活化作用，可增強藉由作用於免疫而預防或治療疾病之醫藥之效果。作為藉由作用於免疫而預防或治療疾病之醫藥之具體例，可列舉：感染症預防疫苗(例如，白喉、破傷風、百日咳等感染症預防疫苗)、抗病毒劑(例如，流行性感冒疫苗、B型肝炎疫苗、干擾素α製劑、干擾素β製劑、特拉匹韋、三氮唑核苷、蛋白酶抑制劑(Simeprevir)、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋、核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTI)(例如，AZT(zidovudine，齊多夫定)、ddI(Didanosine，去羥肌苷)、ddC(Zalcitabine，紮西他賓)、d4T(Stavudine，司他夫定)、或3TC(Lamivudine，拉米夫定))、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)(例如，奈韋拉平(Nevirapine)或地拉韋啶(Delavirdine))、蛋白酶抑制劑(沙喹那韋(Saquinavir)、利托那韋(Ritonavir)、茚地那韋(Indinavir)、或奈非那韋(Nelfinavir))、抗腫瘤免疫應答誘導劑(例如，具有免疫賦活化作用之CD28型家族之成員或CD28型家族配體之成員等調節劑，具體而言，程式性細胞死亡-1(Programmed Death-1；PD-1)抑制劑、程式性細胞死亡-L1(Programmed Death-Ligand 1；PD-L1)抑制劑、程式性細胞死亡-L2(Programmed Death-Ligand 2；PD-L2)抑制劑、抗CTLΑ-4抑制劑、抗BTLA抑制劑、抗CD28調節劑、抗ICOS調節劑、抗ICOS-L調節劑、抗B7-1調節劑、抗B7-2調節劑、抗B7-H3調節劑、或抗B7-H4調節劑，更具體而言，抗PD-1抗體、PD-1肽抑制劑、抗PD-1 RNAi(RNA interference，核糖核酸干擾)、抗PD-1反義RNA、抗PD-L1抗體、PD-L1肽抑制劑、抗PD-L1 RNAi、抗PD-L1反義RNA、抗PD-L2抗體、PD-L2肽抑制劑、抗PD-L2 RNAi、抗PD-L2反義RNA、抗CTLA4抗體，其中，抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體)、癌疫苗(例如，Sipuleucel T)。因此，本發明之另一態樣係關於一種包含化合物(I)或其鹽之用於增強藉由作用於免疫而預防或治療疾病之醫藥之作用之醫藥組合物、及用於增強藉由作用於免疫而預防或治療疾病之醫藥之作用之化合物(I)或其鹽、以及包括將化合物(I)或其鹽之有效量與藉由作用於免疫而預防或治療疾病之醫藥併用而投予至患者之該醫藥之作用之增強方法。 又，本發明亦關於一種製造上述所列舉之免疫賦活化劑及醫藥組合物時之化合物(I)或其鹽之用途。 本發明之免疫賦活化劑及醫藥組合物亦可視需要含有製藥上所容許之稀釋劑或者賦形劑、或輔助劑，亦可製劑成適合投予形態之劑型。作為劑型之具體例，可列舉經口劑(例如，片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等)、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等。任一劑型均可藉由公知之製劑方法進行製造。本發明之免疫賦活化劑及醫藥組合物較佳為容易投予之經口劑。作為輔助劑之具體例，可列舉結合劑、崩解劑、潤滑油、著色劑、增溶劑、矯味・矯臭劑、懸浮化劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。又，亦可視需要含有防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。 本發明之免疫賦活化劑及醫藥組合物之投予量亦根據其投予目的、作為投予對象之患者之年齡、性別及體重、以及投予路徑而有所不同，例如於體重50 kg之成人之情形時，作為化合物(I)或其鹽，較佳為設為每1天0.05～5000 mg、尤其是0.1～1000 mg之範圍之投予量。投予頻度例如可設為2天1次、1天1次、或每1天2～3次。 本發明之化合物(I)及其鹽如下述實施例所示般具有免疫賦活化作用，有助於人類及其他哺乳動物中之生物體功能之調節、保健強壯、源自自身之異物成分或外來性之異物之排除功能之亢進。 以下，使用實施例對本發明更詳細地進行說明，但本發明並不限定於該等實施例。 (實施例1)抗CD3抗體及抗CD28抗體刺激小鼠脾細胞中之基於化合物(I)之細胞激素產生誘導 摘取小鼠脾臟，並於凍結載玻片上破碎後進行溶血處理，製備脾細胞。使用完全培養基(RPMI-1640、10% 熱不活化FBS、100 U/mL 青黴素、100 μg/mL 鏈黴素、55 μM 2-巰基乙醇)將其製備成2×106 cells/mL，並分別以最終濃度成為3 μg/mL之方式添加抗CD3抗體，以最終濃度成為0.5 μg/mL之方式添加抗CD28抗體，進而以成為各最終濃度之方式添加化合物(I)。於將該培養液以200 μL/well播種至96孔板後，於37℃、5% CO2 之培養箱內培養2天。回收培養基上清液，利用使用抗mIL-2抗體之ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，酵素結合免疫吸附分析)法測定其中包含之IL-2之濃度。 又，以相同之方式，將抗CD3抗體之最終濃度設為可變，並以最終濃度成為0.5 μg/mL之方式添加抗CD28抗體，進而以最終濃度成為0.0 μM或0.1 μM之方式添加化合物(I)而進行培養，測定培養上清液中之IL-2濃度。 圖1係表示將抗CD3抗體及抗CD28抗體之濃度設為固定並將化合物(I)之濃度設為可變之情形時之培養上清液中之小鼠脾細胞所產生之IL-2之濃度之推移之圖表。如圖表所示，隨著化合物(I)之添加量之增加而小鼠脾細胞所產生之IL-2之濃度增加。 圖2係表示將抗CD3抗體之濃度設為可變且將抗CD28抗體之濃度設為固定之情形時之基於化合物(I)之添加之有無之培養上清液中之小鼠脾細胞所產生之IL-2之濃度之差之圖表。如圖表所示，於添加有化合物(I)之情形時，隨著抗CD3抗體之刺激而誘導產生IL-2，於未添加化合物(I)之情形時，該誘導較弱。 根據該等結果顯示化合物(I)於小鼠脾細胞中增強IL-2產生之誘導，顯示化合物(I)具有免疫賦活化作用。 (實施例2)人類末梢血單核球中之基於化合物(I)之細胞激素產生誘導 使用人類完全培養基(RPMI-1640、10% 熱不活化FBS、100 U/mL 青黴素、100 μg/mL 鏈黴素)將人類末梢血單核球製備成1×106 cells/mL之細胞懸浮液。向其中以最終濃度成為5 μg/mL之方式添加植物血球凝集素M(PHΑ-M)，進而以成為各最終濃度之方式添加化合物(I)或作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之AZD9291。將該培養液以200 μL/well播種至96孔板後，於37℃、5% CO2 之培養箱內培養3天。回收培養基上清液，並利用使用抗hIL-2抗體之ELISA法測定其中所包含之IL-2濃度。 圖3係表示添加有化合物(I)之情形及添加有AZD9291之情形時之人類末梢血單核球細胞所產生之培養上清液中之IL-2之濃度之推移之圖表。如圖表所示，化合物(I)於人類末梢血單核球細胞中誘導產生IL-2，相對於此，於與化合物(I)相同之作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之AZD9291中幾乎未確認到此種IL-2產生誘導作用。該情況顯示化合物(I)具有免疫賦活化作用，及該作用並非與EGFR酪胺酸激酶抑制劑共通，而是化合物(I)所固有者。 (實施例3)混合淋巴球反應中之基於化合物(I)之T細胞之賦活化 混合淋巴球反應(Mixed Lymphocyte Reaction；MLR)例如係藉由J. Exp. Med. 127 (5): 879-90, 1968得知之T細胞賦活化之代表性之實驗方法。使用該反應研究化合物(I)對T細胞賦活化之影響。 自C57BL/6N小鼠及BALB/c小鼠中分別摘取脾臟，並於凍結載玻片上破碎後進行溶血處理，製備各脾細胞。使用完全培養基(RPMI-1640、10% 熱不活化FBS、100 U/mL 青黴素、100 μg/mL 鏈黴素、55 μM 2-巰基乙醇)對所製備之C57BL/6N小鼠脾細胞及BALB/c小鼠脾細胞進行製備。針對BALB/c小鼠脾細胞，進行30 Gy之X射線照射而使增殖活性失活。分別以最終濃度1×105 cells/well添加該等異系小鼠之脾細胞並進行混合(Allogeneic；Alo)，進而添加製備成各濃度之化合物(I)、或作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之AZD09291或者埃羅替尼。再者，作為對照，亦一併準備將C57BL/6N小鼠脾細胞彼此混合而成者(Syngeneic；Syn)。將該等培養液以200 μL/well播種至96孔板後，於37℃、5% CO2 之培養箱內培養3天。培養開始第2天添加氚標記胸苷(3H-Thd)。使用液體閃爍計數器測定吸入之3H-Thd量。 圖4係針對各化合物及各濃度表示誘導混合淋巴球反應時之3H-Thd吸收量之圖表。所吸收之3H-Thd之量成為因混合淋巴球反應而增殖之T細胞之指標。如圖4之圖表所示，化合物(I)誘導因混合淋巴球反應而產生之源自C57BL/6N小鼠之T細胞之增殖。另一方面，其他EGFR酪胺酸激酶抑制劑中未確認到此種活性。該結果顯示化合物(I)具有免疫賦活化作用，及該作用並非與EGFR酪胺酸激酶抑制劑共通，而是化合物(I)所固有者。 (實施例4)基於化合物(I)之T細胞之增殖產生 摘取小鼠脾臟，並於凍結載玻片上破碎後進行溶血處理，製備脾細胞。將其懸浮於5 mL之染色緩衝液(0.5% BSA、2 mM EDTA、PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝液)(-))中，並利用5 μM CFSE(5-羧基螢光素丁二醯亞胺基酯)進行染色。染色後，使用經冰浴冷卻之完全培養基(RPMI-1640)洗淨。使用完全培養基(RPMI-1640、10% 熱不活化FBS、100 U/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素、55 μM 2-巰基乙醇)將以如上方式利用CFSE進行染色之脾細胞製備成1×106 cells/mL，添加抗CD3抗體1 μg/mL、及抗CD28抗體1 μg/mL，進而以0.1 μM之濃度添加製備成各濃度之化合物(I)、或作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之AZD09291、埃羅替尼、Co1686(諾司替尼(Rociletinib))、依魯替尼(Ibrutinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、或者達沙替尼(Dasatinib)。再者，作為對照，亦一併準備未添加EGFR酪胺酸激酶抑制劑者。於以200 μL/well將該等培養液播種至96孔板後，於37℃、5% CO2 之培養箱內培養3天。回收細胞，使用抗CD4抗體及抗CD8抗體進行染色，並利用流式細胞儀對CD4及CD8分別為陽性之細胞之CFSE量進行分析。於圖5中表示其分析結果。 CFSE具有暫時被吸收至細胞內後細胞內之量成為固定之性質。因此，當產生細胞分裂時，每個細胞之CFSE量減半，因此於利用流式細胞儀而進行之分析中，越進行細胞分裂，CFSE染色強度越弱，而圖表向左側(低值側)偏移。如圖5所示，關於添加有化合物(I)之樣品，顯示出CD4陽性細胞及CD8陽性細胞各自之每個細胞之CFSE量減少，該等細胞之增殖增強。另一方面，於添加有其他EGFR酪胺酸激酶抑制劑之樣品中未確認到此種增強細胞增殖之作用。再者，添加有達沙替尼之組中誘導細胞死亡。該結果顯示化合物(I)具有免疫賦活化作用，及該作用並非與其他EGFR酪胺酸激酶抑制劑共通，而是化合物(I)所固有者。 (實施例5)OVA表現小鼠胸腺瘤細胞株皮下移植模型中之末梢血免疫細胞分析 使用PBS(-)及50% 基質膠製備OVA表現小鼠胸腺瘤細胞株(EG.7-OVA)之細胞懸浮液，以1×104 cells/mouse注射並移植至與細胞株為相同體系之C57BL/6n小鼠皮下。於移植後第1天基於體重進行分組後，以50 mg/kg投予化合物(I)或以100 μg/mouse投予抗PD-1抗體。再者，作為對照，亦一併準備未投予任一者之組。移植後第14天採集末梢血，使用針對免疫細胞表面標記物之抗體並利用流式細胞儀進行分析，算出整體所含之CD4陽性細胞、CD8陽性細胞、及CD4及CD8陰性且NK1.1陽性之細胞之相對數。於圖6中表示其分析結果。於投予了化合物(I)之組中，任一細胞與對照組及抗PD-1抗體投予組相比，細胞數均增加。該結果顯示化合物(I)於體內(in vivo)亦具有使免疫細胞子集之數量增加之活性而具有免疫賦活化作用。 (實施例6)小鼠大腸癌細胞株皮下移植模型中之脾細胞中之免疫細胞分析 使用PBS(-)及50% 基質膠製備小鼠大腸癌細胞株(colon26)之細胞懸浮液，以2×103 cells/mouse注射並移植至與細胞株為相同體系之BALB/c小鼠皮下。於移植後第1天基於體重進行分組後，以50 mg/kg投予化合物(I)及/或以100 μg/mouse投予抗PD-1抗體。再者，作為對照，亦一併準備並未投予任一者之組。移植後21天後採集脾細胞，使用針對各種免疫細胞表面標記物之抗體並利用流式細胞儀進行分析。 圖7係表示算出CD4陽性且CD69陽性之細胞、及CD4陽性且CD44陽性且CD62L陰性之細胞之相對數之結果之圖表。於投予化合物(I)之組中，與對照組相比，CD4陽性且CD69陽性細胞之比率、及CD4陽性且CD44陽性且CD62L陰性細胞之比率較高。進而，於併用化合物(I)與抗PD-1抗體之組中，該比率明顯更高。 圖8係表示算出CD4陽性細胞中之CD44表現量、及CD4陽性細胞中之CD62L表現量之結果之圖表。CD44表現量與CD62L表現量係以各自之表面標記物之平均螢光強度(Mean Fluorescence Intensity，MFI)而表示。於投予化合物(I)之組中，與對照組相比，CD4陽性細胞中之CD44之表現量增加，且CD62L之表現量減少。進而，於併用化合物(I)與抗PD-1抗體之組中，該情況更明顯。根據該結果推測，藉由投予化合物(I)，識別colon26之脾細胞中之效應記憶T細胞數增加。 根據以上結果顯示，化合物(I)於體內亦誘導免疫細胞之活化而具有免疫賦活化作用。 (實施例7)人類末梢血單核球中之基於化合物(I)之細胞激素產生誘導 使用人類完全培養基(RPMI-1640、10% 熱不活化FBS、100 U/mL 青黴素、100 μg/mL 鏈黴素)將人類末梢血單核球製備成1×105 cells/mL之細胞懸浮液。向其中添加化合物(I)或作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之AZD9291或者埃羅替尼，或者作為誘導細胞激素之陽性對照之咪喹莫特(Imiquimod)。再者，作為對照，亦一併準備未添加EGFR酪胺酸激酶抑制劑等之未處置組。將該培養液於37℃、5% CO2 之培養箱內培養2天。回收培養基上清液，使用Bio-Plex Pro人類細胞激素檢測套組測定各種細胞激素。 圖9係表示添加有各化合物之組相對於未處置組之細胞激素濃度之相對比之圖表。根據資料得知，化合物(I)誘導各種細胞激素產生，相對於此，相同之作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之AZD9291或者埃羅替尼中並未確認到此種誘導。該結果顯示化合物(I)誘導細胞激素產生而具有免疫賦活化作用，及該作用並非與EGFR酪胺酸激酶抑制劑共通，而是化合物(I)所固有者。 (參考例1)體外(in vitro)模型中之化合物(I)對小鼠黑色素瘤細胞株及小鼠大腸癌細胞株之細胞增殖之影響 將小鼠黑色素瘤細胞株B16F10及K1735M2以及小鼠大腸癌細胞株MC38以3×103 cells/well之濃度播種至96孔盤中。24小時後，將化合物(I)或作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之埃羅替尼、阿法替尼(Afatinib)、AZD9291或者Co1686(諾司替尼)稀釋成特定之濃度而添加。其後，培養3天，並藉由CellTiter-Glo2.0(Promega、G9243)測量細胞數。化合物(I)對於任一細胞，均未抑制其增殖。又，其他EGFR酪胺酸激酶抑制劑同樣地，對於任一細胞，亦均未抑制其增殖。 (實施例8)體內模型中之化合物(I)對小鼠黑色素瘤細胞株之細胞增殖之影響 使用PBS(-)製備小鼠黑色素瘤細胞株B16F10之細胞懸浮液，並以5×105 cells/mouse之量注射至小鼠尾部之靜脈。針對該小鼠模型，以12.5 mg/kg或50 mg/kg之用量自B16F10移植之前一天經口投予化合物(I)。於移植第14天(投藥第15天)對肺轉移結節數進行評價。於圖10中表示其結果。於化合物(I)投予組中，相對於非投予組，確認到肺轉移結節數用量依賴性地減少。根據該結果及於參考例1之體外模型中未確認到腫瘤增殖抑制效果之結果推測，該肺轉移結節數之減少係由化合物(I)之免疫賦活化作用所帶來。 (實施例9)體內模型中之化合物(I)對小鼠大腸癌細胞株之細胞增殖之影響 使用PBS(-)及50%基質膠製備小鼠大腸癌細胞株MC38之細胞懸浮液，並以1×106 cells/mouse之量注射至小鼠皮下。於皮下之腫瘤體積之平均值達到大致50 mm3 時將該小鼠進行分組，以50 mg/kg之用量投予化合物(I)或以100 μg/mouse之用量投予抗PD-1抗體，並經時測定腫瘤體積。腫瘤體積係根據經皮測定之腫瘤之長徑與短徑並依據以下之式A而算出。 腫瘤體積(mm3 )＝長徑(mm)×短徑(mm)2 /2…(式A) 圖11中表示各組之腫瘤體積之經時變化。於化合物(I)投予組中，與非投予組相比，確認到腫瘤增殖之抑制。根據該結果及於參考例1之體外模型中未確認到腫瘤增殖抑制效果之結果推測，該腫瘤增殖之抑制係由化合物(I)之免疫賦活化作用所帶來。 (實施例10)體內模型中之化合物(I)之抗腫瘤免疫應答誘導劑(抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)之增強作用 使用PBS(-)及50%基質膠製備小鼠黑色素瘤細胞株K1735M2之細胞懸浮液，並以1×106 cells/mouse之量注射至小鼠皮下。於移植後第1天使用體重將該小鼠分組後，分別單獨以50 mg/kg之用量投予化合物(I)或以100 μg/mouse之用量投予抗PD-1抗體或者抗PD-L1抗體，或者將抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體之任一者與化合物(I)組合投予，並經時測定腫瘤體積。腫瘤體積係根據經皮測定之腫瘤之長徑與短徑並依據上述之式A而算出。 於圖12中表示各個體之腫瘤體積之經時變化。於化合物(I)單獨投予組及抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體單獨投予組中未確認到充分之腫瘤增殖之抑制。另一方面，於併用化合物(I)與抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之組中確認到明顯之腫瘤增殖之抑制。該結果顯示化合物(I)增強抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體之免疫賦活化作用。 (實施例11)體內模型中之化合物(I)對小鼠大腸癌細胞株之細胞增殖之影響及對腫瘤部之免疫細胞之影響 使用PBS(-)及50%基質膠製備小鼠大腸癌細胞株MC38之細胞懸浮液，並以1×106 cells/mouse之量注射至小鼠皮下。於皮下之腫瘤體積之平均值達到大致50 mm3 時將該小鼠分組，分別單獨以50 mg/kg之用量投予化合物(I)或以50 μg/mouse之用量投予抗PD-1抗體，或者將50 mg/kg之化合物(I)與50 μg/mouse之抗PD-1抗體組合投予，並經時測定腫瘤體積。腫瘤體積係根據經皮測定之腫瘤之長徑與短徑並依據以下之式A而算出。 腫瘤體積(mm3 )＝長徑(mm)×短徑(mm)2 /2…(式A) 於圖13中表示各組之腫瘤體積之經時變化。於化合物(I)投予組中，與非投予組相比，確認到腫瘤增殖之抑制。根據該結果及於參考例1之體外模型中未確認到腫瘤增殖抑制效果之結果認為，該腫瘤增殖之抑制係由化合物(I)之免疫賦活化作用所帶來。又，顯示化合物(I)增強抗PD-1抗體之免疫賦活化作用。 圖14～16中表示投予化合物(I)之最後一天之各組之腫瘤中之免疫相關之基因變動。於投予化合物(I)之最後一天採集各組之腫瘤，製備cDNA。根據所製作之cDNA並使用各種免疫相關基因之探針，利用realtime PCR(realtime Polymerase chain reaction，實時聚合酶鏈式反應)進行基因表現確認，對其結果進行繪圖。各繪圖表示將β-肌動蛋白(β-actin)作為對照並與對照組之1例之值相比時之相對之基因表現比率。於化合物(I)投予組中，與非投予組相比，確認到CD3、CD4、CD8、NK1.1、IL-2、IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B及CD69之基因表現上升。根據該結果推測，化合物(I)藉由免疫賦活化作用而使浸潤至腫瘤內之免疫細胞增加，該免疫細胞抑制腫瘤增殖。 [產業上之可利用性] 根據本發明，提供一種治療法，其可預防或治療可藉由免疫賦活化而改善之疾病，且係各種感染症、免疫缺乏疾病、及腫瘤等之新穎之治療法。 本說明書中所引用之所有刊物、專利及專利申請案係直接藉由引用而併入至本說明書中。
圖1表示實施例1中之將抗CD3抗體及抗CD28抗體添加濃度設為固定且將化合物(I)添加濃度設為可變時之小鼠脾細胞所產生之培養上清液中之IL-2之濃度。 圖2表示實施例1中之將抗CD3抗體添加濃度設為可變且將抗CD28抗體添加濃度設為固定時之基於化合物(I)添加之有無之小鼠脾細胞所產生之培養上清液中之IL-2之濃度。 圖3表示實施例2中之添加有化合物(I)時、或添加有AZD9291時之人類末梢血單核球細胞所產生之培養上清液中之IL-2之濃度之推移。 圖4表示實施例3中之添加有化合物(I)、AZD9291或埃羅替尼時之誘導混合淋巴球反應時之3H-Thd吸收量。 圖5表示實施例4中之添加有各化合物時之藉由流式細胞儀對CD4及CD8各自為陽性之細胞之CFSE量進行分析所得之結果。 圖6表示實施例5中之算出添加有抗PD-1抗體或化合物(I)時之CD4陽性細胞、CD8陽性細胞、及CD4及CD8陰性且NK1.1陽性之細胞之相對數之結果。 圖7表示實施例6中之算出添加有抗PD-1抗體及/或化合物(I)時之CD4陽性且CD69陽性之細胞、及CD4陽性且CD44陽性且CD62L陰性之細胞之相對數之結果。 圖8表示實施例6中之算出添加有抗PD-1抗體及/或化合物(I)時之CD4陽性細胞之CD44表現量及CD4陽性細胞之CD62L表現量之結果。 圖9表示實施例7中之添加有各化合物之組相對於未處置組之人類末梢血單核球所產生之細胞激素濃度之相對比。 圖10表示實施例8中之投予了化合物(I)時之小鼠黑色素瘤之移植第14天(投藥第15天)之各投予組之肺轉移結節數。 圖11表示實施例9中之投予了抗PD-1抗體或化合物(I)時之MC38腫瘤株之各投予組之腫瘤體積之經時變化。 圖12表示實施例10中之單獨投予抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或者化合物(I)或將抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體之任一者與化合物(I)組合投予時之K1735M2腫瘤株之各個體之腫瘤體積之經時變化。 圖13表示實施例11中之投予抗PD-1抗體或者化合物(I)、或該等之組合時之MC38腫瘤株之各投予組之腫瘤體積之經時變化。 圖14表示實施例11中所採樣之腫瘤中之CD3、CD4及CD8基因之表現之相對比。 圖15表示實施例11中所採樣之腫瘤中之NK1.1、IL-2及IFN-γ基因之表現之相對比。 圖16表示實施例11中所採樣之腫瘤中之穿孔素、顆粒酶B及CD69基因之表現之相對比。
無

Claims (34)

  1. 一種免疫賦活化劑，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。
  2. 如請求項1之免疫賦活化劑，其將T細胞賦活化。
  3. 如請求項1之免疫賦活化劑，其誘導產生IL-2。
  4. 如請求項1之免疫賦活化劑，其誘導產生IFN。
  5. 如請求項1之免疫賦活化劑，其誘導免疫細胞之遊走。
  6. 如請求項1之免疫賦活化劑，其誘導免疫細胞向病變部浸潤、集聚。
  7. 一種於被試驗體中將免疫賦活化之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。
  8. 一種用以藉由免疫賦活化預防或治療感染症之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中感染症為寄生蟲感染。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中寄生蟲選自由錐體蟲原蟲、瘧疾原蟲、及弓形蟲所組成之群。
  11. 如請求項8之醫藥組合物，其中感染症為細菌感染。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中細菌選自由肺炎球菌、結核菌、黃色葡萄球菌、炭疽菌、霍亂菌、及幽門螺旋桿菌所組成之群。
  13. 如請求項8之醫藥組合物，其中感染症為病毒感染。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中病毒選自由人類T細胞白血病病毒、乳突病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、巨細胞病毒、流行性感冒病毒、B型肝炎病毒、及C型肝炎病毒所組成之群。
  15. 一種藉由於被試驗體中進行免疫賦活化而預防或治療感染症之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。
  16. 一種用以藉由免疫賦活化治療免疫缺乏疾病之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中免疫缺乏疾病係由HIV感染所導致。
  18. 一種藉由於被試驗體中進行免疫賦活化而治療免疫缺乏疾病之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。
  19. 一種用以藉由免疫賦活化而預防或治療起因於伴隨增齡所產生之免疫功能減弱之疾病之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中起因於免疫功能減弱之疾病為肺炎。
  21. 一種藉由於被試驗體中進行免疫賦活化而預防或治療起因於伴隨增齡所產生之免疫功能減弱之疾病之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。
  22. 一種用以藉由免疫賦活化預防或治療病毒相關腫瘤之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中病毒相關腫瘤為伯奇氏淋巴瘤、肝細胞癌、子宮頸癌、成人T細胞白血病、卡波西氏肉瘤、頭頸部癌。
  24. 一種藉由於被試驗體中進行免疫賦活化而預防或治療病毒相關腫瘤之方法，其包括：將包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物投予至被試驗體。
  25. 一種用於增強藉由作用於免疫而預防或治療疾病之醫藥之作用之醫藥組合物，其包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其用於增強感染症預防疫苗之作用。
  27. 如請求項25之醫藥組合物，其用於增強抗病毒劑之作用。
  28. 如請求項25之醫藥組合物，其用於增強抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之作用。
  29. 如請求項25之醫藥組合物，其用於增強癌疫苗之作用。
  30. 如請求項25之醫藥組合物，其用於增強抗腫瘤免疫應答誘導劑之作用。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其中抗腫瘤免疫應答誘導劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
  32. 如請求項31之醫藥組合物，其中抗腫瘤免疫應答誘導劑為抗PD-1抗體。
  33. 如請求項31之醫藥組合物，其中抗腫瘤免疫應答誘導劑為抗PD-L1抗體。
  34. 一種增強藉由於被試驗體中作用於免疫而預防或治療疾病之醫藥之作用之方法，其包括：投予包含(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-基)丙烯醯胺或其鹽之醫藥組合物。
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