TW201730556A - 組織辨識方法以及用於組織辨識的生物感測器 - Google Patents

Abstract

一種組織辨識方法，包括準備步驟以及檢測步驟。準備步驟包括準備生物感測器，生物感測器包括電晶體及反應電極，反應電極相對於電晶體的閘極端而與電晶體彼此間隔設置。檢測步驟包括將待辨識的生物組織樣本放置於反應電極上，並施加具有可調變脈波寬度與高度的脈波電壓於反應電極，以使反應電極與電晶體的閘極端之間產生壓差，並於脈波寬度內量測運算自電晶體產生的檢測電流，以得到第一感測指標。本發明還提供一種用於組織辨識的生物感測器。

Description

組織辨識方法以及用於組織辨識的生物感測器

本發明是有關於一種組織辨識方法以及用於組織辨識的生物感測器，且特別是有關於一種生物組織辨識方法以及用於生物組織辨識的生物感測器。

在醫療專業發展中，外科醫療手術為重要的治療方式之一，尤其是在腫瘤或癌症病患的治療方面，藉由手術切除腫瘤為最基本且效果良好的治療方式。

更詳細而言，在外科醫療手術領域中，組織部位辨識對於手術的成功率及安全性而言相當重要。過去外科醫師在手術當下，通常難以精確區別腫瘤組織與健康組織。然而，若欲於手術過程中進行切片送交病理檢驗，至少需耗時30分鐘左右，才能得知組織辨識結果。此外，在先前技術中，雖有內視鏡等設備輔助，但外科醫師可能仍須透過臨床經驗加以判斷。如此一來，可能難以有效且安全地進行手術，導致腫瘤組織的切除準確度降低，使疾病復發的可能性增加，對病患的存活率造成不良影響，亦可能因未能完全切除腫瘤組織而需於原手術部位再次進行手術，使手術次數增加而造成病患的負擔。

另一方面，外科醫師在進行一般切除手術時，在未能精確辨識血管及其周邊組織的情況下，可能不慎接觸或誤切血管，引發不必要的出血。若出血情形嚴重，甚至可能危及病患的生命安全，增加外科醫療手術風險。

綜上所述，亟需一種能夠更有效且快速地辨識及區分組織的方法，以使外科醫療手術更有效且安全地進行。

本發明提供一種組織辨識方法，能夠更有效、簡單且快速地辨識及區分組織，以使外科醫療手術更有效且安全地進行。

本發明提供一種用於組織辨識的生物感測器，其可用於上述組織辨識方法中。

本發明的組織辨識方法，包括準備步驟以及檢測步驟。準備步驟包括準備生物感測器，生物感測器包括電晶體及反應電極，反應電極相對於電晶體的閘極端而與電晶體彼此間隔設置。檢測步驟包括將待辨識的生物組織樣本放置於反應電極上，並施加具有可調變脈波寬度與高度的脈波電壓於反應電極，以使反應電極與電晶體的閘極端之間產生壓差，並於脈波寬度內量測運算自電晶體產生的檢測電流，以得到第一感測指標。

在本發明的一實施例中，更包括於檢測步驟之後進行的轉換步驟，其中將檢測電流相對於脈波寬度進行積分轉換，以得到第二感測指標。

在本發明的一實施例中，更包括於檢測步驟之後進行的轉換步驟，將對應於脈波寬度的檢測電流值除以檢測電流的最大值，並對脈波寬度進行積分轉換，以得到第三感測指標。

在本發明的一實施例中，電晶體包括高速電子遷移率場效電晶體、矽基場效電晶體、奈米線場效電晶體、奈米碳管場效電晶體、石墨烯場效電晶體或二硫化鉬場效電晶體。

在本發明的一實施例中，反應電極間隔地設置於電晶體的閘極端上方。

在本發明的一實施例中，反應電極設置於電晶體的基板上，而與電晶體的閘極端位於同一平面。

在本發明的一實施例中，生物組織樣本的來源包括肌肉、血管、血管周邊組織、脂肪、內臟或腫瘤組織。

本發明之用於組織辨識的生物感測器，包括具有閘極端的電晶體以及反應電極。反應電極相對於電晶體的閘極端而與電晶體彼此間隔設置，待辨識的生物組織樣本放置於反應電極上。其中施加電壓於反應電極時，反應電極與電晶體的閘極端之間產生壓差。

在本發明的一實施例中，電晶體包括高速電子遷移率場效電晶體、矽基場效電晶體、奈米線場效電晶體、奈米碳管場效電晶體、石墨烯場效電晶體或二硫化鉬場效電晶體。

在本發明的一實施例中，反應電極間隔地設置於電晶體的閘極端上方。

在本發明的一實施例中，反應電極設置於電晶體的基板上，而與電晶體的閘極端位於同一平面。

在本發明的一實施例中，生物組織樣本的來源包括肌肉、血管、血管周邊組織、脂肪、內臟或腫瘤組織。

基於上述，本發明的組織辨識方法可藉由高速電子遷移率場效電晶體（High Electron Mobility Transistor，HEMT）進行，高速電子遷移率場效電晶體具有良好的電性特質、化學穩定性、生物相容性、熱穩定性與低功率消耗等優點。因此，本發明以場效電晶體辨識組織的方法能夠更有效、簡單且快速地辨識及區分組織，以避免醫師在進行外科手術時誤切血管，並可於腫瘤組織切除手術中避免傷及正常組織且更有效地切除腫瘤組織，進而提升外科醫療手術的效率及安全性。

為讓本發明的上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。

圖1為依照本發明第一實施例之用於組織辨識的生物感測器之側視示意圖。

請參照圖1，用於組織辨識的生物感測器10包含電晶體20以及反應電極30。

如圖1所示，電晶體20可包括基體22、源極端24、汲極端26以及設置於源極端24與汲極端26之間的閘極端28。

更詳細而言，適用於本發明生物感測器10的電晶體20可包括高速電子遷移率場效電晶體、奈米碳管場效電晶體、石墨烯場效電晶體或二硫化鉬場效電晶體，但不限於此。本實施例是使用高速電子遷移率場效電晶體為例作說明，其結構例如是於藍寶石（sapphire）基板上依序形成氮化鎵（GaN）層及氮化鋁銦（AlInN）層，以得到基體22，並透過曝光顯影製程於基體22上形成源極端24、汲極端26及閘極端28以構成電晶體20。由於曝光顯影製程為本領域所周知技術且非本發明之重點，故於此不加以贅述。

本實施例使用高速電子遷移率場效電晶體，其主要是藉由AlInN/GaN之間具有低維異質結構界面，以使電晶體20應用於生物感測器時，能夠具有卓越的載子傳輸特性。必須說明的是，形成於該氮化鎵層上的層之材料並不限於氮化鋁銦，亦可使用氮化鋁鎵（AlGaN）等具有壓電特性的其他材料。

請再參照圖1，反應電極30包括位於頂面的反應層34，且反應層34例如是由金所構成。更詳細而言，反應層34相對於電晶體20的閘極端28而與電晶體20彼此間隔設置於電晶體20的閘極端28上方，且反應電極30與閘極端28無電連接。

如圖1所示，本實施例的反應電極30實質上可由兩個結構相同的第一子電極31與第二子電極32彼此相對地連接所構成。更詳細而言，在第一子電極31與第二子電極32中，均可於矽基板38上形成氮化矽層36，再於氮化矽層36上形成反應層34。如此一來，氮化矽層36可阻隔反應層34於後續進行生物檢測產生的電子傳遞至矽基板38上，因而可降低量測的誤差值。

在本實施例中，第一子電極31例如是以反應層34遠離矽基板38的方向設置於玻璃基板33上，且第一子電極31與玻璃基板33的高度和大於電晶體20的高度。之後，再將第二子電極32的反應層34與第一子電極31的反應層34彼此相連接，並使第二子電極32的反應層34凸伸出第一子電極31，而使第二子電極32的反應層34位於電晶體20的閘極端28上方，並使第二子電極32的反應層34與閘極端28之間形成間隙間隔。

必須說明的是，反應電極30的形成方式並不限於上述結構，亦可視情況以一體成型方式構成反應電極30。

圖2為依照本發明第二實施例之用於組織辨識的生物感測器之俯視示意圖。圖2所示之第二實施例相似於圖1所示之第一實施例，故相同元件以相同標號表示且在此不予贅述。

請參照圖2，第二實施例的層體結構與組成材料大致是與上述第一實施例相同。本實施例與上述第一實施例不同之處在於，反應電極30與電晶體20的閘極端28位於同一平面，且形成於電晶體20的氮化鎵（GaN）層上的是氮化鋁鎵（AlGaN）層。更詳細而言，本實施例是藉由延伸電晶體20的基板，並將反應電極30設置於基板上，以使反應電極30可與電晶體20的閘極端28位於同一平面並間隔相對設置。

本發明亦提出一種使用上述第一實施例或第二實施例的生物感測器10所進行的組織辨識方法，其中包括準備步驟及檢測步驟，準備步驟包括準備如圖1或圖2所示的生物感測器10。接下來，將以圖1所示的生物感測器10說明本發明的組織辨識方法。

請參照圖1，準備生物感測器10之後，進行檢測步驟，將待辨識的生物組織樣本（未繪示）放置於反應電極30上，並按壓生物組織樣本以使其與反應電極30充分接觸。接著，施加具有可調變脈波寬度與高度的脈波電壓V於反應電極30的反應層34上，以使反應電極30與電晶體20的閘極端28之間產生壓差，並於脈波寬度內量測運算自電晶體20產生的檢測電流I，以得到由生物組織樣本產生的第一感測指標。得到第一感測指標之後，移除生物組織樣本，並依序以PBST（PBS+Tween 20，其中PBS為磷酸鹽緩衝液（phosphate buffered saline））及去離子水清洗生物感測器。

更詳細而言，例如是將待辨識的生物組織樣本切成厚度為約2.5 mm的薄片以進行檢測。然而，本發明並不以此為限，亦可依實際操作情形調整生物組織樣本的尺寸，只要能夠透過本發明的生物感測器產生第一感測指標即可。另外，所施加的脈波電壓V的脈波寬度與高度的大小可依據使用者所欲分析的檢測時間及檢測所需的電壓大小進行調整，例如是： 單一脈波：汲極電壓=2V；閘極電壓=0.5V；閘極脈波寬度=0.5 μs 雙相脈波：汲極電壓=2V；閘極電壓=0.5V；閘極循環脈波寬度=1 ms

必須說明的是，可於檢測步驟之後進行轉換步驟，其中將第一感測指標的檢測電流I進行轉換以得到其他感測指標。第一種轉換方式是將檢測電流I相對該脈波寬度(t)進行積分轉換，此時即為對電流與時間進行積分，而可得到電荷量，從而得知特定時間於電晶體20的源極端24所累積的總電荷量，以作為第二感測指標。第二種轉換方式則是將對應脈波寬度(t)的檢測電流I除以檢測電流的最大值I_peak ，以得到動態電流值P(t)，並對動態電流值P(t)相對脈波寬度(t)進行積分轉換，得到時間常數（time constant），以作為第三感測指標。

在本發明中，待辨識的生物組織樣本的來源可包括肌肉、血管、血管周邊組織、脂肪、內臟或腫瘤組織。肌肉例如是骨骼肌，血管例如是腎血管。然而，本發明並不以此為限，亦可依據實際需求使用其他種類的生物組織進行辨識。由於來自身體不同部位的生物組織樣本具有不同的結構組成，因此，能夠引發不同的電性反應。如此一來，透過上述本發明的組織辨識方法對不同的生物組織樣本進行檢測，能夠得到不同的第一感測指標，藉此辨識並區分不同的組織。舉例而言，可藉由本發明的組織辨識方法分辨腎血管與其周邊組織、脂肪與骨骼肌或健康組織與腫瘤組織。

由於本發明所提出的組織辨識方法能夠有效、簡單且快速地辨識及區分組織，因此，可應用於外科醫療手術相關領域。亦即，可將本發明的生物感測器用作外科醫療手術輔助工具。舉例而言，在進行腎臟血管止血前的周邊組織切除手術時，可將生物感測器安裝於探針頭，將探針慢慢刺入腎臟旁肌肉，當探針碰觸到血管時，發出不同的訊號，此時停止推進探針，手術刀順著探針向下切割。如此一來，能夠避免醫師在進行手術時誤切血管，並可於腫瘤組織切除手術中避免傷及正常組織且更有效地切除腫瘤組織，進而提升外科醫療手術的效率及安全性。

以下，藉由實驗例來詳細說明本發明所提出的組織辨識方法及其特性，然而，下述實驗例並非用以限制本發明。必須說明的是，在下述實驗例中使用的是豬的生物組織樣本，但本發明並不以此為限，本發明所提出的組織辨識方法亦可應用於任何其他具有組織辨識需求的生物體。舉例而言，本發明的組織辨識方法亦可應用於人體的生物組織樣本之組織辨識。實驗例

為了證明本發明所提出的組織辨識方法能夠有效、簡單且快速地辨識及區分組織，以下特別作此實驗例。

必須說明的是，由於組織辨識方法的流程已於上文中詳細地描述，因此，下文中為求方便說明故省略部分細節之敘述。以組織辨識方法針對生物組織樣本進行檢測 實例 1

準備上述第一實施例的生物感測器，將豬的骨骼肌切成厚度為約2.5 mm的薄片作為生物組織樣本放置於反應電極上，並按壓骨骼肌樣本以使其與反應電極充分接觸。接著，施加脈波寬度與脈波高度分別為50 μs及0.5V的脈波電壓V於反應電極上，並於脈波寬度內量測運算自電晶體產生的檢測電流I，以得到由骨骼肌樣本產生的第一感測指標。

得到第一感測指標之後，移除骨骼肌樣本，並依序以PBST及去離子水清洗生物感測器。再將豬的脂肪切成厚度為約2.5 mm的薄片作為生物組織樣本放置於反應電極上，並按壓脂肪樣本以使其與反應電極充分接觸。接著，施加脈波寬度與脈波高度分別為50 μs及0.5V的脈波電壓V於反應電極上，並於脈波寬度內量測運算自電晶體產生的檢測電流I，以得到由脂肪樣本產生的第一感測指標。數據分析

圖3為實例1中以本發明的組織辨識方法針對骨骼肌樣本與脂肪樣本進行檢測所得的電流對時間關係圖。圖4為實例1的電荷對時間關係圖，用以說明圖3的電流對時間作積分的曲線圖。圖5為實例1的特定時間與電荷關係圖，用以輔助說明圖4在50 μs時的電荷值。

請參照圖3，在50 μs的時間區段內，骨骼肌樣本與脂肪樣本的檢測電流（第一感測指標）明顯有所差異，因此，本發明所提出的組織辨識方法能夠有效、簡單且快速地辨識及區分骨骼肌與脂肪。

本發明除了使用檢測電流I作為第一感測指標外，還可進一步地透過如上文中所述的轉換步驟，而得到以電荷作為指標的第二感測指標。

請參照圖4，圖4顯示圖3的各曲線電流值相對時間進行積分轉換而得到相對時間的電荷曲線。由圖4可知，在50 μs的時間區段內，骨骼肌樣本與脂肪樣本的總電荷量（第二感測指標）明顯有所差異。由電荷量等於電流乘以時間(Q=I×t)可知，電荷量與電流成正比，因此，圖4所顯示的電荷曲線確實符合圖3的結果。接著，請參照圖5，其中顯示針對圖4在50 μs取其相對應的電荷值，骨骼肌樣本與脂肪樣本的電荷值亦明顯有所差異。實例 2

準備上述第一實施例的生物感測器，將豬的腎血管切成厚度為約2.5 mm的薄片作為生物組織樣本放置於反應電極上，並按壓腎血管樣本以使其與反應電極充分接觸。接著，施加脈波寬度與脈波高度分別為50 μs及0.5V的脈波電壓V於反應電極上，並於脈波寬度內量測運算自電晶體產生的檢測電流I，以得到由腎血管樣本產生的第一感測指標。

得到第一感測指標之後，移除腎血管樣本，並依序以PBST及去離子水清洗生物感測器。再將豬的腎血管周邊肌肉切成厚度為約2.5 mm的薄片作為生物組織樣本放置於反應電極上，並按壓腎血管周邊肌肉樣本以使其與反應電極充分接觸。接著，施加脈波寬度與脈波高度分別為50 μs及0.5V的脈波電壓V於反應電極上，並於脈波寬度內量測運算自電晶體產生的檢測電流I，以得到由腎血管周邊肌肉樣本產生的第一感測指標。數據分析

圖6為實例2中以本發明的組織辨識方法針對腎血管樣本與腎血管周邊肌肉樣本進行檢測所得的電流對時間關係圖。圖7為實例2的電荷對時間關係圖，用以說明圖6的電流對時間作積分的曲線圖。圖8為實例2的特定時間與電荷關係圖，用以輔助說明圖7在50 μs時的電荷值。

請參照圖6，在50 μs的時間區段內，腎血管樣本與腎血管周邊肌肉樣本的檢測電流（第一感測指標）明顯有所差異，因此，本發明所提出的組織辨識方法能夠有效、簡單且快速地辨識及區分腎血管與腎血管周邊肌肉，以避免醫師在進行外科手術時誤切血管。

本發明除了使用檢測電流I作為第一感測指標外，還可進一步地透過如上文中所述的轉換步驟，而得到以電荷作為指標的第二感測指標。

請參照圖7，圖7顯示圖6的各曲線電流值相對時間進行積分轉換而得到相對時間的電荷曲線。由圖7可知，在50 μs的時間區段內，腎血管樣本與腎血管周邊肌肉樣本的總電荷量（第二感測指標）明顯有所差異。由電荷量等於電流乘以時間(Q=I×t)可知，電荷量與電流成正比，因此，圖7所顯示的電荷曲線確實符合圖6的結果。接著，請參照圖8，其中顯示針對圖7在50 μs取其相對應的電荷值，腎血管樣本與腎血管周邊肌肉樣本的電荷值亦明顯有所差異。

圖9為實例2中以本發明的組織辨識方法針對PBS、腎血管樣本與腎血管周邊肌肉樣本進行檢測所得的電流對時間關係圖。

請參照圖9，在1000 μs的時間區段內，1×PBS、腎血管樣本與腎血管周邊肌肉樣本的檢測電流（第一感測指標）明顯有所差異，因此，再次證明本發明所提出的組織辨識方法能夠有效、簡單且快速地辨識及區分腎血管與腎血管周邊肌肉，以避免醫師在進行外科手術時誤切血管。

綜上所述，本發明的組織辨識方法是藉由高速電子遷移率場效電晶體進行，高速電子遷移率場效電晶體具有良好的電性特質、化學穩定性、生物相容性、熱穩定性與低功率消耗等優點。因此，能夠更有效、簡單且快速地辨識及區分組織。本發明的組織辨識方法可應用於外科醫療手術相關領域，且本發明的生物感測器可用作外科醫療手術輔助工具（例如：與手術刀等外科手術裝置結合運用）。如此一來，能夠避免醫師在進行外科手術時誤切血管，並可於腫瘤組織切除手術中避免傷及正常組織且更有效地切除腫瘤組織，進而提升外科醫療手術的效率及安全性。

雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作些許的更動與潤飾，故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。

10‧‧‧生物感測器
20‧‧‧電晶體
22‧‧‧基體
24‧‧‧源極端
26‧‧‧汲極端
28‧‧‧閘極端
30‧‧‧反應電極
31‧‧‧第一子電極
32‧‧‧第二子電極
33‧‧‧玻璃基板
4‧‧‧反應層
36‧‧‧氮化矽層
38‧‧‧矽基板
V‧‧‧脈波電壓

圖1為依照本發明第一實施例之用於組織辨識的生物感測器之側視示意圖。 圖2為依照本發明第二實施例之用於組織辨識的生物感測器之俯視示意圖。 圖3為實例1中以本發明的組織辨識方法針對骨骼肌樣本與脂肪樣本進行檢測所得的電流對時間關係圖。 圖4為實例1的電荷對時間關係圖，用以說明圖3的電流對時間作積分的曲線圖。 圖5為實例1的特定時間與電荷關係圖，用以輔助說明圖4在50 μs時的電荷值。 圖6為實例2中以本發明的組織辨識方法針對腎血管樣本與腎血管周邊肌肉樣本進行檢測所得的電流對時間關係圖。 圖7為實例2的電荷對時間關係圖，用以說明圖6的電流對時間作積分的曲線圖。 圖8為實例2的特定時間與電荷關係圖，用以輔助說明圖7在50 μs時的電荷值。 圖9為實例2中以本發明的組織辨識方法針對PBS、腎血管樣本與腎血管周邊肌肉樣本進行檢測所得的電流對時間關係圖。

10‧‧‧生物感測器

20‧‧‧電晶體

22‧‧‧基體

24‧‧‧源極端

26‧‧‧汲極端

28‧‧‧閘極端

30‧‧‧反應電極

31‧‧‧第一子電極

32‧‧‧第二子電極

33‧‧‧玻璃基板

34‧‧‧反應層

36‧‧‧氮化矽層

38‧‧‧矽基板

V‧‧‧脈波電壓

Claims (12)

1. 一種組織辨識方法，包括： 準備步驟，準備生物感測器，所述生物感測器包括電晶體及反應電極，所述反應電極相對於所述電晶體的閘極端而與所述電晶體彼此間隔設置；以及 檢測步驟，將待辨識的生物組織樣本放置於所述反應電極上，並施加具有可調變脈波寬度與高度的脈波電壓於所述反應電極，以使所述反應電極與所述電晶體的所述閘極端之間產生壓差，並於所述脈波寬度內量測運算自所述電晶體產生的檢測電流，以得到第一感測指標。
2. 如申請專利範圍第1項所述的組織辨識方法，更包括於所述檢測步驟之後進行的轉換步驟，其中將所述檢測電流相對於所述脈波寬度進行積分轉換，以得到第二感測指標。
3. 如申請專利範圍第1項所述的組織辨識方法，更包括於所述檢測步驟之後進行的轉換步驟，將對應於所述脈波寬度的檢測電流值除以所述檢測電流的最大值，並對所述脈波寬度進行積分轉換，以得到第三感測指標。
4. 如申請專利範圍第1項所述的組織辨識方法，其中所述電晶體包括高速電子遷移率場效電晶體、矽基場效電晶體、奈米線場效電晶體、奈米碳管場效電晶體、石墨烯場效電晶體或二硫化鉬場效電晶體。
5. 如申請專利範圍第1項所述的組織辨識方法，其中所述反應電極間隔地設置於所述電晶體的所述閘極端上方。
6. 如申請專利範圍第1項所述的組織辨識方法，其中所述反應電極設置於所述電晶體的基板上，而與所述電晶體的所述閘極端位於同一平面。
7. 如申請專利範圍第1項所述的組織辨識方法，其中所述生物組織樣本的來源包括肌肉、血管、血管周邊組織、脂肪、內臟或腫瘤組織。
8. 一種用於組織辨識的生物感測器，包括： 電晶體，具有閘極端；以及 反應電極，相對於所述電晶體的所述閘極端而與所述電晶體彼此間隔設置，待辨識的生物組織樣本放置於所述反應電極上， 其中施加電壓於所述反應電極時，所述反應電極與所述電晶體的所述閘極端之間產生壓差。
9. 如申請專利範圍第8項所述的用於組織辨識的生物感測器，其中所述電晶體包括高速電子遷移率場效電晶體、矽基場效電晶體、奈米線場效電晶體、奈米碳管場效電晶體、石墨烯場效電晶體或二硫化鉬場效電晶體。
10. 如申請專利範圍第8項所述的用於組織辨識的生物感測器，其中所述反應電極間隔地設置於所述電晶體的所述閘極端上方。
11. 如申請專利範圍第8項所述的用於組織辨識的生物感測器，其中所述反應電極設置於所述電晶體的基板上，而與所述電晶體的所述閘極端位於同一平面。
12. 如申請專利範圍第8項所述的用於組織辨識的生物感測器，其中所述生物組織樣本的來源包括肌肉、血管、血管周邊組織、脂肪、內臟或腫瘤組織。