TW201728562A - 一種高純度環己烯酮長鏈醇的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種式I表示的高純度環己烯酮長鏈醇的製備方法，採用金屬介導的Barbier反應製備式I化合物。本發明方法具有以下優點：路線短、收率高、產品純度高，適合工業放大。□

Description

一種高純度環己烯酮長鏈醇的製備方法
發明領域 本發明屬於藥物化學和合成化學領域，具體涉及一種高純度環己烯酮長鏈醇的製備方法。
發明背景 神經生長因子(nerve growth factor，簡稱NGF)，主要存在於海馬和大腦皮層區域，對神經元的存活、生長發育、分化、再生和功能維持起調控作用。它們不僅作用于外周神經系統的兒茶酚胺能神經元，也作用於大腦內的膽鹼能神經元。阿茲海默症被認為與膽鹼能神經元的變性和脫落有關。研究人員曾嘗試腦內給予NGFs治療阿茲海默症，由於NGF是一種分子量高達12000的大分子蛋白，不能透過血腦屏障，所以這種治療方式不能適用於人。因此，研究人員一直致力於尋找能夠穿透血腦屏障的類NGF物質或者能在腦內刺激NGF合成的小分子化合物用於治療阿茲海默症。長鏈的脂肪醇如環己烯酮長鏈醇就屬於具有類似NGF的性質的小分子，能夠刺激腦內神經元的生長，具有臨床應用前景。
文獻(Molecules, 2000, 5, 1439-1460)報導了環己烯酮長鏈醇的製備方法，如路線一所示： 路線一：
路線一的原料不飽和環己酮難於製備，總產率低，使用丁基鋰作為金屬交換試劑，路線中還涉及了多種第一類溶劑(指人體致癌物、疑為人體致癌物或環境危害物的有機溶劑)，不利於工業生產。
文獻Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 2537-2539報導了如路線二所示的製備方法： 路線二：
路線二的原料碸難於製備，脫除碸基團時需使用劇毒的Na(Hg)，引入羰基時使用昂貴的金屬釕和高危的過氧叔丁醇，不利於工業化生產。
WO2004087630報導了如路線三所示的製備方法： 路線三：
路線三使用格氏試劑與不飽和酮發生1,2-加成反應，加成反應產率僅30%左右，且製備格氏試劑的過程中矽醚保護的鹵代烴會大量分解，導致生產成本大大增加。另外，較低的產率和製備格氏試劑時產生的大量副產物導致產物純化極其困難。因此，該路線也不適於工業化生產。
另外，想要將環己烯酮長鏈醇開發成藥物應用於臨床，製備高純度的原料藥是首要條件。環己烯酮長鏈醇熔點低，室溫偏高即為油狀物，較難純化，文獻報導的環己烯酮長鏈醇均採用柱層析處理得到高純度的產品，由於柱層析成本高、損耗大，不適合用於工業化生產，因此，尋找一條路線短，收率高，操作簡便、適於工業化生產的製備高純度環己烯酮長鏈醇的方法顯得十分迫切。
發明概要 本發明旨在提供一種式I所示的高純度環己烯酮長鏈醇的製備方法，該方法通過以下反應式實現：其中，A為C10-C18的亞烷基，R1、R2或R3分別獨立的為H或甲基，R4為H、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C6-C14的芳基、或，所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基取代：甲基、硝基、氯、溴；其中，R5為H、甲氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯基、4-甲苯基或氨基。 R4優選為或。
該方法包括以下步驟： (1a)將環己烯酮長鏈醇粗品III在適當的條件下與肼或其衍生物R4 NHNH2 發生縮合反應，得到化合物II； (1b)化合物II在酸性物質存在下發生水解反應，得到高純度的環己烯酮長鏈醇(化合物I)。
在上述方法中，所述高純度的環己烯酮長鏈醇(化合物I)的HPLC純度大於95%，優選地，所述高純度的環己烯酮長鏈醇的HPLC純度大於99%，更優選地，所述高純度的環己烯酮長鏈醇的HPLC純度大於99.9%。
在上述方法中，步驟(1a)中所述適當的條件為酸、鹼或吸水劑存在的條件，所述鹼選自醇鈉、醇鉀、氧化鎂、氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸鈣、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鋰、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鋰、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯和三乙烯二胺中的一種或多種，優選叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、三乙胺和二異丙基乙基胺中的一種或幾種；所述酸選自醋酸、苯甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銦和三氟甲磺酸鉍中的一種或多種，優選醋酸、對甲苯磺酸、三氟化硼乙醚和三氟甲磺酸鉍中的一種或幾種；所述吸水劑選自分子篩、硫酸鎂、硫酸鈉和鈣氫等吸水劑中的一種或多種，優選分子篩和硫酸鎂中的一種或多種； 所述肼或其衍生物R4 NHNH2 與環己烯酮長鏈醇粗品III的摩爾比為0.8：1~3：1，優選0.9：1~2：1；所述縮合反應在溶劑中進行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、正庚烷、環己烷和水中的一種或多種，優選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈和正庚烷中的一種或多種； 所述縮合反應的溫度為0-149℃，優選為20-129℃；反應時間為0.5~24小時，優選為1~10小時。
在上述方法中，步驟(1b)中所述酸性物質為有機酸、無機酸、路易士酸、酸性鹽或者其他酸性物質中的一種或多種，所述無機酸為硫酸、鹽酸、磷酸、多聚磷酸或磷鎢酸，所述有機酸為甲酸、醋酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸或三氟甲磺酸，所述路易士酸為三氟化硼乙醚、三氯化鋁、三氯化鐵、三氟甲磺酸鉍或三氟甲磺酸鈧，所述酸性鹽為硫酸氫鈉、硫酸氫胺或硫酸氫鎂、對甲苯磺酸吡啶鹽、三乙胺鹽酸鹽、吡啶鹽酸鹽等酸性鹽，所述其他酸性物質為矽膠、酸性樹脂或者酸性樹脂；優選的，所述酸性物質為對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、硫酸氫鈉或者硫酸氫鎂；所述化合物II與酸性物質的投料量的摩爾比為1：0.2~1：10，優選為1：0.2~1：2； 所述水解反應在溶劑中進行，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亞碸、二甲基碸、環丁碸、六甲基磷醯銨、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、聚乙二醇、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、正己烷、環己烷、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、氯仿和水中的一種或多種；優選的，所述溶劑為選自甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一種或多種； 所述水解反應的溫度選自20-139℃，反應時間0.5~24小時；優選的反應溫度為20-100℃，反應時間0.5~10小時。
環己烯酮長鏈醇粗品(化合物III)指沒有經過純化步驟的產品，環己烯酮長鏈醇含量在95%以下即可視為粗品，一般地，使用本發明的方法，環己烯酮長鏈醇粗品(化合物III)的含量(HPLC外標法)為45-80%。
本發明還提供一種製備上述式III表示的環己烯酮長鏈醇粗品的方法，如以下反應式所示：該方法包括以下步驟： (2a)化合物IV和化合物V發生金屬介導的Barbier反應，生成化合物VI； (2b)化合物VI在酸性物質存在下發生脫保護反應，直接脫除保護基，得到環己烯酮長鏈醇粗品III。
其中，X為鹵素，R8 為C1-C7的烷基、C6-C14的芳基或者，R1 、R2 、R3 和A的定義同上所述，n = 1-12，PG為、、、、或者，PG優選為或。
在上述方法，步驟(2a)中，所述金屬為鋰、鈉、鍶、鎂或鋅，優選為鋰、鍶或鎂；所述金屬與化合物IV的摩爾比為1:1~12：1，優選2:1~10：1； 化合物V與化合物IV的摩爾比為0.6:1~6：1，優選0.8:1~4：1； 所述Barbier反應可以在有或無催化劑的條件下進行，所述催化劑為選自四甲基乙二胺、六甲基鄰醯胺中的一種或多種；催化劑與化合物IV的摩爾比為0.2：1~2：1，優選0.4：1~1.2：1； 所述Barbier反應在合適的溶劑中進行，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、環己烷、乙腈、六甲基磷醯銨和環丁碸中的一種或多種；優選甲苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃和正己烷中一種或多種； 所述Barbier反應的溫度選自-20-100℃，優選-10-50℃；反應時間1-36小時，優選2-24小時。
在上述方法，步驟(2b)中，所述酸性物質為甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、三乙胺鹽酸鹽、鹽酸、硫酸、磷酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鎂、酸性分子篩、酸性樹脂、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氯化鐵、三氟化硼乙醚、三矽基氯矽烷和乙醯氯中的一種或多種，優選苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、鹽酸和醋酸中的一種或多種；酸性物質與化合物VI的摩爾比為0.02：1~1：1，優選0.05：1~0.2：1； 所述脫保護反應在合適的溶劑中進行，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、正庚烷、環己烷、水中的一種或多種，優選甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、正庚烷、水中的一種或多種； 所述脫保護反應的溫度為選自-20-100℃，優選為0-50℃；反應時間為0.1~10小時，優選為0.5~5小時。
所述步驟(2a)和步驟(2b)可分步進行，也可一鍋法反應。
本發明還提供一種製備上述式III表示的環己烯酮長鏈醇粗品的方法，即化合物IX發生由金屬介導的分子內Barbier反應，得到環己烯酮長鏈醇粗品III，如以下反應式所示：其中，A為C10-C18的亞烷基，X為鹵素； 在上述方法中，所述金屬為鋰、鈉、鍶、鎂或鋅，優選為鋰、鍶、鎂；所述金屬與化合物IX的摩爾比為1:1~12：1，優選2:1~10：1； 所述Barbier反應可以在有或無催化劑的條件下進行，所述催化劑為選自四甲基乙二胺、六甲基膦醯胺中的一種或多種；催化劑與IX的摩爾比為0.2~2：1，優選0.4~1.2：1； 所述Barbier反應在合適的溶劑中進行，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、環己烷、乙腈、六甲基磷醯銨、環丁碸中的一種或多種；優選甲苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、正己烷中一種或多種； 所述Barbier反應的溫度選自-20-100℃，優選-10-50℃；反應時間1-36小時，優選2-24小時。
化合物IX可由化合物VII和鹵代的長鏈脂肪醇VIII在酸性物質存在下發生醚化反應得到，如以下反應式所示：其中，A為C10-C18的亞烷基，X為鹵素； 在上述方法中，所述酸性物質為有機酸、無機酸、路易士酸、酸性鹽和其他酸性物質中的一種或多種，所述無機酸選自硫酸、磷酸、多聚磷酸或磷鎢酸，所述有機酸選自甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或樟腦磺酸，所述路易士酸選自三氟化硼乙醚、四氯化鈦、三氯化鐵、三氟甲磺酸鉍或三氯化鋁，所述酸性鹽選自硫酸氫鈉、對甲苯磺酸吡啶鹽或三乙胺鹽酸鹽，所述其他酸性物質選自矽膠、酸性樹脂或酸性分子篩；所述酸性物質優選為苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽和三氟甲磺酸鉍的一種或多種；所述酸性物質與化合物VII的摩爾比為0.01：1~1：1，優選0.02：1~0.5：1。 所述鹵代的長鏈脂肪醇VIII與化合物VII的摩爾比為0.8：1~3：1，優選0.8：1~1.5：1； 所述醚化反應在溶劑中進行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮、2-丁酮、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和乙腈中的一種或多種；優選為甲苯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、環己烷和正庚烷中的一種或多種； 所述醚化反應的溫度選自20-149℃，優選20-129℃；反應時間1-36小時，反應時間3-24小時。
本發明的另一目的是提供製備過程中的新化合物。 為了實現上述目的，本發明提供了式II所示的化合物，結構如下：其中，A為C10-C18的亞烷基，R1 、R2 或R3 分別獨立的為H或甲基，R4 為H、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C6-C14的芳基、或，其中，所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基取代：甲基、硝基、氯、溴；其中，R5為H、甲氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯基、4-甲苯基或氨基；R4優選為或。 在本發明更進一步的優選實施方案中，式II所示的化合物為： (1) [3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯]-氨基甲醯腙；(2) [3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯]-4-甲基苯磺醯腙；為了實現上述目的，本發明提供了式IX所示的化合物，結構如下：其中，R1 、R2 和R3 分別獨立的為H或甲基，X為鹵素，A為C10-C18的亞烷基。
在本發明更進一步的優選實施方案中，式IX所示的化合物為： (1) 3-(15-氯十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮；(2) 3-(15-溴十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮；(3) 3-(15-碘十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮；有益效果
本發明提供了一種高純度環己烯酮長鏈醇的製備及純化方法，採用金屬介導的Barbier反應替換文獻報導的格氏反應(格氏試劑需要單獨製備)，從而實現一鍋法製備環己烯酮長鏈醇。產物通過和肼或其衍生物發生縮合反應得到純化，避免了柱層析。
本發明方法的路線短，操作簡單易行，易於控制，產物純度高，收率好，是一種簡潔、高效、經濟的工業化製備方法。
較佳實施例之詳細說明 下面結合實施例對本發明加以進一步說明，以下實施方式只以舉例的方式描述本發明。但這些實施例並不意味著對本發明加以任何限制。很明顯，本領域普通技術人員可在本發明的範圍和實質內，對本發明進行各種變通和修改。需要瞭解的是，本發明意欲涵蓋在所附申請專利範圍中包括的變通和修改。 化合物IV的製備 製備例1 3-異丁氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮
將2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (80 g，1 eq)與異丁醇(76.9 g，2 eq)加入至環己烷(400 mL)中，加入p-TSA·H2 O(5 g，0.05 eq)，加熱回流分水16h。後處理，冷卻至環境溫度，依次用5%的氫氧化鈉(80 mL)、水(80 mL)和飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得到3-異丁氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮(103.65 g，95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.77 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.55-2.58 (m, 2 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 1.82 (t，2 H, J = 6.4 Hz), 1.72 (s，3 H), 1.11 (s, 6 H), 1.01 (d, 6 H, J = 6.4 Hz)。 製備例2 3-環己基甲氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮
將2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (10 g, 1 eq)與環己甲醇(14.8 g, 2 eq)加入至環己烷(100 mL)中，加入p-TSA·H2O(0.62 g，0.05 eq)，加熱回流分水16h。後處理，冷卻至環境溫度，依次用5%的氫氧化鈉(20 mL)、水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾過柱純化得到3-環己基甲氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮(14.8 g，91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (td, 1 H, J = 6.2, 1.1 Hz), 1.83 (m, 6 H), 1.75 (m, 3 H), 1.72 (s, 3H), 1.36 – 1.23 (m, 6 H), 1.12 (s, 6 H)。 製備例3 3,3’-(乙基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)
將2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (5 g，1 eq)、乙二醇 (1.01 g, 0.5 eq)、p-TSA·H2O(311 mg，0.05 eq)和甲苯(30 mL)加入燒瓶中，加熱回流分水6h。旋乾甲苯，加入飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷萃取，二氯甲烷層再用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，析出固體，然後攪拌3h，抽濾，乾燥得3,3’-(乙基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)(4.3 g，80%)。熔點：131-132℃。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.25 (s, 4 H), 2.57 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.81 (t, 4 H, J = 6.3 Hz), 1.68 (s, 6 H), 1.07 (s, 12 H)。 製備例4 3-甲氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮
將2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (2.7 g，1 eq)與原甲酸三甲酯(2.8 g，1.5 eq)加入至甲醇(40 mL)中，加入p-TSA·H2O(167 mg，0.05 eq)，室溫攪拌過夜。後處理，加二氯甲烷(30 mL)稀釋，依次用5%的氫氧化鈉(20 mL)、水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾過柱純化得到3-甲氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮(2.19 g，74.4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.81 (s, 3 H), 2.55-2.58 (m, 2 H), 1.95-2.05 (m，1 H), 1.82 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 1.72 (s, 3 H), 1.11 (s, 6 H)。 製備例5 3,3’-(丙基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)
將2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (5 g，1 eq)、1,3-丙二醇 (1.23 g, 0.5 eq)、p-TSA·H2O(311 mg，0.05 eq)和甲苯(30 mL)加入燒瓶中，加熱回流分水6h。旋乾甲苯，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取，二氯甲烷層再用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，柱層析得3,3’-(丙基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)(3.96 g，70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (m, 4 H), 2.46 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.81 (t, J = 6.2 Hz, 4 H), 1.70 (s, 6 H), 1.32 (t, 2 H, J = 6.2 Hz), 1.08 (s, 12 H)。 製備例6 3,3’-(丁基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)
2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (5 g，1 eq)溶於甲苯，加入p-TSA·H2O(280 mg，0.05 eq)、1,4-丁二醇(1.46 g，0.5 eq)，加熱回流分水。冷至室溫，加入飽和碳酸鈉溶液，加入乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，石油醚乙酸乙酯混合溶劑打漿，過濾得化合物3,3’-(丁基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)(4.3 g，74 %)。熔點132-134℃。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.10 (m, 4 H), 2.57 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.83 (m, 4 H), 1.78 (t, 4 H, J = 6.2 Hz) 1.70 (s, 6 H), 1.08 (s, 12 H)。 製備例7 3,3’-(戊基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)
2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮(5 g，1 eq)溶於甲苯，加入p-TSA·H2O(280 mg，0.05 eq)、1,4-戊二醇(1.69 g，0.5 eq)，加熱回流分水。冷至室溫，加入飽和碳酸鈉溶液，加入乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析得化合物3,3’-(戊基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)(3.66 g，60 %)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 4.10 (m, 4 H), 2.57 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.83 (m, 6 H), 1.78 (t, 4H, J = 6.2 Hz) 1.70 (s, 6 H), 1.08 (s, 12 H)。 製備例8 3,3’-(己基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)
將2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (5 g，1 eq)，1,6-己二醇(1.92 g，0.5 eq)溶於甲苯(50 mL)中，加入樟腦磺酸(1.5 g，0.2 eq)，加熱回流分水過夜，冷卻至環境溫度，分別用5%的氫氧化鈉(20mL)、水(10 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾用甲醇打漿得類白色固體3,3’-(己基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)(4.7 g，89%)。熔點：92-94℃。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 4.10 (m, 4 H), 2.47 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.88 (m, 4 H), 1.78 (t, 4 H, J = 6.2 Hz) 1.70 (s, 6 H), 1.32 (m, 4H) 1.08 (s, 12 H)。 化合物IX的製備 製備例9 3-(15-氯十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (1.3 g，1.1 eq)與15-氯十五醇VIII-1 (2 g，1 eq)加入至環己烷(50 mL)中，加入p-TSA·H2O(72 mg，0.05 eq)，加熱回流分水16h，後處理，冷卻至環境溫度，依次用5%的氫氧化鈉(20 mL)、水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得到3-(15-氯十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮(2.46 g，80.9%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.97 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.45 (m, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.54-2.55 (m, 2 H), 1.78-1.84 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.39-1.41 (m, 4 H), 1.22-1.35 (m, 21 H), 1.08 (s, 6 H)。 製備例10 3-(15-溴十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (1.5 g，1 eq)與15-溴十五醇VIII-2 (2.5 g，1 eq)加入至環己烷(50 mL)中，加入p-TSA·H2O(80mg，0.05 eq)，加熱回流分水16h。後處理，冷卻至環境溫度，依次用5%的氫氧化鈉(20 mL)、水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得到3-(15-溴十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮(3.37 g，93.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.97 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.40 (m, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.54-2.55 (m, 2 H), 1.78-1.84 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.39-1.41(m, 4 H), 1.22-1.35 (m, 21 H), 1.08 (s, 6 H)。 製備例11 3-(15-碘十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將2,4,4-三甲基環己基-1,3-二酮VII (2.55 g，1.2 eq)與15-碘十五醇VIII-3 (5 g，1eq)加入至環己烷(50 mL)中，加入p-TSA·H2O(130 mg，0.05 eq)，加熱回流分水16h。後處理，冷卻至環境溫度，依次用5%的氫氧化鈉(20 mL)、水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得到3-(15-碘十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮(5.3 g，76.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.97 (t, 2 H，J = 8.4 Hz), 3.18 (m, 2 H, J = 9.6 Hz), 2.54 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 1.78-1.83 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.21-1.50 (m, 25 H), 1.08 (s, 6 H). 化合物VI的製備 實施例1 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3-異丁氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮IV-1( 3 g，1 eq)、2-(15-氯十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃V-1 (5.44 g，1.1 eq)加入至三口瓶中，氮氣置換3次，加入四氫呋喃或甲苯，氮氣置換3次，加入Li(297 mg，3 eq)，氮氣置換3次，控溫在25-30度反應16h，TLC顯示原料基本反應完。將反應液冷卻至10-20度，滴加飽和氯化銨(30 mL)，加入水(30 mL)，攪拌5 min，分層，有機層用0.5M的鹽酸(20 mL)洗滌，靜置分層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得黃綠色油狀物2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮(粗品6.6 g，103%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.59 (dd, 1 H, J = 4.5, 2.7 Hz), 3.89 (ddd, 1 H, J = 11.1, 7.4, 3.4 Hz), 3.75 (dt, 1 H, J = 9.5, 6.9 Hz), 3.59 – 3.47 (m, 1H), 3.40 (dt, 1 H, J = 9.6, 6.7 Hz), 2.51 – 2.43 (m, 2 H), 2.23 – 2.14 (m, 2 H), 1.89 – 1.80 (m, 4 H), 1.77 (s, 3 H), 1.67 – 1.48 (m, 6 H), 1.49 – 1.28 (m, 23 H), 1.17 (s, 6 H), 1.14 (d, 1 H, J = 14.2 Hz). 實施例2 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3-異丁氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮(5 g，1eq)與2-(15-溴十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃(12.1 g，1.3 eq)溶於THF及甲苯，氮氣置換，加入Li (500 mg，3 eq)，15-25度攪拌過夜，次日，TLC顯示原料反應完，將反應液冷卻至20度左右，向反應液中滴加飽和氯化銨溶液(20 mL)，補加水(20 mL)，攪拌分層，有機層用0.5N鹽酸(20 mL)洗滌，水洗滌，乾燥，濃縮乾得油狀物2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮(粗品13.5 g，126%)。 實施例3 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3-異丁氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮IV-1 (5 g，1eq)與2-(15-碘十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃V-3 (13.6 g，1.3 eq)溶於THF及甲苯，氮氣置換，加入Li (500 mg，3 eq)，15-25度攪拌過夜，次日，TLC顯示原料反應完，將反應液冷卻至20度左右，向反應液中滴加飽和氯化銨溶液(20 mL)，補加水(20 mL)，攪拌分層，有機層用0.5N鹽酸(20 mL)洗滌，水洗滌，乾燥，濃縮乾得油狀物2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮(13.5 g，126%)。 實施例4 3-(15-甲氧基亞甲氧基-十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將3-異丁氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮IV-1 (3 g，1 eq)、1-氯-15-甲氧基亞甲氧基十五烷V-4 (4.82 g，1.1 eq)加入至三口瓶中，氮氣置換3次，加入四氫呋喃及甲苯，氮氣置換3次，加入Li(297 mg，3 eq)，氮氣置換3次，控溫在25-30度反應16 h，TLC顯示原料基本反應完。將反應液冷卻至10-20度，滴加飽和氯化銨溶液(30 mL)，加入水(30 mL)，攪拌5 min，分層，有機層用0.5 M的鹽酸(20 mL)洗滌，靜置分層，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得黃綠色油狀物3-(15-甲氧基亞甲氧基-十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮(粗品6.8 g，117%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.55 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.16 (s, 3 H), 2.92 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.30 – 2.22 (m, 2 H), 1.99 (s, 2 H), 1.63-1.68 (m, 2 H), 1.52 – 1.42 (m, 2 H), 1.42 – 1.31 (m, 3 H), 1.34 – 1.25 (m, 22 H), 1.21 (s, 6 H)。 實施例5 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3-環己基甲氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮IV-2 (2 g，1 eq)與2-(15-溴十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃V-2 (3.44 g，1.1 eq)溶於THF(30 mL)中，氮氣置換，加入Li (166 mg，3 eq)，20-30度攪拌過夜，次日，TLC顯示原料反應完，向反應液中滴入飽和氯化銨溶液(10 mL)及水(10 mL)，攪拌10min，分層，有機層加EA稀釋，用水洗滌，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮乾得油狀物2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮(粗品4.6 g，128%)。 實施例6 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3-異甲氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮IV-3 (10 g，1 eq)、2-(15-氯十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃V-1 (22.7 g，1.1eq)加入至三口瓶中，氮氣置換3次，加入四氫呋喃或甲苯，氮氣置換3次，加入Li(1.24 g， 3 eq)，氮氣置換3次，控溫在25-30度反應16h，TLC顯示原料基本反應完。將反應液冷卻至10-20度，滴加飽和氯化銨(100mL)，加入水(100mL)，攪拌5min，分層，有機層用0.5M的鹽酸(60mL)洗滌，靜置分層，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得黃綠色油狀物2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮(粗品28.2 g，106%)。 化合物III的製備 實施例7 3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將3-(15-氯十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮IX-1 (2 g)加入至無水四氫呋喃(20 mL)中，氮氣保護，加入鋰(104 mg，3 eq)，氮氣置換，室溫攪拌16h以上，TLC顯示原料反應完，向反應液中滴入飽和氯化銨溶液(10 mL)及水(10 mL)，攪拌10min，分層，有機層加EA稀釋，用水洗滌，飽和食鹽水洗滌，乾燥，得3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮粗品，油狀物(1.82 g，100%)，含量(HPLC外標法)：61.2%。 實施例8 3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將3-(15-溴十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮IX-2 (2 g)加入至無水四氫呋喃(20 mL)中，氮氣保護，加入鋰(94 mg，3 eq)，氮氣置換，室溫攪拌16h以上，TLC顯示原料反應完，向反應液中滴入飽和氯化銨溶液(10 mL)及水(10 mL)，攪拌10min，分層，有機層加EA稀釋，用水洗滌，飽和食鹽水洗滌，乾燥，得3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮粗品，油狀物(1.67 g，102%)，含量(HPLC外標法)：63.3%。 實施例9 3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將3-(15-碘十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮IX-3 (2 g)加入至無水四氫呋喃(20 mL)中，氮氣保護，加入鋰(85 mg，3 eq)，氮氣置換，室溫攪拌16h以上，TLC顯示原料反應完，向反應液中滴入飽和氯化銨(10 mL)及水(10 mL)，攪拌10min，分層，有機層加EA稀釋，用水洗滌，飽和食鹽水洗滌，乾燥，得3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮粗品，油狀物(1.50 g，101%)，含量(HPLC外標法)：60.5%。 化合物VI的製備 實施例10 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3,3’-(乙基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)IV-3 (5 g，1 eq)與2-(15-溴十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃 (12.8 g，2.2 eq)溶於THF(50 mL)，氮氣置換，加入Li (623 mg，6 eq)，25-35度攪拌過夜，次日，TLC顯示反應完，將反應液冷卻至0-10度，滴加飽和氯化銨(20 mL)及水(10 mL)，分層，有機層用0.5N鹽酸(20 mL)洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾得2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮粗品(13.9 g，104%)。 實施例11 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3,3’-(丙基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)(5g，1eq)與2-(15-溴十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃(12.4 g，2.2eq)溶於THF(50mL)，氮氣置換，加入Li(597mg，6eq)，25-35度攪拌過夜，次日，TLC顯示反應完，將反應液冷卻至0-10度，滴加飽和氯化銨(20mL)及水(10mL)，分層，有機層用0.5N鹽酸(20mL)洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾得2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮(粗品7.05g，109%)。 實施例12 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3,3’-(丁基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)IV-6 (5g，1eq)與2-(15-氯十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃V-1 (10.5 g，2.2eq)溶於THF(50mL)，氮氣置換，加入Li(574mg，6eq)，25-35度攪拌過夜，次日，TLC顯示反應完，將反應液冷卻至0-10度，滴加飽和氯化銨(20mL)及水(10mL)，分層，有機層用0.5N鹽酸(20mL)洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾得2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮(粗品7.1g，115%)。 實施例13 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3,3’-(戊基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)IV-7 (5g，1eq)與1-氯-15-甲氧基亞甲氧基十五烷V-4 (8.97 g，2.2 eq)溶於THF(50mL)，氮氣置換，加入Li(553 mg，6 eq)，25-35度攪拌過夜，次日，TLC顯示反應完，將反應液冷卻至0-10度，滴加飽和氯化銨(20 mL)及水(10 mL)，分層，有機層用0.5N鹽酸(20 mL)洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾得3-(15-甲氧基亞甲氧基-十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮(粗品5.5 g，101%)。 實施例14 2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮
將3,3’-(己基-1,2-二氧)-二(2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮)IV-8 (5 g，1 eq)與2-(15-溴十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃 (12.1 g，2.2 eq)溶於THF(50 mL)，氮氣置換，加入Li (530 mg，6 eq)，25-35度攪拌過夜，次日，TLC顯示反應完，將反應液冷卻至0-10度，滴加飽和氯化銨(20 mL)及水(10 mL)，分層，有機層用0.5N鹽酸(20 mL)洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾得2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮粗品(13.6 g，118%)。 化合物III的製備 實施例15 3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將2,4,4-三甲基-3-[15-(四氫-2-氫-吡喃)-2-氧基-十五烷基]環己基-2-烯-1-酮VI-1 (51.7 g，1 eq)溶於甲醇(200 mL)中，加入p-TSA·H2O (1.8 g，0.1 eq)，攪拌3h，加入碳酸氫鈉(2 g)攪拌10min，濃縮乾加二氯甲烷(100 mL)及水(50 mL)，分層，有機層用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮(粗品39.8 g)。含量(HPLC外標法)：70.2%。 實施例16 3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將3-(15-甲氧基亞甲氧基-十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮VI-2 (50 g，1 eq)溶於甲醇(200 mL)中，加入p-TSA·H2O (2.11 g，0.1 eq)，攪拌3h，加入碳酸氫鈉(2 g)攪拌10min，濃縮乾加二氯甲烷(100 mL)及水(50 mL)，分層，有機層用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮(粗品42.8 g)，含量(HPLC外標法)：69.6%。 實施例17 3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮(一鍋法)
將3-異丁氧基-2,6,6-三甲基環己-2-烯-1-酮(50 g，1eq)與2-(15-溴十五烷基)氧基四氫-2-氫-吡喃V-2 (121g，1.3eq)溶於THF，氮氣置換，加入Li(5g，3eq)，15-25度攪拌過夜，次日，TLC顯示原料反應完，將反應液冷卻至20度左右，向反應液中滴加飽和氯化銨溶液(200 mL)，補加水(200 mL)，攪拌分層，有機層用0.5N鹽酸(200 mL)洗滌，水洗滌，加入甲醇(400mL)和p-TSA·H2O (4.7 g，0.1eq)，攪拌3h，加入碳酸氫鈉(5.22 g)攪拌10min，濃縮乾加二氯甲烷(200mL)及水(100mL)，分層，有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮粗品(103.9 g，120%)，含量(HPLC外標法)：68.5%。 化合物II的製備 實施例18 [3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯]-氨基甲醯腙
將3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮粗品III (實施例17製得，含量68.5%)(10.4 g，1 eq)溶於乙醇(70 mL)中，加入水(35 mL)，加入鹽酸氨基脲(3.98 g，1.5 eq)，加入無水醋酸鈉(3.9 g，2 eq)，攪拌溶清，加熱回流攪拌過夜，析出固體，TLC顯示原料反應完。濃縮除去溶劑，加入水(50 mL)室溫打漿30min。過濾，水洗滌，固體用乙腈(50 mL)打漿30min，過濾，烘乾得類白色固體3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-氨基甲醯腙8.14 g(以IV-1計算三步收率81.2%)。熔點：150-152℃。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (s, 1 H), 6.24 (s, 2 H), 4.32 (s, 1 H), 3.35 (d, 5 H, J = 13.8 Hz), 2.35 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 2.11 (s, 2 H), 1.79 (s, 2 H), 1.51 (s, 1 H), 1.39 (s, 2 H), 1.33 (s, 8 H), 1.25 (s, 16 H), 1.02 (s, 6 H)。 實施例19 [3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯]-4-甲基苯磺醯腙
將3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮粗品III (5 g，1 eq)(實施例15製得，含量70.2%)溶於乙醇(50 mL)中，加入水(25 mL)，加入對甲苯磺醯腙(6.38 g，2.5 eq)，加入三乙胺(2.78 g，2 eq)，攪拌溶清，加熱至內溫60-70度攪拌過夜，析出固體，TLC顯示原料反應完。濃縮除去溶劑，加入水(50 mL)室溫打漿30min。過濾，水洗滌，固體用乙腈(50 mL)打漿30min，過濾，烘乾得類白色固體3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-氨基甲醯腙3.56 g(以IV-1計算三步收率81.2%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.33-7.31 (m, 2 H), 4.30 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 2 H), 2.30-2.22 (m, 2 H), 2.11 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 1.49 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 4 H), 1.42-1.22 (m, 25 H), 1.02 (s, 6 H)。 化合物I的製備 實施例20 3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將[3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯]-氨基甲醯腙II-1 (100 g)加入至THF(200 mL)及3N鹽酸(500 mL)中，氮氣保護，加熱至55-60度攪拌2h，分層，變為兩相，冷卻至45度分層，分去水層，用正庚烷(200 mL)分散有機層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)及飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加活性碳(5 g)攪拌20min，過濾，濃縮乾加正庚烷(1000 mL)溶解，攪拌降溫至0-10度，攪拌2h，過濾，固體減壓乾燥得類白色固體或淺色油狀物3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮(79 g，91%)。熔點：36-38℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.61 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.43 (t, 2 H, J = 9.6 Hz), 2.13-2.17 (m, 2 H), 1.77-1.80 (m, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.49-1.55 (m, 2 H), 1.21-1.42 (m, 24 H), 1.13 (s, 6 H). HPLC：99.98%，單雜 ＜ 0.05% (210 nm，254 nm)。 實施例21 3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮
將[3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯]-4-甲基苯磺醯腙II-2 (50 g)加入至THF(100 mL)及3N鹽酸(250 mL)中，氮氣保護，加熱至55-60度攪拌2h，分層，變為兩相，冷卻至45度分層，分去水層，用正庚烷(100 mL)分散有機層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)及飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加活性碳(5 g)攪拌20 min，過濾，濃縮乾加正庚烷(1000 mL)溶解，攪拌降溫至0-10度，攪拌2h，過濾，固體減壓乾燥得類白色固體或淺色油狀物3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯-1-酮(27.4g，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.61 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.43 (t, 2 H, J = 9.6 Hz), 2.13-2.17 (m, 2 H), 1.77-1.80 (m, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.49-1.55 (m, 2 H), 1.21-1.42 (m, 24 H), 1.13 (s, 6 H). HPLC：99.95%，單雜 ＜ 0.05% (210 nm，254 nm)。
(無)

Claims (23)

  1. 一種式I所示的高純度環己烯酮長鏈醇的製備方法，該方法通過以下反應式實現：其中，A為C10-C18的亞烷基，R1 、R2 或R3 分別獨立的為H或甲基，R4 為H、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C6-C14的芳基、或，其中，所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基取代：甲基、硝基、氯、溴；其中，R5 為H、甲氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯基、4-甲苯基或氨基；R4 優選為或； 該方法包括以下步驟： (1a)將環己烯酮長鏈醇粗品III與肼或其衍生物R4 NHNH2 發生縮合反應，得到化合物II； (1b)化合物II在酸性物質存在下發生水解反應，得到高純度的化合物I。
  2. 如請求項1之製備方法，其特徵在於，所述式I所示的高純度的環己烯酮長鏈醇的HPLC純度大於95%；優選的，所述式I所示的高純度的環己烯酮長鏈醇的HPLC純度大於99%；進一步優選的，所述式I所示的高純度的環己烯酮長鏈醇的HPLC純度大於99.9%。
  3. 如請求項1之製備方法，其特徵在於：步驟(1a)在酸、鹼或吸水劑存在的條件下進行，其中所述鹼選自醇鈉、醇鉀、氧化鎂、氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸鈣、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鋰、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鋰、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯和三乙烯二胺中的一種或多種，優選叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、三乙胺和二異丙基乙基胺中的一種或幾種；所述酸選自醋酸、苯甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銦和三氟甲磺酸鉍中的一種或多種，優選醋酸、對甲苯磺酸、三氟化硼乙醚和三氟甲磺酸鉍中的一種或幾種；所述吸水劑選自分子篩、硫酸鎂、硫酸鈉和鈣氫等吸水劑中的一種或多種，優選分子篩、硫酸鎂中的一種或多種。
  4. 如請求項1之製備方法，其特徵在於：所述肼或其衍生物R4 NHNH2 與環己烯酮長鏈醇粗品III的摩爾比為0.8：1~3：1，優選為0.9：1~2：1。
  5. 如請求項1之製備方法，其特徵在於：所述縮合反應在溶劑中進行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、正庚烷、環己烷和水中的一種或多種，優選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈和正庚烷中的一種或多種； 所述縮合反應的反應溫度選為0-149℃，優選為20-129℃；反應時間為0.5~24小時，優選為1~10小時。
  6. 如請求項1之製備方法，其特徵在於：步驟(1b)中所述酸性物質為有機酸、無機酸、路易士酸、酸性鹽或者其他酸性物質中的一種或多種，所述無機酸為硫酸、鹽酸、磷酸、多聚磷酸或磷鎢酸，所述有機酸為甲酸、醋酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸或三氟甲磺酸，所述路易士酸為三氟化硼乙醚、三氯化鋁、三氯化鐵、三氟甲磺酸鉍或三氟甲磺酸鈧，所述酸性鹽為硫酸氫鈉、硫酸氫胺或硫酸氫鎂、對甲苯磺酸吡啶鹽、三乙胺鹽酸鹽、吡啶鹽酸鹽等酸性鹽、所述其他酸性物質為矽膠、酸性樹脂；優選的，所述酸性物質為對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、硫酸氫鈉或者硫酸氫鎂；所述化合物II與酸性物質的投料量的摩爾比為1：0.2~1：10，優選1：0.2~1：2。
  7. 如請求項1之製備方法，其特徵在於：所述水解反應在溶劑中進行，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亞碸、二甲基碸、環丁碸、六甲基磷醯銨、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、聚乙二醇、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、正己烷、環己烷、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、氯仿和水中的一種或多種；優選的，所述溶劑為選自甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一種或多種； 所述水解反應的反應溫度為20-139℃，反應時間0.5~24小時；優選的反應溫度為20-100℃，反應時間0.5~10小時。
  8. 如請求項1之製備方法，其特徵在於：所述環己烯酮長鏈醇粗品III通過以下反應式得到：其中，X為鹵素，R8為C1-C7的烷基、C6-C14的芳基或者，n = 1-12，PG為、、、、或者，優選的，PG為或； 該方法包括以下步驟： (2a)化合物IV和V發生金屬介導的Barbier反應，生成化合物VI； (2b)化合物VI在酸性物質存在下發生脫保護反應，脫除保護基，得到環己烯酮長鏈醇粗品III。
  9. 如請求項8之製備方法，其特徵在於：步驟(2a)中，所述金屬為鋰、鈉、鍶、鎂或鋅，優選為鋰、鍶或鎂；所述金屬與化合物IV的摩爾比為1:1~12：1，優選2:1~10：1；V與IV的摩爾比為0.6:1~6：1，優選0.8:1~4：1。
  10. 如請求項8之製備方法，其特徵在於：所述Barbier反應在有或無催化劑的條件下進行，所述催化劑為選自四甲基乙二胺、六甲基膦醯胺中的一種或多種；催化劑與化合物IV的摩爾比為0.2：1~2：1，優選0.4：1~1.2：1； 所述Barbier反應在合適的溶劑中進行，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、環己烷、乙腈、六甲基磷醯銨和環丁碸中的一種或多種；優選甲苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃和正己烷中一種或多種； 所述Barbier反應的溫度選自-20-100℃，優選-10-50℃；反應時間1-36小時，優選2-24小時。
  11. 如請求項8之製備方法，其特徵在於：步驟(2b)中，所述酸性物質為甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、三乙胺鹽酸鹽、鹽酸、硫酸、磷酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鎂、酸性分子篩、酸性樹脂、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氯化鐵、三氟化硼乙醚、三矽基氯矽烷和乙醯氯中的一種或多種，優選苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、鹽酸和醋酸中的一種或多種；酸性物質與化合物VI的摩爾比為0.02：1~1：1，優選0.05：1~0.2：1； 所述脫保護反應在合適的溶劑中進行，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、正庚烷、環己烷和水中的一種或多種，優選甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、正庚烷和水中的一種或多種； 所述脫保護反應的反應溫度為-20-100℃，優選為0-50℃；反應時間為0.1~10小時，優選為0.5~5小時。
  12. 如請求項8之製備方法，其特徵在於：所述步驟(2a)和步驟(2b)可分步進行，也可一鍋法反應。
  13. 如請求項1之製備方法，其特徵在於：所述環己烯酮長鏈醇粗品III通過以下反應式得到：化合物IX發生金屬介導的分子內Barbier反應，得到環己烯酮長鏈醇粗品III，其中，X為鹵素，A為C10-C18的亞烷基。
  14. 如請求項13之製備方法，其特徵在於：所述金屬為鋰、鈉、鍶、鎂或者鋅，優選為鋰、鍶或鎂；所述金屬與化合物IX的摩爾比為1:1~12：1，優選為2:1~10：1。
  15. 如請求項13之製備方法，其特徵在於：所述Barbier反應在有或無催化劑的條件下進行，所述催化劑為選自四甲基乙二胺、六甲基膦醯胺中的一種或多種；催化劑與化合物IX的摩爾比為0.2~2：1，優選0.4~1.2：1； 所述Barbier反應在合適的溶劑中進行，所述溶劑選自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、環己烷、乙腈、六甲基磷醯銨和環丁碸中的一種或多種；優選甲苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃和正己烷中一種或多種； 所述Barbier反應的反應溫度為-20-100℃，優選為-10-50℃；反應時間為1-36小時，優選為2-24小時。
  16. 如請求項13之製備方法，其特徵在於：所述化合物IX由化合物VII和鹵代的長鏈脂肪醇VIII在酸性物質存在下發生醚化反應得到，如以下反應式所示：其中，A為C10-C18的亞烷基，X為鹵素。
  17. 如請求項16之製備方法，其特徵在於：所述酸性物質為有機酸、無機酸、路易士酸、酸性鹽和其他酸性物質中的一種或多種，所述無機酸選自硫酸、磷酸、多聚磷酸或磷鎢酸，所述有機酸選自甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或樟腦磺酸，所述路易士酸選自三氟化硼乙醚、四氯化鈦、三氯化鐵、三氟甲磺酸鉍或三氯化鋁，所述酸性鹽選自硫酸氫鈉、對甲苯磺酸吡啶鹽或三乙胺鹽酸鹽，所述其他酸性物質選自矽膠、酸性樹脂或酸性分子篩；所述酸性物質優選為苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽和三氟甲磺酸鉍的一種或多種；所述酸性物質與化合物VII的摩爾比為0.01：1~1：1，優選0.02：1~0.5：1； 所述鹵代的長鏈脂肪醇VIII與化合物VII的摩爾比為0.8：1~3：1，優選0.8：1~1.5：1； 所述醚化反應在溶劑中進行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、丙酮、2-丁酮、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和乙腈中的一種或多種；優選為甲苯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、環己烷和正庚烷中的一種或多種； 所述醚化反應的溫度選自20-149℃，優選20-129℃；反應時間1-36小時，反應時間3-24小時。
  18. 一種由式II表示的化合物：其中，A為C10-C18的亞烷基，R1 、R2 或R3 分別獨立的為H或甲基，R4 為H、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C6-C14的芳基、或，其中，所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基取代：甲基、硝基、氯、溴；其中，R5為H、甲氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯基、4-甲苯基或氨基；R4優選為或。
  19. 如請求項18之化合物，所述化合物為選自以下化合物中的一種： [3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯]-氨基甲醯腙；[3-(15-羥十五烷基)-2,4,4-三甲基環己基-2-烯]-4-甲基苯磺醯腙；。
  20. 一種由式IX表示的化合物：其中，R1 、R2 和R3 分別獨立的為H或甲基，X為鹵素，A為C10-C18的亞烷基。
  21. 如請求項20之化合物，所述化合物為選自以下化合物中的一種： 3-(15-氯十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮；3-(15-溴十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮；3-(15-碘十五烷氧基)-2,6,6-三甲基環己基-2-烯-1-酮；。
  22. 一種如請求項20或21之化合物在製備式III所示化合物中的用途。
  23. 一種如請求項18或19之化合物在製備式I所示化合物中的用途。
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