TW201714614A - 用於治療及／或預防纖維化疾病之吲哚啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種吲哚啉衍生物之用途，及其用於預防及/或治療纖維化疾病之有效劑量。該化合物可有效預防及/或治療纖維化疾病且無細胞毒性或遺傳毒性。

Description

用於治療及/或預防纖維化疾病之吲哚啉衍生物
本發明係關於一種治療及/或預防纖維化疾病之方法或用途。特別地，該方法使用吲哚啉衍生物來治療及/或預防纖維化疾病且無細胞毒性及遺傳毒性。
纖維化係於器官或組織通常由於受傷或長期發炎而在修復或反應過程(例如癒合)中形成過量纖維性結締。纖維化導致受影響組織硬化及/或腫脹並減少流體流動通過此等組織。因此，一些組織會纖維化且纖維化組織會無法正常發揮作用。例如，肝臟纖維化係過於旺盛之創傷癒合，其中於肝臟中建立過量結締組織。慢性肝病可導致肝纖維化，其病因係慢性病毒性B型肝炎及酒精性肝病。肺纖維化(字面意思「肺部瘢痕」)係呼吸疾病，其中瘢痕係於肺組織中形成，從而導致嚴重呼吸問題。瘢痕形成，過量纖維性結締組織之累積(該過程稱為纖維化)導致壁增厚，從而導致血液中之氧供應減少。因此患者罹患永久性呼吸急促。腎臟纖維化係胞外基質之過量累積的必然結果，其幾乎出現於各種類之慢性腎疾病中。腸道纖維化係發炎性腸病(IBD)之常見併發症並可出現於潰瘍性結腸炎(UC)及克隆氏症(CD)二者中，然於CD中更加盛行。纖維化亦可出現於心臟中，例如心臟纖維化可呈心瓣膜之增厚出現。
組織蛋白去乙醯酶(HDAC)係依據以下四種類型分類：類型I(HDAC1、2、3及8)；類型IIa(HDAC4、5、7及9)及類型IIb(HDAC6及10)；類型III(SIRT1-7)及類型IV(HDAC11)。此等涉及核心組織蛋白及非組蛋白蛋白質之轉譯後修飾。US 8,846,748揭示特定吲哚基或吲哚啉基羥肟酸鹽化合物作為具有有效抗癌活性之HDAC抑制劑。Masahiro Yoshikawa等人於人類RPTEC(Masahiro Yoshikawa等人，J Am Soc Nephrol 18：58-65,2007)中指出HDAC抑制劑預防肝臟、皮膚及肺之纖維化，然大部分其潛在機制仍有待闡明，並提出誘導幾個TGF-β1信號之抑制因子的TSA(HDAC抑制劑)，諸如Id2及BMP-7。Maoyin Pang及Shougang Zhuang指出一些慢性病之顯現及進展係藉由纖維化表徵，包括慢性腎疾病、心臟肥大及自發性肺纖維化(Maoyin Pang及Shougang Zhuang，The Journal of Pharmacology and Expermental Therapeutics，第355卷，編號2，第266至272頁，2010)。
然而，已經充分開發認定為纖維化之HDAC抑制劑的潛在候選非常少。因此，仍然需要開發抗纖維化藥物。
本發明提供一種預防及/或治療個體之纖維化疾病的方法，其包括向個體投與有效量之本文所述之化合物作為活性成分。較佳地，有效量係n，針於個體為約1.5mg/kg/天至約20mg/kg/天之範圍內。於一些實施例中，該有效量之活性成分於以下之範圍內：約1.5mg/kg/天至約15mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約13mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約12mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約10mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約20mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約15mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約13mg/kg/天或約2.0mg/kg/天至約12mg/kg/天、約5mg/kg/天至約20mg/kg/天、約5mg/kg/天至約15mg/kg/天或約5mg/kg/天至約10mg/kg/天。於一些實施例中，本發明方法之活性成分係進一步與第二 抗纖維化藥劑組合投與。較佳地，第二抗纖維化藥劑係ESBRIET(吡非尼酮(pirfenidone))、OFEV(尼達尼布(nintedanib))、LOXL2抗體(諸如辛圖單抗(simtuzumab))、IL-13抗體(羅氏單抗(lebrikizumab))、αVβ6抗體(諸如STX-100)、CTGF抗體(諸如FG-3019)、泰魯司特(tipelukast)(諸如MN-001)或氣霧劑吡非尼酮(諸如GP-101)。於一些實施例中，纖維化疾病係皮膚纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、肝臟纖維化、腸道纖維化、囊腫纖維化、心臟纖維化、子宮平滑肌瘤或子宮肌腺症。於另一實施例中，肺纖維化係自發性肺纖維化。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含以一或多個單位劑型之於約100mg至約1,400mg之範圍內的日劑量的3-(1-苯磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-羥丙烯醯胺或醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分。
圖1(A)、(B)及(C)顯示TMU-C-0012、地塞米松(dexamethasone)及吡非尼酮對小鼠之經博萊霉素誘導之肺纖維化的抗纖維化效應。於預防模型中，結果顯示TMU-C-0012以劑量相依方式抑制經BLM誘導之肺纖維化(A)且TMU-C-0012之抑制功效高於地塞米松(B)。於治療模型中，結果顯示TMU-C-0012以劑量相依方式抑制經BLM誘導之肺纖維化(A)且TMU-C-0012之抑制功效高於吡非尼酮(C)。
圖2顯示TMU-C-0012及SAHA對小鼠之經博萊霉素誘導之肺纖維化的抗纖維化效應。
圖3顯示TMU-C-0012及地塞米松對小鼠之經OVA誘導之肺纖維化的抗纖維化效應。
圖4顯示TMU-C-0012對小鼠之經矽石誘導之肺纖維化的抗纖維化效應。
圖5顯示TMU-C-0012及吡非尼酮對經CCl4誘導之肝臟纖維化小 鼠的抗纖維化效應。
本發明係(至少部分)基於發現使用吲哚啉衍生物及其有效劑量來預防及/或治療纖維化疾病。該化合物可有效地預防及/或治療纖維化疾病且無細胞毒性或遺傳毒性。
如本文所用，除語境中另有需要外，術語「包括」及術語之變化，諸如「包括(comprising/comprise/comprised)」係不希望排除其他添加劑、組分、整數或步驟。
如本文所用，除語境中另有需要外，所揭示之方法步驟係不希望受限制其也不希望表示每個步驟對該方法而言必要的或每個步驟必須以所揭示之順序出現。
如本文所用，除非另有說明，否則使用之「或」意為「及/或」。於文中多個附屬申請專利範圍中，使用之「或」係指僅在該備擇方案中多於一個先前獨立或者附屬申請專利範圍。
如本文所用，所有數字係近似的，且可變化地說明測量誤差及有效位數之捨入。於某些測量之量前使用之「約」包括由於樣品雜質、測量誤差、人為誤差及統計變異以及有效位數之捨入的變化。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在合理醫藥判斷範圍內適於與人體及低等動物組織接觸且無異常毒性、刺激、過敏反應等，且符合合理效益/風險比值之鹽。醫藥上可接受之鹽係此項技術中所熟知。例如Berge等人詳細地於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中描述醫藥上可接受之鹽，該文章係以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括彼等衍生自合適無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之實例，無毒酸添加鹽係用無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸或用有機酸諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或藉由使用此項技術 中已知之其他方法諸如離子交換來形成之胺基的鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄醣酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、蟻酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、軟脂酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似者。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽。典型鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似者。其他醫藥上可接受之鹽包括(當適當時)使用抗衡離子諸如鹵離子、氫氧離子、羧酸根離子、硫酸根離子、磷酸根離子、硝酸根離子、低碳烷基磺酸根離子及芳基磺酸根離子形成之無毒銨、四級銨及胺類陽離子。
術語「溶劑化物」係指通常藉由溶劑分解反應而與溶劑締合之化合物形式。此物理締合可包括氫鍵結。習知溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚及類似者。本文所述之化合物可製備成，例如，結晶形式及可溶劑化。合適溶劑化物包括醫藥上可接受之溶劑化物且進一步包括化學計量溶劑化物及非化學計量溶劑化物。在某些情況中，該溶劑化物可單離，例如，當將一或多種溶劑分子合併至結晶固體之晶格中時。「溶劑化物」涵蓋溶液相及可單離溶劑化物。典型溶劑化物包括水合物、乙醇化物及甲醇化物。
術語「前藥」係指具有可裂解基團及透過溶劑分解作用或在生理條件下變為本文所述之化合物的化合物，包括本文所述之化合物的 衍生物，其等在體內成醫藥活性。此等實例包括，但不限於，膽鹼酯衍生物及類似者、N-烷基嗎啉酯及類似者。本發明化合物之其他衍生物在酸及酸衍生物形式下皆具有活性，但在酸敏感形式下，經常提供關於溶解度、組織相容性或在哺乳動物中延遲釋放之優點(參見，Bundgard,H.,Design of Prodrugs，第7至9頁，第21至24頁，Elsevier,Amsterdam 1985)。前藥包括本技藝從業人員熟知之酸衍生物，如例如，藉由母體酸與合適醇之反應所製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺之反應所製備的醯胺，或酸酐，或混合酸酐。
如本文所用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指向個體植入、吸收、攝取、注射、吸入或者引入本發明化合物或其醫藥組合物。
如本文所用，術語「病況」、「疾病」及「病症」可交換地使用。
本文所述之化合物之「有效量」係指足以引出所需之生物反應(即治療病況)的量。如一般技術者應瞭解本文所述之化合物之有效量可端視如所希望的生物學終點、化合物之藥物動力學、治療之病況、投藥之模式及個體之年齡與健康狀況等因素而變化。有效量涵蓋治療及預防性治療。
本文所述之化合物之「治療有效量」係足以在病況治療中提供治療效益或延遲或最小化一或多種與病況相關之症狀的量。化合物之治療有效量意為治療藥劑單獨或與其他療法之組合在病況治療中提供治療效益的量。術語「治療有效量」可涵蓋改良整體療法，減少或避免症狀或病因，及/或增強另一治療藥劑之治療功效的量。
本文所述之化合物之「預防有效量」係足以預防病況或一或多種與病況相關之症狀或預防其復發的量。化合物之預防有效量意為治療藥劑單獨或與其他療法之組合在病況預防中提供預防效益的量。術 語「預防有效量」可涵蓋改良整體預防法或增強另一預防藥劑之預防功效的量。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之載劑」係指此項技術中習知之用於與治療藥劑投與給個體的固體、半固體或液體充填劑、稀釋劑、囊封物質、調配助劑或載劑。醫藥上可接受之載劑所用之劑量及濃度係對接受者無毒的並與調配物之其他成分相容。醫藥上可接受之載劑部分藉由經投與之特定組合物以及藉由投與組合物所用之特定方法來決定。
如本文所用，本文中定義之術語「個體」包括動物，諸如：哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人)、乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及類似者。於某些實施例中，該個體為人。術語「個體」及「患者」係於本文中以引用方式可交換使用，例如，哺乳類個體，諸如人。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」係指疾病或病症，或一或多種與疾病或病症相關之症狀之根除或改善。於某些實施例中，該等術語係指向具有疾病或病症之個體投與一或多種預防或治療藥劑所造成的此疾病或病症之傳布或惡化最小化。於一些實施例中，該等術語係指於特定疾病之診斷或症狀開始之後，投與本文中提供之化合物或劑型並有或無一或多種另外活性藥劑。
如本文所用，術語「預防(prevent/preventing及prevention)」係指預防疾病或病症，或一或多種其之症狀的開始、復發或傳布。於某些實施例中，該等術語係指於症狀開始之前，尤其針對本文中提供之疾病或病症之高風險患者使用本文中提供之化合物或抗體或劑型並有或無一或多種另外活性藥劑來治療或投藥。該等術語涵蓋特定疾病之症狀的抑制或減少。就此而言，術語「預防」可與術語「預防性治療」交換使用。
如本文所用，除非另有指示，否則術語「組合投與」及「與......組合」包括兩或多種治療藥劑於無具體時間限制下同時、並行、分開或依序投與。於一實施例中，治療藥劑係相同組合物或單位劑型。於其他實施例中，治療藥劑係分開組合物或單位劑型。
於一態樣中，本發明提供一種預防及/或治療個體之纖維化疾病的方法，其包括向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分； 其中n為0、1或2；R1為SO2Ra，其中Ra為烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R2為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、氰基、硝基、ORb、SRb、S(O)Rb、NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb、NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd、SO2NRcRd、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcRd、NHC(O)Rb、NHC(O)NRcRd或NHC(S)Rc，其中Rb、Rc及Rd各自獨立地為H、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；及R3、R4、R5及R6各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、氰基、硝基、ORb、SRb、S(O)Rb、CH=CH-C(O)NRcRd、NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb、NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd、SO2NRcRd、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcRd、NHC(O)Rb、NHC(O)NRcRd或NHC(S)Rc，其中Rb、Rc及Rd各 自獨立地為H、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。
於一些實施例中，R4為CH=CH-C(O)NRcRd、NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb或NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd；較佳R4為C(O)NHOH、CH=CH-C(O)NHOH、NHC(O)-CH=CH-C(O)OH或NHC(O)-CH=CH-C(O)NHOH；更佳R4為CH=CH-C(O)NHOH。
於一些實施例中，R1為SO2Ra及Ra為視情況經鹵基、羥基、烷氧基、胺基、氰基或硝基取代之雜芳基或苯基。
於一些實施例中，R2為NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb或NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd；且R3、R5及R6獨立地為CH=CH-C(O)NRcRd、NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb或NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd。
於另一些實施例中，R2為NHC(O)-CH=CH-C(O)OH或NHC(O)-CH=CH-C(O)NHOH；R3、R5及R6獨立地為CH=CH-C(O)NHOH、NHC(O)-CH=CH-C(O)OH或NHC(O)-CH=CH-C(O)NHOH；R1為SO2Ra，其中Ra為視情況經鹵基、羥基、烷氧基、胺基、氰基或硝基取代之雜芳基或苯基。
於另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥。
於另一實施例中，式(I)化合物為3-(1-苯磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-羥丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥。3-(1-苯磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-羥丙烯醯胺之結構係如下所示。
於一實施例中，有效量為約1.5mg/kg/天至約20mg/kg/天之範圍內。於另一實施例中，針對人類之有效量為約2.0mg/kg/天至約15mg/kg/天之範圍內。另一方面，本發明亦提供一種有效量之本文所述之化合物或醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分之用途，其用於製造預防及/或治療纖維化疾病之藥劑。
如本文所述之式(I)化合物及其製備已經揭示於US 8,846,748中，該案係以引用之方式併入本文中。
於另一些實施例中，本發明所用之有效量之活性成分於以下之範圍內：約1.5mg/kg/天至約15mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約13mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約12mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約10 mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約20mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約15mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約13mg/kg/天或約2.0mg/kg/天至約12mg/kg/天、約5mg/kg/天至約20mg/kg/天、約5mg/kg/天至約15mg/kg/天或約5mg/kg/天至約10mg/kg/天。於另一實施例中，本發明所用之有效量為約2.3mg/kg/天至約11mg/kg/天。
針對治療纖維化疾病，有效量之活性成分於以下之範圍內：約5mg/kg/天至約20mg/kg/天、約5mg/kg/天至約18mg/kg/天、約5mg/kg/天至約15mg/kg/天、約5mg/kg/天至約13mg/kg/天、約5mg/kg/天至約11mg/kg/天或約5mg/kg/天至約10mg/kg/天。
針對預防纖維化疾病，有效量之活性成分於以下之範圍內：約1.5mg/kg/天至約10mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約8mg/kg/天、約2mg/kg/天至約10mg/kg/天、約4.0mg/kg/天至約8mg/kg/天或約6.0mg/kg/天至約8.0mg/kg/天。
於一實施例中，本發明之活性成分係進一步與第二抗纖維化藥劑組合投與。較佳地，第二抗纖維化藥劑係ESBRIET(吡非尼酮)、OFEV(尼達尼布)、LOXL2抗體(諸如辛圖單抗)、IL-13抗體(羅氏單抗)、αVβ6抗體(諸如STX-100)、CTGF抗體(諸如FG-3019)、泰魯司特(諸如MN-001)或氣霧劑吡非尼酮(諸如GP-101)。於另一實施例中，組合投與係同時、分開或依序投與。
於一些實施例中，纖維化疾病係皮膚纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、肝臟纖維化、腸道纖維化、囊腫纖維化、心臟纖維化、子宮平滑肌瘤或子宮肌腺症。於另一實施例中，肺纖維化係自發性肺纖維化。於又另一實施例中，治療肺纖維化之方法進一步包括與肺移植、高壓氧療法(HBOT)、肺復健之組合投與療法。
於另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含以一或多個單位劑型之於約100mg至約1,400mg之範圍內的日劑量之如上文所 述的式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分。於一實施例中，本發明醫藥組合物包含約140mg至約1,050mg之範圍內的日劑量。
於一些實施例中，本發明醫藥組合物係呈一或多種膠囊型或錠劑型。於另一實施例中，本發明醫藥組合物於單錠劑中包含約100mg至約300mg、約150mg至約300mg、約150mg至約250mg、約200mg to 250mg、約220mg至約280mg、約220mg至約250mg或約200mg至約220mg之活性成分；較佳，於單錠劑中約200mg或220mg。於又另一實施例中，本發明醫藥組合物於單膠囊中包含約100mg至約500mg、約150mg至約500mg、約180mg至約500mg、約200mg至約500mg、約150mg至約350mg、約150mg至約300mg、約200mg至約400mg、約200mg至約350mg、約200mg至約300mg、約250mg至約500mg、約250mg至約400mg、約250mg至約350mg或約250mg至約300mg之活性成分；較佳，於單膠囊中約250mg之活性成分。
於一實施例中，本發明醫藥組合物包含第二抗纖維化藥劑。較佳地，第二抗纖維化藥劑係ESBRIET(吡非尼酮)、OFEV(尼達尼布)、LOXL2抗體(諸如辛圖單抗)、IL-13抗體(羅氏單抗)、αVβ6抗體(諸如STX-100)、CTGF抗體(諸如FG-3019)、泰魯司特(諸如MN-001)或氣霧劑吡非尼酮(諸如GP-101)。
雖然本發明化合物可以化學原料投與，其亦可能以醫藥調配物存在。相應地，本發明提供一種醫藥調配物或組合物，其包含化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑化物，與一或多種其醫藥上可接受之載劑或視情況一或多種其他治療成分。載劑應為「可接受」意為可與調配物之其他成分相容且對其接受者不會造成傷害。恰當的調配物係取決於所選擇的給藥途徑。調配物可為以下之形式：錠劑、丸 劑、膠囊、半固體、粉末、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當組合物；及包含至少一種與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合的本發明化合物。合適賦形劑為一般技術者所熟知，且其與調配組合物之方法可於此參考標準中發現如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，A.Gennaro編輯，第20版，Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa。合適液體載劑，尤其可注射溶液包括水、鹽水注射液、葡萄糖水溶液及二醇類。本發明醫藥組合物可以本身為人已知的方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、粒化、製造糖衣錠、磨細(levigating)、乳化、囊封、包埋或壓縮製程。
調配物包括彼等適於口服、非口服(包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、關節內及髓內)、腹膜內、經黏膜、經皮、直腸及局部(包括皮膚、頰、舌下及眼內)投藥者，儘管最合適途徑可取決於接受者之病況及病症。口服投藥法係較佳途徑。調配物可合宜地以單位劑型存在及可藉由藥學技術中任何熟知的方法製備。所有方法包括以下步驟：使本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑化物(活性成分)與組成一或多種附加成分之載劑締合。一般而言，調配物係藉由使活性成分與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻地及緊密地締合，且隨後(若需要)將產品成形為所需調配物而製得。
針對口服投藥，合適本發明醫藥組合物包含粉末、顆粒、丸劑、錠劑、菱形錠、嚼錠、凝膠及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液、酏劑及乳液。此等組合物亦可包含抗氧化劑、矯味劑、防腐劑、懸浮、增稠及乳化劑、著色劑、調味劑及其他醫藥上可接受之添加劑。用於口服投藥之調配物可經調配為立即釋放或經修改之釋放，其中經修改之釋放包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及規畫釋放。
針對非口服投藥，本發明化合物經由靜脈內、動脈內、腹膜 內、肌內、皮下或其他注射或輸液直接投與至血流、肌肉、或器官。非口服調配物可製備成水性注射液，其可含有(除本發明化合物外)緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑、鹽、碳水化合物及常用於此等溶液中之其他添加劑。非口服投藥可係立即釋放或經修改之釋放(諸如注射或植入式儲存物)。
本發明化合物或組合物亦可經局部、皮(內)或經皮投與至皮膚或黏膜。典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、敷料、泡沫劑、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物及微乳液。本發明化合物或組合物亦可經由吸入或鼻內投藥來投與，諸如乾粉末、氣霧劑噴霧或如滴劑。本發明化合物之另外投藥途徑包括陰道內及直腸(藉由栓劑、子宮托或灌腸劑)及眼睛及耳。
該劑量方案可經調整以提供最佳的治療反應。例如，幾個分劑量可每日投與或劑量可如藉由治療情況之緊急性指示來按比例減少。
尤其有利的是以單位劑型調配化合物以易於投藥及劑量之均勻性。如本文所用之單位劑型係指適於待治療個體之單位劑量的物理離散單元；各自含有治療有效量之化合物及至少一種醫藥賦形劑。藥物產品包括於貼有或伴隨指示所需治療方法之標籤的容器內之單位劑型。
應瞭解前述實例僅係說明本發明。可製成所用之物品及/或方法的某些修改並仍達成本發明之目標。該等修改係預期於本發明之範圍內。
實例
實例1 3-(1-苯磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-羥丙烯醯胺之遺傳毒性的Ames氏測試
化合物3-(1-苯磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-羥丙烯醯胺(下文稱為「TMU-C-0012」)係使用Ames氏測試來評估以評定潛在致突 變性。使用鼠傷寒沙門桿菌之兩個組胺酸營養缺陷突變體(TA98及TA100)。測試菌株係自冰凍加工儲備瓶並於室溫下解凍來獲得。將0.2mL等分試樣接種至25mL營養肉汁培養基中及然後於振動(120rpm)下，在35至37℃下培養16至18小時。將測試物質溶解於DMSO，以10倍稀釋以獲得於30,000、3,000、300及30μg/mL之4種儲備濃度。製備大鼠肝臟微粒體酵素均質物(S9)混合物，其含有8mM MgCl2、33mM KCl、4mM NADP、5mM葡萄糖-6-磷酸鹽、100mM NaH2PO4(pH 7.4)及4%(v/v)Aroclor 1254-誘導之雄性大鼠肝臟微粒體酵素均質物(S9)。將0.2mL等分試樣之測試化合物儲備溶液與0.1mL菌株培養液及0.5mL大鼠肝臟微粒體酵素均質物(S9)混合物或0.5mL PBS組合及然後將混合物於振動(120rpm)下，在35至37℃下培養20min。添加熔融頂層瓊脂(2mL含有0.05mM組胺酸及0.05mM生物素)及然後將混合物倒入最小葡萄糖瓊脂板(30mL之底層瓊脂/培養皿)之表面上以獲得3000、300、30及3μg/培養皿之最終測試物質濃度。將培養皿於37℃下培養72小時及然後對His+反變種菌落之數量進行計數。相較於媒液對照結果為增加3倍(3×)之反變種菌落的處理被視為致突變的。減少至50%之媒液對照之菌落計數的處理被視為細胞毒性的。測定係以一式三份進行。
下表顯示Ames氏測試結果，其顯示化合物TMU-C-0012之遺傳毒性係陰性。
-：無顯著致突變性或細胞毒性
+：顯著致突變性或細胞毒性
實例2 活體外哺乳動物細胞微核測定
活體外微核(MNvit)測定使用經培養之人體細胞藉由偵測非整倍體誘發劑及染色體異常誘發劑二者來提供研究活體外染色體損害可能性之綜合基礎。該測定在肌動蛋白聚合抑制劑細胞鬆弛素B(Cyto B)下進行，依據化學品測試的OECD準則-TG 487,In Vitro Mammalian Cell Micronucleus Test(MNvit)(2014)。
下表顯示測定之結果及展示化合物TMU-C-0012之遺傳毒性係陰性。
PREC：於顯微鏡下可觀測之沉澱物
CYTO：導致不足夠數量之評分細胞的高細胞毒性(80%細胞毒性)
注釋：
'+'藉由t-測試得之p<0.05且微核細胞%至少比背景水平高3倍。
'+/-'藉由t-測試得之p<0.05且微核細胞%至少比背景水平高2倍。
實例3 活體內功效：經博萊霉素(BLM)誘導之肺纖維化小鼠模型測定
於預防模型中，藉由氣管內投與博萊霉素(BLM，0.05U/50μL)或PBS(50μL)處理C57BL/6JNarl小鼠(8週)。於BLM處理後自第1天至第21天使經博萊霉素處理之小鼠口服TMU-C-0012(25、50、100mg/kg/天，每天一次)及地塞米松(0.5mg/kg/天，每天一次)。於第21天，處死小鼠並藉由蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin(H&E))染色(原始放大率，x100)進行肺組織之組織學分析。於治療模型中，藉由氣管內投與博萊霉素(BLM，0.05U/50μL)或PBS(50μL)處理C57BL/6JNarl小鼠(8週)。於BLM處理後自第10天至第38天使經博萊霉素處理之小鼠口服TMU-C-0012(25、50、100mg/kg/天，每天一次)及吡非尼酮(200mg/kg/天，每天一次)。於第39天，處死小鼠並藉由蘇木精-伊紅(H&E)染色(原始放大率，x100)進行肺組織之組織學分析。
圖1顯示TMU-C-0012、地塞米松及吡非尼酮對小鼠之經博萊霉素誘導之肺纖維化的抗纖維化效應。於預防模型中，結果顯示TMU-C-0012以劑量相依方式抑制經BLM誘導之肺纖維化(參見圖1(A))且TMU-C-0012之抑制功效高於地塞米松(參見圖1(B))。於治療模型中，結果顯示TMU-C-0012以劑量相依方式抑制經BLM誘導之肺纖維化(參見圖1(A))且TMU-C-0012之抑制功效高於吡非尼酮(參見圖1(C))。
此外，藉由氣管內投與博萊霉素(BLM，0.05U/50μL)或PBS(50μL)處理C57BL/6JNarl小鼠(8週)。於BLM處理後自第10天至第38天使經博萊霉素處理之小鼠口服TMU-C-0012(25mg/kg/天，每天一次)及 SAHA(25mg/kg/天，每天一次)。於第39天，處死小鼠並藉由蘇木精-伊紅(H&E)染色(原始放大率，x100)進行肺組織之組織學分析。圖2顯示TMU-C-0012及SAHA對小鼠之經博萊霉素誘導之肺纖維化的抗纖維化效應。
實例4 活體內功效：OVA肺纖維化小鼠模型測定
藉由腹腔注射OVA(50μg/50μl/天)或PBS(50μL/天)處理C57BL/6JNarl小鼠(8週)4週。然後將小鼠暴露於OVA(5%氣霧劑暴露)或PBS(氣霧劑暴露)8週。自第4週至第12週使注射OVA之小鼠口服TMU-C-0012(25mg/kg/天，每天一次)及地塞米松(25mg/kg/天，每天一次)。於第12週，處死小鼠並藉由蘇木精-伊紅(H&E)染色(原始放大率，x100)進行肺組織之組織學分析。圖3顯示TMU-C-0012及地塞米松對小鼠之經OVA誘導之肺纖維化的抗纖維化效應。結果顯示TMU-C-0012以劑量相依方式抑制經OVA誘導之肺纖維化及TMU-C-0012之抑制功效高於地塞米松。
實例5 TMU-C-0012對小鼠之經矽石誘導之肺纖維化之效應
藉由氣管內投與矽石(矽石，2.5mg/50μL)或PBS(50μL)處理C57BL/6JNarl小鼠(8週)。於矽石處理後自第1天至第21天使經矽石處理之小鼠口服TMU-C-0012(100mg/kg/天，每天一次)。於第21天，處死小鼠並藉由蘇木精-伊紅(H&E)染色(原始放大率，x100)進行肺組織之組織學分析。圖4顯示TMU-C-0012對小鼠之經矽石誘導之肺纖維化的抗纖維化效應。
實例6 TMU-C-0012對小鼠之經CCl4誘導之肝臟纖維化之效應
藉由腹腔注射CCl4(1μL/μg/BW，每週一次)或PBS(1μL/μg/BW，每週一次)處理C57BL/6JNarl小鼠(8週)6週。自第2週至第6週使注射CCl4之小鼠口服TMU-C-0012(25、50、100mg/kg/天，每天一次)及吡非尼酮(250mg/kg/天，每天一次)。於第43天，處死小鼠並藉 由IHC染色(原始放大率，x100)進行肝臟組織之α-SMA分析。圖5顯示TMU-C-0012及吡非尼酮對小鼠之經CCl4誘導之肝臟纖維化的抗纖維化效應。如圖5所示，TMU-C-0012對經CCl4誘導之肝臟纖維化之抑制係劑量相依的及TMU-C-0012之抑制功效高於吡非尼酮。

Claims (27)

  1. 一種預防及/或治療個體之纖維化疾病之方法，其包括向該個體投與有效量之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分： 其中n為0、1或2；R1為SO2Ra，其中Ra為烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R2為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、氰基、硝基、ORb、SRb、S(O)Rb、NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb、NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd、SO2NRcRd、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcRd、NHC(O)Rb、NHC(O)NRcRd或NHC(S)Rc，其中Rb、Rc及Rd各自獨立地為H、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；及R3、R4、R5及R6各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、氰基、硝基、ORb、SRb、S(O)Rb、CH=CH-C(O)NRcRd、NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb、NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd、SO2NRcRd、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcRd、NHC(O)Rb、NHC(O)NRcRd或NHC(S)Rc，其中Rb、Rc及Rd各自獨立地為H、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷 基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。
  2. 如請求項1之方法，其中R4為CH=CH-C(O)NRcRd、NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb或NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd。
  3. 如請求項1之方法，其中R4為C(O)NHOH、CH=CH-C(O)NHOH、NHC(O)-CH=CH-C(O)OH或NHC(O)-CH=CH-C(O)NHOH。
  4. 如請求項1之方法，其中R4為CH=CH-C(O)NHOH。
  5. 如請求項1之方法，其中R1為SO2Ra及Ra為視情況經鹵基、羥基、烷氧基、胺基、氰基或硝基取代之雜芳基或苯基。
  6. 如請求項1之方法，其中R2為NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb或NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd；且R3、R5及R6獨立地為CH=CH-C(O)NRcRd、NHC(O)-CH=CH-C(O)Rb或NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd。
  7. 如請求項1之方法，其中R2為NHC(O)-CH=CH-C(O)OH或NHC(O)-CH=CH-C(O)NHOH；R3、R5及R6獨立地為CH=CH-C(O)NHOH、NHC(O)-CH=CH-C(O)OH或NHC(O)-CH=CH-C(O)NHOH；R1為SO2Ra，其中Ra為視情況經鹵基、羥基、烷氧基、胺基、氰基或硝基取代之雜芳基或苯基。
  8. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前 藥。
  9. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物係具有以下結構之3-(1-苯磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-羥丙烯醯胺：
  10. 如請求項1之方法，其中用於本發明方法之該有效量之該活性成分於約1.5mg/kg/天至約20mg/kg/天之範圍內。
  11. 如請求項1之方法，其中用於治療之該有效量為約5.0mg/kg/天至約20mg/kg/天。
  12. 如請求項1之方法，其中用於預防之該有效量為約1.5mg/kg/天至約10mg/kg/天。
  13. 如請求項1之方法，其中該活性成分係進一步與第二抗纖維化藥劑組合投與。
  14. 如請求項13之方法，其中該第二抗纖維化藥劑為吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib)、LOXL2抗體、辛圖單抗(simtuzumab)、IL-13抗體、羅氏單抗(lebrikizumab)、αVβ6抗 體、STX-100、CTGF抗體、FG-3019、泰魯司特(tipelukast)、MN-001、氣霧劑吡非尼酮或GP-101。
  15. 如請求項13之方法，其中該組合投與係同時、分開或依序投與。
  16. 如請求項1之方法，其中該纖維化疾病係皮膚纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、肝臟纖維化、腸道纖維化、囊腫纖維化、心臟纖維化、子宮平滑肌瘤或子宮肌腺症。
  17. 如請求項16之方法，其中該肺纖維化係自發性肺纖維化。
  18. 如請求項16之方法，其中該肺纖維化或自發性肺纖維化之治療進一步包括與肺移植、高壓氧療法(HBOT)、肺復健之組合投與療法。
  19. 一種醫藥組合物，其包含以一或多個單位劑型之於約100mg至約1,400mg之範圍內的請求項1之約日劑量的式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其係呈一或多種膠囊型或錠劑型。
  21. 如請求項19之醫藥組合物，其包含以一或多個單位劑型之於約140mg至約1,050mg之範圍內的日劑量的該活性成分。
  22. 如請求項19之醫藥組合物，其於單錠劑中包含約100mg至約300mg之該活性成分。
  23. 如請求項19之醫藥組合物，其於單膠囊中包含約100mg至約500mg之該活性成分。
  24. 如請求項19之醫藥組合物，其進一步包含第二抗纖維化藥劑。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中該第二抗纖維化藥劑為吡非尼酮、尼達尼布、LOXL2抗體、辛圖單抗、IL-13抗體、羅氏單抗、αVβ6抗體、STX-100、CTGF抗體、FG-3019、泰魯司特、MN-001、氣霧劑吡非尼酮或GP-101。
  26. 如請求項19之醫藥組合物，其該化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前 藥。
  27. 如請求項19之醫藥組合物，其中該式(I)化合物係具有以下結構之3-(1-苯磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-羥丙烯醯胺：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ES2965877T3 (es) * 2015-10-27 2024-04-17 Univ Taipei Medical Derivados de indolina para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades fibróticas

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8158589B2 (en) * 2003-08-22 2012-04-17 Proyecto Biomedicine Cima, S.L. Peptides with the capacity to bind to transforming growth factor β1 (TGF-β1)
JP5220025B2 (ja) 2006-12-04 2013-06-26 プロメディオール， インコーポレイテッド 線維症疾患を処置するための併用療法
EP2100879A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
TWI429628B (zh) * 2010-03-29 2014-03-11 Univ Taipei Medical 吲哚基或吲哚啉基羥肟酸化合物
CA2848877A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Taipei Medical University Use of indolyl and indolinvl hvdroxamates for treating heart failure or neuronal injury
JP6404208B2 (ja) * 2012-03-27 2018-10-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 特発性肺線維症の予後予測、診断および処置の方法
WO2014070983A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator-1 inhibitors and methods of use thereof
CA2931345A1 (en) 2013-11-24 2015-05-28 Taipei Medical University Use of indolyl and idolinyl hydroxamates for treating neurodegenerative disorders or cognitive deficits
US20150368195A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-24 Taipei Medical University Indoline compounds for treatment and/or prevention of inflammation diseases
ES2965877T3 (es) * 2015-10-27 2024-04-17 Univ Taipei Medical Derivados de indolina para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades fibróticas
CA3054839C (en) * 2017-03-01 2023-08-29 Chengdu Huitai Biomedicine Co., Ltd. Polypeptides and uses thereof for treatment of a fibrosis disease

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