TW201705990A - 用於抗ｃｄ１９抗體－藥物接合物的液態組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於抗CD19抗體-藥物接合物(例如抗CD19抗體與例如類美登素(maytansinoid)接合)的穩定醫藥組合物。本發明進一步關於使用本發明之醫藥組合物的藥劑及療法。另外，本發明係關於包含本發明醫藥組合物中之至少一者的套組。

Description

用於抗CD19抗體-藥物接合物的液態組合物
本申請案主張2015年5月13日申請之歐洲專利申請案第15305725.2號之優先權，該申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明係關於抗CD19抗體-藥物接合物(例如抗CD19抗體與例如類美登素接合)的穩定醫藥組合物。本發明進一步關於使用本發明之醫藥組合物的藥劑及療法。另外，本發明係關於包含本發明醫藥組合物中之至少一者的套組。
CD19為B淋巴細胞譜系的最早分化抗原，其表現於大部分B細胞上，但在漿細胞、幹細胞或在正常骨髓譜系上未偵測到。因此，CD19表現於除骨髓瘤外之所有B細胞源贅瘤(B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)的腫瘤細胞上。
HuB4-DM4為由以下組成的抗CD19抗體-藥物接合物：特異性靶向CD19抗原的人類化IgG1單株抗體huB4經由二硫鍵與類美登素衍生物DM4(一種強效微管蛋白抑制劑)接合。HuB4-DM4接合物(SAR3419)的結構及用途先前已描述於例如國際專利申請案WO2012156455中。HuB4-DM4當前正處於II期臨床試驗中。結合至CD19抗原之後，HuB4-DM4接合物經歷內化及DM4之細胞內釋放。
抗體的不穩定性為商業上開發抗體藥物的主要障礙。舉例而言，某些先前液態抗體製劑的存放期短且抗體可能因儲存期間的化學及物理不穩定性而導致生物活性喪失。
相較於未接合的裸單株抗體，抗體-藥物接合物(ADC)具有修改之穩定性概況。修改之穩定性概況歸因於例如連接子及藥物部分的添加以及藥物自身的疏水性，或歸因於接枝側鏈的疏水性。相較於裸單株抗體，ADC因此更容易聚集。已知聚集物可誘導非所要的免疫反應。針對裸抗體開發的調配物因此不可用於相同抗體之抗體藥物接合物且因此應專門針對各抗體-藥物接合物開發ADC調配物。
舉例而言，在I期臨床研究期間，SAR3419於10mM檸檬酸鹽、135mM NaCl(pH 5.5)中調配，此為與裸抗體所用同等的調配物。
本發明人發現該調配物當用於ADC時，產生大量的可見及亞可見顆粒且該ADC因此在儲存時僅具有有限的穩定性。
本發明人開發出包含抗CD19抗體-藥物接合物SAR3419的新穎組合物，且顯示本發明之組合物使抗CD19抗體-藥物接合物之穩定性改良(圖1-3)。
另外已顯示，包含抗CD19抗體-藥物接合物、乙酸鹽或組胺酸緩衝劑、蔗糖、甘露醇及聚山梨醇酯且具有5.0至6.5之pH的本發明組合物當在該等組合物儲存(例如在40℃儲存1週)時最小化ADC聚集物(諸如二聚物)及亞可見顆粒的形成。詳言之，尺寸排阻層析法(SEC)分析證明，在40℃儲存1週之後，所測試組合物中的ADC單體含量超過總峰面積的95%(圖4)且二聚體濃度小於總峰面積的4%(圖5)。
本發明人在長期研究中進一步證明，相較於包含相同抗CD19 ADC於10mM檸檬酸鹽、135mM NaCl中之參考組合物(pH 5.5)，包含抗CD19抗體-藥物接合物、乙酸鹽或組胺酸緩衝劑、蔗糖、甘露醇及聚山梨醇酯且具有5.0至6.5之pH的組合物在約25℃儲存6個月之後具 有含量降低的二聚物(圖3)。
在另一實例中，本發明之組合物在長期研究中顯示較高的熱穩定性，例如就顆粒形成而言的熱穩定性，例如相較於包含相同抗CD19 ADC於10mM檸檬酸鹽、135mM NaCl中之組合物(pH 5.5)，觀測到之亞可見粒度之小聚集物的量減少(大於25μm或大於10μm的顆粒量較少)(圖6及圖7)。
本發明因此定義適用於抗CD19抗體-藥物接合物(諸如抗CD19抗體與類美登素接合，例如抗CD19抗體-藥物接合物SAR3419)的醫藥組合物，該等醫藥組合物包含抗CD19抗體-藥物接合物、乙酸鹽或組胺酸緩衝劑、蔗糖、甘露醇及聚山梨醇酯且具有5.0至6.5之pH。
本發明因此係關於醫藥組合物，包含：a)抗CD19抗體-藥物接合物，b)至少一種選自由乙酸鹽及組胺酸組成之群的緩衝劑，c)蔗糖，d)甘露醇，及e)聚山梨醇酯，其中組合物之pH為5.0至6.5。
在一個實施例中，組合物包含小於0.01% w/v的聚山梨醇酯。在另一個實施例中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
在另一個實施例中，組合物包含0.0025% w/v至0.01% w/v的界面活性劑聚山梨醇酯80，例如0.0025% w/v至0.0075% w/v、0.004% w/v至0.0075% w/v(例如0.004%至0.006% w/v，例如0.0045%至0.0055% w/v，例如0.005%)的聚山梨醇酯80。
本發明係基於如下驚人的發現：具有5.0至6.5之pH值、包含乙酸鹽或組胺酸緩衝劑、蔗糖、甘露醇、聚山梨醇酯的醫藥組合物使抗 CD19抗體-藥物接合物的穩定性改良。
在一個實施例中，本發明之組合物包含小於10mg/ml氯化鈉，例如小於7mg/ml氯化鈉。在一個實施例中，組合物包含2mg/ml或小於2mg/ml的氯化鈉。在另一個實施例中，組合物不包含氯化鈉。
在一個實施例中，本發明之組合物包含1至100mM的至少一種緩衝劑，例如5至50mM、5至20mM、5至15mM、8至12mM，例如10mM。
在一個實施例中，至少一種緩衝劑為乙酸鹽。在另一個實施例中，包含乙酸鹽作為緩衝劑之組合物的pH為5.3至5.7，例如5.5。
在另一個實施例中，至少一種緩衝劑為組胺酸。在另一個實施例中，包含組胺酸作為緩衝劑之組合物的pH為5.8至6.2，例如6.0。
在一個實施例中，組合物為液態組合物。
在一個實施例中，組合物包含1至20mg/ml的抗CD19抗體-藥物接合物，例如1至18mg/ml、1至16mg/ml、1至14mg/ml、1至12mg/ml、1至10mg/ml、2至9mg/ml、3至8mg/ml、4至7mg/ml，例如4.5至5.5mg/ml，諸如5mg/ml。
在一個實施例中，組合物包含10至150mM賦形劑蔗糖，例如30至150mM、40至80mM、50至80mM、60至80mM、65至80mM、65至75mM、70至75mM，例如73mM。在另一實例中，組合物包含例如120至150mM蔗糖、140mM至150mM(例如146mM)蔗糖。
在另一個實施例中，組合物包含100至300mM賦形劑甘露醇，例如120至280mM、140至260mM、160mM至240mM、180至220mM、190至210mM、200至210mM、204至208mM，例如206mM。在另一實例中，組合物包含例如120至140mM甘露醇、125mM至135mM(例如132mM)甘露醇。
在一個實施例中，本發明係關於醫藥組合物，包含： a)5mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物，b)10mM乙酸鹽緩衝劑，c)73mM蔗糖，d)206mM甘露醇，及d)0.005% w/v聚山梨醇酯80，其中pH為5.5。
在一個實施例中，抗CD19抗體與類美登素(例如DM4)接合。
在另一個實施例中，抗CD19抗體與類美登素經由可裂解連接子(例如N-丁二醯亞胺基4-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SPDB)連接子)接合。
在一個特定實施例中，抗CD19抗體-藥物接合物包含特異性結合至CD19抗原的抗體。在另一個實施例中，抗CD19抗體-藥物接合物中的抗CD19抗體包含輕鏈可變域，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：1、2及3的三個連續互補決定區(CRD)；及重鏈可變域，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：4、5及6的連續互補決定區。
在另一個實施例中，抗CD19抗體-藥物接合物中的抗體包含由胺基酸序列SEQ ID NO：7組成的輕鏈及由SEQ ID NO：8所示之胺基酸序列組成的重鏈。
在一個實施例中，抗CD19抗體-藥物接合物為考圖昔單抗拉夫坦辛(coltuximab ravtansine)。
本發明人已開發出抗CD19抗體-藥物接合物的醫藥組合物，其穩定性高於相同抗CD19抗體-藥物接合物當存在於包含10mM檸檬酸鹽、135mM NaCl的組合物(pH 5.5)中時。因此，在一個實施例中，該醫藥組合物提供的抗CD19抗體-藥物接合物的穩定性高於相同抗CD19抗體-藥物接合物的參考組合物。
改良之穩定性係指例如在儲存條件下儲存時或暴露於應力(特定 而言，熱應力)時，物理穩定性增強。
定義
如本文所用，「與參考序列至少85%一致」的序列為在其整個長度上與整個長度之參考序列具有85%或超過85%序列一致性(特定而言，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%序列一致性)的序列。
「序列一致性」之百分比可藉由比較兩個序列來確定，最佳在比較窗上比對，其中為了使兩個序列達成最佳比對，多肽序列在比較窗中之部分相較於參考序列(不包含添加或缺失)可包含添加或缺失(亦即空隙)。該百分比如下計算：測定兩個序列中存在之一致胺基酸殘基的位置數，得到匹配位置數，將匹配位置數除以比較窗中之總位置數且將結果乘以100，得到序列一致性百分比。用於比較之序列的最佳比對係藉由全面逐對比對來進行，例如使用Needleman及Wunsch(1970)J.Mol.Biol. 48：443之算法。序列一致性百分比可容易使用例如程式Needle、使用BLOSUM62矩陣及以下參數來確定：開放空隙=10、延伸空隙=0.5。
在本發明之上下文中，「保守性胺基酸取代」為一個胺基酸殘基經含有具有類似化學特性(例如電荷或疏水性)之側鏈基團的另一個胺基酸殘基取代者。一般而言，保守性胺基酸取代不會實質上改變蛋白質之功能特性。具有化學特性類似之側鏈的胺基酸之群組實例包括1)脂族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；2)脂族羥基側鏈：絲胺酸及蘇胺酸；3)含醯胺側鏈：天冬醯胺及麩醯胺酸；4)芳族側鏈：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸；5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸及組胺酸；6)酸性側鏈：天冬胺酸及麩胺酸；及7)含硫側鏈：半胱胺酸及甲硫胺酸。保守性胺基酸取代群組為：纈胺酸-白胺酸-異白胺 酸、苯丙胺酸-酪胺酸-色胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸鹽-天冬胺酸及天冬醯胺-麩醯胺酸。
如本文所用，術語「受檢者」或「個體」可互換使用且可為例如人類或非人類哺乳動物。舉例而言，個體為小鼠、大鼠、蝙蝠；雪貂；兔；貓科動物(貓)；犬科動物(犬)；靈長類動物(猴)；馬科動物(馬)；人類，包括男人、婦女及兒童。在一個實施例中，「個體」係指人類。
抗CD19抗體-藥物接合物
如本文所用，「接合物」、「免疫接合物」、「抗體-藥物接合物」或「ADC」具有相同含義且可互換。
在本發明之上下文中，抗CD19抗體-藥物接合物包含兩種主要組分：抗CD19抗體及生長抑制劑。
因此，在一個實施例中，本發明上下文中之抗體-藥物接合物包含抗CD19抗體與至少一種生長抑制劑(諸如細胞毒性劑或放射性同位素)的連接物或接合物。
如本文所用，術語「抗CD19抗體」係指特異性識別且結合CD19抗原(尤其當CD19抗原暴露於細胞表面上時)的抗體。
如本文所用，術語「CD19」係指免疫球蛋白Ig超家族中的I型跨膜醣蛋白，其表現侷限於B細胞。CD19經由在B細胞發育之多個階段發生的B細胞受體信號傳導的調節而涉及B細胞命運及分化。CD19普遍表現於B細胞上，原因為發現其在B細胞分化直至成熟B細胞整個過程的較早前B期便受到表現，隨後在漿細胞期下調。CD19表現型態維持於B細胞惡性疾病中，涵蓋頑固性至侵襲性形式之B細胞淋巴瘤的所有亞型，以及B細胞慢性淋巴細胞性白血病及非T急性淋巴母細胞白血病，且允許靶向早期B細胞之腫瘤適應症，諸如利妥昔單抗(rituximab)不能靶向的急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
可無差異地使用的「生長抑制劑」或「抗增殖劑」係指活體外或活體內抑制細胞(尤其腫瘤細胞)生長的化合物或組合物。
如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞毀壞之物質。術語「細胞毒性劑」意欲包括化學治療劑、酶、抗生素及毒素，諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段及/或變異體，及下文所揭示的各種抗腫瘤或抗癌劑。在一些實施例中，細胞毒性劑為紫杉醇、長春花、紫杉烷、類美登素或類美登素類似物，諸如DM1或DM4；小藥物、富山黴素(tomaymycin)或吡咯并苯并二氮呯衍生物、念珠藻環肽衍生物、來普黴素(leptomycin)衍生物、奧瑞他汀或海兔毒素類似物、前藥、拓撲異構酶II抑制劑、DNA烷基化劑、抗微管蛋白劑、CC-1065或CC-1065類似物。
如本文所用，「類美登素」表示類美登素及類美登素類似物。類美登素為抑制微管形成且對哺乳細胞具有高毒性的藥物。
適合類美登素之實例包括美登醇(maytansinol)及美登醇類似物。
適合美登醇類似物之實例包括具有經修飾之芳族環的彼等物及在其他位置具有修飾的彼等物。此類適合類美登素揭示於美國專利第4,424,219號、第4,256,746號、第4,294,757號、第4,307,016號、第4,313,946號、第4,315,929號、第4,331,598號、第4,361,650號、第4,362,663號、第4,364,866號、第4,450,254號、第4,322,348號、第4,371,533號、第6,333,410號、第5,475,092號、第5,585,499號；及第5,846,545號中。
在一個實施例中，細胞毒性劑為類美登素，諸如DM1，正式稱為N 2'-去乙醯基-N 2'-(3-巰基-1-側氧基丙基)-美登素；或DM4，正式稱為N 2'-去乙醯基-N2'(4-甲基-4-巰基-1-側氧基戊基)-美登素。
術語「放射性同位素」意欲包括適於治療癌症的放射性同位 素，諸如At211、Bi212、Er169、I131、I125、Y90、In111、P32、Re186、Re188、Sm153、Sr89，及Lu之放射性同位素。此類放射性同位素通常主要發射β-輻射。在一個實施例中，放射性同位素為α-發射體同位素，更確切地說，發射α-輻射的釷227。
在一些實施例中，本發明之抗體直接或經由可裂解或不可裂解連接子共價連接至至少一種生長抑制劑。
如本文所用，「連接子」係指一種包含使多肽共價連接至藥物部分之共價鍵或原子鏈的化學部分。
接合物可藉由活體外方法製備。為了使藥物或前藥與抗體連接，使用連接基團。適合連接基團在此項技術中已熟知且包括二硫化物基團、硫醚基團、酸不穩定基團、光不穩定性基團、肽酶不穩定基團及酯酶不穩定基團。本發明中之抗體與細胞毒性劑或生長抑制劑的接合可使用多種雙官能蛋白質偶合劑達成，包括(但不限於)N-丁二醯亞胺基吡啶基二硫基丁酸酯(SPDB)、丁酸4-[(5-硝基-2-吡啶基)二硫基]-2,5-二側氧基(dioxo)-1-吡咯啶基酯(硝基-SPDB)、4-(吡啶-2-基二硫基(disulfanyl))-2-磺基-丁酸(磺基-SPDB)、N-丁二醯亞胺基(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、丁二醯亞胺基(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(thiolane)(IT)、醯亞胺酯(imidoesters)之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯(dimethyl adipimidate)HCL)、活性酯(諸如二丁二醯亞胺基辛二酸酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)-己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)，及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人(1987)中所述製備。碳標記之1-異硫氰基苯甲基甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於放射性核苷酸與抗體接合之例示性螯合劑(WO 94/11026)。
連接子可為促進細胞毒性劑或生長抑制劑釋放於細胞中的「可裂解連接子」。舉例而言，可使用酸不穩定連接子、肽酶敏感性連接子、酯酶不穩定連接子、光不穩定性連接子或含二硫化物連接子(參見例如美國專利第5,208,020號)。連接子亦可為「不可裂解連接子」(例如SMCC連接子)，其在一些情況下可能導致較好耐受性。
根據一個實施例，在本發明之接合物中，生長抑制劑為類美登素，特別是DM1或DM4。在該接合物中，抗體係藉由連接基團與該至少一種生長抑制劑接合。特別地，該連接基團為不可裂解連接子，諸如N-丁二醯亞胺基4-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SPDB)。
DM4及一種經由SPDB連接子使DM4與huB4抗體接合的方法描述於例如美國專利申請案第2004/0235840號中。
根據一個實施例，接合物中藥物與抗體比率在1至10範圍內，例如3至5範圍內，特別是3至4範圍內，例如3.5。
應注意，藥物與抗體比率可隨所用抗體及藥物(亦即生長抑制劑)的性質與用於接合之實驗條件(如生長抑制劑/抗體比率、反應時間、溶劑及共溶劑(若存在)之性質)而變。因此，抗體與生長抑制劑之間接觸產生混合物，其包含因藥物與抗體比率不同而彼此不同的幾種接合物；視情況裸抗體；視情況聚集物。所測定之藥物與抗體比率因此為平均值。
測定藥物與抗體比率的方法已為熟習此項技術者所知且在於以分光光度法量測實質上純化接合物之溶液在λD及280nm下的吸光度比率。280nm為量測蛋白質濃度(諸如抗體濃度)所常用的波長。波長λD經選擇以便將藥物與抗體區分，亦即如熟習此項技術者易知，λD為藥物具有高吸光度時的波長且λD距離280nm足夠遠以避免藥物與抗體之吸光度峰實質性重疊。在類美登素分子的情況下，λD可選擇252nm。接著利用藥物濃度與抗體濃度之比率計算平均藥物與抗體比率：藥物 與抗體比率=cD/cA。
「抗體」可為天然或習知抗體，其中兩個重鏈彼此藉由二硫鍵連接且各重鏈藉由二硫鍵連接至輕鏈。輕鏈存在兩種類型：lambda(λ)及kappa(κ)。決定抗體分子之功能活性的重鏈存在五種主要類別(或同型)：IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。各鏈含有不同序列域。輕鏈包括兩個域或區域：可變域(VL)及恆定域(CL)。重鏈包括四個域：可變域(VH)及三個恆定域(CH1、CH2及CH3，統稱為CH)。輕鏈(VL)與重鏈(VH)之可變區決定針對抗原之結合識別及特異性。輕鏈(CL)及重鏈(CH)之恆定區域賦予重要生物特性，諸如抗體鏈結合、分泌、經胎盤遷移率、補體結合及結合至Fc受體(FcR)。Fv片段為免疫球蛋白之Fab片段的N端部分且由一個輕鏈及一個重鏈的可變部分組成。抗體特異性存在於抗體結合位點與抗原決定子之間的結構互補。抗體結合位點係由主要來自高變區或互補決定區(CDR)的殘基組成。偶爾，來自非高變區或構架區(FR)的殘基影響總體域結構且因此影響結合位點。
「互補決定區」或「CDR」係指一起限定原生免疫球蛋白結合位點之天然Fv區域之結合親和力及特異性的胺基酸序列。免疫球蛋白之輕鏈及重鏈各自具有三個CDR，分別稱為：CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L及CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H。習知的抗體抗原結合位點因此包括六個CDR，包含來自重鏈及輕鏈V區域中之每一者的CDR組。
「構架區」(FR)係指CDR之間所插入的胺基酸序列，亦即免疫球蛋白輕鏈與重鏈可變區中之在單一物種之不同免疫球蛋白中相對具保守性的彼等部分。免疫球蛋白之輕鏈及重鏈各自具有四個FR，分別稱為FR1-L、FR2-L、FR3-L、FR4-L及FR1-H、FR2-H、FR3-H、FR4-H。
如本文所用，「人類構架區」為與天然存在之人類抗體之構架區實質上一致(約85%或超過85%，特定而言，90%、95%、97%、99%或 100%)的構架區。
在本發明之上下文中，免疫球蛋白輕鏈或重鏈中之CDR/FR定義係基於Kabat等人((1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest(DHHS,Washington,DC)，第5版)確定。
如本文所用，術語「抗體」表示習知抗體及其片段，以及單域抗體及其片段，特定而言，單域抗體之可變重鏈，及嵌合、人類化、雙特異性或多特異性抗體。
如本文所用，抗體或免疫球蛋白亦包括「單域抗體」，單域抗體已有最新描述且其為其互補決定區為單域多肽之一部分的抗體。單域抗體之實例包括重鏈抗體、天然不含輕鏈之抗體、來源於習知四鏈抗體之單域抗體、經工程改造之單域抗體。單域抗體可來源於任何物種，包括(但不限於)小鼠、人類、駱駝、大羊駝、山羊、兔及牛科動物。單域抗體可為天然存在之單域抗體，已知其為不含輕鏈之重鏈抗體。特定而言，駱駝科物種，例如駱駝、單峰駝、大羊駝、羊駝及栗色駝馬，產生天然不含輕鏈的重鏈抗體。駱駝科重鏈抗體亦缺乏CH1域。
不含輕鏈之此等單域抗體中的可變重鏈在此項技術中稱為「VHH」或「奈米抗體」。類似於習知VH域，VHH含有四個FR及三個CDR。奈米抗體具有優於習知抗體的優勢：其為IgG分子的約十分之一，且因此，適當摺疊的功能奈米抗體可藉由活體外表現來產生，同時達成高產量。此外，奈米抗體非常穩定，且抵抗蛋白酶之作用。奈米抗體之特性及產生已由Harmsen及De Haard(Harmsen及De Haard(2007)Appl.Microbiol.Biotechnol. 77：13-22)評述。
如本文所用，術語「單株抗體」或「mAb」係指針對特定抗原之單一胺基酸組成之抗體分子，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生抗體。單株抗體可藉由B細胞之單一純系或融合瘤產生，而且可 為重組的，亦即藉由蛋白質工程學來產生。
(習知)抗體之「片段」包含完整抗體的一部分，特定而言，完整抗體的抗原結合區或可變區。抗體片段之實例包括Fv、Fab、F(ab')2、Fab'、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、雙功能抗體(diabodies)、由抗體片段形成的雙特異性及多特異性抗體。習知抗體之片段亦可為單域抗體，諸如重鏈抗體或VHH。
術語「Fab」表示具有約50,000Da之分子量及抗原結合活性的抗體片段，其中在藉由蛋白酶木瓜蛋白酶處理IgG所得的片段中，H鏈及整個L鏈之N端側的約一半經由二硫鍵結合在一起。
術語「F(ab') 2 」係指具有約100,000Da之分子量及抗原結合活性之抗體片段，在藉由蛋白酶胃蛋白酶處理IgG所得之片段中，其稍微大於經由鉸鏈區之二硫鍵所結合的Fab。
術語「Fab'」係指具有約50,000Da之分子量及抗原結合活性的抗體片段，其藉由切割F(ab')2片段之鉸鏈區之二硫鍵來獲得。
單鏈Fv(「scFv」)多肽為共價連接的VH：：VL雜二聚體，其通常由基因融合體表現，該基因融合體包括由肽編碼連接子連接的VH及VL編碼基因。人類scFv片段包括保持適當構形的CDR，特定而言，藉由使用基因重組技術保持適當構形的CDR。二價及多價抗體片段可藉由單價scFvs的結合自發地形成，或可藉由肽連接子(諸如二價sc(Fv)2)偶聯單價scFvs來產生。
「dsFv」為藉由二硫鍵穩定的VH：：VL雜二聚體。
「(dsFv) 2 」表示藉由肽連接子偶聯的兩個dsFv。
術語「雙特異性抗體」或「BsAb」表示單一分子內合併兩種抗體之抗原結合位點的抗體。因此，BsAb能夠同時結合兩種不同抗原。遺傳工程學已用於提高設計、修飾及產生具有一組所要結合特性及效應功能之抗體或抗體衍生物的頻率，如例如在EP 2 050 764 A1中 所述。
術語「多特異性抗體」表示單一分子內合併兩種或超過兩種抗體之抗原結合位點的抗體。
術語「雙功能抗體(diabodies)」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包含連接於同一多肽鏈中之重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)(VH-VL)。藉由使用太短以致同一鏈上之兩個域之間無法配對的連接子，迫使該等域與另一條鏈之互補域配對且產生兩個抗原結合位點。
在一個特定實施例中，抗原決定基結合片段係選自由以下組成之群：Fv、Fab、F(ab')2、Fab'、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、雙功能抗體及VHH。
在一個實施例中，抗CD19抗體-藥物接合物包含特異性結合至CD19抗原的抗CD19抗體。
在一個特定實施例中，接合物包含抗CD19抗體，該抗體包含含有序列SEQ ID NO：1之CDR1-L、SEQ ID NO：2之CDR2-L及序列SEQ ID NO：3之CDR3-L的輕鏈可變域，及含有序列SEQ ID NO：4之CDR1-H、序列SEQ ID NO：5之CDR2-H及序列SEQ ID NO：6之CDR3-H的重鏈可變域。
在另一個實施例中，本發明情形中之接合物包含含有以下之抗體：- 以SEQ ID NO：7所示之胺基酸序列或與其至少85%、更特定言之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之序列鑑別的輕鏈可變域，特定而言，其限制條件為該序列含有序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3，及- 以SEQ ID NO：8所示之胺基酸序列或與其至少85%、更特定言之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或100%一致之序列鑑別的重鏈可變域，特定而言，其限制條件為該序列含有序列SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：6。
鑑別所指定輕鏈或重鏈序列內之可變域胺基酸序列的方法已為熟習此項技術者所知。
在另一個實施例中，本發明情形中之接合物包含Roguska等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 91：969-973,1994)中所述的人類化抗CD19抗體huB4。
在另一個實施例中，接合物包含含有以下之抗體：- 以下序列之輕鏈： (SEQ ID NO：7)，或與其至少85%、更特定言之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列，特定而言，其限制條件為該序列含有序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3，及- 以下序列之重鏈： (SEQ ID NO：8)，或與其至少85%、更特定言之至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的序列，特定而言，其限制條件為該序列含有序列SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：6。
在本發明之另一態樣中，接合物所包含的抗CD19抗體為人類化抗體或藉由例如表面再塑所得之人類化抗體的片段。
術語「人類化抗體」係指初始完全或部分具有非人類來源的抗體，其已經修飾以置換某些胺基酸、特定而言重鏈及輕鏈之構架區中的某些胺基酸，以避免或最小化人類的免疫反應。人類化抗體之恆定域主要為人類CH及CL域。在一個實施例中，人類化抗體具有人類來源之恆定域。
在本發明之另一態樣中，接合物所包含的抗CD19抗體為嵌合抗體或嵌合抗體之片段。
術語「嵌合抗體」係指經工程改造之抗體就其最廣泛之含義而言含有一或多個來自一種抗體的區域及一或多個來自一或多種其他抗體的區域。特定而言，嵌合抗體包含來源於非人類動物之抗體之VH域及VL域與另一種抗體(特定而言，人類抗體)之CH域及CL域的結合。作為非人類動物，可使用諸如小鼠、大鼠、倉鼠、兔或其類似物之任何動物。嵌合抗體亦可表示對於至少兩種不同抗原具有特異性的多特異性抗體。在一個實施例中，嵌合抗體具有小鼠來源之可變域及人類來源之恆定域。
人類化之目標為減少引入人類中之異種抗體(諸如鼠類抗體)的免疫原性，同時維持抗體的全部抗原結合親和力及特異性。人類化抗體或針對其他哺乳動物之非排斥反應所調適的抗體可使用若干技術(諸 如表面再塑及CDR移植)來產生。如本文所用，表面再塑技術係使用分子模型建立、統計學分析及突變誘發之組合來改變抗體可變區之非CDR表面，以類似於目標宿主中之已知抗體之表面。
抗體表面再塑的策略及方法及減少不同宿主內之抗體之免疫原性的其他方法揭示於美國專利第5,639,641號中。簡言之，在特定方法中，(1)產生一組抗體重鏈及輕鏈可變區之位置比對以得到重鏈及輕鏈可變區構架表面暴露的一組位置，其中所有可變區之比對位置至少約98%一致；(2)針對嚙齒動物抗體(或其片段)定義重鏈及輕鏈可變區構架表面暴露的一組胺基酸殘基；(3)鑑別與嚙齒動物表面暴露之該組胺基酸殘基最密切一致的重鏈及輕鏈可變區構架表面暴露之一組胺基酸殘基；(4)用步驟(3)中所鑑別的重鏈及輕鏈可變區構架表面暴露之該組胺基酸殘基取代步驟(2)中所定義之重鏈及輕鏈可變區構架表面暴露的該組胺基酸殘基，但其中在嚙齒動物抗體之互補決定區之任何殘基之任何原子之5Å內的彼等胺基酸殘基除外；及(5)產生具有結合特異性的人類化嚙齒動物抗體。
抗體可使用多種其他技術進行人類化，包括CDR移植(EP0239400；WO91/09967；美國專利第5,530,101號及第5,585,089號)、鑲飾或表面再塑(EP0592106；EP0519596；Padlan(1991)Molecular Immunology 28(4/5)：489-498；Studnicka等人，(1994)Protein Engineering 7(6)：805-814；Roguska等人，(1994)Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A. 91：969-973)及鏈改組(美國專利第5,565,332號)。人類抗體可藉由此項技術中已知之方法(包括噬菌體呈現方法)製得。亦參見美國專利第4,444,887號、第4,716,111號、第5,545,806號及第5,814,318號；及國際專利申請案WO98/46645、WO98/50433、WO98/24893、WO98/16654、WO96/34096、WO96/33735及WO91/10741。因此，在一個實施例中，「表面重塑」的抗體亦可稱為 人類化抗體且反之亦然。
在一個實施例中，本發明情形中之抗CD19抗體-藥物接合物為先前已描述於國際專利申請案WO2012156455中的HuB4-DM4接合物(SAR3419)，該案以引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明情形中之抗CD19抗體-藥物接合物為考圖昔單抗拉夫坦辛。
根據WHO在WHO Drug Information，第27卷，第2期，2013中所出版之《International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)》，「考圖昔單抗拉夫坦辛」為免疫球蛋白G1-κ、抗[智人CD19(B淋巴細胞表面抗原B4，Leu-12)]嵌合單株抗體與類美登素DM4之接合物的國際非專屬名稱。
醫藥組合物
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指所呈形式允許活性成分之生物活性肯定有效的液態製劑，且其不含對組合物所投與之個體具有顯著毒性的其他組分。此類組合物為無菌的。「醫藥學上可接受之」賦形劑(媒劑、添加劑)為適於投與個體的彼等物。
「醫藥調配物」或「調配物」不僅指將活性藥物與化學物質合併以產生最終藥品的製程，而且指該製程的產物，最終調配物因此係指醫藥產物，諸如膠囊、丸劑、錠劑、乳液或組合物。因此，在一個實施例中，醫藥調配物為醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物穩定。
「穩定性」係指化學穩定性及物理穩定性，且可定性及/或定量地使用此項技術中所述及以下文獻中所評述之各種分析技術評估：例如Peptide and Protein Drug Delivery,247-301,Vincent Lee編，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Pubs.(1991)及Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.10：29-90(1993)。該等方法包括評估聚集物形成(例如 使用尺寸排阻層析法、量測混濁度及/或目視檢查)；使用陽離子交換層析或毛細管區帶電泳評估電荷異質性；胺基端或羧基端序列分析；質譜分析；SDS-PAGE分析以比較經還原及完整ADC；肽圖譜(例如胰蛋白酶或LYS-C)分析；評估ADC之生物活性或抗原結合功能等。不穩定性可能涉及以下中之任一或多者：聚集、去醯胺化(例如Asn去醯胺化)、氧化(例如Met氧化)、異構化(例如Asp異構化)、裁剪/水解/片段化(例如鉸鏈區片段化)、丁二醯亞胺形成、未配對半胱胺酸、N端延伸、C端處理、糖基化變化等。「去醯胺化」ADC為其中一或多個天冬醯胺酸殘基例如藉由轉譯後修飾已修飾為天冬胺酸或異天冬胺酸的ADC。為了量測穩定性，可在穩定性研究中測試本發明組合物樣品，其中使樣品暴露在應力條件下所選的時間段，隨後使用適當分析技術定量及定性分析化學及物理穩定性。
在本發明中，穩定性係指物理穩定性。因此，在一個實施例中，穩定的本發明組合物為物理穩定。
「物理穩定性」在本發明中大體上係指抗體-藥物接合物具有少量的可見顆粒形成、少量的可溶性聚集物形成(特別是二聚物)及少量的游離藥物相關產物水解。獲取物理穩定性的方法已為熟習此項技術者所知，且包括例如HIAC/ROYCO顆粒計數器以定量可見顆粒的存在、尺寸排阻層析法(SEC)以定量聚集物(諸如可溶性聚集物，例如二聚物)之存在、動態光散射(DLS)，及逆相HPLC以定量二聚物及/或游離藥物相關產物，及差示掃描熱量測定(DSC)。例如對於尺寸排阻層析(SEC)，在測試條件下，視所用管柱、操作壓力及緩衝劑速度而定，含量的0.5%差異在本發明中可能視為顯著差異。
本文中「游離藥物相關產物」係指與單株抗體接合之藥物的降解產物或指由ADC之藥物及連接子產生的降解產物。
在一個實施例中，諸如DM4之類美登素經由SPDB連接至抗CD19 抗體。在相同實施例中，游離藥物相關產物為例如DM4-TBA、美辛(maysine)及美辛降解產物。所釋放的小分子DM4-TBA、美辛及美辛降解產物亦稱為游離類美登素。
具有化學結構(I)的「DM4-TBA」
係由連接至離胺酸殘基之連接子或殘餘弱結合連接子的裂解產生。
本文中「殘餘的弱結合連接子」係指自發水解的連接子。舉例而言，SPDB連接子主要不僅與離胺酸發生反應，而且與其他殘基(如酪胺酸或半胱胺酸)發生反應，產生作為殘餘弱結合連接子的酯類或硫酯。
具有化學結構(II)的「美辛(Maysine)」
可藉由側鏈之第二酯之β消除來形成。
「美辛降解產物」係由美辛經片段化及氧化而形成。
在本發明的上下文中，「穩定組合物」為在儲存條件下儲存或暴 露於應力(特定而言，熱應力)時，其中ADC具物理穩定性的組合物。
本文中「儲存條件」係指例如組合物在5℃至25℃儲存，例如在5℃或25℃儲存特定的時間段，例如1週至6個月，諸如1週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月及6個月。
術語「應力」或「應力條件」在本發明之上下文中係指熱應力。模擬熱應力的方法及條件為多種多樣的且已為熟習此項技術者所知。舉例而言，熱應力係指在降低或增加的溫度下儲存一定的時間，在一個實例中，樣品可在5℃、25℃及40℃儲存，其中例如40℃係指應力條件。在一個實施例中，應力條件或熱應力係指在40℃儲存1週。
因此，可在所選溫度下量測穩定性所選的時間段，例如在40℃儲存樣品1週或在5℃及25℃儲存樣品1週直至6個月及使用例如SEC、HIAC/ROYCO顆粒計數器、逆相HPLC進行定性及定量分析。
在一個實施例中，穩定係指以下特徵中之至少一者：i)相對於所有峰之總面積(藉由SEC量測時)而言，組合物具有超過90%的單體含量(%)，及/或ii)相對於所有峰之總面積(藉由SEC量測時)，組合物具有小於4%之二聚物含量(%)，及/或iii)藉由HIAC/ROYCO顆粒計數器量測時，組合物中之亞可見顆粒含量為尺寸大於10μM的顆粒少於每瓶1000個顆粒，及/或iv)藉由HIAC/ROYCO顆粒計數器量測時，組合物中之亞可見顆粒含量為尺寸大於25μM之顆粒少於每瓶200個顆粒。
在一個實施例中，HIAC/ROYCO顆粒計數器量測所用的小瓶尺寸為25ml。
在一個實施例中，組合物在40℃穩定1週。
在另一個實施例中，組合物在5℃或25℃穩定長達6個月。
在相同實施例中，穩定係指相對於所有峰之總面積(藉由SEC量測時)，組合物具有超過90%、超過91%、超過92%、超過93%、超過94%、超過95%、超過96%、超過97%或超過98%的單體含量(%)。
在相同實施例中，穩定係指相對於所有峰之總面積(藉由SEC量測時)，組合物具有小於4%、小於3.5%、小於3%的二聚物含量(%)。
在相同實施例中，穩定係指組合物中的亞可見顆粒含量為尺寸大於10μM之顆粒每瓶少於1000個顆粒、少於900個顆粒、少於800個顆粒、少於700個顆粒、少於600個顆粒(藉由HIAC/ROYCO顆粒計數器量測時)。
在相同實施例中，穩定係指組合物中的亞可見顆粒含量為尺寸大於25μM的顆粒每瓶少於200個顆粒、少於180個顆粒、少於160個顆粒、少於140個顆粒、少於120個顆粒(藉由HIAC/ROYCO顆粒計數器量測時)。
在一個實施例中，本發明之組合物具有增強的物理穩定性。
在另一個實施例中，本發明之組合物具有較高穩定性。
在另一個實施例中，本發明之組合物具有針對應力(特定而言，熱應力)的較高穩定性。
術語諸如「減少」、「較高」、「減小」、「較小」、「增加」、「較低」或「較小」或此類術語表示兩種狀態之間的定量差異且係指兩種狀態之間的至少統計顯著差異。
「改良之穩定性」、「較高穩定性」及/或「增強之穩定性」在本發明之上下文中係指物理穩定性已如上文所述得到定性及/或定量評價且相較於相同ADC之參考組合物之物理穩定性增強。
在某些實施例中，參考組合物為包含相同抗CD19抗體-藥物接合物、檸檬酸鹽、NaCl的組合物，pH 5至6。在某些實施例中，參考組合物為包含相同抗CD19抗體-藥物接合物、10mM檸檬酸鹽及135mM NaCl的組合物，pH 5.5。
根據上文，在一個實施例中，相較於參考組合物，本發明的醫藥組合物具有選自由以下組成之群的至少一種特徵：(a)在約25℃儲存6個月之後，二聚物的量減少，如藉由尺寸排阻層析(SEC)所量測，及/或(b)在約25℃儲存6個月之後，亞可見顆粒的量減少，如藉由HIAC/ROYCO顆粒計數器所量測，其中該等顆粒的尺寸大於10μM，c)在約25℃儲存6個月之後，亞可見顆粒的量減少，如藉由HIAC/ROYCO顆粒計數器所量測，其中該等顆粒的尺寸大於25μM。
此外，根據上文，在一個實施例中，本發明的醫藥組合物具有選自由以下組成之群的至少一種特徵：(a)組合物在40℃針對熱應力穩定1週，(b)組合物在5℃儲存6個月期間保持穩定，及/或(c)組合物在在25℃儲存期間穩定6個月，其中穩定性係指以下特徵中之至少一者：i)相對於所有峰之總面積(藉由SEC量測時)，組合物具有超過90%、超過91%、超過92%、超過93%、超過94%、超過95%的單體含量(%)，ii)相對於所有峰之總面積(藉由SEC量測時)，組合物具有小於4%、小於3.5%、小於3%的二聚物含量，及/或iii)藉由HIAC/ROYCO顆粒計數器量測時，組合物中的亞可見顆粒含量為尺寸大於10μM的顆粒每瓶少於1000個顆粒、少於900個顆粒、少於800個顆粒、少於700個顆粒、少於600個顆粒，及/或iv)藉由HIAC/ROYCO顆粒計數器量測時，組合物中的亞可見顆粒含量為尺寸大於25μM的顆粒每瓶少於200個顆粒、少於180個顆粒、少於160個顆粒、少於140個顆粒、少於120個顆粒。
在一個實施例中，組合物包含小於7mg/ml氯化鈉、小於6mg/ml、小於5mg/ml、小於2mg/ml氯化鈉，例如無氯化鈉。
當組合物不包含氯化鈉時，組合物基本上不含氯酸鈉。
如本文所用，術語「基本上」表示其中未主動(亦即有意)添加氯酸鈉分子的組合物。痕量的氯酸鈉可以低於5mg/ml、3mg/ml、2mg/ml、1mg/ml(例如低於0.5mg/ml，特定而言，低於0.05mg/ml)的濃度存在。
在一個實施例中，組合物中之抗CD19抗體-藥物接合物係以治療有效量包含在內。
就藥理學意義而言，在本發明的上下文中，抗CD19抗體-藥物接合物的「治療有效量」或「有效量」係指有效預防或治療供抗體有效治療之病症的量。因此，組合物可包含0.1至100mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物、0.1至50mg/ml、0.1至20mg/ml、1至20mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物，例如1至18mg/ml、1至16mg/ml、1至14mg/ml、1至12mg/ml、1至10mg/ml、2至9mg/ml、3至8mg/ml、4至7mg/ml，例如4.5至5.5mg/ml，諸如5mg/ml。上述濃度之中間範圍亦希望為本發明之一部分。舉例而言，希望包括使用任何上述值之組合作為上限及/或下限之值範圍。
如本文所用，「緩衝劑」係指藉由酸-鹼接合物組分之作用來抵抗pH變化的緩衝溶液。本文中「pH」係指組合物在25℃下之酸度或鹼度。量測組合物pH的標準方法已為熟習此項技術者所知。在一個實例中，pH係典型地使用pH計、在25℃量測。典型地，量測pH係由以下組成：校準儀器、將電極置放於充分混合的樣品中，且接著直接自pH計讀取pH。
組合物因此包含1至100mM之至少一種緩衝劑、1至50mM之至少一種緩衝劑、1至30mM之至少一種緩衝劑、1至15mM之至少一種 緩衝劑，例如5至15mM，諸如5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM之至少一種緩衝劑。在一個實施例中，組合物包含10mM之至少一種緩衝劑。
本發明人顯示乙酸鹽及組胺酸緩衝劑有力減少二聚物及亞可見顆粒的形成且因此改良抗CD19抗體-藥物接合物的穩定性(相較於例如檸檬酸鹽緩衝劑)。
因此，在本發明之上下文中，至少一種緩衝劑為乙酸鹽或組胺酸。
在一個實施例中，至少一種緩衝劑可為2種、3種或超過3種緩衝劑。因此，在一個實施例中，至少一種緩衝劑為兩種緩衝劑。在一個實例中，兩種緩衝劑可能為乙酸鹽及組胺酸，其中所得緩衝劑為乙酸鹽-組胺酸緩衝劑或組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。
在一個實施例中，至少一種緩衝劑為乙酸鹽，在相同實施例中，組合物之pH為5至6.5，例如5.0至6.0、5.2至5.8，例如5.3至5.7，例如5.4至5.6，諸如5.4、5.5或5.6。
如熟習此項技術者所知，乙酸鹽緩衝劑由乙酸鹽(例如乙酸鈉)作為鹼及乙酸作為酸之混合物組成。為了製備特定濃度及pH的乙酸鹽緩衝劑，熟習此項技術者必須計算例如須與乙酸混合之乙酸鈉或三水合乙酸鈉的量。舉例而言，對於具有pH 5.5的1ml 10mM乙酸鹽緩衝劑而言，將1.17mg三水合乙酸鈉與0.08mg乙酸混合，其中通常使用乙酸調節pH。
在一個實施例中，至少一種緩衝劑為組胺酸，在相同實施例中，組合物的pH為5至6.5，例如5.5至6.5、5.7至6.3，例如5.8至6.2，例如5.9至6.1，諸如5.9、6.0或6.1。
本發明人另外發現賦形劑蔗糖的穩定作用，其中蔗糖使亞可見顆粒形成減少。
本發明之組合物因此包含蔗糖作為賦形劑。
在一個實施例中，組合物包含10至150mM蔗糖，例如30至150mM、40至80mM、50至80mM、60至80mM、65至80mM、65至75mM、70至75mM，例如73mM。在另一實例中，組合物包含例如120至150mM蔗糖、140mM至150mM(例如146mM)蔗糖。
組合物另外包含100至300mM甘露醇，例如120至280mM、140至260mM、160mM至240mM、180至220mM、190至210mM、200至210mM、204至208mM，例如206mM。在另一實例中，組合物包含例如120至140mM甘露醇、125mM至135mM(例如132mM)甘露醇。
本發明人發現，添加少量的界面活性劑聚山梨醇酯80減少所調配之抗CD19抗體-藥物接合物的聚集，特定而言，二聚化，且/或將組合物中之亞可見顆粒的形成減至最少。其另外發現，聚山梨醇酯80的量不應超過0.01%聚山梨醇酯80的量。
術語「界面活性劑」與「清潔劑」在本文中可互換地使用。
「聚山梨醇酯」為聚乙二醇化脫水山梨糖醇(山梨糖醇衍生物)與脂肪酸發生酯化所得的乳化劑。此類製劑尤其包含聚山梨醇酯20、21、40、60、61、65、80、81、85及120。
在一個實施例中，組合物包含界面活性劑聚山梨醇酯20(常用的商業品牌名稱包括Alkest TW 20及Tween 20)及/或聚山梨醇酯80(常用的商業品牌名稱包括Alkest TW 80、Canarcel、Poegasorb 80、Tween 80)。
在一個實施例中，組合物包含小於0.01% w/v的聚山梨醇酯。在另一個實施例中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80(PS80)。
在另一個實施例中，組合物包含0.0025% w/v至0.01% w/v的界面活性劑聚山梨醇酯80，例如0.0025% w/v至0.0075% w/v、0.004% w/v 至0.0075% w/v(例如0.004%至0.006% w/v，例如0.0045%至0.0055% w/v，例如0.005%)的聚山梨醇酯80。
根據一個實例，本發明之組合物包含5mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物、10mM乙酸鹽緩衝劑(pH 5.5)、73mM蔗糖、206mM甘露醇及小於0.01% w/v PS80。
根據另一實例，本發明之組合物包含5mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物、10mM乙酸鹽緩衝劑(pH 5.5)、73mM蔗糖、206mM甘露醇及0.005% w/v聚山梨醇酯80。
根據另一實例，本發明之組合物包含5mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物、0.01% w/v PS80。
根據另一實例，本發明之組合物包含5mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物、10mM組胺酸緩衝劑(pH 6.0)、73mM蔗糖、206mM甘露醇及0.005% w/v聚山梨醇酯80。
根據另一實例，本發明之組合物包含5mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物、10mM組胺酸緩衝劑(pH 6.0)、146mM蔗糖、132mM甘露醇及0.005% w/v聚山梨醇酯80。
在一個實施例中，組合物中可包括一或多種其他醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.編(1980)中所述的彼等物，限制條件為其對組合物的所要特徵無顯著不利影響。在所用的劑量及濃度下，對接受者無毒性的可接受載劑、賦形劑或穩定劑包括其他緩衝劑；共溶劑；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；螯合劑，諸如EDTA；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；生物可降解聚合物，諸如聚酯；及/或成鹽相對離子，諸如鈉。
治療特定適應症需要時，本發明之組合物亦可與一或多種其他治療劑組合，特定而言，具有對組合物之抗CD19抗體-藥物接合物無 不利影響之互補活性的彼等物。此類治療劑宜以有效達成預定目的之量組合存在。
使用醫藥組合物的藥劑及療法
在一個實施例中，本發明提供一種治療或預防疾病或病症的方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明醫藥組合物。
本發明亦關於適用作藥劑的本發明醫藥組合物。本發明另外係指本發明之醫藥組合物用於製備供治療個體之疾病或病症用之藥劑的用途。在一個實施例中，本發明係指醫藥組合物用於治療個體之疾病或病症的用途。
在本發明之上下文中，術語「治療」係指治療用途(亦即針對患有所指定疾病的個體)且意謂逆轉、緩解、抑制此類病症或病狀之一或多種症狀的進展。因此，治療不僅指使得疾病完全治癒的治療，而且指減緩疾病進展及/或延長個體存活期的治療。
「預防」意謂防治用途(亦即針對容易出現所指定疾病的個體)。
「疾病」或「病症」為受益於抗體抗CD19-藥物接合物治療的任何病狀。此病狀包括慢性及急性病症或疾病，包括使個體易患所述病症之彼等病理學病狀。
術語「需要治療」係指已患該病症的個體以及欲預防該病症之個體。
在一個實施例中，病症係指B細胞疾病，諸如淋巴瘤、白血病或自體免疫疾病。
在另一個實施例中，B細胞疾病為CD19+ B細胞惡性病。
如本文所用，術語「CD19+ B細胞惡性病」係指表現CD19細胞表面抗原的任何惡性病。該CD19+ B細胞惡性病可為例如白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)或淋巴瘤，諸如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一個實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤症狀可為彌漫性大B細 胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)或瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia；WM)。
在一個特定實施例中，該個體已針對CD19+ B細胞惡性病加以治療。特定而言，該患者可能已經歷失敗的療法，諸如化學療法或抗體療法，諸如利妥昔單抗療法。
在一個特定實施例中，該非霍奇金氏淋巴瘤為復發性或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤。
在另一特定實施例中，該非霍奇金氏淋巴瘤症狀為表現CD19的B細胞非霍奇金氏淋巴瘤。
在另一特定實施例中，該個體已針對非霍奇金氏淋巴瘤症狀加以治療。特定而言，該患者可能已經歷失敗療法，諸如化學療法或利妥昔單抗療法。
在另一特定實施例中，該非霍奇金氏淋巴瘤症狀為利妥昔單抗抗性疾病。
在另一特定實施例中，該患者已接受自體或同種異體幹細胞移植。
「有效量」係指在所需劑量及時間段下，有效達成所要治療或預防結果之量。
本發明之醫藥組合物的「治療有效量」可根據諸如以下因素而變化：個體的疾病狀態、年齡、性別及體重，及抗CD19抗體-藥物接合物在本發明情形中誘發所要治療結果的能力。治療有效量涵蓋抗CD19抗體-藥物接合物之治療有益作用超過任何毒性或有害作用的量。治療有效量亦涵蓋足以賦予益處(例如臨床益處)的量。
具有一般技能之醫師或獸醫容易確定及規定所需之本發明醫藥組合物的有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所要治療作用 所需之水準開始給與本發明之組合物，且逐漸增加劑量直至實現所要作用。
在成人中，組合物之劑量可為例如給與55mg/m2，每週投與一次，歷時例如4週，接著每兩週給與一次。
在一個實施例中，醫藥組合物係根據已知方法投與個體，諸如靜脈內投與，例如推注或連續輸注一段時間(典型地包含10分鐘至4小時)；肌肉內、腹膜內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內、瘤內、瘤周、病灶內、病灶周圍或鞘內投與，例如肌肉內或皮下投與。
在另一個實施例中，組合物係藉由霧化來投與。
對於疾病的預防或治療而言，本發明組合物之適當劑量將視以下而定：如上文所定義之欲治療的疾病類型、疾病的嚴重度及過程、組合物中所包含之抗CD19抗體-藥物接合物是否根據預防或治療目的而投與、先前療法、個體臨床史及對組合物中之抗CD19抗體-藥物接合物的反應，及主治醫師的判斷。組合物宜一次性或經一系列治療而投與個體。視疾病類型及嚴重度而定，組合物中之約5至72mg/m2之抗CD19抗體-藥物接合物為投與個體的初始候選劑量，不論例如一或多次分別投藥或連續輸注。
若投與另一種治療劑，則通常投與已知劑量，因此或視情況降低劑量，原因在於藥物之組合作用或可歸因於治療劑投與的不利副作用。此類治療劑之製劑及給藥時程可根據製造商說明書使用或由熟習此項技術者根據經驗來確定。
製品
本發明亦關於包含以下之製品：a)封裝材料；b)根據本發明之組合物，其包含抗CD19抗體-藥物接合物、至少一種選自由乙酸鹽及組胺酸組成之群的緩衝劑、蔗糖、甘露醇、聚山 梨醇酯，其中組合物之pH為5.0至6.5，及c)該封裝材料內所含的標籤或藥品說明書，其指示該接合物係以5至72mg/m2的劑量投與。
本發明亦關於包含以下之製品：a)封裝材料；b)根據本發明之組合物，其包含抗CD19抗體-藥物接合物、至少一種選自由乙酸鹽及組胺酸組成之群的緩衝劑、蔗糖、甘露醇、聚山梨醇酯，其中組合物之pH為5.0至6.5，及c)該封裝材料內所含的標籤或藥品說明書，其指示該接合物係為了治療B細胞疾病而投與。
在一個實施例中，組合物可以輸注用的濃縮物溶液形式獲得，例如3至5mg/ml存於玻璃瓶中，諸如5ml至40ml玻璃瓶，例如5、10、15、20、25、30ml玻璃瓶。
在另一個實施例中，標籤或藥品說明書另外指明組合物用於靜脈內注射。
在另一個實施例中，本文中之本發明亦關於包含本發明之醫藥組合物的裝置。此類裝置可容納0.1ml與2ml(單次使用)或0.5ml與1.5ml之間的液體體積。在一個實施例中，體積為約0.8ml或約1.0ml。
在一個實施例中，裝置係用於皮下遞送。皮下遞送時，組合物可經由以下投與：注射器(例如預裝藥注射器)；自動注射器；注射裝置(例如INJECT-EASETM及GENJECTTM裝置)；注射筆(諸如GENPENTM)；或適於皮下投與懸浮液組合物的其他裝置。在一個實施例中，本文中的裝置為預裝藥注射器。
在相關態樣中，本發明提供一種製備製品的方法，包含用本發明之醫藥組合物填充容器。
製品中之容器之實施例包括：注射器(諸如預裝藥注射器)、自動 注射器、瓶子、小瓶(例如雙室小瓶)及試管等。容器裝有懸浮液組合物，且容器上或與容器系連之標籤可指示使用說明。製品可另外包括就商業及使用者觀點而言所需的其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有使用說明的藥品說明書，如先前章節中所述。
套組
根據本發明的另一態樣，提供一種套組，該套組包含至少一個包含至少一種上述醫藥組合物的容器及注射裝置。在一個實施例中，套組或注射裝置係針對肌肉內或皮下投與(例如皮下投與)來調適。在一個實施例中，套組另外包含組合物投藥說明書，例如用於皮下投藥的說明書。
根據本發明之又一實施例，提供包含醫藥組合物之裝置或根據本發明之套組的用途。在另一個實施例中，本發明係指包含本發明醫藥組合物之裝置或本發明上下文中之套組用於治療至少一種上述疾病的用途。
減少聚集之方法
鑒於以上所述，本發明亦關於一種藉由使用本發明之組合物來減少抗CD19抗體-藥物接合物聚集的方法。熟習此項技術者應瞭解，相較於參考組合物，將容易聚集或不太穩定的治療活性抗CD19抗體-藥物接合物調配成本發明之組合物將使得聚集的量減少且使得抗CD19抗體-藥物接合物穩定。
因此，在一個態樣中，本發明係關於減少抗CD19抗體-藥物接合物聚集的離體及/或活體外方法，其包含將抗CD19抗體-藥物接合物調配成包含以下的組合物：b)至少一種選自由乙酸鹽及組胺酸組成之群的緩衝劑，c)蔗糖， d)甘露醇，e)聚山梨醇酯，及其中組合物之pH為5.0至6.5。
在另一態樣中，本發明係關於一種使抗CD19抗體-藥物接合物穩定的方法，包含將抗CD19抗體-藥物接合物調配成本發明之組合物。
已發現「容易聚集」的抗CD19抗體-藥物接合物可與其他抗CD19抗體-藥物接合物分子聚集成二聚物形式，尤其在提高的溫度(諸如40℃)下儲存1週時。容易聚集的抗CD19抗體-藥物接合物可能為例如在約40℃下儲存一週之後，具有小於94%、小於93%、小於92%、小於90%單體的抗CD19抗體-藥物接合物，如藉由SEC所量測。
「減少聚集」意指相對於在包含10mM檸檬酸鹽、135mM NaCl之參考組合物(pH 5.5)中所調配的相同抗CD19抗體-藥物接合物，阻止或降低聚集的量。
以上實施例之任何組合構成本發明的一部分。
在通篇本申請案中，術語「包含」應解釋為涵蓋所有特別提及的特徵以及視情況存在之其他未指明特徵。如本文所用，術語「包含」的使用亦揭示其中不存在除特別提及之特徵之外的特徵的實施例(亦即「由……組成」)。此外，不定冠詞「一(a或an)」不排除複數個。彼此不同之附屬項中描述某些手段的單純實情並非表示不能有利地使用此等手段之組合。
現將參照以下實例更詳細地描述本發明。本文中引述的所有文獻及專利文件以引用的方式併入本文中。雖然本發明已詳細地說明且描述於前述說明中，但該等實例應視為說明性或例示性的且無限制性。
序列之簡要說明
SEQ ID NO：1、2及3顯示抗CD19抗體huB4之CDR1-L、CDR2-L 及CDR3-L的胺基酸序列。
SEQ ID NO：4、5及6顯示抗CD19抗體huB4之CDR1-H、CDR2-H及CDR3-H的胺基酸序列。
SEQ ID NO：7顯示抗CD19抗體huB4之輕鏈序列。
SEQ ID NO：8顯示抗CD19抗體huB4之重鏈序列。
圖1：呈現包含不同量之聚山梨醇酯80之SAR3419樣品之尺寸排阻層析圖的圖。SAR3419樣品包含(G)無PS80、(F)0.0005%w/v PS80、(E)0.001% w/v PS80、(D)0.0025% w/v PS80、(C)0.005% w/v PS80、(B)0.0075% w/v PS80及(A)0.01% w/v PS80。樣品在Superdex 200(Amersham Bioscience)上分析。在26min及28min溶離的峰含有高分子物質，在36至38min溶離的峰含有二聚物，在40至48min溶離的峰含有單體。自圖中顯示的不同層析圖可得出結論：低百分比的PS80(不應超過0.01%)使得可見及亞可見顆粒的形成減少且亦使得可溶性聚集物的形成減少。
圖2：呈現SAR 3419樣品中之總游離類美登素物質的圖。總游離類美登素物質係以總DM4的%指示。在(A)SAR3419樣品於緩衝劑(包含5mg/ml SAR3419於10mM乙酸鹽、2.5% w/v蔗糖、3.75% w/v甘露醇、0.005% w/v PS80，pH 5.5)中；(B)1mg/ml SAR3419於10mM檸檬酸鹽、135mM氯化鈉(pH 5.5)中及(C)5mg/ml SAR3419於10mM檸檬酸鹽、135mM氯化鈉(pH 5.5)中儲存期間的不同時間點量測游離類美登素物質的量。游離類美登素化合物在乙酸鹽調配物中的含量似乎高於檸檬酸鹽調配物。
圖3：呈現不同緩衝劑中之SAR3419二聚物形成的圖。在25℃儲存之後的不同時間點的不同SAR3419樣品中之二聚物含量以%表示，其中SAR3419調配於(A)10mM檸檬酸鹽緩衝劑、135mM NaCl(pH 5.5)；(B)10mM組胺酸緩衝劑、5.0% w/v蔗糖、2.41% w/v甘露醇、0.005% w/v PS80(pH 6)；及(C)10mM乙酸鹽、2.5% w/v蔗糖、3.75% w/v甘露醇、0.005% w/v PS80(pH 5.5)中。乙酸鹽調配物可顯著限制二聚物形成，該產物的使用受到特別關注。
圖4及圖5：表示SAR3419樣品在40℃、在10mM組胺酸緩衝劑、5.0% w/v蔗糖、2.41% w/v甘露醇、0.005% w/v PS80中、在不同pH值下儲存1週之後之單體、二聚物、高分子量及游離類美登素含量的圖。在圖4中，三角形表示高分子量物質之含量，正方形表示二聚物含量且圓點表示游離類美登素含量，如圖5所示的菱形表示單體含量。最佳pH已基於兩種主要副產物：高分子量化合物(HMW)與游離類美登素化合物之形成之間的平衡來選擇。
圖6及圖7：表示不同緩衝劑中之SAR3149樣品之顆粒含量的圖，其中顆粒具有>10μm或>25μm之尺寸。在5℃儲存0、1、3及6個月(圖6)之後，及在25℃儲存0、1、3及6個月(圖7)之後，使用25ml的樣品體積、使用HIAC/ROYCO分析量測可見及亞可見顆粒的量。相較於檸檬酸鹽調配物(10mM檸檬酸鹽、135mM NaCl，pH 5.5)，乙酸鹽(10mM乙酸鹽、2.5% w/v蔗糖、3.75% w/v甘露醇、0.005% w/v PS80，pH 5.5)及組胺酸(10mM組胺酸、5.0% w/v蔗糖、2.41% w/v甘露醇、0.005% w/v PS80，pH 6.0)調配物在6個月之後可限制亞可見顆粒之形成。
<110> 法商賽諾菲公司
<120> 用於抗CD19抗體-藥物接合物的液態組合物
<130> 126626-00320
<140>
<141>
<150> 15305725.2
<151> 2015-05-13
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> huB4重鏈序列
<400> 8

Claims (21)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：a)抗CD19抗體-藥物接合物，b)至少一種選自由乙酸鹽及組胺酸組成之群的緩衝劑，c)蔗糖，d)甘露醇，及e)聚山梨醇酯，其中該組合物之pH為5.0至6.5。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物包含小於0.01% w/v的聚山梨醇酯。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該組合物包含5mM至15mM之該至少一種緩衝劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含8mM至12mM之該至少一種緩衝劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種緩衝劑為乙酸鹽。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中包含乙酸鹽作為緩衝劑的該組合物之pH為5.4至5.6。
  7. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種緩衝劑為組胺酸。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中包含組胺酸作為緩衝劑的該組合物之pH為5.9至6.1。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中該聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含 0.0025% w/v至0.0075% w/v聚山梨醇酯80。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.0045%至0.0055% w/v聚山梨醇酯80。
  12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含4至6mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該組合物為液態組合物。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥組合物，其包含a)5mg/ml抗CD19抗體-藥物接合物，b)10mM乙酸鹽緩衝劑，c)73mM蔗糖，d)206mM甘露醇，及d)0.005% w/v聚山梨醇酯80，其中pH為5.5。
  15. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該抗CD19抗體-藥物接合物包含抗CD19抗體與類美登素(maytansinoid)接合。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該類美登素為DM4。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該抗CD19抗體包含輕鏈可變域，其包含序列SEQ ID NO：1之CDR1-L、SEQ ID NO：2之CDR2-L及序列SEQ ID NO：3之CDR3-L，及重鏈可變域，其包含序列SEQ ID NO：4之CDR1-H、序列SEQ ID NO：5之CDR2-H及序列SEQ ID NO：6之CDR3-H。
  18. 如請求項1至17中任一項之醫藥組合物，其中該抗CD19抗體包含由胺基酸序列SEQ ID NO：7組成的輕鏈及由SEQ ID NO：8所示之胺基酸序列組成的重鏈。
  19. 如請求項15之醫藥組合物，其中該抗CD19抗體經由可裂解連接 子與類美登素接合。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該可裂解連接子為N-丁二醯亞胺基4-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SPDB)連接子。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該抗CD19抗體-藥物接合物為考圖昔單抗拉夫坦辛(coltuximab ravtansine)。
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