TW201643256A - 用來診斷皮膚細胞被微塵損傷之組成物及以高良薑素作為有效成分之組成物 - Google Patents

用來診斷皮膚細胞被微塵損傷之組成物及以高良薑素作為有效成分之組成物 Download PDF

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Abstract

本發明公開係一種生物標記，該生物標記能用來診斷皮膚被微塵損傷；一種包含該生物標記之套組；以及一種以高良薑素作為有效成分之組成物的新穎用途。具體而言，在正常細胞與被微塵損傷細胞中，量測和比較生物標記表現水準，藉此能輕易診斷皮膚被微塵損傷。另外，本發明公開之組成物包含：高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物，作為有效成分；使被微塵損傷之皮膚之基因表現恢復為正常水準，藉此能提供皮膚保濕效果或增強皮膚障壁，並能促進角質細胞分化。因此，其經常被用來防止、處理、或改善皮膚病，例如：特異體質過敏症、牛皮癬等。

Description

用來診斷皮膚細胞被微塵損傷之組成物及以高良薑素作為有效成分之組成物
在本發明公開中，揭露有一種生物標記，該生物標記能用來診斷皮膚被微塵損傷；一種包含該生物標記的組成物；一種包含該生物標記的套組；以及一種以高良薑素作為有效成分之組合物的新穎用法。
在皮膚上，皮膚表皮扮演重要角色，用以防止水分從人體蒸發出去。從外側，皮膚表皮係由角質層(cornified layer)、顆粒層(granular layer)、棘層(spinous layer)、及基底層(basal layer)組成。角質層或角質細胞(keratinocyte)皆如磚塊般，嵌入於脂質基體，其作用如同砂漿，藉此構成皮膚障壁(J. Invest. Dermatol.80(Suppl.)), 44-49. 1983)。在健康人之角質細胞中，在高濃度下，皆會出現天然保濕因子，用以保濕皮膚。例如，水溶性物質(如氨基酸)容易吸收水分及防止皮膚乾燥(J. Invest. Dermatol. 54, 24-31, 1970)。
然而，由於在環境或生活方式條件下各種因素，包含經由加熱/冷卻之人為溫度控制，因各種社會壓力和環境污染、卸妝後之洗臉次數、長期皮膚老化等造成皮膚應力，由於皮膚角質層失去含水量而使得皮膚表面變得乾燥、粗糙、鬆散、無彈性。由於這種原因，皮膚保濕霜之需求增加。同樣的，從外面受到如紫外線(UV)、壓力、營養不良等過度之物理及化學刺激，導致降低皮膚機能及加速皮膚老化現象(例如，缺乏彈性、角質化、形成皺紋等)。尤其是，表皮/真皮界面皆因UV而受到嚴重損傷。最近，觀察到居住在有嚴重黃塵或微塵住宅區居民之皮膚，皆增添了色素及法令紋。
非專利文件 (非專利文件1) J. Invest. Dermatol.80(Suppl.), 44-49. 1983.
[技術問題] 在一樣態中，本發明公開係直接提供一種用來診斷皮膚被微塵損傷之方法。
在另一樣態中，本發明公開係直接提供一種用來診斷皮膚被微塵損傷之生物標記及一種包含該生物標記之組成物。
在另一樣態中，本發明公開係直接提供一種組成物，其包含高良薑素，作為有效成分。
在另一樣態中，本發明公開係直接提供一種組成物，其有效使皮膚保濕，並增強皮膚障壁機能、或誘導角質細胞分化。
在另一樣態中，本發明公開係直接防止或改善有關皮膚乾燥或皮膚障壁機能之異常。
在另一樣態中，本發明公開係直接提供一種組成物，其用來改善皮膚被微塵損傷。
[技術手段] 在一樣態中，本發明公開係直接提供一種組成物，用來診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷，其包含一藥劑，用來量測一種或多種基因的傳訊RNA(mRNA)或蛋白質之表現水準，其中，該基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、 PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、 IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、 NOX5 (NM_001184779) 基因、 XDH (NM_000379) 基因、CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、及KRT13 (NM_002274) 基因所組成的群組。。
在另一樣態中，本發明公開係提供一種套組，用來診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷，其包含該組成物。
在另一樣態中，本發明公開係提供一種組成物，用來保濕皮膚，其包含高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥(prodrug)、其水合物或其溶劑合物(solvate)，作為有效成分。
在另一樣態中，本發明公開係提供一種組成物，用來增強皮膚障壁機能，其包含：高良薑素，其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物，作為有效成分。
在另一樣態中，本發明公開係提供一種組成物，用來誘導角質細胞分化，其包含：高良薑素，及其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物，作為有效成分。
在另一樣態中，本發明公開係提供一種組成物，用來改善皮膚被微塵損傷，其包含：高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物，作為有效成分。
[有利之效果] 在一樣態中，使用一種生物標記，用以診斷皮膚細胞被微塵損傷，及使用一種組成物，其包含檢查哪個基因表現水準因皮膚細胞被微塵損傷而增加或減少表現，藉此同樣能輕易且快速診斷皮膚細胞受損傷，並調查哪種被基因編碼蛋白質之作用被抑制或增加，藉此能容易篩選皮膚細胞被微塵損傷之抑制劑。
此外，本發明公開之組成物包含：高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物，作為有效成分，其能用來防止、處理或改善皮膚病(例如：特異體質過敏症、牛皮癬等)。由於其有效保濕皮膚或靠促進纖聚蛋白(synthesis of filaggrin)和角質蛋白之合成來增強皮膚障壁，且促進角質細胞分化。同樣的，它能用來改善皮膚被微塵損傷。
將本發明公開詳述如下：
本發明公開所使用之「微塵」係指人類肉眼看不見之顆粒物質，且長時間懸浮或顫動於大氣層中。顆粒物質能以粒徑10μm或更小來表示。尤其是，顆粒物質以粒徑2.5μm或更小來表示者稱為「超微細粉塵」。在本發明公開中，「微塵」係包含「超微細粉塵」。
本發明公開係關於一種生物標記，能用來診斷皮膚細胞被微塵損傷或皮膚障壁被微塵損傷，其包含一種或多種指定基因、或被基因編碼之蛋白質。
該指定基因可為選自於下列組成群組之一種或多種基因：S100A7 (NM_002963)、S100A8 (NM_002964)、S100A9 (NM_002965)、CYP1A1 (NM_000499)、CYP1B1 (NM_000104)、PI3 (NM_002638)、IL36G (NM_019618)、IL1B (NM_000576)、CCL27 (NM_006664)、IL8 (NM_000584)、PTGS2 (NM_000963)、NOX5 (NM_001184779)、XDH (NM_000379)、CXCL14 (NM_004887)、SOD3 (NM_003102)、KRT1 (NM_006121)、H19 (NR_002196)、CASP14 (NM_012114)、KRT10 (NM_000421)、CASP8 (NM_001080125)、KRT15 (NM_002275)、及KRT13 (NM_002274)。
一種或多種，具體而言，兩種或多種、三種或多種、四種或多種、五種或多種、六種或多種、七種或多種、八種或多種、九種或多種、十種或多種、十一種或多種、十二種或多種、十三種或多種、十四種或多種、十五種或多種、十六種或多種、十七種或多種、十八種或多種、十九種或多種、二十種或多種、二十一種或多種、或是二十二種或多種基因、或是所有基因可用來作為一種生物標記，用以診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種組成物，用來診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷，其包含一種藥劑，用來量測一種或多種基因之mRNA或蛋白質之表現水準，該一種或多種基因係選自上述基因組成群組基因。
在另一樣態中，本發明公開係關於使用一種藥劑，該藥劑用來量測一種或多種基因之mRNA或蛋白質表現水準，該一種或多種基因係從選自由S100A7 (NM_002963)基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、 CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、XDH (NM_000379) 基因、CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、及KRT13 (NM_002274) 基因所組成之群組，並用該藥劑製備一種組成物，用來診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷。
在另一樣態中，本發明公開係關於使用一種藥劑，該藥劑用來量測一種或多種基因之mRNA或蛋白質表現水準，該一種或多種基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、 CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、XDH (NM_000379) 基因、CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、及KRT13 (NM_002274)基因所組成之群組，其係用來診斷皮膚細胞皮膚障壁被微塵損傷。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種方法，用來診斷皮膚細胞皮膚障壁被微塵損傷，該方法使用一種藥劑，該藥劑用來量測一種或多種基因之mRNA或蛋白質表現水準，該一種或多種基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、XDH (NM_000379) 基因、CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、及KRT13 (NM_002274)基因所組成之群組。
該藥劑可以係一種多核苷酸(polynucleotide)，該多核苷酸對基因之mRNA或基因片段互補，一探針(probe)或一引子(primer)能將基因或抗體(例如：單株抗體或多株抗體)放大， 具體而言，用來辨認蛋白質。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種套組(kit)，該套組包含一用來診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷之組成物。如依據本發明公開，使用該套組，則能快速且輕易診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷。
在一例示性實施例中，該套組能用來判斷皮膚細胞已被微塵損傷，1)當自一主體皮膚細胞量測到的一種或多種基因之mRNA或蛋白質表現水準低於自未受微塵損傷之皮膚細胞樣本所量測到的表現水準時，判斷皮膚細胞或皮膚障壁已被微塵損傷，其中，該一種或多種基因係選自由CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、KRT13 (NM_002274) 基因、及纖聚蛋白基因所組成之群組，或2) 當自一主體皮膚細胞量測到的一種或多種基因之mRNA或蛋白質之表現水準高於自未受微塵損傷之皮膚細胞樣本所量測到的表現水準時，判斷皮膚細胞或皮膚障壁已被微塵損傷，其中，該一種或多種基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、及XDH (NM_000379) 基因所組成之群組。
在一例示性實施例中，該套組包含一種或多種抗體，該一種或多種抗體用來辨識被基因編碼之蛋白質，該基因係選自下列組成群組之一種或多種、兩種或多種、三種或多種、四種或多種、五種或多種、六種或多種、七種或多種、八種或多種、九種或多種、十種或多種、十一種或多種、十二種或多種、十三種或多種、十四種或多種、十五種或多種、十六種或多種、十七種或多種、十八種或多種、十九種或多種、二十種或多種、二十一種或多種、或是二十二種或多種基因、或是所有基因: S100A7、S100A8、S100A9、CYP1A1、CYP1B1、PI3、IL36G、IL1B、CCL27、IL8、PTGS2、NOX5、XDH、CXCL14、SOD3、KRT1、H19、CASP14、KRT10、CASP8、KRT15、及KRT13。量測主體的皮膚細胞中連結到抗體之抗原量，藉此能診斷皮膚被微塵損傷。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種方法，用來診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷。具體而言，該方法包含：a)量測步驟：量測一種或多種基因之mRNA或蛋白質表現水準，該一種或多種基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、XDH (NM_000379) 基因、CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、及KRT13 (NM_002274) 基因所組成之群組，該基因來自一主體皮膚細胞樣本；及b)比較步驟：以未受微塵損傷之皮膚細胞樣本基因的mRNA或蛋白質之表現水準，比較其表現水準。
在本發明樣態中，該方法進一步包含：診斷步驟，1)當自主體皮膚細胞量測到的一種或多種基因之mRNA或蛋白質之表現水準低於自未受微塵損傷之皮膚細胞樣本所量測到的表現水準時，判斷皮膚細胞或皮膚障壁已被微塵損傷，其中，該基因係選自由CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、KRT13 (NM_002274) 基因、及纖聚蛋白基因組成的群組；或2) 當自一主體的皮膚細胞量測到的一種或多種基因的mRNA或蛋白質之表現水準高於自未受微塵損傷之皮膚細胞樣本所量測到的表現水準時，判斷皮膚細胞或皮膚障壁已被微塵損傷，其中，該基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、 CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、及XDH (NM_000379)基因組成的群組。
在本發明樣態中，量測mRNA或蛋白質之表現水準，可選自於由下列方法所組成之群組：微陣列(microarray)、聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction ，PCR)、 次世代定序法(NGS)、西方墨點轉漬法(western blot)、北方墨點轉漬法(northern blot)、ELISA、放射性免疫分析法(radioimmunoassay)、放射性免疫擴散法(radioimmunodiffusion)、免疫染色組織學(histological immunostaining)、及染色質免疫沉澱法(immunoprecipitation assay)。
當使用在本發明公開中，基因表現之「正常水準」等係指未受微塵刺激之正常皮膚細胞的基因表現水準。在本發明公開中，藉由測量主體皮膚細胞基因之 mRNA或蛋白質之數量，且將其與未受微塵刺激之正常皮膚細胞基因的mRNA或蛋白質之表現水準作比較，以診斷皮膚細胞損傷。
當使用在本發明公開中，項目「多」或「少」係指不同於參考量之1.5倍或多於1.5倍、2倍或多於2倍，具體而言，2.2倍或多於2.2倍。
在本發明公開中使用的基因如表1和表2所示，該等基因表現因微塵而增加或減少。表1係表示基因表現因微塵而增加，表2係表示基因表現因微塵而減少。在該表中，名稱係指NCBI GenBank 存取 ID，基因符號係指基因之官方符號，基因標題係指基因名稱。   【表1】 【表2】
在本發明公開之套組中，使用多核苷酸作為探針，其包含全長標記基因或其基因片段，其被微塵刺激而增加或減少表現。具體而言，該基因片段可能是10核苷酸或更長。假如探針係10bps或更短，則其可能非特定鍵。
在本發明公開之套組中，使用多核苷酸作為引子，具體而言，長度約為18～22bps，但並非受限於指定長度。
對應於由本發明公開之套組中的標記基因編碼之多核苷酸的該單株抗體，可透過一般的單株抗體製備方法製備。
本發明公開同樣係關於一種組成物，該組成物調節指定基因之表現水準至正常水準，藉此抑制或改善被微塵損傷之皮膚細胞。
在本發明公開中，皮膚細胞基因之表現受微塵影響，包含：S100A7、S100A8、S100A9、CYP1A1、CYP1B1、PI3、IL36G、IL1B、CCL27、IL8、PTGS2、NOX5、XDH、CXCL14、SOD3、KRT1、H19、CASP14、KRT10、CASP8、KRT15、KRT13等。由於S100A7、S100A8、S100A9、CYP1A1、CYP1B1、PI3、IL36G、IL1B、CCL27、IL8、PTGS2、NOX5、及XDH之基因表現皆因微塵而增加，將基因表現水準減少至正常水準，藉此能抑制皮膚細胞損傷。並且，由於CXCL14、SOD3、KRT1、H19、CASP14、KRT10、CASP8、KRT15、及KRT13之基因表現皆因微塵而減少，將基因表現水準增加至正常水準，藉此能抑制皮膚細胞損傷。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種方法，該方法用來篩選一種改善由微塵造成的皮膚損傷之物質，其中，包含：處理步驟，以微塵處理皮膚細胞；處理步驟，以試驗物質處理微塵處理過之皮膚細胞；以及檢查步驟，在以該試驗物質處理前和處理後，檢查用該試驗物質處理之皮膚細胞的一種或多種基因的mRNA或蛋白質之表現水準，其中，該基因係選自由S100A7 (NM_002963)基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、XDH (NM_000379) 基因、CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) gene, CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、及KRT13 (NM_002274)基因所組成的群組。
在本發明樣態中，該方法進一步包含一種步驟：決定該試驗物質為一改善由微塵造成的皮膚損傷之物質，1) 當以該試驗物質處理後與處理前作比較，一種或多種基因的 mRNA或蛋白質之表現水準增加時，決定該試驗物質作為一改善由微塵造成的皮膚損傷之物質，其中，該基因係選自由CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、KRT13 (NM_002274) 基因、及纖聚蛋白基因組成的群組；或2) 當以該試驗物質處理後與處理前作比較，一種或多種基因的mRNA或蛋白質之表現水準減少時，決定該試驗物質作為一改善由微塵造成的皮膚損傷之物質，其中，該基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、及XDH (NM_000379) 基因、及纖聚蛋白基因所組成的群組。
在一例示性實施例中，該皮膚細胞可能係角質細胞。
由上述方法篩選之該物質，用來抑制或改善皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷，該物質包含高良薑素，但並不受限於此。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種組成物，用來保濕皮膚，該組成物包含高良薑素、其異構物、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，用來作為有效成分。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種方法，用來保濕皮膚，該方法包含施藥步驟，對主體所需施以高良薑素、其異構物、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物藥劑。
在另一樣態中，本發明公開係關於使用高良薑素、其異構物、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，用來保濕皮膚。
在另一樣態中，本發明公開係關於使用高良薑素、其異構物、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，製備一種組成物，用來保濕皮膚。
在本發明公開中，「高良薑素」係指類黃酮型，其係針形黃色結晶。其化學式為C15 H10 O5 ，分子量為270，溶解度為214～215℃。其能從蜂膠(propolis)、蠟菊屬(Helichrysum aureonitens)、良薑(lesser galangal )(高良薑(Alpinia officinarum))、良薑根莖(galangal rhizome)等萃取獲得。高良薑素公知具有抗菌及抗病毒作用，且能抑制乳房腫瘤細胞成長。化學式1係表示高良薑素之結構。   [化學式1]
高良薑素可能有衍生物，例如：三乙醯高良薑素(triacetylgalangin ，C15 H7 O2 (OCOCH3 )3 )或三甲基高良薑素(trimethylgalangin ，C15 H7 O2 (OCH3 )3 )，但並非受限於此。
使用在在本發明公開中，「異構物」包含：光學異構物(例如：實質純對映異構物、實質純非鏡像異構物或混合物)、構形異構物(亦即該等異構物皆僅一種或多種化學鍵角不同)、位置異構物(尤其是，互變異構物)或幾何異構物(例如順-反異構物)。
在本發明公開中，「實質純」係指，例如，當用以描述映異構物或非鏡像異構物，以指定化合物作為對映異構物或非鏡像異構物之例會出現約90%(w/w)或更多的量，具體而言，出現約95%(w/w)或更多的量，更具體而言，出現約97%(w/w)或更多的量，進一步更具體而言，出現約99%(w/w)或更多的量，甚至更具體而言，出現約95.5%(w/w)或更多的量。
在本發明公開中，「醫藥上可接受」係指經政府管制機構或國際組織或藥典所列或其他一般公認藥典認可能使用於動物，更具體而言，係指當以常用藥物用量使用於人類時，能避免明顯毒性影響。
在本發明公開中，「醫藥上可接受的鹽」係指根據本發明公開樣態之鹽，該鹽係醫藥上可接受且具有其親體化合物之所需醫藥作用。該鹽包含由無機酸(inorganic acid)、有機酸(organic acid)、無機鹼(inorganic base)或有機鹼(organic base) 所形成之一般鹽、及四級銨離子(quaternary ammonium ion)之酸加成鹽。該鹽包含：(1)由無機酸(例如：鹽酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、磷酸(phosphoric acid)等)或有機酸(例如：乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、己酸(hexanoic acid)、環戊丙酸(cyclopentanepropionic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、乳酸(lactic acid)、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、蘋果酸(malic acid)、丁烯二酸(maleic acid)、乙烯酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、苯甲酸(benzoic acid)、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸(3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid)、桂皮酸(cinnamic acid)、杏仁酸(mandelic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、1,2-乙烷-二磺酸(1,2-ethane-disulfonic acid)、2-羥基乙磺酸(2-hydroxyethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、4-氯苯磺酸(4-chlorobenzenesulfonic acid)、2-奈磺酸(2-naphthalenesulfonic acid)、4-甲苯磺酸(4-toluenesulfonic acid)、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、4-甲雙環[2,2,2]-辛-2-烯-1-羧酸(4-methylbicyclo[2,2,2]-oct-2-ene-1-carboxylic acid)、葡萄糖甲酸(glucoheptonic acid)、3-苯丙酸(3-phenylpropionic acid)、三甲基乙酸(trimethylacetic acid)、3-丁基乙酸(tert-butylacetic acid)、月桂亞乙酸(lauryl sulfuric acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、麩胺酸(glutamic acid)、羥基奈甲酸(hydroxynaphthoic acid)、水楊酸(salicylic acid)、硬脂酸(stearic acid)或己二烯二酸(muconic acid))形成的酸加成鹽；或(2)當在親體化合物中的質子酸(acidic proton)被取代時形成之鹽。
在本發明公開中，「前驅藥」係指一種藥，該藥之物理與化學性能已改變，因此其不會顯現生理活性，但在體內經由化學或酵素作用而轉變成原藥後發揮藥效。
在本發明公開中，「水合物」係指一種與水鍵結之化合物。該名詞被使用在廣泛概念中，包含在水與化合物間缺化學鍵之包合物(inclusion compound)。
在本發明公開中，「溶劑合物」係指一種高階化合物(higher-order compound)，其形成於溶質分子或離子與溶劑分子或離子之間。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種組成物，用以增進皮膚障壁機能，其包含高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，作為有效成分。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種方法，用以增進皮膚障壁機能，其包含一種施藥步驟，其係對所需主體，施以高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物之藥劑。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種使用，其使用高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，用以增進皮膚障壁機能。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種使用，其使用高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，並製備一種組成物，用以增進皮膚障壁機能。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種組成物，用來誘導角質細胞分化，其包含高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，作為有效成分。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種方法，用來誘導角質細胞分化，該方法包含施藥步驟，對所需主體，施以高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物之藥劑。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種使用，使用高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，用來誘導角質細胞分化。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種使用，使用高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，並製備一種組成物，用以誘導角質細胞分化。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種組成物，用以改善皮膚被微塵損傷，該組成物包含高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，作為有效成分。
在本發明公開中，皮膚損傷項目被使用在廣泛概念，包含降低或削弱皮膚機能。例如，其可能包含降低皮膚障壁機能、降低皮膚保濕能力、降低皮膚彈性等。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種方法，用以改善皮膚被微塵損傷之條件，該方法包含一種施藥步驟，對所需主體，施以高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物之藥劑。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種使用，使用高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，用以改善皮膚被微塵損傷。
在另一樣態中，本發明公開係關於一種使用，使用高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物，並製備一種組成物，用以改善皮膚被微塵損傷。
根據本發明公開，依照組成物之總重量，組成物可能含有0.00001～30wt%之高良薑素、其異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物。當含量為0.00001～30wt%時，皮膚保濕效果較佳，能增進皮膚障壁機能，且能實現角質細胞分化等。
具體而言，該含量可能為0.0000001 wt% 或更多、 0.0000005 wt%或更多、0.0000007 wt%或更多、0.0000009 wt%或更多、0.000001 wt%或更多、0.000002 wt%或更多、0.000004 wt%或更多、0.000006 wt%或更多、0.000008 wt%或更多、0.00001 wt%或更多、0.00003 wt%或更多、0.00005 wt%或更多、0.00007 wt%或更多、0.00009 wt%或更多、0.0001 wt%或更多、0.0003 wt%或更多、0.0005 wt%或更多、0.0007 wt%或更多、0.0009 wt%或更多、0.001 wt%或更多、0.01 wt%或更多、0.1 wt%或更多、1 wt%或更多、3 wt%或更多、5 wt%或更多、7 wt%或更多、9 wt%或更多、10 wt%或更多、13 wt%或更多、15 wt%或更多、17 wt%或更多、19 wt%或更多、21 wt%或更多、23 wt%或更多、 25 wt%或更多、27 wt%或更多、29 wt%或更多、30 wt%或更多、 31 wt%或更多、及可能是32 wt%或更少、31 wt%或更少、30 wt%或更少、29 wt%或更少、28 wt%或更少、26 wt%或更少、24 wt%或更少、22 wt%或更少、20 wt%或更少、18 wt%或更少、16 wt%或更少、14 wt%或更少、12 wt%或更少、10 wt%或更少、9 wt%或更少、8 wt%或更少、6 wt%或更少、4 wt%或更少、2 wt%或更少、1 wt%或更少、0.1 wt%或更少、0.09 wt%或更少、0.04 wt%或更少、0.01 wt%或更少、0.006 wt%或更少、0.001 wt%或更少、 0.0009 wt%或更少、0.0007 wt%或更少、0.00005 wt%或更少、0.00003 wt%或更少、0.00001 wt%或更少、0.000009 wt%或更少、0.000007 wt%或更少、0.000005 wt%或更少、0.000003 wt%或更少、0.000001 wt%或更少、0.0000009 wt%或更少、0.0000007 wt%或更少、0.0000005 wt%或更少、0.0000003 wt%或更少、0.0000002 wt%或更少、0.0000001 wt%或更少、0.00000009 wt%或更少，但並非受限於此。
根據組成物總重量，高良薑素、異構體、醫藥上可接受的鹽、前驅藥、水合物或溶劑合物之濃度可能為0.1～5μM。具體而言，濃度可能為0.1μM或更高、0.1 μM或更高、0.2 μM或更高、0.3 μM或更高、0.4 μM或更高、0.45 μM或更高、0.47 μM或更高、0.49 μM或更高、0.5 μM或更高、0.51 μM或更高、0.53 μM或更高、0.55 μM或更高、0.6 μM或更高、0.7 μM或更高、0.8 μM或更高、0.9 μM或更高、1.0 μM或更高、1.1 μM或更高、1.2 μM或更高、1.3 μM或更高、1.5 μM或更高、1.7 μM或更高、1.9 μM或更高、2.0 μM或更高、2.1 μM或更高、μM或更高、2.5 μM或更高、2.7 μM或更高、2.9 μM或更高、3.0 μM或更高、4.0 μM或更高、4.5 μM或更高、5.0 μM或更高、5.1 μM或更高、及可能為5.1 μM 或更低、4.6 μM或更低、4.1 μM或更低、3.6 μM或更低、3.1 μM或更低、2.6 μM或更低、2.3 μM或更低、2.2 μM或更低、2.1 μM或更低、2.0 μM或更低、1.9 μM或更低、1.8 μM或更低、1.6 μM或更低、1.4 μM或更低、1.2 μM或更低、1.1 μM或更低、1.0 μM或更低、0.9 μM或更低、0.8 μM或更低、0.6 μM或更低、0.5 μM或更低、0.4 μM或更低、0.3 μM或更低、0.2 μM或更低，但並非受限於此。當濃度為0. 2 μM或更高時，濃度之影響可能最佳。
在本發明樣態中，組成物可能促進一種或多種基因之表現，該一種或多種基因係選自於下列基因所組成之群組：CXCL14 (NM_004887)基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、KRT13 (NM_002274) 基因、及纖聚蛋白基因。同樣的，組成物可促進纖聚蛋白或角質蛋白之合成。
並且，組成物可減少一種或多種基因之表現，該一種或多種基因係選自於由下列基因所組成之群組：S100A7 (NM_002963)基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、及XDH (NM_000379)基因。
因此，根據本發明公開之樣態，組成物顯現優異效果，可用來防止、改善、或處理異位性皮膚炎、牛皮癬、乾燥性皮膚炎等。
在本發明公開之樣態中，組成物可能是化妝品組成物、醫藥組成物或健康功能性食品組成物。
化妝品組成物可能是，例如：乳霜(cream)、乳液(lotion)等。清潔劑(cleanser)、洗面乳(facial cleanser)、肥皂、化妝水(cosmetic solution)等。
化妝品，含高良薑素組成物添加於本發明公開，可以取自溶液(solution)、乳液(emulsion)、黏性混合物(viscous mixture)等。
本發明公開之化妝品並非特別限定於配方項目。例如，其配方能作為乳液、乳霜、化妝水(toilet water)、精華液(essence)、面膜(pack)、凝膠(gel)、蜜粉(powder)、妝前底霜(makeup base)、粉底(foundation)、乳液(lotion)、軟膏(ointment)、修補液(patch)、化妝水(cosmetic solution)、潔膚泡沫(cleansing foam)、潔膚霜(cleansing cream)、潔膚水(cleansing water)、潤膚乳(body lotion )、潤膚霜(body cream)、潤膚油(body oil)、潤膚精油(body essence)、洗髮精(shampoo)、潤髮液(rinse)、沐浴乳(body cleanser)、肥皂(soap)、染髮液(hair dye)、噴霧劑(spray)等。
化妝組成物之每種配方可包含高良薑素外的其他成分，其成分能輕易根據特殊配方或使用目的，從該等技術中選擇。
為了增加皮膚保濕效果，配方可能包含皮膚吸收及促進原料，用以增進皮膚障壁機能及誘導角質蛋白分化。
同樣的，本發明公開之化妝品配方可包含一種或多種原料，該一種或多種原料係選自由下列原料所組成之群組：水溶性維他命、油溶性維他命、多縮氨酸(polypeptide)、多醣類(polysaccharide)、神經脂質(sphingolipid)、及海藻淬取液(seaweed extract)。
此外，本發明公開之化妝品配方可能包含本質成分、其他一般使用在化妝品之成分。
進一步添加成分之例，可能包含：油、脂、保溼劑(humectants)、潤滑劑(emollient)、表面活化劑(surfactant)、有機或無機顏料(pigment)、有機粉末(powder)、UV吸收劑(UV absorbent)、防腐劑(antiseptic)、殺菌劑(sterilizer)、抗氧化劑(antioxidant)、植物萃取物、pH控制劑、乙醇(alcohol)、顏料(colorant)、芳香劑(fragrance)、血液循環興奮劑(blood circulation stimulant)、冷卻劑(cooling agent)、止汗劑(antiperspirant)、純化水(purified water)等。
然而，能添加之成分並不限於此。成分進一步添加量範圍以不影響本發明公開及給使用目的帶來負面影響為原則。
本發明公開之含高良薑素醫藥的組成物能進一步包含適當之載體、賦形劑、稀釋劑等一般使用在製備醫藥的組成物。
根據本發明公開，根據一般方法，含高良薑素醫藥的組成物能調製任何醫藥配方，包含軟膏、凝膠、霜劑、修補液、噴霧劑等。
配方之施藥劑量可能為1.0～3.0mL/天，但依據年齡、性別、體重、主體症狀、及施藥方法。具體而言，施藥可能1天1～5次，連續使用一個月或一個月以上。
健康食品可參照使用營養分或日常飲食可能缺乏之機能性成分準備食品，該等健康食品能維持及改善健康，用以維持人類身體或生理活動之正常機能，但並非限定於此。根據相關法令，健康食品可製成錠劑(tablet)、膠囊(capsule)、粉末(powder)、顆粒(granule)、液體(liquid)、丸劑(pill)等，但並非限定於此。
在本發明公開之樣態中，健康飲料組成物進一步包含：除了以上所述之化合物作為本質成分外，還有其他成分，例如各種口味、天然碳水化合物等。一般使用之飲料，並無特殊限定。天然碳水化合物之例包含常見的糖，例如：單醣類(monosaccharide)、多醣類、環糊精(cyclodextrin)等。糖醇，例如：木糖醇(xylitol)、山梨醇(sorbitol)、赤藻糖醇(erythritol)等。此外，天然口味(索馬甜(thaumatin)或甜菊(stevia)萃取物(例如：甜菊糖A(rebaudioside A)、甘草酸苷(glycyrrhizin)等))或合成口味(糖精(saccharin)、阿斯巴甜(aspartame)等)，皆可能用來作為口味。
一般而言，在健康食品組成物中之有效成分配藥劑量可能為約0.0001～1000mg/kg/天。更具體而言，配藥劑量可能為約0.02～6mg/kg/天可能一天配藥一次或數次。
通過例子，將本發明公開詳細說明如下。然而，下述例子只是說明目的，所屬領域通常知識者應瞭解本發明公開並不受限於該等例子。
[例1]微塵之採集及萃取。
採用低容量之空氣樣本(Sensidyne, Gillian, Low Volume Air Sampler, FL, USA)採集微塵。當取樣時，在當天約上午10時更換過濾器及過濾組之擴散吸附管，持續取樣約24小時。從2014年2月1日到2014年2月28日，在韓國首爾(龍仁市， 在大廈六樓屋頂 )之下風區，每天採集微塵。當真空幫浦運作時用計時器確認時間，藉此記錄取樣時間。設定空氣取樣率為16.7L/分鐘。當微塵測量開始及完成時，使用流量計(Model 4143, TSI Inc.)測量空氣取樣率。在取樣前及取樣後，將安裝於過濾組內的鐵氟龍過濾器加以秤重。在秤鐵氟龍過濾器前，其被設置在一種相對濕度為40%之乾燥器(Nikko, 日本)中。使用電子天平(DVG215CD, Ohaus)量測二次重量，取正確值到小數點5位，然後加以平均。同樣的，取樣後，在放置於乾燥器24小時後，再次秤重過濾器兩次。根據取樣前所秤得的重量計算質量濃度。萃取微塵如下：將鐵氟龍過濾器浸泡於1mL乙醇中。在添加14mL之DW後，以便水平面達到過濾器之懸浮微粒取樣表面，並加以封蓋；用超音波振盪進行萃取30分鐘。置於乾燥器中48小時過濾器的水完全排除以將錯誤降至最低後，用能夠秤到0.1mg的高精度天平(Mettler Toledo Company)秤過濾器之重量。
[例2]培養正常人角質細胞
正常人類角質細胞(表皮新生角質細胞)係從Lonza, Inc. (Walkersville, MD, USA)購買，其係在37℃及5% CO2 條件下，在CO2 培養器內培養。根據Lonza, Inc之指導培養細胞。使用500mL之KBM-2(CC-3103)及KGM-2 Bullet kit (CC-3107, 牛腦下垂體萃取液, BPE)，人類表皮生長因子(hEGF)、胰島素、氫化皮質酮(hydrocortisone)、轉鐵蛋白(transferring)、腎上腺素(epinephrine)、健他黴素硫酸鹽(gentamycin sulfate )+抗黴素-B(amphotericin-B )(GA-1000)。
[例3]用微塵處理正常人類角質細胞及量測毒性
為了調查微塵毒性，依據Mossman所揭示的方法(J. Immunol. Methods, 65, 55-63, 1983)，使用正常人類角質細胞進行MTT分析法。
具體而言，將由例1獲得的帶有10μm粒徑及帶有2.5μm粒徑之微塵分別分散於純化水。將在例2之條件下進行培養的2.5x105 正常人類角質細胞之每個細胞用準備好的微塵分散液處理後，培養24小時，並於添加5mg/mL MTT(3-4,5-二甲基噻唑-2,5-二苯四唑溴化物(3-4,5-dimethylthiazol-2,5-diphenyltetrazolium bromide))後，該等角質細胞進一步在37℃培養3小時。然後，移除培養液，將所形成之甲結晶(formazan crystal)溶解於500μL之二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide，DMSO)中。該被溶解之甲結晶轉換至96孔培養盤，且藉由量測在540nm之吸光率來決定OD值。其量測結果表示於圖1。
如圖1所示，在帶有10μm粒徑及帶有2.5μm粒徑之微塵之分散液(以下稱為水性微塵萃取物)，細胞存活率為80%(IC20 )時的 濃度皆為12.5μg/mL。
[例4]採用第二世代定序法，分析以微塵處理之細胞基因之變化。
為了RNA-seq資料定序及分析，使用Trapnell et al. (2012)所開發的一般分析法。FastQC (http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/) 被用來品質管制RNA-seq 資料，FASTX (http://hannonlab.cshl.edu/fastx_toolkit/) 被用來移除低精度之鹼基及銜接子序列。然後，使用Tophat (Trapnell et al., 2009)及人類基因組(hg19)表現序列，並使用由EVER-seq更名之RSeQC(Wang et al., 2012)確認每種樣本之數據量。同樣的，用Cufflink將轉錄表現水準量化，並在以兩種微塵分散液處理樣本與一種正常樣本(Trapnell et al., 2012)之間進行比較。應用 FDR校正p-值＜0.05及差異倍數≧2.0作為嚴格分界，決定以粒徑2.5μm微塵分散液及以粒徑10μm微塵分散液處理後，基因表現有明顯變化之基因。將其結果表示於表3及表4。   【表3】 【表4】
[例5]實時RT-PCR
例2中培養之正常人類角質細胞係在1mL之細胞培養液中用12.5μg的帶有粒徑2.5μm之微塵處理，該微塵係萃取於例1中。對應的mRNA表現水準是使用表5與表6(TaqMan®primers,Applied Biosystems)所述之引子來量測。   【表5】 【表6】
微塵處理過之正常人類角質細胞、或例2中所培養之未經微塵處理之正常人類角質細胞皆以不同濃度(0.25μM、0.25μM、1μM、及2μM)的高良薑素進行處理。經過24小時處理後，將培養液移除，並以2mL之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)清洗細胞。然後，使用TRIzol試劑(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)將RNA自細胞中分離出來。以0.25μM高良薑素處理後，對 S100A8、S100A9、CYP1A1、CYP1B1、PI3、IL36G、IL1B、CCL27、IL8、NOX6、XDH、CXCL14、H19、CASP14、及CASP8量測表現水準。該高良薑素是以一般商業方式從Nanjing Chemlin Chemical (CAS No. 548-83-4)購買。被分離之RNA再以Qiagen RNA kit Qiagen 、Valencia、CA)再次純化一次。使用Agilent 2100 BioAnalyzer (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)決定RNA之品質。使用SuperScript reverse transcriptase (RT) kit (Invitrogen、Carlsbad、CA)從RNA合成之cDNA，係使用表5和表6所述之引子，藉由定量反轉錄聚合酶連鎖反應(Q-RT-PCR)來進行量化分析。使用TaqMan基因表現分析法套組(Applied Biosystems, Foster City, CA)即時評估基因表現模式之變化。其結果表示於圖2和圖3。 Q-RT-PCR和real-time PCR皆根據Life Technologies的標準指南進行，具體而言，以95℃處理20秒後，接續40個周期之95℃3秒及以60℃30秒。
如圖2和圖3所示，受到微塵刺激而導致皮膚細胞中表現量減少的該等基因，以高良薑素處理後基因表現恢復正常水準。
[例6] 量測以高良薑素處理正常角質細胞後基因表現之變化。
用高良薑素以不同濃度(0μM、0.5μM、1μM、及2μM)，處理例2所培養之正常人類角質細胞後，量測纖聚蛋白、角質蛋白10、角質蛋白1、角質蛋白13、及角質蛋白15之相對mRNA表現水準。
以高良薑素處理24小時後，將培養液移除，並用2mL之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)清洗細胞。然後，使用TRIzol試劑(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)將RNA自細胞中分離。
然後，用例5所述的RT-PCR，評估基因表現之變化。其結果表示於圖4。表5和表6係表示用於放大基因之引子。TaqMan® Hs00856927_g1被用來作為纖聚蛋白的引子。
如圖4所示，即使在未以微塵處理的細胞中，纖聚蛋白、角質蛋白10、角質蛋白1、角質蛋白13、角質蛋白15、及晚期角質包膜蛋白3D基因(late cornified envelope protein 3D gene，LCE3D)之表現皆隨增加高良薑素濃度而增加。
[例7]以高良薑素處理增加角質細胞分化。
在例2中培養的正常人類角質細胞，用高良薑素以不同濃度(0μM、1μM、及2μM)處理。經過24小時後，將培養液移除，用光學顯微鏡(Olympus IX71; ×40 及 ×200)觀察角質細胞分化程度。如圖5所示，未以微塵處理之正常人類角質細胞隨著增加高良薑素濃度而進行高度活化分化作用。
[例8] 以高良薑素處理增加纖聚蛋白之表現。
在例2中培養之正常人類角質蛋白，用高良薑素以不同濃度(0μM、0.5μM、 1μM、及2μM)處理。經過24小時後，將培養液移除，並用2mL之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)清洗細胞。添加細胞裂解緩衝液並攪拌後，根據所獲得之上澄液，定量蛋白質。將由正常皮膚和乾燥皮膚表皮取得之蛋白質皆加入於SDS凝膠，然後使用纖聚蛋白抗體(Covance, France)進行轉印(blotting)。量化結果用β-actin(Sigma, USA)進行標準化。如圖6所示，以增加高良薑素濃度來增加纖聚蛋白表現。
擬透過配方例，詳細說明本發明公開。然而，以下所述之配方例僅用來表示目的，本發明公開範圍並不受限於該等配方例。
[配方例1]肥皂 【表7】
[配方例2] 乳液 【表8】
[配方例3] 乳霜 【表9】
[配方例4]軟膏 【表10】
[配方例5]化妝水 【表11】
[配方例6]健康食品 【表12】
[配方例7]健康飲料 【表13】
無
圖1係表示以微塵萃取物處理後之細胞活力。ADSP係指亞洲塵暴顆粒(Asian dust storm particle)；黃塵PM10(顆粒物質10)係指微塵顆粒尺寸為10μm；黃塵PM2.5(顆粒物質2.5)係指微塵顆粒尺寸為2.5μm。 圖2a～2k係表示在以高良薑素處理後，減少基因表現，該等表現因皮膚細胞被微塵刺激而增加。 圖3a～3k係表示在以高良薑素處理後，增加基因表現，該等表現因皮膚細胞被微塵刺激而減少。 圖4a～4e係表示正常人角質細胞依據高良薑素濃度，纖聚蛋白、角質蛋白10、角質蛋白1、角質蛋白13、及角質蛋白15之相對mRNA表現水準。 圖5係表示依據高良薑素濃度，未以微塵處理時，角質細胞分化程度。 圖6係表示依據高良薑素濃度，正常人角質細胞未以微塵處理時，纖聚蛋白質之合成程度。

Claims (20)

  1. 一種用於診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷之組成物，該組成物包含一藥劑，該藥劑用來量測一種或多種基因的mRNA或蛋白質之表現水準，其中，該基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、XDH (NM_000379) 基因、CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、及KRT13 (NM_002274) 基因所組成的群組。
  2. 如請求項1所述之組成物，其中，用來量測該mRNA或該蛋白質之表現水準之該藥劑係一對該基因之mRNA或一基因片段互補之多核苷酸、或是能將基因放大之一探針或一引子。
  3. 如請求項1所述之組成物，其中，該用來量測該mRNA或該蛋白質之表現水準之藥劑係一特定辨認該蛋白質的抗體。
  4. 一種用於診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷之套組，該套組包含請求項1～3中任一項之組成物。
  5. 一種用於診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷之方法，該方法包含： a)量測一種或多種基因的mRNA或蛋白質之表現水準，其中，該基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、XDH (NM_000379) 基因、CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、及KRT13 (NM_002274) 基因所組成的群組，該基因來自一主體的皮膚細胞樣本；以及 b)將該表現水準與未受微塵損傷之皮膚細胞樣本基因的mRNA或蛋白質之表現水準作比較。
  6. 如請求項5所述用於診斷皮膚細胞或皮膚障壁被微塵損傷之方法，其進一步包含：判斷皮膚細胞或皮膚障壁已被微塵損傷； 1) 當自一主體的皮膚細胞量測到的一種或多種基因的mRNA或蛋白質之表現水準低於自未受微塵損傷之皮膚細胞樣本所量測到的表現水準時，判斷皮膚細胞或皮膚障壁已被微塵損傷，其中，該基因係選自由CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、 KRT13 (NM_002274) 基因、及纖聚蛋白基因所組成的群組；或 2) 當自一主體的皮膚細胞量測到的一種或多種基因的mRNA或蛋白質之表現水準高於自未受微塵損傷之皮膚細胞樣本所量測到的表現水準時，判斷皮膚細胞或皮膚障壁已被微塵損傷，其中，該基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、及XDH (NM_000379) 基因所組成的群組。
  7. 如請求項5所述之方法，其中，採用一種或多種方法量測基因之mRNA或蛋白質之表現水準，該一種或多種方法係選自下列方法所組成之群組：微陣列、聚合酶連鎖反應(PCR)、次世代定序法(NGS)、西方墨點轉漬法、北方墨點轉漬法、ELISA、放射性免疫分析法、放射性免疫擴散法、免疫染色組織學、及染色質免疫沉澱法。
  8. 一種用以篩選一改善由微塵造成的皮膚損傷之物質的方法，該方法包含： 用微塵處理皮膚細胞； 用一試驗物質處理經微塵處理過之皮膚細胞；以及 在以該試驗物質處理前和處理後，檢查用該試驗物質處理之皮膚細胞的一種或多種基因的mRNA或蛋白質之表現水準，其中，該基因係選自由S100A7 (NM_002963)基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、 NOX5 (NM_001184779) 基因、XDH (NM_000379) 基因、CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、及 KRT13 (NM_002274) 基因所組成之群組。
  9. 如請求項8所述之方法，其進一步包含：決定該試驗物質為一改善由微塵造成的皮膚損傷之物質； 1)當以該試驗物質處理後與處理前作比較，一種或多種基因的 mRNA或蛋白質之表現水準增加時，決定該試驗物質作為一改善由微塵造成的皮膚損傷之物質，其中，該基因係選自由CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、KRT13 (NM_002274) 基因、及纖聚蛋白基因所組成的群組；或 2)當以該試驗物質處理後與處理前作比較，一種或多種基因的mRNA或蛋白質之表現水準減少時，決定該試驗物質作為一改善由微塵造成的皮膚損傷之物質，其中，該基因係選自由S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、 S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、及XDH (NM_000379) 基因所組成的群組。
  10. 如請求項8所述之方法，其中，該皮膚細胞係一角質細胞。
  11. 一種用以保濕皮膚之組成物，該組成物包含高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物，作為一有效成分。
  12. 一種用以增強皮膚障壁機能之組成物，該組成物包含高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物，作為一有效成分。
  13. 一種用以誘導角質細胞分化之組成物，該組成物包含高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物，作為一有效成分。
  14. 一種用以改善由微塵造成的皮膚損傷之組成物，該組成物包含高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物，作為一有效成分。
  15. 如請求項11～14中任一項所述之組成物，其中，根據該組成物之總重量，包含0.000001～30 wt%之高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物。
  16. 如請求項11～14中任一項所述之組成物，其中，根據該組成物之總體積，高良薑素、其異構體、其醫藥上可接受的鹽、其前驅藥、其水合物或其溶劑合物之濃度為0.1～5μM。
  17. 如請求項11～14中任一項所述之組成物，其中，該組成物促進一種或多種基因之表現；該一種或多種基因係選自由下列基因所組成之群組：CXCL14 (NM_004887) 基因、SOD3 (NM_003102) 基因、KRT1 (NM_006121) 基因、H19 (NR_002196) 基因、CASP14 (NM_012114) 基因、 KRT10 (NM_000421) 基因、CASP8 (NM_001080125) 基因、KRT15 (NM_002275) 基因、KRT13 (NM_002274) 基因、及纖聚蛋白基因。
  18. 如請求項11～14中任一項所述之組成物，其中，該組成物減少一種或多種基因之表現；該一種或多種基因係選自由下列基因所組成之群組：S100A7 (NM_002963) 基因、S100A8 (NM_002964) 基因、S100A9 (NM_002965) 基因、CYP1A1 (NM_000499) 基因、CYP1B1 (NM_000104) 基因、PI3 (NM_002638) 基因、IL36G (NM_019618) 基因、 IL1B (NM_000576) 基因、CCL27 (NM_006664) 基因、IL8 (NM_000584) 基因、PTGS2 (NM_000963) 基因、NOX5 (NM_001184779) 基因、及 XDH (NM_000379) 基因。
  19. 如請求項11～14中任一項所述之組成物，其中，該組成物促進纖聚蛋白或角質蛋白之合成。
  20. 如請求項11～14中任一項所述之組成物，其中，該組成物係一化妝組成物、一醫藥組成物、或一健康食品組成物。
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