TW201638103A - 吡唑衍生物的多晶型物 - Google Patents

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沈偉生
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Abstract

本發明公開了一種式(I)的化合物的結晶形式、□或者式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物、或者式(I)的化合物的結晶形式的鹽、或者式(I)的化合物的結晶形式的鹽的溶劑化物。所述的化合物可以用于製備治療由PARP所介導的疾病的藥物。

Description

吡唑衍生物的多晶型物
本發明屬藥物製備技術領域,具體涉及一種3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的多晶型物。。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP),也稱為聚腺苷二磷酸核糖合成酶(PARS)或聚腺苷二磷酸轉移酶(PADPRT),是存在于真核細胞中的一個關鍵細胞核酶家族之一。到目前為止,已經確認的PARP這個細胞核酶大家族有18個成員,其中含量最豐富的成員PARP-1起到90%以上的二磷酸核糖的聚合作用。
另一個成員PARP-2結構上和PARP-1最接近,二者都含有3個區域:一個是含有兩個“鋅指”結構的DNA結合和核酸定位區域,這個區域通過“鋅指”結構識別DNA的損傷;其次是中心自修飾區域,包含15個高度保守的谷氨酸殘基,被認為是自身聚腺苷二磷酸核糖化的靶位;第三是含有NAD結合位點和合成聚腺苷二磷酸核糖催化位點的C端區域。在人的全身細胞中,尤其是在免疫細胞和生殖細胞中,PARP的含量是相當豐富的。很多生理過程中都有聚ADP核糖化發生,其多重作用包括染色質的降解、DNA的複製、DNA的修復、基因的表達、細胞的分裂和分化以及細胞的雕亡。
PARP還在轉錄水平調節各種蛋白的表達,包括介導炎症的NO合成酶等。PARP作為DNA的單鏈或雙鏈損傷的傳感器,在DNA損傷應答中起關鍵作用。當DNA的雙鏈或單鏈由于輻射、氧化劑和烷基化藥物等作用出現斷裂時,PARP活性會顯著增强。一旦被激活,PARP將NAD切割為烟醯胺和ADP核糖並將後者聚合到包括組蛋白、轉錄因子和PARP本身的核受 體蛋白上,形成一個與核酸相似的高度分支的二磷酸腺苷核糖高聚體(PAR)。具有高度負電荷的此高聚體的形成,導致DNA和組合蛋白之間的靜電脉衝,染色質結構鬆弛。
PARP有利于染色質重組、DNA修復及轉錄調節的進行。造成了其他諸如XRCCl/LIGIII等DNA修復酶的侵入,是DNA修復機制的關鍵步驟。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA損傷中所起的作用有著相反的兩個方面:一方面,PARP是細胞存活並保持染色體穩定的一個重要因素;另一方面,PARP過度激活是導致細胞死亡的重要原因之一。產生這個矛盾的主要原因在于外界刺激(如烷基化試劑、射線、氧化等)所造成DNA損傷程度的不同。當細胞受到輕微的損傷時,PARP被激活,修復損傷的部位;當細胞遭受較强的損傷時,PARP被過度激活,將消耗大量的NAD,進而耗竭細胞中的ATP,使細胞處于能量缺乏狀態,從而導致細胞的壞死或雕亡。
化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸,結構如: 最早公開于WO2011147296,也是PARP抑制劑藥物,用來治療乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腦膠質瘤、結腸癌等腫瘤疾病。對用于原料藥和藥品開發的化合物(I)的其它固體形式存在著需求。本發明由此而來。
本發明目的在于提供一種3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H- 吡喃-2-甲酸的新晶型物,包括溶劑化物形式。這些多晶型顯示可用于獲得新的藥理特性且可用于原料藥和藥物產品開發的新物理性質。
為了解決現有技術中的這些問題,本發明提供的技術方案是:一種式(I)的化合物的結晶形式、 或者式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物、或者式(I)的化合物的結晶形式的鹽、或者式(I)的化合物的結晶形式的鹽的溶劑化物。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有晶型A,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角7.412°、9.451°、12.094°、12.990°、13.459°、14.185°、14.674°、14.999°、16.499°、17.131°、18.090°、19.393°、19.606°、21.320°、21.961°、22.570°、23.238°、23.867°、24.117°、24.444°、25.822°、28.188°、29.099°、30.145°、30.732°、32.883°、33.784°、35.299°和38.492°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有如圖1和表1所示的XRD光譜。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有晶型B,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角5.509°、6.333°、8.367°、10.184°、12.785°、13.936°、14.568°、15.000°、16.670°、16.826°、17.186°、17.773°、18.630°、19.391°、20.750°、22.350°、23.038°、23.745°、24.900°、25.393°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有如圖2 和表2所示的XRD光譜。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有晶型C,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角7.327°、8.506°、9.365°、10.257°、11.211°、12.013°、12.889°、13.431°、13.976°、14.665°、15.088°、15.731°、16.389°、16.962°、17.820°、18.679°、19.495°、21.232°、22.452°、23.153°、23.752°、24.984°、25.741°、26.876°、28.071°、29.989°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有如圖3和表3所示的XRD光譜。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有晶型D,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角8.862°、10.488°、11.212°、11.421°、12.717°、13.968°、14.335°、15.025°、17.959°、19.063°、19.627°、21.239°、21.978°、22.624°、23.437°、24.697°、26.667°、28.195°、31.235°、35.724°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有如圖4和表4所示的XRD光譜。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有多晶型E,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角7.211°、8.949°、9.267°、10.633°、11.245°、11.505°、11.702°、12.799°、14.127°、15.269°、16.321°、18.187°、19.238°、21.247°、22.200°、22.898°、23.255°、23.653°、23.959°、25.771°、26.828°、28.477°、35.495°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
優選的式(I)的化合物結晶形式的溶劑化物,其具有如圖5和表5所示的XRD光譜。
優選的式(I)的化合物,其具有多晶型F其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角7.268°、10.158°、13.020°、13.496°、14.708°、15.975°、16.972°、17.994°、19.582°、20.414°、21.226°、22.168°、23.085°、24.112°、26.290°、28.405°、30.936°、36.389°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
優選的式(I)的化合物,其具有如圖6和表6所示的XRD光 譜。
優選的式(I)的化合物,其具有多晶型G其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角7.306°、9.087°、10.704°、11.358°、11.732°、13.130°、14.285°、15.338°、16.949°、18.217°、19.312°、19.871°、21.677°、22.282°、23.253°、23.937°、24.995°、26.926°、28.691°、31.586°、35.946°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
優選的式(I)的化合物,其具有如圖7和表7所示的XRD光譜。
本發明的另一目的在于提供一種藥物組合物,所述藥物組合物包含所述的結晶化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明的另一目的在于提供一種用于治療由PARP所介導的疾病的方法,包括給予需要這種治療的患者有效量的所述的化合物。
優選的,所述由PARP所介導的疾病選自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腦膠質瘤、結腸癌。
本發明的另一目的在于提供一種所述的結晶化合物製備用于治療由PARP所介導的疾病的藥物的用途。
優選的,所述疾病選自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腦膠質瘤、結腸癌。
其中所述結晶化合物為化合物的結晶形式、或者化合物的結晶形式的溶劑化物、或者化合物的鹽的結晶形式、或者化合物的鹽的結晶形式的溶劑化物。
本發明的另一目的在于提供一種所述的化合物的製備方法,所述方法包括將式(I)的化合物用水或者水與其他溶劑的混合溶劑進行結晶的步驟。
優選的,所述方法中其他溶劑選自正己烷、環己烷、乙基環己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙醚、苯甲醚、異丙醚、丙酮,環己酮、乙腈、四氫呋喃、DMF、二甲基亞碸的一種或者兩種以上的任意組合。
優選的,所述方法具體包括以下步驟: (1)將化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸加入到水或水與其他溶劑的混合溶劑中,加熱溶解;(2)冷却至室溫析出固體,過濾後自然風乾後得到白色結晶粉末。
優選的,所述方法還包括將已經製備得到的3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的一種晶型轉化成其他晶型的步驟。
優選的,所述方法中3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型選自3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的非溶劑化晶型和溶劑化晶型。
化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的多種晶型,包括與水的溶劑化物、與甲醇的溶劑化物、與乙醇的溶劑化物、與乙醇的溶劑化物、與丙酮的溶劑化物、與四氫呋喃的溶劑化物、與N,N-二甲基甲醯胺的溶劑化物。
本發明中結晶形式的溶劑化物與溶劑化晶型為同種含義。即3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的水溶劑化物即為3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的水溶劑化晶型。
化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸與水的溶劑化物在180℃時熔融同時分解。
化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸與水的溶劑化物的製備方法是通過將化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2- 甲酸用水或者水與其他混合溶劑結晶。
所使用的溶劑為但不局限于烷烴類,例如:正己烷、環己烷、乙基環己烷;芳香烴,例如:甲苯、二甲苯、氯苯;鹵代烷,例如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷;醇類,例如:甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇;酯類,例如:甲酸乙酯、乙酸乙酯;醚類,例如:乙醚、苯甲醚、異丙醚;酮類,例如:丙酮,環己酮;腈類,例如:乙腈;呋喃類,例如:四氫呋喃;醯胺類,例如:DMF;亞碸類,例如:二甲基亞碸。
具體可以包括下列步驟:通過將化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸加入到水或水與其他溶劑的混合物中,加熱溶解然後冷却至室溫析出固體或懸浮攪拌,過濾,濾餅加入到燒杯中,加入丙酮攪洗後,過濾,濾餅平攤在培養皿上,放置在陰凉通風處自然風乾後得到白色結晶粉末。
化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸與水的溶劑化物可以在一定條件下轉化生成其他晶型。
化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的其他晶型可以在一定條件下轉化生成與水的溶劑化物。
與水的溶劑化物、與甲醇的溶劑化物、與乙醇的溶劑化物、與乙醇的溶劑化物、與丙酮的溶劑化物、與四氫呋喃的溶劑化物、與N,N-二甲基甲醯胺的溶劑化物在一定條件下可以相互轉化。
與水的溶劑化物、與甲醇的溶劑化物、與乙醇的溶劑化物、與乙醇的溶劑化物、與丙酮的溶劑化物、與四氫呋喃的溶劑化物、與N,N-二甲基甲醯胺的溶劑化物這些化合物可以用于製備治療PARP介導的疾病的藥物的用途,該藥物用于PARP抑制劑,用來治療乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腦膠質瘤、結腸癌。
下面結合附圖及實施例對本發明作進一步描述: 圖1為3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A的X射線粉末衍射光譜圖;圖2為3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型B的X射線粉末衍射光譜圖;圖3為3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型C的X射線粉末衍射光譜圖;圖4為3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型D的X射線粉末衍射光譜圖;圖5為3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型E的X射線粉末衍射光譜圖;圖6為3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型F的X射線粉末衍射光譜圖;圖7為3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型G的X射線粉末衍射光譜圖;圖8為3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A的DSC和TGA的測量結果。
下面結合附圖及實施例對本發明的技術方案作進一步詳細的說明。
多晶型和性質:本發明涉及3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸 的結晶形式。3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸,也稱為式(I)的化合物或者化合物I,最初描述于WO2011147296,該專利的內容以參考的方式並入本發明。如本發明所述,化合物I可以是以一種或多種多晶型形式而存在的結晶形式,包括溶劑化物形式。這些多晶型(可替換地,在本領域被稱為多晶型或結晶形式)就它們的X射線粉末衍射圖、光譜性質、理化性質和藥代動力學性質、以及它們的熱力學穩定性而言是不同的。
由于某些原因,期望獲得結晶化合物I的不同的多晶型、其溶劑化物、其鹽和其鹽的溶劑化物。例如,不同的多晶型在結晶時會包含不同的雜質,即包含于晶型A中的雜質也不必然包含于晶型B、C或D中。因此,可利用化合物I的不同多晶型的反復製備來提高最終所得結晶形式的純度。另外,不同的多晶型會顯示不同的物理性質(如熔點、吸濕性、溶解性、流動特性或熱力學穩定性),因此不同的多晶型允許選擇用于給定用途或方面(例如用作藥物製備過程中、不同的給藥形式(如片劑、膠囊劑、軟膏劑、懸浮劑或溶劑)中、或者製造具有最佳藥代動力學性質的藥物劑型過程中的中間體)的最適合形式。
因此,在一個方面,本發明提供一種式(I)的化合物的結晶形式、或者式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物、或者式(I)的化合物的結晶形式的鹽、或者式(I)的化合物的結晶形式的鹽的溶劑化物。
式(I)的化合物可具有晶型A。可以參考來自分析測量的一個或多個特徵信號來定義晶型A;所述分析測量包括但不必限于:圖1的X射線粉末衍射圖、FT-IR光譜、或者差示掃描量熱法熱分析圖。
在本發明的一個實施方式中,式(I)的化合物具有晶型A。晶型A是式(I)的化合物的一種特定溶劑化物,即3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸與水的溶劑化物。該溶劑化物可以參考來自分析測量(包括但不必限于圖1的X射線粉末衍射圖)的一個或多個特徵信號來定義。也可以參考以下特徵信號中的一個或多個特徵信號來定義晶型A:晶型A以2 θ度數表示,在2 θ衍射角7.412°、9.451°、12.094°、12.990°、13.459°、14.185°、14.674°、14.999°、16.499°、17.131°、18.090°、19.393 °、19.606°、21.320°、21.961°、22.570°、23.238°、23.867°、24.117°、24.444°、25.822°、28.188°、29.099°、30.145°、30.732°、32.883°、33.784°、35.299°和38.492°處有峰,其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
在另一個實施方式中,晶型A顯示大致按照圖1和表1的X射線粉末衍射圖。
這些特徵信號是用CuKa射線作為特徵X射線粉末衍射測定中,其圖譜具有的2 θ衍射角及D值,2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
借助熱分析,在30至300℃的範圍內測量,可以進一步表徵晶型A。圖8顯示DSC和TGA的測量結果,圖譜分別在TAQ200差式掃量熱儀和TAQ500熱重分析儀上採集。
晶型A在34.9℃至100℃之間顯示去結晶水的過程,16.45%的水失去,表明有五個結晶水的存在(含5個結晶水的溶劑化物中水含量的理論值為15.5%(重量比))。DSC測量結果表明在180℃至300℃之間熔融分解。
在一個實施方式中,式(I)的化合物具有晶型B。晶型B是式(I)的化合物的另一種特定溶劑化物,即3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸與甲醇的溶劑化物。該溶劑化物可以參考來自分析測量(包括不必限于圖2的X射線粉末衍射圖)的一個或多個特徵信號來定義。也可以參考以下特徵信號中的一個或多個特徵信號來定義晶型B:在一個實施方式中,晶型B在2 θ衍射角5.509°、6.333°、8.367°、10.184°、12.785°、13.936°、14.568°、15.000°、16.670°、16.826°、17.186°、17.773°、18.630°、19.391°、20.750°、22.350°、23.038°、23.745°、24.900°、25.393°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。在另一個實施方式中,晶型B顯示大致按照圖2和表2的X射線粉末衍射圖。
這些特徵信號是用CuKa射線作為特徵X射線粉末衍射測定中,其圖譜具有的2 θ衍射角及D值,2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
在一個實施方式中,式(I)的化合物具有晶型C。晶型C是式(I)的化合物的另一種特定溶劑化物,即3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸與乙醇的溶劑化物。該溶劑化物可以參考來自分析測量(包括但不必限于圖3的X射線粉末衍射圖)的一個或多個特徵信號來定義。也可以參考以下特徵信號中的一個或多個特徵信號來定義晶型C:在一個實施方式中,晶型C顯示具有以2 θ度數表示,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角7.327°、8.506°、9.365°、10.257°、11.211°、12.013°、12.889°、13.431°、13.976°、14.665°、15.088°、15.731°、16.389°、16.962°、17.820°、18.679°、19.495°、21.232°、22.452°、23.153°、23.752°、24.984°、25.741°、26.876°、28.071°、29.989°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。在另一個實施方式中,晶型C顯示大致按照圖3和表3的X射線粉末衍射圖。
這些特徵信號是用CuKa射線作為特徵X射線粉末衍射測定中,其圖譜具有的2 θ衍射角及D值,2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
在一個實施方式中,式(I)的化合物具有晶型D。晶型D是式(I)的化合物的另一種特定溶劑化物,即3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸與乙醇的溶劑化物。該溶劑化物可以參考來自分析測量(包括但不必限于圖4的X射線粉末衍射圖)的一個或多個特徵信號來定義。也可以參考以下特徵信號中的一個或多個特徵信號來定義晶型D:在一個實施方式中,晶型D顯示具有以2 θ度數表示,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角8.862°、10.488°、11.212°、11.421°、12.717°、13.968°、14.335°、15.025°、17.959°、19.063°、19.627°、21.239°、21.978°、22.624°、23.437°、24.697°、26.667°、28.195°、31.235°、35.724°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。在另一個實施方式中,晶型D顯示大致按照圖4和表4的X射線粉末衍射圖。
這些特徵信號是用CuKa射線作為特徵X射線粉末衍射測定中,其圖譜具有的2 θ衍射角及D值,2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
在一個實施方式中,式(I)的化合物具有晶型E。晶型E是式(I)的化合物的另一種特定溶劑化物,即3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸與丙酮的溶劑化物。該溶劑化物可以參考來自分析測量(包括但不必限于圖5的X射線粉末衍射圖)的一個或多個特徵信號來定義。也可以參考以下特徵信號中的一個或多個特徵信號來定義晶型E:在一個實施方式中,晶型E顯示具有以2 θ度數表示,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角7.211°、8.949°、9.267°、10.633°、11.245°、11.505°、11.702°、12.799°、14.127°、15.269°、16.321°、18.187°、19.238°、21.247°、22.200°、22.898°、23.255°、23.653°、23.959°、25.771°、26.828°、28.477°、35.495°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。在另一個實施方式中,晶型E顯示大致按照圖5和表5的X射線粉末衍射圖。
這些特徵信號是用CuKa射線作為特徵X射線粉末衍射測定中,其圖譜具有的2 θ衍射角及D值,2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
在一個實施方式中,式(I)的化合物具有晶型F。晶型F是式(I)的化合物的一種非溶劑化物。該非溶劑化物可以參考來自分析測量(包括但不必限于圖6的X射線粉末衍射圖)的一個或多個特徵信號來定義。也可以參考以下特徵信號中的一個或多個特徵信號來定義晶型F:在一個實施方式中,晶型F顯示具有以2 θ度數表示,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角7.268°、10.158°、13.020°、13.496°、14.708°、15.975°、16.972°、17.994°、19.582°、20.414°、21.226°、 22.168°、23.085°、24.112°、26.290°、28.405°、30.936°、36.389°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。在另一個實施方式中,晶型F顯示大致按照圖6和表6的X射線粉末衍射圖。
這些特徵信號是用CuKa射線作為特徵X射線粉末衍射測定中,其圖譜具有的2 θ衍射角及D值,2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。
同時還分別提供了晶型F(見表6)以及晶型G(見表7)的X粉末衍射特徵吸收峰(2 θ)和D值如下,用CuKa射線作為特徵X射線,誤差為±0.2。
在一個實施方式中,式(I)的化合物具有晶型G。晶型G是式(I)的化合物的另一種非溶劑化物。該非溶劑化物可以參考來自分析測量(包括但不必限于圖7的X射線粉末衍射圖)的一個或多個特徵信號來定義。也可以參考以下特徵信號中的一個或多個特徵信號來定義晶型G:在一個實施方式中,晶型G顯示具有以2 θ度數表示,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2 θ衍射角7.306°、9.087°、 10.704°、11.358°、11.732°、13.130°、14.285°、15.338°、16.949°、18.217°、19.312°、19.871°、21.677°、22.282°、23.253°、23.937°、24.995°、26.926°、28.691°、31.586°、35.946°處具有峰;其中2 θ衍射角誤差為+/-0.2°。在另一個實施方式中,晶型G顯示大致按照圖7和表7的X射線粉末衍射圖。
治療的方法:本發明還提供一種用于預防、减輕或治療在需要這種治療的患者中多種因為PARP活性異常而引起的臨床病症,例如癌症的方法,該方法包括向所述患者給予有效量的式(I)的化合物,特別是晶型A、B、C、D、E、F或者G。
本發明使用的術語“患者”是指哺乳動物,優選人。
在一個方面,本發明提供一種用于治療由PARP介導的疾病 的方法,該方法包括向需要這種治療的患者給予有效量的式(I)的化合物,特別是晶型A、B、C、D、E、F或者G。
可由本發明的方法或藥物組合物治療或預防的這類疾病包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睾丸癌、軟組織肉瘤、原發性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性粒細胞白血病、原發性腦癌、惡性黑素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌性癌症、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫、頭或頸癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒細胞白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系統腫瘤病、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生症、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌和前列腺癌。因PARP活性異常而引起的其他疾病還包括但不限于過度的細胞死亡,包括中風和神經退行性疾病等中樞神經系統疾病。
在該方法的又一個實施方式中,疾病是選自:乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腦膠質瘤、結腸癌。本發明的化合物可以用于製造藥物,該藥物用于PARP抑制劑,用來治療乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腦膠質瘤、結腸癌。
在一個方面,本發明提供一種用于治療上面所列出疾病的方法,該方法包括向需要這種治療的患者給予有效量的式(I)的化合物,特別是晶型A、B、C、D、E、F或者G。在另一方面,本發明提供一種用于治療PARP活性異常而引起的疾病的方法,該方法包括向需要這種治療的患者給予有效量的具有晶型A、B、C、D、E、F或者G的式(I)的化合物。本發明還提供式(I)的化合物,特別是晶型A、B、C、D、E、F或者G用于製備預防、减輕或治療由PARP的激活所介導病情、病症或疾病的藥物的用途。
在一個方面,本發明提供式(I)的化合物,特別是晶型A、B、C、D、E、F或者G用于製備治療由PARP所介導疾病的藥物的用途。在該用途的一個實施方式中,疾病是癌症,如上面所列出的疾病。在另一方面,本發明提供式(I)的化合物,特別是晶型A、B、C、D、E、F或者G用于製備治療上面所列出疾病的藥物的用途。
藥物組合物:本發明化合物適用作藥物組合物中的活性成分,該藥物組合物可有效地治療與PARP相關的疾病(例如癌症)。各種實施方式中的藥物組合物具有藥學上有效量的式(I)的化合物(特別是晶型A、B、C、D、E、F或者G)以及其它藥學上可接受的賦形劑、載體、填充劑、稀釋劑等。“藥學上有效量”或“藥學上可接受的量”是指對于治療或預防PARP相關疾病,例如預防蛋白激酶相關疾病,特別是PARP相關病症和/或本發明描述的疾病或病情的各種形態學症狀和軀體症狀而言是必需或足够的量。
術語“藥物組合物”包括適于給予哺乳動物(例如人)的製劑。當本發明化合物是作為藥物給予哺乳動物(例如人)時,它們可以自身的形式或者以含有例如0.1%至99.9%(更優選地0.5至90%)活性成分連同藥學上可接受載體的藥物組合物的形式而給予。
術語“藥學上可接受的載體”是本技術領域所承認的,並且包括適于將本發明化合物給予哺乳動物的藥學上可接受的材料、組合物或載劑。載體包括參與將藥劑從一個器官或身體一個部分帶到或輸送到另一器官或身體另一部分的液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。各載體必須在與製劑的其它成分相容且對患者無害方面是“可接受的”。可以用作藥學上可接受載體的材料的一些例子包括:糖類,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;澱粉類,如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉;纖維素、及其衍生物,例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、和醋酸纖維素;粉狀西黃蓍膠;麥芽;明膠;滑石;賦形劑,如可可脂和栓劑蠟類;油類,如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油;二醇類,如丙二醇;多元醇類,如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇;酯類,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;瓊脂;緩衝劑,如氫氧化鎂和氫氧化鋁;海藻酸;無熱原水;等滲鹽水;林格氏溶液;乙醇;磷酸鹽緩衝溶液;藥物製劑中使用的其它無毒的相容性物質。濕潤劑、乳化劑和潤滑劑(如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)、以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于這些組合物中。
本發明的製劑包括適于口服給藥、經鼻給藥、局部給藥、口腔給藥、舌下給藥、直腸給藥、陰道給藥和/或胃腸外給藥的製劑。這些製 劑可以方便地採用單位劑型的形式並且可以利用藥學領域中衆所周知的任何方法製備。
在另一方面,本發明提供一種包含晶型A、以及藥學上可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。在另一個實施方式中,該藥物組合物包含晶型B、以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。在又一個實施方式中,該藥物組合物包含晶型C、以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。在再一個實施方式中,該藥物組合物包含晶型D、以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
在一個實施方式中,基于組合物中式(I)的化合物的總重量,藥物組合物包含小于0.1重量%的晶型A、B、C、D、E、F或者G。在另一個實施方式中,基于組合物中式(I)的化合物的總重量,藥物組合物包含小于1重量%的晶型A、B、C、D、E、F或者G。在又一個實施方式中,基于組合物中式(I)的化合物的總重量,藥物組合物包含小于10.0重量%的晶型A、B、C、D、E、F或者G。在再一個實施方式中,基于組合物中式(I)的化合物的總重量,藥物組合物包含小于50.0重量%的晶型A、B、C、D、E、F或者G。在另一個實施方式中,基于組合物中式(I)的化合物的總重量,藥物組合物包含至少50.0重量%的晶型A、B、C、D、E、F或者G。在再一個實施方式中,基于組合物中式(I)的化合物的總重量,藥物組合物包含至少75.0重量%的晶型A、B、C、D、E、F或者G。在又一個實施方式中,基于組合物中式(I)的化合物的總重量,藥物組合物包含至少99.0重量%的晶型A、B、C、D、E、F或者G。在又一個實施方式中,基于組合物中式(I)的化合物的總重量,藥物組合物包含至少99.9重量%的晶型A、B、C、D、E、F或者G。
以下結合具體實施例對上述方案做進一步說明。應理解,這些實施例是用于說明本發明而不限于限制本發明的範圍。實施例中採用的實施條件可以根據具體廠家的條件做進一步調整,未注明的實施條件通常為常規實驗中的條件。以下實施例中所用的3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸化合物,根據WO 2011147296A1提供的方法合成,純度為99.52%。
實施例1 晶型A的製備
在裝有溫度計、攪拌、冷凝管的500mL的三口燒瓶中,加入 50g 3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸,同時加入300mL純淨水攪拌,75℃水浴加熱至完全溶清。
水浴冷却攪拌30min析晶,析出大量白色固體,放置冰箱(5℃)冷藏4~5h,水泵抽濾至無液滴。
25℃條件下,250mL丙酮攪拌洗滌濾餅30min,水泵抽濾,濾餅再用少量丙酮淋洗一次,水泵抽濾至無液滴,放置陰凉處自然風乾24h,得48.5g白色結晶粉末,XRPD測定結果顯示為晶型A,純度99.91%(HPLC歸一法)。
實施例2 晶型B轉化為晶型A
稱取0.5g的化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸晶型B,加入到50mL的燒杯中,向燒杯中加入10mL(V水:V無水甲醇=3:1)的無水甲醇與純淨水的混合液,在室溫條件下,懸浮攪拌0.5小時後,抽濾出固體懸浮物,與陰凉處晾乾後得到類白色結晶固體粉末,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型A,純度99.56%(HPLC歸一法)。
實施例3 晶型C轉化為晶型A
稱取0.5g的化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸晶型C,加入到50mL的燒杯中,向燒杯中加入20mL(V水:V無水乙醇=1:1)的無水乙醇與純淨水的混合液,在室溫條件下,懸浮攪拌0.5小時後,抽濾出固體懸浮物,與陰凉處晾乾後得到類白色結晶固體粉末,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型A,純度99.52%(HPLC歸一法)。
實施例4 晶型D轉化為晶型A
稱取0.5g的化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸晶型D,加入到50mL的燒杯中,向燒杯中加入20mL(V水:V無水乙醇=1:5)的無水乙醇與純淨水的混合液,在室溫條件下,懸浮攪拌0.5小時後,抽濾出固體懸浮物,與陰凉處晾乾後得到類白色結晶固體粉末,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型A,純度99.53%(HPLC歸一法)。
實施例5 晶型E轉化為晶型A
稱取0.5g的化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸晶型E,加入到50mL的燒杯中,向燒杯中加入15mL(V水:V丙酮=1:5)的丙酮與純淨水的混合液,在室溫條件下,懸浮攪拌0.5小時後,抽濾出固體懸浮物,與陰凉處晾乾後得到類白色結晶固體粉末,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型A,純度99.59%(HPLC歸一法)。
實施例6 晶型F轉化為晶型A
取潔淨乾燥的稱量瓶,稱重為45.6278g,加入少量化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸晶型F後稱重,樣品與稱量瓶總重45.7803g,將稱量瓶放入恒濕恒溫箱,溫度控制在25℃,相對濕度90±5%條件下放置5天后稱重,樣品與稱量瓶總重45.8061,增重量為16.92%,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型A,純度99.56%(HPLC歸一法)。
實施例7 晶型G轉化為晶型A
稱取0.5g的化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸晶型G,加入到50mL的燒杯中,向燒杯中加入15mL(V水:V丙酮=1:5)的丙酮與純淨水的混合液,在室溫條件下,懸浮攪拌0.5小時後,抽濾出固體懸浮物,與陰凉處晾乾後得到類白色結晶固體粉末,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型A,純度99.53%(HPLC歸一法)。
實施例8 晶型A轉化為晶型B
在室溫下,將2g 3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A化合物,加入到100mL的燒杯中,同時加入預先配製好的V水:V甲醇=1:10的混合溶液12mL,攪拌30分鐘後,抽濾出懸浮固體,抽至無液滴。
濾餅攤平,放置在陰凉自然風乾後得到1.76g白色結晶粉末,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型B,純度99.63%(HPLC歸一法)。
實施例9 晶型A轉化為晶型C
在室溫下,將2g 3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A化合物,加入到100mL的燒杯中,同時加入預先配製好的V水:V乙醇=1:3的混合溶液10mL,攪拌30分鐘後,抽濾出懸浮固體,抽至無液滴。
濾餅攤平,放置在陰凉自然風乾後得到1.82g白色結晶粉末,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型C,純度99.59%(HPLC歸一法)。
實施例10 晶型A轉化為晶型D
在室溫下,將2g 3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A化合物,加入到100mL的燒杯中,同時加入20mL無水乙醇,攪拌30分鐘後,抽濾出懸浮固體,抽至無液滴。濾餅攤平,放置在陰凉自然風乾後得到1.92g白色結晶粉末,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型D,純度99.63%(HPLC歸一法)。
實施例11 晶型A轉化為晶型E
在室溫下,將2g 3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A化合物,加入到100mL的燒杯中,同時加入20mL無水丙酮,攪拌30分鐘後,抽濾出懸浮固體,抽至無液滴。濾餅攤平,放置在陰凉自然風乾後得到1.90g白色結晶粉末,經X粉末衍射測定結果顯示為晶型E,純度99.65%(HPLC歸一法)。
實施例12 晶型A轉化為晶型F
在室溫下,將2g 3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A化合物,平攤在培養皿上,放置在恒濕恒溫箱中,設置溫度為40℃,相對濕度為10%,5小時後,取樣品檢測。外觀仍為白色結晶粉末。經X粉末衍射測定結果顯示為晶型F,純度99.58%(HPLC歸一法)。
實施例13 晶型A轉化為晶型G
在室溫下,將1g 3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A化合物平坦在結晶皿上,放入恒溫恒濕箱中,溫度控制在120 ℃,相對濕度控制在7%左右,3小時後,在相對濕度保持在7%條件下冷却至25℃,取樣品檢測。外觀仍為白色結晶粉末。經X粉末衍射測定結果顯示為晶型G,純度99.58%(HPLC歸一法)。
實施例16 晶型C轉化為晶型D
在室溫下,將1g 3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型C化合物,加入到100mL的燒杯中,無水乙醇20mL,懸浮攪拌30分鐘後,抽濾出懸浮固體,抽至無液滴。濾餅攤平,放置在陰凉自然風乾後得到0.92g白色結晶粉末,XRPD測定結果顯示為晶型D,純度99.63%(HPLC歸一法)。
實施例17 晶型E轉化為晶型G
在室溫下,將1g 3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型E化合物平坦在結晶皿上,放入烘箱中,溫度控制在150℃,3小時後,取樣品檢測。外觀仍為白色結晶粉末。XRPD測定結果顯示為晶型G,純度99.61%(HPLC歸一法)。
實施例18 晶型的物理性質考察
通過對上述所有晶型進行進一步的穩定性、溶解度等相關性質的研究比較後,本發明人驚奇的發現,本發明中公開的晶型中,晶型A具有優良的特性:該晶型溶解度良好,這對藥物發揮療效極其重要,同時還具有純度高、穩定性好,且工藝簡單、成本低廉,在工業生產上具有極大的優越性,適合製劑工藝過程及長期儲存。
(1)加速穩定性試驗
晶型A的加速穩定性試驗證實了上述的發現:
穩定性試驗結果表明,晶型A在加速穩定性試驗中,外觀、 X粉末衍射、熱分析圖譜均未發生變化,說明晶型穩定,無轉晶發生,仍保持原來的晶型;另外,有關物質、含量也均未發生改變,說明晶型A化學穩定性較好,適合藥物製劑的製造和長期儲存。
(2)晶型A的溶解度實驗:按中國藥典2010版二部凡例(十五)(2)項下規定的方法對晶型A進行了溶解度實驗,結果:
本發明晶型的溶解度數據,以g/mL表示。
溶解度實驗結果表明,晶型A的溶解度較好,將在一定程度提高生物利用度,極大的促進藥物療效的發揮。
上述實例只為說明本發明的技術構思及特點,其目的在于讓熟悉此項技術的人是能够瞭解本發明的內容並據以實施,並不能以此限制本發明的保護範圍。凡根據本發明精神實質所做的等效變換或修飾,都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。

Claims (22)

  1. 一種式(I)的化合物的結晶形式、 或者式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物、或者式(I)的化合物的結晶形式的鹽、或者式(I)的化合物的結晶形式的鹽的溶劑化物。
  2. 根據請求項1所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物,其具有晶型A,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2θ衍射角7.412°、9.451°、12.094°、12.990°、13.459°、14.185°、14.674°、14.999°、16.499°、17.131°、18.090°、19.393°、19.606°、21.320°、21.961°、22.570°、23.238°、23.867°、24.117°、24.444°、25.822°、28.188°、29.099°、30.145°、30.732°、32.883°、33.784°、35.299°和38.492°處具有峰;其中2θ衍射角誤差為+/-0.2°。
  3. 根據請求項2所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物,其具有如圖1和表1所示的XRD光譜。
  4. 根據請求項1所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑 化物,其具有晶型B,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2θ衍射角5.509°、6.333°、8.367°、10.184°、12.785°、13.936°、14.568°、15.000°、16.670°、16.826°、17.186°、17.773°、18.630°、19.391°、20.750°、22.350°、23.038°、23.745°、24.900°、25.393°處具有峰;其中2θ衍射角誤差為+/-0.2°。
  5. 根據請求項4所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物,其具有如圖2和表2所示的XRD光譜。
  6. 根據請求項1所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物,其具有晶型C,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2θ衍射角7.327°、8.506°、9.365°、10.257°、11.211°、12.013°、12.889°、13.431°、13.976°、14.665°、15.088°、15.731°、16.389°、16.962°、17.820°、18.679°、19.495°、21.232°、22.452°、23.153°、23.752°、24.984°、25.741°、26.876°、28.071°、29.989°處具有峰;其中2θ衍射角誤差為+/-0.2°。
  7. 根據請求項6所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物,其具有如圖3和表3所示的XRD光譜。
  8. 根據請求項1所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物,其具有晶型D,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2θ衍射角8.862°、10.488°、11.212°、11.421°、12.717°、13.968°、14.335°、15.025°、17.959°、19.063°、19.627°、21.239°、21.978°、22.624°、23.437°、24.697°、26.667°、 28.195°、31.235°、35.724°處具有峰;其中2θ衍射角誤差為+/-0.2°。
  9. 根據請求項8所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物,其具有如圖4和表4所示的XRD光譜。
  10. 根據請求項1所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物,其具有晶型E,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2θ衍射角7.211°、8.949°、9.267°、10.633°、11.245°、11.505°、11.702°、12.799°、14.127°、15.269°、16.321°、18.187°、19.238°、21.247°、22.200°、22.898°、23.255°、23.653°、23.959°、25.771°、26.828°、28.477°、35.495°處具有峰;其中2θ衍射角誤差為+/-0.2°。
  11. 根據請求項10所述的式(I)的化合物的結晶形式的溶劑化物,其具有如圖5和表5所示的XRD光譜。
  12. 根據請求項1所述的式(I)的化合物,其具有晶型F,其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2θ衍射角7.268°、10.158°、13.020°、13.496°、14.708°、15.975°、16.972°、17.994°、19.582°、20.414°、21.226°、22.168°、23.085°、24.112°、26.290°、28.405°、30.936°、36.389°處具有峰;其中2θ衍射角誤差為+/-0.2°。
  13. 根據請求項12所述的式(I)的化合物,其具有如圖6和表6所示的XRD光譜。
  14. 根據請求項1所述的式(I)的化合物,其具有晶型G, 其中所述多晶型物由粉末XRD光譜表徵,所述粉末XRD光譜在2θ衍射角7.306°、9.087°、10.704°、11.358°、11.732°、13.130°、14.285°、15.338°、16.949°、18.217°、19.312°、19.871°、21.677°、22.282°、23.253°、23.937°、24.995°、26.926°、28.691°、31.586°、35.946°處具有峰;其中2θ衍射角誤差為+/-0.2°。
  15. 根據請求項14所述的式(I)的化合物,其具有如圖7和表7所示的XRD光譜。
  16. 一種藥物組合物,所述藥物組合物包含請求項1~15中任一項所述的結晶化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
  17. 一種請求項1~15任一項所述的結晶化合物製備用于治療由PARP所介導的疾病的藥物的用途。
  18. 一種請求項1~15任一項所述的結晶化合物的製備方法,所述方法包括將式(I)的化合物用水或者水與其他溶劑的混合溶劑進行結晶的步驟。
  19. 根據請求項18的製備方法,其特徵在于所述方法中其他溶劑選自正己烷、環己烷、乙基環己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙醚、苯甲醚、異丙醚、丙酮,環己酮、乙腈、四氫呋喃、DMF、二甲基亞碸的一種或者兩種以上的任意組合。
  20. 根據請求項18的製備方法,其特徵在于所述方法具體包括以下步驟: (1)將化合物3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸加入到水或水與其他溶劑的混合溶劑中,加熱溶解;(2)冷却至室溫析出固體,過濾後自然風乾後得到白色結晶粉末。
  21. 根據請求項18的製備方法,其特徵在于所述方法還包括將已經製備得到的3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的一種晶型轉化成其他晶型的步驟。
  22. 根據請求項21的製備方法,其特徵在于所述方法中3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的晶型選自3,4,5-三羥基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑並[3,4-c]異喹啉-5-氧基)-四氫-2H-吡喃-2-甲酸的非溶劑化晶型和溶劑化晶型。
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