TW201637651A - 緩釋醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents

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李元志
林于喨
劉宜明
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Abstract

本發明係關於一種緩釋醫藥組成物及其製備方法，其中緩釋醫藥組成物包括：一藥核，包含：10毫克至50毫克的卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽、以及一第一藥學可接受聚合物，其中該第一藥學可接受聚合物之含量係佔該藥核之總重量之0.01%至50%；以及一緩釋塗層，包覆該藥核且包含：一第二藥學可接受聚合物。

Description

緩釋醫藥組成物及其製備方法
本發明係關於一種緩釋醫藥組成物及其製備方法，尤指一種可兩階段釋放卡維地洛之緩釋醫藥組成物及其製備方法。
根據調查，雖然心血管疾病並非國人十大死因之首，但仍為十大死因之一；在台灣，每年有近萬人罹患心血管相關疾病，且在西方國家罹患心血管疾病的人口也逐年增加。因此，心血管疾病已經嚴重威脅人類健康，成為我們不容輕忽的疾病。心血管疾病種類繁多，常見的心臟及心臟血管疾病包括高血壓、心絞痛、心臟衰竭等。
無論是前述何種心臟及心臟血管疾病，其治療仍需視每個病人的症狀而定，除了手術以外，更有以藥物達到治療或預防心血管疾病的目的。其中，常見的心臟及心臟血管疾病藥物之一為β-阻斷劑，如：阿替落爾(Atenolol)及卡維地洛(Carvedilol)。
卡維地洛為治療原發性高血壓之常見用藥之一；目前臨床上口服時，常使用速效劑型，且需多次服用，以達到長時間治療之目的。然而，由於患者於服用時需ㄧ天服用多次，對患者而言較不方便。
有鑑於此，目前亟需發展一種新的卡維地洛藥物劑型，得以一單一劑型達到長效釋放的目的，而提升患者服藥之簡便性。
本發明之主要目的係在提供一種緩釋醫藥組成物及其製備方法，其能兩階段釋放緩釋醫藥組成物中之活性成分卡維地洛，以提升卡維地洛治療心血管疾病之功效。
本發明所提供之緩釋醫藥組成物，包括：一藥核，包含：10毫克至50毫克的卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽、以及一第一藥學可接受聚合物，其中該第一藥學可接受聚合物之含量係佔該藥核之總重量之0.01%至50%；以及一緩釋塗層，包覆該藥核且包含：一第二藥學可接受聚合物。
此外，本發明所提供之緩釋醫藥組成物之製備方法，包括下列步驟：提供一藥核，包含：10毫克至50毫克的卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽、以及一第一藥學可接受聚合物，其中該第一藥學可接受聚合物之含量係佔該藥核之總重量之0.01%至50%；以及形成一緩釋塗層，包覆該藥核以形成一緩釋醫藥組成物，其中該緩釋塗層包含：一第二藥學可接受聚合物。
於本發明所提供之緩釋醫藥組成物及其製備方法中，藉由於一含有卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽之藥核上包覆一緩釋塗層，而可形成一長效釋放型微粒。相較於一般使用基質釋放劑型或是以油酯類衍生物與親水性高分子材料達到緩釋效果之常見卡維地洛長效釋放劑型，本發明所提供之緩釋醫藥組成物及其製備方法可以單一劑型達到兩階段緩釋效果，而可提供一種較不頻繁、單一或多階段每日投藥之長效釋放劑型。
於本發明之緩釋醫藥組成物之製備方法中，藥核之製備可包括下列步驟：提供一惰性核心；以及於一預定溫度下，將該卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽以及該第一藥學可接受聚合物混合並包覆於該惰性核心上，以形成一活性藥物塗層。其中，該預定溫度可為30-60°C，且較佳為35-45°C。於此實施態樣下，本發明所製得之緩釋醫藥組成物之藥核，可包括：一惰性核心、以及一活性藥物塗層，其中該活性藥物塗層係包覆該惰性核心，且該活性藥物塗層包括該卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽、以及該第一藥學可接受聚合物。
此外，於本發明之緩釋醫藥組成物之製備方法中，緩釋塗層可於15-40°C下形成；且較佳為約15-25°C。
於本發明之緩釋醫藥組成物及其製備方法中，惰性核心可包括至少一選自由糖、及微晶纖維素所組成之群組；且惰性核心較佳為微晶纖維素。
於本發明之緩釋醫藥組成物及其製備方法中，活性藥物塗層可更包括：至少一選自由黏合劑、抗黏劑、分散劑、及潤滑劑所組成之群組。其中，潤滑劑之具體例子包括至少一選自由：玉米澱粉、甘油醇單硬脂酸酯、滑石及硬脂酸金屬鹽所組成之群組；且較佳為滑石粉。在此，若使用黏合劑、抗黏劑、分散劑、及/或潤滑劑時，其含量並無特殊限制，可依照所需釋放時間及其他成分含量進行調整。
於本發明之緩釋醫藥組成物及其製備方法中，第一藥學可接受聚合物可包括至少一選自由：聚乙烯吡咯啶酮、乙烯吡咯啶酮與乙烯醇之共聚物聚、聚乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與氯乙烯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與丁酸乙烯酯之 共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與月桂酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與硬脂酸乙烯酯之共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙烯、 羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、阿拉伯膠、澱粉、及明膠所組成之群組。較佳為，第一藥學可接受聚合物為羥丙基甲基纖維素。此外，第一藥學可接受聚合物之含量可佔該藥核之總重量之0.01%至50%；較佳為0.1%至30%，且更佳為1%至15%。
此外，於本發明之緩釋醫藥組成物及其製備方法中，第二藥學可接受聚合物可包括至少一選自由：甲基丙烯酸酯與具有銨基團之甲基丙烯酸酯之共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸酯之共聚物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、丙烯酸酯與具有銨基團之甲基丙烯酸酯之共聚物、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸與丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯之共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、順丁烯二酸酐與甲基乙烯醚之共聚物、蟲膠、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、及甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之共聚物所組成之群組。較佳為，第二藥學可接受聚合物包括至少一選自由：乙基纖維素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、及甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之共聚物所組成之群組。此外，第二藥學可接受聚合物之含量可佔該緩釋塗層之總重量之50%至100%。
再者，於本發明之緩釋醫藥組成物及其製備方法中，緩釋塗層可選擇性的更包括：至少一選自由增塑劑、助滑劑、及致孔劑所組成之群組。其中，增塑劑之具體例子可包括至少一選自由：三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三正丁基酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、及聚丙二醇所組成之群組；且較佳為檸檬酸三乙酯。在此，若使用增塑劑、助滑劑、及/或致孔劑時，其含量並無特殊限制，可依照所需釋放時間及其他成分含量進行調整。較佳為，當緩釋塗層更包括一增塑劑時，該增塑劑之含量可佔該緩釋塗層之總重量之0.5%至30%。
以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本發明之其他優點與功效。本發明亦可藉由其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可針對不同觀點與應用，在不悖離本創作之精神下進行各種修飾與變更。
於本發明之下述實施例中，緩釋醫藥組成物之製備方法係如圖1所示。首先，如圖1(A)所示，提供一惰性核蕊11。而後，如圖 1(B)所示，將主成分(卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽)與第一藥學可接受聚合物，並選擇性的使用一或多種黏合劑、抗黏劑、分散劑、潤滑劑等佐劑，依據不同配方比例配製成包覆液，利用流動床包衣的方式，形成一包覆在惰性核蕊11上之活性藥物塗層12，以製備成藥核。接著，如圖1(C)所示，將第二藥學可接受聚合物，並選擇性的使用一或多種增塑劑、助滑劑、致孔劑等佐劑，進行膜衣包覆在藥核上，並形成一緩釋塗層13，而製備成本發明之緩釋醫藥組成物。若需要，可選擇性地將本發明之緩釋醫藥組成物填充成膠囊或製備成錠劑。
因此，如圖1(C)所示，本發明之緩釋醫藥組成物包括：一藥核，包括：一惰性核心11、以及一活性藥物塗層12，其中該活性藥物塗層12係包覆該惰性核心11，且該活性藥物塗層12包括卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽、以及一第一藥學可接受聚合物；以及一緩釋塗層13，包覆該藥核且包含：一第二藥學可接受聚合物。
於本發明之下述實施例中，主成分係為卡維地洛磷酸鹽(以下，以「卡維地洛」簡稱之)，其係購自Polpharma SA Pharmaceutical Works, Poland。微晶纖維素顆粒係購自Pharmatrans Sanaq AG, Switzerland。丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D)及甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之共聚物(Eudragit L30D-55)係購自Evonik Industries AG, Germany。鹽酸及磷酸二氫鉀(potassium phosphate monobasic)則購自Riedel-de-Haën, USA。至於其他的化學品則亦為商業上可購得且均使用化學試藥級。
[實施例1]
表1 - 藥核組成
表2 - 緩釋塗層組成
本實施例之緩釋醫藥組成物係以表1及表2所列之組成分製備。首先，將卡維地洛與滑石粉均勻分散至含有聚合物羥丙基甲基纖維素之水溶液中，形成藥物包覆液。接著，使用微晶纖維素作為惰性核蕊，於流動床造粒包衣機中，在約40℃下加熱，將上述之藥物包覆液均勻噴灑至惰性核蕊形成一藥核。而後，於流動床造粒包衣機中，在約40℃下加熱，將由乙基纖維素組成之包覆液，均勻噴灑至上述藥核形成長效釋放圓粒。
[實施例2]
表3 - 藥核組成
表4 - 緩釋塗層組成
本實施例之緩釋醫藥組成物係以表3及表4所列之組成分製備。首先，將卡維地洛與滑石粉均勻分散至含有聚合物羥丙基甲基纖維素之水溶液中，形成藥物包覆液。接著，使用微晶纖維素為該惰性核蕊，於流動床造粒包衣機中，在約40℃下加熱，將上述之藥物包覆液均勻噴灑至惰性核蕊形成一藥核。而後，於流動床造粒包衣機中，在約20℃控溫下，將由Eudragit NE30D與PlasAcryl T20組成之包覆液，均勻噴灑至上述藥核形成長效釋放圓粒。
[實施例3]
表5 - 藥核組成
表6 - 緩釋塗層組成
本實施例之緩釋醫藥組成物係以表5及表6所列之組成分製備。首先，將卡維地洛與滑石粉均勻分散至含有聚合物羥丙基甲基纖維素之水溶液中，形成藥物包覆液。接著，使用微晶纖維素為該惰性核蕊，於流動床造粒包衣機中，在約40℃下加熱，將上述之藥物包覆液均勻噴灑至惰性核蕊形成一藥核。而後，於流動床造粒包衣機中，在20℃控溫下，將由Eudragit NE30D、Eudragit L30D-55與PlasAcryl T20組成之包覆液，均勻噴灑至上述藥核形成長效釋放圓粒。
[實施例4]
表7 - 藥核組成
表8 - 緩釋塗層組成
本實施例之緩釋醫藥組成物係以表7及表8所列之組成分製備。首先，將卡維地洛與滑石粉均勻分散至含有聚合物羥丙基甲基纖維素之含聚山梨醇酯的水溶液中，形成藥物包覆液。接著，使用微晶纖維素為該惰性核蕊，於流動床造粒包衣機中，在約39℃下加熱，將上述之藥物包覆液均勻噴灑至惰性核蕊形成一藥核。而後，於流動床造粒包衣機中，在約20℃控溫下，將由Eudragit L30D-55、PlasAcryl T20與甘露醇組成之包覆液，均勻噴灑至上述藥核形成長效釋放圓粒。
[實施例5]
表9 - 藥核組成
表10 - 緩釋塗層組成
本實施例之緩釋醫藥組成物係以表9及表10所列之組成分製備。首先，將卡維地洛與滑石粉均勻分散至含有聚合物羥丙基甲基纖維素之水溶液中，形成藥物包覆液。接著，使用微晶纖維素為該惰性核蕊，於流動床造粒包衣機中，在約40℃下加熱，將上述之藥物包覆液均勻噴灑至惰性核蕊形成一藥核。而後，於流動床造粒包衣機中，在約20℃控溫下，將由Eudragit NE30D、Eudragit L30D-55、PlasAcryl T20與甘露醇組成之包覆液，均勻噴灑至上述藥核形成長效釋放圓粒。
[實施例6]
表11 - 藥核組成
表12 - 緩釋塗層組成
本實施例之緩釋醫藥組成物係以表11及表12所列之組成分製備。首先，將卡維地洛與滑石粉均勻分散至含有聚合物羥丙基甲基纖維素之含聚山梨醇酯的水溶液中，形成藥物包覆液。接著，使用微晶纖維素為該惰性核蕊，於流動床造粒包衣機中，在約38℃下加熱，將上述之藥物包覆液均勻噴灑至惰性核蕊形成一藥核。而後，於流動床造粒包衣機中，在約20℃控溫下，將由Eudragit L30D-55、PlasAcryl T20與甘露醇組成之包覆液，均勻噴灑至上述藥核形成長效釋放圓粒。
[實施例7]
表13 - 藥核組成
表14 - 緩釋塗層組成
本實施例之緩釋醫藥組成物係以表13及表14所列之組成分製備。首先，將卡維地洛與滑石粉均勻分散至含有聚合物羥丙基甲基纖維素之含聚山梨醇酯的水溶液中，形成藥物包覆液。接著，使用微晶纖維素為該惰性核蕊，於流動床造粒包衣機中，在約42℃下加熱，將上述之藥物包覆液均勻噴灑至惰性核蕊形成一藥核。而後，於流動床造粒包衣機中，在約20℃控溫下，將由Eudragit L30D-55與PlasAcryl T20組成之包覆液，均勻噴灑至上述藥核形成長效釋放圓粒。
[實驗例]
接下來，將前述實施例3至7所製備之緩釋醫藥組成物，進行溶離試驗；此試驗係依據美國藥典USP34-NF29 General Chapter ＜711＞ Dissolution進行。在此，係使用Apparatus 2（Paddle）進行溶離試驗，並於37°C下進行試驗。於初始2小時期間，使用0.1 N 鹽酸做為溶媒；於第2小時起，添加磷酸緩衝溶液使溶媒之pH轉變為6.8。在溶媒體積為900毫升下，以100 rpm/min之攪拌速度進行溶離試驗至24小時，於適當時間間隔下取出樣品後，以高效能液相層析儀(HPLC)分析卡維地洛之溶離率。在此，係使用管柱Inertsil C8 (5μm, 4.6 x 150 mm)進行HPLC (Agilent 1100, USA)檢測，以測量樣品中卡維地洛磷酸鹽濃度。其中，一動相為乙腈/磷酸緩衝溶液(31:69, pH 2.0)，而滯留時間為7分鐘，檢測波長為240 nm。
圖2至圖6係分別為係本發明實施例3至7之緩釋醫藥組成物之溶離曲線圖；結果顯示，本發明之緩釋醫藥組成物可延長釋放持續期間達至少24小時。更具體而言，本實驗例所進行之溶離試驗係模擬緩釋醫藥組成物在腸胃道中之條件，在此條件下可延長釋放持續期間達至少24小時。特別是，本發明實施例3及5之緩釋醫藥組成物中，緩釋塗層中所含之Eudragit NE30D (丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Eudragit L30D-55 (甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之共聚物)，當pH小於5.5時，活性成分可透過Eudragit NE30D之聚合物網路緩慢釋放出來；當pH為6.8時，Eudragit L30D-55則會溶解，使得位於藥核之活性成分溶解。因此，當口服本發明之緩釋醫藥組成物時，活性成分得以緩慢釋放，而達到較不頻繁、單一或多階段每日投藥之目的。
11‧‧‧惰性核蕊
12‧‧‧活性藥物塗層
13‧‧‧緩釋塗層
圖1係本發明之緩釋醫藥組成物之製備流程示意圖。 圖2係本發明實施例3之緩釋醫藥組成物之溶離曲線圖。 圖3係本發明實施例4之緩釋醫藥組成物之溶離曲線圖。 圖4係本發明實施例5之緩釋醫藥組成物之溶離曲線圖。 圖5係本發明實施例6之緩釋醫藥組成物之溶離曲線圖。 圖6係本發明實施例7之緩釋醫藥組成物之溶離曲線圖。
11‧‧‧惰性核蕊
12‧‧‧活性藥物塗層
13‧‧‧緩釋塗層

Claims (22)

  1. 一種緩釋醫藥組成物，包括： 一藥核，包含：10毫克至50毫克的卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽、以及一第一藥學可接受聚合物，其中該第一藥學可接受聚合物之含量係佔該藥核之總重量之0.01%至50%；以及 一緩釋塗層，包覆該藥核且包含：一第二藥學可接受聚合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋醫藥組成物，其中該藥核包括：一惰性核心、以及一活性藥物塗層，其中該活性藥物塗層係包覆該惰性核心，且該活性藥物塗層包括該卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽、以及該第一藥學可接受聚合物。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之緩釋醫藥組成物，其中該惰性核心包括至少一選自由糖、及微晶纖維素所組成之群組。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之緩釋醫藥組成物，其中該活性藥物塗層更包括：至少一選自由黏合劑、抗黏劑、分散劑、及潤滑劑所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之緩釋醫藥組成物，其中該潤滑劑包括至少一選自由：玉米澱粉、甘油醇單硬脂酸酯、滑石及硬脂酸金屬鹽所組成之群組。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋醫藥組成物，其中該第一藥學可接受聚合物包括至少一選自由：聚乙烯吡咯啶酮、乙烯吡咯啶酮與乙烯醇之共聚物聚、聚乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與氯乙烯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與丁酸乙烯酯之 共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與月桂酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與硬脂酸乙烯酯之共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙烯、 羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、阿拉伯膠、澱粉、及明膠所組成之群組。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之緩釋醫藥組成物，其中該第一藥學可接受聚合物為羥丙基甲基纖維素。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋醫藥組成物，其中該第二藥學可接受聚合物包括至少一選自由：甲基丙烯酸酯與具有銨基團之甲基丙烯酸酯之共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸酯之共聚物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之共聚物、丙烯酸酯與具有銨基團之甲基丙烯酸酯之共聚物、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸與丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯之共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、順丁烯二酸酐與甲基乙烯醚之共聚物、蟲膠、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、及甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之共聚物所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之緩釋醫藥組成物，其中該第二藥學可接受聚合物包括至少一選自由：乙基纖維素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、及甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之共聚物所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋醫藥組成物，其中該緩釋塗層更包括：至少一選自由增塑劑、助滑劑、及致孔劑所組成之群組。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋醫藥組成物，其中該增塑劑包括至少一選自由：三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三正丁基酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、及聚丙二醇所組成之群組。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之緩釋醫藥組成物，其中該增塑劑為檸檬酸三乙酯。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋醫藥組成物，其中該第二藥學可接受聚合物之含量係佔該緩釋塗層之總重量之50%至100%。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋醫藥組成物，其中當該緩釋塗層更包括一增塑劑時，該增塑劑之含量係佔該緩釋塗層之總重量之0.5%至30%。
  15. 一種緩釋醫藥組成物之製備方法，包括下列步驟： 提供一藥核，包含：10毫克至50毫克的卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽、以及一第一藥學可接受聚合物，其中該第一藥學可接受聚合物之含量係佔該藥核之總重量之0.01%至50%；以及 形成一緩釋塗層，包覆該藥核以形成一緩釋醫藥組成物，其中該緩釋塗層包含：一第二藥學可接受聚合物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之製備方法，其中該藥核之製備係包括下列步驟： 提供一惰性核心；以及 於一預定溫度下，將該卡維地洛或其醫藥上可接受性鹽以及該第一藥學可接受聚合物混合並包覆於該惰性核心上，以形成一活性藥物塗層。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之製備方法，其中該預定溫度係30-60°C。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之製備方法，其中該緩釋塗層係於15-40°C下形成。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之製備方法，其中該惰性核心包括至少一選自由糖、及微晶纖維素所組成之群組。
  20. 如申請專利範圍第15項所述之製備方法，其中該第二藥學可接受聚合物之含量係佔該緩釋塗層之總重量之50%至100%。
  21. 如申請專利範圍第15項所述之製備方法，其中該緩釋塗層更包括：至少一選自由增塑劑、助滑劑、及致孔劑所組成之群組。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之製備方法，其中當該緩釋塗層更包括一增塑劑時，該增塑劑之含量係佔該緩釋塗層之總重量之0.5%至30%。
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