TW201627303A

TW201627303A - 磷脂醯肌醇３－激酶抑制劑

Info

Publication number: TW201627303A
Application number: TW104119194A
Authority: TW
Inventors: 武成金; 雪松楊; 史蒂芬佩洛特
Original assignee: 基利科學股份有限公司
Priority date: 2014-06-13
Filing date: 2015-06-12
Publication date: 2016-08-01
Also published as: AR100810A1; EP3154962A2; US9499523B2; WO2015191754A3; JP2017517544A; AU2015274637A1; CN106573922A; AU2015274637B2; WO2015191754A2; JP6346964B2; KR20170012558A; IL249079A0; US20150361071A1; CA2952044C; MX2016016517A; SG11201610088XA; CA2952044A1; NZ726638A; ES2750357T3; EP3154962B1

Abstract

本申請案提供式(J)化合物， □ 或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、互變異構體或混合物，其中n、m、R1、R2、R3、R4及R5如本文中所述。該等化合物為磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)之活性抑制劑且適用於治療由一或多種PI3K同功異型物介導之病狀。本申請案進一步提供包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、互變異構體或混合物之醫藥組合物，及使用此等化合物及組合物來治療由一或多種PI3K同功異型物介導之病狀的方法。

Description

磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑

本申請案係關於選擇性地抑制PI3K同功異型物之活性之新穎化合物及其在治療性治療方面之用途。

經由3'-磷酸化磷酸肌醇之細胞信號傳導一直牽涉於各種細胞過程中，例如惡性轉化、生長因子信號傳導、炎症及免疫性(Rameh等人，J.Biol.Chem.,274：8347-8350,1999)。磷脂醯肌醇3-激酶(PI 3-激酶或PI3K)負責產生此等磷酸化信號傳導產物。PI3K最初經鑑別為與病毒性腫瘤蛋白及生長因子受體酪胺酸激酶相關之蛋白質，其使磷脂醯肌醇(PI)及其在肌醇環之3'-羥基處之磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等人，Trends Cell Biol.,2：358-60,1992)。

基於受質特異性，提出三種PI 3-激酶(PI3K)。第I類PI3K使磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯肌醇-4-磷酸及磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PIP₂)磷酸化，分別產生磷脂醯肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂醯肌醇-3,4-二磷酸及磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸。此外，第II類PI3K使PI及磷脂醯肌醇-4-磷酸磷酸化，且第III類PI3K使PI磷酸化。

PI 3-激酶之初始純化及分子選殖揭示，其為由p85及p110次單位組成之雜二聚體(Otsu等人，Cell,65：91-104,1991；Hiles等人，Cell,70：419-29,1992)。隨後，鑑別出四種截然不同的第I類PI3K，且其表示為PI3Kα、β、δ及γ同功異型物。各同功異型物由截然不同的110 kDa催化次單位及調控次單位組成。PI3Kα、β及δ之催化次單位(亦即，分別為p110α、p110β及p110δ)單獨地與相同調控次單位p85相互作用，然而PI3Kγ之催化次單位(p110γ)與截然不同的調控次單位p101相互作用。

研究亦顯示，各PI3K同功異型物具有截然不同的表現模式。舉例而言，編碼PI3Kα之PIK3CA在人類癌症中頻繁地突變(Engelman,Nat.Rev.Cancer,9：550-562,2009)。此外，PI3Kδ通常在造血細胞中表現。此外，PI3K同功異型物據顯示與癌症、炎症或自體免疫疾病中之增殖或存活信號傳導相關。因為各PI3K同功異型物具有不同的生物功能，所以PI3K同功異型物為用於治療癌症或病症之潛在目標(美國專利第6,800,620號；第8,435,988號；第8,673,906號；美國專利申請公開案第US2013/0274253號)。

因此，存在對研發抑制PI3K同功異型物以治療由PI3K介導之疾病、病症或病狀的治療劑的需要。

本申請案提供作為PI3K同功異型物之抑制劑之新穎化合物。本申請案亦提供包括該等化合物之組合物，包括醫藥組合物、套組，及該等化合物之使用方法及製造方法。本文中所提供之化合物適用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀。本申請案亦提供適用於療法中之化合物。本申請案進一步提供適用於由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之治療方法中之化合物。此外，本申請案提供該等化合物在製造用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之藥劑方面的用途。

本申請案提供具有式(I)結構之化合物：

其中：n為1、2或3；m為0或1；各R¹獨立地選自鹵基、氰基、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_1-6鹵烷基、視情況經取代之C_1-6烷氧基、視情況經取代之磺醯基、視情況經取代之C_3-8芳基、視情況經取代之C_3-8雜芳基、視情況經取代之C_3-8環烷基及視情況經取代之C_3-8雜環烷基；各R²獨立地選自鹵基及視情況經取代之C_1-6烷基；R³為氫、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_6-10芳基或視情況經取代之C_3-8環烷基；R⁴為具有至少一個芳族基及至少兩個雜原子之六員至十二員雜芳基，其中該等雜原子選自N、O或S，其中該雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之C_1-6烷基及-NH₂之成員取代；以及R⁵為氫或視情況經取代之C_1-6烷基，其中R⁵及R³與其所連接之原子一起視情況形成四員或八員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

本申請案亦提供具有式(I)結構之化合物，其中：n為1或2；m為0或1；各R¹獨立地選自鹵基、C_1-6烷基及C_1-6鹵烷基；各R²獨立地為C_1-6烷基；R³為氫、C_1-6烷基或C_3-8環烷基；R⁴為具有至少一個芳環及至少兩個氮原子之六員至十二員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、-NH₂、C_1-6鹵烷基及C_1-6烷基之成員取代；以及R⁵為氫、甲基、乙基或丙基，或R⁵及R³與其所連接之原子一起視情況形成五員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在一個態樣中，本申請案之化合物具有式(I)結構，其中各R¹獨立地選自氯、溴、氟、甲基、乙基及丙基。在一些態樣中，本申請案之化合物具有式(I)結構，其中各R²獨立地選自甲基、乙基及丙基。在某些態樣中，本申請案之化合物具有式(I)結構，其中R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基或環丁基。在其他態樣中，本申請案之化合物具有式(I)結構，其中R⁵為氫、甲基、乙基或丙基。在一些其他態樣中，本申請案之化合物具有式(I)結構，其中R⁵及R³與其所連接之原子一起視情況形成吡咯啶基。在其他態樣中，本申請案之化合物具有式(1)結構，其中R⁴為具有至少兩個氮原子之單環雜芳基，其中R⁴經兩個或三個獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基及-NH₂之成員取代。在一些其他態樣中，本申請案之化合物具有式(I)結構，其中R⁴為經兩個或三個選自由溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基及-NH₂組成之群之成員取代的嘧啶基。

在某些實施例中，該等PI3K抑制劑為選自表1之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。在其他實施例中，該化合物為(S)-對映異構體。在其他實施例中，該化合物為(R)-對映異構體。在其他額外實施例中，該化合物為滯轉異構體。

本申請案亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物以及至少一種醫藥學上可接受之媒劑。醫藥學上可接受之媒劑之實例可選自載劑、佐劑及賦形劑。

本文中進一步提供一種治療有需要之人類之疾病、病症或病狀的方法，該方法藉由向該人類投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。進一步提供一種式(I)化合物，其適用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之方法中。本申請案亦提供式(I)化合物在製造用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之藥劑方面的用途。在某些實施例中，該疾病、病症或病狀與PI3K相關或由其介導。在一些實施例中，該疾病、病症或病狀為發炎性病症。在其他實施例中，該疾病、病症或病狀為癌症。

本文中亦提供一種抑制磷脂醯肌醇3-激酶多肽之活性的方法，該方法藉由使該多肽與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物接觸。

進一步提供一種抑制過度或破壞性免疫反應之方法，其包含投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

亦提供一種抑制癌細胞之生長或增殖的方法，其包含使該等癌細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物接觸。

亦提供一種套組，其包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。該套組可進一步包含該化合物用於治療有需要之人類之疾病、病症或病狀的標籤及/或使用說明書。在一些實施例中，該疾病、病症或病狀可與PI3K活性相關或由其介導。

亦提供包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物及容器之製造物品。在一個實施例中，該容器可為小瓶、廣口瓶、安瓶、預裝載注射器或靜脈內袋。

以下描述闡述例示性方法、參數及其類似者。此類描述不意欲為本申請案範疇之限制，但實際上作為例示性實施例提供。

如本文中所用，以下字語、片語及符號通常意欲具有如在下文中闡述之含義，但使用其之上下文另外指示之情況除外。

不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH₂經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端之短劃為出於方便之目的；可在存在或不存在一或多個短劃之情況下描繪化學基團而不丟失其普通含義。穿過結構中之線所畫之波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。

前綴「C_u-v」表明以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C_1-6烷基」表明該烷基具有1至6個碳原子。

本文中，提及「約」一個值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，例如提及「該化合物」包括複數種此等化合物且提及「該分析」包括提及一或多個分析及其熟習此項技術者已知之等效物。

「烷基」係指未分支或分支鏈飽和烴鏈。如本文中所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C_1-20烷基)、1至8個碳原子(亦即C_1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即C_1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即C_1-4烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當對具有特定數目碳之烷基殘基進行命名時，可涵蓋具有所述數目碳之所有幾何異構體；因此例如，「丁基」包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基；「丙基」包括正丙基及異丙基。

「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即C_2-20烯基)、2至8個碳原子(亦即C_2-8烯基)、2至6個碳原子(亦即C_2-6烯基)或2至4個碳原子(亦即C_2-4烯基)之脂族基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。

「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即C_2-20炔基)、2至8個碳原子(亦即C_2-8炔基)、2至6個碳原子(亦即C_2-6炔基)或2至4個碳原子(亦即C_2-4炔基)之脂族基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。

「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。

「醯基」係指基團-C(=O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苄醯基。

「醯胺基」係指以下兩者：係指基團-C(=O)NR^yR^z之「C-醯胺基」基團及係指基團-NR^yC(=O)R^z之「N-醯胺基」基團，其中R^y及R^z獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。

「胺基」係指基團-NR^yR^z，其中R^y及R^z獨立地選自由氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。

「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環) 之包括稠合系統之芳族碳環基。如本文中所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C_6-20芳基)、6至12個碳環原子(亦即C_6-12芳基)或6至10個碳環原子(亦即C_6-10芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基無論如何不涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。

「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。

「環烷基」係指具有單個環或多個環之包括稠合、橋連及螺環系統之飽和或部分飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個烯基之環基)。如本文中所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C_3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C_3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C_3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C_3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C_3-6環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」係指如上文所定義之未分支或分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經一個以上鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但並非必須)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF₂)及三氟甲基(-CF₃)。

「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於)-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-及其類似者，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環烷基，其中之每一者可視情況經取代。雜烷基之實例包括-OCH₃、-CH₂OCH₃、-SCH₃、- CH₂SCH₃、-NRCH₃及-CH₂NRCH₃，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基，其中之每一者可視情況經取代。如本文中所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；以及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。

「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C_1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C_3-12雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即C_3-8雜芳基)；以及1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。

「雜環烷基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和環烷基。術語「雜環烷基」包括雜環烯基(亦即具有至少一個烯基之雜環烷基)。雜環烷基可為單環或多環，其中多環可為稠合環、橋連環或螺環。如本文中所用，雜環烷基具有2至20個環碳原子(亦即C_2-20雜環烷基)、2至12個環碳原子(亦即C_2-12雜環烷基)、2至10個環碳原子(亦即C_2-10雜環烷基)、2至8個環碳原子(亦即C_2-8雜環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C_3-12雜環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C_3-8雜環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C_3-6雜環烷基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、硫或氧。雜環烷基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、氮雜環丁烷基及嗎啉基。

「羥基(Hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。

「側氧基」係指基團(=O)或(O)。

「磺醯基」係指基團-S(O)₂R，其中R為烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。

可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非另外明確指示，否則在本文中將基團組合稱為一個部分(例如芳烷基)之情況下，最後提及之基團含有該部分連接至分子其餘部分之原子。

術語「視情況的」或「視情況地」意謂隨後所述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。

術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經一或多個除氫以外之取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。舉例而言，可存在一個、兩個、三個、四個、五個或六個取代基。藉由無限地用所附接之其他取代基定義取代基(例如經取代芳基具有經取代烷基，該經取代烷基本身經某一經取代芳基取代，該某一經取代芳基進一步經某一經取代雜烷基取代等等)達成之聚合物或類似無限結構不意欲包含在本文中。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中之連續置換之最大數目為三。舉例而言，具有兩個其他經取代芳基之經取代芳基之連續置換限於經經取代芳基(經取代芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不許可之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。該等不許可之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。舉例而言，術語「經取代芳基」包括(但不限於)「烷芳基」。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。

在一些實施例中，術語「經取代烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，「經取代環烷基」係指具有一或多個取代基之環烷基，該等取代基包括烷基、鹵烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、羥基；「經取代芳基」係指具有一或多個取代基之芳基，該等取代基包括鹵基、烷基、鹵烷基、雜環烷基、雜芳基、烷氧基及氰基；且「經取代磺醯基」係指基團-S(O)₂R，其中R經烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基中之一或多個取代基取代。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經各自經取代之鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代。在其他實施例中，該等取代基可進一步經各自未經取代之鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代。

PI3K抑制劑化合物

本申請案提供充當PI3K同功異型物之抑制劑之化合物。在一個態樣中，PI3K抑制劑為具有式(J)結構之化合物：

其中：n為0、1、2、3或4；m為0、1或2；W為CH或N；各R¹獨立地選自鹵基、氰基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之磺醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基；各R²獨立地選自鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之鹵烷基；R³為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基；R⁴為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之烷基及-NH₂之成員取代之雜芳基；以及R⁵為氫或視情況經取代之烷基，其中R⁵及R³與其所連接之原子一起視情況形成雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

本申請案亦提供具有式(I)結構之化合物，其充當PI3K同功異型物之抑制劑。在一個實施例中，PI3K抑制劑為具有以下結構之式(I)化合物：

在一些實施例中，該等化合物具有式(I)結構，其中n為1或2；m為0或1；各R¹獨立地選自鹵基、C_1-6烷基及C_1-6鹵烷基；各R²為C_1-6烷基；R³為氫、C_1-6烷基或C_3-8環烷基；R⁴為具有至少一個芳環及至少兩個氮原子之六員至十二員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、-NH₂、C_1-6鹵烷基及C_1-6烷基之成員取代；以及R⁵為氫、甲基、乙基或丙基，或R⁵及R³與其所連接之原子一起視情況形成五員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在一些實施例中，該化合物具有式(I)結構，其中：n為1或2；m為0或1；各R¹獨立地選自氯、溴、氟、甲基、乙基及丙基；各R²獨立地選自甲基、乙基及丙基；R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基或環丁基；R⁴為具有至少一個芳環及至少兩個氮原子之六員至十二員單環雜芳基，其中該單環雜芳基經兩個或三個獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基及-NH₂之成員取代；以及R⁵為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在一些實施例中，該化合物具有式(I)結構，其中：n為1或2；m為0；各R¹獨立地選自氯、溴、氟、甲基、乙基及丙基；R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基或環丁基；R⁴為具有至少一個芳環、至少兩個氮原子及至少一個選自N、O及S之雜原子之六員至十二員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基及-NH₂之成員取代；以及R⁵為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在一些實施例中，該化合物具有式(I)結構，其中：n為1或2；m為0；各R¹獨立地選自氯、溴、氟、甲基、乙基及丙基；R⁴為經兩個或三個獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基及-NH₂之成員取代之嘧啶基；以及R⁵為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在一些額外實施例中，該等化合物具有式(I)結構，其中：n為1或2；m為0或1；各R¹獨立地選自氯、溴、氟、甲基、乙基及丙基；各R²獨立地選自甲基、乙基及丙基；R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基或環丁基；R⁴為具有至少一個芳環及至少兩個氮原子之六員至十二員單環雜芳基，其中該單環雜芳基經兩個或三個獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基及-NH₂之成員取代；以及R⁵為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在一些實施例中，該等化合物具有式(I)結構，其中： n為1或2；m為0；各R¹獨立地選自氯、溴、氟、甲基、乙基及丙基；R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基或環丁基；R⁴為具有至少一個芳環、至少兩個氮原子及至少一個選自N、O及S之雜原子之六員至十二員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基及-NH₂之成員取代；以及R⁵為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在一些實施例中，該等化合物具有式(I)結構，其中：n為1或2；m為0；各R¹獨立地選自氯、溴、氟、甲基、乙基及丙基；R⁴為經兩個或三個獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基及-NH₂之成員取代的嘧啶基；以及R⁵為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在一些實施例中，該等化合物具有式(I)結構，其中：n為1或2；m為0；各R¹獨立地選自氯、溴、氟、甲基、乙基及丙基；R⁴為經兩個或三個各自獨立地選自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基及 -NH₂之成員取代的嘧啶基；以及R⁵為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

此外，式(J)或(I)化合物可具有式(Ia)之結構：

其中各R^1a、R^1b、R^1c及R^1d獨立地選自氫、氟、氯、溴及碘；各R^2a及R^2b獨立地選自氫、甲基、乙基及丙基；以及R⁴選自或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，其中R⁴視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基及-NH₂之成員取代；以及R³及R⁵如本文中所述；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在某一實施例中，該等化合物具有式(Ia)結構，其中各R^1a、R^1b、R^1c及R^1d獨立地選自氫、氟、氯、溴及碘；各R^2a及R^2b獨立地選自氫、甲基、乙基及丙基；以及 R³選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基及環丁基；R⁴選自、、及；以及R⁵為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在某一實施例中，該等化合物具有式(Ia)結構，其中各R^1a、R^1b、R^1c及R^1d獨立地選自氫、氟、氯、溴及碘；各R^2a及R^2b獨立地選自氫、甲基、乙基及丙基；R³選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基及環丁基； R⁴選自及；以及R⁵為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

式(J)或(I)化合物亦可具有式(Ib)結構：

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a、R^2b、R³及R⁵如本文中所定義；p為0、1或2；以及 R^4a獨立地選自鹵基、氰基、-NH₂及C_1-6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在某一實施例中，該等化合物具有式(Ib)結構，其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a、R^2b、R³及R⁵如本文中所定義；p為0、1或2；以及各R^4a獨立地選自鹵基、氰基、-NH₂、C_1-6鹵烷基及C_1-6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在某一實施例中，該等化合物具有式(Ib)結構，其中各R^1a、R^1b、R^1c、R^1d獨立地選自氫、氟、氯、溴及碘；各R^2a及R^2b獨立地選自氫、甲基、乙基及丙基；以及R³選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基及環丁基；p為1或2；以及各R^4a獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基及-NH₂；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在某一實施例中，該等化合物具有式(Ib)結構，其中各R^1a、R^1b、R^1c、R^1d獨立地選自氫、氟、氯、溴及碘；各R^2a及R^2b獨立地選自氫、甲基、乙基及丙基；以及R³選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基及環丁基；p為1或2；以及各R^4a獨立地選自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基及-NH₂；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。

在一個實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1、2、3或4。在一些實施例中，n為1、2或3。在其他實施例中，n為1或2。在某些實施例中，n為1且R¹部分可位於喹唑啉酮環之苯基之任何位置上。在另一實施例中，n為2。兩個R¹取代基或部分可相同或不同。兩個R¹部分可位於喹唑啉酮環之苯基之任何兩個位置上。舉例而言，第一R¹可在第二R¹之鄰位、間位或對位。在又另一實施例中，n為3。所有R¹取代基或部分可相同或不同，或兩個R¹可相同且不同於第三R¹。三個R¹部分可位於喹唑啉酮環之苯基之任何三個位置上。舉例而言，第一R¹可為第二R¹之鄰位且第一R¹可為第三R¹之對位。在又另一實施例中，n為4。所有R¹取代基可相同或不同，三個R¹可相同且不同於第四R¹，兩個R¹可相同且不同於第三及第四R¹。

在一些其他實施例中，各R¹獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_1-6鹵烷基、視情況經取代之C_1-6烷氧基、羥基、視情況經取代之C_3-6環烷基、視情況經取代之C_3-6雜環烷基、視情況經取代之C_6-10芳基、視情況經取代之C_4-8雜芳基或視情況經取代之C_1-6烷基磺醯基。在某些實施例中，各R¹獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C_1-4烷基、視情況經取代之C_1-4鹵烷基、視情況經取代之C_1-4烷氧基、視情況經取代之C_3-6環烷基或視情況經取代之C_1-4烷基磺醯基。在其他實施例中，各R¹獨立地為鹵基、氰基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷基或C_1-4烷基磺醯基。在某些實施例中，各R¹獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基或丙基磺醯基。在一些實施例中，各R¹獨立地為氟、氯、碘、氰基、甲基、乙基、二氟甲基(-CHF₂)、三氟甲基(-CF₃)、甲氧基、甲基磺醯基(-SO₂CH₃)、環丙基甲基或環丙基。在一個實施例中，各R¹獨立地為氟、氯、氰基、甲基磺醯基、甲基或三氟甲基。

在某些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為0、1或2。在一些其他實施例中，m為1或2。當m為1時，R²取代基或部分可位於吡嗪環之任何位置上。當m為2時，兩個R²取代基可相同或不同。

在某些實施例中，各R²獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C_1-6烷基及視情況經取代之C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，各R²獨立地為鹵基、氰基、C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基。在一些其他實施例中，各R²獨立地為氟、氯、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲基(例如-CH₂F)、二氟甲基(例如-CHF₂)、三氟甲基(例如-CF₃)、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲基、乙基、丙基或丁基。在一個實施例中，各R²獨立地為氟、氯、甲基、-CHF₂或-CF₃。

在某一實施例中，R³為氫、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_3-8環烷基或視情況經取代之C_6-10芳基。在一個實施例中，R³為氫、C_1-4烷基、C_3-6環烷基或C_6-10芳基，其中C_1-4烷基視情況經C_1-4烷氧基、C_6-10芳基或C_3-6環烷基取代，其中C_1-4烷氧基視情況經C_6-10芳基取代。在其他實施例中，R³為C_1-4烷基、C_3-6環烷基或C_6-10芳基，其中C_1-4烷基視情況經C_1-4烷氧基、C_6-10芳基或C_3-6環烷基取代，其中C_1-4烷氧基視情況經苯基、環丙基或環丁基取代。在一些實施例中，R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基甲基、環丙基丁基、環丁基甲基、環丙基乙基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中甲氧基及乙氧基經苯基、環丙基或環丁基取代。在其他實施例中，R³為甲基、乙基、環丙基甲基或環丙基。

在其他實施例中，R⁵為氫或視情況經取代之C_1-6烷基。在一些實施例中，R⁵為氫或C_1-4烷基。在某些實施例中，R⁵為氫、甲基、乙基、丙基或丁基。在某些其他實施例中，R⁵為氫。

在其他實施例中，R³及R⁵與其所連接之原子(例如分別為碳及氮)視情況形成視情況經鹵基取代之雜環。在其他實施例中，R³-R⁵雜環為四員至七員環。在一些其他實施例中，R³-R⁵雜環為視情況經氟、氯、溴或碘取代之四員至七員環。在某些其他實施例中，R³-R⁵雜環為氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、哌啶基及吡咯啶基。在一些其他實施例中，R³-R⁵雜環為吡咯啶基。在一個其他實施例中，R³-R⁵雜環為經鹵基取代之五員雜環烷基。在其他額外實施例中，R³-R⁵雜環為經氟、氯、溴或碘取代之吡咯啶基。

在某些實施例中，R³為氫、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_3-8環烷基或視情況經取代之C_6-10芳基。在一個實施例中，R³為氫、C_3-6環烷基、C_6-10芳基或視情況經羥基、C_6-10芳基C_1-4烷氧基或C_3-6環烷基取代之C_1-4烷基。在一些實施例中，R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂OH、-C₂H₄OH、- C₃H₆OH、苄氧基甲基()或苯基(亦即)。

在其他實施例中，R³及R⁵與其所連接之原子(例如分別為碳及氮)一起視情況形成雜環。在其他實施例中，R³-R⁵雜環為三員至八員雜環烷基(亦即具有三個至八個環成員且至少一個環成員為雜原子之雜環烷基)。在其他實施例中，R³-R⁵雜環為四員至七員雜環烷基(亦即具有四個至七個環成員且至少一個環成員為雜原子之雜環烷基)。在一個實施例中，R³-R⁵雜環為五員雜環烷基。在某些其他實施例中，R³-R⁵雜環為C_3-8雜環烷基。在一些其他實施例中，R³-R⁵雜環為吡咯啶基。在一個其他實施例中，R³-R⁵雜環為經一個或兩個鹵基成員取代之五員雜環烷基。在其他額外實施例中，R³-R⁵雜環為經氟、氯、溴或碘之一個成員取代之吡咯啶基。

在一個實施例中，R⁴為具有至少兩個氮原子及至少一個芳環之雜芳基，其中R⁴雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、-NH₂、C_1-6烷基及C_1-6鹵烷基之成員取代。在某些實施例中，R⁴ 雜芳基為六員至十二員雜芳基(亦即具有六個至十二個環成員之雜芳基)。在某些實施例中，R⁴雜芳基為六員至十員雜芳基(亦即具有六個至十個環成員之雜芳基)。R⁴雜芳基可為單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，R⁴雜芳基為具有至少兩個氮原子之單環雜芳基。在某些實施例中，R⁴雜芳基為具有至少一個芳環、至少兩個氮原子及至少一個選自N、O或S之額外雜原子的雙環雜芳基。在某些其他實施例中，R⁴雜芳基選自嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基或咪唑并三嗪基。

在以上各式中之任一者中，R⁴為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、-NH₂、C_1-6烷基及C_1-6鹵烷基之成員取代之雜芳基，其中R⁴雜芳基選自由以下各者組成之群：

在某些其他實施例中，R⁴選自嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基及咪唑并三嗪基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基及-NH₂之成員取代。在其他實施例中，R⁴選自嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基及咪唑并三嗪基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基及-NH₂之成員取代。在某些其他實施例中，R⁴選自噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基及咪唑并三嗪基，其中之每一者視情況經兩個獨立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基及-NH₂之成員取代。在其他實施例中，R⁴選自噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基及咪唑并三嗪基，其中之每一者視情況獨立地經一個選自氯、氟、溴、碘及-NH₂之成員取代。在其他實施例中，R⁴選自噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基及咪唑并三嗪基，其中之每一者視情況經一個或兩個獨立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基及-NH₂之成員取代。在一些其他實施例中，R⁴為嘧啶基或吡嗪基，嘧啶基或吡嗪基中之每一者經至少一個-NH₂取代。在某些其他實施例中，R⁴為嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經兩個或三個獨立地選自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基及-NH₂之成員取代。在某些實施例中，R⁴為嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經至少兩個或三個成員取代，該等成員中之每一者獨立地選自-NH₂、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基及三氟丙基。在其他實施例中，R⁴選自、、

在一個實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1或2。在其中p為1之實施例中，R^4a部分可位於嘧啶基環之任何位置上。當p為2時，兩個R^4a取代基或部分可相同或不同。在其中p為2之實施例中，兩個R^4a取代基或部分可相同或不同；兩個R^4a部分中之每一者可位於嘧啶基環之任何位置上。在其中p為3之實施例中，所有R^4a取代基可相同或不同，或兩個R^4a可相同且不同於第三R^4a。

在本申請案中，各R^4a獨立地選自鹵基、氰基、視情況經取代之C_1-6烷基及-NH₂。在一個實施例中，各R^4a獨立地為鹵基、氰基、C_1-4烷基及-NH₂。在一些實施例中，各R^4a獨立地選自溴、氯、氟、碘、氰基、甲基、乙基、丙基及-NH₂。在其他實施例中，各R^4a獨立地選自溴、氯、氟、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基及-NH₂。在其他實施例中，各R^4a獨立地選自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基及-NH₂。p及R^4a之每一種變化形式可與如上所述之n、m、R¹、R²、R³及R⁵之每一種變化形式組合。

在本申請案中，R^1a、R^1b、R^1c及R^1d可相同或不同。各R^1a、R^1b、R^1c及R^1d獨立地選自氫、氟、氯、溴及碘。此外，R^2a及R^2b可相同或不同。各R^2a及R^2b獨立地選自氫、甲基、乙基及丙基。在一個實施例中，R^1a為氯且R^1b、R^1c、R^1d、R^2a及R^2b為氫。在一個其他實施例中，R^1a及R^1d為氯且R^1b、R^1c、R^1d、R^2a及R^2b為氫。在一些其他實施例中，R^1b為氯，R^1d為氟且R^1b、R^1c、R^2a及R^2b為氫。在其他實施例中，R^2a及R^2b為氫。在一些其他實施例中，各R^1a、R^1b、R^1c及R^1d獨立地選自氫、氯、氟、溴、碘及甲基。

在某些實施例中，W為CH或N。在某些其他實施例中，W為CH。在其他實施例中，W為N。W之每一種變化形式可與如上所述之n、m、R¹、R²、R³、R⁴及R⁵之每一種變化形式組合。

本申請案之化合物可帶有一或多個對掌性中心。帶有對掌性中心之化合物在不同立體異構體名稱下具有相同分子式及相同化學名稱。舉例而言，以下帶有一個對掌性中心之3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮可解析成(S)及(R)對映異構體：(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮及((R)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮。

本申請案之代表性化合物列出在以下表1中。額外代表性化合物列出在以下表1a中。化合物可使用化學技術中公認之命名法系統及符號來命名，包括(例如)ChemBioDraw Ultra 12.0、化學摘要服務社(Chemical Abstract Service；CAS)及國際純化學與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)。舉例而言，分別使用IUPAC或ChemBioDraw Ultra 12.0，表1中之化合物2可命名為2,4-二胺基-6-[[(1S)-1-[3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-喹唑啉-2-基]乙基]胺基]嘧啶-5-甲腈或(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈。

本申請案提供本文中所述化合物之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、溶劑合物、異構體、互變異構體、立體異構體、對映異構體、外消旋體、滯轉異構體、多晶型物、前藥或混合物。此外，本申請案提供化合物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中之氫原子之數目。已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。此等化合物可增加抗代謝性，且因此，當向哺乳動物投與時，可適用於延長本文中所述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之半衰期。參見例如Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.,5(12)：524-527(1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已被氘置換之起始物質，合成此等化合物。

術語「本申請案之化合物」、「本文中所述之化合物」、「具有本文中所述之式中之任一者之化合物」或其變化型式係指具有式(J)、(I)、(Ia)及(Ib)中之任一者之結構的化合物。在一些實施例中，本申請案之化合物為如本文中所述之化合物1至21。

「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」係指保留根本化合物之生物有效性及特性且在生物學上或在其他方面均符合需求之醫藥化合物的鹽。存在酸加成鹽及鹼加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。適用於與根本化合物反應形成醫藥學上可接受之鹽(分別為酸加成或鹼加成鹽)之酸及鹼為熟習此項技術者所已知。類似地，自根本化合物(上文所揭示)製備醫藥學上可接受之鹽之方法為熟習此項技術者所已知且揭示於例如Berge等人Journal of Pharmaceutical Science,1977年1月第66卷，第1期及其他來源中。若本文中所述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽溶液鹼化獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合有機溶劑中且用酸處理該溶液，產生加成鹽，特定言之醫藥學上可接受之加成鹽。

「異構體」係指具有相同分子式之化合物。如本文中所用，術語異構體包括雙鍵異構體、外消旋體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體。諸如對映異構體或非對映異構體之單一異構體可藉由不對稱合成或藉由異構體混合物之解析來獲得。異構體(例如外消旋體)之混合物之解析可例如藉由習知方法實現，該等方法諸如在存在解析劑之情況下結晶，或層析法，使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)柱。「雙鍵異構體」係指具有碳-碳雙鍵之化合物之Z及 E形式(或順-及反-形式)。

「滯轉異構體」係指當圍繞分子中之單鍵之旋轉由於與該分子其他部分之立體相互作用而受阻或受到極大地阻礙且在單鍵兩端之取代基不對稱，亦即其不需要立體中心時，產生之構形立體異構體。在圍繞單鍵之旋轉勢壘足夠高且構形之間的相互轉化足夠慢之情況下，可允許異構物質之分離及隔離。滯轉異構體可藉由本領域中熟知之方法分離。除非另外指明，否則該描述意欲包括個別滯轉異構體以及混合物。此外，如熟習此項技術者所瞭解，滯轉異構體可由相同化學名稱但不同滯轉異構體名稱表示。

「外消旋體」係指對映異構體之混合物。

「立體異構體」或「立體異構形式」係指一或多個立體中心之對掌性不同之化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。若化合物具有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵，則其可以立體異構形式存在，且因此，可以個別立體異構體形式或以混合物形式產生。除非另外指明，否則該描述意欲包括個別立體異構體以及混合物。用於測定立體異構體之立體化學及分離之方法為此項技術中熟知的(參見例如Advanced Organic Chemistry，第4章，第4版，J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。

「互變異構體」或「互變異構形成體」係指化合物之質子位置不同之替代形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體；或雜芳基化合物，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。

「溶劑合物」藉由溶劑與化合物之相互相用形成。亦提供本文中所述之式中之任一者之化合物的鹽的溶劑合物。亦提供該等式中之任一者之化合物的水合物。

「前藥」在醫藥領域中定義為藥物之生物學上非活性衍生物，其在向人體投與之後，根據一些化學或酶促路徑轉化成生物學上活性母體藥物。

在以上實施例中之任一者中，本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(S)-對映異構體。在以上實施例中之任一者中，本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(R)-對映異構體。在以上實施例中之任一者中，本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為滯轉異構體。

本申請案亦提供一種組合物，其含有該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對映異構體之混合物。在一個實施例中，該混合物為外消旋混合物。在其他實施例中，該組合物所包含之化合物之(S)-對映異構體超過該化合物之對應的(R)-對映異構體。在一些實施例中，該組合物含有化合物之(S)-對映異構體且實質上不含其對應的(R)-對映異構體。在某些實施例中，實質上不含(R)-對映異構體之組合物具有小於或約40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%或0.01%之(R)-對映異構體。在其他實施例中，含有化合物或其醫藥學上可接受之鹽之(S)-對映異構體之組合物藉由至少或約9：1、至少或約19：1、至少或約40：1、至少或約80：1、至少或約160：1或至少或約320：1之莫耳比超過其對應的(R)-對映異構體佔優勢。

含有根據本文中所述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物亦可含有對映異構體過量(e.e.)化合物。舉例而言，具有95%(S)-異構體及5%(R)-異構體之化合物將具有90%之e.e.。在一些實施例中，該化合物所具有之e.e.為至少或約60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。

在以上實施例中之任一者中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為滯轉異構體。另一實施例提供含有該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之滯轉異構體之混合物的組合物。舉例而言，具有95%一種滯轉異構體及5%其他滯轉異構體之化合物。在一些實施例中，具有約 90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%之一種滯轉異構體及分別10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之其他滯轉異構體之化合物。

本申請案亦提供本文中所述化合物之游離鹼形式。在某些實施例中，本文中提供具有本文中所述之式之化合物的(R)或(S)對映異構體。在其他實施例中，本文中提供具有本文中所述之式之化合物的滯轉異構體。

本申請案進一步提供包含本文中所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之組合物。該組合物可包括外消旋混合物、含有對映異構體過量之一種對映異構體或單一非對映異構體之混合物或非對映異構體混合物。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括在本文中，如同具體地且分別地列舉每一種異構形式一樣。

在某些實施例中，本文中亦提供本文中所述化合物之多晶型物，諸如結晶及非晶形式。在一些實施例中，亦提供具有本文中所述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之螯合物、非共價複合物及其混合物。「螯合物」藉由使化合物在兩個(或兩個以上)點處配位至金屬離子來形成。「非共價複合物」藉由化合物與另一分子之相互相用形成，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。舉例而言，複合可經由凡得瓦(van der Waals)相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)發生。

該等化合物之治療性用途

具有本文中所述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物可用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病及/或病狀。此外，本申請案提供適用於療法中之化合物。此外，本文中提供用於抑制一或多種PI3K同功異型物之方法。在一個實施例中，提供使用本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物來抑制PI3Kδ活性之方法。在其他實施例中，提供使用該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物來抑制PI3Kδ及/或PI3Kβ活性之方法。本申請案進一步提供適用於此類方法之方法。PI3K同功異型物可受到選擇性地或特異性抑制。另外，該等化合物可用於在治療上或在預防上抑制PI3K活性，諸如PI3Kδ及/或PI3Kβ。

根據本申請案之化合物可與一或多種額外治療劑組合使用。治療劑可呈化合物、抗體、多肽或多核苷酸形式。治療劑包括(但不限於)化學治療劑、免疫治療劑、放射線治療劑、抗贅生劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任何組合。在一個實施例中，本申請案提供一種產品，其包含本文中所述之化合物及額外治療劑作為用於在療法中同步、單獨或依序使用的組合製劑，該療法例如治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀的方法。

此外，治療劑可為抑制或調變以下各者之活性的彼等治療劑：布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)、脾酪胺酸激酶、細胞凋亡信號調控激酶、傑納斯激酶(Janus kinase)、離胺醯基氧化酶、離胺醯基氧化酶樣蛋白質、基質金屬肽酶、含溴結構域之蛋白質、腺苷A2B受體、異檸檬酸脫氫酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、盤狀結構域受體、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、組蛋白脫乙醯基酶、蛋白激酶C或其任何組合。在某些實施例中，治療劑可選自PI3K(包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα及/或泛-PI3K)抑制劑、JAK(傑納斯激酶，包括JAK1、JAK2及/或JAK3)抑制劑、SYK(脾酪胺酸激酶)抑制劑、BTK(布魯頓氏酪胺酸激酶)抑制劑、A2B(腺苷A2B受體)抑制劑、ACK(活化CDC激酶，包括ACK1)抑制劑、ASK(細胞凋亡信號調控激酶，包括ASK1)抑制劑、極光激酶(Auroa kinase)、BRD (含溴結構域之蛋白質，包括BRD4)抑制劑、Bcl(B細胞CLL/淋巴瘤，包括Bcl-1及/或Bcl-2)抑制劑、CAK(CDK活化激酶)抑制劑、CaMK(鈣調蛋白依賴性蛋白激酶)抑制劑、CDK(週期素依賴性激酶，包括CDK1、2、3、4及/或6)抑制劑、CK(酪蛋白激酶，包括CK1及/或CK2)抑制劑、DDR(盤狀結構域受體，包括DDR1及/或DDR2)抑制劑、EGFR抑制劑、FXR(法尼酯x受體(farnesoid x receptor))抑制劑、FAK(局部黏著斑激酶)抑制劑、GSK(肝糖合成酶激酶)抑制劑、HDAC(組蛋白脫乙醯基酶)抑制劑、IDO(吲哚胺2,3-雙加氧酶)抑制劑、IDH(異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1)抑制劑、IKK(IκB激酶)抑制劑、KDM5(離胺酸脫甲基化酶)抑制劑、LCK(淋巴細胞特異性蛋白質酪胺酸激酶)抑制劑、LOX(離胺醯基氧化酶)抑制劑、LOXL(離胺醯基氧化酶樣蛋白質，包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4及/或LOXL5)抑制劑、MTH(mut T同源物)抑制劑、MEK(促分裂原活化蛋白激酶激酶)抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP，包括MMP2及/或MMP9)抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑、PD-1(漸進式細胞死亡蛋白1)抑制劑、PD-L1(漸進式死亡配位體1)抑制劑、PDGF(血小板衍生生長因子)抑制劑、磷酸化酶激酶(PK)抑制劑、PLK(polo樣激酶，包括PLK1、2、3)抑制劑、蛋白激酶(PK，包括蛋白激酶A、B、C)抑制劑、STK(絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、STAT(信號轉導及轉錄)抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶抑制劑、TBK(tank結合激酶)抑制劑、TLR(toll樣受體調節劑，包括TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及/或TLR-13)抑制劑、TK(酪胺酸激酶)抑制劑、TPL2(絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、NEK9抑制劑、Abl抑制劑、p38激酶抑制劑、PYK抑制劑、c-kit抑制劑、NPM-ALK抑制劑、Flt-3抑制劑、c-Met抑制劑、KDR抑制劑、TIE-2抑制劑、VEGFR抑制劑、SRC抑制劑、HCK抑制劑、LYN抑制劑、FYN抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射線治療劑、抗贅生劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任何組合。在一些實施例中，JAK抑制劑為如由ChemDraw所命名之N-(氰基甲基)-4-[2-(4-(N-嗎啉基)苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺(亦可稱為CYT0387或莫羅替尼(momelotinib))，且可藉由美國專利第8,486,941號中所述之方法合成。在某一實施例中，SyK抑制劑為如由ChemDraw所命名之6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(N-嗎啉基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(亦可稱為6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)，且可藉由美國專利第8,450,321號中所述之方法合成。在其他實施例中，BTK抑制劑為如由ChemDraw所命名之(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(亦可為6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮)，且可藉由美國專利第8,557,803號中之方法合成。

化學治療劑可藉由其作用機制分成例如以下各組：抗代謝物/抗癌劑，諸如嘧啶類似物(氟尿苷、卡培他濱(capecitabine)及阿糖胞苷)；嘌呤類似物、葉酸拮抗劑及相關抑制劑、抗增殖/抗有絲分裂劑，包括天然產物，諸如長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)(長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine))及微管，諸如紫杉烷(taxane)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel))、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilones)及溫諾平(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；DNA損傷劑(放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環磷醯胺(Cytoxan)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)、甲基二(氯乙基)胺(merchlorehtamine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、紫杉德(taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide))；抗生素，諸如更生黴素(放線菌素D)、道諾黴素、小紅莓(阿德力黴素(adriamycin))、艾達黴素(idarubicin)、蒽環黴素(anthracyclines)、米托蒽醌、博萊黴素(bleomycins)、普卡黴素(plicamycin)(光神黴素(mithramycin))及絲裂黴素；酶(L-天冬醯胺酶，其全身性地代謝L-天冬醯胺且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺之能力之細胞)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑，諸如氮芥環磷醯胺(nitrogen mustards cyclophosphamide)及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)及(六甲蜜胺(hexamethylmelamine)及噻替派(thiotepa))、烷基亞硝基脲(alkyl nitrosoureas)(BCNU)及類似物、鏈脲菌素(streptozocin))、噻嗪-達卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物(甲胺喋呤(methotrexate))；鉑配位錯合物(順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲(hydroxyurea)、米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(雌激素(estrogen)、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))及芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽及凝血酶之其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(諸如組織纖維蛋白溶酶原活化因子(tissue plasminogen activator)、鏈球菌激酶(streptokinase)及尿激酶(urokinase))、阿司匹靈(aspirin)、雙吡大莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、克羅匹多(clopidogrel)；抗遷移劑；抗分泌劑(布瑞汀(breveldin))；免疫抑制劑，他克莫司西羅莫司硫唑嘌呤(tacrolimus sirolimus azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate)；化合物(TNP-470、金雀異黃酮(genistein))及生長因子抑制劑(血管內皮生長因子抑制劑、纖維母細胞生長因子抑制劑)；血管收縮素受體阻斷劑、一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab))；細胞週期抑制劑及分化誘導物(維甲酸(tretinoin))；抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)(小紅莓(阿德力黴素)、道諾黴素、更生黴素、依尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依託泊苷、艾達黴素、伊立替康(irinotecan)及米托蒽醌、拓朴替康(topotecan)、伊立替康、喜樹鹼(camptothesin))、皮質類固醇(corticosteroids)(皮質酮(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylpednisolone)、潑尼松(prednisone)及潑尼龍(prenisolone))；生長因子信號轉導激酶抑制劑；功能障礙誘導物、毒素，諸如霍亂毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素(ricin)、綠膿桿菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、博德特菌百日咳腺苷酸環化酶毒素(Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin)或白喉毒素(diphtheria toxin)及卡斯蛋白酶活化劑(caspase activator)；以及染色質。

如本文中所用之術語「化學治療劑」或「化學治療」(或在用化學治療劑治療之情況下之「化學療法」)意欲涵蓋適用於治療癌症之任何非蛋白質(亦即非肽)化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN)；磺酸烷基酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridines)，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；美樂路明(emylerumine)及梅拉三聚氰胺(memylamelamine)，包括烯丙他明(alfretamine)、三乙烯三聚氰胺 (triemylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三美洛三聚氰胺(trimemylolomelamine)；多聚乙醯(acetogenin)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓朴替康)；苔蘚抑素(bryostatin)；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻環肽(cryptophycin)(特定言之念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡米辛(duocarmycin)(包括合成類似物、KW-2189及CBI-TMI)；艾榴素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、膽固醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γII及卡奇黴素φ I1，參見例如Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl,33：183-186(1994)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽(bisphosphonate)，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素色素體)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、卡柔比星(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、更生黴素、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(包括N-嗎啉基-小紅莓、氰基-N-嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及脫氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(demopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫米嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；海斯布塞(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；埃福賽(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；艾普塞隆(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；甲醯四氫葉酸 (leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及胺沙托辛(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶(fluoropyrimidine)；醛葉酸(folinic acid)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK(r)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三烏洛三乙胺(tricUorotriemylamine)；單端孢黴烯族毒素(trichothecenes)(尤其T-2毒素、弗納庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A及蛇形菌毒素(anguidine))；胺基甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(TAXOL(r)及歐洲紫杉醇(TAXOTERE(r))；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar(r))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(Navelbine(r))；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)；FOLFIRI(氟尿嘧啶(fluorouracil)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)及伊立替康)以及以上各者中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在本申請案中使用或包括一或多種化學治療劑。

在「化學治療劑」之定義中亦包括起作用以調控或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素類及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括(例如)他莫昔芬(包括Nolvadex^TM)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(Fareston(r))；酶芳香酶之抑制劑，其調控腎上腺中之雌激素產生，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)(Megace(r))、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole)(Rivisor(r))、來曲唑(Femara(r))及阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex(r))；以及抗雄激素類，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林(leuprohde)及戈舍瑞林；以及以上各者中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。

抗血管生成劑包括(但不限於)類視黃素酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATIN(r)、ENDOSTATIN(r)、蘇拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(白蛋白結合型太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸鹽化甲殼素衍生物(自皇後蟹殼製備)、硫酸鹽化多醣肽聚糖複合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質代謝之調節劑，包括例如脯胺酸類似物((1-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-脫氫脯胺酸、硫脯胺酸、α-二吡啶基、β-胺基丙腈反丁烯二酸酯、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮；甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸酯、埃泊米星(eponemycin)；煙黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺 (CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺基苯甲酸二鈉或「CCA」、沙立度胺(thalidomide)；血管生成抑制性類固醇、羧基胺基咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金屬蛋白酶抑制劑(諸如BB94)。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳地針對此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功異型物、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。參見Ferrara N.及Alitalo,K.「Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors」(1999)Nature Medicine 5：1359-1364。

抗纖維化劑包括(但不限於)諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物以及以下各者中所揭示之化合物：Palfreyman等人在1990年10月23日頒佈之名稱為「Inhibitors of lysyl oxidase」的美國專利第4,965,288號，其係關於離胺醯基氧化酶之抑制劑及其在治療與膠原蛋白之異常沈積相關之疾病及病狀中之用途；Kagan等人在1991年3月5日頒佈之名稱為「Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate」的美國專利第4,997,854號，其係關於抑制LOX以便治療各種病理性纖維化病況之化合物，該等專利以引用的方式併入本文中。其他例示性抑制劑在以下各者中有所描述：Palfreyman等人在1990年7月24日頒佈之名稱為「Inhibitors of lysyl oxidase」的美國專利第4,943,593號，其係關於諸如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺之化合物；以及例如美國專利第5,021,456號；美國專利第5,5059,714號；美國專利第5,120,764號；美國專利第5,182,297號；美國專利第5,252,608號(關於2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺)；以及美國專利申請案第2004/0248871號，該等專利以引用的方式併入本文中。例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯基氧化酶之活性位點之羰基反應之一級胺，更特定言之在與羰基結合之後產生之彼等物質，即藉由共振穩定之產物，諸如以下一級胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯肼及其衍生物、胺脲及脲衍生物、胺基腈(諸如β-胺基丙腈(BAPN))或2-硝基乙胺、不飽和或飽和鹵胺(諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、對鹵基苄胺)、硒基高半胱胺酸內酯。此外，抗纖維化劑為滲透或不滲透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括間接抑制劑，諸如藉由離胺醯基氧化酶阻斷來源於離胺醯基及羥離胺醯基殘基之氧化性脫胺基之醛衍生物的化合物，諸如硫醇胺，特定言之D-青黴胺，或其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧乙基)二硫基)丁烷磺酸鈉、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽、4-巰基丁烷亞磺酸鈉三水合物。

免疫治療劑包括且不限於適用於治療患者之治療性抗體；諸如阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達土木單抗(daratumumab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩斯土昔單抗 (ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、法里土珠單抗(farietuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、浮土西單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、瑪帕單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、納納土單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、萊西單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾伐木單抗(nofetumomabn)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利托單抗(solitomab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗 (taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ublituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、CC49及3F8。所例示之治療性抗體可進一步用放射性同位素粒子標記或與其組合，該放射性同位素粒子諸如銦In 111、釔Y 90、碘I-131。

本申請案亦提供用於治療正在經歷一或多種標準療法之個體的方法，該等標準療法諸如化學療法、放射線療法、免疫療法、手術或其組合。因此，一或多種治療劑或抑制劑可在化學療法、放射線療法、免疫療法、手術或其組合之投與之前、在此期間或在此之後投與。

化學療法治療之其他實例(包括標準或實驗化學療法)如下所述。此外，某些淋巴瘤之治療綜述於Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,「Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma」The New England Journal of Medicine 2008,359(6)，第613-626頁；以及Wierda,W.G.,「Current and Investigational Therapies for Patients with CLL」Hematology 2006，第285-294頁中。Morton,L.M.等人「Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001」Blood 2006,107(1)，第265-276頁剖析了在美國的淋巴瘤發病率模式。

免疫治療劑之實例包括(但不限於)利妥昔單抗(諸如美羅華(Rituxan))、阿侖單抗(諸如坎帕斯(Campath)、麻布坎帕斯(MabCampath))、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗MN-14抗體、抗TRAIL、抗TRAIL DR4及DR5抗體、抗CD74抗體、阿泊珠單抗 (apolizumab)、貝伐單抗、CHIR-12.12、依帕珠單抗(epratuzumab)(hLL2抗CD22人類化抗體)、加利昔單抗(galiximab)、ha20、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、魯昔單抗(lumiliximab)、米拉珠單抗、奧伐木單抗、PRO131921、SGN-40、WT-1模擬肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西莫單抗、自體性人類腫瘤源性HSPPC-96及維托珠單抗。額外免疫治療劑包括基於個別患者腫瘤之基因組成使用癌症疫苗，諸如淋巴瘤疫苗實例為GTOP-99(MyVax^®)。

化學治療劑之實例包括阿地介白素(aldesleukin)、阿昔迪布(alvocidib)、抗新普拉通(antineoplaston)AS2-1、抗新普拉通A10、抗胸腺細胞球蛋白、三水合胺磷汀(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼、三氧化二砷、β阿立辛(beta alethine)、Bcl-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、ABT-199、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib)(Velcade^®)、苔蘚抑素1、白消安、卡鉑、坎帕斯-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨(caspofungin acetate)、氯法拉濱(clofarabine)、順鉑、克拉屈濱(Cladribine)(雷斯塔林(Leustarin))、苯丁酸氮芥(瘤可寧(Leukeran))、薑黃素(Curcumin)、環孢黴素(cyclosporine)、環磷醯胺(科洛仙(Cyloxan)、癌得星(Endoxan)、癌得仙(Endoxana)、科洛斯汀(Cyclostin))、阿糖胞苷、地尼介白素(denileukin diftitox)、地塞米松、DTPACE、歐洲紫杉醇、海兔毒素10、小紅莓(Adriamycin®、阿德布拉斯汀(Adriblastine))、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依託泊苷、依維莫司(Everolimus)(RAD001)、尼芬維A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、美法侖、美司鈉(mesna)、夫拉平度(Flavopiridol)、氟達拉濱(氟達拉(Fludara))、格爾德黴素(Geldanamycin)(17-AAG)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(Lenalidomide)(Revlimid^®、CC-5013)、淋巴激素活化殺手細胞、美法侖、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱(nelarabine)、奧利默森(oblimersen)(根納三思(Genasense))奧巴拉西(Obatoclax)(GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂質體阿黴素鹽酸鹽、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、噴司他汀(Pentstatin)(尼噴提(Nipent))、哌立福新(perifosine)、潑尼松龍、潑尼松、R-羅斯維汀(R-roscovitine)(塞利昔布(Selicilib)、CYC202)、重組干擾素α、重組介白素-12、重組介白素-11、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭(sargramostim)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、苯乙烯基碸(Styryl sulphone)、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、替西羅莫司(Temsirolimus)(CCl-779)、沙立度胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、Velcade^®(硼替佐米或PS-341)、長春新鹼(安可平(Oncovin))、硫酸長春新鹼、酒石酸氫長春瑞濱、伏立諾他(Vorinostat)(SAHA)、伏立諾他及FR(氟達拉濱、利妥昔單抗)、CHOP(環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、潑尼松)、CVP(環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松)、FCM(氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)、FCR(氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)、hyperCVAD(超分割環磷醯胺、長春新鹼、小紅莓、地塞米松、甲胺喋呤、阿糖胞苷)、ICE(異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥及潑尼松龍)、R-CHOP(利妥昔單抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗加CVP)、R-FCM(利妥昔單抗加FCM)、R-ICE(利妥昔單抗-ICE)及R-MCP(R-MCP)。

治療性治療可用以上提及之療法中之任一者與幹細胞移植或治療來補充或與其組合。經修改之途徑之一個實例為放射免疫療法，其中將單株抗體與諸如銦In 111、釔Y 90、碘I-131之放射性同位素粒子組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西莫單抗(Bexxar^®)、釔-90替伊莫單抗(Zevalin^®)、Bexxar^®與CHOP。

其他治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體性造血幹細胞移植、自體性骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓切除、經活體外處理之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、藥理學研究、低LET鈷60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、輻射療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。

在一些實施例中，該等方法包括向有需要之人類投與治療有效量之具有本文中所述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物。該方法可用於治療患有或認為患有其症狀或病理學由PI3Kβ及/或PI3Kδ之表現或活性介導之疾病或病狀的患者。該患者可為哺乳動物或人類。在某一實施例中，該患者可為人類。

「治療(treatment/treating)」為用於獲得有利或期望結果(包括臨床結果)之途徑。有利或期望臨床結果可包括以下各者中之一或多者：a)抑制該疾病或病狀(例如，減少由該疾病或病狀產生之一或多種症狀及/或減輕該疾病或病狀之程度)；b)減緩或停止與該疾病或病狀相關之一或多種臨床症狀的發展(例如，使該疾病或病狀穩定、預防或延遲該疾病或病狀之惡化或進展及/或預防或延遲該疾病或病狀之擴散(例如轉移))；及/或c)減輕該疾病，亦即使臨床症狀消退(例如，改善疾病病況、提供該疾病或病狀之部分或總體緩解、增強另一藥物療法之作用、延遲該疾病之進展、提高生命品質及/或延長存活期)。

「預防(prevention/preventing)」意謂使疾病或病狀不發展出臨床症狀的任何疾病或病狀處理法。在一些實施例中，可向具有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史之個體(包括人類)投與化合物。

「個體」或「患者」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文中所述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一個實施例中，該個體為人類。「有需要之人類」係指可患有或疑似患有將受益於某一治療的疾病或病症或病狀的人類；例如使用根據本申請案之化合物之PI3K抑制劑治療。在某些實施例中，該個體可為人類，其(i)尚未接受任何治療，包括化學療法治療；(ii)實質上頑抗至少一種化學療法治療；(iii)處於在用化學療法治療後之復發中，或(i)及(ii)兩者。在一些實施例中，該個體頑抗至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種化學療法治療(包括標準或實驗化學療法)。

本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之「治療有效量」或「有效量」等術語意謂當向個體投與時足以實現治療以得到諸如症狀改善或疾病進展減緩之治療益處的量。舉例而言，治療有效量可為足以回應PI3Kδ及PI3Kβ活性之抑制而減少疾病或病狀之症狀的量。治療有效量可視待治療之個體及疾病或病狀、個體之體重及年齡、疾病或病狀之嚴重程度及投藥方式而改變，其可容易地由一般技術者判定。

除治療性用途之外，本文中所述之化合物亦具有針對某些PI3K同功異型物之選擇性或選擇性抑制。在一個實施例中，該等化合物具有針對PI3Kβ之選擇性。在一些實施例中，該等化合物具有針對PI3Kδ之選擇性。在又其他實施例中，該等化合物具有針對PI3Kβ及PI3Kδ之選擇性。針對PI3K同功異型物之選擇性可藉由使用以下實例中所述之分析或常用方法量測化合物在抑制某些PI3K同功異型物方面之活性來測定。應瞭解，條件(例如試劑濃度或孵育溫度)可改變且分析結果可改變。在一些情況下，值可在一倍至三倍範圍內改變。

術語「抑制」表示生物活性或過程之基線活性降低。術語「PI3K同功異型物之活性之抑制」或其變化型式係指任何PI3K同功異型物(例如α、β、γ或δ)之活性在本文中所述之式中之任一者之化合物存在下直接或間接回應之活性比沒有該化合物存在下之PI3K同功異型物活性降低。「PI3Kδ及/或PI3Kβ活性之抑制」或其變化型式係指PI3Kδ及/或PI3Kβ活性在本文所述化合物存在下直接或間接回應之活性比沒有該化合物存在下之PI3Kδ及/或PI3Kβ活性降低。在一些實施例中，可與治療之前之同一個體比較或與未接受該治療之其他個體比較PI3K同功異型物活性之抑制。

在不受任何理論束縛之情況下，PI3K活性之降低可歸因於該化合物與PI3K之直接相互相用，或歸因於本文中所述之化合物與一或多種影響PI3K活性之其他因素之相互相用。舉例而言，該等化合物之存在可藉由直接結合至PI3Kδ及/或PI3Kβ、藉由(直接地或間接地)引起另一因素降低PI3Kδ及/或PI3Kβ活性、或藉由(直接地或間接地)減少細胞或生物體中所存在之PI3Kδ及/或PI3Kβ之量來降低PI3Kδ及/或PI3Kβ之活性。

術語「PI3K抑制劑」或其變化型式係指抑制PI3K活性之化合物。術語「PI3K同功異型物選擇性抑制劑」或其變化型式係指對一或多種PI3K同功異型物之活性之抑制有效性大於其他其餘的PI3K同功異型物的化合物。舉例而言，術語「PI3Kβ選擇性抑制劑」通常係指對PI3Kβ同功異型物之活性之抑制有效性大於PI3K家族之其他同功異型物的化合物，且術語「PI3Kδ選擇性抑制劑」通常係指對PI3Kδ同功異型物之活性之抑制有效性大於PI3K家族之其他同功異型物的化合物。術語「雙重PI3Kδ/β選擇性抑制劑」通常係指對PI3Kδ及PI3Kβ同功異型物兩者之活性之抑制有效性大於PI3K家族之其他同功異型物 (例如PI3Kα或γ)的化合物。

化合物作為酶活性(或其他生物活性)之抑制劑之相對功效可藉由測定各化合物將活性抑制在預定程度之濃度且隨後比較結果來建立。在一個實施例中，化合物作為一或多種PI3K同功異型物之抑制劑之功效可藉由在生物化學分析中抑制50%活性之化合物濃度來測量，亦即50%抑制性濃度或「IC₅₀」。IC₅₀值之測定可使用此項技術中已知之習知技術來達成，包括以下實例中所述之技術。總體而言，IC₅₀可藉由量測指定酶在存在一系列濃度之正在研究之化合物的情況下之活性來測定。隨後可繪製以實驗方式獲得之酶活性之值對比所用化合物濃度之圖。展示出50%酶活性(相比於在不存在任何抑制劑情況下之活性)之抑制劑的濃度視為IC₅₀值。類似地，可經由活性之恰當測定定義其他抑制性濃度。舉例而言，在一些背景下，可能需要確定90%抑制性濃度，亦即IC₉₀。

根據本申請案，PI3Kβ選擇性抑制劑為就PI3Kβ而言展現出50%抑制性濃度(IC₅₀)之化合物，其比就PI3Kα或PI3Kγ或PI3Kα及PI3Kγ兩者而言之IC₅₀小至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍或至少500倍。此外，PI3Kδ/β選擇性抑制劑為就PI3Kβ及PI3Kδ而言展現出50%抑制性濃度(IC₅₀)之化合物，其比就PI3Kα或PI3Kγ而言之IC₅₀小至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少75倍、至少100倍、至少200倍及至少500倍。雙重PI3Kδ/β選擇性抑制劑可具有與PI3Kδ及PI3Kβ兩者相同或類似之IC₅₀或可具有與PI3Kδ或PI3Kβ不同之IC₅₀。如本文中所使用，術語「效能」、「強力」或其變化型式係指化合物展現出小於100nM之IC₅₀值。當比較兩個化合物時，展現出較低IC₅₀值之化合物稱作較強力抑制劑。

本申請案之化合物展現出針對PI3Kβ之出人意料的選擇性。如實例中所示，表1中之某些化合物對PI3Kβ及PI3Kδ兩者均展現低IC₅₀值 (例如1至100nM)。表1a中之某些化合物亦對PI3K同功異型物展現出此類選擇性。此外，某些式(I)化合物針對PI3Kβ所展現之IC₅₀值比針對PI3Kγ小至少10倍至400倍，表明相比於PI3Kγ，該等化合物對PI3Kβ展現出較大選擇性(亦即，對PI3Kβ同功異型物活性之抑制有效性大於PI3Kγ同功異型物，如由PI3Kγ/PI3Kβ比率所示)。此外，本文中所述之化合物展現出針對PI3Kβ及PI3Kδ兩者之選擇性。美國臨時申請案第61/745,437號中所述之化合物(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈展現出針對PI3Kγ之較低選擇性(例如PI3Kγ/PI3Kβ比率小於1倍)。本申請案之結果表明，本文中所述之化合物為PI3Kδ及PI3Kβ之雙重選擇性抑制劑且相比於PI3Kγ，對PI3Kβ展現出較大選擇性。本申請案中所述之專利及專利公開案中之每一者特此以全文併入本文中。

本文中所述之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意指在活的個體內，如在動物或人類內。在此情況下，可在個體中在治療學上使用本文中所述之方法。「離體」意指在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之流體或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其生檢。在此情況下，該等化合物可用於各種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，其可離體使用來測定關於指定適應症、細胞類型、個體及其他參數，PI3K選擇性抑制劑之最佳投藥時程及/或劑量。自此類用法搜集之資訊可用於實驗目的或臨床中以設定活體內治療方案。本發明可適合之其他離體用途如下所述或對熟習此項技術者而言應為清楚的。具有本文中所述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物可進一步表徵以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。

相比於其他PI3K同功異型物，PI3Kδ通常在造血細胞中表現。此外，在某些癌細胞中通常對PI3Kβ進行錯誤調控。細胞之異常增殖常常干擾正常組織功能，其可造成異常細胞反應，諸如免疫性、炎症及/或細胞凋亡。PI3Kδ及/或PI3Kβ之選擇性抑制劑適用於治療、抑制或預防癌細胞及/或造血細胞之異常增殖且改善症狀及繼發性病狀。

本文中所述之化合物可以用於治療患有與PI3K同功異型物或其活性相關之各種疾病病況、病症及病狀(亦統稱為「適應症」)的個體。如本文中所用，術語「疾病」、「病症」、「病狀」可互換使用。此類適應症可包括例如癌症，包括血液科惡性疾病(例如白血病及淋巴瘤、骨髓增生病、骨髓發育不良症候群、漿細胞贅瘤)及實體腫瘤、炎症、纖維化、過敏性病狀(包括過敏)、心血管疾病、神經退化性疾病、腎功能異常、病毒感染、肥胖及自體免疫疾病。

在其他實施例中，本文中所述之化合物可用於治療由PI3K活性所介導、視其而定或與其相關之癌症。在某些實施例中，該疾病或病狀為自體免疫疾病、炎症性疾病或癌症。在一些實施例中，該疾病或病狀選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、炎症性腸病、哮喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺炎、皮炎、禿頭症、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)、移植器官之急性排斥反應、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、贅瘤及實體腫瘤。

在其他實施例中，該疾病為實體腫瘤。舉例而言，實體腫瘤包括(但不限於)胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌(renal cancer)、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、胃癌(stomach cancer)、皮膚癌、胃癌 (gastric cancer)、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌症(例如神經母細胞瘤)、腦瘤(例如神經膠質瘤、退行性少突神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤及成人退行性星形細胞瘤)、骨癌或軟組織肉瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌症、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、胰臟癌、前列腺癌或乳癌。

本申請案亦提供用於治療有需要之人類之方法，該人類患有或疑似患有可回應或認為可回應PI3Kδ及/或PI3Kβ活性之抑制的疾病或病狀，該抑制係藉由向該個體投與具有本文中所述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、滯轉異構體、互變異構體、前藥或溶劑合物。

另外，本申請案提供藉由使PI3Kδ及/或PI3Kβ多肽與具有本文中所述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物接觸來抑制該等多肽之激酶活性的方法。

此外，本申請案提供用有效量之具有本文中所述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物來降低細胞活力、增加細胞死亡或細胞凋亡、增加對PI3K信號傳導路徑(包括AKT、S6RP、ERK磷酸化)之干擾及/或減少趨化因子產生的方法。

本申請案進一步提供破壞白細胞功能之方法，其包含在有需要之人類中使白細胞與有效量之具有本文中所述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物接觸。

亦提供抑制癌細胞之生長或增殖之方法，其包含使癌細胞與有效量之具有本文中所述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物接觸。

套組

本文中亦提供套組，其包括具有本申請案之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物，及適合包裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括具有本文中所述之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物及該等化合物用於治療適應症之標籤及/或使用說明書，該等適應症包括本文中所述之疾病或病狀。

本文中亦提供製造物品，其包括在適合容器中之具有本文中所述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物。該容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。

醫藥組合物及投藥模式

本文中所提供之化合物通常以醫藥組合物形式投與。因此，本文中亦提供醫藥組合物，其含有以下各者中之一或多者：具有本文中所揭示之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物，及一或多種醫藥學上可接受之選自載劑、佐劑及賦形劑之媒劑。適合之醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、穿透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組合物以醫藥技術中熟知之方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編)。

醫藥組合物可以單一劑量或多劑量形式投與。醫藥組合物可藉由各種方法投與，包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或以吸入劑形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物經口投與。

一種投藥模式為非經腸，例如藉由注射。本文中所述之醫藥組合物可併入用於藉由注射投藥之形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。

經口投藥可為用於投與本文中所述之化合物之另一途徑。舉例而言，可經由膠囊或包覆腸溶包衣錠劑投與。在製造包括至少一種具有本文中所述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之醫藥組合物中，通常藉由賦形劑稀釋活性成分及/或將其密封於可呈膠囊、小袋、紙張或其他容器形式之載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以呈固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在某些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。

適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調味劑。

包括至少一種具有本文中所述之式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物的組合物可經調配以便在藉由採用此項技術中已知之程序向個體投與之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於經口投藥之控制釋放藥物傳遞系統包括含有經聚合物塗佈之儲集囊或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。控制釋放系統之實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。適用於本發明方法中之另一調配物採用經皮傳遞裝置(「貼片」)。此類經皮貼片可用於提供本文中所述之化合物以控制量連續或非連續輸注。用於傳遞藥劑之經皮貼片之構造及用法為此項技術中所熟知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此類貼片可經構造以連續、脈衝式或按需求傳遞藥劑。

關於製備諸如錠劑之固體組合物，主要活性成分可與醫藥賦形劑混合，以形成含有具有上式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，以便組合物可容易地再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。

本文中所述之化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配以得到提供長作用時間或保護免受胃之酸性條件之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組分，後者呈前者上之包膜形式。兩個組分可由腸溶層隔開，該腸衣層用以阻止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。關於此類腸溶層或腸溶衣可使用各種材料，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。

用於吸入或吹入之組合物可包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，為局部或全身性作用，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物。在其他實施例中，於醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。可以恰當方式自傳遞該調配物之裝置較佳地經口或經鼻投與溶液、懸浮或粉末組合物。

給藥

具有本文中所述之式之化合物針對任何特定個體之特定劑量將視各種因素而定，該等因素包括在經歷療法之個體中所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑及排泄率、藥物組合及特定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體之體重各式化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.01與200mg/kg之間的劑量可為恰當的。在一些實施例中，約0.01及150mg/kg可為恰當的。在其他實施例中，介於0.05與100mg/kg之間的劑量可為恰當的。當在大小廣泛不同之個體之間調整劑量時，諸如當在孩子及成人中使用藥物時或當將諸如狗之非人類個體中之有效劑量轉換成適用於人類個體之劑量時所發生，根據個體之體重標準化為特別適用的。

日劑量亦可描述為每劑量或每天投與之各式化合物之總量。化合物之日劑量可介於約1mg與2,000mg之間、介於約1,000至2,000毫克/天之間、介於約1至1,000毫克/天之間、介於約1至500毫克/天之間、介於約100至150毫克/天之間、介於約1至100毫克/天之間、介於約1至50毫克/天之間、介於約50至100毫克/天之間、介於約100至125毫克/天之間、介於約100至150毫克/天之間、介於約100至175毫克/天之間、介於約100至200毫克/天之間、介於約100至225毫克/天之間、介於約100至250毫克/天之間、介於約100至350毫克/天之間、介於約100至400毫克/天之間、介於約100至450毫克/天或介於約100至500毫克/天。

當經口投與時，人類個體之總日劑量可介於1mg與1,000毫克/天之間、介於約1至100毫克/天之間、介於約1至50毫克/天之間、介於約50至100毫克/天之間、介於100至200毫克/天之間、介於約200至300毫克/天之間、介於約300至400毫克/天之間、介於約400至500毫克/天之間、介於約100至150毫克/天之間、介於約150至200毫克/天之間、介於約200至250毫克/天之間、介於約75至150毫克/天之間或介於約150至300毫克/天之間。

本申請案之化合物或其組合物可使用上文所述之任何適合模式每天投與一次、兩次、三次或四次。此外，根據本文中所述之式中之任一者之化合物的投與或用其治療可持續多天；舉例而言，針對一個治療週期，治療通常將持續至少7天、14天或28天。在一些治療中，該化合物或其組合物連續地投與，亦即每天。治療週期在癌症化學療法中為熟知的，且常常與介於週期之間之約1至28天、通常約7天或約14天之休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。

在特定實施例中，該方法包含向個體投與約1至500mg上式化合物之初始日劑量且以一定增量增加劑量直至達成臨床功效為止。可使用約1、5、10、25、50、75或100mg之增量來增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每週兩次或每週一次地增加。

化合物之合成

本申請案之化合物可使用本文中所揭示之方法及鑒於本文中之揭示內容及此項技術中熟知之方法將顯而易知之其常規修改來製備。除本文中之教示內容之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文中所述之典型化合物之合成可如以下實例中所述來實現。若可獲得，則試劑可在商業上購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。總體而言，本文中所述之化合物在室溫及室壓下通常為穩定且可分離的。

一般合成

本文中所述之化合物之典型實施例可使用如下所述之一般反應流程合成。鑒於本文中之描述將顯而易知，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變一般流程，從而產生對應不同的產物。隨後為合成描述，用於提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。鑒於已限定取代基之所需產物，必需起始物質通常可藉由檢查來確定。起始物質通常自商業來源獲得或使用公開方法合成。為合成作為本發明中所述之實施例之化合物，待合成之化合物之結構之檢查將提供各取代基之鑑別。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑別通常將使得所需起始物質之鑑別藉由簡單檢查方法而變得顯而易見。

合成反應參數

術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與其一起描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇及其類似者)。除非相反地說明，否則本發明反應中所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體、較佳地氮氣下進行。

式(J)化合物可使用反應流程I中所示之方法製備。式(I)化合物可使用反應流程I中所示之方法製備，其中R4為視情況經取代之嘧啶。

反應流程I

步驟1-製備式(1)化合物

式(1)化合物可藉由在存在脫水劑之情況下組合化合物(A)、(B)及(C)製成。化合物(A)、(B)及(C)為可商購的或可藉由此項技術中已知之方法製成。關於化合物(A)，R¹如本文中所定義。關於化合物(B)，R³及R⁵如本文中所定義。關於化合物(C)，R²如本文中所定義。在存在諸如亞磷酸二苯酯之偶合劑情況下，在諸如吡啶之溶劑中，可將化合物(A)與化合物(B)混合。在介於環境溫度與100℃之間之溫度下攪拌持續介於1與5小時之間之後，添加化合物(C)。在介於環境溫度與100℃之間的溫度下再攪拌持續介於5與24小時之間之後，將反應混合物冷卻至室溫。為萃取式(1)化合物，可添加諸如乙酸乙酯(EtOAc)之有機溶劑，繼之以用弱酸、水及鹽水洗滌。可濃縮有機相以獲得式 (1)化合物。或者，可不經水溶液處理直接純化殘餘物。可藉由此項技術中已知之任何適合方法純化式(1)化合物，該等方法諸如矽膠層析。或者，式(1)化合物可不經純化即用於下一步驟中。

步驟2-製備式(2)化合物

式(2)化合物可藉由自式(1)化合物移除保護基來製備。將式(1)化合物溶解於適合溶劑中且用適合酸處理。適合溶劑可包括例如二氯甲烷、二噁烷或其他適合溶劑。適合酸可包括例如三氟乙酸、鹽酸或三溴化硼(BBr₃)。該反應可在介於-78℃至環境溫度之間的溫度下執行。在反應完成之後，移除溶劑以獲得式(2)化合物。在使用BBr₃之反應的情況下，該反應可首先用MeOH處理，隨後進行水溶液處理，從而獲得式(2)化合物。

步驟4-製備式(3)化合物

式(3)化合物可藉由用諸如二噁烷之適合溶劑中之氫氧化銨處理5位經取代之2,4,6-三鹵基嘧啶製成，其中該鹵基為氯或氟。該反應在介於30℃與80℃之間的高溫下執行，持續適合時間，通常介於2與8小時之間或當反應完成時。完成後，向經冷卻之溶液中添加水且藉由過濾來收集沈澱物。可在標準條件下將腈轉化成甲醯胺。

步驟5-製備式(I)化合物

式(Ia)化合物通常可藉由使式(3)化合物及式(2)化合物在存在適合鹼之情況下在適合溶劑中偶合來製備。適合鹼之實例為二異丙基乙胺。適合溶劑之實例為N-甲基吡咯啶酮(NMP)。該反應通常在介於50℃至150℃之間的溫度下執行，持續約30分鐘至24小時。或者，該反應可在微波中在介於100℃至150℃之間的溫度下執行，持續約30分鐘至24小時。完成後可添加水來淬滅反應，且沈澱物可經過濾，且隨後溶解於諸如二氯甲烷(DCM)之有機溶劑中。產物可藉由此項技術中已知之方法分離，例如藉由在減壓下移除溶劑。產物可使用此項技術中已知之任何適合方法純化，例如殘餘物在二氧化矽管柱上之層析。此外，式(I)化合物可藉由使具有通式R⁴-X之恰當地經取代之雜環的式(2)化合物以類似方式偶合來製備。

在合成之後，化合物可以游離鹼或鹽(其包括且不限於鹽酸鹽形式或三氟乙酸鹽形式)形式分離且藉由NMR表徵。因此，所得化合物及其NMR特徵可為游離鹼或鹽。母體及對應的鹽之比率不測定。

實例1. 製備式(1)化合物

A.製備式(1)化合物，其中n為2，R¹為氯及氟，m為0，R⁵為H且R³為甲基。

將2-胺基-6-氯-3-氟苯甲酸(1.43g，7.6mmol)及Boc-L-丙胺酸(1.7g，9.1mmol)於吡啶(4.9mL，60.5mmol)中之混合物升溫至45℃直至均勻，隨後冷卻至室溫，此時添加亞磷酸二苯酯(5.0mL，26mmol)。在45℃下攪拌混合物一小時，隨後用吡嗪-2,5-二胺雙鹽酸鹽(1g，9.1mmol)一次性處理。在55℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，混合物用甲苯(20mL)稀釋且用10%鹽酸水溶液洗滌三次且在減壓下濃縮至乾燥。使用25g SiliaSep急驟管柱，用己烷至65%乙酸乙酯溶離，對殘餘物進行層析。對經合併之溶離份進行減壓濃縮，從而得到(S)-(1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS 435.1(M+H⁺)。

B.使用實例1A及反應流程I中所述之程序，製備以下式(1)化合物：(S)-(1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯； (S)-(1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯；(S)-((3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁酯；(S)-(1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-6,8-二氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯；(S)-(1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯；(S)-((3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁酯；以及(S)-(1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。

實例2. 製備式(2)化合物

A.製備式(2)化合物，其中n為2，R¹為氯及氟，m為0，R⁵為H且R³為甲基。

用三氟乙酸(0.7mL)處理(所得(S)-(1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.4g，0.92mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，將混合物在減壓下濃縮至乾燥，從而得到呈金色非晶半固體狀之(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮，其不經進一步純化即繼續使用。ES/MS 335.1(M+H⁺)。

B.使用實例2A及反應流程I中所述之程序，製備以下式(2)化合物： (S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-6,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；以及(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮。

實例3. 製備式(3)化合物

A.製備式(3)化合物，其中R⁴為CN且X為Cl(2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈)

在室溫下，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈(5.0g，24mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加氫氧化銨(20mL)。將溶液升溫至50℃，且攪拌3小時。將反應混合物冷卻至10℃且添加水(50mL)。所得固體經過濾，用水洗滌且在高度真空下乾燥，從而獲得呈白色固體狀之標題化合物。¹³H NMR(100MHz,DMSO)164.8,162.6,161.9,115.8,77.6。ES/MS m/z=169.9(M+H)⁺。

B.使用實例3A及反應流程I中所述之程序，製備以下式(3)化合物： 5-氯-6-氟嘧啶-2,4-二胺；6-氯-5-(甲基磺醯基)嘧啶-2,4-二胺；6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；以及2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲醯胺。

實例4. 製備式(I)化合物

A.製備式(I)化合物，其中n為2，R¹為氯及氟，m為0，R⁵為H且R³為甲基，其為(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1)。

向(S)-2-(1-胺乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(0.15g，0.46mmol)於IPA中之溶液中添加5-氯-6-氟嘧啶-2,4-二胺(0.11g，0.69mmol)及DIEA(0.4mL，2.3mmol)。將所得混合物在微波中加熱至120℃，持續4小時，隨後濃縮。殘餘物之HPLC純化得到標題化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.01(s,1H),7.85-7.71(m,3H),7.63(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),7.54(s,2H),7.43(s,3H),6.86(s,2H),5.01-4.91(m,1H),1.43(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 477.1(M+H⁺)。

B.使用實例4A及反應流程I中所述之程序，製備以下式(I)化合物：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物2).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.20-7.92(m,4H),7.92-7.73(m,3H),7.71-7.56(m,2H),7.49-7.35(m,1H),6.87(s,2H),5.01(q,J=6.8Hz,1H),1.42(d,J=6.7Hz,3H)。ES/MS 468.1(M+H)⁺；(S)-4-胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物3).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.54(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.94(s,1H),7.84-7.71 (m,2H),7.60(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),7.44(s,2H),6.86(s,2H),4.85-4.80(m,1H),1.42(d,J=7.4Hz,3H)。ES/MS 453.1(M+H)⁺；(S)-2-(1-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)胺基)乙基)-3-(5-胺基吡吡嗪-2-基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.51(s,1H),8.41(m,3H),7.93(t,J=9.1Hz,1H),7.74-7.64(m,1H),7.53(td,J=8.3,4.7Hz,1H),7.46-7.17(m,4H),4.86-4.68(m,1H),1.66(d,J=6.8Hz,3H)。ES/MS 420.1(M+H)⁺；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-2-(1-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物5).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.51(s,1H),8.17-8.10(m,2H),8.03(s,1H),7.91-7.67(m,3H),7.58(m,1H),7.25(m,2H),7.08(s,1H),4.78(m,1H),1.52(d,J=6.8Hz,3H)。ES/MS 453.1(M+H⁺)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物6).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),8.03(s,3H),7.82(t,J=8.0Hz,2H),7.65(ddd,J=20.3,8.0,1.2Hz,2H),7.49(brs,1H),7.02-6.71(brs,3H),4.99(q,J=6.8Hz,1H),1.45-1.38(m,3H)。ES/MS 450.1(M+H)⁺；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物7).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(brs,1H),7.86-7.77(m,3H),7.69(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.62(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.55(brs,2H),7.44(brs,2H),6.84(brs,2H),4.94(p,J=6.8Hz,1H),1.42(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 459.1(M+H⁺)；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物8).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88-7.78(m,2H),7.78-7.66(m,3H),7.63(dd,J=7.8,1.2Hz, 1H),7.56(s,2H),7.41(s,2H),6.82-6.73(m,2H),4.74-4.47(m,1H),1.53(s,1H),0.57(s,1H),0.46(dp,J=12.4,7.3,6.1Hz,2H),0.16(dq,J=9.6,4.9Hz,1H)。ES/MS 485.1(M+H)⁺；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物9).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14(d,J=19.0Hz,3H),7.90-7.78(m,2H),7.71(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.63(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.48(brs,1H),6.75(m,2H),5.96(brs,2H),4.69(t,J=8.3Hz,1H),1.54(s,1H),0.57(s,1H),0.51-0.39(m,2H),0.17(m,1H)。ES/MS 476.1(M+H)⁺；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物10).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.07-7.97(m,5H),7.91-7.82(m,1H),7.80(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),6.85(s,2H),4.82(t,J=7.9Hz,1H),0.57-0.39(m,4H),0.24-0.13(m,1H)。ES/MS 510.1(M+H⁺)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物11).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11-7.90(m,5H),7.83(s,2H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.26(m,2H),6.90(s,2H),5.07(p,J=6.7Hz,1H),1.43(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 484.1(M+H)⁺；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物12).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(d,J=1.5Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),7.70(d,J=1.5Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),6.89-6.81(m,3H),6.45(s,2H),6.15(d,J=5,3Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),1.38-1.12(m,1H),1.06-0.72(m,2H),0.66-0.39(m,2H)。ES/MS 519.1(M+H)⁺；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物13).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(dd,J=8.6,0.7Hz,2H),7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.67-7.56(m,3H),7.56-7.46(m,2H),6.95-6.87(m,3H),5.01(p,J=6.7Hz,1H),1.44(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 493.0(M+H⁺)；(S)-2-胺基-4-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物14).¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.16(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),8.08(br s,1H),7.86-7.79(m,3H),7.54(br s,1H),7.35(br s,1H),6.87(br s,2H),6.65(t,J=53.5Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),1.45(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 503.1(M+H⁺)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-6,8-二氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物15).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.00(s,3H),7.92(ddd,J=10.3,8.9,2.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.69(ddd,J=8.2,2.9,1.3Hz,1H),6.85(s,2H),5.01(p,J=6.7Hz,1H),1.40(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 468.1(M+H⁺)；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物16).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.93(ddd,J=10.4,8.9,2.9Hz,2H),7.79(d,J=7.8Hz,2H),7.69(ddd,J=8.2,2.9,1.3Hz,1H),7.50(s,2H),7.39(s,3H),6.84(s,2H),4.99(p,J=6.7Hz,1H),1.41(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 461.9(M+H⁺)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物17).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.17(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),8.02(s,2H),7.85(tt, J=7.8,3.6Hz,4H),6.90(s,2H),5.10(p,J=6.6Hz,1H),1.44(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 468.1(M+H⁺)；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物18).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.19(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),7.98(s,2H),7.86(dd,J=8.1,2.9Hz,2H),7.81(s,1H),7.56(s,4H),6.90(s,2H),5.23-4.91(m,1H),1.45(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 477.1(M+H⁺)；(S)-2-(1-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮(化合物19).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73(s,1H),8.18(d,J=1.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.89(d,J=1.5Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.49(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.44(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.18(s,2H),4.75(s,1H),1.49(d,J=7.0Hz,3H)。ES/MS 444.1(M+H⁺)；(S)-2-(((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)(環丙基)甲基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮(化合物20).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),6.87(s,2H),6.62(d,J=17.2Hz,3H),4.67(s,1H),1.42(s,1H),0.51-0.27(m,4H),0.27-0.07(m,1H)。ES/MS 504.1(M+H⁺)；以及(S)-2-(((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)(環丙基)甲基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮(化合物21).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.96(s,1H),7.81(q,J=7.9Hz,2H),7.69(d,J=9.3Hz,3H),7.60(dd,J=7.9,1.3Hz,2H),6.81(s,3H),6.61(s,4H),4.37(d,J=12.5Hz,1H),1.49(d,J=12.0Hz,1H),0.44(s,4H),0.34(q,J=4.5Hz,1H)。ES/MS 470.1(M+H⁺)。

生物實例

分析式(I)化合物對PI3K同功異型物之酶促活性之特徵。使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析量測活性。TR-FRET監測到3,4,5-肌醇三磷酸分子之形成，該分子與經螢光標記之PIP3競爭結合至GRP-1普列克底物蛋白(pleckstrin)同源結構域蛋白質。磷脂醯肌醇3-磷酸產物之增加促使TR-FRET信號減少，因為GRP-1蛋白質結合位點上之經標記螢光團被置換。

第I類PI3K同功異型物經表現且純化為雜二聚重組蛋白質。用於TR-FRET分析之所有分析試劑及緩衝液均購自Millipore。在初始速率條件下，在存在25mM Hepes(pH 7.4)及2×Km ATP(75-500μM)、2μM PIP2、5%甘油、5mM MgCl₂、50mM NaCl、0.05%(v/v)Chaps、1mM二硫蘇糖醇及1%(v/v)DMSO之情況下分析PI3K同功異型物，各同功異型物之濃度如下：PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ介於25與50pM之間，且PI3Kγ為2nM。向分析溶液中添加表1之化合物及化合物X((S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈)及化合物Y((S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈)，且在25℃下培育30分鐘。用最終濃度10mM EDTA、10nM經標記之PIP3及35nM經銪標記之GRP-1偵測蛋白終止反應，隨後在Envision讀板儀(Ex：340nm；Em：615/665nm；100μs時延及500μs讀取窗口)上讀取TR-FRET。

基於陽性(1μM渥曼青黴素(wortmanin))及陰性(DMSO)對照組校正結果，且自劑量反應曲線與四參數方程之擬合計算PI3Kα、β、δ及γ之IC₅₀值。此等分析所產生之結果通常在所報導之平均值之3倍內。

表2概述PI3K同功異型物β、δ及γ之IC₅₀(nM)值。結果表明，某些式(I)化合物抑制PI3Kδ及PI3Kβ兩者。此外，化合物X展現出0.2nM之PI3Kδ IC₅₀、11nM之PI3Kβ IC₅₀、7nM之PI3Kγ IC₅₀。化合物X之 PI3Kγ/PI3Kβ比為0.6。結果表明，相比於化合物X，某些化合物對PI3Kβ相對於PI3Kγ具有更大選擇性。表1a中之化合物使用相同分析進行分析且結果概述於表2a中。

在本說明書中所提及之美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案全都以其全文引用之方式併入本文中，併入程度不與本發明描述相互矛盾。根據以上內容應瞭解，雖然已出於說明之目的在本文中描述了本發明之特定實施例，但可在不偏離本申請案之精神及範疇之情況下進行各種修改。

Claims

一種具有式(I)結構之化合物，其中：n為1、2或3；m為0或1；各R¹獨立地選自鹵基、氰基、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_1-6鹵烷基、視情況經取代之C_1-6烷氧基、視情況經取代之磺醯基、視情況經取代之C_3-8芳基、視情況經取代之C_3-8雜芳基、視情況經取代之C_3-8環烷基及視情況經取代之C_3-8雜環烷基；各R²獨立地選自鹵基及視情況經取代之C_1-6烷基；R³為氫、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_6-10芳基或視情況經取代之C_3-8環烷基；R⁴為具有至少一個芳族基及至少兩個雜原子之六員至十二員雜芳基，其中該等雜原子選自N、O或S，其中該雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之C_1-6烷基及-NH₂之成員取代；以及R⁵為氫或視情況經取代之C_1-6烷基，其中R⁵及R³與其所連接之原子一起視情況形成四員或八員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。
如請求項1之化合物，其中n為1或2；m為0或1；各R¹獨立地選自鹵基、C_1-6烷基及C_1-6鹵烷基；各R²獨立地選自C_1-6烷基；R³為氫、C_1-6烷基或C_3-8環烷基；R⁴為具有至少一個芳環及至少兩個氮原子之六員至十二員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、-NH₂、C_1-6鹵烷基及C_1-6烷基之成員取代；以及R⁵為氫、甲基、乙基或丙基，或R⁵及R³與其所連接之原子一起視情況形成五員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。
如請求項1或2之化合物，其中各R¹獨立地選自氯、溴、氟、甲基、乙基及丙基。
如請求項1或2之化合物，其中各R²獨立地選自甲基、乙基及丙基。
如請求項1或2之化合物，其中R³為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基或環丁基。
如請求項1或2之化合物，其中R⁵為氫、甲基、乙基或丙基。
如請求項1或2之化合物，R⁵及R³與其所連接之原子一起視情況形成吡咯啶基。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴為具有至少兩個氮原子之單環雜芳基，其中R⁴經兩個或三個獨立地選自溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基及-NH₂之成員取代。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴為經兩個或三個選自由溴、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基及-NH₂組成之群之成員取代的嘧啶基。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為(S)-對映異構體。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為(R)-對映異構體。
如請求項1之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)胺基)乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-8-氟-2-(1-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫唑唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-胺基-4-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-6,8-二氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-8-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)(環丙基)甲基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；以及(S)-2-(((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)(環丙基)甲基)-3-(5-胺基吡嗪-2-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之媒劑。
一種如請求項1至12中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之用途，其用於製造供治療有需要之人類之疾病或病狀用之藥劑，其中該疾病或病狀選自癌症、血液科惡性疾病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生病、骨髓發育不良症候群、漿細胞贅瘤、實體腫瘤、炎症、纖維化、自體免疫病症、過敏性病狀、過敏、心血管疾病、神經退化性疾病、腎功能異常、病毒感染、肥胖及自體免疫疾病。
如請求項14之用途，其中該疾病或病狀選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、炎症性腸病、哮喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺炎、皮炎、禿頭症、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)、移植器官之急性排斥反應、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌(renal cancer)、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、胃癌(stomach cancer)、皮膚癌、胃癌(gastric cancer)、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌症(例如神經母細胞瘤)、腦瘤(例如神經膠質瘤、退行性少突神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤及成人退行性星形細胞瘤)、骨癌或軟組織肉瘤，在一些實施例中，該實體腫瘤為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌症、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、胰臟癌、前列腺癌及乳癌。
一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製造供抑制磷脂醯肌醇3-激酶多肽之活性用之藥劑。
一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製造供抑制過度或破壞性免疫反應或癌細胞之生長或增殖用之藥劑。
一種套組，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或標籤及/或使用說明書。