JP2017517544A - ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤 - Google Patents

ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本願は、式（Ｊ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、互変異性体もしくは混合物を提供し、式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書に記載されている。化合物は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性に対する阻害剤であり、１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される状態を処置するのに有用である。本願は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、互変異性体、もしくは混合物を含む医薬組成物、ならびに１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される状態を処置するためにこれらの化合物および組成物を使用する方法をさらに提供する。

Description

分野
本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの活性を選択的に阻害する新規化合物および治療的処置におけるそれらの使用に関する。
背景
３’リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関与するとされている（Ｒａｍｅｈら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁、１９９９年）。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、これらのリン酸化シグナル伝達産物の発生に関与している。ＰＩ３Ｋは、当初、ウイルスオンコプロテイン、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連するタンパク質として同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２巻：３５８〜６０頁、１９９２年）。
ＰＩ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の３つのクラスが、基質特異性に基づいて提案されている。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を生成する。また、クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化し、クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＰＩをリン酸化する。
初めてのＰＩ３−キナーゼの精製および分子クローニングによって、ＰＩ３−キナーゼは、ｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが解明された（Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５巻：９１〜１０４頁、１９９１年；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０巻：４１９〜２９頁、１９９２年）。次に、４つの異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγアイソフォームと命名された。各アイソフォームは、異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる。ＰＩ３Ｋα、β、およびδの触媒サブユニット（すなわち、それぞれｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）は、個々に、同じ調節サブユニットｐ８５と相互作用するのに対し、ＰＩ３Ｋγ（ｐ１１０γ）の触媒サブユニットは、異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。
研究では、各ＰＩ３Ｋアイソフォームが異なる発現パターンを有することもまた示されている。例えば、ＰＩ３ＫαをコードするＰＩＫ３ＣＡは、ヒトがんにおいて頻繁に変異している（Ｅｎｇｅｌｍａｎ、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ、９巻：５５０〜５６２頁、２００９年）。また、ＰＩ３Ｋδは一般に造血細胞に発現する。さらに、ＰＩ３Ｋアイソフォームは、がん、炎症性疾患、または自己免疫疾患において増殖または生存シグナル伝達に関連していることが示されている。各ＰＩ３Ｋアイソフォームは異なる生物学的機能を有しているので、ＰＩ３Ｋアイソフォームは、がんまたは障害を処置するための潜在的ターゲットである（米国特許第６，８００，６２０号；同第８，４３５，９８８号；同第８，６７３，９０６号；米国特許出願公開第２０１３／０２７４２５３号）。
したがって、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するために、ＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害する治療剤を開発する必要性がある。
米国特許第６，８００，６２０号明細書 米国特許第８，４３５，９８８号明細書 米国特許第８，６７３，９０６号明細書 米国特許出願公開第２０１３／０２７４２５３号明細書
Ｒａｍｅｈら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁、１９９９年 Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２巻：３５８〜６０頁、１９９２年 Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５巻：９１〜１０４頁、１９９１年 Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０巻：４１９〜２９頁、１９９２年 Ｅｎｇｅｌｍａｎ、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ、９巻：５５０〜５６２頁、２００９年
概要
本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤である新規化合物を提供する。本願は、医薬組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用および作製する方法もまた提供する。本明細書に提供されている化合物は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本願はまた、治療における使用のための化合物を提供する。本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
本願は、式（Ｉ）の構造を有する化合物
Figure 2017517544
 または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を提供し、式中、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、０または１であり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＣ３〜８アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
各Ｒ２は、ハロおよび任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜１０アリール、または任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基および少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する。
本願はまた、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を提供し、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択され、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、もしくはプロピルであるか、またはＲ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環式環を任意選択で形成する。
一態様では、本願の化合物は、各Ｒ１が、独立に、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから選択される式（Ｉ）の構造を有する。一部の態様では、本願の化合物は、各Ｒ２が、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される式（Ｉ）の構造を有する。ある特定の態様では、本願の化合物は、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである式（Ｉ）の構造を有する。他の態様では、本願の化合物は、Ｒ５が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである式（Ｉ）の構造を有する。一部の他の態様では、本願の化合物は、Ｒ５およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になってピロリジニルを任意選択で形成する式（Ｉ）の構造を有する。さらなる態様では、本願の化合物は、Ｒ４が、少なくとも２個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールであり、Ｒ４が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで置換されている式（Ｉ）の構造を有する。一部のさらなる態様では、本願の化合物は、Ｒ４がブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２からなる群から選択される２または３個のメンバーで置換されているピリミジニルである式（Ｉ）の構造を有する。
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、表１、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物から選択される化合物である。追加の実施形態では、化合物は（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は（Ｒ）−エナンチオマーである。他の追加の実施形態では、化合物はアトロプ異性体である。
本願はまた、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物を、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容されるビヒクルの例は、担体、アジュバント、および賦形剤から選択され得る。
疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とするヒトにおける疾患、障害、または状態を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を該ヒトに投与することによって処置する方法がさらに本明細書に提供される。ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害または状態を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物がさらに提供される。本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた提供する。ある特定の実施形態では、上記疾患、障害、または状態は、ＰＩ３Ｋに関連する、またはＰＩ３Ｋによって媒介される。一部の実施形態では、上記疾患、障害、または状態は炎症性障害である。他の実施形態では、上記疾患、障害、または状態はがんである。
また、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼポリペプチドを式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物と接触させることによって、このポリペプチドの活性を阻害する方法が本明細書に提供される。
過剰または破壊性の免疫反応を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を投与するステップを含む方法がさらに提供される。
また、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、このがん細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物と接触させるステップを含む方法が提供される。
また、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を含むキットが提供される。キットは、疾患、障害、または状態の処置であって、それを必要とするヒトにおける疾患、障害、または状態の処置に化合物を使用するためのラベルおよび／または指示をさらに含み得る。一部の実施形態では、上記疾患、障害、または状態は、ＰＩ３Ｋ活性に関連してもよく、ＰＩ３Ｋ活性によって媒介されてもよい。
また、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物、および容器を含む製品が提供される。一実施形態では、容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、または静注用バッグであり得る。
詳細な説明
以下の説明により、例示的な方法、パラメータ等を記載する。このような説明は、本願の範囲を制限することを企図せず、その代わり例示的な実施形態として提供される。
以下の単語、句および記号は、本明細書で使用される場合、一般に、それらが使用される文脈によって別段に示される場合を除き、下記の意味を有することを企図する。
２つの文字または記号の間に存在していないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の最前部または終端部のダッシュ記号は便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュと共にまたはダッシュなしで図示することができる。構造内で１本の線を通過して描かれている波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、化学基が書かれているまたは命名される順序により、方向性が示されることも、暗示されることもない。
接頭辞「Ｃｕ〜ｖ」は、以下の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書の「約」が付された値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は示された量±１０％を含む。他の実施形態では、用語「約」は示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は示された量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に別途指示されていない限り複数への言及を含む。したがって、例えば、「その化合物」への言及は、複数の当該化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝または分枝状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有するあらゆる幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含み、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」は基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。
「アシル」は、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである基「−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」を指し、上記水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールのそれぞれは、本明細書で定義されたように、任意選択で置換されていてもよい。アシルの例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチル−カルボニル、およびベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基と、基−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基の両方を指し、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚ（式中、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）を指す。
「アリール」は、単一の環（例えば単環式）または複数の環（例えば二環式または三環式）（縮合系を含む）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）、または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１０アリール）を有する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを全く包含もせず、それと重複もしない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、得られた環系はヘテロアリールである。
「シアノ」または「カルボニトリル」は基−ＣＮを指す。
「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含めた複数の環を有する飽和または部分的に飽和した環式アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つのアルケニルを有する環式基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような、非分枝または分枝状アルキル基を指す。例えば、残基が、１個超のハロゲンで置換されている場合、その残基は、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基（同じハロゲンであってもよいが、必ずしも同じでなくともよい）で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例として、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１個または複数が、同じまたは異なるヘテロ原子の基でそれぞれ独立に置き換えられているアルキル基を指す。例えば、１、２または３個の炭素原子は、同じまたは異なるヘテロ原子の基で独立に置き換えられていてもよい。ヘテロ原子の基として、以下に限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられ、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）である。ヘテロアルキル基の例として、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）である。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子；および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｕｓｅｄ ｒｉｎｇ）を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）、または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロアリール）、および窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義されたアリールを包含もせず、それと重複もしない。
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個または複数の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルケニル基を含む（すなわち、このヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つのアルケニルを有する）。ヘテロシクロアルキルは、単一の環または複数の環であってよく、複数の環は、縮合環、架橋環、またはスピロ環であってよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロシクロアルキル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロシクロアルキル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１０ヘテロシクロアルキル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立に選択される、１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
「オキソ」は基（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである）を指す。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルである。
ある特定の一般的に使用されている代替の化学名を使用することができる。例えば、二価の基、例えば二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などはまた、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とそれぞれ呼んでもよい。また、他に明示的に示されない限り、基の組合せが本明細書で１つの部分として、例えばアリールアルキルと言及された場合、最後に記述されている基が、その部分を分子の残りに結合させている原子を含有する。
用語「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記載されている事象または状況が生じても、生じなくてもよく、この記載は、当該事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。また、用語「任意選択で置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１個または複数の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていてもいなくてもよいことを指す。
用語「置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１個または複数の水素原子が、指定の原子の通常の原子価を超えない限り、水素以外の１個または複数の置換基で置き換えられていることを意味する。１つまたは複数の置換基として、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組合せが挙げられる。例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの置換基が存在し得る。さらなる置換基が無限に追加された置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定構造（例えば、置換ヘテロアルキル基等でさらに置換されている置換アリール基でそれ自体が置換されている置換アルキルを有する置換アリール）は、本明細書に包含されることを企図しない。別途明示されていない限り、本明細書に記載の化合物の連続的な置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続的な置換は、置換アリール（置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記定義は、容認できない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチルまたは２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを企図しない。このような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用される場合、用語「置換されている」は、本明細書で定義された他の化学基を記載してもよい。例えば、用語「置換アリール」は、以下に限定されないが、「アルキルアリール」を含む。他に特定されていない限り、基が任意選択で置換されていると記載されている場合、基の任意の置換基それ自体は非置換である。
一部の実施形態では、用語「置換アルキル」は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシルを含む１つまたは複数の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む１つまたは複数の置換基を有するアリール基を指し、「置換スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１つまたは複数の置換基で置換されている）を指す。他の実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール（これらのそれぞれは置換されている）でさらに置換されていてもよい。さらなる実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール（これらのそれぞれは非置換である）でさらに置換されていてもよい。
ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物
本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤として機能する化合物を提供する。一態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｊ）の構造を有する化合物
Figure 2017517544
 または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
各Ｒ２は、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ４は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成する。
本願はまた、ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤として機能する式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、
Figure 2017517544
 の構造を有する式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、０または１であり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＣ３〜８アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
各Ｒ２は、ハロおよび任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜１０アリール、または任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基および少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
各Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、もしくはプロピルであるか、またはＲ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって５員の複素環式環を任意選択で形成する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
各Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
各Ｒ２は、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１２員の単環式ヘテロアリールであり、この単環式ヘテロアリールは、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで置換されており、
Ｒ５は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であり、式中
ｎは、１または２であり、
ｍは、０であり、
各Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族環、少なくとも２個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する６〜１２員の二環式ヘテロアリールであり、この二環式ヘテロアリールは、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される１または２個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０であり、
各Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ４は、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで置換されているピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素である。
一部の追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
各Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
各Ｒ２は、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１２員の単環式ヘテロアリールであり、この単環式ヘテロアリールは、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで置換されており、
Ｒ５は、水素である］。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０であり、
各Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族環、少なくとも２個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する６〜１２員の二環式ヘテロアリールであり、この二環式ヘテロアリールは、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される１または２個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素である。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中
ｎは、１または２であり、
ｍは、０であり、
各Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ４は、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピルおよび−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで置換されているピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素である。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０であり、
各Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ４は、２または３個のメンバーで置換されているピリミジニルであり、これらのそれぞれは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピルおよび−ＮＨ２から独立に選択され、
Ｒ５は、水素である。
また、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造：
Figure 2017517544
 または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、
式中、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立に選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ４は、
Figure 2017517544
 または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物から選択され、Ｒ４は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シアノ、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ３およびＲ５は本明細書に記載されている。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立に選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、
Ｒ４は、
Figure 2017517544
 から選択され、
Ｒ５は、水素である。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立に選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、
Ｒ４が、
Figure 2017517544
 から選択され、
Ｒ５は、水素である。
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉｂ）の構造：
Figure 2017517544
 または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有してもよく、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５は本明細書で定義され、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ４ａは、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５は、本明細書で定義され、
ｐは、０、１、または２であり、
各Ｒ４ａは、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立に選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、
ｐは、１または２であり、
各Ｒ４ａは、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立に選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択され、
ｐは、１または２であり、
各Ｒ４ａは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される。
一実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。他の実施形態では、ｎは、１または２である。ある特定の実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１部分は、キナゾリノン環のフェニルの任意の位置上に位置し得る。別の実施形態では、ｎは２である。両方のＲ１置換基または部分が、同じでも異なっていてもよい。２つのＲ１部分は、キナゾリノン環のフェニルの任意の２つの位置上に位置し得る。例えば、第１のＲ１は、第２のＲ１に対してオルト、メタ、またはパラであってよい。さらに別の実施形態では、ｎは３である。すべてのＲ１置換基もしくは部分が同じでも異なっていてもよく、２つのＲ１が第３のＲ１と同じでも異なっていてもよい。３つのＲ１部分は、キナゾリノン環のフェニルの任意の３つの位置に位置し得る。例えば、第１のＲ１は第２のＲ１に対してオルトであってよく、第１のＲ１は第３のＲ１に対してパラであってよい。さらに別の実施形態では、ｎは４である。すべてのＲ１置換基は、同じでも異なっていてもよく、３つのＲ１は第４のＲ１と同じでも異なってもよく、２つのＲ１は第３および第４のＲ１と同じでも異なってもよい。
一部の他の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ４〜８ヘテロアリール、または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルスルホニルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシ、任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルスルホニルである。他の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから独立に選択される。一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、フルオロ、クロロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、メトキシ、メチルスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ３）、シクロプロピルメチル、またはシクロプロピルである。一実施形態では、各Ｒ１は、独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルスルホニル、メチル、またはトリフルオロメチルである。
ある特定の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは、０、１、または２である。一部の他の実施形態では、ｍは、１または２である。ｍが１である場合、Ｒ２置換基または部分は、ピラジン環の任意の位置に位置し得る。ｍが２である場合、両方のＲ２置換基は、同じでも異なっていてもよい。
ある特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルである。一部の他の実施形態では、各Ｒ２は、独立に、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、フルオロメチル（例えば−ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメチル（例えば−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（例えば−ＣＦ３）、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。一実施形態では、各Ｒ２は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールである。一実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜６シクロアルキルで任意選択で置換されており、Ｃ１〜４アルコキシは、Ｃ６〜１０アリールで任意選択で置換されている。追加の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜６シクロアルキルで任意選択で置換されており、Ｃ１〜４アルコキシは、フェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、メトキシおよびエトキシは、フェニル、シクロプロピルまたはシクロブチルで置換されている。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、またはシクロプロピルである。
追加の実施形態では、Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ５は水素である。
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、これらが結合している原子（例えば、それぞれ炭素および窒素）と共に、ハロで任意選択で置換されている複素環式環を任意選択で形成する。他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は４〜７員環である。一部の他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードで任意選択で置換されている４〜７員環である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、アゼパニル、アゼチジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルである。一部の他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環はピロリジニルである。１つの他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、ハロで置換されている５員のヘテロシクロアルキルである。他の追加の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードで置換されているピロリジニルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールである。一実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜４アルキル（ヒドロキシル、Ｃ６〜１０アリール Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルで任意選択で置換されている）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ベンジルオキシメチル（すなわち、
Figure 2017517544
 である）、またはフェニル（すなわち、
Figure 2017517544
 である）である。
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、これらが結合している原子（例えば、それぞれ炭素および窒素）と共に、複素環式環を任意選択で形成する。他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、３〜８員のヘテロシクロアルキル（すなわち３〜８環員を有するヘテロシクロアルキルであり、少なくとも１つの環員はヘテロ原子である）である。他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、４〜７員のヘテロシクロアルキル（すなわち４〜７環員を有するヘテロシクロアルキルであり、少なくとも１つの環員はヘテロ原子である）である。一実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は５員のヘテロシクロアルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環はＣ３〜８ヘテロシクロアルキルである。一部の他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環はピロリジニルである。１つの他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、ハロの１または２個のメンバーで置換されている５員のヘテロシクロアルキルである。他の追加の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードの１個のメンバーで置換されているピロリジニルである。
一実施形態では、Ｒ４は、少なくとも２個の窒素原子および少なくとも１つの芳香族環を有するヘテロアリールであり、Ｒ４ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、６〜１２員のヘテロアリール（すなわち、６〜１２の環員を有するヘテロアリール）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、６〜１０員のヘテロアリール（すなわち、６〜１０の環員を有するヘテロアリール）である。Ｒ４ヘテロアリールは、単環式または二環式のヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは少なくとも１つの芳香環、少なくとも２個の窒素原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、プリニル、ピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、またはイミダゾトリアジニルから選択される。
前述の式のいずれかでは、Ｒ４は、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているヘテロアリールであり、このＲ４ヘテロアリールは、
Figure 2017517544
 からなる群から選択される。
ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、プリニル、ピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シアノ、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ４は、プリニル、ピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル（difluormethyl）、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２個のメンバーで任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ４は、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、および−ＮＨ２の１個のメンバーで任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ４は、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される１または２個のメンバーで任意選択で置換されている。一部の他の実施形態では、Ｒ４は、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ピリミジニルまたはピラジニルのそれぞれは、少なくとも１つの−ＮＨ２で置換されている。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シアノ、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、少なくとも２または３個のメンバーで置換されており、これらのメンバーのそれぞれは、−ＮＨ２、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル（difluoroeethyl）、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル（diluoropropyl）、およびトリフルオロプロピル（trifluoropyl）から独立に選択される。他の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2017517544
 から選択される。
一実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは、１または２である。ｐが１である実施形態では、Ｒ４ａ部分は、ピリミジニル環の任意の位置に位置し得る。ｐが２である場合、両方のＲ４ａ置換基または部分は同じでも異なっていてもよい。ｐが２である実施形態では、両方のＲ４ａ置換基または部分は、同じでも異なっていてもよく、２つのＲ４ａ部分のそれぞれは、ピリミジニル環の任意の位置に位置し得る。ｐが３である実施形態では、すべてのＲ４ａ置換基は同じでも異なっていてもよいか、または２つのＲ４ａは、第３のＲ４ａと同じでも異なっていてもよい。
本願では、各Ｒ４ａは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される。一実施形態では、各Ｒ４ａは、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＨ２である。一部の実施形態では、各Ｒ４ａは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される。追加の実施形態では、各Ｒ４ａは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される。他の実施形態では、各Ｒ４ａは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される。ｐおよびＲ４ａのありとあらゆる変形形態は、上に記載されているようなｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
本願では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、同じでも異なっていてもよい。各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立に選択される。また、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは同じでも異なっていてもよい。各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１ａはクロロであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは水素である。１つの他の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｄはクロロであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは水素である。一部の他の実施形態では、Ｒ１ｂはクロロであり、Ｒ１ｄはフルオロであり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは水素である。追加の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素である。一部の追加の実施形態では、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、およびメチルから独立に選択される。
ある特定の実施形態では、ＷはＣＨまたはＮである。ある特定の他の実施形態では、ＷはＣＨである。さらに他の実施形態では、ＷはＮである。Ｗのありとあらゆる変形形態は、上に記載されているようなｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
本願の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を担持してもよい。キラル中心を担持する化合物は、異なる立体異性体記号表示を有する同じ分子式および同じ化学名を有する。例えば、１つのキラル中心を担持する以下の３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、（Ｓ）および（Ｒ）エナンチオマー、すなわち、（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと（（Ｒ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンに分割することができる。
Figure 2017517544
本願の代表的な化合物は、以下の表１に列挙されている。追加の代表的な化合物は、以下の表１ａに列挙されている。化合物は、例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０、ケミカルアブストラクツサービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ）（ＣＡＳ）、および国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＵＰＡＣ）を含めた、化学分野で一般に認識されている命名システムおよび記号を使用して命名することができる。例えば、表１の化合物２は、ＩＵＰＡＣまたはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０を使用して、２，４−ジアミノ−６−［［（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−キナゾリン−２−イル］エチル］アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリルまたは（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルとそれぞれ命名することができる。
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本願は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、アトロプ異性体、多形、プロドラッグ、またはそれらの混合物を提供する。加えて、本願は、炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子（ｎは分子中の水素原子の数である）が、重水素原子またはＤで置き換えられ得る化合物を提供する。重水素原子は水素原子の非放射性同位体であることは公知である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増大させることができ、したがって、哺乳動物に投与された場合、本明細書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
用語「本願の化合物」、「本明細書に記載の化合物」、「本明細書に記載の式のいずれかの化合物」またはその変異体は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）のいずれかの構造を有する化合物を指す。一部の実施形態では、本願の化合物は、本明細書に記載の化合物１〜２１である。
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医学的またはヒト薬学的使用に適切である医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」とは、基礎となる化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、生物学的にも他の点でも有害ではない薬学的化合物の塩を指す。酸付加塩および塩基付加塩がある。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。薬学的に許容される塩を（酸付加塩または塩基付加塩をそれぞれ）形成するための基礎となる化合物との反応に対して有用な酸および塩基は当業者に公知である。同様に、基礎となる化合物から薬学的に許容される塩を調製する方法（開示により）は当業者に公知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年１月、６６巻、１号および他の出典において開示されている。本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣例的手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる。
「異性体」とは、同じ分子式を有する化合物を指す。本明細書で使用される場合、用語異性体は、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む。単一の異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーなどは、不斉合成または異性体混合物の分割により得ることができる。異性体混合物（例えばラセミ体）の分割は、例えば、分割剤の存在下での晶出などの慣例的方法、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどによって達成され得る。「二重結合異性体」は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ形態およびＥ形態（またはｃｉｓ形態およびｔｒａｎｓ形態）を指す。
「アトロプ異性体」は、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として、分子内の単結合の周りの回転が防止されるかまたは大きく妨害されると生じる立体配座的立体異性体を指し、その単結合の両端における置換基は非対称であり、すなわち、それらは立体中心を必要としない。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、立体配座間の相互変換が十分に緩慢な場合、異性体種の分離および単離が可能であり得る。アトロプ異性体は、当技術分野で周知の方法により分離することができる。他に指摘されていない限り、この説明は、個々のアトロプ異性体ならびに混合物を含むことを企図する。また、当業者により理解されているように、アトロプ異性体は、アトロプ異性体の呼称は異なるが、同じ化学名で表され得る。
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。
「立体異性体」または「立体異性形態」は、１つまたは複数の立体中心のキラリティーにおいて異なる化合物を指す。立体異性体として、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。化合物は、これらが１つまたは複数の不斉中心または非対称的置換を有する二重結合を保有し、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として生成され得る場合、立体異性形態で存在することができる。他に指摘されていない限り、この説明は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むことを企図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は当技術分野で周知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、第４章、Ｊ． Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年を参照）。
「互変異性体」または「互変異性形態」は、プロトンの位置が異なる化合物の交互の形態、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体など、またはヘテロアリール、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどを指す。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。本明細書に記載の式のいずれかの化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。上記式のいずれかの化合物の水和物もまた提供される。
「プロドラッグ」とは、薬物の生物学的に不活性の誘導体として薬学分野で定義され、これをヒト体内に投与すると、ある化学的または酵素的経路により、生物学的に活性の親薬物に変換される。
前述の実施形態のいずれか１つでは、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は（Ｓ）−エナンチオマーである。前述の実施形態のいずれか１つでは、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は（Ｒ）−エナンチオマーである。前述の実施形態のいずれか１つでは、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アトロプ異性体である。
本願はまた、化合物のエナンチオマーの混合物または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物を提供する。一実施形態では、混合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、組成物は、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを、該化合物の対応する（Ｒ）−エナンチオマーよりも過剰に含む。一部の実施形態では、組成物は、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを含有し、その対応する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない。ある特定の実施形態では、（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．０５％未満、もしくは０．０１％未満または約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約１％、約０．０５％、もしくは約０．０１％の（Ｒ）−エナンチオマーを有する。他の実施形態では、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩を含有する組成物は、その対応する（Ｒ）−エナンチオマーよりも、少なくとももしくは約９：１、少なくとももしくは約１９：１、少なくとももしくは約４０：１、少なくとももしくは約８０：１、少なくとももしくは約１６０：１、または少なくとももしくは約３２０：１のモル比で優勢である。
本明細書に記載の式のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物はまた、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で化合物を含有することができる。例えば、９５％が（Ｓ）−異性体でありかつ５％が（Ｒ）−異性体である化合物は、９０％のｅ．ｅ．を有する。一部の実施形態では、化合物は、少なくともまたは約６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％のｅ．ｅ．を有する。
前述の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物または薬学的に許容されるその塩はアトロプ異性体である。別の実施形態は、化合物のアトロプ異性体の混合物または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物を提供する。例えば、９５％の１種のアトロプ異性体および５％の他種のアトロプ異性体を有する化合物。一部の実施形態では、約９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０％の１種のアトロプ異性体およびそれぞれ１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％の他種のアトロプ異性体を有する化合物。
本願はまた、本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態も提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の式の化合物のエナンチオマー、（Ｒ）または（Ｓ）が本明細書に提供されている。他の実施形態では、本明細書に記載の式の化合物のアトロプ異性体が本明細書に提供されている。
本願は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含む組成物をさらに提供する。組成物は、ラセミ混合物、ある鏡像体過剰率の１つのエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物を含有する混合物を含み得る。これらの化合物の、全てのこのような異性体形態は、ありとあらゆる異性体形態があたかも具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じく、本明細書に明確に含まれる。
ある特定の実施形態では、多形、例えば本明細書に記載の化合物の結晶形態および非晶質形態などもまた本明細書に提供されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物のキレート、非共有結合性の錯体、およびこれらの混合物もまた提供される。「キレート」は、２つ（またはそれより多く）の点において、化合物が金属イオンに配位されることによって形成される。「非共有結合性の錯体」は、化合物と別の分子の相互作用によって形成されるが、該化合物と該分子の間には、共有結合が形成されない。例えば、錯体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じ得る。
化合物の治療的使用
本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患および／または状態の処置のために使用することができる。加えて、本願は、治療における使用のための化合物を提供する。また、１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害する方法も本明細書に提供される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用してＰＩ３Ｋδ活性を阻害する方法が提供される。他の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用してＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性を阻害する方法が提供される。本願は、このような方法における使用のための方法をさらに提供する。ＰＩ３Ｋアイソフォームは、選択的または特異的に阻害され得る。加えて、本化合物は、例えばＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３ＫβなどのＰＩ３Ｋ活性を治療的または予防的に阻害するために使用することができる。
本願による化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であってよい。治療剤として、以下に限定されないが、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖性剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはその任意の組合せが挙げられる。一実施形態では、本願は、治療において、例えば、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法において、同時の使用、別々の使用または連続的使用のための組み合わせた調製物として、本明細書に記載の化合物および追加の治療剤を含む製品を提供する。
また、治療剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、脾臓チロシンキナーゼ、アポトーシスシグナル調節キナーゼ、ヤヌスキナーゼ、リシルオキシダーゼ、リシルオキシダーゼ様タンパク質、マトリックスメタロペプチダーゼ、ブロモドメイン含有タンパク質、アデノシンＡ２Ｂ受容体、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメイン受容体、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、ＩＫＫ、ＭＥＫ、ＥＧＦＲ、ヒストン脱アセチル化酵素、タンパク質キナーゼＣ、またはこれらの任意の組合せの活性を阻害もしくはモジュレートするものであってよい。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／またはｐａｎ−ＰＩ３Ｋを含む）阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含む）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、Ａ２Ｂ（アデノシンＡ２Ｂ受容体）阻害剤、ＡＣＫ（活性化したＣＤＣキナーゼ、ＡＣＫ１を含む）阻害剤、ＡＳＫ（アポトーシスシグナル調節キナーゼ、ＡＳＫ１を含む）阻害剤、Ａｕｒｏａキナーゼ、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質、ＢＲＤ４を含む）阻害剤、Ｂｃｌ（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫、Ｂｃｌ−１および／またはＢｃｌ−２を含む）阻害剤、ＣＡＫ（ＣＤＫ活性化キナーゼ）阻害剤、ＣａＭＫ（カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ、ＣＤＫ１、２、３、４、および／または６を含む）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ、ＣＫ１および／またはＣＫ２を含む）阻害剤、ＤＤＲ（ジスコイジンドメイン受容体、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２を含む）阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）阻害剤、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）阻害剤、ＧＳＫ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ）阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＨ（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、ＩＤＨ１を含む）阻害剤、ＩＫＫ（ＩκＢキナーゼ）阻害剤、ＫＤＭ５（リシンデメチラーゼ）阻害剤、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）阻害剤、ＬＯＸ（リシルオキシダーゼ）阻害剤、ＬＯＸＬ（リシルオキシダーゼ様タンパク質、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５を含む）阻害剤、ＭＴＨ（ｍｕｔＴホモログ）阻害剤、ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ、ＭＭＰ２および／またはＭＭＰ９を含む）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＰＤ−１（プログラム細胞死タンパク質１）阻害剤、ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）阻害剤、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）阻害剤、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）阻害剤、ＰＬＫ（ポロ様キナーゼ、ＰＬＫ１、２、３を含む）阻害剤、タンパク質キナーゼ（ＰＫ、タンパク質キナーゼＡ、Ｂ、Ｃを含む）阻害剤、ＳＴＫ（セリン／スレオニンキナーゼ）阻害剤、ＳＴＡＴ（シグナル伝達および転写）阻害剤、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ阻害剤、ＴＢＫ（タンク結合キナーゼ）阻害剤、ＴＬＲ（トール様受容体モジュレーター、ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２、および／またはＴＬＲ−１３を含む）阻害剤、ＴＫ（チロシンキナーゼ）阻害剤、ＴＰＬ２（セリン／スレオニンキナーゼ）阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖性剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはこれらの任意の組合せから選択され得る。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗで命名した場合、Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブとも呼ぶことができる）であり、米国特許第８，４８６，９４１号に記載の方法で合成することができる。ある特定の実施形態では、ＳｙＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗで命名した場合、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンとも呼ぶことができる）であり、米国特許第８，４５０，３２１号に記載の方法で合成することができる。他の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗで命名した場合、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンとも呼ぶことができる）であり、米国特許第８，５５７，８０３号の方法で合成することができる。
化学療法剤は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類することができる。代謝拮抗物質／抗がん剤、例えばピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビンおよびシタラビン）；プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび天然産物を含む関係する阻害剤である抗増殖／有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）および微小管、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それらの独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／有糸分裂阻害性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、および（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）；抗増殖／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）剤；抗分泌性剤（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；免疫抑制剤であるタクロリムス シロリムス アザチオプリン、ミコフェノレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および成長因子阻害剤（血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘発物質（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ））、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾンおよびプレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ））；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発物質、毒素、例えばコレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子；ならびにクロマチン。
本明細書で使用される場合、用語「化学療法剤」または「化学療法性」（または化学療法剤を用いる処置の場合には「化学療法」）は、がんの処置に有用な任意の非タンパク性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することが意図される。化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）；アルキルスルホナート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）を含む、エミレルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメミラメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ． Ｅｎｇｌ、３３号：１８３〜１８６頁（１９９４年）参照；ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネミシン；ビスフォスフォネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関係する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；副腎皮質ホルモン抑制剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えばフォリン（ｆｒｏｌｉｎｉｃ）酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）、ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。本願では、１種または複数種の化学療法剤が使用されるか、または含まれる。
また、「化学療法剤」の定義には、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））を含む、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセタート（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））など；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリン；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
抗血管新生剤として、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｒｎａｓｅ）−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒ）−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン（ｔｈｉａｐｒｏｌｉｎｅ）、アルファ−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロンを含むマトリックス代謝のモジュレーター；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン（ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ（ａｌｐｂａ）−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ）酸二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤として、以下の血管新生成長因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，Ｋ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５巻：１３５９〜１３６４頁参照。
抗線維化剤として、ベータ−アミノプロピオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関する、１９９０年１０月２３日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９６５，２８８号；様々な病理学的な線維性状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する、１９９１年３月５日に発行された、Ｋａｇａｎらに対する「Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｕｓｉｎｇ ａｄｊａｃｅｎｔｌｙ ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ ｄｉａｍｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」と題する米国特許第４，９９７，８５４号（これらは参考として本明細書に援用される）に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関する、１９９０年７月２４日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９４３，５９３号；ならびに、例えば米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメチル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関する）；ならびに米国特許出願第２００４／０２４８８７１号に記載されている（これらは参考として本明細書に援用される）。また、例示的な抗線維化剤として、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的にはカルボニルと結合した後に共鳴によって安定化される生成物を生成するもの、例えば以下の第一級アミン：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えばベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンが挙げられる。また、抗線維化剤は、細胞に貫入するかまたは貫入しない銅キレート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによってリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体を遮断する化合物などの間接的な阻害剤、例えばチオールアミン、特にＤ−ペニシラミンまたはその類似体、例えば２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート（ｍｅｒｃａｐｔｏｂｕｔａｎｅｓｕｌｐｈｉｎａｔｅ）三水和物が挙げられる。
免疫療法剤として、患者を処置するのに適した治療用抗体、例えばアバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシツマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ドゥリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ドゥシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファーレツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレンバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イマガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＣ４９および３Ｆ８が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な治療用抗体は、さらに、放射性同位体粒子、例えばインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１で標識するか、またはそれらと組み合わせることができる。
また本願は、一つまたは複数の標準治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組合せを受けている被験体を処置する方法を提供する。したがって、一つまたは複数の治療剤または阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはこれらの組合せの実施の前、最中または後に投与され得る。
化学療法処置の他の例（標準的または実験的な化学療法を含む）を、以下に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ， Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ， Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ−Ｃｅｌｌ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ， Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンの概略が、Ｍｏｒｔｏｎ， Ｌ．Ｍ．ら「Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｂｙ ＷＨＯ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、１９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ ２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に記載されている。
免疫療法剤の例として、リツキシマブ（例えばリツキサン）、アレムツズマブ（例えばキャンパス、マブキャンパス）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシツマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エピラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、ヒトの自己腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、およびベルツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。追加の免疫療法剤として、リンパ腫などの個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づいてがんワクチンを使用することが含まれ、ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９である（ＭｙＶａｘ（登録商標））。
化学療法剤の例として、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ））、クロラムブシル（ロイケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、アドリブラスチン）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（ゲナセンス） オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームのドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用の同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブとＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブとＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブとＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が挙げられる。
治療的処置は、幹細胞の移植または処置による前述の治療のいずれかで補充するか、またはそれらと組み合わせることができる。改変された手法の一例は、モノクローナル抗体がインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射免疫療法である。併用療法の例として、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、これらに限定されない。
他の治療手順として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートを伴う骨髄切除、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置型の末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、慣例的な外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的な同種造血幹細胞移植が挙げられる。
一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を治療有効量でそれを必要とするヒトに投与することを含む。方法は、症状または病理がＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋδの発現または活性によって媒介される疾患または状態を有するまたは有すると考えられる患者を処置するために用いることができる。患者は、哺乳動物であってもヒトであってもよい。ある特定の実施形態では、患者はヒトであり得る。
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の、ａ）疾患もしくは状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態に起因して生じる１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）；ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくは複数の臨床症候の発症の緩徐もしくは抑止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、および／または疾患もしくは状態の拡大（例えば、転移）の防止もしくは遅延）；ならびに／あるいはｃ）疾患の軽減、すなわち臨床症候の退行を引き起こすこと（例えば、病状の緩和、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解、別の医薬品の効果の促進、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または延命の提供）、のうちの１つまたは複数を含むことができる。
「防止」または「防止する」は、疾患または状態の臨床症候を発症させない、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態の危険にあるまたは家族歴がある被験体（ヒトを含む）に投与することができる。
「被験体」または「患者」は、処置、観察または実験の対象になっている、またはなるであろう哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学的適用に有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は、哺乳動物である。一実施形態では、被験体は、ヒトである。「それを必要とするヒト」は、ある特定の処置から利益を得る、疾患、もしくは障害、もしくは状態を有し得るまたは有することが疑われるヒト、例えば、本願による化合物のＰＩ３Ｋ阻害剤により処置されているヒトを指す。ある特定の実施形態では、被験体は、（ｉ）化学療法の処置を含めた任意の処置を受けたことがない、（ｉｉ）少なくとも１種の化学療法処置に対して実質的に難治性である、（ｉｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。実施形態の一部において、被験体は、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に対して難治性である。
本願の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与して処置を行って、症状の緩和または疾患進行の緩徐などの治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋβ活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減するのに十分な量であり得る。治療有効量は、被験体、および治療対象となる疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わり得るが、当業者によって容易に決定され得る。
治療的使用に加えて、本明細書に記載の化合物は、ある特定のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して選択性または選択的阻害を有する。一実施形態では、化合物はＰＩ３Ｋβに対する選択性を有する。一部の実施形態では、化合物はＰＩ３Ｋδに対する選択性を有する。さらに他の実施形態では、化合物はＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδに対する選択性を有する。ＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性は、以下の実施例に記載のアッセイまたは一般に使用されている方法を使用して、ある特定のＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害することについて化合物の活性を測定することにより決定することができる。条件（例えば、試薬の濃度またはインキュベーション温度）は変更されてよく、アッセイ結果は変わり得ることが理解されている。ある場合には、値は、１〜３倍の範囲内で変わり得る。
用語「阻害」は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の低下を示す。用語「ＰＩ３Ｋアイソフォームの活性の阻害」またはその変形は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物がない状態のＰＩ３Ｋアイソフォームの活性と比較して、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の存在に対する直接的または間接的応答としての、任意のＰＩ３Ｋアイソフォーム（例えば、アルファ、ベータ、ガンマ、またはデルタ）の活性の低下を指す。「ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性の阻害」またはその変形は、本明細書に記載の化合物がない状態のＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβの活性と比較して、本明細書に記載の化合物の存在に対する直接的または間接的応答としての、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性の低下を指す。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋアイソフォーム活性の阻害は、処置前の同じ被験体において、または処置を受けていない他の被験体において比較することができる。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、ＰＩ３Ｋ活性の低下は、化合物とＰＩ３Ｋの直接的な相互作用、または本明細書に記載の化合物と、ＰＩ３Ｋ活性に影響を及ぼす１つもしくは複数の他の因子の相互作用に起因し得る。例えば、化合物の存在は、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβに直接結合することによって、別の因子が（直接的または間接的に）ＰＩ３Ｋδおよび／もしくはＰＩ３Ｋβ活性を低下させることによって、または細胞内もしくは生物に存在するＰＩ３Ｋδおよび／もしくはＰＩ３Ｋβの量を（直接的または間接的に）低減することによって、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性を低下させ得る。
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」またはその変形は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害する化合物を指す。用語「ＰＩ３Ｋアイソフォーム選択的阻害剤」またはその変形は、１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームの活性を、その他の残りのＰＩ３Ｋアイソフォームより有効に阻害する化合物を指す。例えば、用語「ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３Ｋβアイソフォームの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォームよりも有効に阻害する化合物を指し、用語「ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォームよりも有効に阻害する化合物を指す。用語「二重ＰＩ３Ｋδ／β選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋβアイソフォームの両方の活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋαまたはγ）よりも有効に阻害する化合物を指す。
酵素活性（または他の生物学的活性）の阻害剤としての化合物の相対的有効性は、各化合物が予め定義された程度まで活性を阻害する濃度を決定し、次に結果を比較することによって確立され得る。一実施形態では、１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤としての化合物の有効性は、生化学的アッセイの活性を５０％阻害する化合物濃度、すなわち、５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」によって測定され得る。ＩＣ５０値の決定は、以下の実施例に記載の技術を含めた当技術分野で公知の慣例的技術を使用して達成され得る。一般に、ＩＣ５０は、研究中のある範囲の濃度の化合物の存在下で、所与の酵素の活性を測定することによって決定され得る。次に、実験により得られた酵素活性の値を、使用される化合物濃度に対してプロットすることができる。５０％酵素活性（どの阻害剤もない状態の活性と比較した場合に）を示す阻害剤の濃度は、ＩＣ５０値と解釈される。同様に、活性を適切に決定することによって、他の阻害濃度を定義することができる。例えば、ある設定では、９０％阻害濃度、すなわち、ＩＣ９０を確立することが望ましい場合がある。
本願によると、ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋβに関して、ＰＩ３ＫαもしくはＰＩ３ＫγのいずれかまたはＰＩ３ＫαとＰＩ３Ｋγの両方に関するＩＣ５０の１０分の１以下、２０分の１以下、３０分の１以下、５０分の１以下、１００分の１以下、２００分の１以下、または５００分の１以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する化合物である。加えて、ＰＩ３Ｋδ／β選択的阻害剤は、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδに関して、ＰＩ３ＫαもしくはＰＩ３Ｋγのいずれかに関するＩＣ５０の１０分の１以下、２０分の１以下、３０分の１以下、５０分の１以下、７５分の１以下、１００分の１以下、２００分の１以下および５００分の１以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する化合物である。二重ＰＩ３Ｋδ／β選択的阻害剤は、ＰＩ３ＫδとＰＩ３Ｋβの両方と同じもしくは類似のＩＣ５０を有していてもよいし、またはＰＩ３ＫδもしくはＰＩ３Ｋβのいずれかに対して異なるＩＣ５０を有していてもよい。本明細書で使用される場合、用語「効力」「効力のある」またはその変形は、１００ｎＭ未満であるＩＣ５０値を呈する化合物を指す。２つの化合物を比較する場合、より低いＩＣ５０値を呈する化合物をより効力のある阻害剤と呼ぶ。
本願の化合物は、ＰＩ３Ｋβへの予期せぬ選択性を呈する。実施例に示されているように、表１の特定の化合物は、ＰＩ３ＫβとＰＩ３Ｋδの両方に対して低いＩＣ５０値（例えば１〜１００ｎＭ）を呈する。表１ａの特定の化合物は、ＰＩ３Ｋアイソフォームへのこのような選択性も呈する。また、式（Ｉ）の特定の化合物は、ＰＩ３Ｋβに対してＰＩ３Ｋγの、少なくとも、１０分の１〜４００分の１倍のＩＣ５０値を呈した。このことは、化合物が、ＰＩ３Ｋγと比較して、ＰＩ３Ｋβへのより高い選択性を呈することを示唆する（すなわち、ＰＩ３Ｋγ／ＰＩ３Ｋβ比で示されているように、ＰＩ３Ｋγアイソフォームよりも有効にＰＩ３Ｋβアイソフォームの活性を阻害する）。さらに、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３ＫβとＰＩ３Ｋδの両方に対する選択性を呈する。米国仮特許出願第６１／７４５，４３７号に記載の化合物（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルは、ＰＩ３Ｋγに対してより低い選択性を呈した（例えば、ＰＩ３Ｋγ／ＰＩ３Ｋβ比は１倍未満である）。本願の結果は、本明細書に記載の化合物が、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋβの二重選択的阻害剤であり、ＰＩ３Ｋγと比較してＰＩ３Ｋβに対してより高い選択性を呈することを示唆している。本願に記載されている特許および特許出願のそれぞれは、その全体が参考として本明細書に援用される。
本明細書に記載の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用することができる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト体内などの生体内を意味する。この文脈では、本明細書に記載の方法は、個体体内で治療のために使用され得る。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生体外部を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ細胞集団の例として、個体から得られた流体または組織試料を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物および生物学的試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的な流体試料として、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織試料として、腫瘍およびその生検材料が挙げられる。この文脈では、化合物は、治療目的および実験目的を含めた様々な目的で使用することができる。例えば、これは、ｅｘ ｖｉｖｏで使用して、所与の徴候、細胞型、個体、および他のパラメータに合った最適なスケジュールおよび／またはＰＩ３Ｋ選択的阻害剤投与の投与量を決定することができる。このような使用から得られた情報は、ｉｎ ｖｉｖｏ処置のためのプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用することができる。本発明が適合し得る他のｅｘ ｖｉｖｏ使用は、以下に記載されているか、または当業者に明らかになる。本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐性用量を調査するために、さらに特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般に公知の方法を使用して調査され得る。
他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して、ＰＩ３Ｋδは、一般に、造血細胞において発現する。また、ＰＩ３Ｋβは一般に、特定のがん細胞において誤調節される。細胞の異常増殖は、正常な組織の機能をしばしば妨害し、それによって、免疫、炎症、および／またはアポトーシスなどの異常な細胞応答がもたらされ得る。ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβの選択的阻害剤は、がんおよび／または造血細胞の異常な増殖を処置、阻害、または防止し、症状および二次的状態を緩和するのに有用である。
本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋアイソフォームまたはこれらの活性に伴う様々な病状、障害、および状態（まとめて「徴候」とも呼ばれる）を有する被験体を処置するために使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「疾患」、「障害」、「状態」は互換的に使用される。このような徴候として、例えば、血液悪性腫瘍（例えば白血病およびリンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物）および固形腫瘍を含めたがん、炎症、線維症、アレルギー状態（過敏症を含む）、心血管疾患、神経変性疾患、腎障害、ウイルス感染症、肥満、および自己免疫疾患が含まれ得る。
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋ活性によって媒介されるか、それに依存するか、またはそれに関連するがんを処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、またはがんである。一部の実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、移植臓器の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物および固形腫瘍から選択される。
他の実施形態では、疾患は、固形腫瘍である。例えば、固形腫瘍として、以下に限定されないが、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃のがん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん（例えば、神経芽細胞腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫が挙げられる。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、膵臓がん、前立腺がん、または乳がんである。
本願はまた、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマー、アトロプ異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を被験体に投与することによって、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性の阻害に応答するまたは応答すると考えられる疾患または状態を有するまたは有することが疑われる、それを必要とするヒトを処置する方法を提供する。
加えて、本願は、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβポリペプチドを、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは混合物と接触させることによって、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
さらに、本願は、有効量の本明細書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは混合物を用いて、細胞生存度を低減させ、細胞死またはアポトーシスを増大させ、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の干渉を増大させ（ＡＫＴ、Ｓ６ＲＰ、ＥＲＫリン酸化を含む）、そして／またはケモカイン産生を減少させる方法を提供する。
本願は、白血球機能を破壊する方法であって、それを必要とするヒトにおいて、白血球を、有効量の本明細書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは混合物と接触させるステップを含む、方法をさらに提供する。
がん細胞を、有効量の本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは混合物と接触させるステップを含む、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法もまた提供される。
キット
また本明細書では、本願の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および適切なパッケージングを含むキットが提供される。一実施形態では、キットはさらに、使用のための指示を含む。一態様では、キットは、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む徴候の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示を含む。
また本明細書では、本明細書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、適切な容器内に含む製品が提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静注用バッグであり得る。
医薬組成物および投与様式
本明細書に提供されている化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、また本明細書では、本明細書で開示されている式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の１つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルとして、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液を含めた希釈剤、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の手法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ．， 第１７編（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， 第３編（Ｇ． Ｓ． ＢａｎｋｅｒおよびＣ． Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ編）参照。
医薬組成物は、単回または複数回用量で投与することができる。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路を含む、様々な方法によって投与することができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、または吸入剤として投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は経口投与される。
１つの投与様式は、例えば、注射によって非経口で行われる。注射による投与のために本明細書に記載の医薬組成物を組み込むことができる形態として、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を用いる、水性もしくは油性懸濁液、または乳濁液、ならびにエリキシル、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水溶液、および類似の医薬品用ビヒクルが挙げられる。
経口投与は、本明細書に記載の化合物を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤による投与であり得る。本明細書に記載の式のいずれかの少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物を作製する場合、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体において）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態であり得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を含むことができる。
本明細書に記載の式のいずれかの少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いる被験体への投与後に活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出の薬物送達系は、浸透圧ポンプ系およびポリマーでコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法における使用のための別の製剤では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本明細書に記載の化合物の連続的または非連続的注入を提供することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス的、またはオンデマンド式送達に合わせて構成されてよい。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を、医薬用の賦形剤と混合して、上記式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質なものと言及する場合、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散させられてよく、したがって組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に、容易に分割されてよい。
本明細書に記載の化合物の錠剤または丸剤は、長時間作用という利点を付与する剤形を提供するためまたは胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、またはその他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投薬構成成分および外部の投薬構成成分を含むことができ、外部の投薬構成成分は、内部の投薬構成成分の上に外被の形態で存在する。２種の構成成分は、胃内での崩壊に耐え、内部の構成成分を無傷で十二指腸へと通過させるか、または放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物の溶液および懸濁物、ならびに散剤を挙げることができる。液体または固体組成物は、前述の通り、適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされてもよい。霧状にされた溶液は、霧化デバイスから直接吸入され得るか、または霧化デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または散剤組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与することができる。
投与量
任意の特定の被験体に合った本明細書に記載の式の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受けている被験体の特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。例えば、投与量は、被験体の体重１キログラム当たり数ミリグラムの上記式の化合物（ｍｇ／ｋｇ）と表すことができる。約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。一部の実施形態では、約０．０１〜１５０ｍｇ／ｋｇが適している場合がある。他の実施形態では、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。例えば、子どもおよび成人の両方に薬物を使用する場合またはイヌなどの非ヒト被験体における有効な投与量をヒト被験体に対して適した投与量に変換する場合に生じるように、大きさが著しく異なる被験体の間で投与量を調整する場合には、被験体の体重に従って正規化することが特に有用である。
また、１日投与量は、１用量または１日当たり投与される式の化合物の総量と説明することができる。化合物の１日投与量は、約１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、約１，０００〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／日、約１〜５００ｍｇ／日、約１００〜１５０ｍｇ／日、約１〜１００ｍｇ／日、約１〜５０ｍｇ／日、約５０〜１００ｍｇ／日、約１００〜１２５ｍｇ／日、約１００〜１５０ｍｇ／日、約１００〜１７５ｍｇ／日、約１００〜２００ｍｇ／日、約１００〜２２５ｍｇ／日、約１００〜２５０ｍｇ／日、約１００〜３５０ｍｇ／日、約１００〜４００ｍｇ／日、約１００〜４５０ｍｇ／日、または約１００〜５００ｍｇ／日であり得る。
経口投与される場合、ヒト被験体の１日当たりの総用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約１〜１００ｍｇ／日、約１〜５０ｍｇ／日、約５０〜１００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日、約２００〜３００ｍｇ／日、約３００〜４００ｍｇ／日、約４００〜５００ｍｇ／日、約１００〜１５０ｍｇ／日、約１５０〜２００ｍｇ／日、約２００〜２５０ｍｇ／日、約７５〜１５０ｍｇ／日、または約１５０〜３００ｍｇ／日であり得る。
本願の化合物またはその組成物は、前述の任意の適切な様式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、本明細書に記載の式のいずれかによる化合物の投与またはそれらによる処置は、数日間継続することができ、例えば一般に、処置は、１サイクルの処置で少なくとも７日、１４日、または２８日間継続される。一部の処置では、化合物またはその組成物は連続的に、すなわち毎日投与される。処置サイクルは、がん化学療法で周知であり、サイクル間で約１〜２８日、一般に約７日または約１４日の休止期間が交互に頻繁に設けられる。また処置サイクルは、他の実施形態では、連続的であってもよい。
特定の一実施形態では、方法は、被験体に、１日の初期用量が約１〜５００ｍｇの上記式の化合物を投与すること、および臨床有効性が達成されるまで一定量ずつ用量を増大させることを含む。約１、５、１０、２５、５０、７５、または１００ｍｇの増分を使用して、用量を増大させることができる。投与量は、毎日、一日おき、週２回、または週１回増大させることができる。
化合物の合成
本願の化合物は、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかとなるそれらの日常的な改変を使用して、調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣例的な周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成することができる。利用可能な場合には、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給者から試薬を市販で購入してもよい。一般に、本明細書に記載の化合物は、通常、室温でおよび気圧で安定し、単離可能である。
一般合成
本明細書に記載の化合物の典型的な実施形態は、下記の一般的な反応スキームを使用して合成することができる。一般的なスキームは、出発材料を類似の構造を有する他の材料で置き換えることによって変更され、それに応じて異なる生成物をもたらし得ることが、本明細書の説明を考慮すると明らかになる。対応する生成物を提供するために出発材料がどのように変わるかの数々の例を提供する合成の説明は、以下に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に調査によって決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給源から得られるか、または公開されている方法を使用して合成される。本開示に記載の実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の調査によって、各置換基の独自性が提供される。最終生成物の独自性によって、一般に本明細書の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスにより必要な出発材料の独自性が明らかになる。
合成反応パラメータ
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」、または「不活性な溶媒」は、これらと共に記載されている反応条件の下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール等を含む）。本発明の反応に使用される溶媒は、逆のことが定められていない限り、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素の下で実施される。
式（Ｊ）の化合物は、反応スキームＩに示されている方法を使用して調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＩ（Ｒ４は任意選択で置換されているピリミジンである）に示されている方法を使用して調製することができる。
Figure 2017517544
ステップ１−式（１）の化合物の調製
式（１）の化合物は、脱水剤の存在下で、化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を組み合わせることによって作製することができる。化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は商業的に入手可能であるか、または当技術分野で公知の方法によって作製することができる。化合物（Ａ）に関して、Ｒ１は、本明細書で定義された通りである。化合物（Ｂ）に関して、Ｒ３およびＲ５は、本明細書で定義された通りである。化合物（Ｃ）に関して、Ｒ２は、本明細書で定義された通りである。化合物（Ａ）は、ピリジンなどの溶媒中、亜リン酸ジフェニルなどのカップリング剤の存在下で、化合物（Ｂ）と混合することができる。周囲温度から１００℃の間の温度で１〜５時間撹拌した後、化合物（Ｃ）を添加する。周囲温度から１００℃の間の温度で５〜２４時間さらに撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却する。式（１）の化合物を抽出するために、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの有機溶媒を添加した後、弱酸、水、およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮すると、式（１）の化合物を得ることができる。あるいは、残渣は、水による後処理なしでそのまま精製することもできる。式（１）の化合物は、シリカゲルによるクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。あるいは、式（１）の化合物は、精製なしに次のステップで使用することができる。
ステップ２−式（２）の化合物の調製
式（２）の化合物は、式（１）の化合物から保護基（複数可）を除去することによって作製することができる。式（１）の化合物は、適切な溶媒に溶解され、適切な酸で処理される。適切な溶媒として、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、または他の適切な溶媒を挙げることができる。適切な酸として、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、または三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を挙げることができる。反応は、−７８℃から周囲温度の間の温度で実施することができる。反応が完了したら、溶媒を除去して、式（２）の化合物を得る。ＢＢｒ３を使用する反応の場合、まず、反応物をＭｅＯＨで処理し、その後水による後処理を行うと、式（２）の化合物を得ることができる。
ステップ４−式（３）の化合物の調製
式（３）の化合物は、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、５−置換−２，４，６−トリハロピリミジンを水酸化アンモニウムで処理することによって作製することができ、ハロはクロロまたはフルオロのいずれかである。反応は、３０〜８０℃の間の高温で、適切な時間、典型的に２〜８時間、または反応が完了するまで実施される。完了したら、水を冷却溶液に添加し、沈殿物を濾過によって収集する。ニトリルは、標準的条件下でカルボキサミドに変換することができる。
ステップ５−式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉａ）の化合物は、一般に、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、式（３）の化合物と式（２）の化合物をカップリングすることによって調製することができる。適切な塩基の一例はジイソプロピルエチルアミンである。適切な溶媒の例はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。反応は、典型的に５０℃〜１５０℃の間の温度で約３０分間〜２４時間かけて実施される。あるいは、反応は、マイクロ波中、１００℃〜１５０℃の間の温度で約３０分間〜２４時間かけて実施され得る。完了時には水を添加して反応をクエンチし、沈殿物を濾過し、次にジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒に溶解することができる。生成物は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、減圧下で溶媒を除去することによって単離することができる。生成物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えばシリカカラムによる残渣のクロマトグラフィーを使用して精製することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（２）の化合物を、類似の方式で一般式Ｒ４−Ｘの適切に置換されている複素環とカップリングすることによって調製することができる。
合成後、化合物は、遊離塩基または塩の形態で（塩酸塩形態またはトリフルオロ酢酸塩形態を含むが、これらに限定されない）単離して、ＮＭＲによって特徴付けることができる。したがって、得られた化合物およびこれらのＮＭＲによる特徴付けは、遊離塩基または塩のいずれかであってよい。親と、対応する塩との比は未確定である。
（実施例１）
式（１）の化合物の調製
Ａ．ｎが２であり、Ｒ１がクロロおよびフルオロであり、ｍが０であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
Figure 2017517544
２−アミノ−６−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−アラニン（１．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４．９ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）中混合物を、均質になるまで４５℃に温め、次いで室温まで冷却させて、この時点で亜リン酸ジフェニル（５．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した．混合物を４５℃で１時間撹拌し、次いでピラジン−２，５−ジアミンビスＨＣｌ（１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を５５℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、混合物をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％の塩酸水溶液で３回洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、２５ｇのＳｉｌｉａＳｅｐフラッシュカラムを使用するクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン〜６５％酢酸エチルで溶出した。合わせた画分を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ ４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｂ．実施例１Ａおよび反応スキームＩに記載の手順を使用した、以下の式（１）の化合物の調製：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；および
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート。
（実施例２）
式（２）の化合物の調製
Ａ．ｎが２であり、Ｒ１がクロロおよびフルオロであり、ｍが０であり、Ｒ５がＨであり、およびＲ３がメチルである、式（２）の化合物の調製。
Figure 2017517544
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）で処理した。室温で２時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮乾固して、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを金色の非晶質半固体として得、これをさらに精製せずに次に進めた。ＥＳ／ＭＳ ３３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｂ．実施例２Ａおよび反応スキームＩに記載の手順を使用した、以下の式（２）の化合物の調製：
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
（実施例３）
式（３）の化合物の調製
Ａ．Ｒ４がＣＮでありかつＸがＣｌ（２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル）である、式（３）の化合物の調製
Figure 2017517544
水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。溶液を５０℃に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。13H NMR (100 MHz, DMSO) 164.8, 162.6, 161.9, 115.8, 77.6. ES/MS m/z = 169.9 (M+H)+.
Ｂ．実施例３Ａおよび反応スキームＩに記載の手順を使用した、以下の式（３）の化合物の調製
５−クロロ−６−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
６−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；および
２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボキサミド。
（実施例４）
式（Ｉ）の化合物の調製
Ａ．（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１）である、ｎが２であり、Ｒ１がクロロおよびフルオロであり、ｍが０であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物の調製。
５−クロロ−６−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液に添加した。得られた混合物をマイクロ波中で１２０℃に４時間加熱し、次いで濃縮した。残渣のＨＰＬＣ精製により、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.43 (s, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｂ．実施例４Ａおよび反応スキームＩに記載の手順を使用した、以下の式（Ｉ）の化合物の調製：
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 7.92 (m, 4H), 7.92 - 7.73 (m, 3H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.4 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；
（Ｓ）−２−（１−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）エチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物４）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.41 (m, 3H), 7.93 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.53 (td, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 4H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−２−（１−（フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物５）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.91 - 7.67 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1 H), 8.03 (s, 3H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 20.3, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.49 (brs, 1H), 7.02 - 6.71 (brs, 3H), 4.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物７）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (brs, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (brs, 2H), 7.44 (brs, 2H), 6.84 (brs, 2H), 4.94 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物８）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 4.74 - 4.47 (m, 1H), 1.53 (s, 1H), 0.57 (s, 1H), 0.46 (dp, J = 12.4, 7.3, 6.1 Hz, 2H), 0.16 (dq, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H). ＥＳ／ＭＳ ４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.96 (brs, 2H), 4.69 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 1H), 0.57 (s, 1H), 0.51 - 0.39 (m, 2H), 0.17 (m, 1H). ＥＳ／ＭＳ ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 7.97 (m, 5H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 0.57 - 0.39 (m, 4H), 0.24 - 0.13 (m, 1H). ＥＳ／ＭＳ ５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.90 (m, 5H), 7.83 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.26 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.07 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 3H), 6.45 (s, 2H), 6.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 1.38 - 1.12 (m, 1H), 1.06 - 0.72 (m, 2H), 0.66 - 0.39 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１３）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 5.01 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１４）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.54 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.87 (br s, 2H), 6.65 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１５）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 3H), 7.92 (ddd, J = 10.3, 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.01 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１６）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddd, J = 10.4, 8.9, 2.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.39 (s, 3H), 6.84 (s, 2H), 4.99 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４６１．９（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１７）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.85 (tt, J = 7.8, 3.6 Hz, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.10 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１８）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.23 - 4.91 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１９）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ＥＳ／ＭＳ ４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｓ）−２−（（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物２０）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.62 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 4.67 (s, 1H), 1.42 (s, 1H), 0.51 - 0.27 (m, 4H), 0.27 - 0.07 (m, 1H). ＥＳ／ＭＳ ５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；および
（Ｓ）−２−（（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物２１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.81 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 3H), 6.61 (s, 4H), 4.37 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.44 (s, 4H), 0.34 (q, J = 4.5 Hz, 1H). ＥＳ／ＭＳ ４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
生物学的実施例
式（Ｉ）の化合物を、ＰＩ３Ｋアイソフォームに対するこれらの酵素活性について特徴付けた。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して活性を測定した。ＴＲ−ＦＲＥＴは、ＧＲＰ−１プレクストリン相同ドメインタンパク質との結合について蛍光標識ＰＩＰ３と競合する３，４，５−イノシトールトリホスフェート分子の形成をモニタリングした。ホスファチジルイノシチド３−リン酸生成物が増大すると、標識フルオロフォアはＧＲＰ−１タンパク質結合部位から追放されるので、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルが低下した。
クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームを発現させ、ヘテロ二量体の組換えタンパク質として精製した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのすべてのアッセイ試薬および緩衝液は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。ＰＩ３Ｋアイソフォームを、初速度条件の下、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、および２×ＫｍのＡＴＰ（７５〜５００μＭ）、２μＭのＰＩＰ２、５％グリセロール、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｃｈａｐｓ、１ｍＭのジチオトレイトール、および１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下で、各アイソフォームについて、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδは２５〜５０ｐＭの間の濃度およびＰＩ３Ｋγは２ｎＭの濃度でアッセイした。表１の化合物および化合物Ｘ（（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル）および化合物Ｙ（（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル）をアッセイ溶液に添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。反応は、１０ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｎＭの標識ＰＩＰ３、および３５ｎＭのユーロピウム標識ＧＲＰ−１検出タンパク質の最終濃度で終了し、その後Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓの遅延および５００μｓの読取り窓）でＴＲ−ＦＲＥＴを読み取った。
結果を、陽性対照（１μＭのワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ））および陰性対照（ＤＭＳＯ）に基づいて正規化し、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγのＩＣ５０値を、用量反応曲線を４つのパラメータの式へ当てはめることにより算出した。これらのアッセイによって、一般に、記録された平均の３倍以内の結果が得られた。
表２に、ＰＩ３Ｋアイソフォームβ、δ、およびγに対するＩＣ５０（ｎＭ）値をまとめる。結果は式（Ｉ）の特定の化合物がＰＩ３ＫδとＰＩ３Ｋβの両方を阻害することを示している。また、化合物Ｘは、ＰＩ３Ｋδには０．２ｎＭのＩＣ５０、ＰＩ３Ｋβには１１ｎＭのＩＣ５０、ＰＩ３Ｋγには７ｎＭのＩＣ５０を呈した。化合物Ｘに対するＰＩ３Ｋγ／ＰＩ３Ｋβ比は０．６である。結果は、特定の化合物が化合物Ｘと比較して、ＰＩ３ＫγよりもＰＩ３Ｋβに対してより大きな選択性を有することを示している。表１ａの化合物を、同じアッセイを使用して分析し、その結果を表２ａにまとめる。
Figure 2017517544
Figure 2017517544
本明細書で参照された米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、これらの全体が本発明の記載と矛盾しない程度で、参照によって本明細書に組み込まれる。前述をふまえて、本発明の特定の実施形態が例証の目的で本明細書に記載されているが、本願の趣旨および範囲から外れることなく、様々な改変を行うことができることを理解されたい。
また、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物、および容器を含む製品が提供される。一実施形態では、容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、または静注用バッグであり得る。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の構造を有する化合物
Figure 2017517544
 または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であって、式中、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、０または１であり、
各Ｒ １ は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ １〜６ アルキル、任意選択で置換されているＣ １〜６ ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ １〜６ アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＣ ３〜８ アリール、任意選択で置換されているＣ ３〜８ ヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ ３〜８ シクロアルキル、および任意選択で置換されているＣ ３〜８ ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
各Ｒ ２ は、ハロおよび任意選択で置換されているＣ １〜６ アルキルから独立に選択され、
Ｒ ３ は、水素、任意選択で置換されているＣ １〜６ アルキル、任意選択で置換されているＣ ６〜１０ アリール、または任意選択で置換されているＣ ３〜８ シクロアルキルであり、
Ｒ ４ は、少なくとも１つの芳香族基および少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、前記ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ １〜６ アルキル、および−ＮＨ ２ から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ ５ は、水素または任意選択で置換されているＣ １〜６ アルキルであり、Ｒ ５ およびＲ ３ は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
（項目２）
ｎが、１または２であり、
ｍが、０または１であり、
各Ｒ １ が、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、およびＣ １〜６ ハロアルキルから独立に選択され、
各Ｒ ２ が、Ｃ １〜６ アルキルから独立に選択され、
Ｒ ３ が、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはＣ ３〜８ シクロアルキルであり、
Ｒ ４ が、少なくとも１つの芳香族環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロ、シアノ、−ＮＨ ２ 、Ｃ １〜６ ハロアルキル、およびＣ １〜６ アルキルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ ５ が、水素、メチル、エチル、もしくはプロピルであるか、またはＲ ５ およびＲ ３ が、これらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環式環を任意選択で形成する、
項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
（項目３）
各Ｒ １ が、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される、項目１から２に記載の化合物。
（項目４）
各Ｒ ２ が、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される、項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ３ が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、項目１から４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ５ が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、項目１から５のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ５ およびＲ ３ が、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを任意選択で形成する、項目１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ４ が、少なくとも２個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールであり、Ｒ ４ が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ ２ から独立に選択される２または３個のメンバーで置換されている、項目１から７のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ４ が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ ２ からなる群から選択される２または３個のメンバーで置換されているピリミジニルである、項目１から８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が、（Ｓ）−エナンチオマーである、項目１から１９のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、（Ｒ）−エナンチオマーである、項目１から１９のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）エチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−２−（１−（フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−２−（（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
（項目１３）
項目１から１２のいずれかに記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
（項目１４）
疾患または状態を処置することを必要とするヒトにおいて疾患または状態を処置する方法であって、前記方法は、前記ヒトに治療有効量の項目１から１２のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含み、前記疾患または状態が、がん、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、固形腫瘍、炎症、線維症、自己免疫障害、アレルギー状態、過敏症、心血管疾患、神経変性疾患、腎障害、ウイルス感染症、肥満、および自己免疫疾患から選択される、方法。
（項目１５）
前記疾患または状態が、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、移植臓器の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃のがん、皮膚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん（例えば、神経芽細胞腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫から選択される、項目１４に記載の方法。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼポリペプチドを、項目１から１２のいずれかに記載の化合物と接触させることによって、前記ポリペプチドの活性を阻害する方法。
（項目１６）
過剰または破壊性の免疫反応またはがん細胞の成長もしくは増殖を阻害する方法であって、有効量の項目１から１２のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目１７）
項目１から１２のいずれかに記載の化合物または使用のためのラベルおよび／もしくは指示を含む、キット。
（項目１８）
治療における使用のための、項目１から１２のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
（項目１９）
項目１４から１５のいずれかに記載の処置する方法における使用のための、項目１から１２のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
（項目２０）
項目１４から１５のいずれかに記載の疾患または状態の処置のための医薬を製造するための、項目１から１２のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物の使用。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物
    Figure 2017517544
     または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であって、式中、
    ｎは、１、２、または３であり、
    ｍは、０または１であり、
    各Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＣ３〜８アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
    各Ｒ２は、ハロおよび任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
    Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜１０アリール、または任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルであり、
    Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基および少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、前記ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
    Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する、
    化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
  2. ｎが、１または２であり、
    ｍが、０または１であり、
    各Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択され、
    各Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
    Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、少なくとも１つの芳香族環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
    Ｒ５が、水素、メチル、エチル、もしくはプロピルであるか、またはＲ５およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環式環を任意選択で形成する、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
  3. 各Ｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される、請求項１から２に記載の化合物。
  4. 各Ｒ２が、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ５が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ５およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを任意選択で形成する、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ４が、少なくとも２個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールであり、Ｒ４が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで置換されている、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ４が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２からなる群から選択される２または３個のメンバーで置換されているピリミジニルである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
  10. 前記化合物が、（Ｓ）−エナンチオマーである、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
  11. 前記化合物が、（Ｒ）−エナンチオマーである、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
  12. 前記化合物が、
    （Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    （Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２−（１−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）エチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−８−フルオロ−２−（１−（フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    （Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    （Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    （Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    （Ｓ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−２−（（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５，８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
    （Ｓ）−２−（（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
  13. 請求項１から１２のいずれかに記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
  14. 疾患または状態を処置することを必要とするヒトにおいて疾患または状態を処置する方法であって、前記方法は、前記ヒトに治療有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含み、前記疾患または状態が、がん、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、固形腫瘍、炎症、線維症、自己免疫障害、アレルギー状態、過敏症、心血管疾患、神経変性疾患、腎障害、ウイルス感染症、肥満、および自己免疫疾患から選択される、方法。
  15. 前記疾患または状態が、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、移植臓器の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃のがん、皮膚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん（例えば、神経芽細胞腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫から選択される、請求項１４に記載の方法。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼポリペプチドを、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物と接触させることによって、前記ポリペプチドの活性を阻害する方法。
  16. 過剰または破壊性の免疫反応またはがん細胞の成長もしくは増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  17. 請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または使用のためのラベルおよび／もしくは指示を含む、キット。
  18. 治療における使用のための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
  19. 請求項１４から１５のいずれかに記載の処置する方法における使用のための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
  20. 請求項１４から１５のいずれかに記載の疾患または状態の処置のための医薬を製造するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物の使用。
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