TW201619591A - 微流式生物感測系統 - Google Patents

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Abstract

本發明係揭露一種微流式生物感測系統。微流式生物感測系統包含內建有對應於至少一拉曼光譜訊號之拉曼標籤條碼庫之處理器、混合於待測流體，並結合於待測流體中至少一待測生物粒子之複數個拉曼標籤條碼顆粒、設置為使混合有拉曼標籤條碼顆粒之待測流體流過之微流管道、設置於微流管道上之光源以及與處理器連接，而相對於光源設置之光譜檢測裝置。光譜檢測裝置接收光源照射待測流體中結合拉曼標籤條碼顆粒之待測生物粒子時所產生之拉曼光譜訊號，並將所接收之拉曼光譜訊號傳送給處理器。處理器藉由對應拉曼光譜訊號於拉曼標籤條碼庫來判定待測生物粒子之種類並統計待測生物粒子之數量。

Description

微流式生物感測系統
本發明是有關於一種微流式生物感測系統，特別是有關於一種應用拉曼標籤條碼顆粒來感測特定待測生物粒子之微流式生物感測系統。
在檢測流體中之生物粒子(如細菌、病毒、細胞、微粒子等)時，傳統檢測方法常使用螢光標定物進行螢光強度檢測，也就是說，將螢光標定物結合待測之生物粒子後，再以光源照射螢光標定物，以確認待測之生物粒子之存在。其中，由於不同的螢光標定物能具有不同的光譜，故螢光發光已普遍應用於光學條碼與光譜標記系統，特別是螢光標籤有更廣泛之應用。舉例來說，螢光分子可用於去氧核醣核酸(DNA)定序及去氧核醣核酸微陣列之生物技術，或是用於活體細胞內特定離子之螢光探針以提供觀測細胞生理狀態及活性等功能。
然而，在多次照射後，螢光標籤在感測上會遇到光漂白效應(photo-bleaching)的問題，也就是螢光標籤在多次照射後可能會被破壞，造成觀測上的困難。峰譜重疊(peak overlapping)也是螢光標籤另一個嚴重的問題，使得不同的螢光訊號有時候難以分辨而造成觀測時的誤差。此外，在進行多重感測時，螢光標籤需使用多種激發光源，造成整體系統設置上之不便及整體設置成本之提高。
另一方面，傳統檢測方式由於感測靈敏度較低，需大量採集樣本或是進行較繁複之繁殖與檢測程序，並為了搭配檢測儀器需求常須於特定實驗室中進行檢測，且檢測過程通常需要數天至一週之時間，無法進行需要立即迅速之檢測或於現場直接進行檢測評估之需求。
有鑑於上述習知技藝之問題，本發明之目的就是在提供一種微流式生物感測系統，以支援在採樣現場之即時檢測，可檢測待測流體中多種待測生物粒子，並同時保有檢測之準確性。
根據本發明之一目的，提出一種微流式生物感測系統。微流式生物感測系統包含內建有對應於至少一拉曼光譜訊號之拉曼標籤條碼庫之處理器、混合於待測流體，並結合於待測流體中至少一待測生物粒子之複數個拉曼標籤條碼顆粒、設置為使混合有拉曼標籤條碼顆粒之待測流體流過之微流管道、設置於微流管道上之光源以及與處理器連接，而相對於光源設置之光譜檢測裝置。光譜檢測裝置接收光源照射待測流體中結合拉曼標籤條碼顆粒之待測生物粒子所產生之拉曼散射(Raman scattering)光譜訊號(以下稱拉曼光譜訊號)，並將所接收之拉曼光譜訊號傳送給處理器。處理器藉由對應拉曼光譜訊號於拉曼標籤條碼庫來判定待測生物粒子之種類並根據光譜檢測裝置各次檢測傳送之拉曼光譜訊號之判定結果，計算待測流體中一或多種待測生物粒子之數量。
較佳地，其中拉曼標籤條碼顆粒可包含拉曼標記分子、結合於拉曼標記分子之金屬奈米粒子、包覆拉曼標記分子與金屬奈米粒子之保護殼層以及設置於保護殼層外部之生物辨識元素，生物辨識元素對應於待測生物粒子而使拉曼標籤條碼顆粒能結合於待測生物粒子。其中，金屬奈米粒子較佳為金(Au)奈米粒子或銀(Ag)奈米粒子。
較佳地，其中金屬奈米粒子可為單一奈米粒子、奈米粒子聚集團或棒狀奈米粒子。
較佳地，其中光譜檢測裝置內可設定有光學強度閥值，拉曼光譜訊號之特定波數之光學強度值超過光學強度閥值時才視為有效訊號。
較佳地，其中微流式生物檢測系統可進一步包含邊鞘流管道，其設置於微流管道上，並於光源與光譜檢測裝置作用前，提供邊鞘流(sheath flow)給混合有拉曼標籤條碼顆粒之待測流體。
較佳地，其中微流式生物檢測系統可進一步包含與處理器連接並相對應於光源設置之光強度偵測器。光強度偵測器接收光源照射待測流體中之待測物時所產生之彈性散射(elastic scattering)光訊號，並將所接收之彈性散射光訊號傳送給處理器。處理器藉由彈性散射光訊號判定待測生物粒子之尺寸及通過時間。
較佳地，其中微流式生物感測系統可進一步包含相對應於光源設置之微電極組。微電極組可用於在光源照射待測生物粒子時，利用所產生之電場捕捉待測生物粒子。
較佳地，其中微流管道可於末端分支為第一分流管與第二分流管。微流式生物感測系統則可進一步包含設置於微流管道分支處並連接於處理器之微電極組。微電極組可產生電場以引導待測物往第一分流管或第二分流管之方向移動。
較佳地，其中光源與光譜檢測裝置可設置於微電極組前。
較佳地，其中光源與光譜檢測裝置可設置於第一分流管上。
承上所述，依本發明之微流式生物感測系統，其可具有一或多個下述優點：
（1）此微流式生物感測系統可藉由對應結合於不同待測生物粒子之不同拉曼標籤條碼顆粒所給出之拉曼光譜訊號於拉曼標籤條碼庫，藉此可判定不同待測生物粒子之種類與數量，而應用於多重感測分析。
（2）此微流式生物感測系統可藉由利用邊鞘流或電極，藉此可將流體中之待測生物粒子進行聚焦與分類篩選。
（3）此微流式生物感測系統可藉由利用拉曼標籤顆粒所給出的拉曼光譜訊號作為主要判斷訊號來源，藉此可避免使用螢光分子進行感測時可能產生的光漂白效應或譜峰重疊等問題，也不需要多種螢光標籤進行多重感測時所需要的多種光源。
（4）此微流式生物感測系統可藉由進行彈性散射光感測與分析，藉此可同時判斷流體中待測生物粒子或其他粒子之通過時間。
（5）此微流式生物感測系統可藉由不同待測生物粒子之不同介電泳特性，藉此可利用電極對待測生物粒子進行補捉或篩選的動作。
為利　貴審查員瞭解本發明之技術特徵、內容與優點及其所能達成之功效，茲將本發明配合附圖，並以實施例之表達形式詳細說明如下，而其中所使用之圖式，其主旨僅為示意及輔助說明書之用，未必為本發明實施後之真實比例與精準配置，故不應就所附之圖式的比例與配置關係侷限本發明於實際實施上的專利範圍，合先敘明。
以下將參照相關圖式，說明依本發明之微流式生物感測系統之實施例，為使便於理解，下述實施例中之相同元件係以相同之符號標示來說明。
請參閱第1圖，其係為本發明之微流式生物感測系統第一實施例之系統示意圖。圖中，微流式生物感測系統包含內建有對應於至少一拉曼光譜訊號之拉曼標籤條碼庫之處理器(未顯示)、混合於待測流體，並結合於待測流體中至少一待測生物粒子900之複數個拉曼標籤條碼顆粒200、設置為使混合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測流體流過之微流管道100、設置於微流管道100上之光源300以及與處理器連接，而相對於光源設置之光譜檢測裝置400。此處光源300較佳地為單波長光源，而光譜檢測裝置400為拉曼光譜檢測裝置。光譜檢測裝置400接收光源300照射待測流體中結合拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900所產生之拉曼光譜訊號，並將所接收之拉曼光譜訊號傳送給處理器。處理器藉由對應拉曼光譜訊號於拉曼標籤條碼庫來判定待測生物粒子900之種類並根據光譜檢測裝置400各次檢測傳送之拉曼光譜訊號之判定結果，計算待測流體中一或多種待測生物粒子900之數量。
具體來說，本發明即是利用結合於待測生物粒子900之拉曼標籤條碼顆粒200來檢測待測生物粒子900之存在。首先，微流管道100在前端(流體流入端)可分支為第一匯流管110與第二匯流管120，含有待測生物粒子900之待測流體與拉曼標籤條碼顆粒200可分別由第一匯流管110與第二匯流管120流入，並在微流管道100中進行混合。在混合時，拉曼標籤條碼顆粒200會結合於相對應的待測生物粒子900，此結合過程會在下文詳細描述。在結合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900通過檢測區a時，光源300發出的光會照射在結合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900上。拉曼標籤條碼顆粒200中含有具強拉曼散射的分子，稱為拉曼標記分子(Raman reporter)210。拉曼標記分子210在被光照射時會受激產生拉曼散射，也就是本發明所稱之拉曼光譜訊號。拉曼光譜訊號會被相對應於光源300設置之光譜檢測裝置400接收，而光譜檢測裝置400會將接收到的拉曼光譜訊號再傳給處理器分析。處理器會將接收到的拉曼光譜訊號轉為拉曼標籤條碼，而將拉曼標籤條碼與內建之拉曼標籤條碼庫對應，若有相對應之拉曼標籤條碼於拉曼標籤條碼庫中則表示有特定之拉曼標籤條碼顆粒200於待測區a中。由於特定拉曼標籤條碼顆粒200能結合於特定之待測生物粒子900，故藉由分析拉曼光譜訊號可確定待測區a中有特定待測生物粒子900之存在。若已知拉曼標籤條碼顆粒200能結合於何種待測生物粒子，則藉此即能確定待測生物粒子900之種類。此外，根據感測到的拉曼光譜訊號之時間，也能知道待測生物粒子900何時通過感測區a，藉此可估計待測流體中待測生物粒子900之數量或濃度。需注意的是，雖然第1圖中看起來僅有一種待測生物粒子900，但實際上本發明之微流式檢測系統能同時感測多種待測生物粒子之存在並計數，也就是能進行多重感測分析。要達到此目的，僅需針對不同待測生物粒子準備不同拉曼標籤條碼顆粒，且使不同拉曼標籤條碼顆粒能特定地結合於不同待測生物粒子即可。由於拉曼標籤條碼顆粒中的拉曼標記分子可依需求自由選定，而不同拉曼標記分子會發出不同的拉曼光譜訊號。藉由分析不同的拉曼光譜訊號，就能得知不同拉曼標籤條碼顆粒通過待測區，也就能知道不同拉曼標籤條碼顆粒所特定結合的不同待測生物粒子通過待測區。
在以上描述中，光源300可為雷射，故可具有高度聚焦之特性。也就是說，結合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900會受光照之檢測區a能變小，藉此可更精準地判定待測生物粒子900之位置，故能使計數結果更加精確。此外，雷射之種類能依據拉曼標籤條碼顆粒200，或是拉曼標籤條碼顆粒200中之拉曼標記分子210之種類決定。
在待測生物粒子為細菌、細胞、病毒、微粒子等之情況下，微流管道100之尺寸可為微米級，而其他部件例如光源300及光譜檢測裝置400也可對應於設置於微米級尺寸。於是，以上所述之整個系統實際上能整合於一生物檢測晶片內，而具有前述方便攜帶並可於現場進行即時檢測之功能。此外，由於本發明之微流式生物感測系統在微米級尺寸也能具有精確檢測結果，故可有效減小樣品之使用量。
請參閱第2圖，其係為本發明之微流式生物感測系統之拉曼光譜訊號I’、II’、III’轉換為拉曼標籤條碼I、II、III之示意圖。圖中，光譜檢測裝置400內可設定有光學強度閥值Lth，拉曼光譜訊號I’、II’、III’之特定波數之光學強度值(即第2圖中之拉曼光譜強度值)超過光學強度閥值Lth時才視為有效訊號。
具體地說，當光源300照射拉曼標籤條碼顆粒200時會產生拉曼光譜訊號，如第2圖左側所示。圖中，拉曼光譜訊號I’、II’、III’的特徵可由其拉曼光譜強度的峰值定義。因此，光譜檢測裝置400內可進一步設定有光學強度閥值Lth，在拉曼光譜訊號I’、II’、III’中發生峰值之波數之光譜強度超過光學強度閥值Lth才是會被光譜檢測裝置400視為有效而讀取。在光譜檢測裝置400讀取拉曼光譜訊號I’、II’、III’後，能藉由光譜檢測裝置400或處理器將其轉換為拉曼標籤條碼I、II、III，如第2圖右側所示。之後，處理器比對拉曼標籤條碼I、II、III與拉曼標籤條碼庫中的資料，藉此確認特定拉曼標籤條碼顆粒200是否存在於感測區a中。值得一提的是，雖然第2圖中僅有三種拉曼光譜訊號，也就是說，三種拉曼標籤條碼顆粒200存在，但拉曼標籤條碼顆粒200之種類數量能依檢測需要自由選定，而光學強度閥值Lth也能依需要自由調整以區分不同拉曼標籤條碼顆粒200發出之不同拉曼光譜訊號，並將其轉換為不同拉曼標籤條碼。另一方面，光學強度閥值Lth的設定也能避免光譜檢測裝置400接收背景雜訊而將其誤判為有效的拉曼光譜訊號。或者是，當拉曼標籤條碼顆粒200未結合待測生物粒子900就通過檢測區時，由於其發出的拉曼光譜訊號會較為微弱，故也可透過光學強度閥值Lth之設定過濾掉此種訊號，以避免誤判待測生物粒子900存在於檢測區a。
請參閱第3A圖至第3C圖，其係分別為本發明之拉曼標籤條碼顆粒200之組成之實施例之示意圖。圖中，拉曼標籤條碼顆粒200可包含拉曼標記分子210、結合於拉曼標記分子210之金屬奈米粒子、包覆拉曼標記分子210與金屬奈米粒子之保護殼層230，其中金屬奈米粒子可為單一奈米粒子220a(如第3A圖)、奈米粒子聚集團220b(如第3B圖)或棒狀奈米粒子220c(如第3C圖) ，而較佳的為奈米粒子聚集團。
具體而言，不同拉曼標記分子210具有不同拉曼散射光譜，因此受光激發後會產生不同拉曼光譜訊號並分別對應至不同拉曼標籤條碼，由於拉曼標記分子210之種類為自由選用，故最後會產生何種拉曼標籤條碼是已知的，而這些拉曼標籤條碼即為構成處理器內建之拉曼標籤條碼庫之來源。然而，在檢測時，若拉曼標籤條碼顆粒200僅包含拉曼標記分子210，則受光激發所發出的拉曼散射光可能會過於微弱而造成偵測上的困難。因此，在實際製作拉曼標籤條碼顆粒200時，能將拉曼標記分子210結合金屬奈米粒子，使拉曼標記分子210之受激產生之光能與金屬奈米粒子產生電漿共振而形成區域電場增強作用，進一步可獲得對所發出之拉曼光譜訊號之光學增益。此種經電漿共振而獲得增益之光譜也被稱為拉曼標記分子210之表面增強拉曼散射(Surface-enhanced Raman scattering, SERS)光譜。如前所述，所使用之金屬奈米粒子可有多種選擇。請參閱第3A圖，在拉曼標籤條碼顆粒200a中，所使用的金屬奈米粒子可為單一奈米粒子220a，單一奈米粒子220a可直接使用市場上販售之奈米粒子材料或由市場上販售之奈米粒子材料製備，故能簡化拉曼標籤條碼顆粒200a之生產過程或降低拉曼標籤條碼顆粒200a之生產成本。或者是，請參閱第3B圖，在拉曼標籤條碼顆粒200b中，所使用的金屬奈米粒子可為奈米粒子聚集團220b，其中，奈米粒子聚集團220b能在所包含之奈米粒子間產生熱點(hot spot)作用，藉此能提供相當拉曼光譜訊號相當大的光學增益，使最後放出之拉曼光譜訊號被高度增強。請參閱第3C圖，在拉曼標籤條碼顆粒200c中，所使用的金屬奈米粒子也可為棒狀奈米粒子220c，棒狀奈米粒子220c的形狀能依需求選擇。舉例來說，棒狀奈米粒子220c之長短軸比例能改變以對應不同之共振波段，故能使用棒狀奈米粒子220c來提供波長較長的區段(如近紅外光區)進行共振，藉此提供位於該區段光譜訊號所需的光學增益。
在拉曼標記分子210與金屬奈米粒子結合後，可用保護殼層230將拉曼標記分子210與金屬奈米粒子包覆。保護殼層230之材料可特定地選擇，如二氧化矽(silica)或金屬氧化物，以增加生物相容性(biocompatibility)，也可避免非特異性吸附而造成拉曼標籤條碼顆粒200之結合機能受損，而較佳的為二氧化矽。另一方面，保護殼層230也可避免結合於金屬奈米粒子之拉曼標記分子210脫落，而使拉曼標籤條碼顆粒200喪失標記功能。
請參閱第4圖，其係為本發明之拉曼標籤條碼顆粒結合生物辨識元素再結合於待測生物粒子之示意圖。圖中，保護殼層230外部可設置生物辨識元素240，生物辨識元素240對應於待測生物粒子900而使拉曼標籤條碼顆粒能結合於待測生物粒子900。
在如第3A圖至第3C圖所顯示地建構好拉曼標籤條碼顆粒200之中心架構後，可如第4圖所示地，在其外部結合生物辨識元素240。生物辨識元素240根據所希望結合待測生物粒子900種類選定，而可為抗原(antigen)、抗體(antibody)、核酸(nucleic acid)、凝集素(lectin)、激素受體(hormone receptor)或醣類(saccharide)等等。舉例來說，如第4圖所示，結合於拉曼標籤顆粒200外部之生物辨識元素240可為抗體，而待測生物粒子900之外部則有與該抗體對應之抗原910。因此，經由結合特定之生物辨識元素240在拉曼標籤條碼顆粒200外部，即可使預定之拉曼標籤條碼顆粒200在與待測流體混合時，結合於待測流體中之特定之待測生物粒子900。
綜上所述，製作完成而待使用的拉曼標籤條碼顆粒200可包含拉曼標記分子210、金屬奈米粒子、保護殼層230以及生物辨識元素240。此種拉曼標籤條碼顆粒200之結構可提供本發明之微流式生物感測系統中，對於標記粒子所需的生物穩定性(biostability)、生物相容性和專一性鍵結之良好特性。
請再參閱第1圖。圖中，本發明之微流式生物感測系統可進一步包含邊鞘流管道600，其設置於微流管道100上，並於光源300與光譜檢測裝置400作用前，提供邊鞘流(sheath flow)610給混合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測流體。
為了提高檢測的精確度，理想情況是使待測流體中之待測生物粒子900以序列流動的方式進入檢測區a，也就是使待測流體中之待測生物粒子900一個接著一個地進入檢測區a。為了達到此目的，本發明之微流式生物感測系統可進一步包含邊鞘流管道600於微流管道100上。邊鞘流管道600在混合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測流體流入待測區a前，提供邊鞘流610給待測流體，使待測流體中之待測生物粒子900產生聚焦的效果，從而達到前述之序列流動。值得一提的是，本發明之微流式生物感測系統之微流管道100與其他管道形狀之設計不限於此，還可以需求設計以產生多功能性微流管道。舉例來說，本發明之微流式生物感測系統還可包含額外的匯流管，以利多種流入流體進行混合，或是包含分流管，以利流入流體進行後續之篩選動作。其中數種對待測流體進行篩選的實施例將會於之後詳細描述。
請再參閱第1圖。圖中，本發明之微流式生物感測系統可進一步包含與處理器連接並相對應於光源300設置之光強度偵測器500。光強度偵測器500接收光源300照射待測流體中之待測生物粒子900時所產生之彈性散射光訊號，並將所接收之彈性散射光訊號傳送給處理器。處理器藉由彈性散射光訊號判定待測生物粒子之尺寸及通過時間。
實際檢測上，當光源300照射結合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900時，所激發的散射光會包含彈性散射光及拉曼散射光，其中拉曼散射光即為前述之拉曼光譜訊號。因此，本發明之微流式生物感測系統還可進一步包含光強度偵測器500，以在檢測時同時接收彈性散射光訊號並傳送彈性散射光訊號給處理器。處理器在接收到彈性散射光訊號後，可藉由彈性散射光訊號之變化情形來分析待測流體中之待測生物粒子900之通過時間，而拉曼標籤條碼顆粒(奈米等級)由於尺寸較待測生物粒子(微米等級)小，因此所產生之彈性散射光非常微弱，為背景雜訊等級，不會影響對待測生物微粒子之散射光量測。詳細作用方式將在下文中搭配光譜檢測裝置400及光強度偵測器500所得之檢測及分析結果說明。
請參閱第5A圖至第5C圖，其係分別為為第1圖之微流式生物感測系統進行感測時，所得之訊號與分析結果。其中，第5A圖為來自彈性散射光訊號感測之訊號圖，第5B圖為來自拉曼光譜訊號分析後所得之拉曼標籤條碼之示意圖，而第5C圖為綜合第5A圖與第5B圖之檢測結果所得之顯示不同待測生物粒子數量之長條圖。
具體而言，在結合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900通過感測區a而被光源300照射時，會產生可被光強度偵測器500偵測之彈性散射光訊號峰值，例如第5A圖中之彈性散射光訊號之峰值(1)處，在此同時，從拉曼標籤條碼顆粒200也會給出拉曼光譜訊號，而對應給出拉曼標籤條碼，如第5B圖中之拉曼標籤條碼(1)。當下一個結合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900通過感測區a而被光源照射時同時產生第5A圖中之彈性散射光訊號峰值(2)及第5B圖中之拉曼標籤條碼(2)，第三個結合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900通過感測區a而被光源照射時同時產生第5A圖中之彈性散射光訊號峰值(3)及第5B圖中之拉曼標籤條碼(3) ，以此類推，直到第N個結合有拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900通過感測區a時會累積N個彈性散射光訊號峰值與N個拉曼標籤條碼訊息。在感測期間，處理器可同時將拉曼標籤條碼與拉曼標籤條碼庫進行比對並計數，舉例來說，請同時參閱第2圖，處理器可判定拉曼標籤條碼(1)為第2圖之拉曼標籤條碼III、拉曼標籤條碼(2)為第2圖之拉曼標籤條碼II、拉曼標籤條碼(3)為第2圖之拉曼標籤條碼I、…、拉曼標籤條碼(N)為第2圖之拉曼標籤條碼II。於是，當待測流體流過感測區a後，便可以得知待測流體中各種待測生物粒子900之數量。相對地，若有未結合拉曼標籤條碼顆粒200之待測生物粒子900通過感測區a時則會產生未納入計數之誤差，但此誤差可藉由調整一開始與待測流體混合之標籤條碼顆粒200之濃度而降低。
另一方面，若僅知道待測生物粒子900之表面結合特性而不知道其實際尺寸大小，在利用本發明之微流式生物感測系統進行檢測時，將可同時得知待測生物粒子之尺寸大小。同理，待測流體中有非待測生物粒子900之其他粒子通過感測區a時，將不會產生拉曼標籤條碼，但仍會在彈性散射光訊號上產生相對應之峰值，藉此也可分析待測流體中其他粒子之尺寸以及待測流體中待測生物粒子900與其他粒子之相對比例。
請參閱第6圖，其係為本發明之微流式生物感測系統第二實施例之系統示意圖。圖中，微流式生物感測系統可進一步包含相對應於光源300設置之微電極組700。微電極組700可用於在光源300照射待測生物粒子900時，利用所產生之電場捕捉待測生物粒子900。
在第一實施例中，待測流體是持續流動而不間斷地被檢測，因此第一實施例之微流式生物感測系統可視為進行連續性檢測。相對地，為了進一步提高檢測精確程度，在第6圖所示之本發明之微流式生物感測系統第二實施例中，微電極組700能相對於光源300設置在微流管道100上，而利用待測生物粒子900之介電泳特性捕捉待測生物粒子900。舉例來說，微電極組700能由一對長方型電極構成而設置於感測區a中。如此一來，當待測生物粒子900經過感測區a時，微電極組700能產生電場而將待測生物粒子900捕捉於感測區a中，而使待測生物粒子900停留於感測區a之時間變長，藉此更能得到清楚的訊號並確認感測區a中粒子的數量，以提高檢測結果的精確度。
請參閱第7圖，其係為本發明之微流式生物感測系統第三實施例之系統示意圖。圖中，微流管道100可於末端分支為第一分流管130與第二分流管140。微流式生物感測系統則可進一步包含設置於微流管道100分支處並連接於處理器之微電極組700。微電極組700可產生電場以引導待測生物粒子900及1000往第一分流管130或第二分流管140之方向移動。
除了捕捉待測生物粒子來提高檢測之精確度外，微電極組700也能藉由待測生物粒子之介電泳特性來對待測生物粒子進行篩選。舉例來說，在第三實施例中，待測流體含有兩種待測生物粒子900及1000，其分別具有不同之介電泳特性。微流管道100在末端分支為第一分流管130與第二分流管140，而微電極組700設置於微流管道100分支前，根據待測生物粒子900及1000之介電泳特性，產生電場來引導待測生物粒子900及1000分別進入第一分流管130與第二分流管140。更進一步，微電極組700可與處理器連接。由於處理器根據其所收到的拉曼標籤條碼與拉曼標籤條碼庫之對應結果，可知道下一個會通過微電極組700的是何種待測生物粒子並傳送相關訊號給微電極組，因此微電極組700所產生之電場便可針對於即將要通過的待測生物粒子最佳化，使待測生物粒子900及1000更有效地彼此分離而達到篩選的效果。
此外，微電極組700產生的電場也可用於混合不同待測生物粒子或其他粒子，基本原理與上述篩選過程相同，都是根據粒子的介電泳特性利用電場引導其流動方向，故不再贅述。
請參閱第8圖，其係為本發明之微流式生物感測系統第四實施例之系統示意圖。與第三實施例相同，微流管道100可於末端分支為第一分流管130與第二分流管140並包含設置於相同位置之微電極組700。與第三實施例不同點在於，第四實施例之光源300與光譜檢測裝置400可設置於第一分流管130上，而光強度偵測器500與邊鞘流管道600也可相對應地設置於第一分流管130上。
在第四實施例中，對待測生物粒子900及1000之檢測結果可用於檢查微電極組700產生之電場之篩選結果。舉例來說，在此實施例中，可藉由設置於第一分流管130上之光源300、光譜檢測裝置400等構成的檢測區a來偵測流入第一分流管130中之流體中之待測生物粒子900與1000之相對比例。若待測流體中待測生物粒子900與1000之相對比例為已知，則比較前後待測生物粒子900與1000之相對比例便可得知微電極組700之篩選效果。此外，在此實施例中，微電極組700也可連接於處理器，由於本發明之微流式生物感測系統對待測生物粒子900及1000之檢測可為連續性的，故處理器實際上可計算出待測生物粒子900與1000之即時相對比例，並將相關訊號傳送給微電極組700。如此一來，微電極組700便可參考該訊號來調整用於篩選待測生物粒子900及1000之電場，從而在短時間內就找到以微電極組700進行篩選的最佳化條件。值得一提的是，雖然拉曼標籤條碼顆粒200含有金屬粒子，但金屬粒子之尺寸為奈米級，故不會顯著地改變待測生物粒子900及1000原有的介電泳特性。因此，若有大量相同待測流體需要進行篩選，僅需取用少量待測流體便可找到篩選之最佳化條件，而之後便可沿用此最佳化條件對待測流體其餘部分進行篩選。於是，可節省拉曼標籤條碼顆粒200之使用量，並在短時間內對待測流體進行有效率的篩選以提供給下一階段檢測或分析使用。
請參閱第9圖，其係為本發明之微流式生物感測系統第五實施例之系統示意圖。第五實施例基本上即是綜合了第三實施例與第四實施例的特徵，在微電極組700進行篩選前後分別設置有感測區a及b，感測區a設置於微電極組700前之微流管道100上，感測區b設置於第一分流管130上。感測區a由光源300、光譜檢測裝置400與光強度偵測器500構成，在前可設置有邊鞘流管道600。感測區b由光源300’、光譜檢測裝置400’與光強度偵測器500’構成，在前可設置有邊鞘流管道600’。於是，即使在待測流體中待測生物粒子900及1000之相對比例為未知，也可藉由感測區a之檢測分析結果得出待測流體中待測生物粒子900及1000之相對比例。在待測流體流過微電極組700所在之區域時，由微電極組700所產生之電場進行篩選，而由感測區b之檢測分析結果確認篩選結果。更進一步，第一分流管130可通過聯通流管150與第一匯流管110相聯通，並在流體之出入口與聯通流管150之連接處皆有由處理器控制之閥門111、112、131及132。在由閥門111流入一定量之待測流體後，處理器使閥門111關閉。處理器中可設定預定之待測生物粒子相對比例。針對定量的待測流體，在感測區b檢測結果未達到預定之待測生物粒子相對比例時，處理器控制閥門111及131關閉，閥門112及132開啟，使含有待測生物粒子900及1000之流體能再次由微電極組700進行篩選。由感測區b所得之檢測結果達到預定之待測生物粒子900及1000相對比例後，處理器使閥門132關閉，閥門131開啟，使其中待測生物粒子900及1000相對比例達到預定值之流體流出，供後續分析檢測使用。值得一提的是，在上述過程中，與待測生物粒子900及1000結合的標記分子會不斷地受光激發，若所使用的標記分子由螢光標定物組成，則很可能因重複受激會發生前述光漂白效應而影響檢測結果。相對地，應用本發明之拉曼標籤條碼顆粒200將可有效避免上述缺陷，而快速地篩選待測流體使其中之待測生物粒子900及1000達到預定之相對比例。
在以上實施例中，微電極組700可用金、銅、鈦、鉻或其他類似功能之導電性材料製成。根據使用時的需求(如捕捉或篩選)，微電極組700之形狀也能加以設計，而不僅限於第6圖至第9圖中所示之長方形。舉例來說，在由一對電極構成的微電極組700中，單邊或雙邊電極之形狀可為梳狀型、指叉型或平面型等。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
100‧‧‧微流管道
110‧‧‧第一匯流管
111、112、131、132‧‧‧閥門
120‧‧‧第二匯流管
130‧‧‧第一分流管
140‧‧‧第二分流管
150‧‧‧聯通流管
200、200a、200b、200c‧‧‧拉曼標籤條碼顆粒
210‧‧‧拉曼標籤分子
220a‧‧‧單一奈米粒子
220b‧‧‧奈米粒子聚集團
220c‧‧‧棒狀奈米粒子
230‧‧‧保護殼層
240‧‧‧生物辨識元素
300、300’‧‧‧光源
400、400’‧‧‧光譜檢測裝置
500、500’‧‧‧光強度偵測器
600、600’‧‧‧邊鞘流管道
610‧‧‧邊鞘流
700‧‧‧微電極組
900、1000‧‧‧待測生物粒子
910‧‧‧抗原
I、II、III‧‧‧拉曼標籤
I’、II’、III’‧‧‧拉曼光譜訊號
Lth‧‧‧光學強度閥值
a、b‧‧‧感測區
第1圖 係為本發明之微流式生物感測系統之第一實施例之系統示意圖。 第2圖 係為本發明之微流式生物感測系統之拉曼光譜訊號轉換為拉曼標籤條碼之示意圖。 第3A圖至第3C圖 係分別為本發明之拉曼標籤條碼顆粒之組成之實施例之示意圖。 第4圖 係為本發明之拉曼標籤條碼顆粒結合生物辨識元素再結合於待測生物粒子之示意圖。 第5A圖 係為第1圖之微流式生物感測系統進行感測時，來自彈性散射光訊號感測之訊號圖。 第5B圖 係為第1圖之微流式生物感測系統進行感測時，來自拉曼光譜訊號分析後所得之拉曼標籤條碼之示意圖。 第5C圖 係為綜合第5A圖與第5B圖之檢測結果所得之顯示不同待測生物粒子數量之長條圖。 第6圖 係為本發明之微流式生物感測系統之第二實施例之系統示意圖。 第7圖 係為本發明之微流式生物感測系統之第三實施例之系統示意圖。 第8圖 係為本發明之微流式生物感測系統之第四實施例之系統示意圖。 第9圖 係為本發明之微流式生物感測系統之第五實施例之系統示意圖。
100‧‧‧微流管道
110‧‧‧第一匯流管
120‧‧‧第二匯流管
200‧‧‧拉曼標籤條碼顆粒
300‧‧‧光源
400‧‧‧光譜檢測裝置
500‧‧‧光強度偵測器
600‧‧‧邊鞘流管道
610‧‧‧邊鞘流
900‧‧‧待測生物粒子

Claims (10)

  1. 一種微流式生物感測系統，其包含： 一處理器，內建有對應於至少一拉曼光譜訊號之一拉曼標籤條碼庫； 複數個拉曼標籤條碼顆粒，混合於一待測流體，並結合於該待測流體中至少一待測生物粒子； 一微流管道，設置為使混合有該拉曼標籤條碼顆粒之該待測流體流過； 一光源，設置於該微流管道上；以及 一光譜檢測裝置，與該處理器連接，而相對於該光源設置，其接收該光源照射該待測流體中結合該拉曼標籤條碼顆粒之該待測生物粒子時所產生之該拉曼光譜訊號，並將所接收之該拉曼光譜訊號傳送給該處理器， 其中，該處理器藉由對應該拉曼光譜訊號於該拉曼標籤條碼庫來判定該待測生物粒子之種類，並根據該光譜檢測裝置各次檢測傳送之該拉曼光譜訊號之判定結果，計算該待測流體中一或多種該待測生物粒子之數量。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之微流式生物感測系統，其中該拉曼標籤條碼顆粒包含一拉曼標記分子、結合於該拉曼標記分子之一金屬奈米粒子、包覆該拉曼標記分子與該金屬奈米粒子之一保護殼層以及設置於該保護殼層外部之一生物辨識元素，該生物辨識元素對應於該待測生物粒子而使該拉曼標籤條碼顆粒能結合於該待測生物粒子。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之微流式生物感測系統，其中該金屬奈米粒子為單一奈米粒子、奈米粒子聚集團或棒狀奈米粒子。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之微流式生物感測系統，其中該光譜檢測裝置內設定有一光學強度閥值，該拉曼光譜訊號之特定波數之光學強度值超過該光學強度閥值時才視為有效訊號。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之微流式生物感測系統，其進一步包含： 一邊鞘流管道，其設置於該微流管道上，並於該光源與該光譜檢測裝置作用前，提供一邊鞘流給混合有該拉曼標籤條碼顆粒之該待測流體。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之微流式生物感測系統，其進一步包含： 一光強度偵測器，與該處理器連接，而相對應於該光源設置，其接收該光源照射該待測流體中之該待測生物粒子時所產生之一彈性散射光訊號，並將所接收之該彈性散射光訊號傳送給該處理器， 其中，該處理器藉由該彈性散射光訊號判定該待測生物粒子之通過時間。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之微流式生物感測系統，其進一步包含： 一微電極組，其相對於該光源設置，用於在該光源照射該待測生物粒子時，利用所產生之電場捕捉該待測生物粒子。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之微流式生物感測系統，其中該微流管道於末端分支為一第一分流管與一第二分流管， 而該微流式生物感測系統進一步包含： 一微電極組，設置於該微流管道分支處，連接於該處理器，其產生電場以引導該待測生物粒子往該第一分流管或該第二分流管之方向移動。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之微流式生物感測系統，其中該光源與該光譜檢測裝置設置於該微電極組前。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之微流式生物感測系統，其中該光源與該光譜檢測裝置設置於該第一分流管上。
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