TW201600088A - Ｈｄａｃ抑制劑與ｂｔｋ抑制劑之組合 - Google Patents

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Abstract

本文揭示治療被診斷患有慢性淋巴球性白血病(CLL)或急性骨髓性白血病(AML)的個體之方法與化合物，其係將包含依魯提尼(ibrutinib)及阿貝西諾特(Abexinostat)之組合投予該個體。亦提出治療抗依魯提尼型CLL或抗依魯提尼型AML的方法，其係將包含依魯提尼及阿貝西諾特之組合投予該個體。另外提出減少患有CLL或AML之個體發展出依魯提尼抗藥性的方法，或防止患有CLL或AML之個體發展出依魯提尼抗藥性的方法，其係將包含依魯提尼及阿貝西諾特之組合投予該個體。

Description

HDAC抑制劑與BTK抑制劑之組合 [相關申請案之交互參照]
本申請案主張2014年6月4日提出之美國臨時申請案62/007,696之優先權，其以參照方式整體納入本文。
本文於有些實施例中揭示一種為有需要的個體治療慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼(ibrutinib)及阿貝西諾特(Abexinostat)的組合。本文亦於有些實施例中揭示一種治療抗依魯提尼型慢性淋巴球性白血病(CLL)之方法，其包含對有需要的個體投予一種包含依魯提尼及阿貝西諾特之組合。本文進一步於有些實施例中揭示一種減少或防止患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之個體發展出依魯提尼抗性的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特的組合。某些實施例中，CLL係為復發型CLL。某些實施例中，CLL係為頑疾型CLL。在某些實施例中，CLL之特徵為一或多個染色體異常。在某些實施例中，該CLL之一或多個染色體異常包含del(17p13.1)、del(11q22.3)、del(11q23)、同時具有ZAP-70+及/或CD38+之未突變IgVH、三染色體12、del(13q14)、複雜核型或其組合。在某些實施例中，與單獨投予依魯提尼或阿貝西諾特比較之下，該組合提供協同療效。在某些實施例中，依魯提尼的投藥劑量是約40mg/日至約1000mg/日。在某些實施例中，依魯提尼是經口投藥。在某些實施例中，依魯提尼是每日投藥一次、每日投藥兩次、每日投藥三次、每日投藥四次、或每日投藥五次。
本文於有些實施例中揭示一種為有需要的個體治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特的組合。本文亦於有些實施例中揭示一種治療抗依魯提尼型急性骨髓性白血病(AML)之方法，其包含對有需要的個體投予一種包含依魯提尼及阿貝西諾特之組合本文進一步於有些實施例中揭示一種減少或防止患有急性骨髓性白血病(AML)之個體發展出依魯提尼抗性的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特的組合。某些實施例中，AML係為復發型AML。某些實施例中，AML係為頑疾型AML。在某些實施例中，AML之特徵為一或多個染色體異常。在某些實施例中，該AML之一或多個染色體異常係包含del(11q)、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、異常11q23、-5、-7、異常3q、複雜核型或其組合。在某些實施例中，與單獨投予依魯提尼或阿貝西諾特比較之下，該組合可提供協同療效。在某些實施例中，依魯提尼的投藥劑量是約40mg/日至約1000mg/日。在某些實施例中，依魯提尼是經口投藥。在某些實施例中，依魯提尼是每日投藥一次、每日投藥兩次、每日投藥三次、每日投藥四次、或每日投藥五次。
本文在有些實施例中揭示一種選擇可接受依魯提尼與阿貝西諾特之組合治療之患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之個體的方法，其包含檢測該個體是否具有染色體異常，且若該個體具有染色體異常，則將其標定為以依魯提尼與阿貝西諾特組合進行醫療的候選者。在某些實施例中，染色體異常包含del(17p13.1)、del(11q22.3)、del(11q23)、同時具有ZAP-70+及/或CD38+之未突變IgVH、三染色體12、del(13q14)、複雜核型或其組合。在某些實施例中，該檢測包含測試來自該個體包含基因組DNA的試樣是否存在染色體異常。在某些實施例中，該試樣為腫瘤生檢試樣、血液試樣、血清試樣、淋巴試樣或骨髓抽出物。在某些實施例中，腫瘤生檢試 樣為淋巴結生檢試樣。在某些實施例中，該選擇患有慢性淋巴球性白血病(CLL)的個體以進行醫療之方法進一步包含將依魯提尼與阿貝西諾特之組合投予該個體。在某些實施例中，該個體具有復發型或頑疾型CLL。
本文在有些實施例中揭示一種選擇可接受依魯提尼與阿貝西諾特組合治療之患有急性骨髓性白血病(AML)之個體的方法，其包含檢測該個體是否具有染色體異常，且若該個體具有染色體異常，則將其標定為以依魯提尼與阿貝西諾特組合進行醫療的候選者。在某些實施例中，該染色體異常係包含del(11q)、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、異常11q23、-5、-7、異常3q、複雜核型或其組合。在某些實施例中，該檢測包含測試來自該個體包含基因組DNA的試樣是否存在染色體異常。在某些實施例中，該試樣為腫瘤生檢試樣、血液試樣、血清試樣、淋巴試樣或骨髓抽出物。在某些實施例中，腫瘤生檢試樣為淋巴結生檢試樣。在某些實施例中，該選擇患有急性骨髓性白血病(AML)的個體以進行醫療之方法進一步包含將依魯提尼與阿貝西諾特之組合投予該個體。在某些實施例中，該個體具有復發型或頑疾型AML。
本文在有些實施例中揭示一種醫藥組合，其包含：(a)依魯提尼；(b)阿貝西諾特；及(c)醫藥上可接受之賦形劑。在某些實施例中，與單獨投予依魯提尼或阿貝西諾特比較之下，該組合提供協同療效。在某些實施例中，該組合為組合劑型。在某些實施例中，該組合為分離劑型。
本發明之各種不同態樣特別闡述於所附申請專利範圍中。參考以下闡釋利用本發明原理之例示實施例及所附圖式的詳細說明將能更充分瞭解本發明特色及優點，其中：圖1A闡釋奈米鏈(nanostring)miRNA表現數據表。在CLL細胞中減 弱HDAC1後，數個靶向BTK的miRNA變成調升。圖1B闡釋CLL細胞中減弱HDAC1。
圖2A闡釋人類BTK mRNA圖譜。圖2B闡釋位在靶向BTK之miRNA之啟動基因上的HDAC1及HCAC2之存在。圖2C闡釋miRNA圖譜。HDAC抑制性是與促進基因再表現的活化染色質修飾(H3K4me3)之累積有關。
圖3A闡釋miRNA表現數據表。圖3B闡釋未突變17p CLL中之miRNA在0.4μM阿貝西諾特之存在或不存在下時之表現。
圖4闡釋磷醯化BTK Y223在阿貝西諾特(0.4μM)、依魯提尼(1μM)或阿貝西諾特(0.4μM)及依魯提尼(1μM)之組合之存在下的表現。
圖5闡釋CLL細胞上之膜聯蛋白質細胞凋亡檢測。HDAC抑制劑阿貝西諾特與依魯提尼協同殺死CLL細胞。
圖6闡釋在TCL-1小鼠模型中於白血病之後的存活率。
圖7闡釋在長期的淋巴細胞增多症之試樣中或在對依魯提尼發展出抗藥性的試樣中，CLL細胞仍保持對HDAC抑制劑阿貝西諾特之敏感性。
圖8闡釋磷醯化BTK Y223在抗BTK型CLL細胞中於阿貝西諾特或依魯提尼存在下的表現。
圖9闡釋CLL細胞上之膜聯蛋白質細胞凋亡檢測。在長期的淋巴細胞增多症之試樣中或在對依魯提尼發展出抗藥性的試樣中，CLL細胞仍保持對HDAC抑制劑阿貝西諾特之敏感性。
圖10闡釋磷醯化BTK Y223在AML細胞中於阿貝西諾特存在下的表現。
特定術語
除非另有定義，否則本發明所使用之所有技術及科學術語皆具有如同一般瞭解所主張的所屬之技術者所認知之意義。應瞭解前述發明內容及 下文所述之詳細說明皆僅用於例示及闡釋，而非限制下文所主張之申請標的。本案中，單數之使用係包括複數，除非另有詳述。必需注意的是，在使用於本文及所附申請專利範圍時，單數形式之「一」及「該」係包括複數之所指對象，除非內文另有明確指示。本案中，使用「或」時是意指「及/或」，除非另有陳述。再者，語詞「包括著(including)」、以及其他形式諸如「包括」、「包括」及「被包括」之使用沒有限制。
本文所使用之範圍及數量可表示為「約」一特別值或範圍。「約」亦包括實際數量。因此「約5μL」意指「約5μL」且亦指「5μL」。通常，語詞「約」包括預期在實驗誤差範圍內的數量。
本文所使用之章節標題僅用於組織內容且不視為限制所述標的。文中所列之所有文件或某些部分之文件包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文，其均就任一目的以引用方式完整併入本文。
本文所使用之語詞「頑疾型」意指經過特定治療期後之個體後天取得對疾病之抵抗力的反應及發展被消除。
本文所使用之語詞「治療」意指該個體的疾病停止進程、疾病部分或完全消失、疾病進程逆轉、疾病惡化或復發之狀況終止、減少或逆轉、或疾病緩解的狀況延長。
本文所使用之語詞「個體」、「受試者」及「患者」意指任一哺乳動物。某些實施例中，該哺乳動物係人類。在某些實施例中，該哺乳動物係非人類。任何語詞均不要求或限於特徵在於有醫療人員(例如醫師、註冊護士、實習護士、醫師助理、值班或安寧工作人員)之(例如：固定或間歇性)監督的之情況。
「抗體」及「免疫球蛋白」(Ig)為具有相同結構特徵的糖蛋白。該等語詞是同義字的使用。在有些情況下，可能已知該免疫球蛋白之抗原專一性。
語詞「抗體」是以最廣義之意義使用，涵蓋完全組裝抗體、可結合 抗原的抗體片段(例如Fab、F(ab’)2、Fv、單鏈抗體、雙功能性抗體、抗體嵌合體、雜化抗體、雙專一性抗體、人源化抗體及其類似物)及包含前述者的重組胜肽。
本文所使用之語詞「單株抗體」及「mAb」意指得自實質同質族群的抗體，即，構成該族群的個別抗體除了可能少量存在的可能自然發生之突變之外，其他皆相同。
「天生抗體」及「天生免疫球蛋白」通常為約150,000道耳吞的異源四聚體糖蛋白，係由兩個相同輕(L)鏈及兩個相同重(H)鏈組成。每一輕鏈各藉由單一共價二硫鍵連接一重鏈，而不同免疫球蛋白同型之重鏈之間之二硫鍵鏈結數會有變化。每一重鏈及輕鏈亦具有規則間隔的鏈內二硫橋鍵。每一重鏈在一末端具有一個可變功能域(VH)，後面接著幾個恆定功能域。每一輕鏈於一末端具有一個可變功能域(VL)且在另一端具有一個恆定功能域；輕鏈之恆定功能域與重鏈之第一恆定功能域排成一列，而輕鏈可變功能域與重鏈可變功能域排成一列。咸信有特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變功能域之間形成介面。
語詞「可變」意指以下事實：抗體之間在可變功能域之某些部分之序列上有顯著不同。可變區賦與抗原-結合專一性。然而，可變性並非均勻分佈於抗體的整個可變功能域。在輕鏈及重鏈可變功能域中，其等均集中在三個稱為互補決定區(CDR)或高可變區的區段中。可變功能域之更高保留性部分就是所謂的框架(FR)區。天生重鏈及輕鏈的可變功能域係各包含四個FR區，大多採用β-褶板組態，藉由三個CDR連接，形成連接該β-褶板結構之環，在某些情況下，形成該β褶板結構之一部分。各鏈中之CDR是藉由FR區保持緊密相鄰，並與來自另一鏈的CDR形成抗體之抗原-結合部位(參見Kabat等人(1991)NIH PubL.No.91-3242,Vol.I，第647頁至P669頁)。恆定功能域非直接涉及抗體對抗原的結合，但展現各種效應子功能，諸如Fc受體(FcR)結合、抗體在抗體相依性細胞毒性中的參 與、補體相依性細胞毒性的引發、及肥大細胞之脫粒作用。
語詞「高可變區」用於本文中時，意指抗體中負責抗原結合性的胺基酸殘基。該高可變區包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(即，輕鏈可變功能域中之殘基24-34(L1)、50-56(L2)及89-97(L3)及重鏈可變功能域中之31-35(H1)、50-65(H2)及95-102(H3)；Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institute of Health,Bethesda,Md.)及/或來自「高可變環」之殘基(即，輕鏈可變功能域中之殘基26-32(L1)、50-52(L2)及91-96(L3)及重鏈可變功能域中之(H1)、53-55(H2)及96-101(13)；Clothia and Lesk,(1987)J.Mol.Biol.,196：901-917)。「框架」或「FR」殘基在本文中意指除高可變區殘基以外的彼等可變功能域殘基。
「抗體片段」包含完整抗體的一部分，較佳是該完整抗體的抗原結合部分或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab、F(ab’)2及Fv片段；雙功能性抗體；線性抗體(Zapata等人(1995)Protein Eng.10：1057-1062)；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成的多重專一性抗體。木瓜酵素分解抗體產生兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，各具有單一抗原結合部位，並留下一個「Fc」片段，其名稱反映其容易結晶的能力。胃蛋白酶處理產生F(ab’)2片段，其具有兩個抗原結合部位，且仍可與抗原交聯。
「Fv」為含有完整抗原辨識及結合部位的最小抗體片段。此區是由一重鏈與一輕鏈可變功能域的二聚物以緊密之非共價鍵結合的方式構成。在此組態中，各個可變功能域之三個CDR相互作用以界定位於VH-VL二聚物表面上的抗原結合部位。總而言之，六個CDR賦與對該抗體之抗原結合專一性。然而，即使是單一可變功能域(或僅包含三個對抗原具專一性的CDR之一半Fv)仍具有辨識及結合抗原之能力，唯親和力會低於整體結合部位。
該Fab片段亦含有輕鏈之恆定功能域及重鏈之第一恆定功能域(CH1)。Fab片段異於Fab’片段之處為在包括一或多個來自抗體絞合區的半胱胺酸之重鏈CH1功能域之羧基末端增加幾個殘基。Fab’-SH在本文中是稱呼其中恆定功能域之半胱胺酸殘基(群)帶有游離硫醇基的Fab’。Fab’片段是由F(ab’)2片段之重鏈二硫橋鍵還原而製得。亦已知抗體片段之其他化學偶聯法。
來自任何脊椎動物物種的抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」可依據其恆定功能域之胺基酸序列而歸屬於兩種不同類型中之一，稱為卡帕(κ)及蘭達(λ)。
視其重鏈之恆定功能域的胺基酸序列而定，免疫球蛋白可歸屬於不同種類。人類免疫球蛋白有五個主要種類：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其中數種可再分成子類(同型)例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同種類之免疫球蛋白的重鏈恆定功能域個別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同種類之免疫球蛋白的子單元結構及三維組態為眾所周知。不同同型具有不同之效應子功能。例如，人類IgG1及IgG3同型具有ADCC(抗體相依性細胞介導性細胞毒性)活性。
布魯特氏酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase)(BTK)概述
布魯特氏酪胺酸激酶(Btk)係非受體酪胺酸激酶之Tec家族的成員，是除T型淋巴細胞及天然殺手細胞外之所有造血幹細胞型所表現的關鍵信號傳導酶。Btk在B細胞信號傳導路徑上扮演著重要角色，將細胞表面B-細胞受體(BCR)刺激連結至下游細胞內反應。
Btk為B-細胞發育、活化、信號傳導及存活的關鍵調節劑(Kurosaki,Curr Op Imm,2000,276-281；Schaeffer and Schwartzberg,Curr Op Imm 2000,282-288)。此外，Btk在數種其他造血幹細胞信號傳導路徑中扮演某一角色，例如在巨噬細胞中妥爾樣(Toll like)受體(TLR)及細胞激素受體介導之TNF-α製造、在肥大細胞中IgE受體(FcεRI)信號傳導、在B系淋 巴細胞中Fas/APO-1細胞凋亡信號傳導之抑制、及膠原蛋白刺激之血小板凝集。參見例如C.A.Jeffries，等人，(2003),Journal of Biological Chemistry 278：26258-26264；N.j.Horwood，等人，(2003),The Journal of Experimental Medicine 197：1603-1611；Iwaki等人(2005)，Journal of Biological Chemistry 280(48)：40261-40270；Vassilev等人(1999),Journal of Biological Chemistry 274(3)：1646-1656及Quek等人(1998),Current Biology 8(20)：1137-1140。
依魯提尼(PCI-32765)為Btk之不可逆共價抑制劑，抑制增殖，引發細胞凋亡，且已在動物模型中證實會抑制Btk。此外，臨床試驗已證實對數種血液惡性疾病(例如慢性淋巴球性白血病(CLL)及急性骨髓性白血病(AML))，包括復發型/頑疾型血液惡性疾病有效。實際上，在臨床試驗中已證實約有70%之慢性淋巴球性白血病(CLL)患者有客觀地完全或部分反應，另外有15至20%患者出現持久性淋巴細胞增多症之部份反應。在26個月時，以依魯提尼治療之患者的預估無惡化存活率為約75%。
少數患者在以依魯提尼治療時會復發。然而，隨著以依魯提尼治療之患者愈來愈多，重要的是發展一種有效之救援性療法。此外，後天得到之抗藥性的機制尚未闡明。而且，決定持久性淋巴細胞增多症是否具有類似抗藥性特徵將有助於在依魯提尼醫療期間選擇治療法。
組蛋白去乙醯酶(HDACs)，包括第一類組蛋白去乙醯酶HDAC1及HDAC2，在許多癌症中過度表現。HDAC移除組蛋白及其他核蛋白質之乙醯基，引發染色質凝聚及壓抑轉錄。在某些實施例中，HDAC與和癌症有關的表觀遺傳異常變化有關，且HDAC之下調與此等表觀遺傳異常變化的逆轉有關。
已於臨床試驗中證實HDAC之抑制劑對數種癌症的活性。HDAC抑制劑促進組蛋白之乙醯化，使染色質鬆開成其活性形式且逆轉該調節細胞生長之轉錄因子及腫瘤抑制基因的表觀遺傳基因靜默。在某些實施例中，諸 如p21、p53及NF-kB之蛋白質顯示為HDAC抑制劑之標的。
本文於有些實施例中揭示一種為有需要的個體治療慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特的組合。本文亦於有些實施例中揭示一種治療抗依魯提尼型慢性淋巴球性白血病(CLL)之方法，其包含對有需要的個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特之組合。本文亦於有些實施例中揭示一種減少或防止患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之個體發展出依魯提尼抗性的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特的組合。在某些實施例中，阿貝西諾特(PCI-24781)為3-[(二甲基胺基)甲基]-N-{2-[4-(羥基胺甲醯基)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲醯胺。
本文於有些實施例中揭示一種為有需要的個體治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特的組合。本文亦於有些實施例中揭示一種治療抗依魯提尼型急性骨髓性白血病(AML)之方法，其包含對有需要的個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特之組合。本文亦於有些實施例中揭示一種減少或防止患有急性骨髓性白血病(AML)之個體發展出依魯提尼抗性的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特的組合。在某些實施例中，阿貝西諾特(PCI-24781)為3-[(二甲基胺基)甲基]-N-{2-[4-(羥基胺甲醯基)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲醯胺。
本文在有些實施例中揭示一種選擇可接受依魯提尼與阿貝西諾特之組合治療之患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之個體的方法，其包含檢測該個體是否具有染色體異常，且若該個體具有染色體異常，則將其標定為以依魯提尼與阿貝西諾特組合進行醫療的候選者。
本文在有些實施例中揭示一種選擇可接受依魯提尼與阿貝西諾特組合治療之患有急性骨髓性白血病(AML)之個體的方法，其包含檢測該個體是否具有染色體異常，且若該個體具有染色體異常，則將其標定為以依魯 提尼與阿貝西諾特組合進行醫療的候選者。
本文在有些實施例中揭示一種醫藥組合物，其包含：(a)依魯提尼；(b)阿貝西諾特；及(c)醫藥上可接受之賦形劑。
血液惡性疾病
血液惡性疾病為影響血液、骨髓及淋巴結的不同群組之癌症。在某些實施例中，血液惡性疾病包括急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphomas)及非霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，該血液惡性疾病為慢性淋巴球性白血病(CLL)或急性骨髓性白血病(AML)。在某些實施例中，該血液惡性疾病為慢性淋巴球性白血病(CLL)。在某些實施例中，該血液惡性疾病為急性骨髓性白血病(AML)。
在某些實施例中，該血液惡性疾病為復發型或頑疾型血液惡性疾病。在某些實施例中，該血液惡性疾病為發型復發型血液惡性疾病。在某些實施例中，該血液惡性疾病為頑疾型血液惡性疾病。在某些實施例中，該頑疾型血液惡性疾病含有後天得到之針對Btk抑制劑的抗藥性。在某些實施例中，該Btk抑制劑係依魯提尼。在某些實施例中，該頑疾型血液惡性疾病為抗Btk型血液惡性疾病。在某些實施例中，該血液惡性疾病為抗Btk型血液惡性疾病。
慢性淋巴球性白血病(CLL)
慢性淋巴球性白血病(CLL)、或B-細胞CLL為成人最常見之白血病類型。估計美國有100,760人患有CLL或自CLL緩解。新診斷出患有CLL者大部分(>75%)都超過50歲。最近CLL之治療聚焦於控制疾病及其症狀，而非徹底治癒。CLL是藉化學療法、輻射治療、生物治療或骨髓移植來治療。症狀有時是以外科手術治療(脾切除術切除腫大脾臟)或藉輻射治療(使腫脹之淋巴結進行「減積」)。雖然在大部分情況下，CLL進展緩慢， 但大體上視為無法治癒。
在某些實施例中，CLL之特徵為染色體異常。在某些實施例中，該染色體異常包括del(17p13.1)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突變IgVH連同ZAP-70+及/或CD38+、三染色體12、del(13q14)、複雜核型或其組合。在某些實施例中，該染色體異常為del(17p13.1)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突變IgVH連同ZAP-70+及/或CD38+、三染色體12、del(13q14)、複雜核型或要其組合。本文所使用之「複雜核型」意指除染色體17外有三或更多個染色體異常。在某些實施例中，CLL亦歸類為高風險性。在某些實施例中，高風險性CLL之特徵為一或多個染色體異常，包括del(17p13.1)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突變IgVH連同ZAP-70+及/或CD38+、三染色體12、del(13q14)、複雜核型或其組合。
在某些實施例中，CLL係為復發型或頑疾型CLL。在某些實施例中，CLL係為復發型CLL。在某些實施例中，CLL係為頑疾型CLL。在某些實施例中，該頑疾型CLL含有後天得到之針對Btk抑制劑之抗藥性。在某些實施例中，該Btk抑制劑係依魯提尼。在某些實施例中，該頑疾型CLL為抗Btk型CLL。在某些實施例中，CLL為抗Btk型CLL。
CLL治療一般是在患者臨床症狀或血液計數顯示疾病已發展至可能影響患者生活品質之時間點時投予。在某些實施例中，在CLL治療中係將依魯提尼及阿貝西諾特之組合投予患者。在某些實施例中，阿貝西諾特(PCI-24781)為3-[(二甲基胺基)甲基]-N-{2-[4-(羥基胺甲醯基)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲醯胺。在某些實施例中，依魯提尼與阿貝西諾特之組合進一步包含第二種抗癌療法。在某些實施例中，該第二種抗癌療法係選自化療劑或輻射治療。在某些實施例中，該化療劑係選自氮芥苯丁酸(chlorambucil)、伊氟醯胺(ifosfamide)、小紅莓(doxorubicin)、美沙列井(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、里那多邁(lenalidomide)、汀西里馬(temsirolimus)、伊唯里馬(everolimus)、弗達瑞賓(fludarabine)、弗塔 美尼(fostamatinib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、歐塗目美(ofatumumab)、利托西美(rituximab)、地塞米松(dexamethasone)、強體松(prednisone)、CAL-101、依比莫馬(ibritumomab)、托西莫馬(tositumomab)、伯提若米(bortezomib)、平托史汀(pentostatin)、因朵史汀(endostatin)、或其組合。
CLL及小淋巴細胞淋巴癌(SLL)一般被視為具有不同表現的相同疾病，且視癌細胞之位置來決定。當癌細胞主要出現在淋巴結(其係淋巴系統(出現在體內之主要為小血管的系統)之菜豆型結構)中發現時，稱為SLL。SLL佔所有淋巴癌的約5%至10%。當癌細胞主要出現在血流及骨髓中時，稱為CLL。
李希特氏(Richter’s)轉換或李希特氏症候群(RS)為CLL之複合症，其中白血病變化成快速生長之擴散大型B細胞淋巴癌。通常，約5% CLL患者會受到李希特氏轉換影響。
急性骨髓性白血病(AML)
急性骨髓性白血病(AML)，亦稱為急性髓細胞性白血病或急性非淋巴球性白血病(ANLL)，為一種骨髓系血液細胞的癌症，其中骨髓中異常白血球快速生長，凌駕了正常的血液細胞。AML為影響成人之最常見的急性白血病，佔美國癌症死亡的約1.2%。在某些實施例中，AML與數個亞型有關。在某些實施例中，AML亞型包括具有復發之基因異常的AML；具有多系發育異常的AML；與醫療方法相關的AML及MDS；及未另外分類之AML。
在某些實施例中，AML之特徵為染色體異常。在某些實施例中，該染色體異常係包括del(11q)、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、異常11q23、-5、-7、異常3q、複雜核型或其組合。在某些實施例中，該染色 體異常為del(11q)、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、異常11q23、-5、-7、異常3q、複雜核型或其組合。在某些實施例中，AML亦歸類為高風險性。在某些實施例中，高風險性AML之特徵為一或多個染色體異常，包括：del(11q)、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、異常11q23、-5、-7、異常3q、複雜核型或其組合。在某些實施例中，該染色體異常包括del(5q)、-5、-7、異常3q、複雜核型或其組合。
在某些實施例中，AML為復發型或頑疾型AML。在某些實施例中，AML為復發型AML。在某些實施例中，AML為頑疾型AML。在某些實施例中，該頑疾型AML含有後天得到之針對Btk抑制劑之抗藥性。在某些實施例中，該Btk抑制劑係依魯提尼。在某些實施例中，該頑疾型AML為抗Btk型AML。在某些實施例中，AML為抗Btk型AML。
AML治療一般在患者臨床症狀或血液計數顯示疾病已發展至可能影響患者生活品質之時間點時投予。在某些實施例中，在AML治療中係將依魯提尼及阿貝西諾特之組合投予患者。在某些實施例中，阿貝西諾特(PCI-24781)為3-[(二甲基胺基)甲基]-N-{2-[4-(羥基胺甲醯基)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲醯胺。在某些實施例中，依魯提尼與阿貝西諾特之組合進一步包含第二種抗癌療法。在某些實施例中，該第二種抗癌療法係選自化療劑或輻射治療。在某些實施例中，該化療劑係選自氮芥苯丁酸(chlorambucil)、伊氟醯胺(ifosfamide)、小紅莓(doxorubicin)、美沙列井(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、里那多邁(lenalidomide)、汀西里馬(temsirolimus)、伊唯里馬(everolimus)、弗達瑞賓(fludarabine)、弗塔美尼(fostamatinib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇 (docetaxel)、歐塗目美(ofatumumab)、利托西美(rituximab)、地塞米松(dexamethasone)、強體松(prednisone)、CAL-101、依比莫馬(ibritumomab)、托西莫馬(tositumomab)、伯提若米(bortezomib)、平托史汀(pentostatin)、因朵史汀(endostatin)、或其組合。
Btk抑制劑化合物，包括依魯提尼及其醫藥上可接受之鹽
本文所述Btk抑制劑化合物(即，依魯提尼)係選擇性針對Btk及在酪胺酸激酶的胺基酸序列位置具有與Btk中半胱胺酸481的胺基酸序列位置同源之半胱胺酸殘基的激酶。Btk抑制劑化合物可與Btk之Cys 481形成共價鍵(例如經由米歇爾反應(Michael reaction))。
在某些實施例中，該Btk抑制劑為具有以下結構的式(A)化合物： 其中：A為N；R1為苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；R2及R3獨立的為H；R4為L3-X-L4-G，其中，L3為視需要選用，且當存在時為鍵結、視需要經取代或不經取代之烷基、視需要經取代或不經取代之環烷基、視需要經取代或不經取代之烯基、視需要經取代或不經取代之炔基；X為視需要選用，且當存在時為鍵結、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、- C(O)NR9-、-S(=O)2NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、雜芳基-、芳基-、-NR10C(=NR11)NR10-、-NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-、或-C(=NR11)O-；L4為視需要選用，且當存在時為鍵結、經取代或不經取代之烷基、經取代或不經取代之環烷基、經取代或不經取代之烯基、經取代或不經取代之炔基、經取代或不經取代之芳基、經取代或不經取代之雜芳基、經取代或不經取代之雜環；或L3、X及L4在一起形成含氮雜環系環； G係為、或 其中，R6、R7與R8獨立地選自H、鹵素、CN、OH、經取代或不經取代之烷基或經取代或不經取代之雜烷基或經取代或不經取代之環烷基、經取代或不經取代之雜環烷基、經取代或不經取代之芳基、經取代或不經取代之雜芳基；每一R10各獨立的為H、經取代或不經取代之低碳數烷基、或經取代或不經取代之低碳數環烷基；或兩個R10基團可一起形成5-、6-、7-、或8-員雜環系環；或R10及R11可一起形成5-、6-、7-、或8-員雜環系環；或每一R11各獨立地選自H或經取代或不經取代之烷基；或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，L3、X及L4在一起形成含氮雜環系環。在某些實施例中，該含 氮雜環系環為哌啶基團。在某些實施例中，G為或。在 某些實施例中，式(A)之化合物係為1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
「依魯提尼」或「1-((R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮」或「1-{(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮」或「2-丙烯-1-酮，1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-「或依魯提尼或意指具有以下結構之化合物的任何其他適當名稱：
自依魯提尼形成各式各樣醫藥上可接受之鹽且包括：-依魯提尼與有機酸反應所形成之酸加成鹽，該有機酸包括脂族單-及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸、胺基酸等，且包括例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及其類似物；-依魯提尼與無機酸反應所形成之酸加成鹽，該無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、磷酸及其類似物。
有關依魯提尼之語詞「醫藥上可接受之鹽」意指依魯提尼之鹽，此鹽不會造成接受投藥之哺乳動物有明顯的刺激性，不會實質終止該化合物之生物活性及性質。
應瞭解，指稱醫藥上可接受之鹽係包括溶劑加成形式(溶劑合物)。 溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且是在形成產物或使用醫藥上可接受之溶劑單離的製程中形成，該溶劑係諸如水、乙醇、甲醇、甲基.第三丁基醚(MTBE)、二異丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及其類似物。在一態樣中，使用(但不限於)第3類溶劑形成溶劑合物。溶劑之分類係定義於例如the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),「Impurities：Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(November 2005)。當溶劑是水時，則形成水合物，或當溶劑為醇時，則形成醇合物。在某些實施例中，依魯提尼之溶劑合物或其醫藥上可接受之鹽可在本文所述之製程中簡便的製備或形成。在某些實施例中，依魯提尼之溶劑合物是無水物。在某些實施例中，依魯提尼或其醫藥上可接受之鹽以非溶劑合物形式存在。在某些實施例中，依魯提尼或其醫藥上可接受之鹽以非溶劑合物且無水之形式存在。
再另外其他實施例中，依魯提尼或其醫藥上可接受之鹽是製備成各種形式，包括但不限於非晶相、結晶形式、研磨形式及奈米微粒形式。在某些實施例中，依魯提尼或其醫藥上可接受之鹽為非晶型。在某些實施例中，依魯提尼或其醫藥上可接受之鹽為非晶型且無水。在某些實施例中，依魯提尼或其醫藥上可接受之鹽為結晶型。在某些實施例中，依魯提尼或其醫藥上可接受之鹽為結晶型且無水。
在某些實施例中，依魯提尼係如美國專利第7,514,444號所述般製備。
在某些實施例中，該Btk抑制劑為AVL-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292(Avila Therapeutics/ Celgene Corporation)、AVL-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、ACP-196(Acerta Pharma BV)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(also、CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、或HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)。
在某些實施例中，該Btk抑制劑為4-(第三丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(嗎啉-4-羰基)苯基)胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡-2-基)苯基)苯甲醯胺(CGI-1746)；7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹噁啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-側氧哌-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(GDC-0834)；6-環丙基-8-氟-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙醯基哌-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫烷基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁-2-基胺基)甲基]苯甲醯胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙醯基哌-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁-2-基)胺基)甲基)苯甲醯胺(HY11066)；或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，該Btk抑制劑為： 、或；或其醫藥上可接 受之鹽。
其他實施例中，Btk抑制劑具有如下結構式：
其中：A為結合在激酶(包括酪胺酸激酶，進一步包括Btk激酶半胱胺酸同系物)之活性位點之部分體；Y為選自下列之可視需要經取代之基團：伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、雜環伸烷基、環伸烷基、伸烷基伸芳基、伸烷基雜伸芳基、伸烷基環伸烷基、與伸烷基雜環伸烷基；Z為C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x，其中x為1或2；R7與R8分別獨立選自：H、不經取代之C1-C4烷基、經取代之C1-C4烷基、不經取代之C1-C4雜烷基、經取代之C1-C4雜烷基、不經取代之C3-C6環烷基、經取代之C3-C6環烷基、不經取代之C2-C6雜環烷基、與經取代之C2-C6雜環烷基；或R7與R8共同形成鍵結； R6為H、經取代或不經取代之C1-C4烷基、經取代或不經取代之C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基胺基烷基、C1-C8羥基烷基胺基烷基、C1-C8烷氧基烷基胺基烷基、經取代或不經取代之C3-C6環烷基、經取代或不經取代之芳基、經取代或不經取代之C2-C8雜環烷基、經取代或不經取代之雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；及其醫藥活性代謝物、或醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥上可接受之鹽類、或醫藥上可接受之前藥。
另一項實施例中，A係附接B-La-Ar，其中B為經取代或不經取代之芳基或經取代或不經取代之雜芳基；La為CH2、O、NH、NHC(O)、NCH3C(O)、C(O)NH、C(O)NCH3、或S；Ar為經取代或不經取代之芳基、或經取代或不經取代之雜芳基。
又另一項實施例中，NH2或NCH3係附接A。
另一項實施例中，A為選自下列之經取代之稠合聯芳基部分體：
又另一項實施例中，A為
某些實施例中，Z為C(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、或S(=O)2。其他實施例中，x為2。又其他實施例中，Z為C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x、或NHS(=O)x。某些其他實施例中，Z為C(=O)、NHC(=O)、或S(=O)2。
某些實施例中，R7與R8分別獨立選自：H、不經取代之C1-C4烷基、經取代之C1-C4烷基、不經取代之C1-C4雜烷基、與經取代之C1-C4雜烷基；或R7與R8共同形成鍵結。又其他實施例中，R7與R8分別為H；或R7與R8共同形成鍵結。
某些實施例中，R6為H、經取代或不經取代之C1-C4烷基、經取代或不經取代之C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基胺基烷基、C1-C8羥基烷基胺基烷基、C1-C8烷氧基烷基胺基烷基、經取代或不經取代之芳基、經取代或不經取代之雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。某些其他實施例中，R6為H、經取代或不經取代之C1-C4烷基、經取代或不經取代之C1-C4雜烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C4烷基(C3-C8環烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)。又其他實施例中，R6為H、經取代或不經取代之C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(5-或6-員雜芳基)。又其他實施例中，R6為H、經取代或不經取代之C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-(C1-C6烷基胺基)、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(5-或6-員雜芳基)。某些實施例中，R6為H、經取代或不經取代之C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷 基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(包含1或2個N原子之5-或6-員雜芳基)、或C1-C4烷基(包含1或2個N原子之5-或6-員雜環烷基)。
某些實施例中，Y為選自下列之可視需要經取代之基團：伸烷基、雜伸烷基、環伸烷基、與雜環伸烷基。其他實施例中，Y為選自下列之可視需要經取代之基團：C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、4-、5-、6-、或7-員環伸烷基、與4-、5-、6-、或7-員雜環伸烷基。又其他實施例中，Y為選自下列之可視需要經取代之基團：C1-C6伸烷基、C1-C6雜伸烷基、5-或6-員環伸烷基、與包含1或2個N原子之5-或6-員雜環伸烷基。某些其他實施例中，Y為5-或6-員環伸烷基、或包含1或2個N原子之5-或6-員雜環伸烷基。某些實施例中，Y為4-、5-、6-、或7-員環伸烷基環；或Y為4-、5-、6-、或7-員雜環伸烷基環。
一項實施例係具有如下結構式之Btk抑制劑：
其中：Y為4-、5-、6-員環伸烷基環；各Ra分別獨立為H、鹵素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(經取代或不經取代之烷基)、-La-(經取代或不經取代之烯基)、-La-(經取代或不經取代之雜芳基)、或-La-(經取代或不經取代之芳基)，其中La為鍵結、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)、或-C(O)NH； G為或 R2係選自：H、低碳數烷基、與經取代之低碳數烷基；R6、R7與R8分別獨立選自：H、低碳數烷基或經取代之低碳數烷基、低碳數雜烷基或經取代之低碳數雜烷基、經取代或不經取代之低碳數環烷基、與經取代或不經取代之低碳數雜環烷基；R12為H或低碳數烷基；或Y與R12共同形成4-、5-、或6-員雜環系環；或其醫藥上可接受之鹽。
另一項實施例中，G為。另一項實施例中，R6、R7、與 R8為H。又另一項實施例中，R7與R8為H；及R6係選自：低碳數烷基或經取代之低碳數烷基、低碳數雜烷基或經取代之低碳數雜烷基、經取代或不經取代之低碳數環烷基、與經取代或不經取代之低碳數雜環烷基。又另一項實施例中，R6為經取代之低碳數烷基。一項實施例中，低碳數烷基係被經二取代之胺基取代。另一項實施例中，R6與R8為H；及R7係選自：低碳數烷基或經取代之低碳數烷基、低碳數雜烷基或經取代之低碳數雜烷基、經取代或不經取代之低碳數環烷基、與經取代或不經取代之低碳數雜環烷基。一項實施例中，R7為經取代之低碳數烷基。
另一項實施例中，低碳數烷基係被經二取代之胺基取代。又另一項 實施例中，G為及R6為H。
另一項實施例中，R6係選自：低碳數烷基或經取代之低碳數烷基、 低碳數雜烷基或經取代之低碳數雜烷基、經取代或不經取代之低碳數環烷基、與經取代或不經取代之低碳數雜環烷基。另一項實施例中，R6為經取代之低碳數烷基。又另一項實施例中，低碳數烷基係被經二取代之胺基取代。
生物標記
本文在有些實施例中揭示一種選擇可接受依魯提尼與阿貝西諾特之組合治療之患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之個體的方法，其包含檢測該個體是否具有染色體異常，且若該個體具有染色體異常，則將其標定為以依魯提尼與阿貝西諾特組合進行醫療的候選者。本文在有些實施例中亦揭示一種選擇可接受依魯提尼與阿貝西諾特組合治療之患有急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含檢測該個體是否具有染色體異常，且若該個體具有染色體異常，則將其標定為以依魯提尼與阿貝西諾特組合進行醫療的候選者。在某些實施例中，依魯提尼之劑量足以使藉由免疫分型所定義之淋巴細胞亞群在血液中增加或出現。在某些實施例中，來自一或多個淋巴細胞亞群的一或多個生物標記之表現或存在之測定法進一步包含單離、偵測或測量一或多個類型之淋巴細胞。
在某些實施例中，患有血液惡性疾病(例如CLL或AML)的受試者之醫療的決定法包含在已接受某一劑量之依魯提尼的受試者中測定來自一或多個淋巴細胞亞群的一或多個生物標記之表現或存在，其中該一或多個生物標記的表現或存在係用以決定治療該血液惡性疾病(例如CLL或AML)時所用的醫療。在一實施例中，依魯提尼之劑量足以使藉由免疫分型所定義之淋巴細胞亞群在血液中增加或出現。在另一實施例中，來自一或多個淋巴細胞亞群的一或多個生物標記之表現或存在之測定法進一步包含單離、偵測或測量一或多個類型之淋巴細胞。
在某些實施例中，在患有血液惡性疾病(例如CLL或AML)之受試者中預測對醫療的反應包含在已接受某一劑量之依魯提尼的受試者中測定 來自一或多個循環中之淋巴細胞的一或多個生物標記之表現或存在，其中該一或多個生物標記的表現或存在係用以預測該受試者對於血液惡性疾病之醫療的反應。在一實施例中，依魯提尼之劑量足以使藉由免疫分型所定義之淋巴細胞亞群在血液中增加或出現。在另一實施例中，來自一或多個淋巴細胞亞群的一或多個生物標記之表現或存在之測定法進一步包含單離、偵測或測量多個類型之淋巴細胞。
如本文所涵括，與血液惡性疾病有關之任何生物標記皆在某些實施例中用於本發明方法中。此等生物標記包括作為血液惡性疾病病癥之任何生物分子(出現在血液中、在其他體液中或在組織中)或任何染色體異常。在有些實施例中，該生物標記係包括但不限於CD38、ZAP-70、p53突變狀態、IgVH之突變狀態、染色體17缺失(del 17p)、染色體6缺失(del 6q)、染色體7缺失(del 7q)、染色體11缺失(del 11q)、三染色體12、染色體13缺失(del 13 q)、t(11：14)染色體轉置、t(14：18)染色體轉置、del(11q)、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、異常11q23、-5、-7、異常3q、複雜核型或其組合。
在有些實施例中，藉由一或多個相關技藝上已知臨床上適用之生物標記來篩選候選個體，而確認可能自已知治療法受益的患有血液惡性病癌症(例如CLL或AML)之亞群患者。熟習此技術者已知之任何臨床可使用之預後標記皆可使用。在某些實施例中，該亞群包括患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之患者，且特別重要的臨床上適用的預後標記包括但不限於ZAP-70、CD38、及細胞遺傳標記，例如，p53突變狀態、染色體缺失(如：染色體17p缺失及染色體11q缺失)，其等皆為此疾病之臨床上適用的預後標記。
ZAP-70為與T細胞抗原受體(TCR)之ZETA子單元有關的酪胺酸激 酶，在T細胞活化及發展中扮演關鍵性的角色(Chan等人(1992)Cell 71：649-662)。ZAP-70進行酪胺酸磷酸化且在TCR刺激後介導之信號轉導極為重要。酪胺酸激酶之過度表現或組成性活化已證實與數種惡性病有關，包括白血病及數種類型之實體腫瘤。例如，增高之ZAP-70 RNA表現程度為慢性淋巴球性白血病(CLL)的預後標記(Rosenwald等人(2001)J.Exp.Med.194：1639-1647)。ZAP-70係於T細胞及天然殺手細胞中表現，但在正常B-細胞中之表現尚未知。然而，ZAP-70高度表現在慢性淋巴球性白血病(CLL)患者體內的B-細胞中，更特定言之表現在具有未突變之Ig基因的CLL患者體內而發現傾向患有更具侵襲性的臨床病程的CLL患者子群中(Wiestner等人(2003)Blood 101：4944-4951；U.S.Patent Application Publication No.20030203416)。因為ZAP-70表現程度與Ig基因突變狀態之間有相關性，因此ZAP-70可用為預後指標，以確認易患有嚴重疾病的患者(高ZAP-70、未突變Ig基因)，該等患者因而成為積極醫療的候選者。
CD38為信號轉導分子以及催化環狀ADP核糖(cADPR)的合成及降解的胞外酶。CD38表現是高度呈現在骨髓前驅物B細胞，在靜止之正常B細胞中下調，之後於終末分化漿細胞中再度表現(Campana等人(2000)Chem.Immunol.75：169-188)。CD38為B-CLL可信的預後指標，CD38之表現通常顯示較不佳的結果(D’Arena等人(2001)Leuk.Lymphoma 42：109；Del Poeta等人(2001)Blood 98：2633；Durig等人(2002)Leukemia 16：30；Ibrahim等人(2001)Blood 98：181；Deaglio等人(2003)Blood 102：2146-2155)。與CD38表現有關的較不利臨床指標包括疾病進展階段、對化療的反應較差、需要開始治療前之時間較短、及較短存活時間(Deaglio等人(2003)Blood 102：2146-2155)。起初，觀察到CD38表現與IgV基因突變之間有強力相關性，具有未突變V基因的患者顯示的CD38.sup.+B-CLL細胞百分比高於具有突變V基因者(Damle等人(1999) Blood 94：1840-1847)。然而，後續研究顯示CD38表現並非始終與IgV基因之重排有關(Hamblin等人(2002)Blood 99：1023；Thunberg等人(2001)Blood 97：1892)。
p53為核磷酸蛋白，作為腫瘤壓抑劑。野生型p53涉及調節細胞生長及分化。p53結合於DNA，刺激製造與細胞分化刺激性蛋白質(cdk2)相互作用的蛋白質(p21)。當p21結合於cdk2時，細胞被封阻而無法進入下一階段的細胞分裂。突變之p53無法有效地結合DNA，因此防止p21在細胞分化時作為終止信號，造成細胞分裂失控，而形成腫瘤。p53亦因應DNA損傷、細胞應力或某些致癌基因的異常表現來調節計畫性細胞死亡(細胞凋亡)的引發。野生型p53於某些細胞系中的表現已證實可恢復生長抑制控制(Casey等人(1991)Oncogene 6：1791-1797；Takahashi等人(1992)Cancer Res.52：734-736)。p53突變出現在大多數腫瘤類型中，包括結腸、胸部、肺、卵巢、膀胱及許多其他器官之腫瘤。已發現p53突變與Burkitt氏淋巴癌、L3-型B細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞慢性淋巴球性白血病有關(Gaidano等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88：5413-5417)。已發現p53異常與B細胞幼淋巴球性白血病有關(Lens等人(1997)Blood 89：2015-2023)。p53之基因位於染色體17位於17p13.105-p12的短臂上。
細胞基因異常亦可作為產生血液惡性疾病之預測型態的標記。例如，在高百分比之CLL患者中發現之染色體異常即有助於預測CLL病程。例如，17p缺失表示侵襲性疾病惡化。此外，已知具有染色體17p缺失或於p53之突變、或兩者的CLL患者對於化療及利托西美(rituximab)之反應差。染色體17p上的等位基因喪失亦可為適用於大腸癌的預後標記，其中具有17p缺失的患者與大腸癌的疾病散播傾向提高有關(Khine等人(1994)Cancer 73：28-35)。
染色體11(11q)之長臂缺失是各種型態之淋巴增殖性病症中最常見的 結構性染色體異常之一。具有染色體11q缺失及可能之ATM突變的CLL患者存活率低於不具有此種缺陷或17p缺失的患者。再者，11q缺失經常伴隨高度涉及淋巴結(Dohner等人(1997)Blood 89：2516-2522)。此種缺失亦可鑑定該患者在高劑量醫療及自體移植後仍處於疾病持續的高風險性之下。
偵測患者體內染色體異常的方法為技術界所熟知(參見例如，Cuneo等人(1999)Blood 93：1372-1380；Dohner等人(1997)Blood 89：2516-2522)。用以測量突變蛋白質的方法諸如ATM，為技術界所熟知(參見例如，Butch等人(2004)Clin.Chem.50：2302-2308)。
因此，在本發明所述方法中評估的生物標記包括前文所述之細胞存活率及細胞凋亡蛋白質，及涉及與血液惡性疾病有關之信號傳導路徑的蛋白質。可在蛋白質或核酸層級上測定其表現或存在。因此，生物標記包括蛋白質及編碼此等蛋白質的基因。當在蛋白質層級上偵測時，該生物標記蛋白質包含全長多肽或其任何可偵測的片段，且可包括此等蛋白質序列的變異體。相同地，當在核苷酸層級上偵測時，該生物標記核酸包括包含全長編碼序列的DNA、全長編碼序列的片段、此等序列的變異體，例如天然變異體或剪接變異體、或該序列的補體。生物標記核酸亦包括RNA，例如，mRNA，包含編碼所研究生物標記蛋白質的全長序列、所研究全長RMA序列的片段、或此等序列的變異體。生物標記蛋白質及生物標記核酸亦包括此等序列之變異體。「片段」係用以表示聚核苷酸之一部分或胺基酸序列的一部分，及因此指其所編碼的蛋白質。聚核苷酸為生物標記核苷酸序列之片段，通常包含至少10、15、20、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、800、900、1,000、1,100、1,200、1,300、或1,400個連續核苷酸、或至高達本發明所揭示全長生物標記聚核苷酸中所存在的核苷酸數量。生物標記聚核苷酸的片段通常編碼至少15、25、30、50、100、150、200、或250個連 續胺基酸，或至高達本發明全長生物標記蛋白質中所存在的胺基酸總數。 「變異體」用以意指實質上類似的序列。通常，採用技術界已知之序列對準程式所測定，本發明特定生物標記的變異體具有與生物標記至少約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的序列同質性。
如前文所提，技術界已知之任何方法皆可用於決定本文所述生物標記的表現或存在性。得自候選受試者之血液試樣中的生物標記循環濃度可藉例如ELISA、輻射免疫檢測(RIA)、電化學發光(ECL)、西方墨點法(Western blot)、多工技術或其他類似方法測量。生物標記的細胞表面表現可例如，藉由流動式細胞計數分析、免疫組織化學法、西方墨點法、免疫沉澱法、磁粒選擇、及定量表現此等細胞表面標記的細胞而測得。生物標記RNA表現程度可藉RT-PCR、Qt-PCR、微陣列、北方墨點法(Northern blot)、或其他類似技術測得。
如前文所述，可使用任何熟習此技術者已知之偵測方法來決定所研究之生物標記在蛋白質或核苷酸層級上的表現或存在性。「偵測表現」或「偵測其程度」係測定生物標記蛋白質或基因在該生物試樣中之表現程度或存在性。因此，「偵測表現」涵蓋生物標記已決定不表現、不可偵測的表現、低度表現、正常程度表現及過度表現的情況。
在本發明所提供方法的有些態樣中，單離、偵測或測量一或多個亞群的淋巴細胞。在有些實施例中，使用免疫同型化技術單離、偵測或測量該一或多個亞群淋巴細胞。在其他實施例中，使用螢光活化細胞分類(FACS)技術來單離、偵測或測量該一或多個亞群淋巴細胞。
本發明所提供方法的有些實施例中，該一或多個生物標記係包含del(17p13.1)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突變IgVH連同ZAP-70+及/或CD38+、三染色體12、del(13q14)、複雜核型、del(11q)、t(15；17)； t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、異常11q23、-5、-7、異常3q、或其組合。
在特定態樣中，此等各種生物標記及任何臨床上適用之預後標記在生物試樣中的表現或存在性均可使用例如免疫組織化學技術或以核酸為主的技術，諸如原位雜化及RT-PCR，在蛋白質或核酸層級上偵測。於一實施例中，該一或多個生物標記之表現或存在是利用核酸擴增法、核酸定序法、採用核酸微陣列(DNA及RNA)之方法、或使用特別標記探針之原位雜化法進行。
在其他實施例中，經由凝膠電泳法來測定一或多個生物標記的表現或存在。於一實施例中，該測定法是經由傳送至膜且與特定探針雜化而進行。
在其他實施例中，藉由診斷顯影技術來測定一或多個生物標記的表現或存在。
在另外其他實施例中，利用可偵測固體基材測定一或多個生物標記的表現或存在。於一實施例中，該可偵測固體基材是經抗體官能化的順磁性奈米顆粒。
另一態樣中，本發明提供一種在治療期後接著偵測或測量殘留淋巴瘤以指示持續或中斷治療或從一種療法轉變成另一種的方法，其包含偵測受試者體內一或多個亞群淋巴細胞的一或多個生物標記的表現或存在性，其中該治療過程係使用依魯提尼。
本文所述用以偵測試驗生物試樣及對照生物試樣中生物標記(及視需要選擇性偵測細胞激素)之表現的方法包含在核酸或蛋白質層級上測定此等標記之量或存在性的任何方法。該等方法係技術界所熟知，包括但不限於西方墨點法、北方墨點法、ELISA、免疫沉澱法、免疫螢光法、流動式細胞計數分析、免疫組織化學法、核酸雜化技術、核酸逆轉錄方法、及 核酸擴增方法。特別之實施例中，於蛋白質層級上使用例如針對專一性生物標記蛋白質的的抗體偵測生物標記的表現。此等抗體可使用於各種不同方法，諸如西方墨點、ELISA、多工技術、免疫沉澱物或免疫組織化學法技術。在某些實施例中，細胞激素標記之偵測係藉電化學發光法(ECL)完成。
用以專一性的鑑定且定量候選受試者之生物試樣中的生物標記(例如，生物標記、細胞存活或增殖的生物標記、細胞凋亡之生物標記、Btk介導之信號傳導路徑的生物標記)的任一機制皆可考慮使用。因此，在某些實施例中，採用可與該生物標記蛋白質或其生物活性變異體專一性相互作用的結合性蛋白質來偵測生物試樣中所研究生物標記蛋白質的表現程度。較佳可使用經標記抗體、其結合性部分或其他結合性配對物。語詞「標記」使用於本發明時意指可偵測之化合物或組成物，其係直接或間接接合抗體，以產生「經標記」之抗體。可偵測該標記本身(例如放射性同位素標記或螢光標記)或若為酶標記，可偵測該催化受質化合物或組成物之化學改變。
用以偵測生物標記蛋白質之抗體可為單株或多株來源，或可為合成或重組製得。複合蛋白質的量，例如，與結合性蛋白質結合的生物標記蛋白質之量，例如，與生物標記蛋白質專一性結合的抗體，可使用熟習此技術者已知之標準蛋白質偵測方法決定。免疫檢測設計、理論及方法的詳細評論可於技術界之許多教科書中尋得(參見例如，Ausubel等人，eds.(1995)Current Protocols in Molecular Biology)(Greene Publishing and Wiley-Interscience,NY))；Coligan等人編輯(1994)Current Protocols in Immunology(John Wiley & Sons,Inc.,New York,N.Y.)。
用以標記該抗體的標記之選擇會隨其應用而變動。然而，熟習此技術者很容易決定標記之選擇。此等經標記之抗體可使用於免疫檢測中，亦可應用於組織學應用中，以偵測所研究之任何生物標記或蛋白質的存在。 經標記之抗體可為多株或單株。此外，用於偵測所研究蛋白質之抗體可使用放射性原子、酶、發色部分體或螢光部分體標記、或本文另一處所述之比色標籤來標記。標定標記之選擇亦視所需之偵測限值而定。酶檢測法(ELISA)一般可偵測標記酶之複合體與酶受質相互作用所形成的有色產物。可作為可偵測標記之放射性核素包括例如I-131、I-123、I-125、Y-90、Re-188、Re-186、At-211、Cu-67、Bi-212、及Pd-109。可作為可偵測標記的酶之實例包括但不限於辣根過氧化酶、鹼金屬磷酸酶、β-半乳糖苷酶及葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶。發色部分體包括但不限於螢光素及玫紅(rhodamine)。抗體可藉技術界已知方法軛合於此等標記。例如，酶及發色分子可藉偶合劑(諸如二醛、碳化二亞胺、二順丁烯二醯亞胺及其類似物)軛合於抗體，或者，可經由成對之配位體-受體來進行共軛。適當之成對配位體-受體的實例有生物素-卵白素或生物素-鏈黴親和素及抗體-抗原。
在特定實施例中，生物試樣(例如體液試樣)內一或多種生物標記或其他所研究蛋白質之表現或存在係藉由放射免疫檢測法或酶-鏈接免疫檢測法(ELISA)、競爭型結合酶-鏈接免疫檢測法、墨點法(參見例如，Promega Protocols and Applications Guide(2nd編輯；Promega Corporation(1991),Western blot(參見例如，Sambrook等人(1989)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Vol.3,Chapter 18(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Plainview,N.Y.)、層析法(較佳為高效液相層析法(HPLC))或其他技術界已知的檢測法測定。因此，偵測檢測法可包括諸如但不限於：免疫墨點法、免疫擴散法、免疫電泳法或免疫沉澱法。
在特定其他實施例中，本發明方法可用於鑑定及治療對第一線腫瘤療法產生頑抗性(即抗拒，或已變成抗藥性)之血液惡性疾病，包括前文列出者。
亦可於核酸層級上決定本發明所述一或多種生物標記之表現或存在性。用以評估表現的以核酸為主之技術為技術界眾所周知，包括例如，決定在生物試樣中的生物標記mRNA含量。許多表現偵測方法係使用單離RNA。可使用不會選擇反抗單離mRNA之任何RNA單離技術來純化RNA(參見例如Ausubel等人編輯(1987-1999)Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley & Sons,New York)。此外，大量的組織試樣很容易使用熟習此技術者所熟知的技術加工處理，諸如例如美國專利第4,843,155號所揭示的單一步驟RNA單離方法。
因此，在某些實施例中，生物標記或所研究之其他蛋白質的偵測係使用核酸探針在核酸層級上檢測。語詞「核酸探針」意指可選擇性結合於特別計畫靶向之核酸分子(例如，核苷酸轉錄本)之任何分子。探針可由熟習此技術者合成或自適當之生物製劑衍生。探針可特別設計供例如使用放射性標記、螢光標記、酶、化學發光標籤、比色標籤或前文所討論或技術界已知之其他標記或標籤加以標記。可作為探針之分子的實例包括但不限於RNA及DNA。
例如，單離之mRNA可用於雜化或擴增檢測法，其包括但不限於南方或北方分析法、聚合酶連鎖反應分析法及探針陣列。其中一種偵測mRNA含量之方法包括使單離之mRNA與可與該所偵測基因編碼的mRNA雜化之核酸分子(探針)接觸。該核酸探針可為例如全長cDNA、或其一部分，諸如長度至少有7、15、30、50、100、250或500個核苷酸且足以在嚴苛條件下與mRNA或編碼如本文前文所述生物標記之基因組DNA專一性雜化之寡核苷酸。mRNA與探針之雜化表示該生物標記或所研究之其他目標蛋白質已被表現。
於一實施例中，mRNA固定於固體表面且與探針接觸，例如藉由使單離之mRNA通過瓊脂凝膠，讓mRNA自該凝膠轉移至膜上，諸如硝基纖維素。在替代之實施例中，探針(群)是固定在固體表面上，而讓mRNA 與探針(群)接觸，例如，在基因晶片陣列中。熟習此技術之技術人員很容易採用已知mRNA偵測方法用以偵測編碼該等生物標記或其他所研究蛋白質的mRNA含量。
用以決定試樣中所研究mRNA含量的另一方法包括核酸擴增法，例如RT-PCR(參見例如，美國專利第4,683,202號)、連接酶連鎖反應(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：189-193)、自主序列複製(Guatelli等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：1874-1878)、轉錄擴增系統(Kwoh等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1173-1177)、Q-β-複製酶(Lizardi等人(1988)Bio/Technology 6：1197)、滾環複製(美國專利第5,854,033號)或任何其他核酸擴增方法，接著使用熟習此技術者所熟知之技術偵測經擴增之分子。若核酸分子存在數量極低，則此等偵測流程特別可用於偵測該等分子。特別之態樣中，藉由定量性螢光RT-PCR(即，TaqMan® System)分析生物標記表現。
可使用膜墨點法(諸如用於雜化分析，諸如北方、圓點及其類似法)、或微孔、試管、凝膠、珠粒或纖維(或包含結合之核酸的任何固體擔體)偵測所研究RNA的表現程度。參見美國專利第5,770,722號、第5,874,219號、第5,744,305號、第5,677,195號、及第5,445,934號。表現之偵測法亦包含使用溶液形式的核酸探針。
在本發明之一實施例中，使用微陣列來決定一或多種生物標記的表現或存在性。微陣列特別適於此目的，因為可在不同實驗之間出現再現性。DNA微陣列提供一種同時測量大數量基因之表現程度的方法。每一陣列各由附於固體擔體之捕集探針的可再現型態所構成。經標記RNA或DNA與該陣列上的互補探針雜化後，藉雷射掃描來偵測。測定該陣列上每一探針的雜化強度且換算成代表相對基因表現程度的定量值。參見美國專利第6,040,138號、第5,800,992號、及第6,020,135號、第6,033,860號、及第6,344,316號。高密度寡核苷酸陣列特別適用於決定試樣中大量 RNA之基因表現型態。
使用機械合成方法合成此等陣列的技術係描述於例如美國專利第5,384,261號。雖然平面陣列表面較佳，但可於實際任何形狀之表面上或甚至複數個表面上製造陣列。陣列可為位在珠粒、凝膠、聚合物表面、纖維諸如光學纖維、玻璃或任何其他適當基材上的胜肽或核酸，參見美國專利第5,770,358號、第5,789,162號、第5,708,153號、第6,040,193號、及第5,800,992號。陣列可包裝成可以進行診斷或全包式通用裝置之其他操作的方式。參見例如，美國專利第5,856,174號及第5,922,591號。
醫藥組成物/調配物
醫藥組成物可依習用方式使用一或多種生理上可接受之載劑(包括有助於將活性化合物加工成醫藥上可使用之製劑的賦形劑及輔劑)調配。適當之調配物係視所選擇之投藥路徑而定。任何眾所周知之技術、載劑及賦形劑皆適用且如技術界所瞭解般地使用。本發明所述醫藥組成物的概要說明可參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，以上係以引用方式整體併入本文。
本發明所使用醫藥組合物係指本發明所述化合物(諸如依魯提尼及阿貝西諾特)與其他化學組分(諸如載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)之混合物。醫藥組成物有助於將化合物投藥至生物體。在進行本發明所提供之治療方法或使用方法時，將醫療有效量之本發明所述化合物以醫藥組成物形式投藥給患有待治療之疾病、病症或 病況之哺乳動物。該哺乳動物較佳為人類。醫療有效量可視疾病嚴重性、受試者年齡及相對健康、所使用化合物之效能及其他因素而有很大變化。該等化合物可單獨使用或與一或多種醫療劑組合作為混合物之組份使用。
在特定實施例中，組成物亦可包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，包括酸類，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼類，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參-羥甲基胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。該等酸類、鹼類及緩衝劑之含量係將組成物pH保持在可接受範圍內時之需要量。
在其他實施例中，組成物亦可包括一或多種鹽類，其含量係使組成物滲透壓處於可接受範圍內時之需要量。該等鹽類包括彼等具有鈉、鉀或銨陽離子及氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子者；適當之鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
語詞「醫藥組合物」使用於本發明時意指混合或組合超過一種活性成分所得之產物，且同時包括活性成分之固定及非固定組合。語詞「固定組合」意指活性成分，例如本發明所述化合物與共用製劑二者呈單一實體或劑量形式同時投藥於患者。語詞「非固定組合」意指活性成分，例如本發明所述化合物與共用製劑，呈分開實體同時、共同或依序但無特定間隔時間限制下投藥於患者，其中該投藥法可於患者體內提供兩種化合物之醫療有效量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投予二或更多種活性成分。
本發明所述之醫藥調配物可藉複數種投藥路徑投予受試者，包括但不限於經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、經頰、局部、直腸、或經皮式投藥路徑。本發明所述之醫藥調配物包括但不限於水性分散液、自行乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、粉末、即釋型調配物、控釋型調配物、速熔型調配物、錠劑、膠囊、丸劑、緩釋型調配物、長效型調配物、脈衝釋出型調配物、多微粒型調配物 及混合即釋與控釋型調配物。
包括本發明所述化合物之醫藥組成物可依習用方式製造，諸如(僅供例示地)藉由習用混合、溶解、造粒、糖衣錠-製造、研磨、乳化、囊封、包埋或壓縮製程。
「消泡劑」會降低在加工期間造成水性分散液凝聚、在完成膜中形成氣泡、或通常不利於加工之起泡。消泡劑實例包括矽乳液或山梨聚糖倍半油酸酯。
「抗氧化劑」包括例如，丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉及生育酚。在特定實施例中，視需要增進化學安定性。
在特定實施例中，本發明提供之組成物亦可包括一或多種防腐劑，以抑制微生物活性。適當之防腐劑包括含汞物質，諸如莫芬(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；經安定化之二氧化氯；及四級銨化合物，諸如氯化苯二甲羥銨、十六烷基三甲基銨溴化物及十六烷基吡啶鎓氯化物。
本文所述調配物可受益於抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇基化合物及其他常用安定劑。該等安定劑的實例包括但不限於(a)約0.5%至約2% w/v甘油、(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸、(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油、(d)約1mM至約10mM EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸、(f)0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80、(g)0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環糊精、(l)戊聚醣多硫酸酯及其他類肝素、(m)二價陽離子，諸如鎂及鋅；或(n)其組合。
「黏合劑」賦予內聚性質，且包括例如藻酸及其鹽；纖維素衍生物，諸如羧基甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel®)、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素(例如Klucel®)、乙基纖維素(例如Ethocel®)、及微晶纖維素(例如Avicel®)；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；多醣酸；膨潤土；明膠；聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯基 酯共聚物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；聚維酮(povidone)；澱粉；預糊化澱粉；黃蓍膠、糊精、糖類，諸如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab®)、及乳糖；天然或合成樹膠，諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、甘地膠(ghatti gum)、依莎貝果殼(isapol husks)黏液、聚乙烯基吡咯啶酮(例如Polyvidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10)、松木多醣(larch arabogalactan)、Veegum®、聚乙二醇、蠟、藻酸鈉及其類似物。
「載劑」或「載劑材料」包括任何一般用於醫藥品中之賦形劑，應基於與本發明所揭示的化合物(諸如依魯提尼及阿貝西諾特)之相容性及所需劑型的釋出型態來選擇。例示之載劑材料包括例如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填料、界面活性劑、促溶劑、安定劑、潤滑劑、濕化劑、稀釋劑及其類似物。「醫藥上可相容之載劑材料」可包括但不限於阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油基磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、牛磺膽酸、磷脂醯膽鹼、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、纖維素及纖維素共軛物、糖類、硬脂醯乳酸鈉、卡拉膠(carrageenan)、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預糊化澱粉及其類似物。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
「分散劑」及/或「黏度調節劑」包括控制藥物經過液體介質或造粒方法或摻合方法之擴散性及均一性的材料。在某些實施例中，此等製劑亦有助於包覆或溶蝕基質的功效。例示之擴散促效劑/分散劑包括例如親水 性聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP；市售名稱為Plasdone®)及以碳水化物為主的分散劑，諸如，例如，羥基丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)、羥基丙基甲基纖維素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶型纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯基酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與氧化乙烯及甲醛之聚合物(亦稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics F68®、F88®及F108®，其係氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物)；及泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic 908®，亦稱為泊洛沙胺(poloxamine)908®，其係依序將氧化丙烯及氧化乙烯添加至乙二胺中所衍生的四官能型嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯基吡咯啶酮K12、聚乙烯基吡咯啶酮K17、聚乙烯基吡咯啶酮K25、或聚乙烯基吡咯啶酮K30、聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯基酯共聚物(S-630)、聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有分子量為約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、樹膠，諸如，例如黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾膠、漢生膠類(包括漢生膠)、糖類、纖維素(諸如，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉)、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、聚乙氧基化山梨聚糖單月桂酸酯、聚乙氧基化山梨聚糖單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、藻酸鹽、殼聚糖及其組合。塑化劑諸如纖維素或三乙基纖維素亦可作為分散劑使用。特別適用於脂質體分散液及自行乳化分散液的分散劑有二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯基甘油、膽固醇及肉豆蔻酸異丙酯。
一或多種溶蝕促效劑與一或多種擴散促效劑之組合亦可用於本發明 組成物中。
語詞.「稀釋劑」意指用以在輸送之前將所研究化合物稀釋的化學化合物。稀釋劑亦可用於使化合物安定化，因其可提供更穩定的環境。可利用含溶解鹽類之緩衝溶液(亦可控制或維持pH)作為相關技術界之稀釋劑，其包括但不限於磷酸鹽緩衝之生理鹽水溶液。在特定實施例中，稀釋劑增加組成物體積，以促進壓縮或產生充份體積之均勻摻合物供填充膠囊用。該等化合物包括例如乳糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纖維素，諸如Avicel®；二鹼價磷酸鈣；磷酸二鈣二水合物；磷酸三鈣、磷酸鈣；無水乳糖、噴霧乾燥乳糖；預糊化澱粉、可壓縮糖類，諸如Di-Pac®(Amstar)；甘露糖醇、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、以蔗糖為主的稀釋劑、糖粉(confectioner’s sugar)；一鹼價硫酸鈣單水合物、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、葡聚糖酸鹽(dextrate)；水解穀類固體、直鏈澱粉；粉狀纖維素、碳酸鈣；甘油、高嶺土；甘露糖醇、氯化鈉；肌醇、膨潤土及其類似物。
語詞「崩解」包括劑型與胃腸流體接觸時之溶解及分散二者。「崩解劑或崩解用劑」有助於物質之分解或崩解。崩解劑之實例包括澱粉，例如天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉、預糊化澱粉諸如National 1551或Amijel®、或澱粉乙醇酸鈉諸如Promogel®或Explotab®、纖維素諸如木材產物、甲基結晶纖維素，例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、或交聯纖維素、諸如交聯羧基甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧基甲基纖維素、或交聯之交聯羧甲基纖維素、交聯澱粉諸如澱粉乙醇酸鈉、交聯聚合物諸如交聯聚維酮(crospovidone)、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、藻酸化物諸如藻酸或藻酸之鹽類諸如藻酸鈉，黏土類諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)、樹膠諸如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、梧桐膠、果膠、或黃蓍膠，澱粉乙醇酸鈉、膨潤 土、天然海棉、界面活性劑、樹脂諸如陽離子交換樹脂、柑橘果肉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉之組合，及其類似物。
「藥物吸收」或「吸收」一般意指藥物自投藥部位移動跨經障壁進入血管或作用部位內的過程，例如，藥物自腸胃道移動進入門靜脈或淋巴系統的過程。
「腸溶性包衣」為在胃中保持實質未改變，但會在小腸或結腸中溶解且釋出藥物的物質。通常，腸溶性包衣包含可防止在胃部的低pH環境中釋出，但可在較高pH(一般為pH 6至7)下離子化之聚合物材料，因此，可在小腸或結腸中充分溶解，釋出其中之活性劑。
「溶蝕促效劑」包括控制特定材料在腸胃流體中溶蝕的材料。溶蝕促效劑為習此相關技術者一般所熟知者。例示之溶蝕促效劑包括例如親水性聚合物、電解質、蛋白質、胜肽及胺基酸。
「填充劑」包括諸如乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、二鹼價磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡聚糖酸鹽(dextrate)、葡聚糖、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似物。
適用於本發明所述調配物中的「調味劑」及/或「甜味劑」包括例如阿拉伯膠糖漿、愛沙芬克(acesulfame K)、阿利甜(alitame)、大茴香、蘋果、阿斯巴甜(aspartame)、香蕉、巴伐利亞奶霜(Bavarian cream)、漿果、黑醋栗、白脫糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶霜、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘風味香精(citrus punch)、柑橘奶霜(citrus cream)、棉花糖、可可、可樂、涼櫻桃(cool cherry)、涼柑橘(cool citrus)、甜蜜素(cyclamate)、塞列美(cylamate)、右旋糖、尤加利、丁香酚、果糖、水果風味香精(fruit punch)、薑、甘草酸、甘草(甘草根(licorice))糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽酮糖、檸檬、萊姆、檸檬奶霜、甘草酸單銨(MagnaSweet®)、麥芽糖醇、甘露糖醇、楓糖、蜀葵、 薄荷醇、薄荷奶霜、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜(neotame)、柳橙、梨、桃、辣薄荷、辣薄荷奶霜、Prosweet®粉末、覆盆子、麥根沙士、蘭姆、糖精、黃樟素、山梨糖醇、綠薄荷、綠薄荷奶霜、草莓、草莓奶霜、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜(aspartame)、艾沙芬克鉀(acesulfame potassium)、甘露糖醇、塔林香料(talin)、西利香料(sylitol)、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶霜(Swiss cream)、塔格糖(tagatose)、橘子、索馬甜(thaumatin)、什錦水果風味(tutti fruitti)、香草(vanilla)、核桃、西瓜、野生櫻桃、冬青、木糖醇、或此等調味成份的任何組合，例如大茴香-薄荷醇、櫻桃-大茴香、肉桂-柳橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-萊姆、檸檬-薄荷、薄荷醇-油加利、柳橙-奶霜、香草-薄荷及其混合物。
「潤滑劑」及「助流劑」為預防、降低或抑制材料之黏著或摩擦的化合物。例示之潤滑劑包括：例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂基反丁烯二酸鈉、烴類諸如礦油、或氫化植物油諸如氫化大豆油(Sterotex®)、高碳數脂肪酸及其鹼金屬與鹼土金屬鹽類(諸如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇諸如CarbowaxTM、油酸鈉、苯甲酸鈉、萮樹酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉、膠態二氧化矽諸如SyloidTM、Cab-O-Sil®、澱粉諸如玉米澱粉、聚矽氧油、界面活性劑及其類似物。
「可測量之血清濃度」或「可測量之血漿濃度」係描述在投藥後吸收至血流內之血清或血漿濃度，一般以每mL、dL、或L血清之醫療劑mg、μg、或ng量表示。本文所使用之可測量之血漿濃度一般是測量ng/ml或μg/ml。
「藥效動力學」意指測定所觀察到的生物反應相對於作用部位之藥物濃度之因子。
「藥代動力學」意指測定藥物在作用部位達成及維持適當濃度的因子。
「塑化劑」為用以軟化微囊封材料或膜衣以降低其脆性的化合物。適當之塑化劑包括例如聚乙二醇諸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纖維素及三乙酸甘油酯。在某些實施例中，塑化劑亦可作為分散劑或濕化劑。
「促溶劑」包括以下化合物：諸如三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、多苦酸鈉(sodium doccusate)、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥基乙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基環糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚、還氧二元醇(transcutol)、丙二醇及二甲基異山梨醇酯及其類似物。
「安定劑」包括諸如任一抗氧化劑、緩衝劑、酸類、防腐劑及其類似化合物。
本文所使用之「穩定狀態」是指藥物投服量等於在一次投藥間隔內消除的藥量而產生平穩或固定血漿藥物暴露量時。
「懸浮劑」包括以下化合物：諸如聚乙烯基吡咯啶酮，例如聚乙烯基吡咯啶酮K12、聚乙烯基吡咯啶酮K17、聚乙烯基吡咯啶酮K25、或聚乙烯基吡咯啶酮K30、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯基酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如可具有分子量為約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400之聚乙二醇)、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羥基乙基纖維素、藻酸鈉、樹膠諸如例如黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾膠、漢生膠類包括漢生膠、糖類、纖維素，諸如，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、聚乙氧基化山梨聚糖單月桂酸酯、聚乙氧基化山梨聚 糖單月桂酸酯、聚維酮及其類似物。
「界面活性劑」包括以下化合物：諸如月桂基硫酸鈉、多庫酸鈉(sodium docusate)、Tween 60或80、三乙酸甘油酯、維生素E TPGS、山梨聚糖單油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯、聚山梨醇酯、波拉沙姆(polaxomer)、膽鹽、單硬脂酸甘油酯、氧化乙烯與氧化丙烯之共聚物例如Pluronic®(BASF)及其類似物。某些其他界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸縮水甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如octoxynol 10、octoxynol 40。在某些實施例中，可包括界面活性劑以增進物理安定性或針對其他目的。
「黏度增進劑」包括例如甲基纖維素、漢生膠、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、羥基丙基甲基纖維酞酸酯、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇、藻酸化物、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合物。
「濕化劑」包括以下化合物：諸如油酸、單硬脂酸甘油酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯、多庫酸鈉(sodium docusate)、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多苦酸鈉(sodium doccusate)、三乙酸甘油酯、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽及其類似物。
劑型
本發明所述之組成物可調配以經由以下任一種習用方式投藥於受試者，其包括但不限於經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、或肌內)、經頰、鼻內、直腸或經皮投藥路徑。本文所使用之語詞「受試者」是用以表示動物，較佳為哺乳動物，包括人類或非人類。語詞患者及受試者可交換使用。
而且，本發明所述之醫藥組成物(其包括依魯提尼及/或阿貝西諾 特)可調配成任何適當之劑型，包括但不限於供待治療患者經口攝入之口服水性分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及其類似物，固體經口劑型、氣溶膠、控釋型調配物、速熔型調配物、泡騰調配物、冷凍乾燥調配物、錠劑、粉末、丸劑、糖衣片、膠囊、緩釋型調配物、長時間釋藥型調配物、脈衝釋出型調配物、多微粒型調配物及混合即釋型與控釋型調配物。
經口使用之醫藥製劑可藉由混合一或多種固體賦形劑與一或多種本發明所述化合物，視情況碾磨所形成之混合物，若需要，則在添加適當之輔劑後，將顆粒混合物加工得到錠劑或糖衣錠核心。適當之賦形劑包括例如填料，諸如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如：例如，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉；或其他，諸如：聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或聚維酮(povidone))或磷酸鈣。若需要，則可添加崩解劑，諸如交聯羧基甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。
糖衣錠核心係具有適當之包衣。為達此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波姆凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦，漆溶液及適當之有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣錠包衣，以區分或標示活性化合物劑量之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製得之推合型膠囊，及由明膠及塑化劑諸如甘油或山梨糖醇製得之軟質密封膠囊。推合型膠囊可含有活性成分，摻合填料諸如乳糖、黏合劑諸如澱粉及/或潤滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂，及視情況選用之安定劑。在軟質膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適當之液體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，可添加安定劑。所有經口投藥之調配物皆應呈適於該種投藥的劑型。
在某些實施例中，本發明所揭示之固體劑型可呈錠劑(包括懸浮型錠劑、速熔型錠劑、咀嚼-崩解型錠劑、快速-崩解型錠劑、泡騰錠、或膜衣錠)、丸劑、粉末(包括無菌包裝粉末、可分散粉末、或泡騰型粉末)、膠囊(同時包括軟膠囊及硬膠囊兩種，例如由動物衍生之明膠或由植物衍生之HPMC製造之膠囊、或「分散型膠囊(sprinkle capsules)」)、固體分散物、固體溶液、生物可溶蝕劑型、控釋型調配物、脈衝釋出型劑型、多微粒型劑型、小藥丸、顆粒或氣溶膠。其他實施例中，醫藥調配物係呈粉末型式。另外其他實施例中，醫藥調配物為錠劑形式，包括但不限於速熔型錠劑。此外，本文所述醫藥調配物可呈單一膠囊或複數個膠囊的劑型投藥。在某些實施例中，醫藥調配物是呈兩個、或三個、或四個膠囊或錠劑投藥。
在某些實施例中，固體劑型(例如錠劑、泡騰錠、及膠囊)之製法係混合依魯提尼及/或阿貝西諾特之粒子與一或多種醫藥賦形劑，以形成本體摻合物組成物。當指稱此等本體摻合物組成物為均質物時，表示依魯提尼及/或阿貝西諾特之粒子皆均勻分散遍及該組成物，使得該組成物很容易即可細分成等效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。該個別單位劑型亦可包括膜衣，在經口攝取或與稀釋劑接觸時崩解。此等調配物可藉習用醫藥技術製得。
習用醫藥技術係包括例如以下方法中之一或組合：(1)乾混，(2)直接壓製，(3)研磨，(4)乾燥或非水性造粒，(5)濕式造粒，或(6)融合。參見例如Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、平盤包覆法、熔融造粒、造粒、流體化床噴霧乾燥或包覆法(例如沃斯特包覆法(wurster coating))、切向包覆法、頂部噴霧、壓錠、擠塑及其類似者。
本發明所述之醫藥固體劑型可包括本發明所述之化合物及一或多種醫藥上可接受之添加劑，諸如相容性載劑、黏合劑、填料、懸浮劑、調味 劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、促溶劑、保濕劑、塑化劑、安定劑、滲透促進劑、濕化劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。在另外其他之態樣中，使用標準包覆程序，諸如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中所述，提供膜衣包覆依魯提尼及/或阿貝西諾特之調配物。另一實施例中，依魯提尼及/或阿貝西諾特之粒子中有些或所有粒子係未微囊封且未包覆。
適用於本發明所述固體劑型的載劑包括但不限於阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、硬脂醯乳酸鈉、卡拉膠(carrageenan)、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預糊化澱粉、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇及其類似物。
適用於本發明所述固體劑型的填充劑包括但不限於乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、二鹼價磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡聚糖酸鹽、葡聚糖、澱粉、預糊化澱粉、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似物。
為了讓固體劑型基質儘可能有效地釋出化合物依魯提尼及/或阿貝西諾特，調配物中經常使用崩解劑，尤其是當該劑型是使用黏合劑壓合時。崩解劑有助於該劑型在吸入濕氣時藉由潤脹或毛細作用來使劑型基質破碎。適用於本發明所述固體劑型之崩解劑包括但不限於天然澱粉諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉、預糊化澱粉諸如National 1551或Amijel®、或澱粉乙醇酸鈉諸如Promogel®或Explotab®、纖維素諸如木材產品、甲基結晶纖維素，例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、 Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、或交聯纖維素，諸如交聯羧基甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧基甲基纖維素、或交聯之交聯羧甲基纖維素、交聯澱粉諸如澱粉乙醇酸鈉、交聯聚合物諸如交聯聚維酮(crospovidone)、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、藻酸化物諸如藻酸或藻酸之鹽類諸如藻酸鈉、黏土諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)、樹膠諸如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、梧桐膠、果膠、或黃蓍膠、澱粉乙醇酸鈉、膨潤土、天然海棉、界面活性劑、樹脂諸如陽離子交換樹脂、柑橘果肉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉之組合，及其類似物。
為固態經口劑型調配物賦予內聚力的黏合劑：就粉末充填之膠囊調配物而言，其有助於形成可填入軟殼或硬殼膠囊的塞劑狀物，且就錠劑調配物而言，其確保錠劑在壓縮後保持完整，且有助於在壓縮或充填步驟之前確保摻合物均勻性。適用於在本發明所述固體劑型中作為黏合劑的材料係包括但不限於羧基甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel®)、羥基丙基甲基纖維素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素(例如Klucel®)、乙基纖維素(例如Ethocel®)、及微晶纖維素(例如Avicel®)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯基酯共聚物、交聯聚維酮、聚維酮(povidone)、澱粉、預糊化澱粉、黃蓍膠、糊精、糖類，諸如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab®)、乳糖、天然或合成之樹膠，諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、甘地膠(ghatti gum)、依莎貝果殼(isapol husks)黏液、澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮(例如Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10及Povidone® K-12)、松木多醣(larch arabogalactan)、Veegum®、聚乙二醇、蠟、藻酸鈉及其類似物。
通常，充填粉末之明膠膠囊調配物中之黏合劑用量為20至70%。錠劑調配物中之黏合劑用量視是否直接壓縮、濕式造粒、輥壓或使用其他賦形劑(諸如本身可作為適度黏合劑的填料)而定。熟習此技術的調配者可決定調配物中的黏合劑用量，但錠劑調配物中黏合劑之一般用量至高為70%。
適用於本發明所述固體劑型的潤滑劑或助流劑包括但不限於硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂基反丁烯二酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇諸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇、油酸鈉、萮樹酸甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉，及其類似物。
適用於本發明所述固體劑型之稀釋劑係包括但不限於糖類(包括乳糖、蔗糖及右旋糖)、多醣(包括葡聚糖酸鹽及麥芽糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇)、環糊精及其類似物。
語詞「非水溶性稀釋劑」代表常用於調配醫藥品之化合物，諸如磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、改質澱粉及微晶纖維素、及微纖維素(例如密度約0.45g/cm3者，例如Avicel，磨粉之纖維素)及滑石。
適用於本發明所述固體劑型的濕化劑包括例如，油酸、單硬脂酸甘油酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯、四級銨化合物(例如Polyquat 10®)、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酸鈉(sodium docusate)、三乙酸甘油酯、維生素E TPGS及其類似物。
適用於本發明所述固體劑型的界面活性劑包括例如，月桂基硫酸鈉、山梨聚糖單油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯、聚山梨醇酯、波拉沙姆(polaxomer)、膽鹽、單硬脂酸甘油酯、氧化乙烯與氧化丙烯之共聚 物，例如Pluronic®(BASF)及其類似物。
適用於本發明所述固體劑型的懸浮劑包括但不限於聚乙烯基吡咯啶酮，例如聚乙烯基吡咯啶酮K12、聚乙烯基吡咯啶酮K17、聚乙烯基吡咯啶酮K25、或聚乙烯基吡咯啶酮K30、聚乙二醇，例如可具有分子量為約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400的聚乙二醇、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯基酯共聚物(S630)、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥基乙基纖維素、藻酸鈉、樹膠諸如，例如黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾膠、漢生膠類(包括漢生膠)、糖類、纖維素諸如例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、聚乙氧基化山梨聚糖單月桂酸酯、聚乙氧基化山梨聚糖單月桂酸酯、聚維酮及其類似物。
適用於本發明所述固體劑型之抗氧化劑包括例如，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚。
應瞭解本發明所述固體劑型中所使用之添加劑之間有相當程度的重疊。因此，前文列示之添加劑應僅視為舉例，而非限制可包括於本發明所述固體劑型的添加劑類型。該等添加劑之用量很容易由熟習此技術者根據所需之特定性質決定。
在其他實施例中，一或多層醫藥調配物可以經過塑化。舉例來說，塑化劑通常為高沸點固體或液體。適當塑化劑之添加量為該包衣組成物的約0.01重量%至約50重量%。塑化劑包括但不限於酞酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯基化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯及蓖麻油。
壓縮錠為藉由壓縮前述調配物之本體摻合物所製備的固體劑型。在各種實施例中，設計溶於口中之壓縮錠會包括一或多種調味劑。在其他實 施例中，壓縮錠會包括圍繞最終壓縮錠的薄膜。在某些實施例中，膜衣可延緩該調配物釋出依魯提尼或第二藥劑。在其他實施例中，膜衣有助於患者遵囑性(例如Opadry®衣或糖衣)。膜衣包括Opadry®，其通常範圍為錠劑重量之約1%至約3%。在其他實施例中，該壓縮錠包括一或多種賦形劑。
膠囊製法可為例如：取前述依魯提尼或第二藥劑之調配物的本體摻合物置入膠囊內。在某些實施例中，將該調配物(非水性懸浮液及溶液)置入軟質明膠膠囊中。在其他實施例中，將調配物置入標準明膠膠囊或非明膠膠囊(諸如包含HPMC之膠囊)中。在其他實施例中，將調配物置入分散型膠囊內，其中該膠囊可整體吞服或可將膠囊打開，在進食前將內容物分散於食物上。在某些實施例中，該醫療劑量是分成數個(例如兩個、三個或四個)膠囊。在某些實施例中，調配物之整體劑量是以膠囊形式輸送。
在各種實施例中，將依魯提尼及/或阿貝西諾特之粒子與一或多種賦形劑乾燥摻合，壓縮成型，諸如錠劑，此等錠劑具有的硬度足以使醫藥組成物在經口投藥後實質上在少於約30分鐘、少於約35分鐘、少於約40分鐘、少於約45分鐘、少於約50分鐘、少於約55分鐘、或少於約60分鐘之時間內崩解；藉以讓調配物釋入腸胃道流體內。
另一態樣中，劑型可包括微囊封調配物。在某些實施例中，微囊封材料中含有一或多種其他相容性材料。例示之材料包括但不限於pH調節劑、溶蝕促效劑、消泡劑、抗氧化劑、調味劑及載劑材料，諸如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、促溶劑、安定劑、潤滑劑、濕化劑及稀釋劑。
適用於本發明所述微囊封之材料包括可與依魯提尼及/或阿貝西諾特相容之材料，其使依魯提尼或阿貝西諾特中任一種化合物與其他非相容性賦形劑充分隔離。可與依魯提尼及/或阿貝西諾特中任一種化合物相容之 材料為彼等可於活體內延遲依魯提尼或阿貝西諾特中任一種化合物釋出者。
例示之可用於延遲調配物釋出的微囊封材料包括本發明所述之化合物，包括但不限於羥基丙基纖維素醚(HPC)諸如Klucel®或Nisso HPC、低取代羥基丙基纖維素醚(L-HPC)、羥基丙基甲基纖維素醚(HPMC)，諸如Seppifilm-LC、Pharmacoat®、Metolose SR、Methocel®-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824及Benecel MP843、甲基纖維素聚合物諸如Methocel®-A、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose®、乙基纖維素(EC)及其混合物諸如E461、Ethocel®、Aqualon®-EC、Surelease®、聚乙烯醇(PVA)諸如Opadry AMB、羥基乙基纖維素諸如Natrosol®、羧基甲基纖維素及羧基甲基纖維素(CMC)之鹽類，諸如Aqualon®-CMC、聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物諸如Kollicoat IR®、單酸甘油酯(Myverol)、三酸甘油酯(KLX)、聚乙二醇、改質之食品澱粉、丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物與纖維素醚之混合物諸如Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-55、Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S12.5、Eudragit® NE30D及Eudragit® NE 40D、纖維素乙酸酯酞酸酯、Sepifilms諸如HPMC與硬脂酸之混合物、環糊精、及此等材料的混合物。
另外其他實施例中，可在微囊封材料中摻入塑化劑，諸如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸、及三乙酸甘油酯。在其他實施例中，可用於延遲醫藥組成物釋出的微囊封材料是得自USP或National Formulary(NF)。另外其他實施例中，該微囊封材料為Klucel。再另外其他實施例中，該微囊封材料為methocel。
依魯提尼或阿貝西諾特中任一者之微囊封化合物可藉一般熟習此技 術者已知之方法調配。該等已知方法包括例如噴霧乾燥方法、旋轉盤-溶劑方法、熱熔法、噴霧冷卻法、流體化床法、靜電沈積法、離心擠塑法、旋轉懸浮分離法、於液體-氣體或固體-氣體界面聚合、加壓擠塑法或噴霧溶劑萃取槽法。除此等方法之外，亦可使用數種化學技術，例如複合凝聚法、溶劑蒸發法、聚合物-聚合物不相容性、於液體介質中之界面聚合法、原位聚合法、液體中乾燥法及於液體介質中脫溶劑法。再者，亦可使用諸如滾壓法、擠塑/搓圓法、凝聚法、或奈米粒子包覆法。
於一實施例中，依魯提尼或阿貝西諾特中任一種化合物的粒子在調配成前述一種形式之前先微囊封。再另一實施例中，有些或大部分粒子在進一步調配之前先使用標準包覆方法包覆，諸如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)所述。
在其他實施例中，依魯提尼及/或阿貝西諾特中任一種化合物之固體劑型調配物使用一或多層塑化(包覆)。舉例來說，塑化劑通常為高沸點固體或液體。適當之塑化劑添加量為該包衣組成物的約0.01重量%至約50重量%。塑化劑係包括但不限於酞酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯基化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯及蓖麻油。
在其他實施例中，包括含有本發明所述之依魯提尼及/或阿貝西諾特中任一化合物的調配物的粉末可調配成包括一或多種醫藥賦形劑及調味劑。該種粉末可例如藉由混合該調配物及視需要選用之醫藥賦形劑，形成本體摻合物組成物來製備。其他實施例亦包括懸浮劑及/或濕化劑。此本體摻合物均勻地分成單位劑量包裝或多重劑量包裝單位。
另外其他實施例中，亦根據本發明之揭示製備泡騰粉。已使用泡騰鹽類來將藥劑分散於水中，供經口投藥。泡騰鹽為在乾燥混合物中含有藥劑之顆粒或粗粉，通常是由碳酸氫鈉、檸檬酸及/或酒石酸所構成。當本發明所述之組成物的鹽添加至水中時，該酸會與該鹼反應釋出二氧化碳氣 體，藉以造成「泡騰」。泡騰鹽之實例包括例如以下成分：碳酸氫鈉或碳酸氫鈉與碳酸鈉、檸檬酸及/或酒石酸之混合物。可造成二氧化碳釋出的任何酸-鹼組合皆可用以替代碳酸氫鈉與檸檬酸及酒石酸之組合，只要該等成分適用於醫藥且產生約pH 6.0或更高即可。
在某些實施例中，本發明所述固體劑型可調配成腸溶性包衣型緩釋經口劑型，即，採用腸溶性包衣來達成在胃腸道之小腸中釋出本發明所述經口劑型醫藥組成物。腸溶性包衣劑型可為含有活性成份及/或其他組成物組份之顆粒、粉末、小藥丸、珠粒或粒子(本身經包覆或未經包覆)的壓製或模塑或擠塑錠劑/模製物(經包覆或未經包覆)。腸溶性包衣經口劑型亦可為含有固體載劑或組成物的本身經包覆或未經包覆之小藥丸、珠粒或顆粒的膠囊(經包覆或未經包覆)。
本文所使用之語詞「緩釋」意指該輸送法可以在比原本未改用緩釋的情況下無法達到的位置更遠的某些一般可預測之腸道位置上完成釋出。在某些實施例中，該緩釋方法為包覆。任何包衣皆應施加至充分厚度，使得整個包衣在低於約5之pH下不會溶於腸胃流體中，但在pH約5及更高時會溶解。預期任何展現pH相依性溶解度型態的陰離子性聚合物皆可於本發明所述方法及組成物中作為腸溶性包衣，以輸送到下腸胃道。在某些實施例中，本發明所述聚合物為陰離子性羧酸聚合物。在其他實施例中，該等聚合物及其相容性混合物，及其中某些性質，包括但不受限於：蟲漆，亦稱為純紫膠，係得自昆蟲之樹脂狀分泌物的精製成品。此包衣溶解於pH>7之介質中；丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物之性能(主要為其於生物流體中之溶解度)可隨取代之程度及類型而改變。適當之丙烯酸聚合物的實例包括甲基丙烯酸共聚物及甲基丙烯酸銨共聚物。可取得溶解於有機溶劑中、呈水性分散液或呈乾燥粉末之尤特奇(Eudragit)系列E、L、S、RL、RS及NE(Rohm Pharma)。尤特奇系列RL、NE及RS不溶於腸胃道中，但可滲透且 主要靶向結腸。尤特奇系列E溶於胃中。尤特奇系列L、L-30D及S不溶於胃中，而溶於腸中；纖維素衍生物。適當之纖維素衍生物的實例有：乙基纖維素；纖維素之部分乙酸酯與酞酸酐的反應混合物。性能可隨取代之程度及類型而改變。纖維素乙酸酯酞酸酯(CAP)在pH>6時溶解。Aquateric(FMC)係以水性為主之系統，且為粒子<1μm的噴霧乾燥之CAP假膠乳。Aquateric中之其他組份包括pluronics、Tweens及乙醯基化單酸甘油酯。其他適當之纖維素衍生物包括：纖維素乙酸酯苯偏三酸酯(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat,Methocel)；羥基丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)；羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCS)；及羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(例如AQOAT(Shin Etsu))。性能可隨取代之程度及類型而改變。例如，HPMCP，諸如，HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等級為適用。性能可隨取代之程度及類型而改變。例如，適當等級之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯包括但不限於在pH 5溶解的AS-LG(LF)、在pH 5.5溶解之AS-MG(MF)及於更高pH下溶解之AS-HG(HF)。此等聚合物係以顆粒或以細粉形式用於水性分散液；聚乙烯乙酸酯酞酸酯(PVAP)。PVAP溶於pH>5，遠較不易滲透水蒸氣及胃流體。
在某些實施例中，包衣可(通常確實)含有塑化劑及可能之其他包衣賦形劑，諸如著色劑、滑石及/或硬脂酸鎂，其係技術界所熟知。適當之塑化劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三乙酸甘油酯(triacetin)、乙醯基檸檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、酞酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基化單酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇及酞酸二丁酯。特定言之，陰離子性羧酸丙烯酸聚合物通常含有10至25重量%之塑化劑，特別是酞酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯及三乙酸甘油酯。採用習用包覆技術，諸如噴霧或平盤包覆法，來施加包衣。包衣厚度須足以確保該經口劑型可以保持完整到達腸道中所需之局部輸送部位。
在塑化劑之外，著色劑、去膠黏劑、界面活性劑、消泡劑、潤滑劑(例如卡努巴蠟(carnuba wax)或PEG)可添加於該包衣中，以溶解或分散該包衣材料，並改善包衣及經包覆產物的性能。
在其他實施例中，本文所述調配物(其包括依魯提尼及/或阿貝西諾特)使用脈衝式劑型輸送。脈衝劑型可在控制遲滯時間後之預定時間點或在特定部位提供一或多個即釋脈衝。一般技術者已知的許多其他類型之控釋型系統均適用於本文所述調配物。該等輸送系統的實例包括例如以聚合物為主的系統，諸如聚乳酸與聚乙醇酸、聚酸酐與聚己內酯；多孔性基質，以非聚合物為主之系統，其係脂基，包括固醇，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸、或中性脂肪，諸如單酸-、二酸-及三酸-甘油酯；水凝膠釋出系統；矽膠系統；以胜肽為主的系統；蠟包衣，生物溶蝕性劑型、使用習用黏合劑及其類似物之壓縮錠。參見例如Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，Vol.1,pp.209-214(1990)；Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，pp.751-753(2002)；美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983號。
在某些實施例中，提供一種醫藥調配物，其包括本發明所述依魯提尼及/或阿貝西諾特粒子及至少一種分散劑或懸浮劑，用以經口投藥給受試者。調配物可為用於懸浮之粉末及/或顆粒，在與水混合時，得到實質均勻的懸浮液。
用以經口投藥之液體調配劑型可為選自包括但不限於以下者之群組的水性懸浮液：醫藥上可接受之水性經口分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠及糖漿。參見例如Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，pp.754-757(2002)。另外，液體劑型可包括添加 劑，諸如：(a)崩解劑；(b)分散劑；(c)濕化劑；(d)至少一種防腐劑，(e)增黏劑，(f)至少一種甜味劑，及(g)至少一種調味劑。在某些實施例中，水性分散液可進一步包括結晶抑制劑。
本發明所述之水性懸浮液及分散液可保持於均一狀態，如The USP Pharmacists’Pharmacopeia(2005年版，第905章)所定義，維持至少4小時。該均一性應採用符合整體組成物之均一性決定法的取樣方法來決定。於一實施例中，水性懸浮液可藉由物理性攪拌持續少於1分鐘即可再懸浮成為均勻之懸浮液。於另一實施例中，水性懸浮液可藉由物理性攪拌持續少於45秒即可再懸浮成為均勻之懸浮液。再另一實施例中，水性懸浮液可藉由物理性攪拌持續少於30秒即可再懸浮成為均勻之懸浮液。再另一實施例中，不需攪拌即可保持均勻的水性分散液。
用於水性懸浮液及分散液之崩解劑實例係包括但不限於澱粉，例如天然澱粉諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉、預糊化澱粉諸如National 1551或Amijel®、或澱粉乙醇酸鈉諸如Promogel®或Explotab®；纖維素諸如木材產品、甲基結晶纖維素，例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、或交聯纖維素、諸如交聯羧基甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧基甲基纖維素、或交聯之交聯羧甲基纖維素；交聯澱粉諸如澱粉乙醇酸鈉；交聯聚合物諸如交聯聚維酮；交聯聚乙烯基吡咯啶酮；藻酸化物諸如藻酸或藻酸之鹽諸如藻酸鈉；黏土，諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)；樹膠諸如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、梧桐膠、果膠、或黃蓍膠；澱粉乙醇酸鈉；膨潤土；天然海棉；界面活性劑；樹脂諸如陽離子交換樹脂；柑橘果肉；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似物。
在某些實施例中，適用於本發明所述之水性懸浮液及分散液的分散劑為技術界已知者，例如，親水性聚合物、電解質、Tween® 60或80、 PEG、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP；市售之Plasdone®)及以碳水化物為主的分散劑，諸如，例如，羥基丙基纖維素與羥基丙基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL、及HPC-L)、羥基丙基甲基纖維素及羥基丙基甲基纖維素醚醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、與HPMC K100M)、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基-纖維素乙酸酯硬脂酸酯、非晶型纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯基酯共聚物(Plasdone®，例如S-630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與氧化乙烯及甲醛之聚合物(亦稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamers)(例如Pluronics F68®、F88®及F108®，其係氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物)；及泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic 908®，亦稱為泊洛沙胺(poloxamine)908®，其係依序將氧化丙烯及氧化乙烯添加至乙二胺中所衍生的四官能型嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))。在其他實施例中，分散劑係選自不包含以下試劑中之一的群組：親水性聚合物；電解質；Tween® 60或80；PEG；聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)；羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)；羥基丙基甲基纖維素及羥基丙基甲基纖維素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、及Pharmacoat® USP 2910(Shin-Etsu))；羧基甲基纖維素鈉；甲基纖維素；羥基乙基纖維素；羥基丙基甲基-纖維素酞酸酯；羥基丙基甲基-纖維素乙酸酯硬脂酸酯；非-結晶纖維素；矽酸鎂鋁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與氧化乙烯及甲醛之聚合物；泊洛沙姆(例如Pluronics F68®、F88®、及F108®，其係氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic 908®，亦稱為泊洛沙胺908®)。
適用於本發明所述水性懸浮液及分散液的濕化劑為此技術領域所熟 知且包括但不限於十六烷醇、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如市售Tweens®諸如例如Tween 20®及Tween 80®(ICI Specialty Chemicals))及聚乙二醇(例如Carbowaxs 3350®及1450®及Carbopol 934®(Union Carbide))、油酸、單硬脂酸甘油酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酸鈉(sodium docusate)、三乙酸甘油酯、維生素E TPGS、牛膽酸鈉、聚甲矽康(simethicone)、磷脂醯膽鹼及其類似物。
適用於本發明所述水性懸浮液或分散液的防腐劑包括例如，山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯類(例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸之其他酯，諸如對羥基苯甲酸丁酯、醇類諸如乙醇或苯甲醇、酚類化合物諸如苯酚、或四級化合物諸如氯化苯二甲羥銨。本發明所使用之防腐劑係摻入該劑型中，其濃度足以抑制微生物生長。
適於增加本發明所述水性懸浮液或分散液的黏度之增黏劑包括但不限於甲基纖維素、漢生膠、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、Plasdon® S-630、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇、藻酸化物、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合物。增黏劑之濃度係視所選擇之試劑及所期望之黏度而定。
適用於本發明所述水性懸浮液或分散液的甜味劑實例係包括例如阿拉伯膠糖漿、愛沙芬克(acesulfame K)、阿利甜(alitame)、大茴香、蘋果、阿斯巴甜(aspartame)、香蕉、巴伐利亞奶霜(Bavarian cream)、漿果、黑醋栗、白脫糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶霜、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘風味香精(citrus punch)、柑橘奶霜(citrus cream)、棉花糖、可可、可樂、涼櫻桃(cool cherry)、涼柑橘(cool citrus)、甜蜜素(cyclamate)、塞列美(cylamate)、右旋糖、油加利、丁香 酚、果糖、水果風味香精(fruit punch)、薑、甘草酸、甘草(甘草根(licorice))糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽酮糖、檸檬、萊姆、檸檬奶霜、甘草酸單銨(MagnaSweet®)、麥芽糖醇、甘露糖醇、楓糖、蜀葵、薄荷醇、薄荷奶霜、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜(neotame)、柳橙、梨、桃、辣薄荷、辣薄荷奶霜、Prosweet®粉末、覆盆子、麥根沙士、蘭姆、糖精、黃樟素、山梨糖醇、綠薄荷、綠薄荷奶霜、草莓、草莓奶霜、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜(aspartame)、艾沙芬克鉀(acesulfame potassium)、甘露糖醇、塔林香料(talin)、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶霜、塔格糖(tagatose)、橘子、索馬甜(thaumatin)、什錦水果風味(tutti fruitti)、香草(vanilla)、核桃、西瓜、野生櫻桃、冬青、木糖醇、或此等調味劑的任何組合，例如大茴香-薄荷醇、櫻桃-大茴香、肉桂-柳橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-萊姆、檸檬-薄荷、薄荷醇-油加利、柳橙-奶霜、香草-薄荷、及其混合物。於一實施例中，水性液體分散液包含濃度範圍佔水性分散液體積約0.001%至約1.0%的甜味劑或調味劑。另一實施例中，水性液體分散液包含濃度範圍佔水性分散液體積約0.005%至約0.5%的甜味劑或調味劑。再另一實施例中，水性液體分散液包含濃度範圍佔水性分散液體積約0.01%至約1.0%的甜味劑或調味劑。
除前述添加劑之外，該液體調配物亦可包括技術界常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑。例示之乳化劑有乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、月桂基硫酸鈉、多苦酸鈉(sodium doccusate)、膽固醇、膽固醇酯、牛磺膽酸、磷脂醯膽鹼、諸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油之油類、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖之脂肪酸酯、或此等物質之混合物及其類似物。
在某些實施例中，本文所述醫藥調配物可為自行乳化之藥物輸送系 統(SEDDS)。乳液為一個不可溶混相含在另一相中的分散液，通常為液滴形式。通常，可藉由劇烈的機械性分散來產生乳液。與乳液或微乳液不同的SEDDS在添加至過量水中時，不需任何外加之機械性分散或攪動，即自發性形成乳液。SEDDS之優點是僅需溫和的混合即可使液滴分布於整個溶液中。此外，可在即將投藥前才添加水或水相，確保不穩定或疏水性活性成分的安定性。因此，SEDDS針對疏水性活性成分之經口及非經腸輸送提供有效之輸送系統。SEDDS可改良疏水性活性成分之生物可利用性。製造自行乳化劑型的方法是技術界已知且包括但不限於例如美國專利第5,858,401號、第6,667,048號及第6,960,563號，各以引用方式明確的併入本文。
應瞭解使用於本發明所述之水性分散液或懸浮液的前文列示添加劑之間有重疊，因為所給予之添加劑經常因為該領域中的不同操作者而有不同分類，或通用於數種不同功能中之任一種。因此，前文列示之添加劑應僅視為舉例，而非限制可包括於本發明所述調配物的添加劑類型。該等添加劑之量很容易由熟習此技術者根據所需之特定性質決定。
鼻內調配物
鼻內調配物為技術界已知且描述於例如，美國專利第4,476,116號、第5,116,817號、及第6,391,452號，各以引用方式明確併入本文。根據技術界熟知之此等及其他技術製備且包括依魯提尼及/或阿貝西諾特之調配物係採用苯甲醇或其他適當之防腐劑、氟碳化物及/或技術界已知之其他促溶劑或分散劑製備成含在生理鹽水中的溶液。參見例如，Ansel,H.C.等人，Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems,Sixth Ed.(1995)。較佳係以適當之非毒性醫藥上可接受之成分製備此等組成物及調配物。此等成分為熟習鼻用劑型之製備者已知，且可參見REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005，其係技術界之標準參考資料。適當載劑的選擇與所需鼻用劑 型例如溶液、懸浮液、軟膏或凝膠之實際性質具有密切相關性。鼻用劑型除活性成份外通常亦含有大量水。亦可存有少量其他成份，諸如pH調節劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、界面活性劑、膠凝劑、或緩衝劑及其他安定劑及促溶劑。鼻用劑型應與鼻部分泌物呈等滲性。
供本文所說明吸入投藥時，可為如氣溶膠、細霧或粉末形式。本發明所述之醫藥組成物可方便地以氣溶膠噴劑形式使用，其係使用適當之推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當之氣體，自加壓罐或噴霧器送出。若為加壓氣溶膠，則可藉由提供輸送指定計量的閥來決定劑量單位。用於吸入器或吹入器之諸如僅供例示用之明膠膠囊及藥匣可調配成含有本發明所述化合物及適當之粉末基質諸如乳糖或澱粉的粉末混合物。
經頰調配物
經頰調配物可使用各種技術已知之調配物來投藥。例如，該等調配物係包括但不限於美國專利第4,229,447號、第4,596,795號、第4,755,386號及第5,739,136，其各以引用方式明確的併入。此外，本發明所述經頰劑型可進一步包括生物溶蝕性(可水解)聚合物載劑，亦用以將該劑型黏著於頰黏膜。所製成該經頰劑型在一段預定時間期內逐漸溶蝕，其中基本上是全面性輸送。如熟習此技術者所認知，經頰藥物輸送可避免與經口投與藥物有關的缺點，例如吸收慢、活性劑被腸胃道中之流體降解及/或在肝臟之首渡效應中失活。就生物可溶蝕(可水解)聚合物載劑而言，應瞭解實際上任一種該種載劑皆可使用，只要不犧牲所需之藥物釋出型態，且該載劑可與依魯提尼及/或阿貝西諾特相容，且與可能存在於該經頰劑量單位中的任何其他組份相容即可。通常，聚合物載劑包含親水性(水溶性及水可潤脹性)聚合物，附著於頰黏膜之潮濕表面。適用於本發明之聚合物載劑的實例包括丙烯酸聚合物及共聚物，例如稱為「卡波姆(carbomer)」者(得自B.F.Goodrich之Carbopol®即為其中一種聚合物)。 其他亦可摻入本發明所述之經頰劑型中的組份包括但不限於崩解劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、調味劑、著色劑、防腐劑及其類似物。供經頰或舌下投藥時，組合物可呈以習用方式調配之錠劑、菱錠或凝膠型式。
經皮調配物
本文所述之經皮調配物可使用技術界已描述之各種裝置投藥。例如，該等裝置係包括但不限於美國專利第3,598,122號、第3,598,123號、第3,710,795號、第3,731,683號、第3,742,951號、第3,814,097號、第3,921,636號、第3,972,995號、第3,993,072號、第3,993,073號、第3,996,934號、第4,031,894號、第4,060,084號、第4,069,307號、第4,077,407號、第4,201,211號、第4,230,105號、第4,292,299號、第4,292,303號、第5,336,168號、第5,665,378號、第5,837,280號、第5,869,090號、第6,923,983號、第6,929,801及第6,946,144號，各以引用方式整體併入本文。
本發明所述經皮劑型可摻入特定之技術界習用的醫藥上可接受之賦形劑。於一實施例中，本文所述之經皮調配物包括至少三種組份：(1)依魯提尼及阿貝西諾特之化合物的調配物；(2)滲透促進劑；及(3)水性佐劑。此外，經皮調配物可包括額外的組份，諸如，但不限於膠凝劑、乳霜及軟膏基質及其類似物。在某些實施例中，該經皮調配物可進一步包括織造或非織造背襯材料，以促進吸收並防止該經皮調配物自皮膚脫落。在其他實施例中，本發明所述之經皮調配物可維持飽和或超飽和狀態，以促進擴散進入皮膚。
適於經皮投與本發明所述化合物之調配物可採用經皮輸送裝置及經皮輸送貼劑，且可為溶解且/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂性乳液或經緩衝水溶液。該貼劑可建構成供連續、脈衝式或按需要輸送藥劑。再另外，本發明所述化合物的經皮輸送法可藉離子導入貼片及其類似物完成。此外，經皮貼片可以控制輸送依魯提尼及阿貝西諾特。可藉由使用速率控 制膜或藉由將化合物包埋於聚合物基質或凝膠內來減慢吸收速率。相反地，可使用吸收促進劑來增加吸收。吸收促進劑或載劑可包括可吸收之醫藥上可接受之溶劑，以幫助穿透皮膚。例如，經皮裝置為繃帶形式，包含背襯元件、含有化合物且視情況含載劑之儲藥層、視情況存在之速率控制障壁(以依控制且預定之速率長時間將化合物輸送至宿主皮膚)及將該裝置固定於皮膚之設施。
注射用調配物
包括化合物依魯提尼及/或阿貝西諾特而適於肌內、皮下、或靜脈內注射之調配物可包括生理上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液及用以復原成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末。適當之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒藥的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、蓖麻油聚氧乙烯醚(cremophor)及其類似物)、其適當之混合物、植物油(諸如橄欖油)及注射用有機酯諸如油酸乙酯。可例如藉由使用包衣諸如卵磷脂、藉由保持所需之粒度(在分散液情況)及利用界面活性劑來保持適當之流動性。適於皮下注射之調配物亦可含有諸如防腐劑、濕化劑、乳化劑及分配劑之類的添加劑。可藉各種抗細菌劑及抗真菌劑確保防止微生物之生長，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、及諸如此類者。亦可能需要包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉、及類似物。可藉由使用延遲吸收之製劑(例如諸如單硬脂酸鋁及明膠)以延長注射用組成物之吸收。
就靜脈內注射而言，本發明所述之化合物可調配於水溶液中，較佳是生理上相容之緩衝劑，諸如漢克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、或生理食鹽水緩衝劑。就經黏膜投藥而言，於調配物中使用適於欲滲透之障壁的滲透劑。該等滲透劑大體上係技術界所熟知。就其他非經腸注射而言，適當之調配物可包括水性或非水性溶液，較佳使用生理上相容性緩衝劑或賦形劑。該等賦形劑大體上係技術界所熟 知。
非經腸注射可包括快速注射或連續輸液。注射用的調配物可呈單位劑型，其包括但不限於安瓿或添加防腐劑的多重劑量型容器。本發明所述之醫藥組合物可為在油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液的適於非經腸注射形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。非經腸投藥用之醫藥調配物包括水溶性形式活性化合物之水溶液。此外，活性化合物之懸浮液可製備為適當之油性注射懸浮液。適當之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。懸浮液亦可視情況含有適當之安定劑或增加化合物溶解度以製備高濃縮溶液之製劑。另一情況下，活性成分可為在使用前才以適當媒劑(例如無菌無熱原之水)復原之粉末形式。
其他調配物
在特定實施例中，可採用用於醫藥化合物的輸送系統，諸如例如，脂質體及乳液。在特定實施例中，本發明提供之組成物亦可包括黏膜黏附性聚合物，選自例如羧基甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚丙烯醯胺、聚卡波(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸鈉及葡聚糖。
在有些實施例中，本發明所述化合物可局部投藥，且可調配成各種可局部投藥之組成物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥棒、藥膏、乳霜或軟膏。該等醫藥複合物可含有促溶劑、安定劑、張力增進劑、緩衝劑及防腐劑。
本發明所述化合物亦可調配於直腸組合物中，諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣溶膠、栓劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑，其含有習用栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物，諸如聚乙烯基吡咯啶酮，PEG及諸如此類者。在化合物之栓劑形式中，低熔點蠟(諸如 但不限於脂肪酸甘油酯之混合物，視情況與可可脂組合)先熔化。
投藥及治療方案
在某些實施例中，與阿貝西諾特組合之依魯提尼投藥量為10mg/日至(包括)1000mg/日。在某些實施例中，依魯提尼之投藥量係約40mg/日至70mg/日。在某些實施例中，依魯提尼每日投藥約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、或約140mg。在某些實施例中，依魯提尼之投藥量係約40mg/日。在某些實施例中，依魯提尼之投藥量係約50mg/日。在某些實施例中，依魯提尼之投藥量係約60mg/日。在某些實施例中，依魯提尼之投藥量係約70mg/日。
其他實施例中，與阿貝西諾特組合之依魯提尼投藥量係約140mg/日至(包括)560mg/日。某些實施例中，依魯提尼之量係約140mg/日、約280mg/日、約420mg/日、及約560mg/日。
在某些實施例中，與依魯提尼組合之阿貝西諾特投藥量為0.01μM至(包括)100μM。在某些實施例中，阿貝西諾特之量係約0.1μM至約10μM。
在某些實施例中，依魯提尼每日投藥一次、每日投藥兩次、或每日投藥三次。在某些實施例中，依魯提尼是每日投藥一次。在某些實施例中，阿貝西諾特每日投藥一次、每日投藥兩次、或每日投藥三次。在某些實施例中，阿貝西諾特是每日投藥一次。在某些實施例中，依魯提尼及阿貝西諾特係共同投藥(例如以單一劑型)，每日一次。在某些實施例中，依魯提尼及阿貝西諾特係以維持療法的方式投藥。
在某些實施例中，本發明所揭示之組成物係投藥以供作預防、醫療 或維持治療。在某些實施例中，本發明所揭示之組成物係投藥以供作醫療應用。在某些實施例中，本發明所揭示之組成物係投藥以供作醫療應用。 在某些實施例中，本發明所揭示之組成物係投藥以作為維持療法，例如用於緩解之患者。
當患者狀況確實改善時，可依醫師之裁量繼續投與化合物；或者，藥物劑量可暫時降低或暫時中止一段特定時間長度(即「休藥」)。休藥的時間長度可在2日至1年之間變動，包括僅供作舉例的2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、或365日。在休藥期間之劑量可降低10%-100%、包括僅供作舉例的10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。
一旦患者狀況出現改善，若需要則給予維持劑量。之後，投藥劑量或頻率或兩者皆可降低，視症狀、疾病所改善的程度、所保留之病症或病況而定。然而，在任何症狀復發時患者會需要長期性斷續的治療。
所給予藥劑對應之藥劑用量會視許多因素而定，諸如特定化合物、疾病嚴重性、需治療的受試者或宿主之條件(例如體重)而定，但當然可依慣例，以技術界已知的方式，根據該病例之特定條件來決定，包括例如待投藥之特定藥劑、投藥路徑、及待治療之受試者或宿主。然而，通常，成人治療所採用之劑量一般在0.02至5000毫克/日、或約1至1500毫克/日。所需劑量可簡便地以單一劑量或分次劑量同時(或在短時間內)投藥或依適當之時間間隔投藥，例如每日兩次、三次、四次或更多次小劑量。
本發明所述之醫藥組成物可為適於單次投予明確劑量之單位劑型。在單位劑型中，該調配物是分成含有適量之一或多種化合物的單位劑量。單位劑量可為含有不連續量之調配物的單包形式。非限制實例為經包裝之錠劑或膠囊，及管瓶裝或安瓿裝之粉末。水性懸浮液組成物可呈單劑包裝 在不可再密封容器中。或可使用多重劑量之可再密封容器，此情況下其一般在組成物中包括防腐劑。僅供作舉例的用於非經腸注射的調配物可呈單位劑型，其包括但不限於安瓿、或添加防腐劑的多重劑型容器。
前述範圍僅供建議，因為個體治療方案的變數很多，經常可能需要偏離此等建議值範圍。該等劑量可視許多變數變化，其等不限於所使用化合物之活性活性、待治療之疾病或病況、投藥模式、個別受試者之需求、疾病或病況之嚴重性、及主治醫師之判斷。
該等治療方案之毒性及治療功效可藉標準醫藥程序於細胞培養物或實驗動物中測定，包括但不限於測定LD50(該族群之50%達死亡時之劑量)及ED50(該族群之50%達有效醫療時之劑量)。毒性及療效間之劑量比係為治療指數，且可表示為LD50及ED50之比例。以展現高醫療指數的化合物較佳。自細胞培養檢測及動物研究所得之數據可用於調配人類之使用劑量範圍。該等化合物之劑量較佳係介於包括具有最低毒性之ED50的循環濃度範圍內。劑量可視所採用之劑型及所採用之投藥路徑而在此範圍內變化。
製造之套組/物品
本文在特定實施例中揭示用於本發明所述一或多種方法的套組及物品。該等套組包括載劑、包裝或容器，其經隔間以容納一或多個諸如管瓶、管子及其類似物的容器，每一容器各包含欲用於本發明所述方法的個別元件。適當之容器包括例如瓶子、管瓶、注射器及試管。於一實施例中，該等容器是由各式各樣之材料(諸如玻璃或塑膠)形成。
此處所提供之製造物品含有包裝材料。醫藥品包裝材料之實例包括但不限於泡殼包、瓶子、管子、袋、容器、瓶及適於所選擇調配物及所要採用的投藥及治療模式的任何包裝材料。
例如，該(等)容器包括依魯提尼，視情況形成組成物或與阿貝西諾特組合，如本文所揭示。該等套組選擇性包括識別說明或標籤或有關其 於本文所述方法中之用法的指示。
套組一般包括列出內容物及/或使用方法指示及產品說明的標籤。一般亦可包括一組指示說明。
於一實施例中，標籤是位在容器上或與其結合。於一實施例中，標籤是位於容器上，此時形成標籤之文字、數字或其他字符是黏附、模塑或蝕刻於容器本身內；標籤與容器組合，此時其係呈現於亦支撐容器之托盤或載體內部，例如作為包裝插頁。於一實施例中，標籤係用以指示內容物是用於特定醫療應用。標籤亦指示內容物的使用說明，諸如本發明所述方法。
在特定實施例中，該醫藥組成物是呈成包裝物或分配裝置，該裝置含有一或多個含本發明所提供之化合物的單位劑型。包裝物係例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝物。於一實施例中，該包裝物或分配裝置附有投藥指示。於一實施例中，包裝物或分配器的容器亦附有管理醫藥之製造、使用或販售的政府機關所規定的通知，該通知反映該管理當局核淮該藥物型式用於人類或獸醫投藥。該通告是例如由美國食品及藥物管理局所核發的藥物標籤或核准的產品插頁。於一實施例中，亦製備於相容性醫藥載劑中調配含有本發明所提供化合物之組成物，置於適當之容器中，標示所治療之適應症。
實施例
此等實施例僅供說明而不限制，且不限制本文所提供之申請專利範圍。
實施例1
依魯提尼已於臨床試驗中證實有效。然而，在某些實施例中，體細胞突變在Btk中或其下游效應子中發生且呈現對依魯提尼之抗藥性的機制。在某些實施例中，對標的Btk之另一種機制是經由使用HDAC抑制劑阿貝西諾特。圖1A闡釋奈米鏈(nanostring)miRNA表現數據表。在CLL細 胞中減弱HDAC1後，數個靶向BTK的miRNA變成調升。圖1B闡釋CLL細胞中減弱HDAC1。圖2A闡釋人類BTK mRNA圖譜。圖2B闡釋位在靶向BTK之miRNA啟動基因上的HDAC1及HCAC2之存在。圖2C闡釋miRNA圖譜。HDAC抑制性與促進基因再表現的活化染色質修飾(H3K4me3)之累積有關。圖3A闡釋miRNA表現數據表。圖3B闡釋未突變17p CLL中之miRNA在0.4μM阿貝西諾特存在或不存在下之表現。HDAC抑制之結果為在高風險CLL中解除抑制Btk導向miRNA。圖4闡釋磷醯化BTK Y223在阿貝西諾特(0.4μM)、依魯提尼(1μM)或阿貝西諾特(0.4μM)及依魯提尼(1μM)之組合之存在下之表現。圖5闡釋CLL細胞上之膜聯蛋白質細胞凋亡檢測。HDAC抑制劑阿貝西諾特與依魯提尼協同殺死CLL細胞。圖6闡釋在TCL-1小鼠模型中於白血病之後的存活率。圖7闡釋在長期的淋巴細胞增多症之試樣中或在對依魯提尼發展出抗藥性的試樣中，CLL細胞仍保持對HDAC抑制劑阿貝西諾特之敏感性。圖8闡釋磷醯化BTK Y223在抗BTK型CLL細胞中於阿貝西諾特或依魯提尼存在下的表現。圖9闡釋CLL細胞上之膜聯蛋白質細胞凋亡檢測。在長期的淋巴細胞增多症之試樣中或在對依魯提尼發展出抗藥性的試樣中，CLL細胞仍保持對HDAC抑制劑阿貝西諾特之敏感性。圖10闡釋磷醯化BTK Y223在AML細胞中於阿貝西諾特存在下的表現。
本發明所述之實施例及具體實施態樣係僅供說明，熟習此技術者可得知其各種修飾及改變，且係包括於本案精神及範圍與所附申請專利範圍內。

Claims (36)

  1. 一種用於治療有治療需要之個體的慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼(ibrutinib)及阿貝西諾特(Abexinostat)之組合。
  2. 一種治療抗依魯提尼型慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，其包含對有治療需要之個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特之組合。
  3. 一種減少或防止患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之個體發展出依魯提尼抗性的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特的組合。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中CLL為復發型CLL。
  5. 如請求項1之方法，其中CLL為頑疾型CLL。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中CLL之特徵為一或多個染色體異常。
  7. 如請求項6之方法，其中CLL之該一或多個染色體異常包含del(17p13.1)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突變IgVH連同ZAP-70+及/或CD38+、三染色體12、del(13q14)、複雜核型或其組合。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法，其中相較於單獨投予依魯提尼或阿貝西諾特，該組合提供協同治療效應。
  9. 如請求項1至3或8中之任一項的方法，其中依魯提尼之投藥劑量為約40mg/日至約1000mg/日。
  10. 如請求項1至3或8至9中任一項之方法，其中依魯提尼是經口投藥。
  11. 如請求項1至3或8至10中任一項之方法，其中依魯提尼是每日投藥一次、每日投藥兩次、每日投藥三次、每日投藥四次、或每日投藥五次。
  12. 一種用於治療有治療需要之個體的急性骨髓性白血病(AML)的方 法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特之組合。
  13. 一種治療抗依魯提尼型急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含對有治療需要之個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特之組合。
  14. 一種減少或防止患有急性骨髓性白血病(AML)之個體發展出依魯提尼抗性的方法，其包含對該個體投予包含依魯提尼及阿貝西諾特的組合。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中AML為復發型AML。
  16. 如請求項12之方法，其中AML為頑疾型AML。
  17. 如請求項12至16中任一項之方法，其中AML之特徵為一或多個染色體異常。
  18. 如請求項17之方法，其中AML之該一或多個染色體異常包含del(11q)、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、異常11q23、-5、-7、異常3q、複雜核型或其組合。
  19. 如請求項12至14中任一項之方法，其中相較於單獨投予依魯提尼或阿貝西諾特，該組合提供協同治療效應。
  20. 如請求項12至14或19中之任一項的方法，其中依魯提尼之投藥劑量為約40mg/日至約1000mg/日。
  21. 如請求項12至14或19至20中任一項之方法，其中依魯提尼是經口投藥。
  22. 如請求項12至14或19至21中任一項之方法，其中依魯提尼是每日投藥一次、每日投藥兩次、每日投藥三次、每日投藥四次、或每日投藥五次。
  23. 一種選擇患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之個體以接受依魯提尼與阿貝西諾特之組合治療的方法，其包含檢測該個體是否具有染色體異 常，且若該個體具有染色體異常，則將其標定為接受依魯提尼與阿貝西諾特之組合治療的候選者。
  24. 如請求項23之方法，其中該染色體異常包含del(17p13.1)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突變IgVH連同ZAP-70+及/或CD38+、三染色體12、del(13q14)、複雜核型或其組合。
  25. 如請求項23之方法，其中檢測包含測試來自該個體之包含基因組DNA的試樣中該染色體異常之存在。
  26. 如請求項25之方法，其中該試樣為腫瘤生檢試樣、血液試樣、血清試樣、淋巴試樣、或骨髓抽出物。
  27. 如請求項26之方法，其中該腫瘤生檢試樣為淋巴結生檢試樣。
  28. 如請求項23之方法，其進一步包含將依魯提尼與阿貝西諾特之組合投予該個體。
  29. 如請求項23之方法，其中該個體患有復發型或頑疾型CLL。
  30. 一種選擇患有急性骨髓性白血病(AML)之個體以接受依魯提尼與阿貝西諾特之組合治療的方法，其包含檢測該個體是否具有染色體異常，且若該個體具有染色體異常，則將其標定為接受依魯提尼與阿貝西諾特之組合治療的候選者。
  31. 如請求項30之方法，其中該染色體異常包含del(11q)、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、異常11q23、-5、-7、異常3q、複雜核型或其組合。
  32. 如請求項30之方法，其中檢測包含測試來自該個體之包含基因組DNA的試樣中該染色體異常之存在。
  33. 如請求項32之方法，其中該試樣為腫瘤生檢試樣、血液試樣、血清試樣、淋巴試樣、或骨髓抽出物。
  34. 如請求項33之方法，其中該腫瘤生檢試樣為淋巴結生檢試樣。
  35. 如請求項30之方法，其進一步包含將依魯提尼與阿貝西諾特之組合物投予該個體。
  36. 如請求項30之方法，其中該個體患有復發型或頑疾型AML。
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