TW201534306A - 使用降伊波加因（ｎｏｒｉｂｏｇａｉｎｅ）及相關化合物的治療方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於降伊波加因(noribogaine)、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物在提供治療血清濃度之劑量用於治療患者如本文所述之疾病或病症的用途。

Description

使用降伊波加因(NORIBOGAINE)及相關化合物的治療方法 相關申請案之交叉參考

本申請案主張2014年2月18日申請的美國臨時申請案第61/941,387號；2014年2月27日申請的美國臨時申請案第61/945,746號；2014年2月18日申請的美國臨時申請案第61/941,390號；2014年8月8日申請的美國臨時申請案第62/035,335號；2014年3月13日申請的美國臨時申請案第61/952,731號；2014年3月13日申請的美國臨時申請案第61/952,727號；2014年5月30日申請的美國臨時申請案第62/005,851號；2014年3月13日申請的美國臨時申請案第61/952,733號；2014年5月30日申請的美國臨時申請案第62/005,847號；2014年3月13日申請的美國臨時申請案第61/952,738號；2014年5月30日申請的美國臨時申請案第62/005,855號；2014年3月13日申請的美國臨時申請案第61/952,741號；2014年5月30日申請的美國臨時申請案第62/005,841號；2014年3月13日申請的美國臨時申請案第61/952,744號；2014年5月30日申請的美國臨時申請案第62/005,858號；2014年6月3日申請的美國臨時申請案第62/007,346號；2014年7月14日申請的美國臨時申請案第62/024,388號；2014年8月5日申請的美國臨時申請案第62/033,538號；及2014年3月3日申請的美國申請案第14/195,822號、2014年5月30日申請的美國申請案第14/292,632號及2014年9月12日申請的美國申請案第14/485,514號；及2014年2月28日申請的PCT申 請案第PCT/US14/19692號之優先權，其中每一者以全文引用之方式併入本文中。

本發明係關於降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物在提供治療血清濃度之劑量下的用途，其係用於治療患者之疾病或病症。

降伊波加因有時稱為12-羥基伊波加因。儘管美國專利第2,813,873號以「12-O-去甲基伊波加因」形式主張降伊波加因，同時提供不正確的伊波加因之結構式。可藉由下式描繪降伊波加因：

降伊波加因及其醫藥學上可接受之鹽最近作為適用於治療藥物依賴(美國專利第6,348,456號)之非成癮性生物鹼及強力鎮痛劑(美國專利第7,220,737號)而受到顯著關注。此類治療通常需要投與高劑量降伊波加因，典型地每公斤體重0.1mg至100mg。

降伊波加因為在人類、狗、大鼠及猴中發現的伊波加因之代謝物。儘管先前技術提出伊波加因在較高劑量下適用作成癮之治療，但伊波加因之使用與幻覺及其他不良副作用相關。在美國，伊波加因歸類為I類管制品。已提出降伊波加因與伊波加因相比在人類中具有更大及更長的用於降低對成癮物質之渴求及治療化學依賴的持續活性。美國專利第6,348,456號(以全文引用的方式併入本文中)揭示高度純化降伊波加因且教示其應以每天每公斤體重約0.01至約100mg之劑量提供以治療成癮，但未提供展示治療藥物成癮之有效劑量的人類資料。

先前未解決用於人類中之長期治療之降伊波加因的治療性給 藥，尤其因為其與有效以及安全的給藥協定有關。實際上，在本發明之前，不確定降伊波加因是否可以治療性同時對患者安全的劑量投與。

成癮

菸鹼成癮通常係關於吸菸，但其他形式之菸鹼成癮亦為常見的(例如咀嚼菸草)。吸菸及其他形式之菸鹼使用對全球健康造成嚴重威脅。僅在美國，每年由吸菸引起的死亡(包括環境暴露，亦即「二手菸」)超過440,000例。在美國，每年與吸菸相關疾病有關的花費為總共960億美元醫學花費及970億美元生產力損失。此外，吸菸顯著增加多種疾病之風險，包括冠狀動脈疾病、中風、肺癌及其他癌症，及慢性阻塞性肺病。估計美國有4600萬人為吸菸者，占美國人口的20.6%。

每年超過40%之現有吸菸者試圖戒菸。臨床上長期使用不同的獲批准的療法(伐侖克林(varenicline)、安非他酮(bupropion)、菸鹼貼片/膠、菸鹼鼻用噴霧/吸入器、催眠術療法、生物反饋)治療菸鹼依賴。當前針對戒菸之療法傾向於集中於勸告、行為治療(諸如催眠)及/或醫藥學療法。戒菸為困難的且可能需要多次嘗試，視所用技術而定，成功率為4%至25%。使用者通常由於壓力、體重增加及戒斷症狀而復發。此外，菸鹼替代療法(例如菸鹼貼片、菸鹼膠、菸鹼鼻用噴霧或菸鹼吸入器)不直接治療菸鹼成癮，在整個治療期間患者保持對菸鹼有癮。

得到緩解的菸鹼成癮者可在菸鹼成癮之實體症狀消失之後的很長時間呈現菸鹼成癮之心理症狀。許多以往吸菸者由於一個契機而復發，諸如壓力或環境誘因。舉例而言，約50%復發在以往吸菸者飲酒後發生。

鑒於吸菸及其他形式之菸鹼使用對人體的巨大損害、對健康護 理系統造成的高度花費、菸鹼使用之成癮性及戒除之難度(即使當使用習知療法時)，仍然急需用於治療菸鹼成癮之有效策略。亦仍然急需用於預防得到緩解的菸鹼成癮者中之菸鹼成癮復發的有效策略。

酒精依賴(亦稱為酒精濫用、酒精成癮或酒精中毒)亦為全世界的嚴重公共健康問題。全世界多達1400萬人具有酒精濫用問題，但僅小部分此等人群接受治療。酒精濫用可對體內幾乎每個器官引起損害，包括大腦。已知長期酒精濫用可引起或促進大量疾病，包括肝硬化、胰臟炎、癲癇症、癡呆、心臟病、胃潰瘍、對中樞及/或周邊神經系統的損害、癌症、多發性神經病、營養不良及死亡。

與酒精依賴之治療併發，酒精依賴患者通常在嘗試中斷酒精時經歷顯著、潛在地致死性、戒斷性症狀。急性戒斷在停止飲酒之後持續一至三週。急性戒斷症狀包括焦慮、癲癇、譫妄、幻覺、發抖及心臟衰竭。後急性戒斷可持續顯著更長時間，具有諸如焦慮、抑鬱、睡眠障礙、疲乏及常見的緊張之症狀。

酒精依賴之治療通常包括解毒，接著進行個別及/或群組療法。解毒可包括用降低戒斷症狀之藥物(諸如苯并二氮呯)治療。然而，諸如苯并二氮呯之藥物具有許多不良副作用，包括不良心理作用及物理依賴。亦已知苯并二氮呯可增加酒精依賴者之酒精渴求，且因此不適用於酒精依賴/成癮之長期治療。酒精依賴患者具有高復發率。

已證實飲酒可刺激人類及實驗動物之大腦中內源類鴉片之釋放。咸信酒精對類鴉片系統之作用對藥物誘導之正向刺激及酒精使用之復發以及對酒精的敏感性為重要的。

由於戒斷症狀之嚴重度及持續時間，酒精依賴患者具有高復發率。顯著需要用於急性及後急性戒斷症狀之有效、非成癮治療，以及預防解毒患者之酒精使用復發之方法。

已證實飲酒可刺激人類及實驗動物之大腦中內源類鴉片之釋 放。咸信酒精對類鴉片系統之作用對藥物誘導之正向刺激及酒精使用之復發以及對酒精的敏感性為重要的。

物質成癮為全世界的嚴重公共健康問題。在美國，多達2350萬人具有藥物或酒精濫用問題，但僅小部分此等人群接受治療。

與藥物成癮之治療併發，藥物成癮患者通常在嘗試中斷藥物時經歷顯著戒斷症狀。藥物依賴之急性戒斷表徵為劇烈及創傷性症狀，包括出汗、心跳加速、心悸、肌肉緊張、胸悶、呼吸困難、顫抖、噁心、嘔吐、腹瀉、癲癇發作、心臟病發作、中風、幻覺及譫妄(DT)。戒斷症狀亦可包括對藥物之強烈渴求、疲乏、快感缺乏、焦慮、煩躁、嗜睡、自殺想法及有時躁動或極端多疑或妄想症。一旦急性戒斷症狀消退，則後急性戒斷症候群可持續數月或數年。後急性戒斷症狀包括物理、情感及心理症狀，諸如疲乏、抑鬱、缺乏動力及疼痛敏感性增加。急性及後急性戒斷症狀為藥物成癮患者在治療後重新使用藥物之主要原因，即使當患者已長時間不使用藥物。

儘管已研發嘗試改善急性及後急性戒斷症狀之治療，但此類治療不對所有類型之藥物起作用。此外，戒斷治療可能需要使用其他成癮物質(例如嗎啡、丁基原啡因或美沙酮(methadone))。由於戒斷症狀之嚴重度及持續時間，成癮患者具有高復發率。顯著需要用於急性及後急性戒斷症狀之有效、非成癮治療。

儘管先前技術提出伊波加因在較高劑量下適用作成癮之治療，但伊波加因之使用與幻覺及其他不良副作用相關。在美國，伊波加因歸類為I類管制品。

疼痛及偏頭痛

疼痛廣泛定義為與實際或潛在組織損害相關或關於此類損害所描述的不適感官經歷。當稱為疼痛感受器之周邊神經末梢受刺激且接著經由脊髓中之感官神經元傳輸信號時，感官疼痛解譯發生。接著信 號傳播至大腦，此時個體變為感知疼痛。

存在多種疼痛類別及分類，其例如可根據來源及相關疼痛感受器分組成四個類別：(1)皮膚疼痛；(2)身體疼痛；(3)內臟疼痛；及(4)神經痛。其他疼痛分類包括急性疼痛及慢性疼痛。急性疼痛定義為短期疼痛或具有可易於鑑別之起因的疼痛。急性疼痛指示存在對組織之損害或疾病且可在疼痛之後為「快速」及「急劇」的。急性疼痛在變成略微分散之前集中在一個區域。急性疼痛通常對藥物(例如嗎啡)良好反應。

慢性疼痛在醫學上可定義為持續六個月或更長時間的疼痛。此持續或間歇性疼痛通常比其預期更長，因為其不幫助身體預防損傷。其與急性疼痛相比通常更難以治療。通常需要專家護理以治療任何變成慢性之疼痛。此外，通常長時間使用更強的藥物以試圖控制疼痛。此可產生藥物依賴。舉例而言，在一些情況下，長時間使用類鴉片以控制慢性疼痛。可出現藥物耐受性、化學依賴性及甚至心理成癮。

衰弱性慢性疼痛每年影響數以千萬計人且在藥物、物理療法方面花費數億美元，且損失生產力。已研發多種治療以嘗試改善不同類別之疼痛。當前用於治療慢性疼痛之方法具有有限成功率且在一些情況下可引起化學依賴性。

偏頭痛(亦稱為「頭痛」)為神經病症，其症狀包括中等至嚴重強度之頭痛，其可伴有噁心、嘔吐、對感官輸入(光、聲音及/或氣味)敏感、疲乏、煩躁及/或先兆。偏頭痛可持續較長時間，通常在4與72小時之間。偏頭痛影響約15%人類群體，多達2.2%群體經歷慢性偏頭痛。在美國，估計與偏頭痛相關之花費(例如患者護理、生產力損失等)每年多達170億美元。

通常藉由避免引發、控制症狀及使用藥劑預防來管理偏頭痛。亦可使用針灸、針壓、按摩及鬆弛。在更嚴重情況下可使用生物反 饋、神經刺激劑或偏頭痛手術，尤其在對其他治療不起反應之情況下。鑒於偏頭痛之發病率以及治療及/或預防之困難，仍然迫切需要治療及預防偏頭痛及其症狀之有效策略。

抑鬱、焦慮、精神病及相關病症

CDC估計在美國，約10個成年人中便有1個罹患抑鬱。高抑鬱程度與高比率其他疾病(包括肥胖症、心臟病及中風)相關。

類似地，焦慮相關病症在美國為普遍的。焦慮相關病症包括強迫症、恐慌症、社交焦慮症及廣泛性焦慮症。

約8%美國人在其生命中的某一時間受PTSD影響。更引人注意的是，多達30%的在戰爭地區生活過的人(包括退伍軍人)發展PTSD。愈來愈認識到PTSD為自伊拉克及阿富汗返回之美國軍隊以及參與早先戰爭之軍隊的主要問題，且為退伍軍人中高自殺率之潛在助力。

衝動控制障礙為一類精神病症，其涉及抵抗誘惑失敗、催促或衝動(衝動性)，其中此類衝動潛在地對患者及/或他人有害。美國精神病協會(American Psychiatric Association)之DSM-5(2013年5月)包括「表徵為情感及自我行為控制問題」之衝動控制障礙。此等病症包括邊緣型人格病症、品行障礙、反社會人格病症、注意力不足過動症(ADHD)、精神分裂症、情緒障礙、病理性賭博、放火癖、間斷爆發性病症、盜竊癖、性癮、性反常行為、網癮、拔毛癖、病理性皮膚搔抓症及強迫性購物。衝動控制障礙可與焦慮症及/或OCD有關。

暴力及憤怒，尤其當與刺激及/或病理學憤怒之結果不成比例時，與多種精神病症相關。此等病症包括對立違抗性障礙、注意力不足/過動症及品行障礙(在兒童及青少年中)、精神病性病症、躁鬱症、反社會、邊緣型、偏執型及自戀型人格病症、具有品行障礙之適應障礙及間斷爆發性病症。病理性憤怒及暴力為大量暴力犯罪之原因，包括許多涉及多個受害者之高調犯罪。高度不穩定個體在美國監獄系統 中過度表現。

食物攝取

超過2/3的美國成年人超重，其中約一半為肥胖。估計美國減肥市場值超過600億美元；僅膳食丸劑便占10億美元。然而，許多膳食丸劑含有優先追求不確定的功效且具有最壞的危險性之成分。肥胖症極大增加個體罹患多種疾病之風險，包括冠心病、高血壓、中風、2型糖尿病、血脂含量異常、代謝症候群、癌症、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、生殖問題及膽結石。

類鴉片鎮痛耐受性

成癮性類鴉片鎮痛劑(諸如嗎啡)為熟知的且為強效鎮痛劑。此類類鴉片起μ受體促效劑作用。在投藥時，類鴉片引發生物事件之級聯，包括血清素及多巴胺表現增加。若所熟知，持續使用多種此類類鴉片(尤其在高劑量下)具有顯著的依賴性/成癮風險。實際上，對此類類鴉片之潛在成癮為嚴重問題，其限制成癮類鴉片作為鎮痛劑之治療用途。舉例而言，使用嗎啡作為鎮痛劑在其中成癮不再為問題之罹患嚴重疼痛之末期患者中為常見的。

對類鴉片鎮痛劑之藥物耐受性為常見的，且可為心理及/或生理學上的。發展對類鴉片鎮痛劑之耐受性的患者未必對鎮痛劑成癮或濫用。藥物耐受性在患者對藥物之反應降低時發生，需要增加劑量以實現相同所需作用。存在若干種關於耐受性如何發展之潛在方法，包括受體去敏、受體磷酸化、受體內化或抑制性路徑之下調及上調。

藥物耐受性需要增加鎮痛劑劑量以提供持續鎮痛作用。然而，高類鴉片劑量可引起嚴重併發症及副作用，包括物理依賴、成癮、呼吸抑制噁心、鎮靜、欣快或煩躁不安、胃腸道動力降低及瘙癢。

降伊波加因為在人類、狗、大鼠及猴中發現的伊波加因之代謝物。先前未闡述用於治療人類中之藥物成癮及其他疾病之降伊波加因 之治療性給藥，尤其為其與有效以及安全的給藥協定有關。實際上，在本發明之前，不確定降伊波加因是否可以治療性同時對患者安全的劑量投與。

抑鬱

降伊波加因為生物鹼之伊波加因家族中之熟知成員且有時稱為12-羥基伊波加因。美國專利第2,813,873號主張降伊波加因，即使以「12-O-去甲基伊波加因」形式，同時提供不正確的伊波加因之結構式。現已充分評估降伊波加因之結構且發現其合併色胺、四氫哈維因(tetrahydrohavaine)及吲哚氮呯之特徵。可藉由下式描繪降伊波加因：

抑鬱症包括重度抑鬱症及心境惡劣障礙(美國精神病協會，1994a；美國精神病協會，1994b)。重度抑鬱症表徵為在無躁狂或輕症躁狂發作情況下出現一或多種重度抑鬱發作。重度抑鬱發作定義為顯著且相對持久性抑鬱或煩躁不安情緒，其通常干擾日常活動(幾乎每天，持續至少2週)；其可包括以下8種症狀中之至少4種：食慾變化、睡眠變化、精神運動躁動或遲緩、日常活動興趣降低或性慾下降、疲乏感增加、內疚感或失落感、思維緩慢或注意力減弱，及自殺企圖或自殺觀念。心境惡劣障礙係關於以下一種抑鬱：其未嚴重到足以被稱為重度抑鬱發作，但與重度抑鬱症相比持續時間顯著更長，無高階段。

創傷後壓力症(PTSD)，如由DSM-III-R/IV(美國精神病協會，1987；美國精神病協會，1994a)，需要暴露於係關於以下之創傷事件：實際或先兆性死亡或嚴重損傷，或自身或他人之身體完整性之威脅，及係關於強烈恐懼、無助或驚恐之反應。儘管PTSD分類為焦慮 症，但PTSD與其他焦慮症不同，因為需要暴露於創傷事件。

作為暴露於創傷事件之結果出現的症狀包括以侵入性思維、閃回或做夢形式再次經歷事件，及在暴露於事件線索後劇烈的心理壓迫及生理學反應性；避免使人聯想起創傷事件之情況，不能回顧事件細節及/或對一般反應麻木，表現為對重要活動之興趣降低、與他人疏遠、影響範圍受限，或未來無望感；及自動覺醒症狀，包括警覺過度、驚嚇反應放大、睡眠障礙、注意力衰弱及煩躁或憤怒爆發。PTSD診斷需要症狀存在至少一個月且其引起臨床顯著的社會、職業或其他重要功能領域之窘迫或損害。

鑒於抑鬱及PTSD之發病率及影響，需要可解決此等問題之治療。在本文中所描述之實施例之前，先前未闡述在可接受之QT間隔延長下之用於治療人類中之抑鬱及/或PTSD的降伊波加因及衍生物之治療性給藥，尤其關於其與有效以及安全的給藥協定有關。

儘管已揭示降伊波加因用於治療物質成癮，但其在人類中之使用由於先前技術中之範圍極其廣泛(每公斤體重0.01至1000mg)而複雜化。此外，人類臨床研究表明降伊波加因之較低劑量對成癮患者的戒斷症狀具有最小影響。因此，現在發現先前揭示之廣泛範圍在此範圍之下末端不足以用於一些人類療法。

此外，使用降伊波加因可賦予所治療之患者之QT間隔之劑量依賴性延長，導致不可接受的降伊波加因之較高劑量。延長之QT間隔為潛在尖端扭轉型心室性心動過速(Torsades de Pointes)(一種可引起死亡之嚴重心律不整)之標記。

本發明係部分基於以下意外發現：用每公斤體重約1mg與每公斤體重約4mg之間的窄劑量範圍之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物進行治療可提供戒斷症狀之治療 性減少及/或類鴉片成癮患者中恢復使用類鴉片之時間間隔增加。在類鴉片及類鴉片類藥物成癮之人類中提供治療結果及低於約50毫秒之可接受的QT間隔延長之劑量範圍較佳在每公斤體重約1.3mg與每公斤體重不超過約4mg之間，且更佳在每公斤體重約1.3mg與每公斤體重不超過約3mg之間，或前述範圍內的任何子範圍或子值。類鴉片類藥物(包括可卡因、氯胺酮及甲基安非他明(methamphetamine))不為類鴉片但經由類鴉片受體起作用，且因此亦可用降伊波加因治療對此等藥物成癮。

在一些實施例中，在類鴉片及類鴉片類藥物成癮人類中提供治療結果及低於約50毫秒之可接受之QT間隔延長的單位劑量在約60mg與約150mg之間。在一些實施例中，在類鴉片及類鴉片類藥物成癮人類中提供治療結果及低於約50毫秒之可接受之QT間隔延長的單位劑量為約120mg。在一些實施例中，在類鴉片及類鴉片類藥物成癮人類中提供治療結果及低於約50毫秒之可接受之QT間隔延長的單位劑量為每公斤體重約2mg。

在一些實施例中，投與患者初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，接著投與一或多種額外劑量。在一個實施例中，初始劑量為約50mg至約120mg。在一個實施例中，該一或多種額外劑量低於初始劑量。在一個實施例中，該一或多種額外劑量為約5mg至約50mg。在一個實施例中，此類給藥方案提供約50ng/mL至約180ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，該一或多種額外劑量在一段時間內保持約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度。在一個實施例中，週期性投與該一或多種額外劑量。

在一個較佳實施例中，上述窄治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物意外地未將人類成癮患 者中之QT間隔延長至不可接受的程度。預期在具有心肌監測之臨床配置中將向類鴉片或類鴉片類藥物成癮患者投與治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，患者將經歷預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性，例如測定患者是否具有任何將其自降伊波加因治療排除之預先存在的心肌病狀。

本發明之一些態樣進一步基於以下發現：甚至較低劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如治療劑量之約80%或80%以下)可有效預防經治療以改善其類鴉片使用之類鴉片成癮患者中類鴉片(或類鴉片類藥物)使用之復發。亦即，較低劑量之降伊波加因可預防不再身體上對類鴉片成癮之患者恢復類鴉片使用。不受理論束縛，咸信不再身體上對類鴉片或類鴉片類藥物成癮之患者需要較少降伊波加因以預防復發，因為類鴉片或類鴉片類藥物不與降伊波加因關於受體結合進行競爭，及/或因為大腦中類鴉片或類鴉片類藥物之一或多種受體之去敏作用在患者停止服用藥物時逆轉。此較低、保持劑量之降伊波加因可引起無需臨床心肌監測之QT間隔延長。

在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為約5mg至約100mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約1.5mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約1mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.9mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.8mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.7mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.6mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.5mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.4 mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.3mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.2mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.1mg。

在一些實施例中，投與患者之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療劑量足以提供約1000至約6000奈克×小時/毫升之血清濃度。在一些實施例中，投與患者之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療劑量足以提供低於約250ng/mL之最大血清濃度(Cmax)。在一個較佳實施例中，治療劑量提供約100ng/mL至約200ng/mL之Cmax。

在一些實施例中，投與患者之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療劑量足以提供約50ng/mL至約180ng/mL或其之間的任何子範圍或子值的平均血清濃度。在一個較佳實施例中，投與患者之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量提供約80ng/mL至約100ng/mL之平均血清濃度。

在一些實施例中，在一段時間內向患者投與高(治療)劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著投與較低(保持)劑量以預防類鴉片或類鴉片類藥物使用復發。在一些實施例中，在一段時間內投與患者治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著隨時間推移而投與降低(遞減)量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物直至達到保持劑量。在一些實施例中，投與高初始治療劑量，接著投與較低治療劑量。在一些實施例中，降伊波加因之劑量隨時間推移而自高治療劑量遞減成較低治療劑量。

在一些實施例中，提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量係以單次劑量投與。在一些實施例中，提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量係以多次劑量投與。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之總劑量為約1mg/kg至約3mg/kg。在另一個較佳實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之總劑量為約1mg/kg至約2.5mg/kg。

在一些實施例中，血清濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔小於約500毫秒(ms)。在一個較佳實施例中，血清濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔小於約450ms。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療劑量提供低於約80ms之QT間隔之延長。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之保持劑量提供低於約50ms之QT間隔之延長。在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之保持劑量或治療劑量提供低於約30ms之QT間隔之延長。在一個較佳實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之保持劑量提供低於約20ms之QT間隔之延長。在一個實施例中，QT延長等於或低於在接受美沙酮治療之患者中觀測到的延長。在一個較佳實施例中，測試患者以測定降伊波加因治療之前的QT間隔，且若臨床醫師判定QT延長為不可接受的風險，則將禁止降伊波加因療法。

在另一實施例中，投與降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽。

類鴉片或類鴉片類藥物濫用

在一個態樣中，本文中提供治療對類鴉片或類鴉片類藥物成癮之人類患者的類鴉片或類鴉片類藥物濫用的方法，其包含投與患者治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該治療劑量提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為約75mg至約120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為約5mg至約25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後約6小時至約24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後約6小時至約24小時投與。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之成癮患者。在另一實施例中，最大血清濃度在約40ng/mL與約250ng/mL之間。在另一實施例中，降伊波加因之血清濃度在約1000奈克×小時/毫升與約5800奈克×小時/毫升之間。

在另一態樣中，本文中提供用於治療對類鴉片或類鴉片類藥物 成癮之人類患者的類鴉片或類鴉片類藥物濫用的方法，其包含投與患者提供約50ng/mL至約180ng/mL平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔延長小於約20ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。

在另一實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為約75mg至約120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為約5mg至約25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後約6小時至約24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後約6小時至約24小時投與。

在另一態樣中，本文中提供用於緩解由於類鴉片或類鴉片類藥物成癮而對戒斷症狀敏感之人類患者的此類症狀的方法，其包含投與患者提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，戒斷症狀係由急性戒斷引起。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為約75mg至約120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為約5mg至約25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後約6小時至約24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後約6小時至約24小時投與。

在另一態樣中，本文中提供預防先前經治療以改善類鴉片或類鴉片類藥物濫用之患者中該濫用復發之方法，該方法包含週期性投與該患者維護劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中患者不再濫用類鴉片或類鴉片類藥物，其中該劑量低於治療劑量之約70%，且此外其中QT間隔之延長不超過約30ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之總劑量為每天約5mg至約100mg。

菸鹼

本發明係部分基於以下發現：在極低劑量下，降伊波加因之直接血流傳遞可降低吸菸需要。此類劑量良好低於上述劑量。降伊波加因之直接血流傳遞增強傳遞至大腦之降伊波加因的量，因為由此投與之降伊波加因不與其被攝取時同樣地在到達大腦之前最初經過肝臟。降伊波加因之直接血流傳遞包括舌下、肺及鼻內傳遞，其中降伊波加 因直接吸入血流且接著吸入大腦。降伊波加因快速傳遞至大腦可快速引起對吸菸之渴望顯著降低，典型地在投藥之後小於5分鐘。

咸信降伊波加因結合於大腦中之若干受體，包括菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)及類鴉片受體(例如μ-類鴉片受體)。不受理論束縛，咸信與大腦中之其他受體相比，nAChR對降伊波加因具有較大結合親和力。此允許使用與當前用於治療其他病狀(諸如類鴉片戒斷)相比顯著更低劑量之降伊波加因治療菸鹼成癮及/或菸鹼渴望。此外，緩解之菸鹼成癮可不呈現成癮之物理症狀，但相反可對香菸或菸鹼之其他形式具有心理渴望，或可在某些情況下預期此類渴望。由此且不受理論束縛，預期在此等情形下，與當前菸鹼成癮患者中所需相比，需要較低量之降伊波加因治療或預防菸鹼渴望。

在一個態樣中，本發明係關於治療菸鹼成癮或預防菸鹼使用復發的方法，其包含投與治療量之降伊波加因。如本文所使用，除非另外規定，否則降伊波加因包括降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。

在一個態樣中，本發明係關於治療有需要之患者的菸鹼成癮，其包含藉由直接血流傳遞來投與患者治療有效量之降伊波加因。在一個態樣中，降伊波加因或衍生物之治療有效量為每公斤體重約50ng至低於10μg。在一些實施例中，一天一次、一天兩次或一天超過兩次投與治療有效量之降伊波加因或降伊波加因衍生物。

在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之患者的菸鹼成癮的方法，其包含投與患者治療量之降伊波加因或降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，其中降伊波加因或其衍生物或醫藥學上可接受之鹽係藉由舌下、鼻內或肺內傳遞投與。

在一個態樣中，本發明係關於預防菸鹼使用復發之方法，其包含投與預防量之降伊波加因以抑制菸鹼之行為渴望。如本文所使用， 除非另外規定，否則降伊波加因包括降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。

在一個態樣中，本發明係關於預防有需要之患者中菸鹼使用之復發，其包含藉由直接血流傳遞來投與患者預防有效量之降伊波加因。在一個態樣中，預防有效量之降伊波加因為每公斤體重約50ng至低於10μg。在一些實施例中，一天一次、一天兩次或一天超過兩次投與預防有效量之降伊波加因或降伊波加因衍生物。在一些實施例中，當患者感覺渴望或預期感覺渴望菸鹼時投與預防有效量。

在另一態樣中，本發明提供用於預防有需要之患者中菸鹼使用復發之方法，其包含投與患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，其中藉由舌下、鼻內或肺內傳遞來投與降伊波加因、衍生物或其鹽。

在一個態樣中，本文中提供用於治療有需要之患者的菸鹼成癮的方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療有效量為每天每公斤體重約50ng至低於10μg。

在一個實施例中，治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約1μg。在另一實施例中，藉由舌下、鼻內或肺內傳遞來投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，一天一次投與治療有效量。在另一實施例中，每天兩次或兩次以上投與治療有效量。

在一個態樣中，本文中提供用於預防有需要之患者的菸鹼渴望之方法，其包含投與患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該預防有效量為每天每公斤體重約50ng至低於10μg。

在一個實施例中，患者不再身體上對菸鹼成癮。在另一實施例 中，預防有效量為每天每公斤體重約50ng至約1μg。在另一實施例中，藉由舌下、鼻內或肺內傳遞來投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，基於如由個體判定之需求投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，在產生菸鹼渴望之前投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，在產生菸鹼渴望之後投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。

酒精依賴

儘管已揭示降伊波加因用於治療酒精依賴，但其在人類中之使用由於先前技術中之範圍極其廣泛(每公斤體重0.01至1000mg)而複雜化。此外，人類臨床研究表明降伊波加因之較低劑量對成癮患者的戒斷症狀具有最小影響。因此，現在發現先前揭示之廣泛範圍在此範圍之下末端不足以用於人類療法。

本發明部分基於以下意外發現：用每公斤體重超過約1mg與每公斤體重約8mg之間的窄劑量範圍之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物進行治療可提供酒精依賴患者之戒斷症狀之治療性減少。在成癮人類中提供治療結果及低於50毫秒之可接受之QT間隔延長之劑量範圍在每公斤體重約1.3mg及每公斤體重不超過約4mg之間，且更佳在每公斤體重約1.3mg與每公斤體重不超過約3mg之間，或前述範圍內之任何子範圍或子值。

在較佳實施例中，上述窄治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物意外地未將人類成癮患者中之QT間隔延長至不可接受的程度。預期將在具有心肌監測之臨床配置中向酒精依賴患者投與治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一些實施例中，患者將經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性，例如以測定患者是 否具有任何預先存在的心肌病狀或其他將使其自降伊波加因治療排除之指標。在一個實施例中，在用一或多種治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物治療之後呈現低於約20ms之QT間隔延長之患者將無需進一步臨床監測。

本發明之一些態樣進一步基於以下發現：甚至較低劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如治療劑量之約80%或80%以下)可有效預防經治療以改善其酒精依賴之成癮患者中酒精使用之復發。亦即，較低劑量之降伊波加因可預防不再身體上依賴酒精之患者恢復使用酒精。不受理論束縛，咸信不再身體上依賴酒精之需要較少降伊波加因以預防至少部分因為由酒精依賴對大腦造成之變化而引起之復發，該酒精依賴在患者自酒精解毒時至少部分逆轉。此較低、保持劑量之降伊波加因可引起無需臨床心肌監測之QT間隔延長。

在一些實施例中，投與患者之降伊波加因、降伊波加因衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療劑量足以提供約50ng/mL至約850ng/mL或其之間的任何子範圍或子值的平均血清濃度。在一個較佳實施例中，投與患者之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供約50ng/mL至約400ng/mL之平均血清濃度。

在一些實施例中，在一段時間內投與患者高(治療)劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著投與較低(保持)劑量以預防酒精使用復發。在一些實施例中，在一段時間內投與患者治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著隨時間推移而投與降低(遞減)量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物 直至達到保持劑量。在一些實施例中，投與高初始治療劑量，接著投與較低治療劑量。在一些實施例中，降伊波加因之劑量隨時間推移而自高治療劑量遞減成較低治療劑量。

在一些實施例中，提供約50ng/mL至約850ng/mL之平均血清濃度之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量係以單次劑量投與。在一些實施例中，提供約50ng/mL至約850ng/mL之平均血清濃度之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量係以多次劑量投與。在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為超過約1mg/kg至約8mg/kg。在一個較佳實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物劑量總劑量為超過約1mg/kg至約4mg/kg。在另一個較佳實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為超過約1mg/kg至3mg/kg。

在一些實施例中，降伊波加因之血清濃度足以抑制或改善該依賴性同時在該治療期間保持QT間隔小於500毫秒(ms)。在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之治療劑量提供低於約80ms之QT間隔之延長。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之保持劑量提供低於50ms之QT間隔延長。在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之保持劑量或治療劑量提供低於30ms之QT間隔之延長。在一個較佳實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之保持劑量提供低於約20ms之QT間隔之延長。在一個較佳實施例中，測試患者以測定降伊波加因治療之前的QT間隔，且若臨床醫師判定QT延長為不可接受的風險，則將禁止降 伊波加因療法。

在一個態樣中，本文中提供用於治療罹患酒精依賴之人類患者的酒精依賴的方法，其包含投與患者提供約50ng/mL至約500ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以改善該依賴性同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約1.3mg/kg至約4mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約1.5mg/kg至約3mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約2mg/kg至約4mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約2mg/kg至約3mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約2mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供約50ng/mL至約200ng/mL之平均血清濃度。在另一實施例中，QT間隔小於約470ms。在另一實施例中，QT間隔小於約450ms。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之成癮患者。在另一實施例中，預先篩選步驟包含確定降伊波加因治療將不會引起超過約500ms之QT間隔。在另一實施例中，預先篩選步驟包含確定降伊波加因治療將不會引起超過約470ms之QT間隔。在另一實施例中，預先篩選步驟包含確定降伊波加因治療將不會 引起超過約450ms之QT間隔。

在另一態樣中，本文中提供用於緩解由於酒精依賴而對戒斷症狀敏感之人類患者的戒斷症狀的方法，其包含投與患者提供約50ng/mL至約400ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，戒斷症狀係由急性戒斷引起。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約1.3mg/kg至約4mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約1.5mg/kg至約3mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約2mg/kg至約4mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約2mg/kg至約3mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約2mg/kg。在另一實施例中，QT間隔小於約470ms。在另一實施例中，QT間隔小於約450ms。

在一個態樣中，本文中提供預防經治療以改善酒精濫用之患者的酒精濫用復發的方法，該方法包含週期性投與該患者保持劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中患者不再身體上依賴酒精。

在一個實施例中，保持劑量低於治療劑量之約70%，且此外其中QT間隔之延長不超過約30ms。在另一實施例中，該劑量低於治療劑 量之約70%，且此外其中QT間隔之延長不超過約20ms。在另一實施例中，投與降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

藥物成癮

儘管已揭示降伊波加因用於治療物質成癮，但其在人類中之使用由於先前技術中之範圍極其廣泛(每公斤體重0.01至1000mg)而複雜化。此外，人類臨床研究表明降伊波加因之較低劑量對成癮患者的戒斷症狀具有最小影響。因此，現在發現先前揭示之廣泛範圍在此範圍之下末端不足以用於人類療法。

本發明部分基於以下意外發現：用每公斤體重1mg與每公斤體重4mg之間的窄劑量範圍之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物進行之治療可提供成癮患者中戒斷症狀之治療性減少及/或藥物使用恢復之間隔時間延長。在成癮人類中提供治療結果及低於50毫秒之可接受之QT間隔延長之劑量範圍在每公斤體重約1.3mg及每公斤體重不超過約4mg之間，且更佳在每公斤體重約1.3mg與每公斤體重不超過約3mg之間，或前述範圍內之任何子範圍或子值。

在一些實施例中，在藥物成癮人類中提供治療結果及低於50毫秒之可接受之QT間隔延長之劑量為約120mg。在一些實施例中，在藥物成癮人類中提供治療結果及低於50毫秒之可接受之QT間隔延長之劑量為每公斤體重約2mg。

在一些實施例中，投與患者初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，接著投與一或多種額外劑量。在一個實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在一個實施例中，該一或多種額外劑量低於初始劑量。在一個實施例中，該一或多種額外劑量為5mg至50mg。在一個實施例中，此類給藥方案提供50ng/mL至180ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實 施例中，該一或多種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。在一個實施例中，週期性投與該一或多種額外劑量。

在一些實施例中，上述窄治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物意外地未將人類成癮患者中之QT間隔延長至不可接受的程度。預期將在具有心肌監測之臨床配置中向藥物成癮患者投與治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一些實施例中，患者將經歷預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性，例如測定患者是否具有任何將其自降伊波加因治療排除之預先存在的心肌病狀。

本發明之一些態樣進一步基於以下發現：甚至較低劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(例如治療劑量之約80%或80%以下)可有效預防經治療以改善其物質濫用之成癮患者中藥物使用之復發。亦即，較低劑量之降伊波加因可預防不再身體上對成癮性物質成癮之患者恢復使用該成癮性物質。不受理論束縛，咸信不再身體上對藥物成癮之患者需要較少降伊波加因以預防復發，因為藥物並不與降伊波加因關於受體結合進行競爭，及/或因為當患者停止服用藥物時，大腦中由藥物引起之一或多種受體之去敏作用逆轉。此較低、保持劑量之降伊波加因可引起無需臨床心肌監測之QT間隔延長。

在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為5mg至100mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約1.5mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約1mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.9mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.8mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.7mg。在一些實施例 中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.6mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.5mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.4mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.3mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.2mg。在一些實施例中，降伊波加因之保持劑量為每公斤體重約0.1mg。

在一些實施例中，投與患者之降伊波加因、降伊波加因衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之治療劑量足以提供50ng/mL至400ng/mL或其之間的任何子範圍或子值的平均血清濃度。在一個較佳實施例中，投與患者之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量可提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在一些實施例中，在一段時間內投與患者高(治療)劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著投與較低(保持)劑量以預防藥物使用復發。在一些實施例中，在一段時間內投與患者治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著隨時間推移而投與降低(遞減)量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物直至達到保持劑量。在一些實施例中，投與高初始治療劑量，接著投與較低治療劑量。在一些實施例中，降伊波加因之劑量隨時間推移而自高治療劑量遞減成較低治療劑量。

在一些實施例中，提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量係以單次劑量投與。在一些實施例中，提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫 藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量係以多次劑量投與。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為1mg/kg至3mg/kg。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為1mg/kg至2.5mg/kg。

在一些實施例中，血清濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間維持QT間隔小於約500毫秒(ms)。在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之治療劑量提供低於80ms之QT間隔之延長。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之保持劑量提供低於50ms之QT間隔延長。在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之保持劑量或治療劑量提供低於30ms之QT間隔之延長。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之保持劑量提供低於20ms之QT間隔之延長。在一個實施例中，QT延長等於或低於在接受美沙酮治療之患者中觀測到的延長。在一個較佳實施例中，測試患者以測定降伊波加因治療之前的QT間隔，且若臨床醫師判定QT延長為不可接受的風險，則將禁止降伊波加因療法。

在另一態樣中，本文中提供用於治療對物質成癮之人類患者的物質濫用的方法，其包含投與患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施 例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之成癮患者。

在另一態樣中，本文中提供用於治療對物質成癮之人類患者的物質濫用的方法，其包含投與患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔延長小於約20ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段 時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。

在另一態樣中，本文中提供用於緩解由於藥物成癮而.對戒斷症狀敏感之人類患者的戒斷症狀的方法，其包含投與患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在另一實施例中，戒斷症狀係由急性戒斷引起。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。

在另一態樣中，本文中提供預防經治療以改善藥物濫用之患者的藥物濫用復發的方法，該方法包含週期性投與該患者保持劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中患者不再濫用藥物，其中該劑量低於治療劑量之約70%，且此外其中QT間隔之延長不超過約30ms。

在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之總劑量為每天50mg至100mg。

疼痛

在一些實施例中，本發明基於以下意外發現：用每公斤體重超過約0.1mg與每公斤體重約8mg之間的窄劑量範圍之伊波加因進行之治療可提供疼痛之治療性緩解。在人類中提供治療結果及低於50毫秒之可接受之QT間隔延長的劑量範圍較佳在每公斤體重約0.1mg與每公斤體重不超過約3mg之間，且更佳在每公斤體重約0.7mg與每公斤體重不超過約2mg之間，或前述範圍內之任何子範圍或子值。

在一些實施例中，上述窄治療劑量之伊波加因未使人類患者中之QT間隔延長至不可接受的含量。在一些實施例中，在具有心肌監測之臨床配置中投與患者治療劑量之伊波加因。在一些實施例中，患者將經歷預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性，例如測定患者是否具有任何將其自伊波加因治療排除之預先存在的心肌病狀。在一個實施例中，在用一或多種治療劑量之伊波加因治療之後呈現低於約20ms之QT間隔延長的患者將無需進一步臨床監測。在一個實施例中，未在投與伊波加因之後監測患者。

在一些實施例中，投與患者之伊波加因之治療劑量足以提供約50ng/mL至約850ng/mL或任何在其之間的子範圍或子值的平均血清濃度。在一個較佳實施例中，投與患者之伊波加因之劑量提供約50ng/mL至約400ng/mL之平均血清濃度。

在一些實施例中，提供約50ng/mL至約850ng/mL之平均血清濃度之劑量的伊波加因係以單次劑量投與。在一些實施例中，提供約50ng/mL至約850ng/mL之平均血清濃度之劑量的伊波加因係以多次劑量投與。在一些實施例中，伊波加因之總劑量為約0.1mg/kg至約8mg/kg。在一個實施例中，伊波加因之總劑量為約0.1mg/kg至約3mg/kg。在另一實施例中，伊波加因之總劑量為約0.7mg/kg至1.5mg/kg。

在一個態樣中，本文中提供用於治療患者的疼痛的方法，其包含投與患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解及/或抑制該疼痛同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在一個實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇 經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之成癮患者。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之總劑量為每天70mg至150mg。

在另一態樣中，本文中提供用於治療患者的疼痛的方法，其包含投與患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解及/或抑制該疼痛同時在該治療期間保持QT間隔延長小於約20ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。

在另一態樣中，本文中提供用於緩解對疼痛症狀敏感之人類患者的疼痛症狀的方法，其包含投與該患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療 期間保持QT間隔小於約500ms。

在另一實施例中，疼痛症狀係由慢性疼痛引起。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。

偏頭痛

本發明部分基於以下意外發現：用每公斤體重約1mg與每公斤體重約4mg之間的窄劑量範圍之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物進行之治療可提供偏頭痛之治療性緩解。劑量較佳在人類中提供治療結果及低於約50毫秒(ms)之可接受之QT間隔延長。

本發明部分基於以下發現：降伊波加因降低頭痛且特定言之，偏頭痛之頻率、嚴重度及/或持續時間。本發明進一步基於以下發現：在極低劑量下，降伊波加因之直接血流傳遞可治療及/或預防偏頭痛。降伊波加因之直接血流傳遞增強傳遞至大腦之降伊波加因的 量，因為由此投與之降伊波加因不與其被攝取時同樣地在到達大腦之前最初經過肝臟。降伊波加因之直接血流傳遞包括舌下、頰內、肺及鼻內傳遞，其中降伊波加因直接吸入血流且接著吸入大腦。降伊波加因快速傳遞至大腦可引起偏頭痛症狀之顯著減少，典型地在投藥之後小於15分鐘內。

偏頭痛可含有四個階段，但並非在所有情況下皆經歷所有階段。第一階段為前驅症狀階段，其中患者經歷煩躁、情緒變化、抑鬱或欣快症、疲乏、渴望進食、肌肉僵硬、便秘或腹瀉及對氣味及/或噪音敏感。第二階段為先兆階段，表徵為可見、感官或運動作用。僅一小類偏頭痛包括先兆。第三階段為疼痛階段；疼痛通常伴有噁心、嘔吐、對感官輸入敏感、疲乏、煩躁、頭暈、輕度頭痛、混亂、視覺模糊、鼻塞、腹瀉、排尿頻繁、皮膚蒼白或出汗。最終階段為恢復期階段，且可包括在偏頭痛位點之疼痛感、思維衰弱、疲乏、頭痛、情緒變化、胃腸道症狀及虛弱。

偏頭痛之引起尚不清楚，但偏頭痛可由觸發物引起，包括荷爾蒙變化、壓力、饑餓、疲乏、某些氣味、食品、不良空氣品質等。偏頭痛亦可受基因因素影響。

在一個態樣中，本發明係關於治療或預防偏頭痛及/或其症狀之方法，其包含投藥治療量之降伊波加因。如本文所使用，除非另外規定，否則降伊波加因包括降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，除降伊波加因以外，共同投與患者治療量之已知治療偏頭痛之藥劑。在一個較佳實施例中，共同治療不引起超過50ms之QT間隔延長。在一個實施例中，兩種化合物係同時投與。在一個實施例中，在不同時間(例如依序)投與化合物。

在一個態樣中，本發明係關於治療有需要之患者的偏頭痛及/或 其症狀，其包含藉由直接血流傳遞來投與患者治療有效量之降伊波加因或衍生物。在一個態樣中，降伊波加因或衍生物之治療有效量為每公斤體重約50ng至約10μg。在一些實施例中，一天一次、一天兩次或一天超過兩次投與治療有效量之降伊波加因或降伊波加因衍生物。在一個實施例中，亦投與已知治療及/或預防偏頭痛之藥劑。

在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之患者的偏頭痛及/或其症狀的方法，其包含投與患者治療量之降伊波加因或降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，其中降伊波加因或其衍生物或醫藥學上可接受之鹽係藉由舌下、鼻內、頰內或肺內傳遞投與。

本發明係關於預防偏頭痛及/或其症狀之方法，其包含投與預防量之降伊波加因以預防或改善偏頭痛及/或其症狀。如本文所使用，除非另外規定，否則降伊波加因包括降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，亦投與已知治療及/或預防偏頭痛之藥劑。

在一個態樣中，本發明係關於預防有需要之患者的偏頭痛及/或其症狀，其包含藉由直接血流傳遞來投與患者預防有效量之降伊波加因。在一個態樣中，降伊波加因之預防有效量為每公斤體重約1mg至約2mg。在一個態樣中，降伊波加因之預防有效量為每公斤體重約50ng至約10μg。在一些實施例中，一天一次、一天兩次或一天超過兩次投與預防有效量之降伊波加因或降伊波加因衍生物。在一些實施例中，定期(例如每天)投與預防有效量。在一些實施例中，在偏頭痛之潛力觸發之前、與潛力觸發同時或在潛力觸發之後立即投與預防有效量。在一些實施例中，在患者感覺偏頭痛之至少一種症狀發作時投與預防有效量。在一個實施例中，亦投與已知治療及/或預防偏頭痛之藥劑。

在另一態樣中，本發明提供用於預防有需要之患者的偏頭痛及/ 或其症狀的方法，其包含投與患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中降伊波加因、衍生物或其鹽係藉由舌下、鼻內、頰內或肺內傳遞投與。

如熟習此項技術者在閱讀本發明後顯而易見，本發明在一個態樣中提供用於治療或預防個體中之偏頭痛及/或其症狀的方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物、降伊波加因前藥或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含投與至少一種已知治療或預防偏頭痛及/或其症狀之藥劑。

在另一態樣中，本發明提供用於治療及/或預防偏頭痛之組合物，其包含治療或預防量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、至少一種已知治療及/或預防偏頭痛之藥劑及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。

在另一態樣中，本文中提供用於治療有需要之患者的偏頭痛及/或其症狀的方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約10μg。在另一實施例中，治療有效量為每天每公斤體重約1mg至約4mg。在另一實施例中，藉由舌下、頰內、鼻內或肺內傳遞來投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，一天一次投與治療有效量。在另一實施例中，每天兩次或兩次以上投與治療有效量。

在另一態樣中，本文中提供用於預防有需要之患者的偏頭痛及/或其症狀的方法，其包含投與患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，預防有效量為每天每公斤體重約50ng至約10 μg。在另一實施例中，預防有效量低於治療有效量之約90%。在另一實施例中，藉由舌下、鼻內、頰內或肺內傳遞來投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，基於如由個體判定之需求投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，患者之QT間隔未延長超過約30ms。在另一實施例中，該方法進一步包含投與至少一種已知治療及/或預防偏頭痛及/或其症狀之藥劑。在另一實施例中，該至少一種藥劑係選自由以下組成之群：鎮痛劑、曲普坦(triptan)、麥角胺(ergotamine)及地塞米松(dexamethasone)。

降低對類鴉片鎮痛劑之耐受性

本發明部分係關於降伊波加因調節患者對成癮類鴉片鎮痛劑之耐受性的用途，該患者已發展鎮痛劑耐受性或處於發展鎮痛劑耐受性之風險中。在此類方法中，可在患者中實現有效鎮痛同時使患者重新對成癮性類鴉片鎮痛劑敏感。術語「重新使患者敏感」在本文中用於指降低、減輕、緩解及/或逆轉對鎮痛劑之耐受性。在一個態樣中，重新敏感之患者與重新敏感之前自較低劑量之類鴉片鎮痛劑獲得治療作用。在一個態樣中，重新敏感之患者與重新敏感之前相比自相同劑量之類鴉片鎮痛劑獲得改良之治療作用。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物與類鴉片鎮痛劑同時投與。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物在投與鎮痛劑之後投與，例如在投與鎮痛劑之後一、二、三、四、八、十、十二、24小時或24小時以上投與。在一個實施例中，投與一種劑量之降伊波加因。在一個實施例中，投與兩種或兩種以上劑量之降伊波加因。在一個實施例中，在投與降伊波加因時的一段時間內中斷類鴉片鎮痛劑。在一個實施例中，在投與非類鴉片鎮痛 劑時中斷類鴉片鎮痛劑。在一個實施例中，降伊波加因充當鎮痛劑。在一個實施例中，在降伊波加因治療期間不中斷類鴉片鎮痛劑。

在一些實施例中，在類鴉片耐受性人類中提供治療結果及低於50毫秒之可接受之QT間隔延長的單位劑量為約120mg。在一些實施例中，在類鴉片耐受性人類中提供治療結果及低於50毫秒之可接受之QT間隔延長的劑量為每公斤體重2mg。

在一個態樣中，本文中提供用於調節進行類鴉片鎮痛劑療法之患者對類鴉片鎮痛劑之耐受性的方法，該方法包含中斷該類鴉片鎮痛劑療法或與該類鴉片鎮痛劑療法同時投與可提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以使患者重新對作為鎮痛劑之類鴉片敏感同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，該方法進一步包含中斷鎮痛劑之給藥。在另一實施例中，該方法進一步包含與鎮痛劑同時投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在另一實施例中，在同時投藥期間，降低類鴉片鎮痛劑之劑量。在另一實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例 中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之成癮患者。

在一個態樣中，本文中提供用於調節進行類鴉片鎮痛劑療法之患者對類鴉片鎮痛劑之耐受性的方法，該方法包含中斷該類鴉片鎮痛劑療法或與該類鴉片鎮痛劑療法同時投與可提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以使患者重新對作為鎮痛劑之類鴉片敏感同時在該治療期間保持低於約20ms之QT間隔延長。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。在另一實施例中，該方法進一步包含中斷鎮痛劑之給藥。在另一實施例中，該方法進一步包含與鎮痛劑同時投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在另一實施例中，在同時投藥期間，降低類鴉片鎮痛劑之劑量。在另一實施例中，該方法進一步包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例 中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之成癮患者。

在另一實施例中，類鴉片鎮痛劑係選自由以下組成之群：芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮(oxycodone)、丁基原啡因(buprenorphine)、可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、丁基原啡因(buprenorphine)、美沙酮(methadone)、麥啶(meperidine)、曲馬多(tramadol)、他噴他多(tapentadol)、左啡諾(levorphanol)、舒芬太尼(sufentanil)、戊唑星(pentazocine)及羥嗎啡酮(oxymorphone)。在另一實施例中，類鴉片鎮痛劑為嗎啡。

抑鬱

降伊波加因之某些特性使此化合物成為極具吸引力的用於治療抑鬱及/或創傷後壓力症(PTSD)之候選物。此等特性包括降伊波加因與大腦中多種受體之相互相用，包括菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)及類鴉片受體(例如μ-類鴉片受體)。此外，降伊波加因藉由阻斷經由SERT輸送體之突觸再攝取來提高大腦血清素含量。因此，本發明係關於治療抑鬱及/或PTSD或其症狀之方法，其包含投與患者降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在極低劑量下，降伊波加因之直接血流傳遞可減少抑鬱及/或PTSD之症狀。此類劑量良好低於上述劑量。降伊波加因之直接血流傳遞增強傳遞至大腦之降伊波加因之量，因為降伊波加因不與其被攝取時相同地經過肝臟。降伊波加因之直接血流傳遞包括舌下、肺及鼻內傳遞，其中降伊波加因直接吸入血流且接著吸入大腦。降伊波加因快速傳遞至大腦(例如在15分鐘內)可引起抑鬱及/或PTSD之症狀之顯 著減少。

在一個態樣中，本發明係關於治療有需要之患者的抑鬱及/或PTSD，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物、溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一個實施例中，本發明治療抑鬱。在另一實施例中，本發明治療PTSD。在一個較佳實施例中，患者不對可卡因或鴉片成癮。與PTSD不同，習知焦慮症不屬於本發明之範疇內。

在一些實施例中，投與患者之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之治療劑量足以提供50ng/mL至180ng/mL或任何在其之間的子範圍或子值之平均血清濃度。在一個實施例中，投與患者之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供50ng/mL至150ng/mL之平均血清濃度。在一個實施例中，投與患者之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供80ng/mL至100ng/mL之平均血清濃度。

在一些實施例中，血清濃度足以抑制或改善抑鬱及/或PTSD之症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於500毫秒(ms)。在一些實施例中，降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供低於50ms之QT間隔之延長。在一些實施例中，降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供低於30ms之QT間隔之延長。在一個較佳實施例中，降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供低於20ms之QT間隔之延長。在一個較佳實施例中，測試患者以測定降伊波加因治療之前的QT間隔，且若臨床醫師判定QT延長為不可接受的風險，則將禁止降伊波加因療法。

在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之患者的抑鬱及/或PTSD的方法，其包含以持續釋放方式投與患者降伊波加因或降伊波加因衍生物使得降伊波加因、降伊波加因衍生物、其醫藥學上可接受 之鹽及/或溶劑合物之濃度在約6小時、約12小時、約18小時、約24小時、約36小時、約48小時、約72小時、約96小時或此等持續時間中之任何兩者之間的時段內保持在治療有效量。

在另一態樣中，本文中提供用於治療有需要之患者的抑鬱及/或創傷後壓力症的方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該患者不對可卡因或鴉片成癮，且此外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在另一態樣中，本文中提供用於治療有需要之患者的抑鬱及/或創傷後壓力症的方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該患者不對可卡因或鴉片成癮，且此外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持QT間隔延長小於約20ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以單次劑量或多次劑量投與。

在另一實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少 一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之患者。在另一實施例中，治療抑鬱。在另一實施例中，治療創傷後壓力症。

焦慮

降伊波加因之某些特性使此化合物成為極具吸引力的用於治療焦慮症、衝動控制障礙、憤怒/暴力相關病症或食物攝取之調節的候選物。此等特性包括降伊波加因與大腦中多種受體之相互相用，包括菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)及類鴉片受體(例如μ-類鴉片受體)。此外，降伊波加因藉由阻斷經由SERT輸送體之突觸再攝取來提高大腦血清素含量。因此，本發明係關於治療焦慮症、衝動控制障礙、憤怒/暴力相關病症或其症狀或食物攝取之調節的方法，其包含投與患者降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在極低劑量下，降伊波加因之直接血流傳遞可減少焦慮症、衝動控制障礙、憤怒/暴力相關病症之症狀或提供食物攝取之調節。此類劑量良好低於上述劑量。降伊波加因之直接血流傳遞增強傳遞至大腦之降伊波加因之量，因為降伊波加因不與其被攝取時相同地經過肝臟。降伊波加因之直接血流傳遞包括舌下、肺及鼻內傳遞，其中降伊波加因直接吸入血流且接著吸入大腦。降伊波加因快速傳遞至大腦(例如在約15分鐘內)可引起焦慮症、衝動控制障礙、憤怒/暴力相關病症或渴望進食之症狀的顯著減少。

在一個態樣中沒本發明係關於治療有需要之患者的焦慮症、衝動控制障礙、憤怒/暴力相關病症或食物攝取之調節，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物、溶劑合物或其醫藥 學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一個實施例中，本發明治療焦慮症。在一個實施例中，本發明治療OCD。在一個實施例中，本發明治療廣泛性焦慮症。在一個實施例中，本發明治療社交焦慮症。在一個實施例中，本發明治療恐慌症。在另一實施例中，本發明治療衝動控制障礙。在另一實施例中，本發明治療病理性憤怒及/或暴力。在另一實施例中，本發明治療憤怒/暴力相關病症。在另一實施例中，本發明降低患者之病理性憤怒。在另一實施例中，本發明降低患者之暴躁。在另一實施例中，本發明調節食物攝取。在一個實施例中，降低食物消耗。在一個實施例中，降低進食渴望。在一個較佳實施例中，患者不對可卡因或鴉片成癮。

在一些實施例中，投與患者之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療劑量足以提供約50ng/mL至約180ng/mL或其之間的任何子範圍或子值的平均血清濃度。在一個較佳實施例中，投與患者之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供約50ng/mL至約110ng/mL之平均血清濃度。在一個實施例中，投與患者之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供約50ng/mL至約100ng/mL之平均血清濃度。在一個實施例中，投與患者之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供低於約50ng/mL之平均血清濃度。

在一些實施例中，血清濃度足以抑制或改善焦慮症、衝動控制障礙、憤怒/暴力相關病症之症狀或調節進食渴望同時在該治療期間保持QT間隔小於約500毫秒(ms)。在一些實施例中，降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量保持QT間隔小於約450ms。在一些實施例中，降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量保持QT間隔小於約420ms。

在一些實施例中，降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶 劑合物之劑量提供低於約50ms之QT間隔之延長。在一些實施例中，降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供低於約30ms之QT間隔之延長。在一個較佳實施例中，降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量提供低於約20ms之QT間隔之延長。在一個較佳實施例中，測試患者以測定降伊波加因治療之前的QT間隔，且若臨床醫師判定QT延長為不可接受的風險，則將禁止降伊波加因療法。

在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之患者之焦慮症、衝動控制障礙、憤怒/暴力相關病症或調節進食渴望之方法，其包含以持續釋放方式投與患者降伊波加因或降伊波加因衍生物使得降伊波加因、降伊波加因衍生物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之濃度在約6小時、約12小時、約18小時、約24小時、約36小時、約48小時、約72小時、約96小時或此等持續時間中之任何兩者之間的時段期間保持在治療有效量。

在一個態樣中，本文中提供用於治療有需要之患者的焦慮相關病症的方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中患者不對可卡因或鴉片成癮，且此外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，焦慮相關病症係選自由以下組成之群：廣泛性焦慮症、恐慌症、強迫症及社交焦慮症。

在一個態樣中，本文中提供用於治療有需要之患者的衝動控制障礙的方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中患者不對可卡因或鴉片成癮，且此外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180 ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，衝動控制障礙係選自由以下組成之群：邊緣型人格病症、品行障礙、反社會人格病症、注意力不足過動症、注意力不足病症、精神分裂症、情緒障礙、病理性賭博、放火癖、間斷爆發性病症、盜竊癖、性癮、性反常行為、網癮、拔毛癖、病理性皮膚搔抓症及強迫性購物。

在一個態樣中，本文中提供用於調節有需要之患者的食物攝取及/或減少進食渴望之方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中患者不對可卡因或鴉片成癮，且此外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持低於約500ms之QT間隔。

在一個態樣中，本文中提供用於治療有需要之患者的憤怒相關病症的方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，且此外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持低於約500ms之QT間隔。

在一個實施例中，該方法包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，初始劑量為約75mg至約120mg。在另一實施 例中，該至少一種額外劑量為約5mg至約25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後約6小時至約24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後約6小時至約24小時投與。在另一實施例中，QT間隔小於約450ms。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之患者。在另一實施例中，藉由舌下、頰內、鼻內或肺內傳遞來投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

降伊波加因在一些患者中誘導副作用。需要預先篩選類鴉片成癮患者以測定患者對降伊波加因之治療劑量之耐受性的方法。

投與降伊波加因以改善急性及後急性戒斷症狀。特定言之，美沙酮成癮患者之降伊波加因療法之初始測試表明降伊波加因之單次120mg給藥通常提供有意義的治療反應，然而降伊波加因之單次60mg給藥通常不提供有意義的治療反應。因此降伊波加因之單次90mg劑量展示一定療效但治療性未達到市售用途。

意外的是，發現降伊波加因在QT間隔延長方面以線性模式起作用。舉例而言，使降伊波加因之劑量加倍將在患者中引起QT間隔延長約加倍。因此，自降伊波加因之低於120mg之不足治療劑量(諸如約90mg)獲得之QT間隔及QT間隔延長資料可用作患者在120mg之治療劑量下對治療性降伊波加因治療之耐受性的預測因子。此因為自降伊波加因之低於120mg之不足治療劑量獲得之QT間隔及QT間隔延長資料可精確外推120mg降伊波加因之劑量而不使患者經歷治療劑量下潛在的危及生命的副作用而為可能的。

如上文最初說明，用120mg降伊波加因治療之類鴉片成癮患者與用60mg治療之患者相比呈現顯著更長的恢復類鴉片取代療法之間隔時間。接受120mg降伊波加因之患者亦呈現可變QT間隔延長，其 中平均延長為約38毫秒(ms)。一些患者呈現超過50ms之QT間隔延長，或超過500ms之QT間隔。具有超過500ms之QT間隔或延長超過50ms之患者具有高度室性快速性心律失常之風險且可能死亡。

提供用於預測哪些患者符合降伊波加因療法條件之預先篩選方法，其係基於哪些患者在用降伊波加因治療時呈現不可接受的QT間隔延長或超過500毫秒之QT間隔。此用於預測超過50毫秒之不可接受的QT間隔延長或超過500毫秒之QT間隔的方法可用作在開始治療劑量(120mg)之降伊波加因療法之前使用不足治療劑量(低於120mg)之降伊波加因篩選此類患者之手段。

患者預先篩選

如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易見，本發明提供用於預先篩選類鴉片成癮患者或另一種需要如本文中提供之治療或預防的患者的方法，以測定患者對治療劑量之降伊波加因的耐受性。

在一個態樣中，提供用於篩選類鴉片成癮患者或另一種需要如本文中提供之治療或預防的患者的方法，以測定患者對治療劑量之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽和/或溶劑合物的耐受性，該方法包含：量測患者之投藥前QT間隔；投與患者不足治療劑量之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽；及量測患者之投藥後QT間隔。

在一些實施例中，該方法進一步包含以下中之一或多者：測定投藥前QT間隔與投藥後QT間隔之間的差異以測定第一延長；基於第一延長估計第二延長，其中第二延長為估計之預期在投與治療劑量之降伊波加因後在患者中觀測到的QT間隔延長； 測定患者對治療劑量之降伊波加因之耐受性；及投與患者治療劑量之降伊波加因或中斷降伊波加因治療，其中若估計第二延長低於約50ms，則投與治療劑量。

在一個實施例中，提供用於篩選類鴉片成癮患者以測定患者對治療劑量之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽和/或溶劑合物之耐受性的方法，該方法包含：量測患者之投藥前QT間隔；投與患者不足治療劑量之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽；量測患者之投藥後QT間隔；測定投藥前QT間隔與投藥後QT間隔之間的差異以測定第一延長；基於第一延長估計第二延長，其中第二延長為估計之預期在投與治療劑量之降伊波加因後在患者中觀測到的QT間隔延長；測定患者對治療劑量之降伊波加因之耐受性；及投與患者治療劑量之降伊波加因或中斷降伊波加因治療，其中若估計第二延長低於約50ms，則投與治療劑量。

在一個實施例中，若估計第二延長低於約40ms，則投與治療劑量。在一個實施例中，若估計第二延長低於約30ms，則投與治療劑量。在一個實施例中，若估計第二延長低於約20ms，則投與治療劑量。在一個實施例中，若估計第二延長低於約10ms，則投與治療劑量。

在一個實施例中，治療劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度，該濃度足以抑制或改善類鴉片成癮，同時引起患者之QT間隔之延長低於臨限值，例如約50ms。

在一個較佳實施例中，治療劑量為約120mg降伊波加因。在另 一實施例中，治療劑量在70-120mg降伊波加因之間。在另一實施例中，治療劑量在100-150mg降伊波加因之間。在另一實施例中，治療劑量超過150mg降伊波加因。在一個實施例中，治療劑量在每公斤體重1mg與每公斤體重4mg之間。

在一個實施例中，在一或多次給藥中投與治療劑量，諸如在一或多天內一次、兩次、三次、四次、五次或五次以上給藥。

在一個實施例中，在一或多次給藥中投與不足治療劑量，諸如在一或多天內一次、兩次、三次、四次、五次或五次以上給藥。

在一個實施例中，不足治療劑量之降伊波加因可比降伊波加因之治療有效劑量(例如120mg)低例如80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%，或在其之間的任何子值或子範圍。

在一個實施例中，不足治療劑量之降伊波加因可為例如110mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、20mg、10mg、5mg、2mg、1mg降伊波加因，或在其之間的任何子值或子範圍。

在一個實施例中，當估計第二延長超過臨限QT間隔延長時，向患者投與不足治療劑量之降伊波加因。

在一個實施例中，當估計第二延長超過臨限QT間隔延長時，在多次投藥中向患者投與治療劑量之降伊波加因。舉例而言，當治療劑量為每天120mg時，可每12小時投與60mg。不受理論限制，咸信多次投藥將降低患者經歷之降伊波加因之最大血清濃度，藉此降低QT間隔延長。

在一個實施例中，當估計第二延長超過臨限QT間隔延長時，向患者投與初始劑量之降伊波加因，接著投與一或多種額外劑量。在一個實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在一個實施例中，該一或多種額外劑量低於初始劑量。在一個實施例中，該一或多種額外劑量 為5mg至50mg。在一個實施例中，此類給藥方案提供50ng/mL至180ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，此類給藥方案提供80ng/mL至100ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，該一或多種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。在一個實施例中，該一或多種額外劑量在一段時間內保持80ng/mL至100ng/mL之平均血清濃度。在一個實施例中，週期性投與該一或多種額外劑量，諸如每4小時、每6小時、每8小時、每12小時或每24小時。

在一個實施例中，臨限QT間隔延長為50ms。在一個實施例中，臨限QT間隔延長為40ms。在一個實施例中，臨限QT間隔延長為30ms。在一個實施例中，臨限QT間隔延長為20ms。在一個實施例中，臨限QT間隔延長為10ms。

在一個實施例中，降伊波加因之治療量足以提供50ng/mL至180ng/mL或60ng/mL至180ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之治療量足以提供50ng/mL至150ng/mL或60ng/mL至150ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之治療量足以提供50ng/mL至100ng/mL或60ng/mL至100ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之治療量足以提供80ng/mL至100ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個態樣中，本文中提供用於篩選類鴉片成癮患者以測定患者對治療劑量之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽和/或溶劑合物之耐受性的方法，該方法包含：量測患者之投藥前QT間隔；投與患者不足治療劑量之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽；及 量測患者之投藥後QT間隔。

在一個實施例中，該方法進一步包含以下中之一或多者：測定投藥前QT間隔與投藥後QT間隔之間的差異以測定第一延長；基於第一延長估計第二延長，其中第二延長為估計之預期在投與治療劑量之降伊波加因後在患者中觀測到的QT間隔延長；測定患者對治療劑量之降伊波加因之耐受性；及投與患者治療劑量之降伊波加因或中斷降伊波加因治療，其中若估計第二延長低於約50ms，則投與治療劑量。

在另一實施例中，治療劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度，該濃度足以抑制或改善類鴉片成癮同時引起患者之QT間隔延長小於約50ms。

在另一實施例中，該方法進一步包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度。

在另一實施例中，在一或多次給藥中投與治療劑量。在另一實施例中，在一或多次給藥中投與不足治療劑量。在另一實施例中，不足治療劑量為治療劑量之80%或80%以下。在另一實施例中，不足治療劑量為治療劑量之70%或70%以下。在另一實施例中，不足治療劑量在60mg與100mg之間。在另一實施例中，不足治療劑量為約90mg。

持續治療

在一個態樣中，本發明基於以下意外發現：用變劑量範圍之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療可在所治療之患者中提供治療血清濃度。

在一些態樣中，本發明提供用於治療患者的病狀，同時在該患者中保持可接受之QT間隔延長的方法，該病狀可用降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療，該方法包含：a)投與患者初始單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該單位劑量提供50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度，該等血清濃度引起最小QT間隔延長；及b)藉由週期性投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來保持該血清濃度，使得該至少一種額外劑量在治療期間保持50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度，其中視需要持續該或該等額外劑量以治療該病狀。

在一個實施例中，治療血清濃度在50ng/mL與180ng/mL之間。在一個較佳實施例中，治療血清濃度為80ng/mL至100ng/mL。在一個實施例中，劑量範圍在患者中提供治療結果及低於50毫秒之可接受之QT間隔延長。在一個實施例中，投與初始單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一個實施例中，初始單位劑量提供具有最小QT間隔延長之治療血清濃度。在一個實施例中，QT間隔延長不超過20ms。

在一些實施例中，投與患者初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，接著投與一或多種額外劑量。在一個實施例中，初始劑量為50mg至120mg。在一個實施例中，該一或多種額外劑量低於初始劑量。在一個實施例中，該一或 多種額外劑量為5mg至50mg。在一個實施例中，此類給藥方案提供50ng/mL至180ng/mL之降伊波加因之治療平均血清濃度。在一個實施例中，該一或多種額外劑量在一段時間內保持50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度。在一個實施例中，週期性投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，在投與初始單位劑量之後約6小時與約24小時之間投與該至少一種額外劑量。在一個實施例中，在投與先前劑量之後約6小時與約24小時之間投與該至少一種額外劑量。在一個實施例中，以控制釋放調配物形式投與一或多種劑量。

在一個實施例中，上述窄治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物意外地未將人類患者中之QT間隔延長至不可接受的程度。在一些實施例中，患者將經歷預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性，例如測定患者是否具有任何將其自降伊波加因治療排除之預先存在的心肌病狀。在一些實施例中，患者在一部分治療期間進行心肌監測。在一個較佳實施例中，無需心肌監測。在一個實施例中，測試患者以測定降伊波加因治療之前的QT間隔，且若臨床醫師判定QT延長為不可接受的風險，則將禁止降伊波加因療法。

在一個態樣中，本文中提供用於治療患者的病狀，同時在該患者中保持可接受之QT間隔延長的方法，該病狀可用降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療，該方法包含：a)投與患者初始單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該單位劑量提供50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度，該血清濃度在該患者中引起可接受之QT間隔；及b)藉由週期性投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加 因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來保持該血清濃度，使得該至少一種額外劑量在治療期間保持50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度；其中視需要持續該或該等額外劑量以治療該病狀，且此外其中該可接受之QT間隔不超過500ms。

在一個實施例中，QT間隔延長小於50ms。在另一實施例中，QT間隔延長小於20ms。在另一實施例中，初始單位劑量高於該至少一種額外劑量中之任一者。在另一實施例中，初始單位劑量及至少一種額外劑量併入單一控制釋放調配物中。在另一實施例中，初始單位劑量以次單位劑量投與，連續投與該等次單位劑量直至達到單位劑量水準，其中次單位劑量之集合提供初始單位劑量且此外提供治療平均血清濃度。在另一實施例中，初始單位劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之成癮患者。

在另一態樣中，本文中提供用於治療患者的病狀，同時在該患者中保持可接受之QT間隔延長的方法，該病狀可用降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療，該方法包含：a)投與患者初始單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該單位劑量提供50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度，該血清濃度在該患者中提供可接受之QT間隔延長；及b)藉由週期性投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加 因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來保持該血清濃度，使得該至少一種額外劑量在治療期間保持50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度；其中視需要持續該或該等額外劑量以治療該病狀，且此外其中該可接受之QT間隔延長不超過50ms。

在一個實施例中，QT間隔延長小於20ms。在另一實施例中，初始單位劑量高於該至少一種額外劑量中之任一者。在另一實施例中，初始單位劑量及至少一種額外劑量併入單一控制釋放調配物中。在另一實施例中，初始單位劑量以次單位劑量投與，連續投與該等次單位劑量直至達到單位劑量水準，其中次單位劑量之集合提供初始單位劑量且此外提供治療平均血清濃度。在另一實施例中，初始單位劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量係在初始劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，投與至少兩種額外劑量，且此外其中該等額外劑量係在先前劑量之後6小時至24小時投與。在另一實施例中，該方法進一步包含選擇經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性之成癮患者。

在另一實施例中，投與降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

調配物

在另一態樣中，本文中提供醫藥學上可接受之調配物，其包含單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中降伊波加因之量在投與患者時足以提供約50ng/mL至約180ng/mL之血清濃度。在一個實施例中，在一或多次給藥中投與單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之單位劑量為約20mg至約120mg。

圖1表示在以3、10、30或60mg劑量單次經口給藥之後，健康患者中之平均降伊波加因濃度-時間概況。插圖：在10mg劑量之後0-12小時的個別濃度-時間概況。

圖2表示在單次經口30或60mg劑量之後，健康患者中之平均血漿降伊波加因葡萄糖苷酸濃度-時間概況。

圖3說明在降伊波加因之單次經口60mg(菱形)、120mg(正方形)或180mg(三角形)劑量之後，類鴉片成癮患者中之平均降伊波加因濃度-時間概況。

圖4說明投與安慰劑(圓形)或單次經口劑量(60mg，正方形；120mg，三角形；180mg，倒三角形)之降伊波加因的各患者之類鴉片取代治療(OST)之恢復時間(小時)。中心水平線表示平均值。誤差柱表示標準差。

圖5說明OST恢復之前，降伊波加因治療在最終COWS評分中之結果。盒圖包括表示25%-75%四分位數的值。菱形表示中值，橫線表示平均值。盒須表示在中值-四分位數之一個標準差內的值。不存在離群值。

圖6A說明在降伊波加因(60mg，正方形；120mg，三角形；180mg，菱形)或安慰劑(圓形)之給藥之後第一個6小時內的總COWS分數的平均變化。資料係相對於基線COWS得分給出。

圖6B說明基於圖6A中給出之COWS得分資料，在降伊波加因或安慰劑之投藥之後最初6小時期間內的平均曲線下面積(AUC)。得分之負變化表示戒斷症狀在該期間內消退。

圖7A說明在降伊波加因(60mg，正方形；120mg，三角形；180 mg，菱形)或安慰劑(圓形)之給藥之後第一個6小時內的總OOWS分數的平均變化。資料係相對於基線OOWS分數給出。

圖7B說明基於圖7A中給出之OOWS分數資料，在降伊波加因或安慰劑之投藥之後最初6小時期間內的平均曲線下面積(AUC)。得分之負變化表示戒斷症狀在該期間內消退。

圖8A說明在降伊波加因(60mg，正方形；120mg，三角形；180mg，菱形)或安慰劑(圓形)之給藥之後第一個6小時內的總SOWS分數的平均變化。資料係相對於基線SOWS分數給出。

圖8B說明基於圖8A中給出之SOWS分數資料，在降伊波加因或安慰劑之投藥之後最初6小時期間內的平均曲線下面積(AUC)。得分之負變化表示戒斷症狀在該期間內消退。

圖9A說明在投藥後第一個24小時內，各群組(60mg，正方形；120mg，三角形；180mg，菱形)或安慰劑(圓形)之QT間隔(△QTcl)之平均變化。

圖9B說明隨時間推移，各患者中血清降伊波加因濃度與△QTcl之間的相關性。提供線之方程。

圖10A表示菸鹼依賴性大鼠中降伊波加因及伐侖克林(varenicline)之作用。資料表示平均值+平均值之標準差(SEM)。#P<0.10；***與媒劑或生理食鹽水治療相比，P<0.001。

圖10B表示在菸鹼自投藥期間，降伊波加因及伐侖克林對無效槓桿按壓百分比之作用。資料表示平均值+SEM。

圖11表示在菸鹼戒斷期間，降伊波加因對斑馬魚之一般運動活性之作用。所檢驗之行為終點包括罐子上半部分的潛伏時間(圖A)、對罐子上半部分的轉移(圖B)、每分鐘對罐子上半部分的轉移(圖C)、罐子上半部分中的時間(圖D)、每分鐘在罐子上半部分中的時間(圖E)、平均進入持續時間(圖F)及每分鐘平均進入持續時間(圖G)。

圖12表示在菸鹼戒斷期間，降伊波加因對斑馬魚之一般運動活性之作用。所檢驗之行為終點包括移動距離(圖A)、速度(圖B)、旋轉角(圖C)、旋轉事件之數目(圖D)、身體/頭部之方向的變化(圖E)、每單位移動距離/全部彎曲之運動方向的變化(圖F及G)。

圖13描繪降伊波加因對僵化發作頻率(圖A)及僵化發作持續時間(圖B及C)之作用。

圖14描繪降伊波加因治療對運動活動性之作用。使用固定(黑色正方形)表示具有獨立於空間移位之運動程度的發作頻率(不活動性之持續時間)。移動(中等灰色正方形)反映全部行動活性。高移動(輕度灰色正方形)反映加速游泳之發作(>個別平均值之60%)。

圖15展示藉由Ethovision XT8.5軟體在5分鐘新罐子測試(NTT)中記錄的對照物、重複菸鹼戒斷(WD)及WD+1mg/L降伊波加因治療(自頂部至底部)之代表性跡線。

圖16展示降伊波加因治療(1、5及10mg/L劑量)對斑馬魚之一般運動活性的作用。所檢驗之行為終點包括：罐子上半部分的潛伏時間(圖A)、對罐子上半部分的轉移(圖B)、每分鐘對罐子上半部分的轉移(圖C)、罐子上半部分中的時間(圖D)、每分鐘在罐子上半部分中的時間(圖E)、平均進入持續時間(圖F)及每分鐘平均進入持續時間(圖G)。

圖17展示降伊波加因治療(1、5及10mg/L劑量)對斑馬魚之一般運動活性的作用。所檢驗之行為終點包括：移動距離(圖A)、速度(圖B)、旋轉角(圖C)、旋轉事件之數目(圖D)、身體/頭部之方向的變化(圖E)、每單位移動距離/全部彎曲之運動方向的變化(圖F及G)。

圖18描繪降伊波加因(1、5及10mg/L劑量)對僵化發作頻率(圖A)及僵化發作持續時間(圖B)之作用。

圖19描繪降伊波加因治療對運動活動性之作用，包括每隻動物之事件之百分比(圖A)及持續時間(圖B)。使用「固定」(高頻率 「HF」或低頻率「LF」)表示具有獨立於空間移位之運動程度的發作頻率(不活動性之持續時間)。移動(HF或LF)反映中等行動活性之發作之頻率。高移動(HF及LF)反映加速速度之發作(>個別平均值之60%)。

圖20展示藉由Ethovision XT8.5軟體在5分鐘新罐子測試(NTT)中記錄之經對照物(第一列)及降伊波加因治療之魚(1、5及10mg/L，自頂部至底部)之代表性跡線。

應理解，本發明不限於所描述之特定實施例，其當然可變化。亦應理解，本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的而並不意欲造成限制，因為本發明之範疇將僅由隨附申請專利範圍限制。

僅出於閱讀者之便利性而將本發明之詳細描述分成不同章節，且在任何章節中發現之揭示內容可與另一章節中之揭示內容組合。除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。

必須注意，除非上下文另外明確說明，否則如本文及隨附申請專利範圍所用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個相關物。因此，舉例而言，對「化合物」之參考包括複數種化合物。

I. 定義

除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。如本文所使用，以下術語具有以下含義。

當在數值指示(例如溫度、時間、量、濃度及此類其他指定，包括範圍)之前使用時，術語「約」指示近似值，其可變化(+)或(-)20%、10%、5%、1%或在其之間的任何子範圍或子值。當關於劑量之量使用時，術語「約」較佳意謂劑量可變化+/-20%。舉例而言， 「約2mg/kg降伊波加因」指示可向患者投與1.6mg/kg與2.4mg/kg之間之劑量的降伊波加因。在另一實例中，每單位劑量約120mg降伊波加因指示單位劑量可在96mg至144mg範圍內。

「投藥」係指將藥劑(諸如降伊波加因)引入患者中。典型地，投與有效量，該量可由治療醫師或其類似者測定。可使用任何投藥途徑，諸如經口、局部、皮下、經腹膜、動脈內、吸入、經陰道、經直腸、經鼻、引入腦脊髓液中或滴注入身體隔室中。藥劑(諸如降伊波加因)可藉由直接血流傳遞投與，例如舌下、頰內、鼻內或肺內投藥。

當與化合物或醫藥組合物(及文法等效物)結合使用時，相關術語及片語「投與」及「投藥」係指直接投藥(其可藉由專業醫學人員投與患者或由患者自行投與)及/或間接投藥(其可為指定藥物之動作)。舉例而言，教導患者自行投與藥物及/或向患者提供藥物處方之醫師為向患者投與藥物。

「週期性投藥」或「週期性投與」係指在每天、每週或每月基礎上多次治療。週期性投藥亦可係指每天一次、兩次、三次或三次以上投與藥劑，諸如降伊波加因。投藥可經由經皮貼片、膠狀物、口含錠、舌下錠劑、鼻內、肺內、經口投藥或其他投藥。

「包含」欲意謂組合物及方法包括所述元素，但不排除其他元素。當用於定義組合物及方法時，「基本上由......組成」應意謂不包括除用於所述目的之組合之任何必需顯著性以外的其他元素。因此，基本上由如本文所定義之元素組成之組合物將不排除其他不實質上影響所主張之發明之基本及新穎特徵的物質或步驟。「由...組成」應意謂不包括除微量元素之其他成分及實質性方法步驟以外的元素。經此等變化術語中之每一者定義的實施例在本發明之範疇內。

如本文所使用，術語「烷基」係指具有1至12個碳原子，1至10 個碳原子，較佳1至6個碳原子，且更佳1至3個碳原子之單價飽和脂族烴基。作為實例，此術語包括直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)、正丙基(CH₃CH₂CH₂-)、異丙基((CH₃)₂CH-)、正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、異丁基((CH₃)₂CHCH₂-)、第二丁基((CH₃)CH₃CH₂)CH-)、第三丁基((CH₃)₃C-)、正戊基(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-)及新戊基((CH₃)₃CCH₂-)。術語「C_x烷基」係指具有x個碳原子之烷基，其中x為整數，例如C₃係指具有3個碳原子之烷基。

「烯基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至4個碳原子且具有至少1個且較佳1至2個乙烯系(>C=C<)不飽和位點之直鏈或分支鏈烴基。該等基團由例如乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-1-基來例示。此術語中包括順式異構體及反式異構體或該等異構體之混合物。

「炔基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至3個碳原子且具有至少1個且較佳1至2個乙炔系(-C≡C-)不飽和位點之直鏈或分支鏈單價烴基。該等炔基之實例包含乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH₂C≡CH)。

「經取代之烷基」係指具有1至5個、較佳1至3個或更佳1至2個選自由以下基團組成之群之取代基的烷基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)胺基、(羧酸酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳硫 基、經取代之雜芳硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO₃H、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基已於本文中定義。

「經取代之烯基」係指具有1至3個取代基且較佳1至2個取代基之烯基，該等取代基係選自由以下基團組成之群：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)胺基、(羧酸酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO₃H、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基已於本文中定義，且其限制條件為乙烯系(不飽和)碳原子不連接任何羥基取代基。

「經取代之炔基」係指具有1至3個取代基且較佳1至2個取代基之炔基，該等取代基係選自由以下基團組成之群：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、羧 酸酯、(羧酸酯)胺基、(羧酸酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO₃H、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基已於本文中定義，且其限制條件為乙炔系碳原子不連接任何羥基取代基。

烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基定義於本文中。作為實例，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。

「經取代之烷氧基」係指基團-O-(經取代之烷基)，其中經取代之烷基定義於本文中。

「醯基」係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經取代之烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經取代之炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、經取代之環烷基-C(O)-、環烯基-C(O)-、經取代之環烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、經取代之芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經取代之雜芳基-C(O)-、雜環基-C(O)-及經取代之雜環基-C(O)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。醯基包含「乙醯基」基團CH₃C(O)-。

「醯胺基」係指基團-NR³⁸C(O)烷基、-NR³⁸C(O)經取代之烷基、-NR³⁸C(O)環烷基、-NR³⁸C(O)經取代之環烷基、-NR³⁸C(O)環烯基、- NR³⁸C(O)經取代之環烯基、-NR³⁸C(O)烯基、NR³⁸C(O)經取代之烯基、-NR³⁸C(O)炔基、-NR³⁸C(O)經取代之炔基、-NR³⁸C(O)芳基、-NR³⁸C(O)經取代之芳基、-NR³⁸C(O)雜芳基、-NR³⁸C(O)經取代之雜芳基、-NR³⁸C(O)雜環及-NR³⁸C(O)經取代之雜環，其中R³⁸為氫或烷基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。

「醯氧基」係指基團烷基-C(O)O-、經取代之烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經取代之烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經取代之炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經取代之芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、經取代之環烷基-C(O)O-、環烯基-C(O)O-、經取代之環烯基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經取代之雜芳基-C(O)O-、雜環基-C(O)O-及經取代之雜環基-C(O)O-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「胺基」係指基團-NH₂。

「經取代之胺基」係指基團-NR³⁹R⁴⁰，其中R³⁹及R⁴⁰係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、-SO₂-烷基、-SO₂-經取代之烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-經取代之烯基、-SO_2-環烷基、-SO₂-經取代之環烷基、-SO₂-環烯基、-SO₂-經取代之環烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-經取代之芳基、-SO₂-雜芳基、-SO₂-經取代之雜芳基、-SO₂-雜環基及-SO₂-經取代之雜 環基且其中R³⁹及R⁴⁰視需要與其結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，其限制條件為R³⁹及R⁴⁰皆不為氫，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。當R³⁹為氫且R⁴⁰為烷基時，經取代之胺基在本文中有時稱為烷基胺基。當R³⁹及R⁴⁰為烷基時，經取代之胺基在本文中有時稱為二烷基胺基。當提及經單取代之胺基時，意謂R³⁹或R⁴⁰為氫，但並不皆為氫。當提及經二取代之胺基時，意謂R³⁹及R⁴⁰皆不為氫。

「胺基羰氧基」係指基團-O-C(O)NR⁴¹R⁴²，其中R⁴¹及R⁴²係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且其中R⁴¹及R⁴²視情況與其所結合之氮連接在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「胺基硫羰基」係指基團-C(S)NR⁴¹R⁴²，其中R⁴¹及R⁴²係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中R⁴¹及R⁴²視需要與其結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取 代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「胺基羰基胺基」係指基團-NR³⁸C(O)NR⁴¹R⁴²，其中R³⁸為氫或烷基且R⁴¹及R⁴²係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且其中R⁴¹及R⁴²視需要與其結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「胺基硫羰基胺基」係指基團-NR³⁸C(S)NR⁴¹R⁴²，其中R³⁸為氫或烷基，且R⁴¹及R⁴²係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且其中R⁴¹及R⁴²視情況與其所結合之氮連接在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「胺基羰基氧基」係指基團-O-C(O)NR⁴¹R⁴²，其中R⁴¹及R⁴²係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中R⁴¹及R⁴²視需要與其結合之氮接 合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「胺基磺醯基」係指基團-SO₂NR⁴¹R⁴²，其中R⁴¹及R⁴²係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中R⁴¹及R⁴²視需要與其結合之氮接合在一起形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「胺基磺醯基氧基」係指基團-O-SO₂NR⁴¹R⁴²，其中R⁴¹及R⁴²係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中R⁴¹及R⁴²視需要與其結合之氮接合在一起形成雜環基或經取代之雜環基基團，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「胺基磺醯基胺基」係指基團-NR³⁸-SO₂NR⁴¹R⁴²，其中R³⁸為氫或烷基且R⁴¹及R⁴²係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經 取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且其中R⁴¹及R⁴²視需要與其結合之氮接合在一起形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「甲脒基」係指基團-C(=NR⁴³)NR⁴¹R⁴²，其中R⁴¹、R⁴²及R⁴³係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且其中R⁴¹及R⁴²視需要與其結合之氮接合在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「芳基」或「Ar」係指具有單環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)之6至14個碳原子之單價芳族碳環基，該等稠環可能為或可能不為芳族(例如2-苯并噁唑啉酮基、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基及其類似基團)，其限制條件為連接點位於芳族碳原子上。較佳芳基包括苯基及萘基。

「經取代之芳基」係指經1至5個、較佳1至3個或更佳1至2個選自由以下基團組成之群之取代基取代的芳基：烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯 基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、羧酸酯、(羧酸酯)胺基、(羧酸酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO₃H、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基於本文中定義。

「芳氧基」係指基團-O-芳基，其中芳基如本文所定義，作為實例，其包括苯氧基及萘氧基。

「經取代之芳氧基」係指基團-O-(經取代之芳基)，其中經取代之芳基係如本文中所定義。

「芳硫基」係指基團-S-芳基，其中芳基係如本文中所定義。

「經取代之芳硫基」係指基團-S-(經取代之芳基)，其中經取代之芳基係如本文中所定義。

「羰基」係指等效於-C(=O)-之二價基團-C(O)-。

「羧基」係指-COOH或其鹽。

「羧酸酯」係指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代之烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經取代之烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經取代之炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經取代之芳基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-經取代之環烷基、-C(O)O-環烯基、-C(O)O-經取代之環烯基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經取代之雜芳基、-C(O)O-雜環基及-C(O)O-經取代之雜環基，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「(羧基酯)胺基」係指基團-NR³⁸-C(O)O-烷基、-NR³⁸-C(O)O-經取代之烷基、-NR³⁸-C(O)O-烯基、-NR³⁸-C(O)O-經取代之烯基、-NR³⁸-C(O)O-炔基、-NR³⁸-C(O)O-經取代之炔基、-NR³⁸-C(O)O-芳基、-NR³⁸-C(O)O-經取代之芳基、-NR³⁸-C(O)O-環烷基、-NR³⁸-C(O)O-經取代之環烷基、-NR³⁸-C(O)O-環烯基、-NR³⁸-C(O)O-經取代之環烯基、-NR³⁸-C(O)O-雜芳基、-NR³⁸-C(O)O-經取代之雜芳基、-NR³⁸-C(O)O-雜環及-NR³⁸-C(O)O-經取代之雜環，其中R³⁸為烷基或氫，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。

「(羧酸酯)氧基」係指基團-O-C(O)O-烷基、經取代-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-經取代之烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-經取代之炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-經取代之芳基、-O-C(O)O-環烷基、-O-C(O)O-經取代之環烷基、-O-C(O)O-環烯基、-O-C(O)O-經取代之環烯基、-O-C(O)O-雜芳基、-O-C(O)O-經取代之雜芳基、-O-C(O)O-雜環基及-O-C(O)O-經取代之雜環基，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「氰基」係指基團-CN。

「環烷基」係指具有單環或多環之3至10個碳原子之環狀烷基， 該等多環包括稠環系統、橋環系統及螺環系統。該等環中之一或多者可為芳基、雜芳基或雜環，其限制條件為連接點係經由非芳族、非雜環碳環。適合的環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基及環辛基。環烷基之其他實例包括雙環[2,2,2]辛基、降基及諸如以下螺[4.5]癸-8-基之螺雙環基。

「環烯基」係指具有單個或多個環且具有至少一個>C=C<環不飽和度且較佳1至2個>C=C<環不飽和位點之具有3至10個碳原子的非芳族環烷基。

「經取代之環烷基」及「經取代之環烯基」係指具有1至5個或較佳1至3個選自由以下基團組成之群之取代基的環烷基或環烯基：側氧基、硫酮基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環基、經取代之雜環基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO₃H、經取代之磺醯基、經取代之磺醯基氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基係如本文中所定義。

「環烷基氧基」係指-O-環烷基。

「經取代之環烷基氧基」係指-O-(經取代之環烷基)。

「環烷基硫基」係指-S-環烷基。

「經取代之環烷基硫基」係-S-(經取代之環烷基)。

「環烯基氧基」係指-O-環烯基。

「經取代之環烯基氧基」係指-O-(經取代之環烯基)。

「環烯基硫基」係指-S-環烯基。

「經取代之環烯基硫基」係指-S-(經取代之環烯基)。

「胍基」係指基團-NHC(=NH)NH₂。

「經取代之胍基」係指-NR⁴⁴C(=NR⁴⁴)N(R⁴⁴)₂，其中各R⁴⁴係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基，且連接至共用胍基氮原子之兩個R⁴⁴基團視情況與其所結合之氮連接在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，其限制條件為至少一個R⁴⁴不為氫，且其中該等取代基係如本文中所定義。

「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基且較佳為氟基或氯基。

「鹵烷基」係指經1至5個、1至3個或1至2個鹵基取代之烷基，其中烷基及鹵基係如本文中所定義。

「鹵烷氧基」係指經1至5個、1至3個或1至2個鹵基取代之烷氧基，其中烷氧基及鹵基係如本文中所定義。

「鹵烷硫基」係指經1至5個、1至3個或1至2個鹵基取代之烷硫基，其中烷硫基及鹵基係如本文中所定義。

「羥基」係指基團-OH。

「雜芳基」係指環內具有1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的芳族基。該等雜芳基可具有單環(例如吡啶基或呋喃基)或多個稠環(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中該等稠環可 能為或可能不為芳族及/或可能含有或可能不含有雜原子，其限制條件為連接點係經由芳族雜芳基之原子。在一個實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺醯基及/或磺醯基部分。較佳雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基及呋喃基。

「經取代之雜芳基」係指經1至5個，較佳1至3個或更佳1至2個選自由與對經取代之芳基所定義之取代基相同之基團組成之群的取代基取代之雜芳基。

「雜芳氧基」係指-O-雜芳基。

「經取代之雜芳氧基」係指基團-O-(經取代之雜芳基)。

「雜芳硫基」係指-S-雜芳基。

「經取代之雜芳硫基」係指基團-S-(經取代之雜芳基)。

「雜環」或「雜環烷基」或「雜環基」係指具有1至10個環碳原子及1至4個選自由氮、硫或氧組成之群之環雜原子的飽和或部分飽和而非芳族之基團。雜環涵蓋單環或多個稠環，該等稠環包括稠環系統、橋環系統及螺環系統。在稠環系統中，一或多個環可為環烷基、芳基或雜芳基，其限制條件為連接點係經由非芳族雜環。在一個實施例中，雜環基之氮及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、亞磺醯基及/或磺醯基部分。

「經取代之雜環」或「經取代之雜環烷基」或「經取代之雜環基」係指經1至5個或較佳1至3個如針對經取代之環烷基所定義之相同基團取代的雜環基。

「雜環基氧基」係指基團-O-雜環基。

「經取代之雜環基氧基」係指基團-O-(經取代之雜環基)。

「雜環基硫基」係指基團-S-雜環基。

「經取代之雜環基硫基」係指基團-S-(經取代之雜環基)。

雜環及雜芳基之實例包括(但不限於)：吖丁啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、異噻唑基、啡嗪基、異噁唑基、啡噁嗪基、啡噻嗪基、咪唑啶基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基、噻唑基、噻唑啶基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、嗎啉基、硫代嗎啉基(亦稱為噻嗎啉基)、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基及四氫呋喃基。

「硝基」係指基團-NO₂。

「側氧基」係指原子(=O)或(-O^-)。

「螺環系統」係指兩個環共用單個環碳原子之雙環系統。

「磺醯基」係指二價基團-S(O)₂-。

「經取代之磺醯基」係指基團-SO₂-烷基、-SO₂-經取代之烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-經取代之烯基、-SO₂-環烷基、-SO₂-經取代之環烷基、-SO₂-環烯基、-SO₂-經取代之環烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-經取代之芳基、-SO₂-雜芳基、-SO₂-經取代之雜芳基、-SO₂-雜環基、-SO₂-經取代之雜環基，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。經取代之磺醯基包括諸如甲基-SO₂-、苯基-SO₂-及4-甲基苯基-SO₂-之基團。術語「烷基磺醯基」係指-SO₂-烷基。術語「鹵烷基磺醯基」係指-SO₂-鹵烷基，其中鹵烷基已於本文中定義。術語「(經取代之磺醯基)胺基」係指-NH(經取代之磺醯基)，且術語「(經取代之磺醯基)胺基羰基」係指-C(O)NH(經取 代之磺醯基)，其中經取代之磺醯基係如本文所定義。

「經取代之磺醯基氧基」係指基團-OSO₂-烷基、-OSO₂-經取代之烷基、-OSO₂-烯基、-OSO₂-經取代之烯基、-OSO₂-環烷基、-OSO₂-經取代之環烷基、-OSO₂-環烯基、-OSO₂-經取代之環烯基、-OSO₂-芳基、-OSO₂-經取代之芳基、-OSO₂-雜芳基、-OSO₂-經取代之雜芳基、-OSO₂-雜環基、-OSO₂-經取代之雜環基，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代芳香基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「硫醯基」係指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經取代之烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、經取代之烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、經取代之炔基-C(S)-、環烷基-C(S)-、經取代之環烷基-C(S)-、環烯基-C(S)-、經取代之環烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、經取代之芳基-C(S)-、雜芳基-C(S)-、經取代之雜芳基-C(S)-、雜環基-C(S)-及經取代之雜環基-C(S)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本文中所定義。

「硫醇」係指基團-SH。

「硫羰基」係指等效於-C(=S)-之二價基團-C(S)-。

「硫酮基」係指原子(=S)。

「烷硫基」係指基團-S-烷基，其中烷基係如本文中所定義。

「經取代之烷硫基」係指基團-S-(經取代之烷基)，其中經取代之烷基係如本文中所定義。

如本文中所用之「化合物」意欲包括指定式之立體異構體及互變異構體。

「立體異構體」係指一或多個立體中心之對掌性不同的化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。

「互變異構體」係指質子位置不同之化合物的交替形式，諸如烯醇-酮基及亞胺-烯胺互變異構體，或含有連接至環-NH-部分與環=N-部分之環原子之雜芳基的互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。

如本文所使用，術語「磷酸酯」係指降伊波加因之單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯中之任一者，其中單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯部分鍵結至降伊波加因之12-羥基及/或吲哚氮。

如本文所使用，術語「磷酸酯」係指降伊波加因之單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯中之任一者，其中單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯部分鍵結至降伊波加因之12-羥基及/或吲哚氮。

如本文所使用，術語「單磷酸」係指基團-P(O)(OH)₂。

如本文所使用，術語「二磷酸」係指基團-P(O)(OH)-OP(O)(OH)₂。

如本文所使用，術語「三磷酸」係指基團-P(O)(OH)-(OP(O)(OH))₂OH。

如本文所使用，術語「酯」在其指單磷酸、二磷酸或三磷酸基團之酯時意謂單磷酸酯可由式-P(O)(OR⁴⁵)₂表示，其中各R⁴⁵獨立地為氫、C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₀環烷基、C₆-C₁₄芳基、1至10碳原子之雜芳基及1至4個視情況經氧化之選自由組成之群的雜原子：氧、氮及硫及其類似物，其限制條件為至少一個R⁴⁵不為氫。類似地，例示性二磷酸酯或三磷酸酯可由式-P(O)(OR⁴⁵)-OP(O)(OR⁴⁵)₂及-P(O)(OR⁴⁵)-(OP(O)(OR⁴⁵))₂OR⁴⁵表示，其中R⁴⁵係如上文所定義。

如本文所使用，術語「可水解基團」係指可在水解條件下水解以釋放游離羥基之基團。可水解基團之實例包括(但不限於)上文關於 R定義之基團。較佳可水解基團包括羧基酯、磷酸及磷酸酯。水解可藉由化學反應條件進行，諸如鹼水解或酸水解，或可藉由生物過程在活體內進行，諸如由磷酸水解酶催化之水解。可水解基團之非限制性實例包括與基於酯之連接子(-C(O)O-或-OC(O)-)、基於醯胺之連接子(-C(O)NR⁴⁶-或-NR⁴⁶C(O)-)或磷酸連接子(-P(O)(OR⁴⁶)-O-、-O-P(S)(OR⁴⁶)-O-、-O-P(S)(SR⁴⁶)-O-、-S-P(O)(OR⁴⁶)-O-、-O-P(O)(OR⁴⁶)-S-、-S-P(O)(OR⁴⁶)-S-、-O-P(S)(OR⁴⁶)-S-、-S-P(S)(OR⁴⁶)-O-、-O-P(O)(R⁴⁶)-O-、-O-P(S)(R⁴⁶)-O-、-S-P(O)(R⁴⁶)-O-、-S-P(S)(R⁴⁶)-O-、-S-P(O)(R⁴⁶)-S-或-O-P(S)(R⁴⁶)-S-)連接之基團，其中R⁴⁶可為氫或烷基。

如上文所闡述，本發明之經取代之基團不包括藉由經取代之基團之無限鏈獲得之聚合物。至多，任何經取代之基團可經至多五次取代。

「降伊波加因」係指化合物： 以及降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之溶劑合物。應理解，在本文中提及「降伊波加因」時，可使用及涵蓋降伊波加因之一或多種多晶型物。在一些實施例中，降伊波加因為降伊波加因葡萄糖苷酸。

可藉由天然存在之伊波加因之去甲基化來製備降伊波加因：

伊波加因係自艾氏水甘草(Tabernanth iboga)(西非之一種灌木)分離。去甲基化可藉由習知技術，諸如藉由在室溫下與三溴化硼/二氯 甲烷反應，接著進行習知純化來實現。參見例如Huffman等人，J.Org.Chem.50：1460(1985)，其以全文引用之方式併入本文中。可如例如美國專利公開案第2013/0165647號、第2013/0303756號及第2012/0253037號、PCT專利公開案第WO 2013/040471號(包括製造降伊波加因多晶型物之描述)及美國專利申請案第13/593,454號中所描述合成降伊波加因，其中每一者皆以全文引用之方式併入本文中。

「降伊波加因衍生物」係指(但不限於)降伊波加因之酯或O-胺基甲酸酯，或以上各者之醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦涵蓋降伊波加因之衍生物，其充當降伊波加因之前藥形式。前藥為以惰性(或活性顯著較低)形式投與之藥理學物質。在投與後，前藥在活體內代謝成活性代謝物。降伊波加因衍生物包括(但不限於)美國專利第6,348,456號及第8,362,007號以及美國專利申請案第13/165,626號；及美國專利申請公開案第US2013/0131046號；第US2013/0165647號；第US2013/0165425號；及第US2013/0165414號中所闡述之化合物；其皆以引用之方式併入本文中。由本發明涵蓋之降伊波加因衍生物之非限制性實例在以下「組合物」章節中更詳細提供。

在一些實施例中，本發明之方法需要可提供所需最大血清濃度及有效平均降伊波加因血清含量之降伊波加因之前藥的投藥。降伊波加因之前藥係指活體內代謝成降伊波加因之化合物。在一些實施例中，選擇可容易地藉由可裂解鍵臂或藉由結合於降伊波加因之前藥實體之裂解而裂解的前藥，使得活體內產生降伊波加因。在一個較佳具體實例中，選擇前藥部分藉由促進穿過血腦障壁之通道或藉由靶向除μ及/或κ受體以外的大腦受體來促進與大腦中與μ及/或κ受體之結合。降伊波加因之前藥之實例提供於美國專利申請案第13/165,626號中，其全部內容以引用之方式併入本文中。

本發明不限於降伊波加因或降伊波加因衍生物之任何特定化學 形式，且藥物可以游離鹼、溶劑合物或醫藥學上可接受之酸加成鹽形式投與患者。在後一種情況下，氫氯酸鹽通常較佳，但亦可使用其他來源於有機酸或無機酸之鹽。此類酸之實例包括(但不限於)下文中作為「醫藥學上可接受之鹽」描述之酸及其類似物。

「醫藥學上可接受之組合物」係指適用於投與哺乳動物，較佳人類之組合物。此類組合物包括不同賦形劑、稀釋劑、載劑及熟習此項技術者熟知的此類其他惰性試劑。

「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之醫藥學上可接受之鹽，包括醫藥學上可接受之部分鹽，該等鹽來源於此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子且包括(僅作為實例)鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、亞磷酸、硝酸、過氯酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、順丁烯二酸、烏頭酸、柳酸、二甲酸、恩波酸(embonic acid)、庚醛酸、草酸及其類似物，且當分子含有酸性官能基時，包括(僅作為實例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物。

本發明化合物之「醫藥學上可接受之溶劑合物」或「水合物」意謂溶劑合物或水合物複合物，其為醫藥學上可接受且具有母化合物之所需藥理學活性，且包括(但不限於)本發明化合物與一或多種溶劑或水分子，或1至約100種，或1至約10種，或一至約2、3或4種溶劑或水分子之複合物。

如本文所使用，術語「溶劑合物」用於意謂化合物之固體形式，其與內部捕獲之一或多個溶劑分子結晶。可用於產生溶劑合物(諸如醫藥學上可接受之溶劑合物)之溶劑之幾個實例通常包括(但當然不限於)水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、C₁-C₆醇(且視情況經取代)、四氫呋喃、丙酮、乙二醇、丙二醇、乙酸、甲酸、水及其溶劑混合物。其他此類可幫助產生醫藥學上可接受之溶劑合物的生物相容 溶劑已在此項技術中熟知且適用於本發明。此外，可添加不同有機酸及無機酸以及有機鹼及無機鹼或甚至單獨用作溶劑以產生所需溶劑合物。此類酸及鹼在此項技術中已知。當溶劑為水時，溶劑合物可稱為水合物。此外，藉由保持在氛圍中或再結晶，本發明化合物可吸收濕氣，可在形成之晶體中包括一或多個水分子，且因此變成水合物。即使當形成此類水合物時，其亦包括於術語「溶劑合物」中。溶劑合物亦意謂包括此類組合物，其中另一種化合物或複合物與相關化合物共結晶。如本文所使用之術語「溶劑合物」係指與溶劑之複合物，其中降伊波加因發生反應或降伊波加因自其沈澱或結晶。舉例而言，與水之複合物稱為「水合物」。降伊波加因之溶劑合物屬於本發明之範疇內。熟習有機化學者應瞭解，多種有機化合物可以一種以上結晶形式存在。舉例而言，結晶形式可基於所使用之溶劑合物而變化。因此，降伊波加因或其醫藥學上可接受之溶劑合物之所有結晶形式皆屬於本發明之範疇內。

「治療有效量」或「治療量」係指在投與罹患病狀之患者時將具有所需治療作用之藥物或藥劑的量，例如緩解、改善、緩和或消除患者的病狀之一或多種表現。治療有效量將根據患者及所治療之病狀、個體之體重及年齡、病狀之嚴重度、所選擇的活性藥物部分之鹽、溶劑合物或衍生物、所選擇的特定組合物或賦形劑、所遵循的給藥方案、投藥時間、投藥方式及其類似因素而變化，以上所有因素皆可由一般熟習此項技術者容易地確定。完全治療作用在投與一個劑量時未必會發生，且可能僅在投與一系列劑量之後發生。因此，可在一或多次投藥中投與治療有效量。舉例而言且不限於，在治療類鴉片或類鴉片類藥物依賴之情形下，降伊波加因之治療有效量係指減輕依賴性及/或急性戒斷症狀比對照物(安慰劑)長至少約2小時、比對照物長至少約5小時且較佳比對照物長至少約10小時之降伊波加因之量。舉 例而言且不限於，在治療菸鹼依賴之情形下，藥劑，諸如降伊波加因之治療有效量係指減輕依賴性及/或以統計方式呈現極少或無菸鹼使用復發之風險的藥劑之量。舉例而言且不限於，在治療酒精依賴之情形下，降伊波加因之治療有效量係指減輕依賴性及/或急性戒斷症狀比對照物(安慰劑)長至少2小時、比對照物長至少5小時且較佳比對照物長至少10小時之降伊波加因之量。舉例而言且不限於，在治療藥物依賴之情形下，降伊波加因之治療有效量係指減輕依賴性及/或急性戒斷症狀比對照物(安慰劑)長至少2小時、比對照物長至少5小時且較佳比對照物長至少10小時之降伊波加因之量。舉例而言且不限於，在調節類鴉片鎮痛劑耐受性之情形下，降伊波加因之治療有效量係指使患者重新對類鴉片鎮痛劑療法敏感之降伊波加因之量。

取決於所使用之投藥途徑，化合物之治療有效量可較高或較低。舉例而言，當使用直接血液投藥(例如舌下、肺及鼻內傳遞)時，可投與較低劑量之化合物。在一個態樣中，降伊波加因或衍生物之治療有效量為每公斤體重約50ng至小於100μg。當使用其他投藥途徑時，可投與較高劑量之化合物。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重超過約1mg至約8mg。

藥物之「治療含量」為足以治療疾病或病症或疾病或病症之症狀，或足以治療、預防或緩解疾病或病症或疾病或病症之症狀但不足以對患者造成任何顯著風險之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上之鹽或溶劑合物的量。藥物之治療含量可由量測患者血液中化合物之實際濃度之測試來測定。此濃度稱為「血清濃度」。當提及降伊波加因之血清濃度時，應理解，術語「降伊波加因」涵蓋降伊波加因之任何形式，包括其衍生物。

降伊波加因或其醫藥學上之鹽及/或溶劑合物之「不足治療含量」小於上述治療含量。舉例而言，不足治療含量之降伊波加因可比 降伊波加因之治療有效量(例如120mg)低例如80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%，或在其之間的任何子值或子範圍。降伊波加因之不足治療含量可與降伊波加因之「保持量」一致，保持量為在患者中提供後急性戒斷症候群之一些減弱及/或預防之量，其小於治療有效量。預期化合物之保持量小於治療有效量，因為在不再身體上對類鴉片或類鴉片類藥物成癮之患者中之抑制程度無需同樣高。

如本文所定義，藥物之「預防有效量」為在患者中提供疾病或病症或疾病或病症之之減弱及/或預防的量，其典型地小於治療有效量。舉例而言，預期化合物之預防有效量小於治療有效量，因為在不再患有疾病或病症或疾病或病症之症狀(例如不再身體上對菸鹼成癮)之患者中之抑制程度無需同樣高。舉例而言，預防有效量較佳比治療有效量低90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。然而，預防有效量可與治療有效量相同，例如當在菸鹼使用不可行情況下向身體上對菸鹼成癮之患者投與降伊波加因以在一段時間內緩解渴望時。預防有效量可視不同疾病或病症或不同疾病或病症之症狀而變化。

如本文所定義，藥物或藥劑之「保持量」為在患者中提供症候群疾病或病症或疾病或病症之症狀之減弱及/或預防之量，其典型地小於治療有效量。預期化合物之保持量小於治療有效量，因為在不再身體上顯示疾病或病症或疾病或病症之症狀的患者中之抑制程度無需同樣高。舉例而言，保持量較佳比治療有效量低90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%，或在其之間的任何子值或子範圍。

「治療」定義為用藥劑，諸如降伊波加因對疾病、病症或病狀產生影響，以降低或改善疾病、病症或病狀及/或其症狀之有害或任何其他非所需作用。如本文所使用之「治療」涵蓋人類患者之治療， 且包括：(a)降低經測定易患病狀但尚未診斷為罹患病狀之患者中病狀之發生風險，(b)阻礙病狀發展，及/或(c)緩解病狀，亦即引起病狀消退及/或緩解病狀之一或多種症狀。病狀或患者之「治療」係指採取步驟以獲得有利或所需結果，包括臨床結果，諸如症狀減少。出於本發明之目的，有利或所需臨床結果包括(但不限於)：治療菸鹼成癮；治療、預防及/或緩解對菸鹼之渴望；及預防菸鹼使用復發。此結果包括減少或消除患者吸菸，及/或減少或消除戒斷症狀、渴望及其類似結果。出於本發明之一些目的，有利或所需臨床結果包括(但不限於)：治療物質成癮；治療、預防及/或緩解急性戒斷症狀；治療、預防及/或緩解長期(後急性)戒斷症狀；及預防物質使用復發。出於本發明之某些態樣之目的，有利或所需臨床結果包括(但不限於)：所有類別及分類之疼痛之疼痛緩解；治療、緩解及/或預防急性及/或慢性疼痛；治療、緩解及/或預防皮膚、身體、內臟及/或神經疼痛；及預防長期疼痛復發。

如本文所使用，術語「患者」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。

如本文所使用，術語「鴉片」係指在罌粟中發現之天然存在之生物鹼。此等生物鹼包括可待因、嗎啡、東罌粟鹼、偽嗎啡及蒂巴因(thebaine)。亦包括鴉片、罌粟、罌粟稈以及其提取物及濃縮物。

如本文所使用，術語「類鴉片」係指具有神經作用之天然存在之鴉片製劑及合成或半合成類鴉片。非限制性實例包括乙醯基-α-甲基芬太尼(acetyl-alpha-methylphentanyl)、乙醯基地美庚醇(acetylmethadol)、阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿醋美沙醇(alphacetylmethadol)、阿法美沙醇(alphamethadol)、α-甲基芬太尼(alpha-methylfentanyl)、α-甲硫基芬太尼、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苯甲基嗎啡、苯才西汀 (benzethidine)、β-乙醯美沙多(betacetylmethadol)、β-羥基芬太尼、β-羥基-3-甲基芬太尼、倍他美羅定(betameprodine)、β-乙醯美沙多、β-羥基芬太尼、β-羥基-3-甲基芬太尼、倍他美羅定、β-美沙多(betamethadol)、倍他羅定(betaprodine)、貝齊米特(bezitramide)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、卡芬太尼(carfentanil)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、地索嗎啡(desomorphine)、右旋嗎拉邁得(dextromoramide)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二醋嗎啡(diamorphone)、二乙噻丁(diethylthiambutene)、二氫可待因、二氫埃托啡(dihydroetorphine)、二氫嗎啡、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲基-噻吩丁烯胺、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、苯乙哌啶(diphenoxylate)、地芬諾新(difenoxin)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、乙庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡、依託尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、依託利定(etoxeridine)、芬太尼(fentanyl)、呋替啶(furethidine)、海洛因(heroin)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左阿醋美沙醇(levo-alphacetylmethadol)、左美沙芬(levomethorphan)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、左嗎拉胺(levomoramide)、洛芬太尼(lofentanil)、洛哌丁胺(loperamide)、鴉片酒(laudanum)、麥啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、3-甲基芬太尼、3-甲硫基芬太尼、美托酮(metopon)、嗎啡(morphine)、嗎哌利定(morpheridine)、MPPP(1-甲基-4-苯基-4-丙酸氧哌啶)、麥羅啡(myrophine)、罌粟鹼(narceine)、尼可嗎啡 (nicomorphine)、諾美沙朵(noracymethadol)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、納布分(nalbuphene)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全鹼(papaveretum)、對氟芬太尼、止痛劑(paregoric)、PEPAP(1-(-2-苯乙基)-4-苯基-4-乙醯氧基哌啶)、戊唑星(pentazocine)、非那多松(phenadoxone)、非那丙胺(phenampromide)、非諾啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡蘭(propiram)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋嗎拉胺(racemoramide)、消旋甲嗎喃(racemethorphan)、消旋啡烷(racemorphan)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、他噴他多(tapentadol)、蒂巴因、硫代芬太尼、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)、三甲利定(trimeperidine)，前述任一者之混合物、前述任一者之鹽、前述任一者之衍生物及其類似物。術語類鴉片亦涵蓋類鴉片中間物，包括4-氰基-2-二甲胺基-4,4-二苯基丁烷、2-甲基-3-N-嗎啉基-1,1-二苯基丙烷-甲酸、4-氰基-1-甲基-4-苯基哌啶、乙基-4-苯基哌啶-4-甲酸酯及1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲酸。許多類鴉片在美國為I類或II類藥物。類鴉片之某些較佳實例包括(但不限於)丁基原啡因、可待因、海洛因、氫可酮、羥考酮、嗎啡、蒂巴因及其衍生物，其為熟習此項技術者熟知。

如本文所使用，術語「類鴉片類藥物」係指任何結合於一或多種類鴉片受體且引起類鴉片類成癮之違禁藥物。由此類藥物之停用引起之急性及長期戒斷症狀可與類鴉片停用之症狀類似。類鴉片類藥物包括安非他明(amphetamine)、甲基安非他明、氯胺酮及可卡因。

如本文所使用，術語「QT間隔」係指心電循環中Q波開始與T波結束之間的時間量測。QT間隔延長係指QT間隔增加。

如本文所使用，術語「成癮」、「濫用」及「依賴」可互換使用以指患者即使在其出於最佳停用時期時仍不能停用類鴉片或類鴉片類藥物、菸鹼、酒精、成癮物質或其類似物。依賴性之DSMIV-TR準則包括：依賴性或顯著損害或窘迫，如在12個月時段期間由以下中之3者或3者以上顯示：1. 耐受性或顯著增加物質量以實現中毒或所需作用或持續使用相同量之物質之作用顯著降低；2. 戒斷症狀或使用某些物質以避免戒斷症狀；3. 與所需要相比以較大量或較長時間使用物質；4. 持續需要或減低或控制物質使用不成功；5. 涉及長期行為以獲得物質、使用物質或自其作用恢復；6. 因為物質使用而引起社會、職業或休閒活動性降低或廢棄；7. 即使存在可能由物質引起或加劇之持久性或反覆性身體或心理問題，但仍使用物質。

如本文所使用，術語「緩解之菸鹼成癮者」係指任何在一段時間內停用菸鹼之患者。如本文所使用，緩解之菸鹼成癮者包括任何先前以任何形式對菸鹼(包括(但不限於)香菸、電子菸或噴霧菸(「蒸汽菸」)、咀嚼菸草、雪茄、鼻菸、管菸、水菸及其類似物)成癮之個人。緩解之菸鹼成癮者開始停用菸鹼之時段可較短，舉例而言，一天至數週，或更長時間，例如數月或數年。患者較佳在足夠長時間內聽筒菸鹼以不再呈現菸鹼成癮之身體症狀。患者可呈現菸鹼成癮之心理症狀。在一些實施例中，患者不呈現菸鹼成癮之心理症狀。

如本文所使用，術語「成癮物質」、「藥物」、「成癮藥物」及其 類似術語係指在使用其之個體之至少一個子集中引起在使用後成癮之藥物及其他物質。成癮物質包括(但不限於)苯并二氮呯(包括氯二氮環氧化物、氯氮平酸鹽、安定(diazepam)、弗拉西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、普拉西泮(prazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、諾莫西泮(lormetazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、尼美西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、艾司唑侖(estazolam)、三唑侖(triazolam)、氯馬唑侖(climazolam)、氯普唑侖(loprazolam)及咪達唑侖(midazolam))、大麻素及合成大麻素、刺激劑(包括安非他明(amphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、德克莫西特(dexmethylphenidate)、右旋苯丙胺(dextroamphetamine)、混合安非他明鹽、右旋甲安非他明、離胺酸安非他明、莫達非尼(modafinil)、阿屈非尼(adrafinil)、阿莫達非尼(armodafinil)、咖啡鹼、麻黃素、亞甲基二氧基甲安非他明、亞甲基二氧吡咯戊酮、甲氧麻黃酮(mephedrone)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、丙己瑞林(propylhexadrine)、偽麻黃素及阿拉伯茶)、巴比妥酸鹽(包括阿洛巴比妥(allobarbital)、異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、烯丙苯巴比妥(alphenal)、巴比妥(barbital)、溴烯巴比妥(brallobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)及司可巴比妥(secobarbital))、γ-羥丁酸鹽(GHB)、氯胺酮、鴉片、類鴉片、類鴉片類藥物、PCP、右甲嗎喃(DXM)、麥角酸二乙胺(LSD)、麥司卡林(mescaline)、合成代謝類固醇及各者之衍生物。成癮物質可為違禁藥物、易於濫用之處方藥物或其他易於濫用之合法藥物。

強迫症(OCD)之特徵在於自我矛盾及/或重複性的反覆性及持久性想法、思想、衝動或影像(困擾)、個人識別為過度或不合理之有目 的及有意以行為(強迫症)(美國精神病協會，1994a)。困擾或強迫症引起顯著窘迫、耗時及/或顯著干擾社會或職業功能。

恐慌症之特徵在於反覆性意外焦慮發作及與具有額外發作有關之相關問題、與發作之影響或後果有關之擔憂及/或與發作有關之行為顯著變化(美國精神病協會，1994a)。焦慮發作定義為劇烈恐懼或不適之不連續時期，其中突然發展以下症狀中之四種(或四種以上)且在10分鐘內達到頂點：(1)心悸、心驚或心跳加速；(2)出汗；(3)發抖或搖晃；(4)呼氣急促感或透不過氣；(5)窒息感；(6)胸部疼痛或不適；(7)噁心或腹脹；(8)暈眩、不穩、頭昏眼花或模糊感；(9)現實感喪失(失真感)或人格解體(與自身分離)；(10)失控恐懼；(11)死亡恐懼；(12)感覺異常(麻木或發麻感)；(13)發冷或陣發性皮膚熾熱感。恐慌症可或可不與畏曠症，或失去理性的且通常失能型公共場合恐懼相關聯。

社交焦慮障礙(亦稱為社交恐懼症)之特徵在於對其中個人暴露於不熟悉的人或可能由他人監督之一或多種社交或表演情形之顯著及持久性恐懼(美國精神病協會，1994a)。暴露於恐懼情形幾乎始終引起焦慮，其可達到焦慮發作之強度。避免恐懼情形或在劇烈焦慮或窘迫下忍受。逃避、焦慮預感或在恐懼情形中窘迫顯著干擾個人正常日常工作、職業或學術功能，或社會活動性或關係，或存在與恐懼症有關之顯著窘迫。較低程度之表演焦慮或害羞通常無需心理藥理學治療。

廣泛性焦慮症之特徵在於過度焦慮及憂慮(預期焦慮)，其持續至少6個月且個人發現難以控制(美國精神病協會，1994a)。其必須與以下6種症狀中之至少3種相關聯：坐立不安或感覺緊張或邊緣感、易於疲勞、注意力難以集中或大腦空白、煩躁、肌肉緊張及睡眠障礙。此病症之診斷準則進一步詳細描述於DSM-IV中，其以引用之方式併入本文中(美國精神病協會，1994a)。

衝動控制障礙為一類精神病症，其涉及抵抗誘惑失敗、催促或衝動(衝動性)，其中此類衝動潛在地對患者及/或他人有害。美國精神病協會之DSM-5(2013年5月)包括「表徵為情感及自我行為控制問題」之衝動控制障礙。此等病症包括邊緣型人格病症、品行障礙、反社會人格病症、注意力不足過動症(ADHD)、精神分裂症、情緒障礙、病理性賭博、放火癖、間斷爆發性病症、盜竊癖、性癮、性反常行為、網癮、拔毛癖、病理性皮膚搔抓症及強迫性購物。衝動控制障礙可與焦慮症及/或OCD有關。

暴力及憤怒，尤其當與刺激及/或病理學憤怒之結果不成比例時，與多種精神病症相關。此等病症包括對立違抗性障礙、注意力不足/過動症及品行障礙(在兒童及青少年中)、精神病性病症、躁鬱症、反社會、邊緣型、偏執型及自戀型人格病症、具有品行障礙之適應障礙及間斷爆發性病症。病理性憤怒及暴力為大量暴力犯罪之原因，包括許多涉及多個受害者之高調犯罪。高度不穩定個體在美國監獄系統中過度表現。

如本文所使用，術語「疼痛」係指所有類別及分類之疼痛，其出於說明的目的而概述於下文中。首先，皮膚疼痛係由皮膚或表面組織之損傷引起。皮膚疼痛感受器末梢剛好位於皮膚下，且由於高濃度之神經末梢，產生定義明確的短持續時間之局部疼痛。產生皮膚疼痛之實例損傷包括紙割(paper cuts)、輕度灼傷(例如第一度灼傷)及表面撕裂。

第二，身體疼痛來源於韌帶、肌腱、骨骼、血管及甚至神經本身，且由身體疼痛感受器偵測。此等區域中之疼痛感受器之稀少性產生與皮膚疼痛相比持續時間更長且定位程度略微較低之劇烈、痛苦的疼痛。實例包括踝扭傷或骨骼斷裂。

第三，內臟疼痛來源於身體器官。內臟疼痛感受器位於身體器 官及內部凹穴內。與身體疼痛類似，此等區域中疼痛感受器之稀少性引起與身體疼痛相比通常更加痛苦且持續時間更長的疼痛。內臟疼痛可能更難以定位。內臟組織之損傷可呈現「相關」疼痛，其中感覺定位於與損傷位點完全無關之區域。心肌局部缺血(亦即心肌組織之一部分之血流量缺失)為相關疼痛之實例；感覺以受限感形式可出現在上胸部，或以疼痛形式出現在左肩、手臂或手部。相關疼痛之另一實例為幻肢痛。幻肢痛為來自個人不再具有或個人不再接收生理信號之肢體的疼痛感。此現象(亦稱為傳入神經阻滯疼痛)幾乎普遍地由截肢者及四肢癱瘓者報導。

第四，神經疼痛(例如「神經痛」)可作為神經組織自身之損傷或疾病之結果出現。損傷或疾病可破壞感官神經向視丘或皮質傳送正確資訊之能力。因此，即使在不存在疼痛之顯著或記錄生理引起情況下，大腦亦解譯疼痛刺激。

其他疼痛分類包括急性疼痛及慢性疼痛。急性疼痛定義為短期疼痛或具有可易於鑑別之起因的疼痛。急性疼痛指示存在對組織之損害或疾病且可在疼痛之後為「快速」及「急劇」的。急性疼痛在變成略微分散之前集中在一個區域。急性疼痛通常對藥物(例如嗎啡)良好反應。

慢性疼痛在醫學上可定義為持續六個月或更長時間的疼痛。此持續或間歇性疼痛通常比其預期更長，因為其不幫助身體預防損傷。其與急性疼痛相比通常更難以治療。通常需要專家護理以治療任何變成慢性之疼痛。此外，通常長時間使用更強的藥物以試圖控制疼痛。此可產生藥物依賴。舉例而言，在一些情況下，長時間使用類鴉片以控制慢性疼痛。可出現藥物耐受性、化學依賴性及甚至心理成癮。

「感受傷害性疼痛」係指由疼痛感受器感測之疼痛，疼痛感受器為感測且對遭受損害之身體部分起反應的神經。疼痛感受器可發送 組織刺激、即將發生的損傷或實際損傷信號。當活化時，其將疼痛信號傳送(經由周邊神經以及脊髓)至大腦。感受傷害性疼痛典型地良好定位、恆定且通常具有痛苦或悸動品質。感受傷害性疼痛之次型包括內臟疼痛且涉及內臟。內臟疼痛傾向於為間歇性且不良好定位。感受傷害性疼痛可為時間有限；當組織損害癒合時，疼痛典型地消除。然而，與關節炎或癌症有關之感受傷害性疼痛可能不為時間有限。感受傷害性疼痛傾向於對用鴉片鎮痛劑(如例如丁基原啡因、可待因、氫可酮、羥考酮、嗎啡及其類似物)進行之治療起反應。感受傷害性疼痛之實例包括(但不限於)來自扭傷、骨折、灼傷、碰撞、擦傷之疼痛；來自感染或關節炎病症之發炎性疼痛；來自阻塞之疼痛；癌症痛；及與異常肌肉壓力有關之肌筋膜疼痛。

「神經疼痛」係指慢性疼痛，通常由組織損傷引起。神經疼痛通常由神經纖維之損傷或損害引起。其可包括灼傷或寒冷、「如坐針氈」感覺、麻木及/或瘙癢。其可為連續性及/或間歇性。神經痛難以治療，但類鴉片，包括(但不限於)美沙酮、曲馬多、他噴他多、羥考酮、美沙酮、嗎啡、左啡諾及其類似物。神經疼痛之起因包括(但不限於)酒精中毒；切除術；背部、腿部及髖部問題；化學療法；糖尿病；面部神經問題；HIV/AIDS；多發性硬化；帶狀疱疹；脊椎手術；三叉神經痛；肌肉纖維疼痛；及其類似起因。在一些情況下，神經疼痛之起因可為不清楚或未知的。

「成癮」係指當在一段時間內投與哺乳動物時，在哺乳動物中產生對化合物之依賴性的化合物。依賴性可為生理性及/或心理性。對哺乳動物之成癮化合物之治療作用可隨成癮化合物之投藥延長而降低，其為生理依賴性之非限制性實例。當投與哺乳動物時，成癮化合物亦可使哺乳動物產生需要更多量的該化合物之渴望，其為心理依賴性之非限制性實例。成癮化合物之實例包括(但不限於)成癮性類鴉片 及其類似物。

「鎮痛劑」及「鎮痛藥劑」係指能夠抑制及/或降低哺乳動物中之疼痛的化合物。可藉由類鴉片鎮痛劑與μ受體之結合抑制及/或降低哺乳動物中之疼痛。當經由μ受體實現鎮痛時，鎮痛劑稱為μ受體促效劑。某些鎮痛劑能夠抑制感受傷害性及/或神經疼痛，作為實例，包括嗎啡、可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、氫可酮、丁基原啡因及其類似物。

如本文所使用之術語「耐受性」係指心理及/或生理過程，其中患者適應物質之頻繁存在，使得需要較高劑量之物質實現相同作用。可在不同時間針對相同藥物之不同作用(例如鎮痛作用與副作用)發展耐受性。尚未完全理解耐受性之機制，但其可包括受體下調或去敏、抑制性路徑上調、代謝增加及/或受體加工(例如磷酸化)變化。

術語「劑量」係指在投與有需要之患者時提供降伊波加因之治療血清含量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上之鹽或溶劑合物的範圍。劑量以例如約20mg至約120mg之範圍陳述且可表示為毫克或毫克/公斤體重。主治臨床醫師將基於患者體重、年齡、成癮程度、健康狀況及其他相關因素自該範圍選擇適合的劑量，以上所有皆良好屬於此項技術之技能範疇內。

術語「單位劑量」係指投與患者以提供治療結果之藥物的劑量，其與患者之體重無關。在此情況下，單位劑量係以標準形式(例如20mg錠劑)出售。單位劑量可以單次劑量或一系列次劑量投與。在一些實施例中，單位劑量向患者提供藥物之標準化含量，與患者之體重無關。許多藥物係以基於治療窗對所有患者皆具有治療性之劑量為基礎出售。在此類情況下，無需基於患者之體重滴定劑量之量。

II. 組合物

如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易見，本發明提供用 於治療或預防本文中所描述之疾病或病症或疾病或病症之症狀的組合物，其包含降伊波加因、降伊波加因衍生物、降伊波加因之前藥、以上各者之醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供用於治療、緩解或預防本文中所描述之疾病或病症之症狀的組合物，其包含降伊波加因、降伊波加因衍生物、降伊波加因之前藥、以上各者之醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一些實施例中，組合物經調配以用於經口、經皮、內部、經肺、經直腸、經鼻、經陰道、經舌、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、皮內或皮下傳遞。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1mg至約4mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1mg至約3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1mg至約2mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.3mg至約3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.5mg至約3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.3mg至約4mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.5mg至約4mg。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1mg至約8mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.3mg至約7mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.3mg至約6mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.3mg至約5mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.3mg至約4mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.3mg至約2mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.5mg至約3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.7 mg至約3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約2mg至約4mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約2mg至約3mg。

在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約8mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約7mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約6mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約5mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約4mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約3mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約2mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1mg。

在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約4mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約2mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.7mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.5mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.2mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1mg。

在一個態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含治療或預防有效量之降伊波加因及醫藥學上可接受之賦形劑，其中降伊波加因之治療或預防有效量為傳遞每天每公斤體重約50ng至小於10μg之總量之降伊波加因的量。在一些態樣中，降伊波加因之治療或預防有效量為傳遞每天每公斤體重約50ng至約5μg總量之降伊波加因之量。在一些態樣中，降伊波加因之治療或預防有效量為傳遞每天每公斤體重約 50ng至約1μg總量之降伊波加因之量。在一些態樣中，組合物經調配以用於每天一次投藥。在一些態樣中，組合物經調配以用於每天兩次或兩次以上投藥。

在一些實施例中，組合物經調配以用於舌下、鼻內或肺內傳遞。在一個態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥學上有效量之降伊波加因及醫藥學上可接受之賦形劑，其中降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重50ng至小於100μg總量之降伊波加因之量。在一些態樣中，降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重50ng至50μg總量之降伊波加因之量。在一些態樣中，降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重50ng至10μg總量之降伊波加因之量。在一些態樣中，降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重50ng至1μg總量之降伊波加因之量。在一些態樣中，組合物經調配以用於每天一次投藥。在一些態樣中，組合物經調配以用於每天兩次或兩次以上投藥。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重1.3mg至4mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重1.5mg至3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重1.7mg至3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重2mg至4mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重2mg至3mg。

所用化合物

在一個實施例中，降伊波加因衍生物由式I或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物表示： I

其中R為氫或可水解基團，諸如具有約1至12個碳之可水解酯。

通常，在上式中，R為氫或下式之基團：

其中X為C₁-C₁₂基團，其未經取代或經取代。舉例而言，X可為直鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基，或分支鏈烷基，諸如異丙基或第二丁基。又，X可為苯基或苯甲基，其中之任一者可經低碳烷基或低碳烷氧基取代。通常，低碳烷基及/或烷氧基具有1至約6個碳。舉例而言，基團R可為乙醯基、丙醯基或苯甲醯基。然而，此等基團僅為例示性。

通常，對於所有基團X，其可未經取代或經低碳烷基或低碳烷氧基取代。舉例而言，經取代之X可為鄰、間或對甲基或甲氧基苯甲基。

C₁-C₁₂基團包括C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂環烷基、C₆-C₁₂芳基、C₇-C₁₂芳基烷基，其中C_x表示基團含有x個碳原子。低碳烷基係指C₁-C₄烷基且低碳烷氧基係指C₁-C₄烷氧基。

在一個實施例中，降伊波加因衍生物由式II或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物表示：

其中為單鍵或雙鍵； R¹為鹵基、OR²或視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₁₂烷基；R²為氫或選自由以下組成之群之可水解基團：-C(O)R^x、-C(O)OR^x及-C(O)N(R^y)₂，其中各R^x係選自由以下組成之群：視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₆烷基，且各R^y係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₆烷基、視情況經1至5個R¹⁰取代之C₆-C₁₄芳基、視情況經1至5個R¹⁰取代之C₃-C₁₀環烷基、具有1至4個雜原子且視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₁₀雜芳基、具有1至4個雜原子且視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₁₀雜環，且其中各R^y與其所結合之氮原子一起形成具有1至4個雜原子且視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₆雜環或具有1至4個雜原子且視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₆雜芳基；R³係選自由以下組成之群：氫、視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₁₂烷基、視情況經1至5個R¹⁰取代之芳基、-C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁶及-C(O)OR⁶；R⁴係選自由以下組成之群：氫、-(CH₂)_mOR⁸、-CR⁷(OH)R⁸、-(CH₂)_mCN、-(CH₂)_mCOR⁸、-(CH₂)_mCO₂R⁸、-(CH₂)_mC(O)NR⁷R⁸、-(CH₂)_mC(O)NR⁷NR⁸R⁸、-(CH₂)_mC(O)NR⁷NR⁸C(O)R⁹及-(CH₂)_mNR⁷R⁸；m為0、1或2；L為一鍵或C₁-C₁₂伸烷基；R⁵係選自由以下組成之群：氫、經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₁₂烷基、經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₁₂烯基、-X¹-R⁷、-(X¹-Y)_n-X¹-R⁷、-SO₂NR⁷R⁸、-O-C(O)R⁹、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHC(O)R⁹及-NR⁷C(O)R⁹；各R⁶係獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₆-C₁₀芳基、具有1至4個雜原子之C₁-C₆雜芳基及具有1至4個雜原子之C₁-C₆雜環，且其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環視情況經1至5個R¹⁰取代； X¹係選自由以下組成之群：O及S；Y為C₁-C₄伸烷基或C₆-C₁₀伸芳基，或其組合；n為1、2或3；R⁷及R⁸各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₁₂烷基、具有1至4個雜原子且視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₆雜環、視情況經1至5個R¹⁰取代之C₃-C₁₀環烷基、視情況經1至5個R¹⁰取代之C₆-C₁₀芳基及具有1至4個雜原子且視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₆雜芳基；R⁹係選自由以下組成之群：視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₁₂烷基、具有1至4個雜原子且視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₆雜環、視情況經1至5個R¹⁰取代之C₃-C₁₀環烷基、視情況經1至5個R¹⁰取代之C₆-C₁₀芳基及具有1至4個雜原子且視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₆雜芳基；R¹⁰係選自由以下組成之群：C₁-C₄烷基、苯基、鹵基、-OR¹¹、-CN、-COR¹¹、-CO₂R¹¹、-C(O)NHR¹¹、-NR¹¹R¹¹、-C(O)NR¹¹R¹¹、-C(O)NHNHR¹¹、-C(O)NR¹¹NHR¹¹、-C(O)NR¹¹NR¹¹R¹¹、-C(O)NHNR¹¹C(O)R¹¹、-C(O)NHNHC(O)R¹¹、-SO₂NR¹¹R¹¹、-C(O)NR¹¹NR¹¹C(O)R¹¹及-C(O)NR¹¹NHC(O)R¹¹；及R¹¹獨立地為氫或C₁-C₁₂烷基；限制條件為：當L為一鍵時，則R⁵不為氫；當為雙鍵，R¹為酯可水解基團，R³及R⁴皆為氫時，則-L-R⁵不為乙基；當為雙鍵，R¹為-OH、鹵基或視情況經1至5個R¹⁰取代之C₁-C₁₂烷基時，則R⁴為氫；及當為雙鍵，R¹為OR²，R⁴為氫，-L-R⁵為乙基時，則R²不為選自由以下組成之群之可水解基團：酯、醯胺、碳酸酯及胺基甲酸 酯。

在一個實施例中，降伊波加因衍生物由式III或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物表示：

其中為單鍵或雙鍵；R¹²為鹵基、-OH、-SH、-NH₂、-S(O)₂N(R¹⁷)₂、-R^z-L¹-R¹⁸、-R^z-L¹-R¹⁹、-R^z-L¹-R²⁰或-R^z-L¹-CHR¹⁸R¹⁹，其中R^z為O、S或NR¹⁷；L¹為伸烷基、伸芳基、-C(O)-伸烷基、-C(O)-伸芳基、-C(O)O-伸芳基、-C(O)O-伸烷基、-C(O)NR²⁰-伸烷基、-C(O)NR²⁰-伸芳基、-C(NR²⁰)NR²⁰-伸烷基或-C(NR²⁰)NR²⁰-伸芳基，其中L¹經配置使得-O-L¹-R¹⁸為-OC(O)-伸烷基-R¹⁸、-OC(O)O-伸芳基-R¹⁸、-OC(O)O-伸烷基-R¹⁸、-OC(O)-伸芳基-R¹⁸、-OC(O)NR²⁰-伸烷基-R¹⁸、-OC(O)NR²⁰-伸芳基-R¹⁸、-OC(NR²⁰)NR²⁰-伸烷基-R¹⁸或-OC(NR²⁰)NR²⁰-伸芳基-R¹⁸，且其中伸烷基及伸芳基視情況經1至2個R¹⁶取代；R¹³為氫、-S(O)₂OR²⁰、-S(O)₂R²⁰、-C(O)R¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、視情況經1至5個R¹⁶取代之C₁-C₁₂烷基、視情況經1至5個R¹⁶取代之C₁-C₁₂烯基或視情況經1至5個R¹⁶取代之芳基；R¹⁴為氫、鹵基、-OR¹⁷、-CN、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、芳基或芳氧基，其中烷基、烷氧基、芳基及芳氧基視情況經1至5個R¹⁶取代；各R¹⁵係獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯 基、C₂-C₁₂炔基、芳基、雜芳基及雜環，且其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環視情況經1至5個R¹⁶取代；R¹⁶係選自由以下組成之群：苯基、鹵基、-OR¹⁷、-CN、-COR¹⁷、-CO₂R¹⁷、-NR¹⁷R¹⁷、-NR¹⁷C(O)R¹⁷、-NR¹⁷SO₂R¹⁷、-C(O)NR¹⁷R¹⁷、-C(O)NR¹⁷NR¹⁷R¹⁷、-SO₂NR¹⁷R¹⁷及-C(O)NR¹⁷NR¹⁷C(O)R¹⁷；各R¹⁷獨立地為氫或視情況經1至3個鹵基取代之C₁-C₁₂烷基；R¹⁸為氫、-C(O)R²⁰、-C(O)OR²⁰、-C(O)N(R²⁰)₂或-N(R²⁰)C(O)R²⁰；R¹⁹為氫、-N(R²⁰)₂、-C(O)N(R²⁰)₂、-C(NR²⁰)N(R²⁰)₂、-C(NSO₂R²⁰)N(R²⁰)₂、-NR²⁰C(O)N(R²⁰)₂、-NR²⁰C(S)N(R²⁰)₂、-NR²⁰C(NR²⁰)N(R²⁰)₂、-NR²⁰C(NSO₂R²⁰)N(R²⁰)₂或四唑；及各R²⁰係獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-C₁₂烷基及芳基；限制條件為：當為雙鍵且R¹³及R¹⁴為氫時，則R¹²不為羥基；當為雙鍵，R¹⁴為氫，R¹²為-O-L¹-R¹⁸、-O-L¹-R¹⁹、-O-L¹-R²⁰且L¹為伸烷基時，則-O-L¹-R¹⁸、-O-L¹-R¹⁹、-O-L¹-R²⁰不為甲氧基；當為雙鍵，R¹⁴為氫，R^z為O，L¹為-C(O)-伸烷基、-C(O)-伸芳基、-C(O)O-伸芳基、-C(O)O-伸烷基、-C(O)NR²⁰-伸烷基或-C(O)NR²⁰-伸芳基時，則R¹⁸、R¹⁹或R²⁰皆不為氫。

在一個實施例中，降伊波加因衍生物由式IV或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物表示：

其中R²¹係選自由以下組成之群：氫、選自由-C(O)R²³、-C(O)NR²⁴R²⁵及-C(O)OR²⁶組成之群的可水解基團，其中R²³係選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基及經取代之炔基，R²⁴及R²⁵獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，R²⁶係選自由以下組成之群：烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，其限制條件為R²¹不為醣或寡醣；L²係選自由以下組成之群：共價鍵及可裂解連接基團；R²²係選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，其限制條件為R不為醣或寡醣；限制條件為當L²為共價鍵且R²²為氫時，則R²¹係選自由以下組成之群：-C(O)NR²⁴R²⁵及-C(O)OR²⁶；及此外限制條件為當R²¹為氫或-C(O)R²³且L²為共價鍵時，則R²²不為氫。

在一個實施例中，降伊波加因衍生物由式V或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物表示：

其中： 係指一鍵或雙鍵，限制條件為當為單鍵時，式V係指相應二氫化合物；R²⁷為氫或SO₂OR²⁹；R²⁸為氫或SO₂OR²⁹；R²⁹為氫或C₁-C₆烷基；限制條件為R²⁷及R²⁸中之至少一者不為氫。

在一個實施例中，降伊波加因衍生物由式VI或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物表示：

其中：係指一鍵或雙鍵，限制條件為當為單鍵時，式VI係指相應鄰二氫化合物；R³⁰為氫、單磷酸、二磷酸或三磷酸；及R³¹為氫、單磷酸、二磷酸或三磷酸；限制條件為R³⁰及R³¹皆不為氫；其中R³⁰及R³¹之單磷酸、二磷酸及三磷酸基團中之一或多者視情況經一或多種C₁-C₆烷基酯酯化。

如本文中使用之降伊波加因可由降伊波加因衍生物或降伊波加因或降伊波加因衍生物之鹽或前述各者之溶劑合物置換。

在一個較佳實施例中，本文中使用之化合物為降伊波加因或其鹽。在更佳實施例中，本文中使用之化合物為降伊波加因。

III. 本發明之方法

如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易見，本發明提供用 於治療如本文所描述之可藉由投與降伊波加因而治療之疾病的方法，其包含投與患者某一劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

菸鹼成癮

如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易見，本發明提供用於治療個體中之菸鹼成癮的方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物、降伊波加因前藥或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供用於治療、緩解或預防個體中之菸鹼渴望之方法，其包含投與有需要之患者治療或預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物、降伊波加因前藥或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供用於治療個體中之菸鹼成癮的方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。

個體或患者可為以任何形式使用菸鹼之任何患者，包括香菸、電子菸或噴霧菸(「蒸汽菸」)、咀嚼菸草、雪茄、鼻菸、管菸、水菸及其類似物。在一些實施例中，患者對菸鹼成癮。在一些實施例中，患者身體上對菸鹼成癮。在一些實施例中，患者心理上對菸鹼成癮。

在一些實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50ng至小於10μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約5μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約1μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約1μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約500ng至小於10μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1μg至小於10μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50 ng、約100ng、約150ng、約200ng、約250ng、約300ng、約350ng、約400ng、約450ng、約500ng、約550ng、約600ng、約650ng、約700ng、約750ng、約800ng、約850ng、約900ng、約950ng、約1μg、約2μg、約3μg、約3μg、約4μg、約5μg、約6μg、約7μg、約8μg、約9μg、約10μg。化合物之治療有效量可為此等範圍中之任一者內的任何量，包括端值。

在一些實施例中，一天一次投與治療有效量之降伊波加因、其衍生物、前藥或鹽。在一些實施例中，每天兩次投與治療有效量。在一些實施例中，每天兩次以上投與治療有效量。

當每天一次以上投與治療有效量時，每次投與全部治療有效量之一部分。舉例而言，每天每公斤體重投與1μg降伊波加因之90kg患者將採取90μg一天一次、45μg每天兩次或30μg每天三次等。

在一些實施例中，在需要時一次性投與治療有效量之降伊波加因、其衍生物、前藥或鹽，例如如本文所描述當患者具有菸鹼渴望或預期具有菸鹼渴望時。

在一些實施例中，舌下、肺內或鼻內投與降伊波加因或降伊波加因衍生物。此等投藥途徑進一步詳細論述於以下題為「劑量及投藥途徑」之子章節中。

預防菸鹼使用復發

在一些實施例中，本發明提供用於治療、預防或緩解個體中之菸鹼渴望的方法，其包含投與有需要之患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供用於預防個體中之菸鹼成癮復發之方法，其包含投與有需要之患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。

在一些情況下，未停止菸鹼使用之患者仍在延長之時間量內不 能使用菸鹼。舉例而言，大部分飛機不允許吸菸，且禁止蒸汽菸及電子菸等。其他禁止或難以使用菸鹼之場所及情形包括電影院、其他娛樂場所(包括劇院、戲院、音樂會及其類似場所)及甚至工作場所，值得注意的是，醫院及學校原則上任何地方皆不允許吸菸。在一些實施例中，在患者預期不能使用菸鹼時預先及/或在其期間的時段投與預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，其中降伊波加因、衍生物或鹽防止、中斷或減輕對菸鹼之渴望。在一些實施例中，減弱、中斷或防止菸鹼渴望達至少2、3、4、5、6、7、8、10、15或24小時。

在一些實施例中，由患者視需要投與降伊波加因。在一些實施例中，可在菸鹼渴望產生之前投與降伊波加因。舉例而言，患者可在預感到渴望時進行降伊波加因給藥，諸如在飲酒之前、在壓力情境產生之前或在面對另一種觸發菸鹼使用之因素時。在一些實施例中，患者在菸鹼渴望產生之後進行降伊波加因之給藥，例如在渴望期間，以降低或消除渴望。在一些實施例中，降伊波加因之劑量足夠低使得患者可在渴望產生之前進行一次給藥，且在其感覺或預期另一次渴望時在同一天晚些時候進行另一次給藥。

在一個實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約50ng至小於10μg。在另一實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約50ng至約5μg。在另一實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約50ng至約1μg。在另一實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約500ng至小於10μg。在另一實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約1μg至小於10μg。化合物之預防有效量可為此等範圍中之任一者內的任何量，包括端值。

在一些實施例中，一天一次投與預防有效量之降伊波加因、其衍生物、前藥或鹽。在一些實施例中，每天兩次投與預防有效量。在 一些實施例中，每天兩次以上投與預防有效量。

當每天一次以上投與預防有效量之降伊波加因時，每次投與全部預防有效量之一部分。舉例而言，每天每公斤體重投與1μg降伊波加因之90kg患者將採取90μg一天一次、45μg每天兩次或30μg每天三次等。

在一些實施例中，舌下、肺內或鼻內投與降伊波加因或降伊波加因衍生物。此等投藥途徑進一步詳細論述於題為「劑量及投藥途徑」之子章節中。

類鴉片或類鴉片類藥物成癮

在一個態樣中，本發明係關於治療成癮患者中類鴉片或類鴉片類藥物之急性戒斷，其包含投與治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個態樣中，本發明係關於用於治療成癮患者的類鴉片或類鴉片類藥物濫用的方法，其包含投與患者提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解由於類鴉片或類鴉片類藥物成癮而對戒斷戒斷敏感之人類患者的此類症狀的方法，其包含投與患者可提供約80ng/mL至約100ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。在一個實施例中，戒 斷症狀為急性戒斷症狀。

在一個實施例中，QT間隔不延長超過約50ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約40ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約30ms。在一個實施例中，QT間隔延長不超過約20ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約10ms。在一個實施例中，QT間隔之延長等於或低於在經美沙酮治療之患者中觀測到的延長。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解由於類鴉片或類鴉片類藥物成癮而對戒斷戒斷敏感之人類患者的此類症狀的方法，其包含投與患者可提供約60ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。在一個實施例中，戒斷症狀為急性戒斷症狀。

在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約180ng/mL，或約60ng/mL至約180ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約150ng/mL，或約60ng/mL至約150ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約100ng/mL，或約60ng/mL至約100ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約80ng/mL至約150ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約80ng/mL至約100ng/mL。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約1000ng×hr/mL與約6000 ng×hr/mL之間的血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約1200ng×hr/mL與約5800ng×hr/mL之間的血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約1200ng×hr/mL與約5500ng×hr/mL之間的血清濃度。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供小於約250ng/mL之最大血清濃度(Cmax)。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約40ng/mL與約250ng/mL之間的Cmax。在一個較佳實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約60ng/mL與約200ng/mL之間的Cmax。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約100ng/mL與約180ng/mL之間的Cmax。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1mg至每公斤體重約4mg。總劑量為組合劑量，例如在24小時內投與之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的總量，其中每天投與較小量超過一次。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約4mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約2mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶 劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.5mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.7mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約2mg至每公斤體重約4mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約2mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約2mg。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約4mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約2mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.9mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.8mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.7mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.6mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.5mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.4mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.3mg。在一個實施例中，降伊 波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.2mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.1mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1mg。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約70mg與約150mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約75mg與約150mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約80mg與約140mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約90mg與約140mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約90mg與約130mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約100mg與約130mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約110mg與約130mg之間。

在另一實施例中，提供單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物，其為每劑約120mg。應理解，術語「單位劑量」意謂無論一次性全部投與或在一段時間內連續投與皆足以提供治療結果之劑量。

在一些實施例中，投與患者初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，接著投與一或多種額外劑量。在一個實施例中，此類給藥方案提供約50ng/mL至約180ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，該一或多種額外劑量在一段時間內保持約50ng/mL至約180ng/mL之平均血 清濃度。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之初始劑量為約60mg至約120mg。在一個實施例中，初始劑量為約75mg。在一個實施例中，初始劑量為約80mg。在一個實施例中，初始劑量為約85mg。在一個實施例中，初始劑量為約90mg。在一個實施例中，初始劑量為約95mg。在一個實施例中，初始劑量為約100mg。在一個實施例中，初始劑量為約105mg。在一個實施例中，初始劑量為約110mg。在一個實施例中，初始劑量為約115mg。在一個實施例中，初始劑量為約120mg。

在一些實施例中，該一或多種額外劑量低於初始劑量。在一個實施例中，該一或多種額外劑量為5mg至50mg。在一個實施例中，該一或多種額外劑量可或可不包含相同量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約5mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約10mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約15mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約20mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約25mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約30mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約35mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約40mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約45mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約50mg。

在一個實施例中，週期性投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每4小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每6小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每8小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每10小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每12小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每18小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每24 小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每36小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每48小時投與該一或多種額外劑量。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之治療劑量在一段時間內為遞減劑量，在此期間患者解毒而例如不罹患顯著急性戒斷症狀。不受理論束縛，咸信遞減將在QT間隔之較少延長下實現降伊波加因之完全治療作用。遞減涉及隨時間推移而投與一或多種相繼降低之劑量的降伊波加因。舉例而言，在一些實施例中，第一遞減劑量為第一或原始劑量之50%至95%。在一些實施例中，第二遞減劑量為第一或原始劑量之40%至90%。在一些實施例中，第三遞減劑量為第一或原始劑量之30%至85%。在一些實施例中，第四遞減劑量為第一或原始劑量之20%至80%。在一些實施例中，第五遞減劑量為第一或原始劑量之10%至75%。

在一些實施例中，第一遞減劑量係在降伊波加因之第一次給藥之後提供。在一些實施例中，第一遞減劑量係在降伊波加因之第二次、第三次或後續給藥之後提供。第一遞減劑量可在降伊波加因之先前給藥之後的任何時間投與。第一遞減劑量可一次性提供，例如接著提供後續其他遞減劑量，或其可在具有或不具有後續其他遞減劑量(例如第二、第三、第四等遞減劑量)情況下多次提供，該等後續其他遞減劑量類似地可例如一次性或在多次投藥內提供。在一些實施例中，第一遞減劑量係在降伊波加因之先前給藥之後約一小時、6小時、12小時、18小時、24小時、36小時、48小時或48小時以上投與。類似地，若提供，則第二、第三、第四等遞減劑量可在降伊波加因之先前給藥之後約一小時、6小時、12小時、18小時、24小時、36小時、48小時或48小時以上提供。

在一些實施例中，提供一個遞減劑量以實現所需較低治療劑 量。在一些實施例中，提供兩個遞減劑量以實現所需較低治療劑量。在一些實施例中，提供三個遞減劑量以實現所需較低治療劑量。在一些實施例中，提供四個或四個以上遞減劑量以實現所需較低治療劑量。遞減劑量、遞減劑量之數目及其類似物之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在一些實施例中，週期性投與患者降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，諸如每天一次、兩次、三次、四次或五次。在一些實施例中，每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週三次、每週兩次或一週一次投藥。投藥之劑量及頻率取決於(但不限於)投藥途徑、劑量、患者之年齡及體重、患者之病狀。適用於本發明技術之劑量及頻率之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

適用於根據本文中提供之方法投藥之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之溶劑合物或鹽可適用於多種傳遞模式，包括(但不限於)經口、經皮、舌下、頰內、肺內或鼻內傳遞。亦可使用適用於內部、經肺、經直腸、經鼻、經陰道、經舌、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、皮內及皮下途徑之組合物。可能劑型包括錠劑、膠囊、丸劑、散劑、氣霧劑、栓劑、注射劑及口服液體，包括懸浮液、溶液及乳液。亦可使用持續釋放劑型。所有劑型皆可使用此項技術中之標準方法製備(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，A.Oslo編，Easton Pa.1980)

在一個較佳實施例中，經口投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其宜以錠劑、囊片、舌下劑、液體或膠囊形式提供。在某些實施例中，降伊波加因係以鹽酸降伊波加因形式提供，其中劑量以游離鹼降伊波加因之量形式報導。在一些實施例中，鹽酸降伊波加因係以僅含有鹽酸降伊波加因而無賦形劑之硬明膠膠囊形式提供。

患者可罹患對任何類鴉片或鴉片或類鴉片類藥物成癮。在一個較佳實施例中，類鴉片或類鴉片類藥物係選自由以下組成之群：海洛因、可卡因、鴉片、美沙酮、嗎啡、可待因、羥考酮、氫可酮及甲基安非他明。在一個實施例中，類鴉片或類鴉片類藥物為海洛因。在一個實施例中，類鴉片或類鴉片類藥物為美沙酮。在一個實施例中，類鴉片或類鴉片類藥物為嗎啡。

在一個態樣中，本發明係關於用保持量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療或減弱成癮患者中由類鴉片或類鴉片類藥物引起之後急性戒斷。

在一些態樣中，本發明係關於預防經治療以改善類鴉片或類鴉片類藥物濫用之成癮患者中該濫用復發之方法，該方法包含週期性投與該患者保持劑量之降伊波加因。

在一些實施例中，患者進行保持劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之長期(例如一年或更長時間)治療。在一些實施例中，用如上文所描述之治療劑量之降伊波加因治療患者的急性戒斷，且接著在預期急性戒斷症狀消退之後將降伊波加因之量降低至保持量。急性戒斷症狀通常在停用成癮藥物之後的第一個48至72小時最明顯，但急性戒斷可持續長達一週或一週以上。

在一些實施例中，在一段時間內向患者投與高(治療)劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著投與較低(保持)劑量以預防類鴉片或類鴉片類藥物使用復發。在一些實施例中，在一段時間內投與患者治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著隨時間推移而投與降低(遞減)量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物直至達到保持劑量。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之保持劑量為治療劑量之70%。在一些實施例中，保持劑量為治療劑量之60%。在一些實施例中，保持劑量為治療劑量之50%。在一些實施例中，保持劑量為治療劑量之40%。在一些實施例中，保持劑量為治療劑量之30%。在一些實施例中，保持劑量為治療劑量之20%。在一些實施例中，保持劑量為治療劑量之10%。

在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約70%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約60%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約50%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約40%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約30%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約20%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約10%。

在一些實施例中，降伊波加因之保持Cmax為降伊波加因之治療Cmax之約70%。在一些實施例中，降伊波加因之保持Cmax為降伊波加因之治療Cmax之約60%。在一些實施例中，降伊波加因之保持Cmax為降伊波加因之治療Cmax之約50%。在一些實施例中，降伊波加因之保持Cmax為降伊波加因之治療Cmax之約40%。在一些實施例中，降伊波加因之保持Cmax為降伊波加因之治療Cmax之約30%。在一些實施例中，降伊波加因之保持Cmax為降伊波加因之治療Cmax之約20%。在一些實施例中，降伊波加因之保持Cmax為降伊波加因之治療Cmax之約10%。

在一些實施例中，降伊波加因之保持AUC/24h為降伊波加因之治療AUC/24h之約70%。在一些實施例中，降伊波加因之保持AUC/24h為降伊波加因之治療AUC/24h之約60%。在一些實施例中，降伊波加因之保持AUC/24h為降伊波加因之治療AUC/24h之約50%。在一些實施例中，降伊波加因之保持AUC/24h為降伊波加因之治療AUC/24h之約40%。在一些實施例中，降伊波加因之保持AUC/24h為降伊波加因之治療AUC/24h之約30%。在一些實施例中，降伊波加因之保持AUC/24h為降伊波加因之治療AUC/24h之約20%。在一些實施例中，降伊波加因之保持AUC/24h為降伊波加因之治療AUC/24h之約10%。

在一個實施例中，治療劑量隨時間推移而遞減直至達到所需保持劑量。舉例而言，在一些實施例中，第一遞減劑量為治療劑量之50%至95%。在一些實施例中，第二遞減劑量為治療劑量之40%至90%。在一些實施例中，第三遞減劑量為治療劑量之30%至85%。在一些實施例中，第四遞減劑量為治療劑量之20%至80%。在一些實施例中，第五遞減劑量為治療劑量之10%至75%。在一些實施例中，提供一個遞減劑量以實現保持劑量。在一些實施例中，提供兩個遞減劑量以實現保持劑量。在一些實施例中，提供三個遞減劑量以實現保持劑量。在一些實施例中，提供四個或四個以上遞減劑量以實現保持劑量。遞減劑量、遞減劑量之數目及其類似物之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在一個實施例中，QT間隔不延長超過約30ms。在一個較佳實施例中，QT間隔延長不超過約20ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約10ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約10mg與約100mg之間。在一個實施例 中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約20mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約30mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約40mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約50mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約60mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約60mg與約90mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約60mg與約80mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約60mg與約70mg之間。

在一些實施例中，週期性投與患者降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，諸如每天一次、兩次、三次、四次或五次。在一些實施例中，每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週三次、每週兩次或一週一次投藥。投藥之劑量及頻率取決於(但不限於)投藥途徑、組合物之含量、患者之年齡及體重、患者之病狀。適用於本發明技術之劑量及頻率之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

適用於根據本文中提供之方法投藥之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可適用於多種傳遞模式，包括(但不限於)經口、經皮、舌下、頰內、肺內或鼻內傳遞。亦可使用適用於內部、經肺、經直腸、經鼻、經陰道、經舌、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、皮內及皮下途徑之組合物。可能劑型包括錠劑、 膠囊、丸劑、散劑、氣霧劑、栓劑、注射劑及口服液體，包括懸浮液、溶液及乳液。亦可使用持續釋放劑型。所有劑型皆可使用此項技術中之標準方法製備(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，A.Oslo編，Easton Pa.1980)

在一個較佳實施例中，經口投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其宜以錠劑、囊片、舌下劑、液體或膠囊形式提供。在某些實施例中，降伊波加因係以鹽酸降伊波加因形式提供，其中劑量以游離鹼降伊波加因之量形式報導。在一些實施例中，鹽酸降伊波加因係以僅含有鹽酸降伊波加因而無賦形劑之硬明膠膠囊形式提供。

患者可罹患對任何類鴉片或鴉片或類鴉片類藥物成癮。在一個較佳實施例中，類鴉片或類鴉片類藥物係選自由以下組成之群：海洛因、可卡因、鴉片、美沙酮、嗎啡、可待因、氫可酮、羥考酮及甲基安非他明。在一個實施例中，類鴉片或類鴉片類藥物為海洛因。在一個實施例中，類鴉片或類鴉片類藥物為美沙酮。在一個實施例中，類鴉片或類鴉片類藥物為嗎啡。

酒精依賴

在一個態樣中，本發明係關於治療酒精依賴患者中酒精之急性戒斷，其包含投與治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一個態樣中，本發明係關於用於治療酒精依賴患者的酒精濫用的方法，其包含投與患者可提供約50ng/mL至約850ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解由於酒精依賴而對戒斷 症狀敏感之人類患者的此類症狀的方法，其包含投與患者可提供約60ng/mL至約400ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。在一個實施例中，戒斷症狀為急性戒斷症狀。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解由於酒精依賴而對戒斷症狀敏感之人類患者的此類症狀的方法，其包含投與患者可提供約50ng/mL至約400ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。在一個實施例中，戒斷症狀為急性戒斷症狀。

在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約800ng/mL或約60ng/mL至約800ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約700ng/mL，或約60ng/mL至約700ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約600ng/mL，或約60ng/mL至約600ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約500ng/mL，或約60ng/mL至約500ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清 濃度為約50ng/mL至約400ng/mL，或約60ng/mL至約400ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約300ng/mL，或約60ng/mL至約300ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約200ng/mL，或約60ng/mL至約200ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為約50ng/mL至約100ng/mL，或約60ng/mL至約100ng/mL。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1mg至每公斤體重約8mg。總劑量為組合劑量，例如在24小時內投與之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的總量，其中每天投與較小量超過一次。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約7mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約6mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約5mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約4mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約2mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.5mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加 因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.7mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約2mg至每公斤體重約4mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約2mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約2mg。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約8mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約7mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約6mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約5mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約4mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約2mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.7mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.5mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其 鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1mg。

在一個態樣中，本發明係關於治療或減弱成癮患者的由酒精依賴引起之後急性戒斷及/或戒斷症狀，其係藉由投與保持量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一些態樣中，本發明係關於預防經治療以改善酒精濫用之成癮患者中酒精濫用及/或使用復發的方法，該方法包含週期性投與該患者保持劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一些實施例中，患者進行用保持劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物進行之長期(例如一個月、三個月、六個月、一年或更長時間)治療。在一些實施例中，用如上文所描述之治療劑量之降伊波加因治療患者的急性戒斷，且接著在預期急性戒斷症狀消退之後將降伊波加因之量降低至保持量。急性戒斷症狀通常在停止酒精使用之後的第一週最明顯，但急性戒斷可持續長達六週或六週以上。

在一些實施例中，在一段時間內投與患者高(治療)劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著投與較低(保持)劑量以預防藥物使用復發。在一些實施例中，在一段時間內投與患者治療劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以改善最顯著的戒斷症狀，且接著隨時間推移而投與降低(遞減)量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物直至達到保持劑量。

藥物成癮

在一個態樣中，本發明係關於治療成癮患者中由成癮物質引起之急性戒斷，其包含投與治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生 物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一個態樣中，本發明係關於用於治療成癮患者的物質濫用的方法，其包含投與患者可提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解由於物質成癮而對戒斷症狀敏感之人類患者的此類症狀的方法，其包含投與患者可提供80ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。在一個實施例中，戒斷症狀為急性戒斷症狀。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解由於物質成癮而對戒斷症狀敏感之人類患者的此類症狀的方法，其包含投與患者可提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。在一個實施例中，戒斷症狀為急性戒斷症狀。

在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至180ng/mL，或60ng/mL至180ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至150ng/mL，或60ng/mL至150ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至100ng/mL，或60ng/mL至100ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為80ng/mL至150ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為80ng/mL至100ng/mL。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

患者可罹患對任何成癮藥物或物質成癮。在一個較佳實施例中，藥物係選自由以下組成之群：苯并二氮呯、大麻素及合成大麻素、刺激劑、巴比妥酸鹽、γ-羥丁酸鹽(GHB)、氯胺酮、PCP、右甲嗎喃(DXM)、麥角酸二乙胺(LSD)、麥司卡林、合成代謝類固醇及以上各者之衍生物。

在一個態樣中，本發明係關於治療或減弱成癮患者的由成癮物質引起之後急性戒斷及/或戒斷症狀，其係藉由投與保持量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一些態樣中，本發明係關於預防經治療以改善藥物濫用之成癮患者中該濫用復發的方法，該方法包含週期性投與該患者保持劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

疼痛

如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易見，本發明提供用於藉由緩解及/或抑制患者的疼痛來治療該患者的疼痛的方法，其包含投與患者某一劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一個態樣中，本發明係關於治療罹患疼痛之患者的疼痛，其 包含投與治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一個態樣中，本發明係關於用於治療罹患疼痛之患者的疼痛的方法，其包含投與患者可提供20ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該疼痛同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一個實施例中，該濃度足以抑制或改善該疼痛同時在該治療期間保持QT間隔延長小於約20ms。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解人類患者的疼痛的方法，其包含投與患者可提供20ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解對疼痛症狀敏感之人類患者的此類症狀的方法，其包含投與患者可提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解對疼痛症狀敏感之人類 患者的此類症狀的方法，其包含投與患者可提供80ng/mL至100ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。

在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至180ng/mL，或20ng/mL至180ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至150ng/mL，或20ng/mL至150ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至100ng/mL，或20ng/mL至100ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為80ng/mL至100ng/mL。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重0.1mg至4mg。總劑量為組合劑量，例如在24小時內投與之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的總量，其中每天投與較小量超過一次。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.1mg至3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.1mg至2mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.1mg至1.5mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.1mg至1mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.5mg至3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.5mg至2mg。在另一實施例中，化合物之 治療有效量為每天每公斤體重0.5mg至1.5mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.5mg至1.3mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.5mg至1.2mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.5mg至1.1mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.5mg至1mg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重0.7mg至1.5mg。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約3mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約2mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.5mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.4mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.3mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.2mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1.1mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.9mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.8mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.7mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.6mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.5mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.4mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.3mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.2mg。在一個實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.1mg。

在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑 量在60mg與150mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在70mg與150mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在80mg與140mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在90mg與140mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在90mg與130mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在100mg與130mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在110mg與130mg之間。

在另一實施例中，提供單位劑量之降伊波加因或其鹽或溶劑合物，其為每劑約120mg。應理解，術語「單位劑量」意謂無論一次性全部投與或在一段時間內連續投與皆足以提供治療結果之劑量。

在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在10mg與100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在50mg與100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在60mg與100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在60mg與90mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在60mg與80mg之間。在一個實施例中，降伊波加因或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在60mg與70mg之間。

治療偏頭痛

在一些實施例中，本發明提供用於治療個體中之偏頭痛及/或其症狀之方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該方法進一步包含投與至少一種已知治療或預防偏頭痛及/或其症狀之藥劑。在一個較佳實施例中，用降伊波加因及/或藥劑引起之 治療不引起QT間隔延長超過約50ms。當在本說明書中論述降伊波加因時，應理解，此藥劑可視情況與降伊波加因或衍生物一起(例如在降伊波加因或衍生物之前、之後或與降伊波加因或衍生物同時)投與。

個體或患者可為任何呈現偏頭痛及/或其症狀之患者。在一個較佳實施例中，患者經歷反覆性偏頭痛。在一個實施例中，患者患有慢性偏頭痛。慢性偏頭痛之特徵在於持續至少3個月每個月頭痛(緊張及/或偏頭痛)超過15天，且每個月偏頭痛(無先兆)至少8天(或成功治療預期症狀)。

在一個態樣中，本發明係關於用於治療患者的偏頭痛及/或其症狀的方法，其包含投與患者可提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該濃度足以治療該偏頭痛及/或症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一些實施例中，該濃度足以治療患者同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以治療患者同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以治療患者同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。

在一個實施例中，QT間隔不延長超過約50ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約40ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約30ms。在一個實施例中，QT間隔延長不超過約20ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約10ms。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約1000ng×hr/mL與約6000ng×hr/mL之間的血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約1200 ng×hr/mL與約5800ng×hr/mL之間的血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約1200ng×hr/mL與約5500ng×hr/mL之間的血清濃度。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供小於約250ng/mL之最大血清濃度(Cmax)。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約40ng/mL與約250ng/mL之間的Cmax。在一個較佳實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約60ng/mL與約200ng/mL之間的Cmax。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量可提供約100ng/mL與約180ng/mL之間的Cmax。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1mg至每公斤體重約4mg。總劑量為組合劑量，例如在24小時內投與之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的總量，其中每天投與較小量超過一次。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約4mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.3mg至每公斤體重約2mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約1.5mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物 之劑量或總劑量為每公斤體重約1.7mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約2mg至每公斤體重約4mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約2mg至每公斤體重約3mg。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量為每公斤體重約2mg。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約70mg與約150mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約75mg與約150mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約80mg與約140mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約90mg與約140mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約90mg與約130mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約100mg與約130mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約110mg與約130mg之間。

在一些實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約10μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約5μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約1μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約1μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約500ng至小於10μg。在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約1μg至小於10μg。 在另一實施例中，化合物之治療有效量為每天每公斤體重約50ng、約100ng、約150ng、約200ng、約250ng、約300ng、約350ng、約400ng、約450ng、約500ng、約550ng、約600ng、約650ng、約700ng、約750ng、約800ng、約850ng、約900ng、約950ng、約1μg、約2μg、約3μg、約3μg、約4μg、約5μg、約6μg、約7μg、約8μg、約9μg或約10μg。化合物之治療有效量可為此等範圍中之任一者內的任何量，包括端值。

在一些實施例中，一天一次投與治療有效量之降伊波加因、其衍生物、前藥或鹽。在一些實施例中，每天兩次投與治療有效量。在一些實施例中，每天兩次以上投與治療有效量。

當每天一次以上投與治療有效量時，每次投與全部治療有效量之一部分。舉例而言，每天每公斤體重投與1μg降伊波加因之90kg患者將採取90μg一天一次、45μg每天兩次或30μg每天三次等。

在一些實施例中，在需要時投與治療有效量之降伊波加因、其衍生物、前藥或鹽，例如當患者患有偏頭痛或其症狀或預期患有偏頭痛(例如預期或經歷觸發因素、患有症狀或前症階段等)時。

在一些實施例中，週期性投與患者降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，諸如每天一次、兩次、三次、四次或五次。在一些實施例中，每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週三次、每週兩次或一週一次投藥。投藥之劑量及頻率取決於(但不限於)投藥途徑、組合物之含量、患者之年齡及體重、患者之病狀。適用於本發明技術之劑量及頻率之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在一些實施例中，舌下、肺內、經頰或鼻內投與降伊波加因或降伊波加因衍生物。此等投藥途徑進一步詳細論述於以下題為「劑量及投藥途徑」之子章節中。

預防偏頭痛

在一些實施例中，本發明提供用於預防或緩解個體中之偏頭痛及/或其症狀的方法，其包含投與有需要之患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供用於預防或緩解個體中之偏頭痛及/或其症狀的方法，其包含投與有需要之患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或以上各者之醫藥學上可接受之鹽以及已知預防偏頭痛及/或其症狀的藥劑。當在本說明書中論述降伊波加因時，應理解，此藥劑可視情況與降伊波加因或衍生物一起(例如在降伊波加因或衍生物之前、之後、同時或實質上同時)投與。

在一些實施例中，由患者視需要投與降伊波加因。在一些實施例中，可在偏頭痛及/或其症狀產生之前投與降伊波加因。舉例而言，患者可在症狀預期中使用某一劑量之降伊波加因(例如在偏頭痛觸發之後、在偏頭痛觸發同時或在預期偏頭痛觸發時；當經歷一或多種前症症狀時；等)。在一些實施例中，可根據預定規則(例如每天、每隔一天、每週等)投與預防有效量之降伊波加因以預防偏頭痛。

在一個實施例中，化合物之預防有效量為治療量之至多約90%。在一個實施例中，化合物之預防有效量為治療量之至多約80%。在一個實施例中，化合物之預防有效量為治療量之至多約70%。在一個實施例中，化合物之預防有效量為治療量之至多約60%。在一個實施例中，化合物之預防有效量為治療量之至多約50%。在一個實施例中，化合物之預防有效量為治療量之至多約40%。在一個實施例中，化合物之預防有效量為治療量之至多約30%。在一個實施例中，化合物之預防有效量為治療量之至多約20%。在一個實施例中，化合物之預防有效量為治療量之至多約10%。

在一個實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約50 ng至小於10μg。在另一實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約50ng至約5μg。在另一實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約50ng至約1μg。在另一實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約500ng至小於10μg。在另一實施例中，化合物之預防有效量為每天每公斤體重約1μg至小於10μg。化合物之預防有效量可為此等範圍中之任一者內的任何量，包括端值。

在一個實施例中，QT間隔不延長超過約30ms。在一個較佳實施例中，QT間隔延長不超過約20ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約10ms。

在一些實施例中，一天一次投與預防有效量之降伊波加因、其衍生物、前藥或鹽。在一些實施例中，每天兩次投與預防有效量。在一些實施例中，每天兩次以上投與預防有效量。

當每天一次以上投與預防有效量之降伊波加因時，每次投與全部預防有效量之一部分。舉例而言，每天每公斤體重投與1μg降伊波加因之90kg患者將採取90μg一天一次、45μg每天兩次或30μg每天三次等。

在一些實施例中，週期性投與患者降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，諸如每天一次、兩次、三次、四次或五次。在一些實施例中，每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週三次、每週兩次或一週一次投藥。投藥之劑量及頻率取決於(但不限於)投藥途徑、組合物之含量、患者之年齡及體重、患者之病狀。適用於本發明技術之劑量及頻率之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在一些實施例中，經口、舌下、肺內、經頰或鼻內投與降伊波加因或降伊波加因衍生物。此等投藥途徑進一步詳細論述於以下題為「劑量及投藥途徑」之子章節中。

在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約10%至約80%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約70%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約60%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約50%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約40%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約30%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約20%。在一些實施例中，降伊波加因之保持平均血清含量為降伊波加因之治療平均血清含量之約10%。

降低鎮痛劑耐受性

在本發明之一個態樣中，用成癮性類鴉片鎮痛劑治療患者以該患者之疼痛。疼痛可為任何類型且來自任何來源。在一個實施例中，治療患者之急性疼痛。在一個實施例中，治療患者之慢性疼痛。在一個實施例中，治療患者之感受傷害性疼痛。在一個實施例中，治療患者之神經疼痛。在一些實施例中，疼痛由手術、糖尿病、三叉神經痛、肌肉纖維疼痛、癌症、中樞疼痛症候群、組織損傷、生理損傷及其類似因素引起。在一些實施例中，疼痛之起因為未知的或不清楚的。

在一個態樣中，本發明係關於用於調節進行類鴉片鎮痛劑療法之患者對類鴉片鎮痛劑之耐受性的方法，該方法包含中斷該類鴉片鎮痛劑或與該類鴉片鎮痛劑同時投與可提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該濃度足以使患者重新對作為鎮痛劑之類鴉 片敏感同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。

在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至180ng/mL，或60ng/mL至180ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至150ng/mL，或60ng/mL至150ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至100ng/mL，或60ng/mL至100ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為80ng/mL至100ng/mL。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約10mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約20mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約30mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約40mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約50mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約60mg與約100mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約60mg與約90mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約60mg與約80mg之間。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之劑量或總劑量在約60mg與約70mg之間。

患者可接受任何用於治療疼痛之成癮性類鴉片鎮痛劑。在一個較佳實施例中，類鴉片鎮痛劑係選自由以下組成之群：芬太尼、氫可 酮、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、丁基原啡因、可待因、海洛因、蒂巴因、丁基原啡因、美沙酮、麥啶、曲馬多、他噴他多、左啡諾、舒芬太尼、戊唑星、羥嗎啡酮及以上各者之衍生物。

抑鬱

如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易見，本發明提供用於治療有需要之患者的抑鬱及/或PTSD的方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一個較佳實施例中，患者不對可卡因或鴉片成癮。降伊波加因衍生物包括(但不限於)以上章節「本發明之組合物」中描述之化合物。

出於有助於對本發明之化合物及組合物之效用理解之目的而提供抑鬱症及PTSD之以下描述。以下提供之抑鬱症及PTSD之定義為美國精神病協會，1994a或美國精神病協會，1987中列舉之定義。其他關於此等病症之資訊可見於此參考文獻以及下文中引用之其他參考文獻中，以上所有文獻皆在此以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，意欲本發明化合物可有效治療已根據以下測試中之任一項之投藥而診斷為患有抑鬱症之患者中的抑鬱症：漢彌爾頓抑鬱評定量表(Hamilton Depression Rating Scale；HDRS)、漢彌爾頓抑鬱情緒項目(Hamilton depressed mood item)、臨床總體印象(CGI)-疾病嚴重度。進一步涵蓋本發明化合物可有效改良在此等測試中量測之某些因素，諸如HDRS子因素得分，包括抑鬱情緒項目、睡眠障礙因素及焦慮因素，及CGI-疾病嚴重度等級。亦預期本發明化合物將有效預防重度抑鬱發作之復發。

在某些實施例中，本發明提供治療罹患重度抑鬱症之患者的方法，其包含投與患者治療有效量之任一種本文中使用之可有效治療個體之重度抑鬱症的化合物。

本發明亦提供治療罹患低落性情感病症、I型或II型雙極症、分裂情感性精神障礙、具有抑鬱情緒之認知病症、人格病症、失眠、睡眠過度、發作性睡病、晝夜節律睡眠障礙、夢魘症、夜驚症或夢遊症之患者。

意欲本文中使用之化合物可有效治療已根據施用以下測試中之任一者而診斷為患有PTSD之患者的PTSD：臨床醫師施用之PTSD量表2(CAPS)、患者評定之事件影響量表(IES)。進一步預期本文中所述之化合物將有效誘導CAPS、IES、CGI-疾病嚴重度或CGI-整體改良測試得分之改良。亦預期本文中所述之化合物可有效預防PTSD復發。

本發明提供治療個體之創傷後壓力症的方法，其包含投與患者治療有效量之任一種本文中用於治療個體之創傷後壓力症的化合物。

本發明之另一態樣提供用於治療有需要之患者的抑鬱症及/或PTSD的方法。該方法包含投與該患者降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中降伊波加因或降伊波加因衍生物之量足以治療患者的抑鬱症及/或PTSD。

在一個較佳實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者的抑鬱症及/或創傷後壓力症之方法，其包含投與該患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中患者不對可卡因或鴉片成癮，且另外其中該治療有效量提供50至800ng/mL之間的平均降伊波加因血清含量。在一些實施例中，該劑量提供之平均降伊波加因血清含量小於約50ng/mL。在一個實施例中，治療有效量在每公斤體重0.5mg至4mg之間。在一個實施例中，治療有效量在每公斤體重50ng至小於100μg之間。在一個實施例中，治療抑鬱症。在一個實施例中，治療創傷後壓力症。在一個實施例中，藉由舌下、鼻內或肺內遞送來投與降伊波加因、降伊波加 因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一些實施例中，經由舌下、鼻內或肺內傳遞來投與組合物。在一個態樣中，本發明提供投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含醫藥學上有效量之降伊波加因及醫藥學上可接受之賦形劑，其中降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重50ng至小於100μg總量的降伊波加因的量。在一些態樣中，降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重50ng至50μg總量之降伊波加因之量。在一些態樣中，降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重50ng至10μg總量之降伊波加因之量。在一些態樣中，降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重50ng至1μg總量之降伊波加因之量。在一些態樣中，每天投與組合物一次。在一些態樣中，每天投與組合物兩次或兩次以上。在一些實施例中，組合物一天投與少於一次，例如每兩天一次、每三天一次、每四天一次、一週一次等。

在一些實施例中，經由經口、經皮、內部、經肺、經直腸、經鼻、經陰道、經舌、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、皮內或皮下傳遞來投與組合物。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重0.5mg至4mg。總劑量為組合劑量，例如在24小時期間內投與之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總量，其中每天投與較小量超過一次。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重1mg至4mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重1mg至3mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重1mg至2mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重1.5mg至3mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重1.7mg至3mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重2mg至4mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重2mg至3mg。在 一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約2mg。

在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約4mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約3mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約2mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.7mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.5mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1.3mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1mg。在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重小於約1mg。

在本發明之某些較佳具體實例中，投與可提供50ng/mL至180ng/mL，或60ng/mL至180ng/mL之平均降伊波加因血清濃度之量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至150ng/mL，或60ng/mL至150ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至100ng/mL，或60ng/mL至100ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為80ng/mL至100ng/mL。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一些實施例中，週期性投與患者降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物，諸如每天一次、兩次、三次、四次或五次。在一些實施例中，每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週三次、每週兩次或一週一次投藥。投藥之劑量及頻率取決於(但不限於)投藥途徑、組合物之含量、患者之年齡及體重、患者之病狀。適用於本發明技術之劑量及頻率之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解人類患者的抑鬱症及/或PTSD之症狀的方法，其包含投與患者可提供50ng/mL至180ng/mL之 平均血清濃度之劑量的降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。

在一個實施例中，QT間隔不延長超過約50ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約40ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約30ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約20ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約10ms。

降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物亦可與藥物製劑中通常使用之媒劑及賦形劑中之任一者結合使用，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆油、水性或非水性溶劑、油、鏈烷烴衍生物、二醇等。亦可向製劑中添加染色劑及調味劑，尤其用於口服投藥之試劑。溶液可使用水或生理學上相容的有機溶劑製備，諸如乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇、二甲基甲醯胺、脂肪醇、甘油三酯、丙三醇之偏酯及其類似物。含有降伊波加因之非經腸組合物可使用習知技術製備，其可包括無菌等滲生理食鹽水、水、1,3-丁二醇、乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇與水之混合物、林格氏溶液(Ringer's solution)等。

焦慮症等

如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易見，本發明提供用於在有需要之患者中治療焦慮症、衝動控制障礙、憤怒/暴力相關病症或調節食物攝取之方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一個較佳實施例中，患者不對可卡因或鴉片成癮。降伊波加因衍生物 包括(但不限於)以上章節「本發明之組合物」中描述之化合物。

出於有助於對本發明之化合物及組合物之效用理解之目的而提供焦慮症及衝動控制障礙之以下描述。此等描述中包括與暴力及/或憤怒相關之病症。以下提供之焦慮症及衝動控制障礙之定義為美國精神病協會，2013，美國精神病協會，1994a或美國精神病協會，1987中列舉之定義。其他關於此等病症之資訊可見於此參考文獻以及下文中引用之其他參考文獻中，以上所有文獻皆在此以引用之方式併入本文中。

焦慮症包括恐慌症、具有或不具有恐慌症病史之畏曠症、特異性恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症及廣泛性焦慮症。預期本發明化合物將有效治療已診斷為患有此類病症之患者中的此等病症。

本發明提供用於治療罹患焦慮症之患者的方法，其包含投與患者可有效治療個體之焦慮症之量的任一種本文中所述之化合物。

預期本文中所述之化合物為有效治療已根據適合的測試之投藥而診斷為患有強迫症之患者中的困擾及強迫症，該等測試可包括(但不限於)以下中之任一者：耶魯布朗強迫量表(Yale Brown Obsessive Compulsive Scale；YBOCS)(用於成年人)、國家精神健康學會整體OCD量表(National Institute of Mental Health Global OCD Scale；NIMH GOCS)、CGI-疾病嚴重度量表。亦預期本文中所述之化合物將有效誘導此等測試中量測之某些因素之改良，諸如YBOCS整體量表中若干點之降低。亦預期本文中所述之化合物將有效預防強迫症之復發。

本發明提供治療強迫症患者的困擾及強迫症之方法，其包含投與患者治療有效量之任一種本文中使用之可有效治療個體之困擾及強迫症的化合物。

預期本文中所述之化合物將有效治療已基於焦慮發作之發生頻率或借助於CGI-疾病嚴重度量表而診斷為患有恐慌症之患者中的恐慌症。亦預期本文中所述之化合物將有效誘導此等評估中量測之某些因素之改良，諸如焦慮發作之頻率降低或消除、CGI-疾病嚴重度量表之改良或CGI-整體改良評分為1(極顯著改良)、2(顯著改良)或3(最低限度改良)。亦預期本文中所述之化合物可有效預防恐慌症之復發。

本發明提供治療個體中之具有或不具有畏曠症之恐慌症的方法，其包含投與患者治療有效量之任一種本文中用於治療個體之恐慌症的化合物。

預期本文中所述之化合物可有效治療已根據以下測試中之任一者之投藥而診斷為患有社交焦慮症之患者的社交焦慮症：列博維茨社交焦慮量表(Liebowitz Social Anxiety Scale；LSAS)、CGI-疾病嚴重度量表、用於焦慮症之漢彌爾頓評定量表(HAM-A)、用於抑鬱症之漢彌爾頓評定量表(HAM-D)、DSM-IV之軸V社會和職業功能評估量表、軸II(ICD-10)世界衛生組織功能障礙評估，表2(DAS-2)、石漢功能障礙量表(Sheehan Disability Scales)、施奈爾功能障礙概況(Schneier Disability Profile)、世界衛生組織生活品質-100(WHOQOL-100)或其他如描述Bobes,1998中之測試，其以引用之方式併入本文中。亦預期本文中所述之化合物將有效誘導改良，如由此等測試量測，諸如列博維茨社交焦慮量表(LSAS)中自基線之變化，或CGI-整體改良評分為1(極顯著改良)、2(顯著改良)或3(最低限度改良)。亦預期本文中所述之化合物可有效預防社交焦慮症之復發。

本發明提供治療患者的社交焦慮症的方法，其包含投與患者治療有效量之任一種本文中用於治療個體之社交焦慮症的化合物。

預期本文中使用之化合物可有效治療已根據DSM-IV或DSM-5中描述之診斷準則而診斷為患有廣泛性焦慮症之患者中的此病症。亦預 期本文中使用之化合物將有效減少此病症之症狀，諸如以下：過度憂慮及焦慮、難以控制憂慮、坐立不安或感覺緊張或邊緣感、易於疲勞、注意力難以集中或大腦空白、煩躁、肌肉緊張及睡眠障礙。亦預期本文中所述之化合物可有效預防一般焦慮症之復發。

本發明提供治療個體中之廣泛性焦慮症的方法，其包含投與患者可有效治療個體之廣泛性焦慮症之量的任一種本文中所述之化合物。

衝動控制障礙包括病理性賭博(PG)、盜竊癖、拔毛癖(TTM)、間歇性爆發性病症(IED)及放火癖。衝動控制障礙亦可包括病理性皮膚搔抓症(PSP)、強迫性性行為(CSB)、強迫性購物(CB)、品行障礙、反社會人格病症、對立違抗性障礙、邊緣型人格病症、注意力不足/過動症(ADHD，其包括注意力不足病症，ADD)、精神分裂症、情緒障礙、性反常行為及網癮。衝動控制障礙之症狀包括：反覆參與行為而不管不良後果、對行為之控制力下降、衝動或過激行為及在參與行為時的愉悅感。

預期本文中使用之化合物可有效治療根據DSM-IV或DSM-5中描述之診斷準則而患有至少一種衝動控制障礙之患者中的衝動控制障礙。亦預期本文中使用之化合物將有效減少此病症之症狀，包括衝動或自制力不足。亦預期本文中所述之化合物可有效預防衝動控制障礙之復發。

預期本文中使用之化合物可有效治療根據DSM-IV或DSM-5中描述之診斷準則而患有ADHD或ADD之患者中的病症。亦預期本文中使用之化合物將有效減少此病症之症狀，包括衝動或自制力不足。亦預期本文中所述之化合物可有效預防ADD或ADHD之復發。

預期本文中使用之化合物可有效治療根據DSM-IV或DSM-5中描述之診斷準則而患有精神分裂症之患者中的病症。精神分裂症之特徵 在於妄想、幻覺、話語及行為錯亂及其他引起社會或職業功能不全之症狀。亦預期本文中使用之化合物將有效減少此病症之症狀。亦預期本文中所述之化合物可有效預防精神分裂症之復發。

預期本文中所述之化合物將有效治療已基於患者之症狀表現而診斷為患有非自殺性自行傷害病症之患者中的病症，該等症狀包括無自殺意圖之故意組織傷害(例如切割、灼燒、自行中毒或自行損傷)。亦預期本文中所述之化合物將有效誘導某些此等因素之改良，諸如自行傷害之頻率降低或消除。亦預期本文中所述之化合物將有效預防非自殺性自行傷害病症之復發。

本發明提供治療個體中之非自殺性自行傷害的方法，其包含投與患者治療有效量之任一種本文中用於治療個體之非自殺性自行傷害的化合物。

預期本文中所述之化合物可有效治療已經基於患者假裝疾病、病痛或心理創傷以自身吸引注意力、同情或安慰之傾向而診斷為患有孟喬森症候群(Münchausen syndrome)之患者中的此病症。症狀可包括頻繁住院、瞭解若干疾病、頻繁請求使用藥物(例如止痛藥)、希望進行大型手術、在住院期間訪客很少或無訪客及關於多種醫學問題之誇大或構造故事。亦預期本文中所述之化合物可有效誘導某些此等因素之改良，諸如一或多種症狀之頻率降低或消除。亦預期本文中所述之化合物可有效預防孟喬森症候群之復發。孟喬森症候群亦包括代理性孟喬森症候群，其中護理者誇大、構造或誘導其護理之人員的疾病。

本發明提供治療個體中之孟喬森症候群的方法，其包含投與患者治療有效量之任一種本文中用於治療個體之孟喬森症候群的化合物。

預期本文中所述之化合物可有效治療已基於嚴重及反覆性發脾氣、與刺激或情境不成比例之沮喪以及持久性易受刺激/大部分時間 生氣情緒而診斷為患有分裂性情緒失調病症之患者中的此病症。亦預期本文中所述之化合物可有效誘導某些此等因素之改良，諸如發脾氣之頻率降低或消除及/或情緒改良。亦預期本文中所述之化合物可有效預防分裂性情緒失調病症之復發。

本發明提供治療個體中之分裂性情緒失調病症之方法，其包含投與患者治療有效量之任一種本文中用於治療個體之分裂性情緒失調病症的化合物。

預期本文中使用之化合物可有效降低有憤怒及/或暴力中之一者或兩者之傾向之個體之憤怒及/或暴力之發生頻率、強度及持續時間。儘管DSM IV或DSM 5中未概述除此等以外的與其他病症相關之憤怒及暴力病症(例如上文所描述)，但多個健康專業人員認識到此類病症與顯著功能不全相關。通常使用憤怒管理訓練及其他社會心理治療以致力於治療此等個體。

預期本文中使用之化合物可在有需要之患者中有效調節食物攝取及/或降低進食渴望。在一些實施例中，患者為超重的。在一些實施例中，患者為肥胖的。在一些實施例中，患者呈現與超重/肥胖症相關之共患病，例如冠心病、高血壓、中風、2型糖尿病、血脂含量異常、代謝症候群、癌症、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、生殖問題及/或膽石。

在一個較佳實施例中，本發明提供用於在有需要之患者中治療焦慮症、衝動控制障礙、OCD及/或憤怒/暴力相關病症或調節食物攝取及/或進食渴望之方法，其包含投與患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中患者不對可卡因或鴉片成癮，其此外其中治療有效量提供約50至約180ng/mL之間的平均降伊波加因血清含量。在一些實施例中，由該劑量提供之平均降伊波加因血清含量小於約50ng/mL。在一個實施例 中，治療有效量在每公斤體重約1mg至約4mg之間。在一個實施例中，治療有效量在每公斤體重約50ng至約100μg之間。在一個實施例中，治療焦慮症。在一個實施例中，治療OCD。在一個實施例中，治療衝動控制障礙。一個實施例，治療憤怒相關病症。在一個實施例中，治療暴力相關病症。在一個實施例中，降低或消除憤怒之症狀。在一個實施例中，降低或消除暴躁。在一個實施例中，調節食物攝取。在一個實施例中，減弱進食渴望。在一個實施例中，藉由舌下、鼻內或肺內傳遞來投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

劑量及投藥途徑

在一些實施例中，經由舌下、鼻內或肺內傳遞來投與組合物。在一個態樣中，本發明提供投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含醫藥學上有效量之降伊波加因及醫藥學上可接受之賦形劑，其中降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重約50ng至約100μg總量之降伊波加因的量。在一些態樣中，降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重約50ng至約50μg總量之降伊波加因的量。在一些態樣中，降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重約50ng至約10μg總量之降伊波加因的量。在一些態樣中，降伊波加因之治療有效量為傳遞每天每公斤體重約50ng至約1μg總量之降伊波加因的量。在一些態樣中，每天投與組合物一次。在一些態樣中，每天投與組合物兩次或兩次以上。在一些實施例中，組合物一天投與少於一次，例如每兩天一次、每三天一次、每四天一次、一週一次等。

在一些實施例中，經由經口、頰內、經皮、內部、經肺、經直腸、經鼻、經陰道、經舌、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、皮內或皮下傳遞來投與組合物。

在一個實施例中，化合物之劑量或總劑量為每天每公斤體重約1 mg至約4mg。總劑量為組合劑量，例如在24小時內投與之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的總量，其中每天投與較小量超過一次。

在一些實施例中，週期性投與患者降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽及/或溶劑合物，諸如每天一次、兩次、三次、四次或五次。在一些實施例中，每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週三次、每週兩次或一週一次投藥。投藥之劑量及頻率取決於(但不限於)投藥途徑、組合物之含量、患者之年齡及體重、患者之病狀。適用於本發明技術之劑量及頻率之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在另一實施例中，提供單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物，單位劑量為每劑約50mg至約200mg。在一個實施例中，單位劑量為每劑約50至約120mg。在一個實施例中，單位劑量為每劑約120mg。應理解，術語「單位劑量」意謂無論一次性全部投與或在一段時間內連續投與皆足以提供治療結果之劑量。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解人類患者的焦慮症、衝動控制障礙或憤怒及/或暴力相關病症之症狀的方法，其包含投與患者可提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以緩解該症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。

在一個態樣中，本發明係關於用於緩解人類患者的進食渴望之方法，其包含投與患者可提供約50ng/mL至約400ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 該濃度足以緩解該渴望同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該渴望同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該渴望同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該渴望同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。

在一個實施例中，QT間隔不延長超過約50ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約40ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約50ms。在一個較佳實施例中，QT間隔延長不超過約20ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約10ms。

降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物亦可與藥物製劑中通常使用之媒劑及賦形劑中之任一者結合使用，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆油、水性或非水性溶劑、油、鏈烷烴衍生物、二醇等。亦可向製劑中添加染色劑及調味劑，尤其用於口服投藥之試劑。溶液可使用水或生理學上相容的有機溶劑製備，諸如乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇、二甲基甲醯胺、脂肪醇、甘油三酯、丙三醇之偏酯及其類似物。含有降伊波加因之非經腸組合物可使用習知技術製備，其可包括無菌等滲生理食鹽水、水、1,3-丁二醇、乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇與水之混合物、林格氏溶液等。

持續治療

如熟習此項技術者在閱讀本發明後將顯而易見，本發明之一個態樣提供用於治療患者的病狀的方法，此類病狀可由降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療，該方法包含投與患者初始單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，接著投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得由 初始單位劑量獲得平均治療血清濃度其由該至少一種額外劑量保持。

在一個態樣中，本發明係關於用於治療患者的病狀，同時在該患者中保持可接受之QT間隔延長的方法，該病狀可用降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療，該方法包含：a)投與患者初始單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該單位劑量提供50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度，該等血清濃度引起最小QT間隔延長；及b)藉由週期性投與至少一種額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來保持該血清濃度，使得該至少一種額外劑量在治療期間保持50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度；其中視需要持續該或該等額外劑量以治療該病狀。

在一個態樣中，血清濃度在該治療期間提供小於約500ms之最大QT間隔。在一些實施例中，血清濃度在治療期間提供小於約470ms之最大QT間隔。血清濃度較佳在治療期間提供小於約450ms之最大QT間隔。在一個實施例中，血清濃度在治療期間提供小於約420ms之最大QT間隔。

在一個實施例中，QT間隔不延長超過約50ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約40ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約30ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約20ms。在一個實施例中，QT間隔不延長超過約10ms。

在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至180ng/mL，或60ng/mL至180ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至150ng/mL，或60ng/mL至150ng/mL。在一 個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為50ng/mL至100ng/mL，或60ng/mL至100ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為80ng/mL至150ng/mL。在一個實施例中，降伊波加因之平均血清濃度為80ng/mL至100ng/mL。在本發明之一些態樣中，較低血清濃度可用於治療既定病狀。在一個實施例中，治療血清濃度在1ng/mL與10ng/mL之間。作為非限制性實例，咸信用於治療菸鹼成癮之治療血清濃度低於用於對類鴉片成癮之濃度。以上範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之初始單位劑量為50mg至120mg。在一個實施例中，初始劑量為約50mg。在一個實施例中，初始劑量為約55mg。在一個實施例中，初始劑量為約60mg。在一個實施例中，初始劑量為約65mg。在一個實施例中，初始劑量為約70mg。在一個實施例中，初始劑量為約75mg。在一個實施例中，初始劑量為約80mg。在一個實施例中，初始劑量為約85mg。在一個實施例中，初始劑量為約90mg。在一個實施例中，初始劑量為約95mg。在一個實施例中，初始劑量為約100mg。在一個實施例中，初始劑量為約105mg。在一個實施例中，初始劑量為約110mg。在一個實施例中，初始劑量為約115mg。在一個實施例中，初始劑量為約120mg。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之初始單位劑量係以次劑量投與，使得總劑量達到單位劑量。在一些實施例中，初始單位劑量以次單位劑量投與，連續投與該等次單位劑量直至達到單位劑量水準，其中次單位劑量之集合提供初始單位劑量且此外提供治療平均血清濃度。在一些實施例中，總劑量提供80ng/mL至150ng/mL之治療血清濃度。在一些實施例中，每15分鐘至6小時投與次劑量直至達到單位劑量。在一些實施例中，每15分 鐘、每30分鐘、每1小時、每2小時、每3小時、每4小時、每5小時或每6小時投與次劑量直至達到單位劑量。以上範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一些實施例中，該一或多種額外劑量低於初始劑量。在一個實施例中，該一或多種額外劑量為5mg至75mg。在一個實施例中，該一或多種額外劑量可或可不包含相同量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約5mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約10mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約15mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約20mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約25mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約30mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約35mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約40mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約45mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約50mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約55mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約60mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約65mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約70mg。在一個實施例中，該至少一種額外劑量為約75mg。以上範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一個實施例中，週期性投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每4小時至每48小時投與該一或多種額外劑量。在一個較佳實施例中，每6小時至每24小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每4小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每6小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每8小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每10小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每12小時投與該一或多種額外劑量。在一個實 施例中，每18小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每24小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每36小時投與該一或多種額外劑量。在一個實施例中，每48小時投與該一或多種額外劑量。以上範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之治療劑量在一段時間內為遞減劑量，在此期間患者解毒而例如不罹患顯著急性戒斷症狀。不受理論束縛，咸信遞減將在QT間隔之較少延長下實現降伊波加因之完全治療作用。遞減涉及隨時間推移而投與一或多種相繼降低之劑量的降伊波加因。舉例而言，在一些實施例中，第一遞減劑量為初始或至少一種額外劑量之50%至95%。在一些實施例中，第二遞減劑量為初始或至少一種額外劑量之40%至90%。在一些實施例中，第三遞減劑量為初始或至少一種額外劑量之30%至85%。在一些實施例中，第四遞減劑量為初始或至少一種額外劑量之20%至80%。在一些實施例中，第五遞減劑量為初始或至少一種額外劑量之10%至75%。

在一些實施例中，第一遞減劑量係在降伊波加因之第一次給藥之後提供。在一些實施例中，第一遞減劑量係在降伊波加因之第二次、第三次或後續給藥之後提供。第一遞減劑量可在降伊波加因之先前給藥之後的任何時間投與。第一遞減劑量可一次性提供，例如接著提供後續其他遞減劑量，或其可在具有或不具有後續其他遞減劑量(例如第二、第三、第四等遞減劑量)情況下多次提供，該等後續其他遞減劑量類似地可例如一次性或在多次投藥內提供。在一些實施例中，第一遞減劑量係在降伊波加因之先前給藥之後一小時、6小時、12小時、18小時、24小時、36小時、48小時或48小時以上投與。類似地，若提供，則第二、第三、第四等遞減劑量可在降伊波加因之先前給藥之後一小時、6小時、12小時、18小時、24小時、36小時、48小 時或48小時以上提供。

在一些實施例中，劑量在初始給藥之後12至96小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後12小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後18小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後24小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後30小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後36小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後42小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後48小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後54小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後60小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後66小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後72小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後78小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後84小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後90小時開始遞減。在一些實施例中，劑量在初始給藥之後96小時開始遞減。

在一些實施例中，至少一種額外劑量在初始單位劑量之後4小時至24小時投與。在一些實施例中，在先前劑量之後4小時至24小時投與額外劑量。在一些實施例中，每4小時至24小時投與劑量。在一些實施例中，視需要投與劑量。投藥之劑量及頻率取決於(但不限於)投藥途徑、劑量、患者之年齡及體重、患者之病狀。適用於本發明技術之劑量及頻率之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在一些實施例中，在不同時間點投與劑量。亦即，各劑量無需以與先前劑量相同之間隔投與。在一些實施例中，在治療開始時較頻繁地投與額外劑量，其在某一時段之後較不頻率地投與。舉例而言且不限於，戒斷症狀在成癮藥物之最後一次給藥之後的第一個72小時最嚴重。可例如每4小時至12小時投與降伊波加因、降伊波加因衍生物 或其醫藥學上可接受之溶劑合物或鹽持續第一個72小時，且隨後較不頻繁(例如12小時至24小時)地投與。

在一些實施例中，在不定時段(例如若干個月或若干年，長達患者之壽命)內投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，患者進行保持劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之長期(例如一年或更長時間)治療。在一些實施例中，首先用如上文所描述之治療劑量之降伊波加因治療患者之病狀之急性症狀，且接著將降伊波加因之量降低至保持量，例如在預期急性症狀消退之後。此與治療藥物成癮尤其相關，因為急性戒斷症狀通常在停用成癮藥物之後第一個48至72小時最明顯，但急性戒斷可持續長達一週或一週以上。

患者預先篩選及監測

可能需要降伊波加因治療之前的患者預先篩選及/或在降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之及/或溶劑合物治療期間的患者監測以確保QT間隔不延長超過某一個值。舉例而言，QT間隔超過約500ms可視為對個別患者為危險的。預先篩選及/或監測在高含量降伊波加因治療時可能為必需的。

在一個較佳實施例中，在臨床配置中監測接受治療劑量之降伊波加因的患者。可能需要監測以確保QT間隔不延長至不可接受的程度。「臨床配置」係指住院配置(例如住院診所、醫院、康復設備)或具有頻繁、常規監測之門診配置(例如每天訪問以接受劑量及監測之門診診所)。監測包括QT間隔之監測。用於監測QT間隔之方法為此項技術中熟知的，例如藉由ECG。

在一個實施例中，不在臨床配置中監測接受保持劑量之降伊波加因之患者。在一個實施例中，週期性監測接受保持劑量之降伊波加 因之患者，例如每天、每週、每月或偶爾。

在一個態樣中，本發明係關於用於治療、預防或緩解本文中所描述之疾病或病症或疾病或病症之症狀的方法，其進行預先篩選以評估患者對QT間隔延長之預期耐受性、投與患者可提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用或症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該濫用或症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該濫用或症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該濫用或症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。

在一個實施例中，患者之預先篩選包含確定降伊波加因治療將不會引起最大QT間隔超過約500ms。在一個實施例中，患者之預先篩選包含確定降伊波加因治療將不會引起最大QT間隔超過約470ms。在一個實施例中，患者之預先篩選包含確定降伊波加因治療將不會引起最大QT間隔超過約450ms。在一個實施例中，患者之預先篩選包含確定降伊波加因治療將不會引起最大QT間隔超過約420ms。在一個實施例中，預先篩選包含測定患者之治療前QT間隔。

如與患者之預先篩選或預先選擇有關，可基於由熟練臨床醫師確定之任何準則選擇患者。作為非限制性實例，此類準則可包括治療前QT間隔、預先存在的心肌病狀、心肌病狀之風險、年齡、性別、一般健康狀況及其類似準則。以下為用於禁止降伊波加因治療或限制投與患者之降伊波加因之劑量的選擇準則之實例：治療之前的高QT間隔(例如使得存在患者之QT間隔在治療期間超過約500ms之風險)；先天性長QT症候群；心動過緩；血鉀過低或低鎂血症；近期急性心肌梗塞；未恢復的心臟衰竭；及使用其他增加QT間隔之藥物。在一 些實施例中，該方法可包括選擇及/或向不存在此類準則中之一或多者之患者投與/提供降伊波加因。

在一個實施例中，本發明係關於預先篩選患者以測定患者是否具有QT間隔延長超過安全程度之風險。在一個實施例中，不向具有QT間隔延長超過安全程度之風險的患者投與降伊波加因。在一個實施例中，以有限劑量向具有QT間隔延長超過安全程度之風險的患者投與降伊波加因。

在一個實施例中，本發明係關於監測投與治療劑量之降伊波加因的患者。在一個實施例中，若患者具有嚴重不良副作用，則降低降伊波加因之劑量。在一個實施例中，若患者具有嚴重不良副作用，則停止降伊波加因治療。在一個實施例中，不良副作用為QT間隔延長超過安全程度。延長之安全程度之測定屬於合格臨床醫師之技術範疇內。

在一個態樣中，本發明係關於用於治療患者的焦慮症、衝動控制障礙或憤怒暴力相關病症及/或治療或緩解其症狀的方法，其包含選擇呈現焦慮症、衝動控制障礙或憤怒/暴力相關病症之患者，該患者經預先篩選以評估患者對QT間隔延長之預期耐受性，投與該患者可提供約50ng/mL至約850ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該病症或症狀同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。在一些實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約470ms。該濃度較佳足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約450ms。在一個實施例中，該濃度足以緩解該症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約420ms。

在一個態樣中，本發明係關於用於在患者中調節食物攝取及/或治療或減少進食渴望的方法，其包含選擇超重或肥胖患者，該患者經 預先篩選以評估患者對QT間隔延長之預期耐受性，投與該患者可提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該等病症或症狀同時在治療期間保持QT間隔小於約500ms。

分裝部分之套組

本發明之一個態樣係關於用於治療患者的病狀的分裝部分之套組，該病狀可用降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療，其中該套組包含組合物及用於向有需要之患者投與該組合物之構件，該組合物包含降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物。用於向患者投藥之構件可包括例如包含降伊波加因或降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥學上可接受之調配物(例如(但不限於)丸劑、經皮貼片、可注射劑及其類似物)中之任一者或組合及視情況選用之用於施配及/或投與調配物之構件(例如(但不限於)注射器、針頭、包含組合物之IV袋、包含組合物之小瓶、包含組合物之吸入器等)。在一個實施例中，分裝部分之套組進一步包含用於組合物之給藥及/或投藥的說明。

在一些態樣中，本發明係關於用於降伊波加因之投藥的分裝部分之套組，該套組包含多種傳遞媒劑，其中各傳遞媒劑含有離散量之降伊波加因且此外其中各傳遞媒劑係由其中提供之降伊波加因之量鑑別；且視情況進一步包含可讀媒體中之給藥治療時程。在一些實施例中，給藥治療時程包括實現所提供之各平均血清含量所需之量的降伊波加因。在一些實施例中，分裝部分之套組包括給藥治療時程，其使主治臨床醫師能夠基於患者之性別、患者之質量及臨床醫師需要實現之血清含量來選擇降伊波加因之給藥方案。在一些實施例中，給藥治療時程進一步根據患者之體重(或質量)及性別提供關於患者中之血液 體積的資訊。在一個實施例中，儲存媒體可包括伴隨套組中之單位劑型的隨附手冊或類似書面資訊。在一個實施例中，儲存媒體可包括電子、光學或其他資料儲存，諸如非揮發性記憶體，例如以儲存此類資訊之以數位方式編碼之機器可讀表示。

如本文所使用之術語「傳遞媒劑」係指任何可用於向患者投與降伊波加因之調配物。非限制性、例示性傳遞媒劑包括囊劑、丸劑、膠囊、錠劑、散劑、液體或任何其他可用於投與藥物之形式。傳遞媒劑可意欲藉由經口、吸入、注射或任何其他手段投藥。

如本文所使用之術語「可讀媒體」係指可例如由人類或機械閱讀之資料之表示。人類可讀格式之非限制性實例包括小冊子、插件或其他書面形式。機器可讀格式之非限制性實例包括任何以機械(例如電腦、平板電腦及/或智慧型電話)可讀之形式提供(亦即儲存及/或傳輸)資訊的機制。舉例而言，機器可讀媒體包括唯讀記憶體(ROM)；隨機存取記憶體(RAM)；磁碟儲存媒體；光學儲存媒體；及快閃記憶體裝置。在一個實施例中，機器可讀媒體為CD-ROM。在一個實施例中，機器可讀媒體為USB驅動器。在一個實施例中，機器可讀媒體為快速反應編碼(QR編碼)或其他矩陣條碼。

在一些態樣中，機器可讀媒體包含軟體，其含有關於用於降伊波加因之單位劑型之給藥時程的資訊及視情況存在之其他藥物資訊。在一些實施例中，軟體可為交互式，使得主治臨床醫師或其他醫學專業人員可鍵入患者資訊。在非限制性實例中，醫學專業人員可鍵入所治療之患者之體重及性別，其軟體程式基於所鍵入之資訊提供建議給藥方案。建議傳遞之降伊波加因之量及時序將在引起如本文中提供之血清濃度的劑量範圍內。

在一些實施例中，分裝部分之套組在多種給藥選擇方案中包含多種傳遞媒劑。舉例而言，分裝部分之套組可包含多種劑量之丸劑或 錠劑，諸如每丸劑120mg、90mg、60mg、30mg、20mg、10mg及/或5mg降伊波加因。各丸劑經標記使得醫學專業人員及/或患者可容易地區分不同劑量。標記可基於丸劑上之印刷或壓印、丸劑之形狀、丸劑之顏色、套組內單獨、經標記之隔室中丸劑之位置及/或丸劑之任何其他辨別特徵。在一些實施例中，套組內之所有傳遞媒劑意欲用於一個患者。在一些實施例中，套組內之傳遞媒劑意欲用於多個患者。

本發明之一個態樣係關於用於治療、預防或減弱本文中所描述之疾病或病症或疾病或病症之症狀的分裝部分之套組，其中該套組包含降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之單位劑型。單位劑型使患者具有約50ng/mL至約180ng/mL或約60ng/mL至約180ng/mL之降伊波加因之平均血清含量。單位劑型使患者具有約50ng/mL至約800ng/mL或約60ng/mL至約800ng/mL之降伊波加因之平均血清含量。在一個實施例中，單位劑型使患者具有約50ng/mL至約400ng/mL或約60ng/mL至約400ng/mL之降伊波加因之平均血清含量。在一個實施例中，單位劑型使患者具有80ng/mL至100ng/mL之降伊波加因之平均血清含量。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之單位劑量為20mg至120mg。在一個實施例中，單位劑量為20mg。在一個實施例中，單位劑量為30mg。在一個實施例中，單位劑量為40mg。在一個實施例中，單位劑量為50mg。在一個實施例中，單位劑量為60mg。在一個實施例中，單位劑量為70mg。在一個實施例中，單位劑量為80mg。在一個實施例中，單位劑量為90mg。在一個實施例中，單位劑量為100mg。在一個實施例中，單位劑量為110mg。在一個實施例中，單位劑量為120mg。

在一些實施例中，單位劑型包含一個或多個週期性投與之劑 量，諸如每天一次、兩次、三次、四次或五次投與降伊波加因或其前藥。在一些實施例中，每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週三次、每週兩次或一週一次投藥。投藥之劑量及頻率取決於包括(但不限於)投藥途徑、組合物之含量、患者之年齡及體重、患者之病狀、患者性別以及成癮嚴重度之準則。提供適用於既定患者之劑量及頻率的單位劑型之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其鹽或溶劑合物之初始單位劑量及一或多種額外劑量係以週期性投與之一個或多個劑量提供，諸如每天一次、兩次、三次、四次或五次投與降伊波加因或其前藥。在一些實施例中，每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週三次、每週兩次或一週一次投藥。投藥之劑量及頻率取決於包括(但不限於)投藥途徑、組合物之含量、患者之年齡及體重、患者之病狀、患者性別以及成癮嚴重度之準則。提供適用於既定患者之劑量及頻率的單位劑型之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在一個態樣中，本文中提供包含兩種或兩種以上劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之分裝部分之套組，其中該兩種或兩種以上劑量包含在投與患者時足以保持50ng/mL至180ng/mL之血清濃度之量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，一個劑量包含初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該初始劑量在投與患者時足以實現治療血清濃度；及至少一種額外劑量，該額外劑量在投與患者時足以保持治療血清濃度，其中治療血清濃度在50ng/mL與180ng/mL之間。在另一實施例中，初始劑量為75mg至120mg。在另一實施例中，該至少一種額外劑量為5mg至25mg。

此等劑量範圍可由單位劑型之降伊波加因、降伊波加因衍生物 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之經皮、經口或非經腸投藥實現。此類單位劑型宜以經皮貼片、錠劑、囊劑、液體或膠囊形式提供。在某些實施例中，降伊波加因係以鹽酸降伊波加因形式提供，其中劑量以游離鹼降伊波加因之量形式報導。在一些實施例中，鹽酸降伊波加因係以僅含有鹽酸降伊波加因而無賦形劑之硬明膠膠囊形式提供。在一些實施例中，降伊波加因提供於生理食鹽水中以用於靜脈內投藥。

調配物

本發明亦係關於單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥學上可接受之調配物，其中降伊波加因之量在投與患者時足以提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度。在一個較佳實施例中，降伊波加因之量在投與患者時足以提供約80ng/mL至約100ng/mL之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽之量為傳遞每天每公斤體重約50ng至約10μg集合量之降伊波加因的量。

在一些實施例中，在一或多次給藥中投與單位劑量之降伊波加因。

本發明亦係關於包含單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥學上可接受之調配物，其中降伊波加因之量在投與患者時足以提供及/或保持約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度。在一個較佳實施例中，降伊波加因之量在投與患者時足以提供及/或保持80ng/mL至100ng/mL之平均血清濃度。

在一些實施例中，在一或多次給藥中投與單位劑量之降伊波加因。

在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供50ng/mL至180ng/mL或60ng/mL至180ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個 實施例中，降伊波加因之量足以提供50ng/mL至150ng/mL或60ng/mL至150ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供50ng/mL至120ng/mL或60ng/mL至120ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供50ng/mL至100ng/mL或60ng/mL至100ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約120ng/mL，或約60ng/mL至約120ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約100ng/mL，或約60ng/mL至約100ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約80ng/mL至約100ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之初始單位劑量為約50mg至約120mg。在一個實施例中，單位劑量為約50mg。在一個實施例中，單位劑量為約55mg。在一個實施例中，單位劑量為約60mg。在一個實施例中，單位劑量為約65mg。在一個實施例中，單位劑量為約70mg。在一個實施例中，單位劑量為約75mg。在一個實施例中，單位劑量為約80mg。在一個實施例中，單位劑量為約85mg。在一個實施例中，單位劑量為約90mg。在一個實施例中，單位劑量為約95mg。在一個實施例中，單位劑量為約100mg。在一個實施例中，單位劑量為約105mg。在一個實施例中，單位劑量為約110mg。在一個實施例中，單位劑量為約115mg。在一個實施例中，單位劑量為約120mg。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之至少一種額外劑量為5mg至75mg。在一個實施例中，單位劑量為5mg。在一個實施例中，單位劑量為10 mg。在一個實施例中，單位劑量為15mg。在一個實施例中，單位劑量為20mg。在一個實施例中，單位劑量為25mg。在一個實施例中，單位劑量為30mg。在一個實施例中，單位劑量為35mg。在一個實施例中，單位劑量為40mg。在一個實施例中，單位劑量為45mg。在一個實施例中，單位劑量為50mg。在一個實施例中，單位劑量為55mg。在一個實施例中，單位劑量為60mg。在一個實施例中，單位劑量為65mg。在一個實施例中，單位劑量為70mg。在一個實施例中，單位劑量為75mg。

在一些實施例中，調配物包含傳遞媒劑，如上文所描述。在一個實施例中，傳遞媒劑包含5mg至120mg降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，調配物為控制釋放調配物。術語「控制釋放調配物」包括持續釋放及定時釋放調配物。控制釋放調配物為此項技術中熟知的。此等調配物包括允許藥物之持續、週期性、脈衝或延遲釋放之賦形劑。控制釋放調配物包括(但不限於)藥物包埋於基質中；腸溶衣；微囊封；凝膠及水凝膠；植入劑；經皮貼片；及任何其他允許藥物之控制釋放的調配物。

在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約180ng/mL，或約60ng/mL至約180ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約150ng/mL，或約60ng/mL至約150ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約120ng/mL，或約60ng/mL至約120ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約100ng/mL，或約60ng/mL至約100ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約80ng/mL至約100 ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一些實施例中，降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之單位劑量為約20mg至約120mg。在一個實施例中，單位劑量為約20mg。在一個實施例中，單位劑量為約30mg。在一個實施例中，單位劑量為約40mg。在一個實施例中，單位劑量為約50mg。在一個實施例中，單位劑量為約60mg。在一個實施例中，單位劑量為約70mg。在一個實施例中，單位劑量為約80mg。在一個實施例中，單位劑量為約90mg。在一個實施例中，單位劑量為約100mg。在一個實施例中，單位劑量為約110mg。在一個實施例中，單位劑量為約120mg。

本發明亦係關於醫藥學上可接受之調配物，其包含單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中降伊波加因之量在投與患者時足以提供約50ng/mL至約850ng/mL之平均血清濃度。在一個較佳實施例中，降伊波加因之量在投與患者時足以提供約50ng/mL至約400ng/mL之平均血清濃度。

在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約800ng/mL，或約60ng/mL至約800ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約700ng/mL，或約60ng/mL至約700ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約600ng/mL，或約60ng/mL至約600ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約500ng/mL，或約60ng/mL至約500ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約400ng/mL，或約60ng/mL至約400ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。 在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約300ng/mL，或約60ng/mL至約300ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約200ng/mL，或約60ng/mL至約200ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。在一個實施例中，降伊波加因之量足以提供約50ng/mL至約100ng/mL，或約60ng/mL至約100ng/mL之降伊波加因之平均血清濃度。該等範圍包括端值以及在其之間的任何子範圍。

在一些實施例中，調配物經設計以用於週期性投藥，諸如每天一次、兩次、三次、四次或五次投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週三次、每週兩次或一週一次投藥。投藥之劑量及頻率取決於(但不限於)投藥途徑、組合物之含量、患者之年齡及體重、患者之病狀。適用於本發明技術之劑量及頻率之測定可由合格臨床醫師容易地進行。

在一些實施例中，經設計以用於根據本文中提供之方法投藥之調配物可適用於多種傳遞模式，包括(但不限於)經口、經皮、舌下、頰內、肺內或鼻內傳遞。亦可使用適用於內部、經肺、經直腸、經鼻、經陰道、經舌、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、皮內及皮下途徑之調配物。可能調配物包括錠劑、膠囊、丸劑、散劑、氣霧劑、栓劑、注射劑及口服液體，包括懸浮液、溶液及乳液。亦可使用持續釋放劑型。所有調配物皆可使用此項技術中之標準方法製備(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，A.Oslo編，Easton Pa.1980)

在一個較佳實施例中，調配物經設計以用於經口投藥，其宜以錠劑、囊劑、舌下劑、液體或膠囊形式提供。在某些實施例中，降伊波加因係以鹽酸降伊波加因形式提供，其中劑量以游離鹼降伊波加因 之量形式報導。在一些實施例中，鹽酸降伊波加因係以僅含有鹽酸降伊波加因而無賦形劑之硬明膠膠囊形式提供。

降伊波加因或降伊波加因衍生物亦可與藥物製劑中常用之媒劑及賦形劑中之任一者結合使用，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆油、水性或非水性溶劑、油、鏈烷烴衍生物、二醇等。亦可向製劑中添加染色劑及調味劑，尤其用於口服投藥之試劑。溶液可使用水或生理學上相容的有機溶劑製備，諸如乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇、二甲基甲醯胺、脂肪醇、甘油三酯、丙三醇之偏酯及其類似物。含有降伊波加因之非經腸組合物可使用習知技術製備，其可包括無菌等滲生理食鹽水、水、1,3-丁二醇、乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇與水之混合物、林格氏溶液等。

本文中使用之組合物可經調配以用於噴霧投藥，尤其投與呼吸道且包括肺內或鼻內投藥。化合物通常應具有較小粒徑，例如約5微米或5微米以下。此類粒徑可藉由此項技術中已知之方式，例如藉由微粉化獲得。活性成分可提供於具有適合的推進劑(諸如氯氟碳化物(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其他適合的氣體)之加壓的封裝中。噴霧劑亦宜含有諸如卵磷脂之界面活性劑。藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者，活性成分可以乾燥粉末之形式提供，例如化合物於適合粉末基劑中之粉末混合物，該基劑諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型例如在膠囊或藥筒、明膠或泡殼封裝中呈遞，粉末可藉助於吸入器自其投與。

本文中使用之組合物可經調配以用於舌下投藥，例如以舌下錠劑形式。舌下錠劑經設計以極快速溶解。此等錠劑之調配物除藥物以外亦含有有限數目之可溶賦形劑，通常為乳糖及粉末狀蔗糖，但有時 為右旋糖及甘露醇。

已發現降伊波加因對至少一些患者具有苦味。因此，用於經口使用(包括舌下、吸入及其他經口調配物)之組合物可經調配以利用口味遮蔽技術。此項技術中已知多種遮蔽苦藥物之口味的方法，包括添加糖、調味劑、甜味劑或包衣；使用脂蛋白、囊泡及/或脂質體；粒化；微囊封；使味蕾麻木；多重乳液；黏度修改；前藥或鹽形成；包涵體或分子複合物；離子交換樹脂；及固態分散體。可使用任何遮蔽本發明化合物之苦味的方法。

實例

以下實例意欲進一步說明本發明之某些實施例且不意欲限制本發明之範疇。

實例1. 人類中降伊波加因之藥物動力學及藥效學

三十六名年齡在18-55週歲之間的健康、無藥物男性志願者參與且完成研究。此為遞增單劑量、安慰劑對照、隨機雙盲、平行組研究。平均(SD)年齡為22.0(3.3)週歲，平均(SD)身高為1.82(0.08)m其平均(SD)體重為78.0(9.2)kg。二十六名個體為白種人，3名為亞洲人，1名為毛利人，1名為太平洋島上居民且5名為其他人種。此研究之協定經下南區域倫理委員會(Lower South Regional Ethics Committee)(LRS/12/06/015)批准，且研究用澳大利亞新西蘭臨床試驗註冊表(Australian New Zealand Clinical Trial Registry)(ACTRN12612000821897)註冊。所有個體在參與之前向提供簽名知情同意書，且基於病史綜述、體檢、安全性實驗室測試、生命體征及ECG而評估適合於參與。

在各劑量水準內，基於電腦產生之隨機編碼，6名參與者隨機接受降伊波加因其3名接受安慰劑。以最低降伊波加因劑量開始給藥，且隨後群組在評估全部群組之安全性、耐受性及盲式藥物動力學且由 獨立的資料安全性監測委員會(Data Safety Monitoring Board)批准劑量升級之後接受第二高劑量。在至少10小時之隔夜空腹之後，盲式研究藥物以膠囊形式與240mL水一起投與。參與者不接受任何食物直至給藥後至少5小時。參與者自藥物投藥之前12小時被限制在研究點直至給藥後72小時，且存在後續門診評估直至給藥後216小時。

獲得血液以用於給藥前且接著在給藥後0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12、14、18、24、30、36、48、60、72、96、120、168及216小時的藥物動力學評估。將樣品離心其血漿儲存在-70℃下直至進行分析。在30及60mg群組之研究藥物投藥後獲得阻斷24小時尿液收集物。等分試樣在-20℃下冷凍直至進行分析。

使用GE Carescape B650監測系統自給藥之前2小時連續地收集脈動式測氧法及二氧化碳圖資料且直至給藥之後六小時，且隨後在給藥後12、24、48及72小時收集。在120、168及216小時收集額外血氧測定資料。藉由瞳孔量測來評估瞳孔縮小。使用Neuroptics PLR-200瞳孔計在標準化光強度(<5lux)下在給藥前以及給藥後2、4、6、12、24、48、72、96、120、168及216小時一式三份地量測適應黑暗之瞳孔直徑。

使用經驗證之敏感性LCMSMS方法在3mg及10mg劑量組中測定血漿降伊波加因濃度。樣品製備涉及用第三丁基甲基醚之鹼化血漿樣品之二次提取，在氮氣流下乾燥樣品及用含有0.1%(v/v)甲酸之乙腈：沸點水(5：95，v/v)還原樣品。藉由150×2.0mm Luna 5μm C18管柱分離化合物且使用陽性模式之電噴霧電離及多重反應監測，藉由三重四級API 4000或5000質譜儀進行偵測。使用降伊波加因-d₄作為內標。降伊波加因之前驅體-產物離子過渡值為m/z 297.6->122.3，且內標降伊波加因-d₄為m/z 301.1->122.2。Analyst^®軟體用於資料獲取及處 理。使用降伊波加因與內標降伊波加因-d₄之峰值面積之比率校正及量測降伊波加因之未知濃度。定量下限(LLOQ)為0.025ng/mL降伊波加因。校正曲線在0.025與25.600ng/mL降伊波加因之間。移動相A為含有0.1%(v/v)甲酸之乙腈：沸點水(5：95，v/v)，且移動相B為含有0.1%(v/v)甲酸之乙腈：沸點水(95：5，v/v)。總操作時間為6分鐘。二元流體：初始濃度為8%移動相B；在8%移動相B下保持0.5分鐘且在1.5分鐘內線性上升至90%移動相B；在90%移動相B下保持1分鐘且接著在0.01分鐘內下降回8%移動相B。平衡系統3分鐘。總操作時間為6分鐘。在當天及各天之間，分析法精確度<9%，且在當天及各天之間，分析法精確性<9%。

使用經驗證之敏感性LCMSMS方法在30mg及60mg劑量組中測定血漿降伊波加因濃度。樣品製備涉及用乙腈進行血漿樣品之去蛋白及用0.1%(v/v)甲酸稀釋樣品。藉由150×2.0mm Luna 5μm C18管柱分離化合物且使用陽性模式之電噴霧電離及多重反應監測，藉由三重四級API 4000或5000質譜儀進行偵測。使用降伊波加因-d₄作為內標。降伊波加因之前驅體-產物離子過渡值為m/z 297.6->122.3，且內標降伊波加因-d₄為m/z 301.1->122.2。Analyst^®軟體用於資料獲取及處理。使用降伊波加因與內標降伊波加因-d₄之峰值面積之比率校正及量測降伊波加因之未知濃度。LLOQ為0.50ng/mL降伊波加因。校正曲線在0.50與256.00ng/mL降伊波加因之間。移動相與方法A相同，且二元流體亦與方法A相同。在當天及各天之間，分析法精確度<9%，且在當天及各天之間，分析法精確性<9%。

使用經驗證之敏感性LCMSMS方法在30mg及60mg劑量組中測定血漿降伊波加因葡萄糖苷酸濃度。樣品製備涉及用乙腈進行血漿樣品之去蛋白，在氮氣流下乾燥樣品及用含有0.1%(v/v)甲酸之乙腈：沸點水(5：95，v/v)復原樣品。藉由150×2.0mm Luna 5μm C18管柱分 離化合物且使用陽性模式之電噴霧電離及多重反應監測，藉由三重四級API 4000或5000質譜儀進行偵測。使用降伊波加因-d₄作為內標。降伊波加因葡萄糖苷酸之前驅體-產物離子過渡值為m/z 472.8->297.3，且內標降伊波加因-d₄為m/z 301.1->122.2。Analyst^®軟體用於資料獲取及處理。降伊波加因葡萄糖苷酸與內標降伊波加因-d₄之峰值面積之比率用於校正及量測降伊波加因葡萄糖苷酸之未知濃度。LLOQ為0.050ng/mL降伊波加因葡萄糖苷酸。校正曲線在0.050與6.400ng/mL降伊波加因葡萄糖苷酸之間。流動相與方法A相同。二元流體：初始濃度為6%移動相B；在6%移動相B下保持0.5分鐘且在2分鐘內線性上升至90%移動相B；在90%移動相B下保持1分鐘且接著在0.01分鐘內下降回6%移動相。平衡系統3.5分鐘。總操作時間為7分鐘。在當天及各天之間，分析法精確度<11%，且在當天及各天之間，分析法精確性<10%。

使用經驗證之敏感性LCMSMS方法在30mg及60mg劑量組中測定尿液降伊波加因及降伊波加因葡萄糖苷酸濃度。樣品製備涉及用乙腈進行尿液樣品之去蛋白及用0.1%(v/v)甲酸稀釋樣品。藉由150×2.0mm Luna 5μm C18管柱分離化合物且使用陽性模式之電噴霧電離及多重反應監測，藉由三重四級API 4000或5000質譜儀進行偵測。使用降伊波加因-d₄作為內標。降伊波加因之前驅體-產物離子過渡值為m/z 297.6->122.3，降伊波加因葡萄糖苷酸為m/z 472.8->297.3且內標降伊波加因-d₄為m/z 301.1->122.2。Analyst^®軟體用於資料獲取及處理。降伊波加因及降伊波加因葡萄糖苷酸與內標降伊波加因-d₄之峰值面積之比率用於校正及量測降伊波加因及其葡萄糖苷酸之未知濃度。降伊波加因之分析LLOQ為20.0ng/mL且降伊波加因葡萄糖苷酸之分析LLOQ為2.0ng/mL。校正曲線在20.0與5120.0ng/mL降伊波加因之間及2.0與512.0ng/mL降伊波加因葡萄糖苷酸之間。移動相係如 方法A中所描述，且二元流體如方法C中所描述。在當天及各天之間，分析法精確度<13%，且在當天及各天之間，分析法精確性<12%。

使用模型獨立方法，使用超過定量限制之降伊波加因及降伊波加因葡萄糖苷酸濃度計算藥物動力學參數。最大血漿濃度(Cmax)及最大血漿濃度時間(Tmax)為觀測值。使用線性回歸針對式ln C=ln Co-t.Kel擬合血漿濃度-時間曲線之後分佈相中之血漿濃度資料，其中Co為0-外推末端相之時間截距其Kel為末端消除速率常數。使用式t_1/2=0.693/Kel測定半衰期(t_1/2)。使用梯形規則計算後分佈相中自時間0至最後測定濃度-時間點(tf)之濃度-時間曲線(AUC)下面積。由AUC_t-∞=Ctf/Kel計算自後分佈相中最末濃度-時間點(Ctf)至無限時間之曲線下面積。用於Ctf之濃度為在時間點時最後測定之高於LLOQ的值。藉由添加AUC_tf及AUC_t-∞獲得總AUC_0-∞。使用式CL/F=Dose/AUC_0-∞×1000測定降伊波加因表觀清除率(CL/F)，且使用式Vd/F=(CL/F)/Kel測定表觀分散體積(Vd/F)。總尿液降伊波加因為兩種分析物之總和。

關於安全性實驗室測試資料、ECG及藥物動力學參數及藥效學變數測定各劑量組之概述統計(平均值、標準差及變化係數)。使用計數及百分比分析類別變數。使用線性回歸評估AUC及Cmax之劑量-比例。使用雙因子方差分析(ANOVA)評估隨時間推移，劑量對藥效學參數值之影響。使用SAS Proc Mixed(SAS 6.0版本)，使用自ANOVA獲得之最小平方估計值，在各時間點進行各劑量組與安慰劑之間的成對比較(具有圖克-克拉默調節(Tukey-Kramer adjustment))。

結果

降伊波加因之藥物動力學：平均血漿濃度-時間曲線展示於圖1中，且平均藥物動力學參數展示於表1中。

表1

降伊波加因被快速吸收，其中峰值濃度在經口給藥之後2-3小時出現。個體分佈-相濃度-時間概況中之波動可暗示腸肝再循環之可能性(參見圖1中之突出顯示的個體4-8小時概況)。Cmax及AUC皆隨劑量而線性升高(表1，上圖)。跨越降伊波加因之劑量組觀測到28-50小時之平均半衰期估計值。分佈體積為廣泛的(跨越劑量組為1417-3086L)。

30mg及60mg劑量組之平均血漿降伊波加因葡萄糖苷酸濃度-時間曲線展示於圖2中，且平均藥物動力學參數展示於表1，下圖中。至0.75小時在所有個體中偵測到降伊波加因葡萄糖苷酸，其中峰值濃度在降伊波加因給藥之後3-4小時出現。估計血漿降伊波加因葡萄糖苷酸之平均半衰期為21-23小時。對於兩個劑量組，降伊波加因葡萄糖苷酸Cmax及AUC與降伊波加因之比例為3-4%。30mg及60mg劑量組之總尿液降伊波加因清除分別為1.16mg及0.82mg，表示所投與之劑量的3.9%及1.4%。

標繪在空腹條件下，3mg降伊波加因游離鹼之單次劑量之隨時間推移的降伊波加因游離鹼之個體平均血清含量。在投藥之後1.9小時觀測到平均C_max為5.2ng/mL，同時獲得平均AUC/24hr為3.1 ng/mL。

標繪在空腹條件下，10mg降伊波加因游離鹼之單次劑量之隨時間推移的降伊波加因游離鹼之個體平均血清含量。在投藥之後2.9小時觀測到平均C_max為14.5ng/mL，同時獲得平均AUC/24hr為10.6ng/mL。

標繪在空腹條件下，30mg降伊波加因游離鹼之單次劑量之隨時間推移的降伊波加因游離鹼之個體平均血清含量。在投藥之後1.75小時之間觀測到平均C_max為55.9ng/mL，同時獲得平均AUC/24為29.2ng/mL。

標繪在空腹條件下，60mg降伊波加因游離鹼之單次劑量之隨時間推移的降伊波加因游離鹼之個體平均血清含量。在投藥之後1.75小時之間觀測到平均C_max為116ng/mL，同時獲得平均AUC/24ng/mL為61。

標繪所有4個群組之隨時間推移的降伊波加因游離鹼之個體平均血清含量。測定提供約5.2ng/mL至約1980ng/mL範圍內之C_max及約3.1ng/mL至約1100ng/mL範圍內之AUC/24hr所需的降伊波加因游離鹼之外推劑量。

藥效學：不存在證據表明個體由於降伊波加因給藥而出現瞳孔收縮。隨時間推移，未偵測到各劑量組之間存在瞳孔直徑差異。在調節基線差異之後，藉由ANOVA進行的各劑量組與安慰劑之對比未展示統計顯著差異(p>0.9)。

降伊波加因治療在冷加壓測試中未展示鎮痛作用。基於手浸沒於冰水中之持續時間及在手自水浴移出後之視覺類比量表(VAS)疼痛得分來評估鎮痛作用。對於手浸沒之持續時間，在調節基線差異之後，藉由ANOVA進行之各劑量組與安慰劑之對比未展示統計顯著差異(p>0.9)。類似地，對於VAS疼痛得分，在調節基線差異之後，藉由 ANOVA進行之各劑量組與安慰劑之對比未展示統計顯著不同(p=0.17)。

實例2. 健康人類中降伊波加因之安全性及耐受性

在來自實例1之志願者組中測試降伊波加因之安全性及耐受性。在給藥前、給藥後6、24、48、72及216小時根據Mitchell等人(J Pain 5：233-237,2004)之方法在1℃水中進行冷加壓測試。安全性評估包括臨床監測、不良事件(AE)記錄、安全性實驗室測試、生命體征、在給藥之後-2h至6h的ECG遙測及直至給藥後216小時的12導線心電圖(ECG)。

結果

由七名參與者報導總共十三起不良事件(表2)。六起不良事件由安慰劑組中之三名參與者報導，五起不良事件由3mg劑量組中之兩名個體報導，且10mg及30mg劑量組中之單一個體分別報導一起不良事件。最常見不良事件為頭痛(四起報導)及流鼻血(兩起報導)。所有不良事件皆為輕度-中度強度，且皆在研究完成之前解決。生命體征或安全性實驗室測試不存在值得注意的變化特定言之，血氧測定或二氧化碳圖中不存在變化，或呼吸率不存在變化。在任何時間皆不存在QTcF值>500msec。投與10mg降伊波加因之一個個體在給藥後24小時具有>60msec之QTcF之單一增加。

實例3. 類鴉片成癮人類中降伊波加因之安全性、耐受性及功效

此實例說明降伊波加因可在治療給藥中投與，同時保持可接受之QT間隔。儘管所使用之療法係針對隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中之類鴉片依賴性參與者，但結果表明可建立降伊波加因之治療窗。

在隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中之類鴉片依賴性參與者中評估降伊波加因在人類中之功效。患者已接受美沙酮治療作為類鴉片取代療法，但在降伊波加因投藥之前改為嗎啡治療。此係為了避免未在降伊波加因與嗎啡之間觀測到的不良降伊波加因-美沙酮相互作用。參見2014年3月14日申請之美國申請案第14/214,157號及2014年3月21日申請之美國申請案第14/346,655號，其以全文引用之方式併入本文中。

在三個九(9)名個體(各群組中6名投與降伊波加因且3名投與安慰劑)之群組中評估耐受性、藥物動力學及功效。群組1接受單次劑量之60mg降伊波加因或安慰劑。群組2接受單次劑量之120mg降伊波加因或安慰劑。群組3接受單次劑量之180mg降伊波加因或安慰劑。在最後一次嗎啡給藥之後2小時投與治療且測定恢復嗎啡(類鴉片取代治療，OST)之時間。在任何參與者中皆幾乎未觀測到降伊波加因之不良作用，包括不存在幻覺性作用。表3展示各治療之報導之不良事件，其不可歸因於類鴉片戒斷。頭痛在安慰劑及60mg降伊波加因治療組中頻繁出現，但在120mg及180mg劑量組中減輕。

圖3指示各群組中在投與降伊波加因之後，隨時間推移之平均血清降伊波加因濃度(60mg，菱形；120mg，正方形；或180mg，三角形)。其他結果詳細描述於2014年7月10日申請且題為「METHODS FOR ACUTE AND LONG-TERM TREATMENT OF DRUG ADDICTION」之美國臨時專利申請案第62/023,100號中，其以全文引用之方式併入本文中。

結果

各群組之藥物動力學結果提供於表4中。降伊波加因之最大血清濃度(Cmax)以劑量依賴性方式提高。所有三個群組中達到Cmax(Tmax)所需之時間類似。血清降伊波加因之平均半衰期與在健康患者中觀測到的類似。

圖4指示用安慰劑(圓形)、60mg降伊波加因(正方形)、120mg降伊波加因(三角形)及180mg降伊波加因(倒三角形)治療之患者恢復嗎啡(OST)之時間。接受單一120mg劑量之降伊波加因之患者呈現超過20小時之類鴉片恢復平均時間。接受單一180mg劑量之降伊波加因之患者呈現與安慰劑類似的類鴉片恢復平均時間。此表明降伊波加因劑量增加至180mg引起與在接受120mg降伊波加因之患者中所觀測相比更短的OST恢復時間。在用180mg治療之後OST之恢復時間與未經治療患者(7小時，未圖示)或投與60mg降伊波加因之患者相比更長。

在降伊波加因(或安慰劑)投藥直至OST恢復之間的時段內基於臨床鴉片戒斷量表(COWS)、主觀鴉片戒斷量表(SOWS)及客觀鴉片戒斷量表(OOWS)評分系統評估患者。此等量表概述於Guidelines for the Psychosocially Assisted Pharmacological Treatment of Opioid Dependence,World Health Organization,Geneva(2009)，附錄10中，其以全文引用之方式併入本文中。量表基於臨床、主觀及客觀標誌量測戒斷症狀之強度。

圖5展示各群組之OST恢復時間之COWS得分。盒圖包括表示25%-75%四分位數之值。菱形=中值；盒圖中之橫線=平均值；盒須=中間值-四分位數之標準差內的值。不存在離群值。跨越各群組及各群組內之高可變性COWS得分指示患者不與戒斷強度成比例地恢復鴉 片製劑。此亦在OST恢復時間時的SOWS及OOWS分數中反映。

圖6A展示在給藥之後第一個六小時及OST恢復之前總COWS分數之平均變化。圖6B展示自基線之COWS總得分變化之平均AUC(0-6小時)。圖7A展示在給藥之後第一個六小時及OST恢復之前總OOWS分數之平均變化。圖7B展示自基線之OOWS總得分變化之平均AUC(0-6小時)。圖8A展示在給藥之後第一個六小時及OST恢復之前總SOWS分數之平均變化。圖8B展示自基線之SOWS總得分變化之平均AUC(0-6小時)。此等資料指示在OST停止之後戒斷症狀隨時間推移而變得更壞，且投與安慰劑之患者在該時間期間通常經歷更壞的戒斷症狀。與所使用之量表無關，接受120mg降伊波加因之患者與其他患者相比通常經歷較少戒斷症狀。投與安慰劑之患者通常比投與降伊波加因之患者經歷更多的戒斷症狀。

在整個研究中在常規時間點評估患者之QT間隔。圖9A展示降伊波加因(或安慰劑)投藥後第一個24小時內QT間隔(△QTcl，亦即QT間隔延長)之平均變化。圖9B展示降伊波加因濃度與QT間隔變化之間的估計相關性。存在QT間隔延長之劑量依賴性增加，其與降伊波加因之血清濃度相關。

基於以上資料，咸信單一單次劑量之降伊波加因之治療窗之範圍為：下部末端為50mg且上部末端小於180mg。特定言之，活體內治療血清濃度似乎在約50ng/mL與約180ng/mL之間。

**本人認為現在此可自更新結果移除且涵蓋於以上「其他」實例3中。實例4. 人類中降伊波加因之多重給藥

在隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中在類鴉片依賴性參與者中評估人類中降伊波加因之多重給藥之功效。患者已接受美沙酮治療作為類鴉片取代療法，但在降伊波加因投藥之前改為嗎啡治療。

患者經80mg之初始單位劑量之降伊波加因治療，接著每6小時 至12小時投與15mg至20mg降伊波加因，如表5中指示。

患者經80mg之初始單位劑量之降伊波加因治療，其係以40mg接著在第一次給藥之後2小時及4小時20mg之次劑量形式投與。初始單位劑量之後每6小時至12小時投與15mg至20mg降伊波加因，如表6中指示。

實例5. 人類中降伊波加因調節類鴉片耐受性之功效

年齡59歲之進行用於慢性背部疼痛之類鴉片鎮痛劑療法之女性患者用約2mg/kg之劑量之降伊波加因鹽酸鹽以及類鴉片治療。在降伊波加因治療之後，治療其背部疼痛所需之類鴉片的量與在確定降伊波加因治療之前的含量相同。

實例6. 史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rats)中降伊波加因對菸鹼依賴性之作用 動物

此研究中使用十四隻來自Harlan之年輕成年、雄性史泊格多利大鼠(300-325g)。大鼠進行導管手術及菸鹼自行投藥之訓練。

在到達時，將大鼠指定獨特標識編號(尾部標記)。動物在懸置的聚碳酸酯大鼠籠子中以每個籠子2-3隻圈養且用濾紙覆蓋網架，且適應至多7天。在研究開始之前檢驗、處理及稱重所有大鼠以確保充分健康及適合性。在研究過程期間，保持12/12光照/黑暗循環。室溫為20-23℃且保持相對濕度為30-70%。在研究持續期間隨意提供水。在 手術(在14隻菸鹼訓練大鼠中)之後，所有大鼠單獨圈養且保持在研究持續期間始終單獨圈養。

測試化合物

降伊波加因(12.5、25及50mg/kg，用修正係數1.12轉化成游離鹼劑量)溶解於35%全部必需體積之含0.5% Tween 80之5%右旋糖中。攪拌懸浮液至少30分鐘。添加1.5%甲基纖維素達到總體積之65%且再次攪拌懸浮液至少30分鐘。結果，12.5mg/kg及25mg/kg劑量為澄清溶液且50mg/kg為稍微混濁懸浮液。

使用含0.5%Tween 80之5%右旋糖(總體積之35%)及1.5%甲基纖維素溶液(總體積之65%)之混合物作為化合物媒劑治療。

在測試之前2小時以5ml/kg之劑量體積經口投與媒劑及降伊波加因。

伐侖克林(Varenicline)(1.7mg/kg)溶解於生理食鹽水(0.9%NaCl)中且在測試之前30分鐘腹膜內投與。伐侖克林之劑量體積為1ml/kg。伐侖克林之調配物(1.7mg/kg)為澄清溶液。

菸鹼自行投藥測試

裝置：在配備有抽氣風扇之隔音箱(Med Associates,VT)內的實驗室中進行靜脈內藥物自行投藥及測試。各實驗室含有兩個位於實驗室之一個器壁上的反應桿。刺激燈位於各桿上且房間燈位於對置器壁之頂部。安置在各實驗室上之灌注泵經由連接至單通道流體轉環的Tygon導管傳遞藥物溶液，該轉環安置在操作室上的平衡臂上。液體轉環之輸出端連接至靜脈內導管之外端。

進食訓練及手術：在靜脈內導管插入術之前，動物進行關於進食之槓桿按壓訓練。在獲得槓桿按壓反應之後，大鼠準備安裝靜脈內導管。一週之後，藉由回位按壓用於傳遞藥物溶液之先前食物配對槓桿使大鼠自行投與菸鹼溶液(在固定比率3(FR3)下，在0.8秒期間內 0.03mg於0.1ml中)。在本研究中，需要4週操作訓練以獲得穩定的菸鹼灌注(定義為在3個連續日內的1小時訓練中，不低於6次輸液且獲得之強化之平均數之變化小於20%)。

自行投藥程序：動物首先在FR3、暫停20秒時程之強化下經訓練以對菸鹼(0.03毫克/公斤/灌注)起反應。在訓練完成且建立穩定基線之後，評估降伊波加因之作用。僅在動物在基線含量下呈現反應(亦即在最後三個連續非藥物測試日內的1小時訓練中不低於6次輸液且獲得之強化之平均數之變化小於20%)時投與降伊波加因或參考化合物伐侖克林(菸鹼乙醯膽鹼受體部分促進劑)。在週三及週五進行化合物測試，在週二及週四假設自行投藥行為之基線含量。

研究設計及資料分析

藉由拉丁方測試計劃(Latin square test schedule)施用其中各大鼠接收所有治療之個體內設計。對實驗者為盲式之六種治療為：

1. 生理食鹽水

2. 伐侖克林1.7mg/kg

3. 媒劑(35%之含0.5% Tween-80之5%右旋糖及65%之1.5%甲基纖維素)

4. 降伊波加因12.5mg/kg

5. 降伊波加因25mg/kg

6. 降伊波加因50mg/kg

經由重複量測ANOVA接著在適當時進行Fisher LSD事後比較來分析在測試階段期間獲得之菸鹼輸液之資料。亦藉由重複量測非特異性行為作用之ANOVA來分析無效槓桿按壓之百分比。若P<0.05，則作用視為顯著。資料表示為平均值及平均值之標準差(s.e.m.)。不屬於平均值+/-(2×標準差)範圍內之統計離群值自分析移除。藉由此規則，在不同量測中排除0-2個離群值。

結果

降伊波加因及伐侖克林對菸鹼灌注之作用展示於圖10A中。重複量測ANOVA發現處理之顯著主要作用[F(5,58)=29.708，P<0.001]。事後比較表明25及50mg/kg下之伐侖克林及降伊波加因顯著抑制菸鹼灌注(P<0.001)。亦在12.5mg/kg劑量下發現菸鹼輸液之抑制趨勢(P<0.10)。資料表示平均值+s.e.m.。

降伊波加因及伐侖克林在菸鹼自行投藥期間對無效槓桿按壓之作用展示於圖10B中。重複量測ANOVA未發現處理之顯著主要作用。[F(5,54)=0.356,P>0.05]。此等結果表明測試化合物對菸鹼灌注之槓桿按壓之作用未受非特異性無效槓桿按壓影響。

實例7：人類中低劑量之降伊波加因對戒菸之作用

女性習慣性吸菸者鼻內吸收奈克量之降伊波加因鹽酸鹽。在若干小時時段期間，任何對香菸之渴望停止且僅在之後恢復。患者在此期間未感覺任何菸鹼或吸菸渴望。

實例8：人類中降伊波加因對酒精戒斷之作用

在隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中，六名患者經口投與單次劑量之2mg/kg降伊波加因，且三名患者接受安慰劑。所有患者均為酒精依賴。在最後一次酒精使用之後至少2小時投與治療。接受降伊波加因之患者與接受安慰劑之患者相比呈現較少及/或嚴重度較低的酒精戒斷症狀，如自行評估(例如調查表)及臨床觀測測定。

實例9：降伊波加因在治療物質依賴中之功效

在隨機、安慰劑對照雙盲試驗中，在物質依賴參與者中評估降伊波加因之功效。向患者投與60mg或120mg化合物且量測QT間隔。

實例10：人類中降伊波加因對疼痛治療之作用

年齡57歲之慢性背部疼痛之女性患者用約2mg/kg之劑量之降伊波加因鹽酸鹽治療。其疼痛減輕，如由自行評估及臨床評估測定。

實例11：人類中降伊波加因對慢性偏頭痛之作用

年齡25歲之不可歸因於類鴉片戒斷之反覆性偏頭痛之女性患者用約1.5mg/kg之劑量的降伊波加因鹽酸鹽治療。在若干小時時段期間，其偏頭痛症狀減輕，如由自行評估及臨床評估測定。

實例12. 大鼠之強迫游泳測試(FST)

動物：所有實驗中均使用雄性史泊格多利大鼠(Taconic Farms,N.Y.)。每個籠子圈養5隻大鼠且保持12：12小時光照-黑暗循環。在行為測試之前，每天處理大鼠1分鐘持續4天。

藥物投與：在5分鐘測試期開始之前60分鐘，隨機指定動物接受媒劑(2.5% EtOH/2.5% Tween-80)、丙咪嗪(陽性對照；60mg/kg)或測試化合物之單一腹膜內投藥。藉由26 3/8規格針(Becton-Dickinson,VWR Scientific,Bridgeport,N.J.)使用1cc結核菌素注射器進行所有注射。注射體積為1ml/kg。

實驗設計：此研究中使用之程序採用31cm水深。此測試中更深的深度阻止大鼠藉由用其腳部觸碰圓柱形缸之底部來自救。藉由將大鼠放入含有23-25℃水之個別塑膠玻璃缸(46cm高及20cm直徑)中來進行游泳階段。在9：00與17：00之間始終進行游泳測試且包括初始15分鐘調節測試，接著24小時之後5分鐘測試。在5分鐘測試期間之前60分鐘投與藥物治療。在所有游泳階段之後，自塑膠玻璃缸移出大鼠，用紙巾擦乾且置放於加熱籠中15分鐘且返回其所屬籠子。使用彩色視訊攝影機拍攝所有測試階段視訊且記錄以用於隨後的評分。

行為評分：由不知曉治療情況之單一個體在5分鐘測試期間以5秒間隔評定大鼠之行為。評分行為為：1.不活動性--大鼠保持漂浮在水中而不掙扎且僅進行保持其頭部超出水面所必需的彼等動作；2.攀爬--大鼠通常針對器壁，用其前腳主動移動進出水面；3.游泳--大鼠進行主動游泳動作，超出僅維持其頭部超出水面所必需，例如在圓柱 形缸中周圍活動；及4.潛水--大鼠之整個身體浸沒。

資料分析：使用紐曼-科爾測試(Newman-Keuls test)對強迫游泳測試資料(不活動性、游泳、攀爬、潛水)進行隨機、單向方差分析及事後測試。使用GraphPad Prism(2.01版)(GraphPad Software,Inc.,San Diego,Calif.)分析資料。

實例13. 小鼠之強迫游泳測試(FST)

動物：所有實驗中均使用DBA/2小鼠(Taconic Farms,N.Y.)。在受控環境中，在12：12小時光照：黑暗循環下，每個籠子圈養5隻動物。在實驗之前每天處理動物1分鐘持續4天。此程序包括用1.5吋餵食管進行模擬管飼。

藥物投與：在游泳測試之前1小時藉由經口管飼隨機指定動物接受媒劑(5% EtOH/5% Tween-80)、測試化合物或丙咪嗪(60mg/kg)之單一投藥。

實驗設計：用於小鼠之強迫游泳測試之程序與上文關於大鼠所描述類似，但具有以下變化。用於測試之圓柱形缸為1公升燒杯(10.5cm直徑及15cm高度)，其填充有800ml(10cm深)的23-25℃水。每隻小鼠僅在13：00與17：00小時之間進行一次5分鐘游泳測試。在5分鐘測試期間之前30-60分鐘投與藥物治療。在所有游泳階段之後，自圓柱形缸移出小鼠，用紙巾擦乾且置放在加熱籠中15分鐘。使用Sony彩色視訊攝影機及記錄器拍攝所有測試階段視訊以用於隨後的評分。

行為評分：在TV監視器上回放測試之2-5分鐘期間的行為且由研究者評分。記錄不移動(動物漂浮且僅做出保持漂浮的最小動作)及移動(超出保持漂浮所必需的游泳及動作)花費的全部時間。

資料分析：使用紐爾曼-科爾測試對強迫游泳測試資料(顯示不移動、移動之時間；秒)進行隨機、單向ANOVA及事後測試。使用GraphPad Prism(2.01版)(GraphPad Software,Inc.,San Diego,Calif.)分 析資料。

實例14：大鼠中之單次劑量毒性

此研究之目標為測定在史泊格多利大鼠中，在單次經口(管飼投藥)之後，降伊波加因鹽酸鹽之毒性及毒物動態學概況。使用100、300及800mg/kg之單次劑量(由於最大劑量調配物濃度之侷限性，使用相隔3小時+/-30分鐘之400mg/kg之劑量實現)。使用五隻雄性大鼠/組。在400mg/kg之第二次劑量之投藥之後約2-3小時，800mg/kg組中之所有雄性大鼠皆死亡。死亡之前出現活動減退、發聲、咀嚼動作、呼吸/姿勢變化、流涎、刺激敏感、震顫、抽搐及陰莖勃起。在5隻投與300mg/kg大鼠中之3隻大鼠中，在處理當天出現活動減退、發聲、流涎、刺激敏感、肢體功能喪失及躺在籠子地板上且持續直至第2天。以100mg/kg處理之低劑量大鼠未展示任何治療相關症狀。無觀測之不良作用含量(NOAEL)測定為100mg/kg。

實例15：狗中之單次劑量毒性

在狗中之急性經口毒性/TK研究中，在5(n=2)或10(n=2)mg/kg之劑量下未出現死亡。在10mg/kg之劑量下，在給藥之後20分鐘開始出現抽搐及其他CNS相關臨床症狀，包括抽動、流涎、發聲、協調不能及活動減退，且持續直至給藥後3小時40分鐘。5mg/kg劑量視為NOAEL，因為在該劑量下僅一隻狗中出現暫時的進食量降低。

實例16：食蟹獼猴(Cynomolgus Monkeys)中之單次劑量毒性

研究目標為測定在經口(管飼)投與食蟹獼猴之後，降伊波加因之毒性及毒物動態學概況。在每次給藥之後存在7天清除期。每次給藥錯開45分鐘。在研究中第15天，向一隻動物投與80mg/kg且向另一隻動物投與160mg/kg。如以下表7中投與測試物：表7. 食蟹獼猴中之毒性及毒物動態學研究

研究中監測之參數包括：死亡率、臨床症狀及體重。收集血液樣品以用於TK評估。在至多且包括160mg/kg之劑量下未發現死亡或治療相關臨床症狀。基於在研究期間監測之參數，測定單次劑量最大耐受劑量(MTD)超過160mg/kg。

實例17：大鼠中之十四天重複劑量毒性及毒物動態學

進行此研究以評估在根據以下表8對大鼠進行14天經口(管飼)投藥之後降伊波加因鹽酸鹽之毒性概況：

藉由單次經口管飼向雄性及雌性史泊格多利大鼠(10隻/性別/組)每天投與0、25、50或100mg/kg降伊波加因鹽酸鹽持續14天。0(對照)及100mg/kg組中之額外的5隻大鼠/性別/組保持28天回復期間，在此期間不投與藥物。六隻大鼠/性別/組(3隻大鼠/性別對照)類似地給要且在研究第1天及第14天取樣以用於血液中降伊波加因鹽酸鹽濃度之分析。觀測大鼠之死亡率、臨床症狀、體重、進食量、眼科學(給藥前、在第2週期間及在恢復結束時)、血液學、凝血、臨床化學、尿分析、肉眼屍檢、器官重量及病理組織學(完全組織圖，加藉由用於GFAP及Calbindin之染色進行之大腦及脊髓之5份切片之免疫細胞化學)。不存在對死亡率(未出現)、臨床症狀、檢眼鏡、血液學、凝血參數、臨床化學、尿分析、肉眼屍檢或病理組織學之測試物相關作用。 在高劑量(100mg/kg)組中，進食量及體重稍微降低(進食量：雄性及雌性中-4.7%；體重：雄性中-5.5%且雌性中-2.6%)。中等及高劑量組中之肝重量之少量增加不與組織病理學變化相關且視為偶然。在用於GFAP或Calbindin之染色切片中未發現大腦中之治療相關差異。

此研究中之NOAEL解譯為100mg/kg，其為研究中測試之最高劑量。

實例18：狗中之十四天重複劑量毒性及毒物動態學

此研究之目標為測定根據下表9經口(管飼)投與狗14天後，降伊波加因鹽酸鹽之毒性概況：

藉由以0、0.5、1.0及5.0毫克/公斤/天之劑量每天單次經口管飼向4隻雄性及4隻雌性狗之組投與降伊波加因鹽酸鹽持續14天。4隻雄性及4隻雌性狗之額外組接受媒劑對照物或5.0毫克/公斤/天持續14天且在停止給藥之後保持額外28天以評估自任何潛在藥物誘導之變化之恢復。在GLP準則下進行研究且包括臨床症狀、體重、臨床病理學參數之全面檢查；眼科學檢查；ECG記錄及在研究期間以適合的間隔進行之用於藥物之生物分析量測之血漿分析。在給藥階段結束時及在恢復階段結束時，對所有狗進行完全事後檢查，包括主要器官之肉眼檢查及廣泛組織清單之組織學檢查。自大腦、小腦、腦幹及脊髓獲得大腦之額外切片且進行組織學檢驗以評估對大腦病理組織學之潛在作用。此外，藉由用於神經膠瘤病證據之GFAP及用於小腦浦金埃氏細胞 (Purkinje cells)之更全面檢查的免疫組織化學染色檢驗此等切片。在臨床觀測(體重、臨床病理學參數、眼科學檢查、ECG記錄或屍檢時之大體損傷)中，未在給藥或回復階段期間自任何處理組中之任何狗觀測到不良作用之證據。在研究之第1天及第14天時的血漿藥物含量量測之結果展示於下表中。在給藥後0.5與0.9小時之間達到降伊波加因鹽酸鹽最大血漿濃度(C_max)，隨後血漿濃度在至多24小時期間內遞減，但第4組中之雄性狗及雌性狗例外，其中在第1天及第14天給藥後24小時時仍偵測到大量降伊波加因。

此研究中鑑別之唯一目標組織為接受5毫克/公斤/天之狗之淚腺。淚腺變化之特徵在於腺泡細胞之輕微至中度萎縮及退化且伴有棕色/黃色色素之輕微至中度聚集及單核細胞之浸潤。在此劑量組中，存在受感染的狗之下頜引流淋巴結中之相關單核浸潤。儘管此高劑量組中在眼科學檢查中出現若干狗中之分離之眼異常，但此等眼病徵與出現淚腺變化之間不存在明顯相關性，表明此等形態學變化未引起足以產生眼睛之外部結構中之實體變化的腺體之功能性異常。不存在與此等高劑量狗中之藥物治療相關的局部刺激之明顯證據。未在任何其他組織中觀測到藥物誘導之作用的證據，包括藉由習知病理組織學或免疫組織化學評估之大量大腦切片。恢復組中之動物的檢查展示此淚腺變化之再生的明顯證據。儘管在停用藥物28天之後腺體之腺泡細胞中之輕微萎縮仍較明顯，但未觀測到持續及進行中的退化或細胞浸潤之證據。基於5毫克/公斤/天下之淚腺變化，此研究中之NOAEL為1毫克/公斤/天。結果概述於表10及表11中。

實例19. 人類中降伊波加因對抑鬱症之作用

年齡為55歲之罹患與任何違禁物質之使用無關的抑鬱症之男性患者用約1毫克/公斤/天之劑量的降伊波加因鹽酸鹽治療持續四週時間。在治療期間，測定其抑鬱症之症狀變化及/或在以下測試中之一或多者中變化：HDRS、漢彌爾頓抑鬱情緒項目及CGI-疾病嚴重度。

實例20. 社交互動測試(SIT)

動物：雄性白化病史泊格多利大鼠(Taconic Farms,N.Y.)在12小時照明-黑暗循環(在0700hrs.開始照明)下成對圈養且隨意進食及飲水。

使大鼠適應動物護理設備5天且在測試之前單獨圈養5天。每天處理動物5分鐘。在測試當天，對重量匹配配對之大鼠(±5%)(彼此不熟悉)進行相同處理且返回其所屬籠子。動物隨機分成5個處理組，每組5對，且提供以下腹膜內處理中之一者：測試化合物(1、2或4mg/kg)、媒劑(1ml/kg)或氯二氮環氧化物(5mg/kg)。在測試之前1小時進行給藥。接著將大鼠置放於白色有機玻璃測試盒或區域(54×37×26cm)中15分鐘，該測試盒或區域的地板分成24個相同的正方形。用於空氣調節器產生背景雜訊且保持房間為約74℉。使用具有 TDK(HG ultimate牌)或Sony 30分鐘盒式錄像帶之JVC攝錄影機(GR-SZ1型，Elmwood Park,N.J.)拍攝所有階段之視訊。在13：00及16：30小時之間進行所有階段。使用馬錶(Sportsline第226型，1/100秒辨別力)對主動社交互動(定義為修護、舔舐、裝箱、摔跤、上下跟隨及攀爬)進行評分。對於直立(動物用其後肢完全支起其身體)、修護(身體之舔舐、啃咬、抓撓)及擦臉(亦即手在臉上反覆移動)之發作次數及跨越正方形之數目進行評分。未對被動社交互動(動物躺在彼此旁邊或上方)進行評分。稍後由不知曉各對之處理的觀測者評估所有行為。在各測試結束時，用濕紙巾充分擦拭盒子。

資料分析：使用史都登-紐爾曼-科爾測試(Student-Newman-Keuls test)對社交互動資料(時間互動、直立及跨越的正方形)進行隨機、單向ANOVA及事後測試。對資料進行常態測試(夏皮羅-威爾克測試(Shapiro-Wilk test))。使用GBSTAT程式，6.5版(Dynamics Microsystems,Inc.,Silver Spring,Md.,1997)分析資料。

實例21：降伊波加因對進食量之作用

降伊波加因及伐侖克林對食物保持反應大鼠之進食量之作用展示於圖10A中。重複量測ANOVA發現處理之顯著主要作用[F(5,33)=16.905，P<0.001]。事後比較表明，與媒劑處理相比，降伊波加因(25及50mg/kg)顯著降低進食量(分別為P<0.05及P<0.001)。降伊波加因(12.5mg/kg)及伐侖克林(1.7mg/kg)對此量測不具有顯著作用。

降伊波加因及伐侖克林對食物保持反應大鼠中之無效槓桿反應之作用展示於圖10B中。重複量測ANOVA發現處理之顯著主要作用[F(5,31)=7.583，P<0.001]。此主要作用僅由高劑量降伊波加因(50mg/kg)促成，如事後比較(與媒劑處理相比P<0.001)中所示。此結果表明對於進食測試中之高頻率槓桿按壓，高劑量之降伊波加因(50 mg/kg)可引起一些行為紊亂。

在12.5mg/kg下，降伊波加因未展示對進食量之作用。在25mg/kg下，降伊波加因降低食物攝取達10%(P<0.05)。在50mg/kg下，降伊波加因降低食物攝取達25%(P<0.001)。通常，在所有處理下，無效槓桿反應百分比在進食量測試期間皆極低。

實例22：大鼠中之單次劑量毒性

此研究之目標為測定在史泊格多利大鼠中，在單次經口(管飼投藥)之後，降伊波加因鹽酸鹽之毒性及毒物動態學概況。使用100、300及800mg/kg之單次劑量(由於最大劑量調配物濃度之侷限性，使用相隔3小時+/-30分鐘之400mg/kg之劑量實現)。使用五隻雄性大鼠/組。在400mg/kg之第二次劑量之投藥之後約2-3小時，800mg/kg組中之所有雄性大鼠皆死亡。死亡之前出現活動減退、發聲、咀嚼動作、呼吸/姿勢變化、流涎、刺激敏感、震顫、抽搐及陰莖勃起。在5隻投與300mg/kg大鼠中之3隻大鼠中，在處理當天出現活動減退、發聲、流涎、刺激敏感、肢體功能喪失及躺在籠子地板上且持續直至第2天。以100mg/kg處理之低劑量大鼠未展示任何治療相關症狀。NOAEL測定為100mg/kg。

實例23. 人類中降伊波加因對焦慮症之作用

年齡為45歲之罹患與任何違禁物質之使用無關之廣泛性焦慮症的男性患者用約1毫克/公斤/天之劑量的降伊波加因鹽酸鹽治療四週時間。藉由以下症狀中之至少一者之減輕之患者自行報導來測定其廣泛性焦慮症程度：坐立不安或感覺緊張或邊緣感、易於疲勞、注意力難以集中或大腦空白、煩躁、肌肉緊張及睡眠障礙。

實例24. 由焦慮相關終點表現之斑馬魚中降伊波加因對菸鹼戒斷之作用動物

此研究中使用總共60條成年野生型短鰭斑馬魚(約50：50雄性：雌性 比率)。魚以每個40L貯槽20-30條魚之組圈養。貯槽填充有經過濾之水且保持在25℃下。根據斑馬魚護理標準，由安裝在天花板上的螢光燈以12小時循環(開始：6.00h，停止：18.00h)提供照明(1000-1100lx)。此研究中使用之所有魚皆為實驗上未經處理且每天兩次餵食德彩薄片(Tetramin Tropical Flakes)(Tetra USA,Blacksburg,VA)。在行為測試後，在緩衝至pH=7.0之500mg/L三卡因(Tricaine)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)中處死動物。此研究中之動物實驗完全符合國家及機構準則及法規。

測試化合物

基於關於有效劑量其他類似化合物之先導實驗及文獻報導選擇1mg/L劑量之降伊波加因(DMX1)。先導實驗揭示1mg/L下降伊波加因之次最大功效，其為不促進任何對與其他協定中之相關功效終點之混雜敏感的運動作用之劑量。基於大範圍其他神經活性化合物之經驗及先導研究之結果選擇標準20分鐘預處理時間。此暴露時間亦足以引起斑馬魚對多種藥物之生理學(例如皮質醇及c-fos)反應。此研究中之藥物暴露係藉由在測試之前將個別斑馬魚浸沒於1L塑膠燒杯中20分鐘來進行。在每次暴露之後定期更換溶液以確保每條魚暴露於相同濃度之降伊波加因。對照魚暴露於不含降伊波加因之水持續相同處理時間，如上文所描述。

測試及程序

裝置：使用具有調節至固定室溫(25℃)之水的貯槽在11：00與15：00h之間進行行為測試。研究使用新穎貯槽測試(NTT)協定。NTT表示用於成年斑馬魚之最常用神經表型測試中之一種。為了避免測試衝突或操作作用，每次對單獨的個別未經處理之魚進行一次各分析法。在測試之前，魚在1L塑膠燒杯中個別地預先暴露於經藥物處理之水或不含藥物之水20分鐘。在測試期間，由兩名不知曉處理之經訓 練之觀測者記錄斑馬魚行為，其對不同行為終點進行人工評分(在所有實驗中評分者間及評分者內可靠性>0.85)，且隨後藉由Ethovision XT8.5軟體(Noldus IT,Wageningen,Netherlands)進行所產生之跡線之自動分析。用於評估斑馬魚焦慮及行動之NTT為最大限度地充滿水且由標記外壁之線分成兩個相同虛擬水平部分的1.5L梯形貯槽(15cm高度×28cm頂部×23cm底部×7cm寬度；Aquatic Habitats,Apopka,FL)。魚個別地預先暴露於水(水對照)、慢性菸鹼(1mg/l)、慢性菸鹼之重複戒斷(WD)及重複戒斷加降伊波加因(1mg/l)20分鐘且在標準5分鐘NTT中測試。

行為分析：由經訓練的觀測者記錄斑馬魚行為，對自潛伏到達貯槽之頂部之一半、到達頂部所花費的時間、轉移至頂部之次數以及僵化發作之次數及持續時間進行評分。僵化定義為完全不移動(除鰓及眼睛以外)超過2s。亦使用USB網路攝影機(2.0兆像素，Gigaware,UK)將試驗記錄至電腦且接著藉由Ethovision XT8.5進行分析，評估移動距離(m)、速度(m/s)及迂曲運動終點。在人工觀測期間，藉由置放在貯槽前面25cm且連接至膝上型電腦之自動聚焦2.0 MP USB網路攝影機以MPEG1格式記錄各試驗之視訊，最大取樣率為30fps。藉由Ethovision XT8.5軟體分析記錄之視訊。針對各區域校準所有環境且置放校正軸以標明各貯槽之中心處之原點(0,0)。藉由兩名經訓練的不知曉處理之觀測者根據共同基礎獨立評估輸出跡線，以說明斑馬魚游泳之空間模式。

研究設計及資料分析：研究藉由水浸沒使成年斑馬魚個別地(每組15隻動物)急性地(20分鐘)暴露於水對照、慢性菸鹼、重複菸鹼戒斷及菸鹼戒斷+1mg/l降伊波加因，接著在NTT中測試5分鐘，隨後處死魚。使用GraphPad Prism分析來自人工及自動終點之原始資料以產生人工及電腦產生之終點的圖形及說明性統計資料。對資料組進行達戈 斯蒂諾及皮爾森(D'Agostino & Pearson)通用常態K2測試。當對照組通過常態測試時，藉由本奈特測試(Bennett's test)或邦弗朗尼(Boniferroni)完全逐對比較測試(ANOVA)分析資料組。當資料不符合高斯分佈(Gaussian distribution)或不適用於上述統計方法時，進行子分組及/或評級，以不同方式處理資料以實現子組及/或類別對比。顯著性之接受值為P<0.05且在其適用時表示較高顯著性。出於說明的目的，藉由參數統計分析之資料表示為平均值±SEM，而非參數資料表示為分散點或類別子分組。

結果

降伊波加因對斑馬魚行為之作用展示於圖11，圖A-G及圖12，圖A-G中。慢性菸鹼(Chr Nic)及菸鹼戒斷(Nic WD)組中之斑馬魚展示增加之潛伏至頂部，而戒斷+1mg/l降伊波加因(Nic WD-DMX1)組中之斑馬魚展示統計顯著降低。圖11，圖A。慢性菸鹼(Chr Nic)及菸鹼戒斷(Nic WD)組中之斑馬魚亦展示降低之移動至頂部，而戒斷+1mg/l降伊波加因(Nic WD-DMX1)組中之斑馬魚展示統計顯著增加。圖11，圖B。此外，慢性菸鹼(Chr Nic)及菸鹼戒斷(Nic WD)組中之斑馬魚呈現正常適應模式，而戒斷+1mg/l降伊波加因(Nic WD-DMX1)組中之斑馬魚在5分鐘時達到與對照組相同的值。圖11，圖C。與對照、慢性菸鹼(Chr Nic)及菸鹼戒斷(Nic WD)組相比，戒斷+1mg/l降伊波加因(Nic WD-DMX1)組中之斑馬魚呈現在貯槽之頂部中花費之持續時間統計顯著增加。圖11，圖D。此外，與對照、慢性菸鹼(Chr Nic)及菸鹼戒斷(Nic WD)組相比，戒斷+1mg/l降伊波加因(Nic WD-DMX1)組中之斑馬魚呈現在貯槽之頂部花費之持續時間及平均進入持續時間之統計顯著增加。圖11，圖E及F。用降伊波加因處理之魚中之每一者行進至頂部所花費的平均時間較多，表明降伊波加因之可能的抗焦慮劑類作用。用降伊波加因處理之魚與對照、慢性菸鹼(Chr Nic)及菸鹼戒斷 (Nic WD)組相比亦呈現提高之平均進入持續時間。圖11，圖G。

量測在貯槽中行進之總距離且菸鹼戒斷組中之斑馬魚呈現增加之類焦慮反應，其由降伊波加因處理校正(圖12，圖A)。斑馬魚之平均速度亦由降伊波加因處理校正(圖12，圖B)。未在任一測試組中之斑馬魚之方向中觀測到絕對變化之差異(圖12，圖C)。此外，接受降伊波加因處理之斑馬魚與慢性菸鹼及菸鹼戒斷組相比呈現轉向旋轉率之略微增加(圖12，圖D)。另一方面，未在任一組之間的方向之相關變化或每單位移動距離之運動方向之絕對變化中發現變化(圖12，圖E及F)。在菸鹼戒斷組中觀測到的每單位移動距離之運動方向之降低之絕對變化由降伊波加因處理校正。(圖12，圖G)。此等結果暗示降伊波加因治療之類抗焦慮劑抗戒斷作用。

亦藉由記錄僵化發作頻率及僵化持續時間來測試焦慮/恐懼反應。圖13。較多僵化發作及較長僵化持續時間指示升高之焦慮及/或恐懼。針對對照物含量(圖A)及僵化持續時間(圖B及C)，降伊波加因處理(Nic WD+Cpd 1mg/l)再次引起由於菸鹼戒斷之高發作。

亦偵測降伊波加因處理對移動性之作用。圖14。使用標記「不移動」表示與空間移位無關之運動程度之發作頻率(不移動性之持續時間)。標記「移動」反映總行動活性。標記「高移動性」反映加速游泳之發作(>個別平均值之60%)。在菸鹼戒斷斑馬魚中觀測到不移動、移動及高移動事件之顯著減少，而經降伊波加因處理之斑馬魚呈現事件之高移動性數目之增加。(圖14，圖A)。此外，菸鹼戒斷特定降低魚之遷移率且提高不活動性。經長期菸鹼處理之魚展示移動性之中度增加及不移動性持續時間之中度降低，而經降伊波加因處理之魚展示與對照相等之移動性及不移動性終點值且顯示高移動活性之略微增加。(圖14，圖B)。

論述

人工NTT終點之分析指示降伊波加因在1mg/l下之統計顯著類抗焦慮劑作用，如由與對照相比較短的潛伏至進入頂部及經降伊波加因處理之魚花費更長的時間在測試室之更令人厭惡的頂部(與『保護性』更高的底部相比)(圖11，圖A及D)。在菸鹼戒斷魚中在1mg/l降伊波加因下，自頂部移動至底部(頂部進入)之次數亦不同，表明此劑量之一般探索活性(圖11，圖B)。僵化發作頻率及持續時間在慢性菸鹼且尤其菸鹼戒斷魚中提高。1mg/L之降伊波加因逆轉菸鹼戒斷魚中之該作用且重新產生對照魚組中之水準(圖13)。所有魚展示正常適應反應，如由所有人工參數中游泳活性之每分鐘分佈評估，通常證實所施用之測試條件中不存在行為異常，其為標準的且與其他公開之NTT研究一致。電腦產生之NTT終點之分析揭示在1mg/l降伊波加因下未改變的運動活性之一致模式(由行進距離及速度量測評估)，但WD組中活性降低。(圖12，圖A及B)。航向(移動方向性索引)及平均曲折度(直度索引)在所有組中類似。(圖12，圖E及F)。

使用高移動性發作之頻率自動量測此研究中之不穩定移動。此等終點通常表徵較高焦慮狀態，但可在達到變更感知之特徵狀態(例如迷幻藥)時發現。在此實驗中，未發現關於慢性菸鹼及菸鹼戒斷處理之變化。(圖14)。在用降伊波加因處理之魚中在菸鹼戒斷狀態下觀測到高移動性持續時間及頻率之增加(達到因子為約2)。降伊波加因未引起轉圈行為(亦發現未改變的轉彎角)，轉圈行為在急性地投與抗麩醯胺能藥物下為常見的。移動性(移動性頻率)及移動性持續時間(其終點反映一般行動活性及抗焦慮處理)展示慢性菸鹼、菸鹼戒斷及降伊波加因處理之顯著作用。(圖14)。觀測菸鹼戒斷之低運動作用(如在移動性終點之持續時間及頻率以及移動距離及速度終點中發現)。(圖14)。觀測慢性菸鹼(如文獻中)之中度低運動作用。(圖14)。1mg/l下之降伊波加因在經菸鹼處理之魚中重新產生與對照值相同的移動性 (移動及不移動)持續時間及頻率，表明降伊波加因能夠挽救菸鹼戒斷狀態之行動作用。(圖14)。

結論

降伊波加因處理可逆轉菸鹼戒斷之作用，尤其由菸鹼戒斷引起之憂慮及低運動。在重複菸鹼戒斷斑馬魚模型中，與對照相比，1mg/l劑量之急性降伊波加因引起穩固類抗焦慮劑行為而無任何明顯機能亢進/活動減退。慢性菸鹼且尤其重複WD在斑馬魚中引起類抗焦慮及行動作用，與斑馬魚及嚙齒動物文獻一致。重複菸鹼戒斷之類抗焦慮及行動作用由1mg/l劑量之降伊波加因完全逆轉。基於此等結果，可在1mg/l之潛在劑量下預期降伊波加因在其他與菸鹼濫用以及其他藥物濫用相關模型有關之行為範例中之有利活性。

實例25. 由焦慮相關終點表現之斑馬魚中降伊波加因之作用 動物

此研究中使用總共60條成年野生型短鰭斑馬魚(約50：50雄性：雌性比率)。魚以每個40L貯槽20-30條魚之組圈養。貯槽填充有經過濾之水且保持在25℃下。根據斑馬魚護理標準，由安裝在天花板上的螢光燈以12小時循環(開始：6.00h，停止：18.00h)提供照明(1000-1100lx)。此研究中使用之所有魚皆為實驗上未經處理且每天兩次餵食德彩薄片(Tetra USA,Blacksburg,VA)。在行為測試後，在緩衝至pH=7.0之500mg/L三卡因(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)中處死動物。此研究中之動物實驗完全符合國家及機構準則及法規。

測試化合物

在1、5及10mg/ml下進行之先導實驗表明降伊波加因在1mg/l下之次最大功效，其為不促進任何對與其他協定中之相關功效終點混雜敏感之運動作用的劑量，而5及10mg/l劑量引起所選擇的游泳運動活性水準降低。由此，選擇1mg/l劑量之降伊波加因(DMX1或Cpd)。基 於大範圍其他神經活性化合物之經驗及先導研究之結果選擇標準20分鐘預處理時間。此暴露時間亦足以引起斑馬魚對多種藥物之生理學(例如皮質醇及c-fos)反應。此研究中之降伊波加因暴露係藉由在測試之前將個別斑馬魚浸沒於1L塑膠燒杯中20分鐘來進行。在每次暴露之後定期更換溶液以確保每條魚暴露於相同濃度之降伊波加因。對照魚暴露於不含降伊波加因之水持續相同處理時間，如上文所描述。

測試及程序

裝置：使用具有調節至固定室溫(25℃)之水的貯槽在11：00與15：00h之間進行行為測試。研究使用新穎貯槽測試(NTT)協定。NTT表示用於成年斑馬魚之最常用神經表型測試中之一種。為了避免測試衝突或操作作用，每次對單獨的個別未經處理之魚進行一次各分析法。在測試之前，魚在1L塑膠燒杯中個別地預先暴露於經降伊波加因處理之水或不含降伊波加因之水20分鐘。在測試期間，由兩名不知曉處理之經訓練之觀測者記錄斑馬魚行為，其對不同行為終點進行人工評分(在所有實驗中評分者間及評分者內可靠性>0.85)，且隨後藉由Ethovision XT8.5軟體(Noldus IT,Wageningen,Netherlands)進行所產生之跡線之自動分析。用於評估斑馬魚焦慮及行動之NTT為最大限度地充滿水且由標記外壁之線分成兩個相同虛擬水平部分的1.5L梯形貯槽(15cm高度×28cm頂部×23cm底部×7cm寬度；Aquatic Habitats,Apopka,FL)。魚個別地預先暴露於水(水對照)或降伊波加因(1、5及10mg/l)20分鐘且在標準5分鐘NTT中測試。

行為分析：由經訓練的觀測者記錄斑馬魚行為，對自潛伏到達貯槽之頂部之一半、到達頂部所花費的時間、轉移至頂部之次數以及僵化發作之次數及持續時間進行評分。僵化定義為完全不移動(除鰓及眼睛以外)超過2s。亦使用USB網路攝影機(2.0兆像素，Gigaware,UK)將試驗記錄至電腦且接著藉由Ethovision XT8.5進行分 析，評估移動距離(m)、速度(m/s)及迂曲運動終點。在人工觀測期間，藉由置放在貯槽前面25cm且連接至膝上型電腦之自動聚焦2.0 MP USB網路攝影機以MPEG1格式記錄各試驗之視訊，最大取樣率為30fps。藉由Ethovision XT8.5軟體分析記錄之視訊。針對各區域校準所有環境且置放校正軸以標明各貯槽之中心處之原點(0，0)。將各魚之軌跡資料輸出至電子算表中作為原始資料。藉由兩名經訓練的不知曉處理之觀測者根據共同基礎獨立評估輸出跡線，以說明斑馬魚游泳之空間模式。

研究設計及資料分析：研究藉由水浸沒來使成年斑馬魚個別地(每組15隻動物)急性地(持續20分鐘)暴露於水對照及3種劑量之降伊波加因(1、5及10mg/l)，隨後在NTT中測試5分鐘，接著處死魚。使用GraphPad Prism分析來自人工及自動終點之原始資料以產生人工及電腦產生之終點的圖形及說明性統計資料。對資料組進行達戈斯蒂諾及皮爾森用常態K2測試。當對照組通過常態測試時，藉由本奈特測試或邦弗朗尼完全逐對比較測試(ANOVA)分析資料組。當資料不符合高斯分佈(Gaussian distribution)或不適用於上述統計方法時，進行子分組及/或評級，以不同方式處理資料以實現子組及/或類別對比。顯著性之接受值為P<0.05且在其適用時表示較高顯著性。出於說明的目的，藉由參數統計分析之資料表示為平均值±SEM，而非參數資料表示為分散點或類別子分組。

結果

降伊波加因對斑馬魚行為之作用展示於圖16，圖A-G及圖17，圖A-G中。降伊波加因處理組(1、5及10mg/l)中之每一者中之斑馬魚皆展示潛伏至貯槽之上半部分之統計顯著降低。圖16，圖A。另一方面，無處理組展示自對照組之移動至貯槽之上半部分之統計顯著變化(圖16，圖B及C)，而各處理組中之斑馬魚展示在貯槽之界定頂部中花 費的持續時間之統計顯著增加(圖16，圖D及E)。用降伊波加因處理之斑馬魚在其每次行進至頂部時花費平均更多的時間且5及10mg/l處理組中之2-3條魚在貯槽之頂部花費其全部時間(圖16，圖F)。經降伊波加因處理之斑馬魚中之分鐘進入持續時間在第一分鐘較高且接著在剩餘2至5分鐘期間降低至穩定水準(圖16，圖G)。

量測在貯槽中行進之全部距離及速度且降伊波加因處理組中之斑馬魚呈現中度但非顯著的移動距離(圖17，圖A)及速度(圖17，圖B)之降低。此外，存在降伊波加因處理之斑馬魚之高轉彎角事件降低之趨勢(圖17，圖C)及變向/旋轉比率降低，其在10mg/l劑量範圍下顯著(圖17，圖D)。當觀測到身體方向之相關變化時，在對照與降伊波加因處理組之間觀測到未改變的行為(圖17，圖E)。在5及10mg/l降伊波加因處理組(圖17，圖F)中觀測到總變向比率及模式(曲折)之統計顯著降低，但未觀測到曲折平均值之差異(圖17，圖G)。

亦藉由記錄僵化發作頻率及僵化持續時間來測試焦慮/恐懼反應。圖18。較多僵化發作及較長僵化持續時間指示升高之焦慮及/或恐懼。僵化發作頻率(每5分鐘次數或僵化發作)或僵化持續時間不存在差異(圖18，圖A及B)。

亦偵測降伊波加因處理對移動性之作用。圖19。使用標記「不移動」表示與空間移位無關之運動程度之發作頻率(不移動性之持續時間)。標記「移動」反映總行動活性。標記「高移動性」反映加速游泳之發作(>個別平均值之60%)。在各群組中，可發現子組具有高頻率(HF)對比低頻率(LF)斑馬魚之類別屬性(35%下HF/LF臨限值)。未觀測到每個子組之平均值差異。此外，存在與降伊波加因處理有關之HF高移動性事件之劑量相關消失及LF不移動事件之劑量相關消失。存在HF不移動及HF移動事件之整體再分佈(圖19，圖A)。在各群組中觀測到之子組定義為中度(M)持續時間對比高(H)持續時間行動活性且 各子類別之每組不存在平均值差異(圖19，圖B)。移動類別似乎不受影響。每個類別(不移動、移動、高流動)之中度(M)對比高(H)持續時間(臨限值50sec)之或有事項分析指示H-不移動類別之劑量相關增加及M-高移動類別之劑量相關降低。

論述

人工NTT終點之分析指示降伊波加因在1、5及10mg/l下之統計顯著類抗焦慮劑作用，如由與對照相比較短的潛伏至進入頂部(圖16，圖A)及經降伊波加因處理之魚花費更長的時間在測試室之更令人厭惡的頂部(與『保護性』更高的底部相比)(圖16，圖D及E)。此外，藥物處理之斑馬魚呈現更易於被網捕獲，如由研究者在實驗期間獨立指出，其間接支持此等群組中焦慮降低(資料未圖示)。1mg/l降伊波加因處理組中自頂部移動至底部(頂部進入)之數目不存在不同，表明此劑量下不存在移動損失(亦即反映未改變的穿過水層之能力)(圖16，圖B及C)。兩種較高劑量傾向於使兩種劑量下頂部移動之數目自10(對照物)稍微降低至約7(圖16，圖B)。

僵化發作頻率及持續時間不受影響且在此研究期間保持大體上低水準(圖18，圖A及B)。此情境在一般斑馬魚NTT研究中並不常見且反映所使用之斑馬魚群組之特異性行為特徵及基線概況。所有魚展示正常適應反應，如由所有人工參數中游泳活性之每分鐘分佈評估，通常證實所施用之測試條件中不存在行為異常，其為標準的且與其他公開之NTT研究一致。電腦產生之NTT終點之分析表明1mg/l降伊波加因下未改變的運動活性之一致模式(由行進距離及速度量測評估)(圖17，圖A及B)。與對照組相比，5及10mg/l下之降伊波加因稍微降低總行進距離(不顯著)(圖17，圖A及B)。

航向(運動方向性索引)及平均曲折(直度索引)在所有組中類似，而降伊波加因降低總曲折之顯著劑量依賴性作用可歸因於降低之焦慮 及/或歸因於在NTT之頂部相對緩慢直線『冷靜』游泳，如通常在抗焦慮血清素激導性化合物下發生(圖17，圖E-G)。

藉由量測高移動性發作之頻率自動評估此研究中之不穩定移動(圖19，圖A及B)。此等終點通常表徵較高焦慮狀態，但可在達到變更感知之特徵狀態(例如迷幻藥)時發現。作為天然斑馬魚焦慮類覺醒行為之一部分及/或在特異性迷幻藥治療期間，魚通常進行多次旋轉/轉向。降伊波加因未引起轉圈行為(亦發現未改變的轉彎角)，轉圈行為在急性地投與抗麩醯胺能藥物下為常見的。相反，降伊波加因引起轉向/旋轉比率之數目之統計顯著劑量依賴性降低，其可暗示抗焦慮作用及/或例如NMDA功能之直接或間接刺激。

移動性(移動性頻率)及移動性持續時間(其終點反映一般行動活性及抗焦慮處理)展示降伊波加因處理之統計顯著作用(圖19，圖A及B)。在此等終點中觀測子組且指定類別屬性之子組。高移動性持續時間游泳類別宜特異性再分佈至不移動持續時間類別，其中未觀測到中度移動性之變化。因為『移動性』(反映正常游泳)保持未改變，降伊波加因之作用似乎與一般低運動無關。然而，不移動性/高移動性之再分佈表明降伊波加因降低高速加速游泳發作，通常關於焦慮魚在『高應力』游泳期間，其可與觀測到的抗焦慮作用一致。此外，存在藥物處理下HF(高頻率)高移動性事件之劑量相關消失及LF(低頻率)不移動事件之劑量相關消失，其中全部再分佈至HF-不移動及HF移動事件(圖19，圖B)。由魚之特異性子群(群體之約50%)發現最後變異，其顯示與另外50%相比事件之中度完全計數，其中完全計數之高分數與不移動事件之較高頻率相關。在10mg/l下，魚展示最低『高移動性』高持續時間或有事項(其亦在焦慮程度更高之對照斑馬魚群組中為最高)。觀測到旋轉參數之類似趨勢，尤其10mg/l組中之降低。

結論

1mg/l下之降伊波加因處理在斑馬魚中引起穩固抗焦慮類行為而無任何明顯機能亢進/活動減退或轉圈行為。在測試條件下，較高劑量之降伊波加因不再對焦慮程度之相關及敏感性索引有效(頂部時間、潛伏在頂部)，表明降伊波加因在該區域之半功效<1mg/l。5及10mg/ml下之降伊波加因持續引起抗焦慮類作用，而其活體內行為概況與高速游泳持續時間偏移至『更冷靜』/更慢頂部游泳活性之降低有關。

Claims (41)

1. 一種用於治療對類鴉片或類鴉片類藥物成癮之人類患者的類鴉片或類鴉片類藥物濫用之方法，其包含投與該患者治療劑量之降伊波加因(noribogaine)、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該治療劑量提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
2. 如請求項1之方法，其包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一額外劑量維持約50ng/mL至約180ng/mL之該平均血清濃度一段時間。
3. 如請求項1之方法，其進一步包含選擇成癮患者，其經預先篩選以評估對QT間隔延長之耐受性。
4. 如請求項1之方法，其中該最大血清濃度在約40ng/mL與約250ng/mL之間。
5. 如請求項1之方法，其中降伊波加因之血清濃度在約1000ng×hr/mL與約5800ng×hr/mL之間。
6. 一種用於治療對類鴉片或類鴉片類藥物成癮之人類患者的類鴉片或類鴉片類藥物濫用之方法，其包含投與該患者提供約50ng/mL至約180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔延長小於 約20ms。
7. 一種用於治療有需要之患者的菸鹼成癮的方法，其包含投與該患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療有效量為每天每公斤體重約50ng至小於10μg。
8. 一種用於預防有需要之患者的菸鹼渴望的方法，其包含投與該患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該預防有效量為每天每公斤體重約50ng至小於10μg。
9. 如請求項8之方法，其中該患者身體上不再對菸鹼成癮。
10. 一種用於治療罹患酒精依賴之人類患者的酒精依賴的方法，其包含投與該患者提供約50ng/mL至約500ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以改善該依賴同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
11. 如請求項10之方法，其中降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之總劑量為每天約1.3mg/kg至約4mg/kg。
12. 一種用於治療對物質成癮之人類患者的物質濫用的方法，其包含投與該患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
13. 如請求項12之方法，其包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至 180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一額外劑量維持50ng/mL至180ng/mL之該平均血清濃度一段時間。
14. 一種用於治療對物質成癮之人類患者的物質濫用的方法，其包含投與該患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以抑制或改善該濫用同時在該治療期間保持QT間隔延長小於約20ms。
15. 如請求項14之方法，其包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一額外劑量維持50ng/mL至180ng/mL之該平均血清濃度一段時間。
16. 一種用於治療患者疼痛的方法，其包含投與該患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以減輕及/或抑制該疼痛同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
17. 如請求項16之方法，其包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一額外劑量維持50ng/mL至180ng/mL之該平均血清濃度一段時間。
18. 一種用於治療患者疼痛的方法，其包含投與該患者提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之劑量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以減輕及/或抑制該疼痛同時在該治療期間保持QT間隔延長小於約20ms。
19. 一種用於治療有需要之患者的偏頭痛及/或其症狀的方法，其包含投與該患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
20. 如請求項19之方法，其中該治療有效量為每天每公斤體重約50ng至約10μg。
21. 一種用於預防有需要之患者的偏頭痛及/或其症狀的方法，其包含投與該患者預防有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
22. 如請求項21之方法，其中該預防有效量為每天每公斤體重約50ng至約10μg。
23. 一種用於治療患者可用降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療的病狀同時在該患者保持可接受之QT間隔延長的方法，該方法包含：a)投與該患者初始單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該單位劑量提供50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度，該血清濃度在該患者中引起可接受之QT間隔；及b)藉由週期性投與至少一額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來保持該血清濃 度，使得該至少一額外劑量在治療期間保持50ng/mL至180ng/mL之該治療平均血清濃度；其中視需要持續該或該等額外劑量以治療該病狀，且另外其中該可接受之QT間隔不超過500ms。
24. 如請求項24之方法，其中該QT間隔延長小於50ms或小於20ms。
25. 一種用於治療患者可用降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療的病狀同時在該患者保持可接受之QT間隔延長的方法，該方法包含：a)投與該患者初始單位劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該單位劑量提供50ng/mL至180ng/mL之治療平均血清濃度，該血清濃度在該患者中引起可接受之QT間隔延長；及b)藉由週期性投與至少一額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來保持該血清濃度，使得該至少一額外劑量在治療期間保持50ng/mL至180ng/mL之該治療平均血清濃度；其中視需要持續該或該等額外劑量以治療該病狀，且另外其中該可接受之QT間隔延長不超過50ms。
26. 如請求項25之方法，其中該QT間隔延長小於20ms。
27. 一種用於調節進行類鴉片鎮痛劑療法之患者對類鴉片鎮痛劑之耐受性的方法，該方法包含中斷該類鴉片鎮痛劑療法或與該類鴉片鎮痛劑療法同時投與提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以使該患者對作為鎮痛劑之類鴉片再敏感同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
28. 如請求項27之方法，其進一步包含中斷該鎮痛劑之給藥。
29. 如請求項27之方法，其進一步包含與該鎮痛劑同時投與降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
30. 一種用於調節進行類鴉片鎮痛劑療法之患者對類鴉片鎮痛劑之耐受性的方法，該方法包含中斷該類鴉片鎮痛劑療法或與該類鴉片鎮痛劑療法同時投與提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度之量的降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，該濃度足以使該患者對作為鎮痛劑之類鴉片再敏感同時在該治療期間保持QT間隔延長小於約20ms。
31. 如請求項27至30中任一項之方法，其中該類鴉片鎮痛劑係選自由以下組成之群：芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、丁基原啡因(buprenorphine)、可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、丁基原啡因、美沙酮(methadone)、麥啶(meperidine)、曲馬多(tramadol)、他噴他多(tapentadol)、左啡諾(levorphanol)、舒芬太尼(sufentanil)、戊唑星(pentazocine)及羥嗎啡酮(oxymorphone)。
32. 一種用於治療有需要之患者的抑鬱及/或創傷後壓力症的方法，其包含投與該患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該患者不對可卡因或鴉片成癮，且另外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
33. 一種用於治療有需要之患者的抑鬱及/或創傷後壓力症的方法，其包含投與該患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生 物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該患者不對可卡因或鴉片成癮，且另外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持QT間隔延長小於約20ms。
34. 一種用於治療有需要之患者的焦慮相關病症的方法，其包含投與該患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該患者不對可卡因或鴉片成癮，且另外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
35. 一種用於治療有需要之患者的衝動控制障礙的方法，其包含投與該患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該患者不對可卡因或鴉片成癮，且另外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
36. 一種用於調節有需要之患者的食物攝取及/或減少進食渴望之方法，其包含投與該患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該患者不對可卡因或鴉片成癮，且另外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含量同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
37. 一種用於治療有需要之患者的憤怒相關病症的方法，其包含投與該患者治療有效量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，且另外其中該治療有效量提供約50ng/mL與約180ng/mL之間的有效平均降伊波加因血清含 量同時在該治療期間保持QT間隔小於約500ms。
38. 一種用於篩選類鴉片成癮患者以測定該患者對治療劑量之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之耐受性的方法，該方法包含：量測該患者之投藥前QT間隔；投與該患者不足治療劑量(sub-therapeutic dose)之降伊波加因或其醫藥學上可接受之鹽；及量測該患者之投藥後QT間隔。
39. 如請求項38之方法，其進一步包含以下中之一或多者：測定投藥前QT間隔與投藥後QT間隔之間的差異以測定第一延長；基於該第一延長估計第二延長，其中該第二延長為預期在投與治療劑量之降伊波加因時在該患者中觀測到g估計之QT間隔延長；測定該患者對該治療劑量之降伊波加因之耐受性；及投與該患者該治療劑量之降伊波加因或中斷降伊波加因治療，其中若估計該第二延長小於約50ms，則投與治療劑量。
40. 如請求項39之方法，其中該治療劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度，該濃度足以抑制或改善類鴉片成癮同時引起該患者之QT間隔延長小於約50ms。
41. 如請求項39之方法，其進一步包含：a)投與初始劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該初始劑量提供50ng/mL至180ng/mL之平均血清濃度；及b)投與至少一額外劑量之降伊波加因、降伊波加因衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，使得該至少一額外劑量維持50ng/mL至180ng/mL之該平均血清濃度一段時間。