TW201531314A - 可吸入式藥劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種乾燥粉末吸入器，其包括：裝納乾燥粉末調配物之貯集槽及用於自該貯集槽傳遞計量劑量之藥劑之配置；用於粉碎乾燥粉末藥劑之聚結物之旋風解黏聚器；及用於導引吸入誘導的氣流通過吹嘴之傳遞通道，該傳遞通道係延伸至計量劑量之藥劑，其中該調配物包含具有d10<1μm、d50=1至3μm、d90=3.5至6μm及NLT 99%<10μm之粒度分佈之可吸入式β2-激動劑、及乳糖載體。

Description

可吸入式藥劑
本發明係關於可吸入式藥劑，及特定言之，係關於可吸入式β2-激動劑，例如，福莫特羅(formoterol)。
可吸入式β2腎上腺素受體激動劑(通常簡寫為「β2-激動劑」)廣泛地用於治療呼吸系統疾病及特別是哮喘及COPD。其等通常分為短效β2-激動劑(SABA)及長效β2-激動劑(LABA)。SABA之實例包括沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特羅(pirbuterol)、普魯卡地羅(procaterol)、克倫特羅(clenbuterol)、奧西那林(metaproterenol)、非諾特羅(fenoterol)、比托特羅(bitolterol)、立托啶(ritodrine)及異丙腎上腺素(isoprenaline)。LABA之實例包括福莫特羅、沙美特羅(salmeterol)、班布特羅(bambuterol)、茚達特羅(indacaterol)及卡莫特羅(carmoterol)。許多係以醫藥可接受鹽的形式使用。一個尤其受關注之實例為富馬酸福莫特羅。
可吸入式β2-激動劑通常係使用乾燥粉末吸入器(DPI)、加壓計量劑量吸入器(pMDI)或霧化器來投與。於該等方法中，活性成分必須呈小到足以經口吸入並吸入至肺部中之顆粒之形式。於許多情況中，該等活性成分係在調配之前經微粒化。此係活性成分不呈溶液形式之情況之必要條件。可吸入式β2-激動劑之粒度通常在1至5微米(質量中值空氣動力直徑)範圍。
可吸入式β2-激動劑通過作用於呼吸道中之β2-腎上腺素受體來治 療呼吸系統疾病。然而，該等受體亦尤其位於心臟及血管中，且已有β2-激動劑之投與引起不良心臟副作用之廣泛記錄。據信當β2-激動劑進入血流時發生該等不良事件。β2-激動劑進入血流中之共同機制為部分太大而不能被吸入的顆粒沉積在喉部中及需由患者吞咽。在本技藝中需要提供所需治療效應而減低心臟副作用至最小之可吸入式β2-激動劑之調配物。
該需求對於組合產品而言擴大。組合產品已在本技藝中建立完善及已知可改良患者方便性及順服性。一個實例為可吸入式β2-激動劑及可吸入式皮質類固醇(例如富馬酸福莫特羅及布地奈德(budesonide))之組合。組合產品之一個缺點為對個別活性成分之劑量之控制減低。就吸入性皮質類固醇而言，此並非嚴重問題，此乃因吸入性皮質類固醇之治療窗口極寬。換言之，對於患者而言，極難超出吸入性皮質類固醇之推薦日攝入值。然而，β2-激動劑更令人擔心，此乃因治療窗口較窄及如先前提及之β2-激動劑與重度不良作用(包括心臟副作用)相關聯。
因此，本發明提供一種乾燥粉末吸入器，其包含：裝納乾燥粉末調配物之貯集槽及用於自該貯集槽傳遞計量劑量之藥劑之配置；用於粉碎乾燥粉末藥劑之聚結物之旋風解黏聚器；及用於導引吸入誘導的氣流通過吹嘴之傳遞通道，該傳遞通道係延伸至計量劑量之藥劑，其中該調配物包含具有d10<1μm、d50=1至3μm、d90=3.5至6μm及NLT 99%<10μm之粒度分佈之可吸入式β2-激動劑及乳糖載體。
DPI及調配物之組合驚人地顯示全身暴露量減小，從而導致副作用減少。
本發明係基於一DPI，其提供活性成分計量及與具有狹窄限定之粒度分佈之β2-激動劑調配物組合使用之旋風解黏聚器。d90值尤其經仔細控制以提供相較常見粉末更粗者且已驚人地發現該粉末可減小對β2-激動劑之全身暴露量及因此減低心臟副作用至最小。
可吸入式β2-激動劑較佳係選自沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅、普魯卡地魯、克倫特羅、奧西那林、非諾特羅、比托特羅、立托啶、異丙腎上腺素、福莫特羅、沙美特羅、班布特羅、茚達特羅、卡莫特羅或其醫藥可接受鹽。該清單包括SABA及LABA(定義於上文)。一個尤為關注之實例為富馬酸福莫特羅，例如，富馬酸福莫特羅二水合物。
該可吸入式β2-激動劑可藉由噴射研磨來製備。該製程包括提供呈顆粒形式之β2-激動劑、噴射研磨該β2-激動劑及收集所得微粒化粉末之步驟。
首先，提供呈顆粒形式之β2-激動劑。顆粒形式的β2-激動劑廣泛用於研磨製程中。β2-激動劑之顆粒足夠硬以在研磨製程期間破裂。呈顆粒形式之可吸入式β2-激動劑較佳具有>0.5GPa，更佳>1GPa，更佳>5GPa，及最佳>10GPa之楊氏模數(Young's modulus)。楊氏模數可藉由奈米壓痕(例如)使用原子力顯微鏡(AFM)來確定。
粉末較佳係藉由噴射研磨來製備。如圖1所顯示，噴射研磨機1使用淺圓柱形碾磨室2，高壓氣體自以規則間隔定位在室2之周邊周圍之互換噴嘴3經由歧管4加入至淺圓柱形碾磨室2中。氣體在固定壓力下呈高能噴射流形式進入碾磨室。該等噴射流之軸與具有介於該室之外壁與氣體出口之間之半徑之假想圓相切，該半徑為待研磨之產品及待靶向之粒度的函數。流體噴射流因此產生高速漩渦5，利用進料氣體7使待微粒化之物質自進料漏斗6引入至高速漩渦5中。室2可與襯墊8成直線。噴射研磨通常係在以下條件下進行：8.0至10bar之進料壓力；4.0至6.0bar之碾磨壓力；及1.8至2.2Kg/h之進料速率。經研磨之粉末經出口9排放。該等條件係經特別定製，來提供適用於本發明之β2-激動劑。較高的進料速率使研磨能量分佈於較大數目之顆粒因而限制尺寸縮減效應。
收集所得粉末及其係呈適用於吸入之形式。
所得的β2-激動劑粉末具有以下粒度分佈：d10<1μm、d50=1至3μm、d90=3.5至6μm及NLT 99%<10μm。較佳地，β2-激動劑粉末具有以下粒度分佈d10=0.4至0.6、d50=1.5至2.5及d90=3.6至5.1。最佳地，其具有以下粒度分佈：d10=0.46至0.53、d50=1.68至1.92及d90=3.68至5.07。最佳地，該等粒度分佈應用於β2-激動劑富馬酸福莫特羅。
β2-激動劑粉末之粒度可藉由雷射繞射呈例如在空氣中之乾燥分散體形式諸如利用配備RODOS分散器之Sympatec HELOS/Bf測得。
本發明之調配物係使用DPI來投與。載體為乳糖。乳糖載體較佳具有d10=20至65μm、d50=80至120μm、d90=130至180μm及<10μm=<10%之粒度分佈。較佳地，乳糖之粒度分佈為d10=20至65μm、d50=80至120μm、d90=130至180μm及<10μm=<6%。乳糖較佳為乳糖單水合物(α-乳糖單水合物)及可藉由標準技術例如過篩來製 備。乳糖之粒度分佈可利用上文所述之技術藉由雷射繞射以乾燥分散體形式來測量。
該調配物可進一步包含一或多種其他可吸入式活性成分，較佳係皮質類固醇，例如，布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)或氟替卡松(fluticasone)。一種特別佳的組合為富馬酸福莫特羅與布地奈德。
較佳地，實質上所有皮質類固醇顆粒的尺寸均小於10μm。此可確保該等顆粒有效地夾帶於氣流中及沉積於肺下部，此乃作用之部位。較佳地，皮質類固醇之粒度分佈為d10<1μm、d50=<5μm、d90=<10μm及NLT 99%<10μm。
β2-激動劑之傳遞劑量(「經標記」的量，即，實際上傳遞至患者的量)將隨β2-激動劑之性質改變。舉例來說，鹼性富馬酸福莫特羅之傳遞劑量較佳係1至20μg/致動，特定實例係4.5及9μg/致動。該等劑量係基於所存在福莫特羅的量(即，該量係在不包括對抗衡離子質量之貢獻下計算得)。布地奈德之傳遞劑量較佳係50至500μg/致動，特定實例係80、160及320μg/致動。布地奈德/福莫特羅之尤佳的傳遞劑量(以μg計)為80/4.5、160/4.5及320/9。
活性劑之傳遞劑量係按照USP<601>利用下述方法來測得。真空泵(MSP HCP-5)係連接至調節器(Copley TPK 2000)，該調節器係用於調節DUSA取樣管(劑量單位取樣裝置，Copley)中之所需壓降P1。將吸入器插入至吹嘴配接器中，從而確保氣密密封。P1係基於樣本測試之目的而調節為4.0KPa(3.95至4.04KPa)之壓降。於吸入器之致動之後，移去DUSA及藉助於移液吸管將濾紙推進去。使用已知量的溶劑(乙腈：甲醇：水(40：40：20))，沖洗吸嘴配接器，沖洗於DUSA中。振盪DUSA以使樣本完全溶解。取一部分的樣本溶液轉移至安裝有Acrodisc PSF 0.45μm過濾器之5mL針筒中。棄置來自過濾器之前幾 滴及將經過濾之溶液轉移至UPLC小瓶中。接著利用標準UPLC技術以測量傳遞至DUSA中之活性劑的量。在吸入器壽命之開始、中間及結束，通常在三個不同日，收集吸入器之傳遞劑量。
本發明亦提供一種包含如本文所定義調配物之乾燥粉末吸入器。相關技藝中已知若干種DPI。於本發明之一個較佳的實施例中，該乾燥粉末吸入器包括以下特徵。
較佳之吸入器包括裝納乾燥粉末藥劑之貯集槽及用於自該貯集槽傳遞計量劑量之藥劑之配置；用於粉碎乾燥粉末藥劑之聚結物之旋風解黏聚器；及用於導引吸入誘導氣流通過吹嘴之傳遞通道，該傳遞通道係延伸至計量劑量之藥劑。
於一種較佳的形式中，該解黏聚器包括：順著軸自第一端延伸至第二端界定漩渦室之內壁；漩渦室之第一端中之乾燥粉末供應口，其用於在該吸入器之傳遞通道與該漩渦室之第一端之間提供流體連通；至少一個配置在該漩渦室之與該漩渦室之第一端相鄰之內壁中之入口，其在該解黏聚器之外部區域與該漩渦室之第一端之間提供流體連通；出口，其在該漩渦室之第二端與該解黏聚器之外部區域之間提供流體連通；及位於該漩渦室之第一端之自該室之軸至少部分徑向向外延伸之葉輪，該等葉輪各自具有至少部分相對於該軸橫向面向之傾斜表面；藉此在出口處之呼吸誘導之低壓引起氣流通過乾燥粉末供應口及入口進入該漩渦室中。
於另一較佳實施例中，該貯集槽為包括施配口之密封型貯集槽，及該吸入器進一步包括：與施配口連通且包括壓力釋放口之通道； 在該密封型貯集槽之內部與該通道之壓力釋放口之間提供流體連通之管道；及杯總成，其以移動方式容納於通道中及包括適於在與施配口對準時接收藥劑之凹穴、適於在凹穴未與施配口對準時密封施配口之第一密封表面、及適於在凹穴與施配口對準時密封壓力釋放口及在凹穴不與施配口對準時去密封壓力釋放口之第二密封表面。
劑量計量系統包括容納於通道中之可在施配口與傳遞通道之間移動之杯、將該杯拉向施配口及通道中之一者之杯彈簧、及可在至少兩個位置之間移動之軛狀物。軛狀物包括一棘齒，其當軛狀物在這兩個位置之一時接合杯並防止杯運動而當軛狀物在這兩個位置之另一位置時容許杯運動。
該吸入器包括用於粉碎活性成分及載體之聚結物之旋風解黏聚器。此係在患者吸入粉末之前發生。該解黏聚器包括順著軸自第一端延伸至第二端界定漩渦室之內壁、乾燥粉末供應口、入口、及出口。
該供應口位於漩渦室之第一端中，其用於在該吸入器之乾燥粉末傳遞通道與該漩渦室之第一端之間提供流體連通。該入口位於漩渦室之與該漩渦室之第一端相鄰之內壁中，且該入口在解黏聚器之外部區域與該漩渦室之間提供流體連通。該出口在漩渦室之第二端與解黏聚器之外部區域之間提供流體連通。
於出口處之呼吸誘導之低壓引起氣流通過乾燥粉末供應口及入口進入漩渦室中。該等氣流在通過出口排放離開之前彼此間及與漩渦室之壁碰撞，以致活性成分自載體(乳糖)分離。該解黏聚器進一步包括位於漩渦室之第一端之用於產生所夾帶粉末之其他碰撞及衝擊之葉輪。
第一呼吸致動氣流係經導引自吸入器夾帶乾燥粉末至室之第一端中，該室在該第一端與第二端之間縱向延伸，該第一氣流係以縱向 方向導引。
第二呼吸致動氣流係以實質上橫向方向導引至該室之第一端中，以致該等氣流碰撞並實質上組合。
接著，使組合氣流之一部分以實質上縱向方向偏向室之第二端，及組合氣流之其餘部分係以螺旋路徑導向室之第二端。接著將所有該等組合氣流及夾帶在其中的全部乾燥粉末自室之第二端傳遞至患者口中。
該解黏聚器確保活性成分之顆粒小到足以在患者吸入期間使粉末充分滲透至患者肺部之支氣管區域中。
該吸入器較佳具有劑量計數器。該吸入器包括用於患者吸入之吹嘴、劑量計量配置(其包括可在藉由該劑量計量配置計量藥劑到達吹嘴之劑量期間順著預定路徑移動之棘爪)、及劑量計數器。
於一種較佳的形式中，該劑量計數器包括筒管、可旋轉式捲軸、及容納於該筒管上之可繞該筒管之軸旋轉之捲繞帶。該捲繞帶上具有標記，其在該捲繞帶之緊固至捲軸之第一端與該捲繞帶之定位在筒管上之第二端之間連續延伸。該劑量計數器亦包括齒，其自捲軸徑向向外延伸進入棘爪之預定路徑中以致棘爪將捲軸旋轉及在計量到達吹嘴之劑量期間使捲繞帶行進至捲軸上。
較佳的吸入器包括一簡單、精確且持續之機械劑量計量系統，其以離散量或劑量施配乾燥粉末狀藥劑以供患者吸入；確保持續施配之劑量之貯集槽壓力系統；及指示殘留在吸入器中之劑量數量之劑量計數器。
參照圖式，吸入器10大體上包括外殼18、及容納於該外殼中之總成12(參見圖3)。外殼18包括具有開口端22及供患者吸入用之吹嘴24之容器20、緊固至容器20之開口端22且封閉其之帽蓋26、及樞轉安裝至容器20以覆蓋吹嘴24之蓋罩28(參見圖2、3及10)。外殼18較佳係 由塑膠(諸如聚丙烯、縮醛或模製聚苯乙烯)製造，但可由金屬或另一適宜材料製造。
內部總成12包括用於裝納呈塊形式之乾燥粉末狀藥劑之貯集槽14、粉碎介於傳遞通道34與吹嘴24之間之藥劑之解黏聚器10'、及連接貯集槽至解黏聚器之間隔物38。
貯集槽14一般而言係由可伸縮波紋管40及具有施配口44之料斗42組成(參見圖3至6、8及9)，施配口44用於在波紋管40至少部分經壓縮以減小貯集槽之內部體積時施配藥劑。
料斗42係用於保存呈塊形式之乾燥粉末藥劑且具有開口端46，開口端46由可撓性折疊狀波紋管40以大體上氣密方式閉合。
空氣過濾器48覆蓋料斗42之開口端46及防止乾燥粉末藥劑自料斗42洩漏(參見圖8)。
將料斗42之基底50緊固至間隔物38，其進而被緊固至解黏聚器10'(參見圖4至6、8及9)。料斗42、間隔物38、及解黏聚器10'較佳係由塑膠(諸如聚丙烯、縮醛或模製聚苯乙烯)製造，但可由金屬或另一適宜材料製造。
料斗42、間隔物38及解黏聚器10'係以在該等部件之間提供氣密密封之方式連接。針對此目的，可(例如)利用熱或冷密封、雷射焊接或超聲波焊接。
間隔物38及料斗42共同界定藥劑傳遞通道34，其較佳包括用於產生夾帶性氣流之文氏管(venturi)36(參見圖17)。間隔物38界定與料斗42之施配口44連通之滑動通道52、及在藥劑傳遞通道34與解黏聚器10'之供應口22'之間提供流體連通之煙道54(參見圖8及9)。滑動通道52相對吸入器10之軸「A」大致正交延伸。
解黏聚器10'在乾燥粉末通過吹嘴24離開吸入器10之前粉碎乾燥粉末藥劑之聚結物。
參照圖18至23，解黏聚器10'在患者吸入藥劑之前粉碎藥劑之聚結物、或藥劑與載體之聚結物。
一般而言，解黏聚器10'包括順著軸A'自第一端18'延伸至第二端20'來界定漩渦室14'之內壁12'。漩渦室14'包括相對於軸A'橫向配置之圓形截面積，其係自漩渦室14'之第一端18'至第二端20'縮小，以致自漩渦室之第一端行進至第二端之任何氣流將受到限制且至少部分地與該室內之內壁12'碰撞。
較佳地，漩渦室14'之截面積單調地減小。此外，內壁12'較佳係凸出，換言之，向內朝向軸A'之拱形物，最主要如圖23所顯示。
如圖18、20及23所顯示，解黏聚器10'亦包括漩渦室14'之第一端18'中之乾燥粉末供應口22'，其用於在該吸入器之乾燥粉末傳遞通道與漩渦室14'之第一端18'之間提供流體連通。較佳地，乾燥粉末供應口22'面向實質上與軸A'平行之方向以致通過供應口22'進入室14'之以圖23中之箭頭1'繪示之氣流至少在一開始時相對該室之軸A'平行地導引。
參照圖18至23，解黏聚器10'另外包括至少一個配置在漩渦室14'之與該室之第一端18'相鄰或接近之內壁12'中之入口24'，其在該解黏聚器之外部區域與漩渦室14'之第一端18'之間提供流體連通。較佳地，該至少一個入口包括兩個直徑上對置的入口24'、25'，其等以相對於軸A'實質上橫向且與漩渦室14'之圓形截面實質上相切之方向延伸。結果，通過該等入口進入室14'之以箭頭2'及3'繪示於圖18及22中之氣流至少在一開始時相對該室之軸A'橫向導引並與通過供應口22'進入的氣流1'碰撞，以產生湍流。以箭頭4'繪示於圖22及23中之該等組合氣流與室14'之內壁12'碰撞，形成漩渦及隨著其等移向該室之第二端20'而產生其他湍流。
參照圖18至20及23，解黏聚器10'包括位於漩渦室14'之第一端18' 之葉輪26'，其至少部分地自該室之軸A'徑向向外延伸。該等葉輪26'各者具有至少部分相對於該室之軸A'橫向面向之傾斜表面28'。該等葉輪26'經定尺寸以使組合氣流4'之至少一部分4A'與傾斜表面28'碰撞，如圖23所顯示。較佳地，該等葉輪包括四個葉輪26'，其等各自在與軸A'對準之輪轂30'與漩渦室14'之壁12'之間延伸。
如圖18至23所顯示，解黏聚器10'進一步包括出口32'，其在漩渦室14'之第二端20'與解黏聚器之外部區域之間提供流體連通。出口32'處之呼吸誘導低壓引起氣流1'通過供應口22'而氣流2'、3'通過入口及汲取組合氣流4'通過漩渦室14'。組合氣流4'接著通過出口32'排放離開解黏聚器。較佳地，出口32'相對於軸A'實質上橫向延伸，以致氣流4'將與出口32'之內壁碰撞並產生其他湍流。
在組合使用解黏聚器10'與吸入器期間，在出口32'處之患者吸入引起氣流1'、2'、3'分別通過乾燥粉末供應口22'及該等入口進入。儘管未顯示，但是通過供應口22'的氣流1'夾帶乾燥粉末進入漩渦室14'中。氣流1'及所夾帶的乾燥粉末經供應口22'縱向導入室中，而來自該等入口之氣流2'、3'橫向導入，以致該等氣流碰撞並實質上組合。
組合氣流4'之一部分及所夾帶的乾燥粉末接著與葉輪26'之傾斜表面28'碰撞，從而引起顆粒及乾燥粉末之任何聚結物衝擊該等傾斜表面並彼此碰撞。漩渦室14'之幾何結構使得組合氣流4'及所夾帶的乾燥粉末依循湍流、螺旋路徑、或漩渦通過該室。如所瞭解，漩渦室14'之逐漸減小的截面持續地改變方向及增加螺旋組合氣流4'及所夾帶的乾燥粉末之速度。因此，顆粒及乾燥粉末之任何聚結物持續衝擊漩渦室14'之壁12'並彼此碰撞，從而導致顆粒與聚結物之間相互碾磨或破碎作用。此外，偏離葉輪26'之傾斜表面28'的顆粒及聚結物引起其他衝擊及碰撞。
於離開漩渦室14'後，組合氣流4'及所夾帶的乾燥粉末之方向再次 改變為相對軸A'之橫向方向，通過出口32'。組合氣流4'及所夾帶的乾燥粉末保持該氣流之漩渦分量，使得氣流4'及所夾帶的乾燥粉末以螺旋方式漩轉通過出口32'。回旋流在出口32'中引起其他衝擊以致在被患者吸入之前進一步粉碎任何殘留聚結物。
如圖18至23所顯示，解黏聚器較佳自兩構件：杯狀基底40'及蓋罩42'組裝。基底40'及蓋罩42'係經連接以形成漩渦室14'。杯狀基底40'包括壁12'及室之第二端20'並界定出口32'。基底40'亦包括漩渦室14'之入口。蓋罩42'形成葉輪26'並界定供應口22'。
解黏聚器之基底40'及蓋罩42'較佳係由塑膠(諸如聚丙烯、縮醛或模製聚苯乙烯)製造，但可由金屬或另一適宜材料製造。較佳地，蓋罩42'包括抗靜電添加劑，使得乾燥粉末將不附著至葉輪26'。基底40'及蓋罩42'接著以可在該等部件之間提供氣密密封之方式連接。針對此目的，可(例如)利用熱或冷密封、雷射焊接或超聲波焊接。
儘管吸入器10係與特定解黏聚器10'一起顯示，但吸入器10不限於與所顯示解黏聚器共同使用及可與其他類型之解黏聚器或簡單漩渦室共同使用。
該劑量計量系統包括第一軛狀物66及第二軛狀物68，其等安裝於外殼18中之內部總成12上且可以與吸入器10之軸「A」平行之線性方向移動(參見圖3)。致動彈簧69定位在外殼18之帽蓋26與第一軛狀物66之間以使該等軛狀物以第一方向壓向吹嘴24。特定言之，致動彈簧69將第一軛狀物66壓向波紋管40及將第二波紋管68彈向安裝在吹嘴蓋罩28上之凸輪70(參見圖10)。
第一軛狀物66包括開口72，其容納並固持波紋管40之頂冠74以使得第一軛狀物66在移向帽蓋26(換言之，對向致動彈簧69)時牽拉及伸展波紋管40(參見圖3)。第二軛狀物68包括容納第一軛狀物66之環繞帶(belt)76、及兩個自該環繞帶以與第一軛狀物66相對的方向延伸 向吹嘴蓋罩28之凸輪70(圖10及11)之凸輪從動件78(參見圖4、12及13)。
該劑量計量系統亦包括兩個凸輪70，其等安裝在吹嘴蓋罩28上(參見圖10及11)且可藉由蓋罩28在開啟位置與關閉位置之間移動。該等凸輪70各自包括開口80，其用於容許容器20之向外延伸鉸鏈82經由其通過並容納於蓋罩28之第一凹穴84中。該等凸輪70亦包括凸部86，其向外延伸並容納於蓋罩28之第二凹穴88中，以使得蓋罩28繞鉸鏈82樞轉及凸輪70隨蓋罩28繞該等鉸鏈運動。
各凸輪70亦包括第一、第二及第三凸輪表面90、92、94，及第二軛狀物68之凸輪從動件78藉由致動彈簧69壓向該等凸輪表面。凸輪表面90、92、94係經配置以使得凸輪從動件78在蓋罩28閉合時成功接合第一凸輪表面90、在蓋罩28部分打開時成功接合第二凸輪表面92、及在蓋罩28完全打開時成功接合第三凸輪表面94。第一凸輪表面90相較於第二及第三凸輪表面與鉸鏈82更遠地間隔開，而第二凸輪表面92相較於第三凸輪表面94與鉸鏈82更遠地間隔開。凸輪70因此容許軛狀物66、68藉由與吸入器10之軸「A」平行之致動彈簧69在打開蓋罩28時沿第一方向(朝向吹嘴24)移動通過第一、第二及第三位置。凸輪70亦在閉合蓋罩28時沿與軸「A」平行之第二方向推送軛狀物66、68(對向致動彈簧69且朝向外殼18之帽蓋26)通過第三、第二、及第一位置。
該劑量計量系統進一步包括可在貯集槽14之施配口44與傳遞通道34之間移動之杯總成96。杯總成96包括藥杯98，其安裝在可滑動地容納於間隔物38之低於料斗42之滑動通道52中的滑板100中(參見圖6及7)。藥杯98包括凹穴102，其適於自貯集槽14之施配口44接納藥劑且經定尺寸以在填充時保存預定劑量之乾燥粉末狀藥劑。杯滑板100藉由緊固在料斗42上之杯彈簧104自料斗42之施配口44順著滑動通道52偏向傳遞通道34(參見圖5及6)。
該劑量計量系統亦在第二軛狀物68之接合杯滑板100之凸部110之凸輪從動件78中之一者上包括棘齒106及推桿108(參見圖6、12及13)。棘齒106安裝在可撓性片狀物112上及經成形以在推桿108接合凸部110時容許滑板100之凸部110下壓及穿過棘齒106上方。於下文討論劑量計量系統之操作。
該貯集槽壓力系統包括與貯集槽14之內部流體連通之壓力釋放管道114(參見圖8及9)、及配置在滑動通道52之壁中之提供與料斗42之壓力釋放管道114流體連通之壓力釋放孔口116(參見圖6及9)。
藥杯總成96包括適於在杯總成移動至傳遞通道34後密封施配口44之第一密封表面118(參見圖6及7)。密封彈簧120設置在滑板100與杯98之間以使藥杯98靠向料斗42之底表面來密封貯集槽14之施配口44。杯98包括容許杯靠貯集槽然維持杯在滑板100中之夾具122。
滑板100包括適於在杯98之凹穴102與施配口44對準時密封壓力釋放口116之第二密封表面124、及適於在第一密封表面118與施配口44對準時去密封壓力釋放口116之凹口126(參見圖7)。於下文討論壓力系統之操作。
劑量計數系統16係安裝至料斗42，且包括捲繞帶128，該捲繞帶在其上印刷有連續數字或其他適宜標記、與提供於外殼18中之透明窗口130對準(參見圖3)。劑量計數系統16包括可旋轉式筒管132、可以一個方向旋轉之指引捲軸134、及捲繞並容納於筒管132上且具有緊固至捲軸134之第一端127之捲繞帶128，其中該捲繞帶128自筒管132解繞使得標記隨著捲軸134旋轉或行進連續地展現。
捲軸134係經配置以在軛狀物66、68運動時旋轉以自貯集槽14有效傳遞一定劑量之藥劑進入傳遞通道34中，以致捲繞帶128上之數字經過行進以指示另一劑量已藉由吸入器10施配。捲繞帶128可經配置以使得數字或其他適宜標記在捲軸134旋轉後增多或減少。例如，捲 繞帶128可經配置以使得數字或其他適宜標記在捲軸134旋轉後減少以指示殘留於吸入器10中之劑量數。
或者，捲繞帶128可經配置以使得數字或其他適宜標記在捲軸134旋轉後增多以指示藉由吸入器10施配之劑量數。
指引捲軸134較佳包括徑向延伸齒136，其等係藉由自第二軛狀物68之凸輪從動件78中之一者(參見圖4及12)延伸之棘爪138在軛狀物運動以旋轉指引捲軸134或使其行進後接合。更特定言之，棘爪138係經成形並經配置以使得其僅在吹嘴24蓋罩28閉合及軛狀物66、68往回移向外殼18之帽蓋26之後接合齒136並使指引捲軸134行進。
劑量計數系統16亦包括緊固劑量計數系統至料斗42之底盤140及包括用於容納筒管132及指引捲軸134之軸件142、144。筒管軸件142較佳係叉形及包括用於對筒管132於軸件142上旋轉產生回彈阻力之徑向凸塊146。離合器彈簧148容納於指引捲軸134之末端上並鎖定至底盤140以容許捲軸134僅朝一個方向(反時針，如圖15所顯示)旋轉。於下文論述劑量計數系統16之操作。
圖14說明在吹嘴蓋罩28開啟及閉合時杯滑板100之凸部110與第二軛狀物68之棘齒106及推桿108之間之相對運動。於軛狀物66、68之第一位置(其中蓋罩28閉合及凸輪從動件78與凸輪70之第一凸輪表面90接觸)，棘齒106阻止杯彈簧104將杯滑板100移至傳遞通道34。該劑量計量系統係經配置以使得在軛狀物位於第一位置時，藥杯98之凹穴102直接與貯集槽14之施配口44對準及杯滑板100之第二密封表面124密封間隔物38之壓力釋放口116。
於蓋罩28部分開啟以使得凸輪70之第二凸輪表面92接合凸輪從動件78後，容許致動彈簧69將軛狀物66、68朝吹嘴24線性移動至第二位置且部分壓縮藥劑貯集槽14之波紋管40。經部分壓縮的波紋管40對貯集槽14之內部加壓及確保自貯集槽之施配口44施配的藥劑填充藥杯 98之凹穴102以致提供預定劑量。然而，於第二位置中，棘齒106防止杯滑板100移至傳遞通道34，以致藥杯98之凹穴102維持與貯集槽14之施配口44對準及間隔物38之壓力釋放口116維持由杯總成96之第二密封表面124所密封。
於蓋罩28完全開啟以致第三凸輪表面94接合凸輪從動件78後，容許致動彈簧69將軛狀物66、68朝吹嘴24進一步移動至第三位置。當移至第三位置時，棘齒106脫離、或下降低於杯滑板100之凸部110及容許杯彈簧104移動杯滑板100，以致杯98之經填充之凹穴102定位於傳遞通道34之文氏管36中及貯集槽14之施配口44被杯總成96之第一密封表面118密封。此外，壓力釋放口116藉由滑板100之側表面中之凹口126解覆蓋以自貯集槽14釋放壓力及容許波紋管40進一步壓縮及容納軛狀物66、68運動至第三位置。吸入器10接著已準備好由患者吸入一定劑量之置於傳遞通道34中之藥劑。
如圖17所顯示，透過傳遞通道34分流之呼吸誘導氣流4'穿過文氏管36，夾帶藥劑並載運藥劑進入吸入器10之解黏聚器10'中。兩股其他呼吸誘導氣流2'、3'(僅顯示其中一者)通過直徑上對置的入口24'、25'進入解黏聚器10'並與來自傳遞通道34之夾帶藥劑之氣流150組合。組合流4'及所夾帶的乾燥粉末藥劑接著行進至解黏聚器之出口32'及穿過吹嘴24以供患者吸入。
當完成吸入時，可閉合吹嘴蓋罩28。在閉合蓋罩28時，觸發器凸輪70迫使軛狀物66、68向上運動，以致第一軛狀物66牽展波紋管40，及第二軛狀物68之棘爪138推動劑量計數系統16之指引捲軸134以提供已施配的劑量之視覺指示。此外，向上運動之第二軛狀物68之推桿108迫使杯總成96返回至第一位置(參見圖14)以致第二軛狀物68之棘齒106接合杯滑板100之凸部110並維持。
本發明亦提供本發明之用於治療呼吸系統疾病之任何態樣及實 施例之吸入器。特定言之，該呼吸系統疾病可為哮喘或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。
於本發明之任何態樣中，可設想哮喘可為任何嚴重度之哮喘，例如，該哮喘可為輕度、輕度至中度、中度、中度至重度、或重度哮喘。如熟習此項技藝者將明瞭，該哮喘可依照全球哮喘防治創議(Global Initiative for Asthma)(GINA)指南歸類為GINA階段1、2、3或4。
現將參照實例描述本發明，該等實例並非意圖具限制性。
實例
實例1
藉由噴射研磨來微粒化兩個富馬酸福莫特羅二水合物樣品。將這兩個批次表示為編碼7544MA(習知研磨)及7544MO(本發明)。微粒化條件顯示於表1中。
針對批次7544MO之製程相較於針對批次7544MA而言使用更低的碾磨壓力及更高的進料速率。因此，針對批次7544MO之製程相較於針對批次7544MA而言使用更低的能量以微粒化福莫特羅。此乃因為由7544MO製程製得的該等批次之d90直徑始終高於由7544MA製程製得的該等批次之d90直徑。
利用雷射光散射及例如在空氣中之乾燥顆粒分散方法，諸如運用配備RODOS施配器之Sympatec HELOS/BF，來測量此兩批次之粒 度，及結果顯示於表2及圖24中。
微粒化福莫特羅之不同批次之粒度分佈顯示約1.7mm之平均中值直徑(d50)，其範圍在1.6至1.9mm。此兩微粒化編碼7544MA及7544MO在低於約d50之細顆粒粒級上沒有顯著差異。然而，此兩微粒化編碼在就其粗顆粒粒級方面未顯示明顯差異；此在圖25中清晰可見。表2顯示五個7544MO福莫特羅批次之d90直徑(約4.3mm)相較七個7544MA福莫特羅(約3.3mm)更大。
實例2
進行藥物動力學(PK)臨床研究。PK研究係利用逐步方法來評定一系列關鍵調配物參數、計量劑量(裝置計量杯體積)、調配物摻合物強度、藥物粒度及乳糖粒度。PK研究係於中等強度產品(160/4.5μg)上進行。批次A包含福莫特羅7544MA及批次B包含福莫特羅7544MO。針對批次A及批次B而言，吸入器、布地奈德及乳糖相同。
PK研究之關鍵發現突出顯示於圖25中。數據顯示較粗顆粒粒度福莫特羅明顯地減低C最大，換言之，減低超過20%。
1‧‧‧噴射研磨機
1'‧‧‧氣流
2‧‧‧淺圓柱形研磨室
2'‧‧‧氣流
3‧‧‧互換噴嘴
3'‧‧‧氣流
4‧‧‧歧管
4'‧‧‧組合氣流
4A'‧‧‧組合氣流4'之至少一部分
5‧‧‧高速漩渦
5'-5'‧‧‧線
6'-6'‧‧‧線
6‧‧‧進料漏斗
7‧‧‧進料氣體
8‧‧‧襯墊
9‧‧‧出口
10‧‧‧吸入器
10'‧‧解黏聚器
12‧‧‧內部總成
12'‧‧‧內壁
14‧‧‧貯集槽
14'‧‧‧漩渦室
16‧‧‧劑量計數系統
18‧‧‧外殼
18'‧‧‧漩渦室14'之第一端
20‧‧‧容器
20'‧‧‧漩渦室14'之第二端
22‧‧‧開口端
22'‧‧‧乾燥粉末供應口
24‧‧‧吹嘴
24'‧‧‧入口
25'‧‧‧入口
26‧‧‧帽蓋
26'‧‧‧葉輪
28‧‧‧蓋罩
28'‧‧‧傾斜表面
30'‧‧‧輪轂
32'‧‧‧出口
34‧‧‧傳遞通道
36‧‧‧文氏管
38‧‧‧間隔物
40‧‧‧波紋管
40'‧‧‧杯狀基底
42‧‧‧料斗
42'‧‧‧蓋罩
44‧‧‧施配口
46‧‧‧開口端
48‧‧‧空氣過濾器
50‧‧‧基底
52‧‧‧滑動通道
54‧‧‧煙道
66‧‧‧第一軛狀物
68‧‧‧第二軛狀物
69‧‧‧致動彈簧
70‧‧‧凸輪
72‧‧‧開口
74‧‧‧頂冠
76‧‧‧環繞帶
78‧‧‧凸輪從動件
80‧‧‧開口
82‧‧‧鉸鏈
84‧‧‧蓋罩28之第一凹穴
86‧‧‧凸部
88‧‧‧蓋罩28之第二凹穴
90‧‧‧第一凸輪表面
92‧‧‧第二凸輪表面
94‧‧‧第三凸輪表面
96‧‧‧杯總成
98‧‧‧藥杯
100‧‧‧杯滑板
102‧‧‧凹穴
104‧‧‧杯彈簧
106‧‧‧棘齒
108‧‧‧推桿
110‧‧‧凸部
112‧‧‧可撓性片狀物
114‧‧‧壓力釋放管道
116‧‧‧壓力釋放口
118‧‧‧第一密封表面
120‧‧‧密封彈簧
122‧‧‧夾具
124‧‧‧第二密封表面
126‧‧‧凹口
127‧‧‧捲軸134之第一端
128‧‧‧捲繞帶
130‧‧‧透明窗口
132‧‧‧筒管
134‧‧‧指引捲軸
136‧‧‧徑向延伸齒
138‧‧‧棘爪
140‧‧‧底盤
142‧‧‧軸件
146‧‧‧徑向凸塊
148‧‧‧離合器彈簧
150‧‧‧氣流
A‧‧‧軸
A'‧‧‧軸
現將參考附圖描述本發明，其中：圖1顯示適合與本發明共同使用之噴射研磨機；圖2為根據一個較佳實施例之乾燥粉末吸入器之第一等角側視圖；圖3為圖2之吸入器之第二等角側視分解圖；圖4為圖2之吸入器之主要總成之第二等角側視圖；圖5為圖2之吸入器之主要總成之第二等角側視圖，其顯示已移去軛狀物；圖6為圖2之吸入器之主要總成之第一等角側視分解圖；圖7為圖2之吸入器之藥杯之放大等角分解圖；圖8為圖2之吸入器之料斗及解黏聚器之第一等角側視分解圖；圖9為圖2之吸入器之料斗及解黏聚器之漩渦室頂之第二等角側視分解圖；圖10為圖2之吸入器之容器、凸輪及吹嘴蓋罩之第一等角側視分解圖；圖11圖2之吸入器之凸輪中之一者之等角側視放大圖；圖12為圖2之吸入器之軛狀物之第二等角側視圖；圖13為圖2之吸入器之軛狀物之第一等角側視圖，其顯示軛狀物之棘齒及推桿；圖14為說明藥杯之凸部回應圖2之吸入器之軛狀物之棘齒及推桿之縱向運動做橫向運動之示意圖；圖15為圖2之吸入器之劑量計數器之示意性放大圖；圖16為圖2之吸入器之劑量計數器之放大等角分解圖；及圖17為圖2之部分吸入器之部分截面之等角放大圖，其說明藉由吸入器之藥劑吸入；圖18為根據本發明之解黏聚器之等角分解圖； 圖19為圖18之解黏聚器之側視圖；圖20為圖18之解黏聚器之俯視平面圖；圖21為圖18之解黏聚器之仰視平面圖；圖22為圖18之解黏聚器沿圖19之線5'-5'所截得的剖面圖；圖23為圖18之解黏聚器沿圖20之線6'-6'所截得的剖面圖；圖24顯示利用雷射光散射及乾燥顆粒分散體測得之兩個批次富馬酸福莫特羅的粒度；及圖25顯示兩個批次福莫特羅之隨時間之平均福莫特羅濃度。
10‧‧‧吸入器
18‧‧‧外殼
20‧‧‧容器
26‧‧‧帽蓋
82‧‧‧鉸鏈

Claims (13)

  1. 一種乾燥粉末吸入器，其包括：裝納乾燥粉末調配物之貯集槽及用於自該貯集槽傳遞計量劑量之藥劑之配置；用於粉碎乾燥粉末藥劑之聚結物之旋風解黏聚器；及用於導引吸入誘導的氣流通過吹嘴之傳遞通道，該傳遞通道係延伸至該計量劑量之藥劑，其中該調配物包含具有d10<1μm、d50=1至3μm、d90=3.5至6μm及NLT 99%<10μm之粒度分佈之可吸入式β2-激動劑及乳糖載體。
  2. 如請求項1之吸入器，其中該解黏聚器包含：順著軸自第一端延伸至第二端界定漩渦室之內壁；該漩渦室之第一端中之乾燥粉末供應口，其係用於在該吸入器之傳遞通道與該漩渦室之第一端之間提供流體連通；至少一個配置在該漩渦室之與該漩渦室之第一端相鄰之內壁中之入口，其係在該解黏聚器之外部區域與該漩渦室之第一端之間提供流體連通；出口，其在該漩渦室之第二端與該解黏聚器之外部區域之間提供流體連通；及位於該漩渦室之第一端之自該室之軸至少部分徑向向外延伸之葉輪，該等葉輪各自具有相對於該軸至少部分橫向面向之傾斜表面；藉此在出口處之呼吸誘導之低壓引起氣流通過乾燥粉末供應口及入口進入該漩渦室中。
  3. 如請求項1或2之吸入器，其中該貯集槽為包括施配口之密封型貯集槽，且該吸入器進一步包括： 與該施配口連通且包括壓力釋放口之通道；在該密封型貯集槽之內部與該通道之壓力釋放口之間提供流體連通之管道；及杯總成，其以移動方式容納於通道中且包括適於在與該施配口對準時接收藥劑之凹穴、適於在凹穴未與施配口對準時密封施配口之第一密封表面、及適於在凹穴與施配口對準時密封壓力釋放口及在凹穴不與施配口對準時去密封壓力釋放口之第二密封表面。
  4. 如請求項1或2之吸入器，其中該β2-激動劑係選自沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇、特布他林(terbutaline)、吡布特羅(pirbuterol)、普魯卡地魯(procaterol)、克倫特羅(clenbuterol)、奧西那林(metaproterenol)、非諾特羅(fenoterol)、比托特羅(bitolterol)、立托啶(ritodrine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、班布特羅(bambuterol)、茚達特羅(indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)或其醫藥可接受鹽。
  5. 如請求項4之吸入器，其中可吸入式β2-激動劑為福莫特羅，較佳係富馬酸福莫特羅。
  6. 如請求項1或2之吸入器，其中該調配物進一步包含一或多種其他可吸入式活性成分。
  7. 如請求項6之吸入器，其中該其他可吸入式活性成分為皮質類固醇。
  8. 如請求項1或2之吸入器，其中該調配物包含富馬酸福莫特羅、布地奈德(budesonide)及乳糖載體，其中該富馬酸福莫特羅具有d10<1μm、d50=1至3μm、d90=3.5至6μm及NLT 99%<10μm之粒度分佈。
  9. 如請求項1或2之吸入器，其中該β2-激動劑具有d10=0.4至0.6、d50=1.5至2.5及d90=3.6至5.1之粒度分佈。
  10. 如請求項9之吸入器，其中該β2-激動劑具有d10=0.46至0.53、d50=1.68至1.92及d90=3.68至5.07之粒度分佈。
  11. 如請求項1或2之吸入器，其係用於治療呼吸系統疾病。
  12. 如請求項11使用之吸入器，其中該呼吸系統疾病為哮喘或慢性阻塞性肺部疾病。
  13. 如請求項12使用之吸入器，其中該哮喘為歸類為GINA階段1、2、3或4之輕度、中度或重度哮喘。
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