TW201446251A - 治療癌症之細胞毒性劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於治療腦癌之方法，其包含向患者投與治療有效物質，其中該治療有效物質包含：□或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為可在該患者體內以pH依賴性方式水解或酶促裂解之部分。

Description

治療癌症之細胞毒性劑
蒽環黴素(anthracycline)為一類來源於某些類型鏈黴菌細菌之抗生素。蒽環黴素通常用作癌症治療劑及部分用作核酸嵌入劑及DNA修復酶拓撲異構酶II之抑制劑，藉此破壞癌細胞中之核酸，從而阻止細胞複製。蒽環黴素癌症治療劑之一個實例為阿黴素(doxorubicin)，其用於治療包括乳癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤及白血病之多種癌症。阿黴素之6-順丁烯醯亞胺己醯基腙(DOXO-EMCH，亦稱為艾道黴素(aldoxorubicin)或INNO-206)經合成以提供可用於製備阿黴素與針對腫瘤抗原之單株抗體之免疫結合物的酸敏感連接子(Willner等人，Bioconjugate Chem 4：521-527(1993))。在此情形下，抗體二硫鍵經二硫蘇糖醇還原而形成自由硫醇基，自由硫醇基又與DOXO-EMCH之順丁烯二醯亞胺基反應而形成穩定硫醚鍵。投與時，阿黴素抗體結合物靶向含有抗體所識別之抗原之腫瘤。抗原抗體結合之後，結合物在腫瘤細胞內內在化且輸送至溶酶體。在酸性溶酶體環境中，阿黴素藉由酸敏感腙連接子之水解在細胞內自結合物釋放。釋放後，阿黴素到達細胞核且能夠殺死腫瘤細胞。關於阿黴素及DOXO-EMCH之其他描述，參見例如美國專利7,387,771及7,902,144及美國專利申請案第12/619,161號，其每一者以全文引用的方式併入本文中。
另外，DOXO-EMCH已在活體外與人類血清白蛋白(HSA)結合而形成穩定硫醚結合物(Kratz等人，J Med Chem 45：5523-5533(2002))。
腦瘤，尤其包括惡性神經膠質瘤，為最具侵襲性之人類癌症之一且很少可治癒(DeAngelis等人，N.Engl.J.Med.2001,344,114-123；Nelson等人，J.Neurooncol.1985,3,99-103；Kornblith等人，J.Neurosurg.1988,68,1-17)。診斷後之中值存活期為約12-14個月。經化學治療藥物(諸如亞硝基脲、鉑化合物及替莫唑胺(temozolomide))治療僅使患者存活時間稍微延長(Huncharek等人，Anticancer Res.1998,18,4693-4697；Brandes等人，Anticancer RES.2000,20,1913-1920)。腦癌治療之另一複雜處在於許多藥物無法穿過血腦障壁(BBB)。BBB由圍繞毛細血管之緊密接面組成且保護大腦以防止如離子之某些物質含量變化或防止感染。內皮細胞限制諸如白蛋白之大分子擴散，而允許諸如O2或CO2之較小分子擴散。阿黴素誘發生長停滯之後，驅使神經膠母細胞瘤細胞株發生細胞凋亡(Stan等人，Anticancer Res.,1999,19,941-950)。但是，由於阿黴素為P-醣蛋白流出泵之受質，因此其缺乏穿過BBB之能力(Sardi等人，Cancer Chemother.Pharmacol.,2011,67,1333-1340)。神經膠質瘤組織中之游離阿黴素濃度低於有效含量且阿黴素對大腦中神經膠母細胞瘤生長沒有影響(Steiniger等人，Int.J.Cancer,2004,109,759-767；Von Holst,Acta Neurochirr.,1990,104,13-16)。因此，研發允許藥物穿過BBB遞送之策略為最重要的。因此，仍高度需要可將抗癌藥物(諸如阿黴素)輸送至大腦中的有效載劑。
本發明係基於以下驚人的觀測結果：當靜脈內投與時，治療有效物質(例如DOXO-EMCH)誘發腫瘤消退及顯著延長罹患諸如多形性膠質母細胞瘤之腦瘤之哺乳動物的存活期。
本發明係關於治療腦癌之方法，其包含向患者投與治療有效物質，其中該治療有效物質包含：
或其醫藥學上可接受之鹽
其中X為可在患者體內以pH依賴性方式水解或酶促裂解之鍵。
在一些實施例中，X部分在患者體內斷裂，藉此釋放細胞毒性劑。在一些實施例中，細胞毒性劑為蒽環黴素。在一些實施例中，蒽環黴素係選自由以下組成之群：阿黴素、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、佐柔比星(zorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、洋紅黴素(caminomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)及阿美蒽醌(ametantrone)，或上述任一者之衍生物，或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，蒽環黴素為阿黴素或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，蛋白質共價結合基團係選自由以下組成之群：順丁烯二醯亞胺、鹵代乙醯胺、鹵代乙酸酯、吡啶基硫基、N-羥基丁二醯亞胺酯、異硫氰酸酯、二硫化物、乙烯基羰基、氮丙啶及乙炔。在一些實施例中，蛋白質共價結合基團為順丁烯二醯亞胺。在一些實施例中，連接子包含有機分子殘基，其含有至少一個脂族碳鏈或具有1-12個碳原子之脂族碳環，其中一些可經雜原子或芳族部分置換。在一些實施例中，連接子包含至少一個具有1-12個碳原子之碳鏈。在一些實施例中，細胞毒性劑及連接子藉由腙部分連接。在一些實施例中，治療有效物質具有以下結構：
在一些實施例中，腦癌為原發性腦癌。在一些實施例中，原發性腦癌為神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、胚細胞瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及多形性膠質母細胞瘤。在一些實施例中，原發性腦癌為多形性膠質母細胞瘤。在一些實施例中，腦癌為繼發性或轉移性癌症。在一些實施例中，繼發性或轉移性癌症係選自膀胱癌、乳癌、肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、胰腺管腺癌、腎上腺皮質癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、多發性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、軟骨肉瘤、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌及胃癌。在一些實施例中，癌症為替莫唑胺耐藥性癌症。在一些實施例中，替莫唑胺耐藥性癌症為替莫唑胺耐藥性多形性膠質母細胞瘤。
在一些實施例中，治療有效物質與抗癌劑組合投與。在一些實施例中，抗癌劑係選自阿黴素、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、替莫唑胺、亞硝基脲、硼替佐米(bortezomib)、吉西他濱(gemcitabine)、依託泊苷(etoposide)、拓朴替康(topotecan)或其醫藥學上可接受之鹽。
投與後，治療有效物質藉助於蛋白質結合分子共價結合至體液成分或組織成分，藉此形成細胞毒性劑之運輸形式，該運輸形式可在 體內以pH依賴性方式水解或酶促裂解而釋放細胞毒性劑。由於其蛋白質結合特性，因此可注射藥物製劑係由決定性改變及改良細胞毒性劑之藥物動力學概況之治療有效物質獲得。當本發明之治療有效物質與體液相互作用時，其共價結合至體液或組織成分，較佳結合至血清蛋白質，更佳結合至血清白蛋白，以便產生將細胞毒性劑運輸至目標位點及/或以計量形式釋放細胞毒性劑之大分子前藥。
在一些實施例中，腦癌為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，原發性腦腫瘤為多形性膠質母細胞瘤。在其他實施例中，腦癌為轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，轉移性腫瘤係選自包括(但不限於)以下之癌症：乳癌、肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、胰腺管腺癌、腎上腺皮質癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤文氏肉瘤、軟組織肉瘤、腎胚細胞瘤、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、軟骨肉瘤、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌及胃癌。在一些實施例中，腫瘤為替莫唑胺耐藥性腫瘤。在一些實施例中，替莫唑胺耐藥性腫瘤為替莫唑胺耐藥性多形性膠質母細胞瘤。
在一些實施例中，治療有效物質用於製造供治療諸如多形性膠質母細胞瘤之腦癌之藥物。在一些實施例中，本發明提供用於治療患者腦癌之治療有效物質。在一些實施例中，本發明提供用於治療患者多形性膠質母細胞瘤之治療有效物質。在一些實施例中，本發明提供用於治療患者腦癌之治療有效物質。在一些實施例中，本發明提供用於治療患者腦癌之治療有效物質。
圖1展示在鼠類模型中艾道黴素降低多形性膠質母細胞瘤(GBM)腫瘤負荷。第0天，在雌性Balb/c(nu/nu)小鼠顱內植入5×105個經螢火蟲螢光素酶標記之U87MG(U87-luc)神經膠質瘤細胞。12天後，C組中之對照小鼠(1-8)接受藥物媒劑之尾部靜脈注射，而處理組D中之小 鼠(9-16)每次注射注射120μg阿黴素(以20g體重計)，且處理組A中之小鼠(17-24)每次注射接受480μg艾道黴素。19天後重複注射阿黴素且19天及26天後重複注射艾道黴素。在腫瘤細胞植入8、16、22、27、34及41天後，對腦瘤進行生物發光成像，且在各圖像中以每秒每平方公分每個立體弧度之光子數展示(輻照度單位每秒每平方公分每個立體弧度之光子數為每秒離開一平方公分組織且輻射至一個立體弧度(sr)之立體角中之光子數目)。腫瘤負荷經由如所示之比色標度顯示，其中突出顯示區域表示最大信號強度(最高腫瘤負荷)。指示動物死亡。
圖2展示對照組(C)及阿黴素處理組(D)及艾道黴素處理組(A)中之小鼠的散佈圖，其顯示獲自圖1中所示影像之以輻照度(每秒每平方公分每個立體弧度之光子數)表示之腫瘤尺寸之間的關係。細胞植入8天後對照組與處理組之間不存在平均腫瘤尺寸上的相對差異(p>0.05)(比較圖A、圖B及圖C)。植入後22天觀測到對照組與艾道黴素組之間存在差異(p=0.005；由星號展示，圖2D)，但與阿黴素組之間不存在差異。在艾道黴素組中，在8天與22天之間，腫瘤生長無相對差異(p>0.05)(圖2C)。然而，在阿黴素組中，在8天與22天之間，觀測到腫瘤生長存在相對差異(p<0.05)(圖2B)，表明腫瘤生長被艾道黴素而非阿黴素抑制。
圖3展示具有GBM之小鼠之根據研究天數之卡普蘭-邁耶存活期曲線(Kaplan-Meier survival curve)。接受艾道黴素處理之小鼠(n=8；實線(d))比接受媒劑(虛線標記(c))或阿黴素(虛線標記(d))之小鼠存活的時間更長(p.0001)。經媒劑處理與經阿黴素處理之小鼠之間不存在存活曲線上的差異(p=0.949)。如本文所述，艾道黴素係靜脈內投與，總共注射六次(亦即，細胞植入後12、19、26、42、50及56天)。所有劑量均為每次注射32mg/kg最大耐受劑量(MTD)之約75%，但其 中在細胞植入50天後所給與之劑量為MTD之50%。投與阿黴素，總共注射兩次(亦即，在細胞植入後12及19天)，每次注射8mg/kg MTD之約75%。
圖4展示在向顱內具有GBM腫瘤之小鼠靜脈內投與24mg/kg劑量(最大耐受劑量之75%)艾道黴素後，不同組織中之艾道黴素之濃度-時間概況。線條表示在各時間點取樣、獲自三個小鼠的平均資料(每毫升血漿或組織萃取物中的艾道黴素奈克數)。條指示±標準差。腦中艾道黴素濃度表示獲自具有腫瘤之小鼠之全部腦組織的值。
圖5展示顱內植入小鼠中之GBM腫瘤中之螢光素酶表現量。在經緩衝液對照物(C)或艾道黴素(T)處理之前，允許所植入的含有螢光素酶基因之人類GBM腫瘤細胞在小鼠大腦中生長9天。在第9、16及23天，向小鼠投與緩衝液(C)或艾道黴素。藉由在第7、21、29及33天偵測掃描之前投與小鼠之螢光素酶受質的生物發光來監測腫瘤生長。根據右側色度圖展示腫瘤細胞中螢光素酶表現強度，其中變暗區域表明最大表現(腫瘤細胞最多)及黑色表明沒有表現(無腫瘤細胞)。
第7天，在對照組(C)及經艾道黴素處理(T)之動物中發現螢光素酶受到腫瘤細胞表現。第21天，所有對照小鼠均有腫瘤生長，而僅1個經艾道黴素處理之小鼠具有可偵測腫瘤。第29天，所有C小鼠已死亡，而僅1個經艾道黴素處理之小鼠死亡且在2個小鼠中觀測到腫瘤再生長。第33天，3個T小鼠已死亡且4個其他小鼠中的腫瘤已再生長。指示動物死亡。
圖6展示對照組(C)及艾道黴素處理組(T)小鼠的散佈圖，其顯示以輻照度(每秒每平方公分每個立體弧度之光子數)表示之獲自圖5中所示影像之腫瘤尺寸之間的關係。7天後對照組與處理組之間不存在平均腫瘤尺寸上的相對差異(p>0.05)(圖6A)，但21天後觀測到對照組與處理組之間存在差異(p<0.05，見圖6B中星號)。處理組在21天 至29天之間無相對差異(p>0.05)，但由於腫瘤再現，第33天觀測到差異(p<0.05；圖6C中由星號展示)。
圖7展示具有GBM之小鼠之根據研究天數之卡普蘭-邁耶存活期曲線。接受艾道黴素之小鼠(n=8；虛線)比接受媒劑之彼等小鼠(n=8：實線)的存活時間更長(p=0.0006)。
圖8展示腫瘤組織中的艾道黴素滯留為周圍腦組織中的3至4倍高。小鼠腫瘤及周圍腦組織中之艾道黴素滯留係在向顱內具有GBM腫瘤之小鼠靜脈內投與24mg/kg劑量(最大耐受劑量之75%)後藉由HPLC量測。
圖9展示免疫組織化學評估艾道黴素(ALDOX)處理相對於對照物(NT)對增殖(Ki-67)、瘤內脈管(CD31)、中間絲蛋白質表現(波形蛋白)及細胞凋亡效應子(裂解之卡斯蛋白酶-3)活化之影響的圖示。
圖10展示艾道黴素而非阿黴素在無胸腺裸小鼠之顱內人類神經膠母細胞瘤腫瘤中的選擇性累積。具有腫瘤之小鼠如實例1所述接受艾道黴素及阿黴素靜脈內注射。在最後注射後24小時對小鼠施以安樂死。收集大腦且使用裝備有明場及落射螢光之立體顯微鏡在阿黴素特定波長處成像以顯現藥物累積。
圖11展示如具有腫瘤之小鼠之腦組織冷凍切片中所發現之艾道黴素而非阿黴素之選擇性累積。亦展示CD31(微血管密度標記物)及波形蛋白(促侵襲性III型中間絲蛋白質)之免疫組織化學染色。所有細胞核均用DAPI進行對比染色。
圖12展示對照物(control)、阿黴素(doxo)及艾道黴素(aldoxo)處理組小鼠的條形圖，其顯示獲自圖1中所示影像之以輻照度(每秒每平方公分每個立體弧度之光子數)表示之腫瘤尺寸與時間之間的關係。
除非本文中另外定義，否則本申請案中所用之科學及技術術語 應具有一般技術者通常所理解之含義。一般而言，本文中所述之與化學、分子生物學、細胞及癌症生物學、免疫學、微生物學、藥理學以及蛋白質及核酸化學結合使用之命名法及該等學科之技術為此項技術中所熟知及常用的命名法及技術。
本申請案中所提及之所有公開案、專利及公開之專利申請案係以引用之方式特別併入本文中。在衝突之情況下，以本說明書(包括其特定定義)為準。除非另外說明，否則應瞭解本發明之各實施例可單獨使用或與本發明之任一或多個其他實施例組合使用。
在本說明書通篇中，「包含(comprise)」一詞或諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」之變化形式應理解為意指包括所述整數(或分量)或整數(或分量)之群，但不排除任何其他整數(或分量)或整數(或分量)之群。
除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a或an)」及「該」包括複數。
術語「包括」用於意謂「包括(但不限於)」。「包括」及「包括(但不限於)」可互換使用。
對於由術語「約」限定之數字，2%、5%或甚至10%之差異係在所限定數字之範疇內。
術語「蒽環黴素」係指一類具有蒽二酮(亦稱為蒽醌或二側氧基蒽)結構單元之抗贅生性抗生素。舉例而言，術語「蒽環黴素」特別意欲個別地包括阿黴素、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素、戊柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿克拉黴素、洋紅黴素、米托蒽醌及阿美蒽醌。
術語「患者」及「個體」可互換使用且係指人類或非人類動物。此等術語包括哺乳動物，諸如人類、靈長類動物、家畜動物(例如牛科動物、豬科動物)、伴侶動物(例如犬科動物、貓科動物)及嚙齒 動物(例如小鼠及大鼠)。
術語「醫藥學上可接受」意謂不干擾活性成分之生物活性之有效性的無毒物質。載劑之特徵將視投藥途徑而定。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指可與本發明之治療有效物質一起投與患者且不破壞細胞毒性劑之藥理學活性之無毒載劑。術語「賦形劑」係指調配物或組合物中之不為醫藥活性成分的添加劑。
術語「醫藥學上有效量」或「治療有效量」係指有效治療患者腦癌之量，例如使罹患疾病(例如癌症)之患者之總體健康達成有利及/或所需變化。熟習此項技術者應認識到，治療腦癌包括(但不限於)殺死癌細胞、阻止新癌細胞生長、引起腫瘤消退(腫瘤尺寸減小)、引起癌轉移減少、改善患者生命機能、改善患者康健、減少疼痛、改善食慾、改善患者體重及其任何組合。「醫藥學上有效量」或「治療有效量」亦指改善患者臨床症狀所需之量。本文所述之治療方法或治療腦癌之方法不應解釋為或以其他方式限於「治癒」腦癌。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括以改善或穩定個體病狀之方式逆轉、減少或阻止病狀之症狀、臨床體徵及潛在病變。如本文所用以及此項技術中所瞭解，「治療」為獲得有利或所需結果(包括臨床結果)之方法。有利或所需臨床結果可包括(但不限於)緩解或改善了一或多個症狀或病狀，減輕了疾病程度，穩定了(亦即，沒有惡化)疾病狀態，延遲或減緩了疾病進展，改善或緩和了疾病病況及得到緩解(部分或全部)，無論該等結果可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂存活期比不接受治療之情況下的預期存活期延長。
術語「經取代」係指具有置換化合物主鏈之一或多個碳上之氫之取代基的部分。應瞭解「取代(substitution)」或「經取代(substituted with)」包括隱含的限制條件，即此類取代與經取代原子 及取代基之允許價數一致，及取代產生穩定化合物，例如化合物不會自發地經歷轉化，諸如重排、環化、消除等。如本文所用，術語「經取代」意欲包括有機化合物之所有可容許取代基。在一個廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。可容許取代基對於適當有機化合物而言可為一或多個及相同或不同的。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數之本文所述有機化合物的任何可容許取代基。取代基可包括本文所述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、烷硫基、醯氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。
治療有效物質
適用於本發明之治療有效物質包含結構：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為可在患者體內以pH依賴性方式水解或酶促裂解之鍵。
在一些實施例中，用於治療有效物質之細胞毒性劑為蒽環黴素。蒽環黴素包括(但不限於)阿黴素、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素、戊柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿克拉黴素、洋紅黴素、米托蒽醌及阿美蒽醌或其衍生物。在一些實施例中，蒽環黴素為阿黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，可裂解部分(「X」)為酸可裂解部分。酸可裂 解部分包括(但不限於)縮醛、縮酮、亞胺、腙、羧基腙或磺醯基腙，或順烏頭基部分或含有經取代或未經取代之三苯甲基之部分。在某些實施例中，酸可裂解部分為腙部分。在一些實施例中，當X部分在患者體內裂解時釋放細胞毒性劑。
在一些實施例中，可裂解部分(「X」)為酶可裂解的。酶可裂解部分包括(但不限於)包含一或多個胺基甲酸酯鍵之肽。肽部分可包含例如1-5個、1-10個、1-15個、1-20個、1-25個、1-30個、1-35個、1-40個、2-5個、2-10個、2-15個、2-20個、2-25個、2-30個、2-35個或2-40個胺基酸殘基。肽部分包括(但不限於)包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個胺基酸殘基之部分。肽部分可經設計以特定可藉由一或多個蛋白酶裂解。在一些實施例中，所裂解鍵為肽鍵、醯亞胺鍵或肼部分之羧基-腙鍵。
在一些實施例中，連接子為有機分子。此類連接子可包含至少一個具有1-12個碳原子之脂族碳鏈及/或脂族碳環，其中任一個碳原子可經-OH或=O取代，且其中當適當及化學上可行時，任一個碳原子可經雜原子或芳族部分置換。在一些實施例中，雜原子為氧。在一些實施例中，脂族連接子可包括包含1-12個碳原子之烷基鏈、包含2-12個碳原子之烯基鏈或包含2-12個碳原子之炔基鏈，其中任一個碳原子可經-OH或=O取代，其中當適當及化學上可行時，任一個碳原子可經氧原子置換。在特定實施例中，脂族連接子為包含1-12個碳原子之烷基鏈，其中當適當及化學上可行時，任一個碳原子可經=O取代。在其他實施例中，脂族連接子為包含3-9個、4-8個或5-7個碳原子之烷基鏈，其中當適當及化學上可行時，任一個碳原子可經=O取代。在一個特定實施例中，脂族連接子為包含6個碳原子之烷基鏈，其中連接 至可裂解部分「X」之碳原子經=O取代。
蛋白質共價結合基團包括(但不限於)順丁烯二醯亞胺基、鹵代乙醯胺基、鹵代乙酸酯基、吡啶基二硫基、N-羥基丁二醯亞胺酯基及異硫氰酸酯基。在某些實施例中，蛋白質共價結合基團為順丁烯二醯亞胺基。蛋白質共價結合基團亦包括二硫化物基、乙烯基羰基、氮丙啶基或乙炔基。二硫化物基可藉由作為可交換基團之硫代硝基苯甲酸(例如5'-硫基-2-硝基苯甲酸)活化。順丁烯二醯亞胺基、吡啶基二硫基或N-羥基丁二醯亞胺酯基適當時可經烷基取代或經以上水溶性基團取代。一般而言，蛋白質結合基團具有蛋白質結合特性，亦即其在生理環境中共價(「蛋白質共價結合基團」)或非共價(「蛋白質非共價結合基團」)結合至蛋白質表面上之特定胺基酸。在蛋白質表面上，順丁烯二醯亞胺基、鹵代乙醯胺基、鹵代乙酸酯基、吡啶基二硫基、二硫化物基團、乙烯基羰基、氮丙啶基及/或乙炔基較佳與半胱胺酸之硫氫基(-SH)反應，而N-羥基丁二醯亞胺酯基及/或異硫氰酸酯基較佳與離胺酸之胺基(-NH)反應。舉例而言，蛋白質共價結合基團(諸如順丁烯二醯亞胺基)可結合至白蛋白。在一些實施例中，白蛋白未經修飾(例如其未經修飾而不帶正電或負電)。
用於本發明之治療有效物質包括一或多種蒽環黴素、可裂解部分、連接子及蛋白質共價結合基團之任何及所有組合。治療有效物質可包含蒽環黴素、酸可裂解部分、烷基連接子及蛋白質共價結合基團。在某些實施例中，治療有效物質包含蒽環黴素、作為酸可裂解部分之腙、烷基連接子及作為蛋白質共價結合基團之順丁烯二醯亞胺基。在其他實施例中，治療有效物質包含蒽環黴素、作為酸可裂解部分之腙部分、6碳烷基連接子(其中連接至可裂解部分之碳原子經=O取代)及作為蛋白質共價結合基團之順丁烯二醯亞胺基(亦即，蒽環黴素-EMCH分子)。
本發明中所用之例示性化合物為DOXO-EMCH。單獨或與任何其他術語組合的術語「DOXO-EMCH」係指如由以下結構描繪之化合物：
DOXO-EMCH亦稱為(E)-N'-(1-((2S,4S)-4-(4-胺基-5-羥基-6-甲基-四氫-2H-哌喃-2-基氧基-2,5,12-三羥基-7-甲氧基-6,11-二側氧基-1,2,3,4,6,11-六氫并四苯-2-基)-2-羥基亞乙基)-6-(2,5-二側氧基-2H-吡咯-1(5H)基)己烷醯肼‧HCl。
醫藥組合物
在一些實施例中，本發明提供用於治療患者腦癌之醫藥組合物，其包含治療有效物質，其中該治療有效物質包含：
或其醫藥學上可接受之鹽
其中X為可在該患者體內以pH依賴性方式水解或酶促裂解之部分。
如本文所述，本發明之各種方法或用途包含向患者投與治療有效物質或其醫藥學上可接受之鹽或酯形式以治療腦癌。在一些實施例中，治療有效物質可單獨投與。在一些實施例中，治療有效物質可與抗癌劑組合投與。在一些實施例中，治療有效物質可與諸如以下之其 他藥物組合投與：蒽環黴素、含鉑抗癌化合物、紫杉烷、烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、核苷類似物、拓撲異構酶抑制劑、治療免疫介導性腦病症之免疫抑制劑。在一些實施例中，治療有效物質可與諸如以下之其他藥物組合投與：阿黴素、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺、亞硝基脲、硼替佐米、吉西他濱、依託泊苷、拓朴替康或其醫藥學上可接受之鹽。
待向患者投與之組合物中之治療有效物質(例如DOXO-EMCH)的總量為適用於患者之量。熟習此項技術者將瞭解不同個體可能需要不同總量之治療有效物質。在一些實施例中，治療有效物質之量為醫藥學上有效量。熟習此項技術者將能夠基於諸如患者年齡、體重及身體狀況之因素確定治療患者所需組合物中之治療有效物質之量。治療有效物質(例如DOXO-EMCH)之濃度視其在靜脈內投與溶液中之溶解度及可投與液體之體積而定。舉例而言，治療有效物質在可注射組合物中之濃度可為約0.1mg/ml至約50mg/ml。在一些實施例中，治療有效物質之濃度可為約0.1mg/ml至約25mg/ml、約7mg/ml至約17mg/ml、約0.1mg/ml至5mg/ml或約0.25mg/ml至約4.5mg/ml。在特定實施例中，治療有效物質之濃度可為約0.1mg/ml、約0.2mg/ml、約0.3mg/ml、約0.4mg/ml、約0.5mg/ml、約0.6mg/ml、約0.7mg/ml、約0.8mg/ml、約0.9mg/ml、約1.0mg/ml、約1.1mg/ml、約1.2mg/ml、約1.3mg/ml、約1.4mg/ml、約1.5mg/ml、約1.6mg/ml、約1.7mg/ml、約1.8mg/ml、約1.9mg/ml、約2.0mg/ml、約2.1mg/ml、約2.2mg/ml、約2.3mg/ml、約2.4mg/ml、約2.5mg/ml、約2.6mg/ml、約2.7mg/ml、約2.8mg/ml、約2.9mg/ml、約3.0mg/ml、約3.1mg/ml、約3.2mg/ml、約3.3mg/ml、約3.4mg/ml、約3.5mg/ml、約3.6mg/ml、約3.7mg/ml、約3.8mg/ml、約3.9mg/ml、約4.0mg/ml、約4.1mg/ml、約4.2mg/ml、約4.3mg/ml、約4.4mg/ml、約 4.5mg/ml、約4.6mg/ml、約4.7mg/ml、約4.8mg/ml、約4.9mg/ml、約5.0mg/ml、約5.1mg/ml、約5.2mg/ml、約5.3mg/ml、約5.4mg/ml、約5.5mg/ml、約5.6mg/ml、約5.7mg/ml、約5.8mg/ml、約5.9mg/ml或約6.0mg/ml。在一些實施例中，治療有效物質之濃度可為約7mg/ml、約8mg/ml、約9mg/ml、約10mg/ml、約11mg/ml、約12mg/ml、約13mg/ml、約14mg/ml、約15mg/ml、約16mg/ml、約17mg/ml、約18mg/ml、約19mg/ml、約20mg/ml、約21mg/ml、約22mg/ml、約23mg/ml、約24mg/ml、約25mg/ml、約26mg/ml、約27mg/ml、約28mg/ml、約29mg/ml或約30mg/ml。
本發明之醫藥組合物及套組亦可含有稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝液、穩定劑、增溶劑及此項技術中所熟知之其他物質。
組合物可以多種習知方式投與。可使用之例示性投藥途徑包括口服、非經腸、靜脈內、動脈內、皮膚、皮下、肌肉內、局部、顱內、眶內、經眼、玻璃體內、心室內、囊內、脊柱內、腦池內、腹膜內、鼻內、氣溶膠、中樞神經系統(CNS)投藥或藉由栓劑投藥。在一些實施例中，組合物適用於非經腸投藥。此等組合物可例如經腹膜內、靜脈內或鞘內投與。在一些實施例中，組合物經靜脈內注射。在一些實施例中，復原調配物可藉由使凍乾蒽環黴素化合物組合物在包含乙醇及水之復原液體中復原來製備。此類復原可包含添加復原液體及例如藉由旋轉或渦旋混合物混合。隨後可藉由混合(例如使乳酸化林格氏溶液(Ringer's solution)與調配物混合)以形成可注射組合物來使復原調配物適用於注射。熟習此項技術者將瞭解投與治療有效物質調配物或組合物之方法將視諸如所治療患者之年齡、體重及身體狀況及所治療疾病或病狀之因素而定。因此，熟習此項技術者將基於個例能夠選擇對於患者最佳的投藥方法。
在一些實施例中，治療有效物質之組合物可用於製造治療腦癌 之藥物。
在一些實施例中，本發明提供包含如本文所述之治療有效物質及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑及/或稀釋劑之套組。
在一些實施例中，組合物中可包括一或多種賦形劑。熟習此項技術者將瞭解任何一種賦形劑之選擇可影響任何其他賦形劑之選擇。舉例而言，由於賦形劑之組合將產生不良效應，因此特定賦形劑之選擇可排除使用一或多種其他賦形劑。熟習此項技術者將能夠憑經驗決定哪些賦形劑(若存在)包括在組合物中。賦形劑可包含(但不限於)共溶劑、增溶劑、緩衝液、pH調節劑、增積劑、界面活性劑、囊封劑、張力調節劑、穩定劑、保護劑及黏度調節劑。在一些實施例中，組合物中包括醫藥學上可接受之載劑可為有益的。
在一些實施例中，組合物可包括增溶劑。增溶劑可適用於增加組合物中之任一組分(包括治療有效物質(例如DOXO-EMCH)或賦形劑)之溶解度。本文所述之增溶劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性增溶劑提供。在某些實施例中，增溶劑包括(但不限於)乙醇、第三丁醇、聚乙二醇、丙三醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮及其任何醫藥學上可接受之鹽及/或組合。
組合物之pH可為提供調配物或組合物之所需特性之任何pH。所需特性可包括例如治療有效物質(例如DOXO-EMCH)穩定性、治療有效物質滯留比組合物在其他pH下增加，及改良之過濾效率。在一些實施例中，組合物pH可為約3.0至約9.0，例如約5.0至約7.0。在特定實施例中，組合物pH可為5.5±0.1、5.6±0.1、5.7±0.1、5.8±0.1、5.9±0.1、6.0±0.1、6.1±0.1、6.2±0.1、6.3±0.1、6.4±0.1或6.5±0.1。
在一些實施例中，藉由在組合物中包括一或多種緩衝液緩衝pH 可為有益的。在某些實施例中，緩衝液可具有例如約5.5、約6.0或約6.5之pKa。熟習此項技術者應瞭解可基於緩衝液pKa及其他特性選擇適當緩衝液包括在組合物中。緩衝液為此項技術中所熟知。因此，本文所述之緩衝液並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於本發明之調配物或組合物中之例示性緩衝液提供。在某些實施例中，緩衝液包括(但不限於)Tris、Tris HCl、磷酸鉀、磷酸鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、磷酸鈉與磷酸鉀之組合、Tris/Tris HCl、碳酸氫鈉、磷酸精胺酸、精胺酸鹽酸鹽、組胺酸鹽酸鹽、二甲基胂酸鹽、丁二酸鹽、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、順丁烯二酸鹽、bis-tris、磷酸鹽、碳酸鹽及其任何醫藥學上可接受之鹽及/或組合。
在一些實施例中，組合物中可包括pH調節劑。改良組合物pH可對例如治療有效物質之穩定性或溶解度具有有利效應或可適用於製造適於非經腸投藥之組合物。pH調節劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之pH調節劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性pH調節劑提供。pH調節劑可包括例如酸及鹼。在一些實施例中，pH調節劑包括(但不限於)乙酸、鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉及其組合。
在一些實施例中，組合物中可包括增積劑。增積劑常用於凍乾組合物中以向組合物提供增加之體積及有助於顯現組合物，尤其在凍乾顆粒以其他方式將難以看見之情況下。增積劑亦可有助於防止藥物由於醫藥組合物之活性組分噴出而損失及/或有助於對組合物進行冷凍保護。增積劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之增積劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性增積劑提供。
例示性增積劑可包括碳水化合物、單醣、雙醣、多醣、糖醇、胺基酸及糖酸及其組合。碳水化合物增積劑包括(但不限於)單碳水化 合物、二碳水化合物或聚碳水化合物、澱粉、醛醣、酮醣、胺基糖、甘油醛、阿拉伯糖、來蘇糖、戊糖、核糖、木糖、半乳糖、葡萄糖、己醣、艾杜糖(idose)、甘露糖、塔羅糖(talose)、庚醣、葡萄糖、果糖、甲基a-D-葡萄哌喃糖苷、麥芽糖、內酯、山梨糖、赤藻糖、蘇糖、阿拉伯糖、阿洛糖(allose)、阿卓糖(altrose)、古洛糖(gulose)、艾杜糖、塔羅糖、赤藻酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、塔格糖(tagatose)、葡糖胺、半乳糖胺、阿拉伯糖聚醣、果聚糖、聚海藻糖、半乳聚糖、聚半乳糖醛酸、葡聚糖、甘露聚糖、木聚糖、菊糖、左聚糖、海藻多糖、角叉菜膠、半乳卡羅聚糖、果膠、直鏈澱粉、普魯蘭(pullulan)、肝糖、支鏈澱粉、纖維素、石耳素、殼質、瓊脂糖、角蛋白、軟骨素、皮膚素、玻尿酸、三仙膠、蔗糖、海藻糖、聚葡萄糖及乳糖。糖醇增積劑包括(但不限於)醛醣醇、肌醇、山梨糖醇及甘露糖醇。胺基酸增積劑包括(但不限於)甘胺酸、組胺酸及脯胺酸。糖酸增積劑包括(但不限於)醛糖酸、糖醛酸、醛糖二酸、葡萄糖酸、異抗壞血酸、抗壞血酸、葡萄糖二酸、葡糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、神經胺糖酸、果膠酸及海藻酸。
在一些實施例中，組合物中可包括界面活性劑。一般而言，界面活性劑降低液體組合物之表面張力。此可提供有利特性，諸如更容易過濾。界面活性劑亦可充當乳化劑及/或增溶劑。界面活性劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之界面活性劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於本發明之調配物或組合物中之例示性界面活性劑提供。可包括之界面活性劑包括(但不限於)脫水山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80)；脂多醣；聚乙二醇(例如PEG 400及PEG 3000)；泊洛沙姆(poloxamer)(亦即，普洛尼克(pluronic))、氧化乙烯及聚氧化乙烯(例如Triton X-100)、皂素、磷脂(例如卵磷脂)及其組合。
在一些實施例中，組合物中可包括囊封劑。囊封劑可隔離分子及有助於其穩定或溶解。囊封劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之囊封劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性囊封劑提供。可包括在組合物中之囊封劑包括(但不限於)二甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精及三甲基-β-環糊精及其組合。
在一些實施例中，組合物中可包括張力調節劑。當向患者投與(例如非經腸投與)組合物時，液體組合物之張力為重要考慮因素。因此使用張力調節劑可有助於使組合物適於投藥。張力調節劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之張力調節劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性張力調節劑提供。張力調節劑可為離子型或非離子型的且包括(但不限於)無機鹽、胺基酸、碳水化合物、糖、糖醇及碳水化合物。例示性無機鹽可包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉及硫酸鉀。例示性胺基酸為甘胺酸。例示性糖可包括糖醇，諸如丙三醇、丙二醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖及甘露糖醇。
在一些實施例中，組合物中可包括穩定劑。穩定劑有助於增加組合物中之治療有效物質之穩定性。此可藉由例如減少治療有效物質降解或阻止其聚集進行。不希望受理論束縛，增強穩定性之機制可包括自溶劑螯合治療有效物質或抑制蒽環黴素化合物之自由基氧化。穩定劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之穩定劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性穩定劑提供。穩定劑可包括(但不限於)乳化劑及界面活性劑。
在一些實施例中，組合物中可包括保護劑。保護劑為保護醫藥活性成分(例如治療有效物質)免於非所要情況(例如由冷凍或冷凍乾燥或氧化造成之不穩定性)之試劑。保護劑可包括例如冷凍保護劑、凍乾保護劑及抗氧化劑。當組合物暴露於低於其凝固點之溫度時，冷凍 保護劑適用於阻止活性醫藥成分(例如蒽環黴素化合物)之效能損失。舉例而言，復原凍乾調配物中可包括冷凍保護劑以使得調配物可在稀釋以便靜脈內(IV)投與之前冷凍。冷凍保護劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之冷凍保護劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性冷凍保護劑提供。冷凍保護劑包括(但不限於)溶劑、界面活性劑、囊封劑、穩定劑、黏度調節劑及其組合。冷凍保護劑可包括例如二醣(例如蔗糖、乳糖、麥芽糖及海藻糖)、多元醇(例如丙三醇、甘露糖醇、山梨糖醇及半乳糖醇)、二醇(例如乙二醇、聚乙二醇及丙二醇)。
凍乾保護劑適用於穩定組合物之組分。舉例而言，治療有效物質可在復原之前經凍乾保護劑凍乾。凍乾保護劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之凍乾保護劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性凍乾保護劑提供。凍乾保護劑包括(但不限於)溶劑、界面活性劑、囊封劑、穩定劑、黏度調節劑及其組合。例示性凍乾保護劑可為例如糖及多元醇。海藻糖、蔗糖、聚葡萄糖及羥丙基-β-環糊精為凍乾保護劑之非限制性實例。
抗氧化劑適用於阻止組合物之組分氧化。氧化可導致藥品聚集或對藥品純度或其效能產生其他有害效應。抗氧化劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之抗氧化劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性抗氧化劑提供。抗氧化劑可為例如抗壞血酸鈉、檸檬酸鹽、硫醇、偏亞硫酸氫鹽及其組合。
在一些實施例中，組合物中可包括黏度調節劑。黏度調節劑改變液體組合物之黏度。此可為有益的，原因為黏度在液體組合物過濾之容易性中起重要作用。組合物可在冷凍乾燥及復原之前或在復原之後過濾。黏度調節劑為此項技術中所熟知。因此，本文所述之黏度調節劑並不意欲構成詳盡清單，而是僅作為可用於組合物中之例示性黏 度調節劑提供。黏度調節劑包括溶劑、增溶劑、界面活性劑及囊封劑。可包括在組合物中之例示性黏度調節劑包括(但不限於)N-乙醯基-DL-色胺酸及N-乙醯基-半胱胺酸。
治療方法
本文所提供之治療方法適用於多種臨床應用。蒽環黴素適用於癌症治療。舉例而言，阿黴素為嵌入劑以及拓撲異構酶II抑制劑，且優先殺死快速分裂的細胞，諸如腫瘤細胞。DOXO-EMCH為可用於治療實體腫瘤以及血液惡性疾病之蒽環黴素化合物。DOXO-EMCH藉由共價結合至白蛋白而起作用，其中白蛋白之半胱胺酸-34之自由硫氫基經由邁克爾加成(Michael addition)結合DOXO-EMCH順丁烯二醯亞胺。咸信DOXO-EMCH-白蛋白結合物隨後在血流中循環直至到達腫瘤，其中腫瘤中較低pH導致阿黴素與EMCH部分之間的腙鍵裂解，藉此釋放阿黴素。
在一個態樣中，本發明提供用於治療腦癌之方法。在一些實施例中，癌症為原發性腦癌。原發性腦癌之實例包括神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、胚細胞瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及多形性膠質母細胞瘤。在一些實施例中，原發性腦癌為多形性膠質母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為轉移性或繼發性腦癌。轉移性或繼發性腦癌之實例包括實體腫瘤癌症、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、胰腺管腺癌、腎上腺皮質癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤文氏肉瘤、軟組織肉瘤、腎胚細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、軟骨肉瘤、腎癌、膀胱癌及胃癌。在一些實施例中，轉移性或繼發性腦癌為多形性膠質母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為替莫唑胺耐藥性癌症。在一些實施例中，替莫唑胺耐藥性癌症為替莫唑胺耐藥性多形性膠質母細胞瘤。
在另一態樣中，本發明提供用於治療原發性腦腫瘤之方法。在一些實施例中，原發性腦腫瘤為多形性膠質母細胞瘤。在其他實施例中，腦癌為轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，轉移性腫瘤選自包括(但不限於)以下之癌症：乳癌、肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、胰腺管腺癌、腎上腺皮質癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤文氏肉瘤、軟組織肉瘤、腎胚細胞瘤、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、軟骨肉瘤、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌及胃癌。在一些實施例中，腫瘤為替莫唑胺耐藥性腫瘤。在一些實施例中，替莫唑胺耐藥性腫瘤為替莫唑胺耐藥性多形性膠質母細胞瘤。
在一些實施例中，方法包含DOXO-EMCH(亦即，艾道黴素)單獨或與抗癌劑組合投與用於治療癌症或腫瘤。在一些實施例中，方法包含DOXO-EMCH(亦即，艾道黴素)單獨或與抗癌劑組合投與用於治療替莫唑胺耐藥性腫瘤。在一些實施例中，方法包含投與DOXO-EMCH(亦即，艾道黴素)用於治療替莫唑胺耐藥性腫瘤或癌症。在一些實施例中，方法包含投與DOXO-EMCH(亦即，艾道黴素)用於治療多形性膠質母細胞瘤。在其他實施例中，方法包含投與DOXO-EMCH(亦即，艾道黴素)用於治療替莫唑胺耐藥性多形性膠質母細胞瘤。
變化及修改
一般技術者可想到本文所述內容之變更、潤飾及其他實施例，而此等變更、潤飾及其他實施例不脫離本發明之精神及範疇。因此，本發明不限於前述說明或以下實例。
例證
就目前一般性描述之本發明態樣而言，參照以下實例將更易於理解此等態樣，該等實例僅為了說明本發明之某些特徵及實施例而包括且該等實例不意欲具限制性。
等效物
熟習此項技術者僅使用常規實驗便可識別或能夠確定本文所述之化合物、組合物及其使用方法的許多等效物。該等等效物視為屬於本發明之範疇內。
實例
比較阿黴素相對於艾道黴素在活體內小鼠模型中對神經膠母細胞瘤的臨床前功效。
實例1：艾道黴素而非阿黴素誘發腫瘤消退且顯著延長異種移植小鼠模型之存活期
將U87-luc神經膠質瘤細胞顱內植入小鼠中：U87MG亞株(具有螢光素酶報導基因之U87-luc)用於建立顱內人類神經膠母細胞瘤腫瘤。6-8週齡之雌性BALB/c(nu/nu)小鼠經氯胺酮/甲苯噻嗪(ketamine/xylazine)混合溶液麻醉。將動物緊固在哈佛裝置(Harvard Apparatus)立體定位頭架中，製得1cm中線頭皮切口，且經由顱骨中之鑽孔使用10μl漢彌爾頓注射器(Hamilton syringe)將腫瘤細胞遞送至3.5mm實質內深度，從而將5μL不含血清DMEM中之5×105個細胞注射至左側紋狀體(座標：前囪側部2.5mm及後部0.5mm)中。顱骨中之鑽孔用骨蠟密封且切口使用創口膠封閉。腫瘤生長係藉由生物發光成像評估。
小鼠之艾道黴素處理：該研究由8個經媒劑處理之對照小鼠(C組)、8個經阿黴素處理之小鼠(D組)及8個經艾道黴素處理之小鼠(A組)組成。處理係在顱內植入多形性膠質母細胞瘤(GBM)細胞後12天開始。靜脈內投與媒劑(10mM磷酸鈉，5% D-(+)-葡萄糖，pH 6.4)或艾道黴素，總共注射六次(亦即，在細胞植入後12、19、26、42、50及56天)。所有劑量均為小鼠之32mg/kg/inj最大耐受劑量(MTD)之約75%，但細胞植入50天後所給與之劑量為MTD之50%。靜脈內投與阿 黴素，總共注射兩次(亦即，在細胞植入後12及19天)，劑量為8mg/kg/inj之MTD之約75%。藥物與媒劑均使用0.15ml之注射體積投與。
顱內腫瘤之活體內成像：顱內腫瘤生長係使用活體內成像系統(Xenogen,Palo Alto,CA)、藉由生物發光成像加以定量。在成像之前10分鐘，所有小鼠經腹膜內注射100μl懸浮於DPBS中之30mg/ml D-螢光素(PerkinElmer)以提供螢光素酶之受質。在成像前，小鼠經吸入異氟醚氣體麻醉。對於包涵小鼠頭之感興趣區域，影像係使用Xenogen Ivis 200成像系統俘獲且用Xenogen之Living Image 4.1軟體定量。影像強度係以每秒每平方公分每個立體弧度之光子數表示。
HPLC系統及條件：使用具有掃描螢光偵測器之Agilent 1100系列HPLC系統(Wilmington,DE,USA)，其激發波長及發射波長分別設定為480nm及560nm。Agilent Chemstation軟體用於資料獲取。分離係在裝備有保護濾筒(BDS-Hypersil-C18，5μM)之Waters Spherisorb ODS2管柱(4mm×250mm，5μm)上完成。溶離係使用含有65%磷酸單鈉(pH 2.2)及35%乙腈之移動相進行。使用1.25ml/min之恆定流量進行分離。管柱設定為28℃且注射體積為25μl。
阿黴素、艾道黴素及內標物道諾黴素分別顯示4.06分鐘、4.39分鐘及6.52分鐘之平均滯留時間且在應用分析條件下充分溶解。在所分析器官樣品中，艾道黴素在阿黴素之滯留時間內溶離。在所用層析條件下未觀測到干擾峰。
樣品製備：在顱內具有GBM腫瘤之小鼠中經由尾部靜脈注射投與24mg/kg/inj(MTD之75%)艾道黴素，且在注射後4、8、16及24小時之後，藉由CO2氣體對小鼠(各時間點3個動物)施以安樂死。藉由心臟穿刺將血液樣品收集於肝素化管中且離心用於血漿分離。在血液取樣後立即手術移除器官(腦、心臟、腎、肝及肺)。血漿及組織在-80℃ 儲存直至分析。
冷凍樣品在室溫下解凍且使用PowerGen 125型勻漿機(Fisher Scientific)在無菌生理鹽水中均質化以在肝及腦中達成150mg/ml(w/v)之最終組織濃度；在肺、心臟及肌肉中達成125mg/ml之最終組織濃度且在腎中達成100mg/ml之最終組織濃度。向血漿或組織樣品之20μl等分試樣中添加過氯酸(35%，v/v)，接著添加25μl移動相。將樣品渦旋，接著在10,000×g下離心10分鐘且將25μl上清液施加至HPLC管柱上。
統計學分析：利用對數秩檢驗、使用SAS Institute,Inc.,Cary,NC統計學分析軟體產生卡普蘭-邁耶存活期曲線以比較對照小鼠與經藥物處理之小鼠的存活期。各組之間的差異係使用非配對史都登氏t檢驗(Student's t test)評估。所有值皆以平均值±標準差展示。p值0.05視為統計顯著。
結果
艾道黴素而非阿黴素為小鼠神經膠質腫瘤之強抑制劑。圖1及圖2展示在顱內植入腫瘤細胞8天後，對照組(C組)、阿黴素處理組(D組)及艾道黴素處理組(A組)之間不存在平均腫瘤尺寸上的相對差異(p>0.05)。對照組中之3個動物及阿黴素組中之2個動物在22天內死亡且其他長出較大腫瘤。艾道黴素處理2週展示腫瘤消退，從而平均腫瘤尺寸為對照組之28%及阿黴素處理組之40%(圖2D)。另外，對照組及阿黴素處理組中之動物經歷的存活期比艾道黴素處理組中之動物短得多。對照組(C組)及阿黴素組(D組)中之所有動物在腫瘤植入後34天內死亡，但處理組(A組)中之動物仍活著。甚至在41天後，艾道黴素組八個動物中之七個仍活著。參見圖1。
圖3提供的卡普蘭-邁耶存活曲線展示，相比於媒劑處理組或阿黴素處理組，經艾道黴素處理之小鼠之存活時間延長(p<.0001)。經媒 劑處理與經阿黴素處理之小鼠之間不存在存活時間上的差異(p=0.949)。當研究終止時，存活動物由於其尚未達到終點而設限。
HPLC用於測定艾道黴素投與顱內具有腫瘤之小鼠後的血漿及組織分佈。濃度對時間曲線展示於圖4中。靜脈內投與艾道黴素(MTD之約75%)後，藥物在血漿及除腦外之其他器官中之濃度在4小時後為最高。血漿濃度為肝、心臟、肺及腎中之平均濃度的20倍以上，且為腦中濃度的200倍以上。前藥在20小時內、在血漿及除腦外之其他組織中幾乎達到其濃度之50%。在腦中的含量自4小時至24小時幾乎保持相同，表明腦中之高抗腫瘤活性可能與藥物之長期存在有關。
結論
此等結果證明，靜脈內投與的艾道黴素而非阿黴素誘發腫瘤消退且顯著延長採用顱內植入人類GBM腫瘤之活體內異種移植模型的存活期。
實例2：艾道黴素誘發腫瘤消退且延長異種移植小鼠模型之存活期
雌性小鼠(6-8週齡)顱內植入具有螢光素酶報導基因之U87-luc亞株以建立人類神經膠母細胞腫瘤。腫瘤生長係使用D-螢光素受質、藉由生物發光成像評估。8個小鼠經艾道黴素處理且8個小鼠經磷酸塩緩衝液生理鹽水(媒劑)處理。處理係在GBM細胞植入後9天開始。艾道黴素或媒劑靜脈內投與三週，一週一次(細胞植入後9、16及23天)。艾道黴素之前兩次劑量為小鼠之每次注射32mg/kg MTD之75%且第三次劑量為小鼠之每次注射32mg/kg MTD之50%。圖5中展示結果。
結論
此等結果證明，靜脈內投與艾道黴素誘發腫瘤消退且延長採用顱內植入人類GBM腫瘤之活體內異種移植模型的存活期。
實例3：艾道黴素於腫瘤組織中之滯留
HPLC系統及條件：所使用HPLC系統為配備有掃描螢光偵測器之 Agilent 1100系列(Wilmington,DE,USA)，其激發波長及發射波長分別設定為480nm及560nm。Agilent Chemstation軟體用於資料獲取。分離係在裝備有保護濾筒(BDS-Hypersil-C18，5μM)之Waters Spherisorb ODS2管柱(4mm×250mm，5μm)上完成。溶離使用包含65% 50mM磷酸單鈉(pH 2.2)及35%乙腈之移動相進行。使用1.25ml/min之恆定流量進行分離。管柱設定為28℃且注射體積為25μl。
阿黴素、艾道黴素及內標物道諾黴素分別顯示4.06分鐘、4.39分鐘及6.52分鐘之平均滯留時間且在應用分析條件下充分溶解。在所分析器官樣品中，艾道黴素在阿黴素之滯留時間溶離。在所用層析條件下未觀測到干擾峰。
樣品製備：為量化腦組織及腦瘤中之艾道黴素，小鼠藉由吸入CO2施以安樂死。艾道黴素注射(每次注射24mg/kg)6小時及24小時後收集大腦及切除腫瘤。所收集組織在-80℃儲存直至分析。
冷凍樣品在室溫下解凍且使用PowerGen 125型勻漿機(Fisher Scientific)在無菌生理鹽水中均質化以獲得150mg/ml(w/v)之最終組織濃度。隨後向過氯酸(35%，v/v)中添加20μl等分試樣，接著添加25μl移動相。將樣品渦旋，接著在10,000×g下離心10分鐘且將25μl上清液施加至HPLC管柱上。在所分析的組織樣品中，艾道黴素在阿黴素之滯留時間內溶離。
結論
艾道黴素在腫瘤組織中之滯留為周圍腦組織的3至4倍。參見圖8。
實例4：實驗簡述
免疫組織化學：在組織學分析中，收集對照小鼠及經藥物處理之具有腫瘤之小鼠的腦組織，在最佳切除溫度(OCT)下瞬間冷凍且在-80℃儲存。將冷凍切片置放於載片上且在鋅緩衝之福馬林中固定。載片用含有5%山羊血清之1% BSA阻斷，接著與抗CD31(102402, Biolegend,San Diego,CA)、Ki-67(ab156956,Abcam,Cambridge,MA)、波形蛋白(ab92547,Abcam)、裂解之卡斯蛋白酶-3(CP229B,Biocare Medical)及GFAP(NB300-141,Novus Biologicals,Littleton,CO)之一次抗體一起培育隔夜。隨後將載片與一次抗體源之特異性二次抗體一起培育，該等特異性二次抗體與作為核對比染色劑之Alexa Fluor 488或635及DAPI結合。所使用偵測螢光團限於阿黴素之固有螢光光譜(λex=480nm，λem=550-590nm)(22876313)周圍之彼等物，以避免滲漏且能夠達成藥物之共偵測(就某些抗原而言)。落謝螢光顯微照片係使用配備有multi-Argon 405、559及635二極體之FV1000共焦顯微鏡(Olympus of America,Center Valley,PA)在100X及400X放大率下俘獲。定量分析係使用Slidebook軟體(Intelligent Imaging Innovations,Denver,CO)進行。圖9及圖11說明藉由免疫組織化學分析獲得之資料的定量分析。
結論
艾道黴素在腦腫瘤中累積，但不在正常腦組織中累積。在腫瘤或正常腦中未發現任何明顯量之阿黴素。
實例5：實驗簡述
偵測腦瘤中之艾道黴素/阿黴素：如以上實例1中所述，將艾道黴素或阿黴素靜脈內注射至具有腫瘤之小鼠中。在最後注射後24小時對小鼠施以安樂死。收集大腦及使用針對明場及落射螢光裝備有包涵阿黴素特異性波長之濾光片的MVX10立體顯微鏡(Olympus of America)成像以顯現藥物累積。參見圖10。
結論
艾道黴素而非阿黴素在神經膠母細胞腫瘤中累積。

Claims (72)

  1. 一種用於治療腦癌之方法，其包含向患者投與治療有效物質，其中該治療有效物質包含： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為可在該患者體內以pH依賴性方式水解或酶促裂解之部分。
  2. 如請求項1之方法，其中部分X係在該患者體內裂解，藉此釋放該細胞毒性劑。
  3. 如請求項2之方法，其中該細胞毒性劑為蒽環黴素(anthracycline)。
  4. 如請求項3之方法，其中該蒽環黴素係選自由以下組成之群：阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、佐柔比星(zorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、洋紅黴素(caminomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)及阿美蒽醌(ametantrone)，或上述任一者之衍生物或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之方法，其中該蒽環黴素為阿黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該蛋白質共價結合基團係選自由以下組成之群：順丁烯二醯亞胺、鹵代乙醯胺、鹵乙酸酯、吡啶基硫基、N-羥基丁二醯亞胺酯、異硫氰酸酯、二硫化 物、乙烯基羰基、氮丙啶及乙炔。
  7. 如請求項6之方法，其中該蛋白質共價結合基團為順丁烯二醯亞胺。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該連接子包含有機分子殘基，該有機分子殘基含有至少一個具有1至12個碳原子之脂族碳鏈或脂族碳環，其中一些可經雜原子或芳族部分置換。
  9. 如請求項8之方法，其中該連接子包含至少一個具有1至12個碳原子之碳鏈。
  10. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該細胞毒性劑及該連接子藉由腙部分連接。
  11. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該治療有效物質具有以下結構：
  12. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該腦癌為原發性腦癌。
  13. 如請求項12之方法，其中該原發性腦癌為神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、胚細胞瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及多形性膠質母細胞瘤。
  14. 如請求項13之方法，其中該原發性腦癌為多形性膠質母細胞瘤。
  15. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該腦癌為繼發性或轉移性 癌症。
  16. 如請求項15之方法，其中該繼發性或轉移性癌症係選自膀胱癌、乳癌、肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、胰腺管腺癌、腎上腺皮質癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、多發性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、軟骨肉瘤、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌及胃癌。
  17. 如請求項1之方法，其中該治療有效物質係與抗癌劑組合投與。
  18. 如請求項17之方法，其中該抗癌劑係選自阿黴素、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲、硼替佐米(bortezomib)、吉西他濱(gemcitabine)、依託泊苷(etoposide)、拓朴替康(topotecan)或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種用於治療腦癌之醫藥組合物，其包含治療有效物質，其中該治療有效物質包含： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為可在該患者體內以pH依賴性方式水解或酶促裂解之部分。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中部分X係在該患者體內裂解，藉此釋放該細胞毒性劑。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該細胞毒性劑為蒽環黴素。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該蒽環黴素係選自由以下組成 之群：阿黴素、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素、戊柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿克拉黴素、洋紅黴素、米托蒽醌及阿美蒽醌，或上述任一者之衍生物或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該蒽環黴素為阿黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項19至23中任一項之醫藥組合物，其中該蛋白質共價結合基團係選自由以下組成之群：順丁烯二醯亞胺、鹵代乙醯胺、鹵乙酸酯、吡啶基硫基、N-羥基丁二醯亞胺酯、異硫氰酸酯、二硫化物、乙烯基羰基、氮丙啶及乙炔。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中該蛋白質共價結合基團為順丁烯二醯亞胺。
  26. 如請求項19至23中任一項之醫藥組合物，其中該連接子包含有機分子殘基，該有機分子殘基含有至少一個具有1至12個碳原子之脂族碳鏈或脂族碳環，其中一些可經雜原子或芳族部分置換。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其中該連接子包含至少一個具有1至12個碳原子之碳鏈。
  28. 如請求項19至23中任一項之醫藥組合物，其中該細胞毒性劑及該連接子藉由腙部分連接。
  29. 如請求項19至23中任一項之醫藥組合物，其中該治療有效物質具有以下結構：
  30. 如請求項19至23中任一項之醫藥組合物，其中該腦癌為原發性腦癌。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其中該原發性腦癌為神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、胚細胞瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及多形性膠質母細胞瘤。
  32. 如請求項31之醫藥組合物，其中該原發性腦癌為多形性膠質母細胞瘤。
  33. 如請求項19至23中任一項之醫藥組合物，其中該腦癌為繼發性或轉移性癌症。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該繼發性或轉移性癌症係選自膀胱癌、乳癌、肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、胰腺管腺癌、腎上腺皮質癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤文氏肉瘤、軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、軟骨肉瘤、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌及胃癌。
  35. 如請求項19之醫藥組合物，其中該治療有效物質係與抗癌劑組合投與。
  36. 如請求項35之醫藥組合物，其中該抗癌劑係選自阿黴素、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺、亞硝基脲、 硼替佐米、吉西他濱、依託泊苷、拓朴替康或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種治療有效物質用於製造供治療腦癌用之藥物的用途，其中該治療有效物質包含： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為可在該患者體內以pH依賴性方式水解或酶促裂解之部分。
  38. 如請求項37之用途，其中部分X係在該患者體內裂解，藉此釋放該細胞毒性劑。
  39. 如請求項38之用途，其中該細胞毒性劑為蒽環黴素。
  40. 如請求項39之用途，其中該蒽環黴素係選自由以下組成之群：阿黴素、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素、戊柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿克拉黴素、洋紅黴素、米托蒽醌及阿美蒽醌，或上述任一者之衍生物或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  41. 如請求項40之用途，其中該蒽環黴素為阿黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 如請求項37至41中任一項之用途，其中該蛋白質共價結合基團係選自由以下組成之群：順丁烯二醯亞胺、鹵代乙醯胺、鹵乙酸酯、吡啶基硫基、N-羥基丁二醯亞胺酯、異硫氰酸酯、二硫化物、乙烯基羰基、氮丙啶及乙炔。
  43. 如請求項42之用途，其中該蛋白質共價結合基團為順丁烯二醯亞胺。
  44. 如請求項37至41中任一項之用途，其中該連接子包含有機分子殘基，該有機分子殘基含有至少一個具有1至12個碳原子之脂族碳鏈或脂族碳環，其中一些可經雜原子或芳族部分置換。
  45. 如請求項44之用途，其中該連接子包含至少一個具有1至12個碳原子之碳鏈。
  46. 如請求項37至41中任一項之用途，其中該細胞毒性劑及該連接子藉由腙部分連接。
  47. 如請求項37至41中任一項之用途，其中該治療有效物質具有以下結構：
  48. 如請求項37至41中任一項之用途，其中該腦癌為原發性腦癌。
  49. 如請求項48之用途，其中該原發性腦癌為神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、胚細胞瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及多形性膠質母細胞瘤。
  50. 如請求項49之用途，其中該原發性腦癌為多形性膠質母細胞瘤。
  51. 如請求項37至41中任一項之用途，其中該腦癌為繼發性或轉移性癌症。
  52. 如請求項51之用途，其中該繼發性或轉移性癌症係選自膀胱癌、乳癌、肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、胰腺 管腺癌、腎上腺皮質癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤文氏肉瘤、軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、軟骨肉瘤、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌及胃癌。
  53. 如請求項37之用途，其中該治療有效物質係與抗癌劑組合投與。
  54. 如請求項53之用途，其中該抗癌劑係選自阿黴素、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺、亞硝基脲、硼替佐米、吉西他濱、依託泊苷、拓朴替康或其醫藥學上可接受之鹽。
  55. 一種包含用於治療腦癌之治療有效物質之套組，其中該治療有效物質包含： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為可在該患者體內以pH依賴性方式水解或酶促裂解之部分。
  56. 如請求項55之套組，其中部分X係在該患者體內裂解，藉此釋放該細胞毒性劑。
  57. 如請求項56之套組，其中該細胞毒性劑為蒽環黴素。
  58. 如請求項57之套組，其中該蒽環黴素係選自由以下組成之群：阿黴素、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素、戊柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿克拉黴素、洋紅黴素、米托蒽醌及阿美蒽醌，或上述任一者之衍生物或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  59. 如請求項58之套組，其中該蒽環黴素為阿黴素或其醫藥學上可接受之鹽。
  60. 如請求項55至59中任一項之套組，其中該蛋白質共價結合基團係選自由以下組成之群：順丁烯二醯亞胺、鹵代乙醯胺、鹵乙酸酯、吡啶基硫基、N-羥基丁二醯亞胺酯、異硫氰酸酯、二硫化物、乙烯基羰基、氮丙啶及乙炔。
  61. 如請求項60之套組，其中該蛋白質共價結合基團為順丁烯二醯亞胺。
  62. 如請求項55至59中任一項之套組，其中該連接子包含有機分子殘基，該有機分子殘基含有至少一個具有1至12個碳原子之脂族碳鏈或脂族碳環，其中一些可經雜原子或芳族部分置換。
  63. 如請求項62之套組，其中該連接子包含至少一個具有1至12個碳原子之碳鏈。
  64. 如請求項55至59中任一項之套組，其中該細胞毒性劑及該連接子藉由腙部分連接。
  65. 如請求項55至59中任一項之套組，其中該治療有效物質具有以下結構：
  66. 如請求項55至59中任一項之套組，其中該腦癌為原發性腦癌。
  67. 如請求項66之套組，其中該原發性腦癌為神經膠質瘤、星形細胞瘤、寡突神經膠質瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、胚細 胞瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及多形性膠質母細胞瘤。
  68. 如請求項67之套組，其中該原發性腦癌為多形性膠質母細胞瘤。
  69. 如請求項55至59中任一項之套組，其中該腦癌為繼發性或轉移性癌症。
  70. 如請求項69之套組，其中該繼發性或轉移性癌症係選自膀胱癌、乳癌、肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、胰腺管腺癌、腎上腺皮質癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤文氏肉瘤、軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、軟骨肉瘤、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌及胃癌。
  71. 如請求項55之套組，其中該治療有效物質係與抗癌劑組合投與。
  72. 如請求項71之套組，其中該抗癌劑係選自阿黴素、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺、亞硝基脲、硼替佐米、吉西他濱、依託泊苷、拓朴替康或其醫藥學上可接受之鹽。
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