KR20210059035A - 암 치료용 세포독성제 - Google Patents

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KR20210059035A
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다니엘 레비트
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싸이트알엑스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 치료적 유효 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌암의 치료 방법으로서, 치료적 유효 물질이 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 X는 환자의 체내에서 pH 의존적 방식으로 가수분해로 또는 효소로 절개될 수 있는 모이어티(moiety)이다.

Description

암 치료용 세포독성제{CYTOTOXIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 암 치료용 세포독성제에 관한 것이다.
안트라사이클린(anthracyclines)은 스트렙토마이세스(Streptomyces) 박테리아의 특정 타입에서 유래한 항생제 부류이다. 안트라사이클린은 종종 암 치료제로서 사용되며 부분적으로는 DNA 수선 효소 토포이소머라제 II의 억제제 및 핵산 삽입성 물질로서 기능하여, 암 세포에서 핵산을 손상시켜, 세포 복제를 방지한다. 안트라사이클린 암 치료제의 일례는 독소루비신이며, 이는 유방암, 폐암, 난소암, 림프종, 및 백혈병을 포함한 각종 암을 치료하는데 사용된다. 독소루비신의 6-말레이미도카프로일 히드라존(DOXO-EMCH, 알독소루비신 또는 INNO-206으로도 알려짐)이 독소루비신과 종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 면역접합체를 제조하는데 사용될 수 있는 산-민감성 링커를 제공하기 위해 합성되었다 (Willner et, al., Bioconjugate Chem 4:521-527 (1993)). 이와 관련하여, 항체 디설파이드 결합이 디티오트레이톨로 환원되어 유리 티올 기를 형성하고, 이는 다시 DOXO-EMCH의 말레이미드 기와 반응하여 안정한 티오에테르 결합을 형성한다. 투여되면, 독소루비신-항체 접합체는 항체에 의해 인식되는 항원을 함유하는 종양으로 표적화된다. 항원-항체 결합 이후에, 접합체는 종양 세포 내에 내재화되어 리소좀으로 수송된다. 산성의 리소좀 환경에서, 독소루비신은 산-민감성 히드라존 링커의 가수분해에 의해 접합체로부터 세포내로 방출된다. 방출시, 독소루비신은 세포 핵에 도달하여 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. 독소루비신과 DOXO-EMCH에 대한 추가적인 설명을 위해 예를 들어 미국 특허 제7,387,771호 및 제7,902,144호 및 미국 특허 출원 제12/619,161호를 참조하기 바라며, 이들 각각은 본원에서 전문이 참고적으로 인용된다.
나아가, DOXO-EMCH는 시험관내에서 인간 혈청 알부민(HSA)과 접합되어 안정한 티오에테르 접합체를 형성했다 (Kratz et al., J Med Chem 45:5523-5533 (2002)).
특히 악성 신경교종을 포함한 뇌종양은 가장 공격적인 인간 암에 속하며, 좀처럼 치료가 되지 않는다 (DeAngelis et al., N. Engl. J. Med. 2001, 344, 114-123; Nelson et al, J. Neurooncol. 1985, 3, 99-103; Kornblith et al., J. Neurosurg. 1988, 68, 1-17). 진단 후 중앙 생존기간은 약 12-14 개월이다. 화학치료 약물 예컨대 니트로소우레아, 백금 화합물, 및 테모졸로마이드를 이용한 치료는 환자의 생존 기간을 단지 미미하게 증가시킨다 (Huncharek et al., Anticancer Res. 1998, 18, 4693-4697; Brandes et al., Anticancer RES. 2000, 20, 1913-1920). 뇌암의 추가의 복잡한 치료는 다수 약물이 혈뇌 장벽(BBB)을 가로지를 수 없다. BBB는 모세혈관 주위에 빡빡한 접합부로 구성되고 이온과 같은 특정 물질의 수준에 있어 변화에 대항해 또는 감염에 대항해 뇌를 보호한다. 내피 세포는 대형 분자 예컨대 알부민의 확산을 제한하지만, 보다 작은 분자 예컨대 02 또는 C02의 확산을 허용한다. 교모세포종 세포주는 독소루비신에 의해 유도된 성장 어레스트에 이어 아폽토시스에 이르렀다 (Stan et al., Anticancer Res., 1999, 19, 941-950). 그러나, 독소루비신은 BBB를 가로지르는 능력을 결여하는데, 그 이유는 이것이 P-당단백질 유출 펌프의 기질이기 때문이다 (Sardi et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 2011, 67, 1333-1340). 신경교종 조직 내 유리 독소루비신 농도는 유효 수준 미만이며 독소루비신은 뇌에서 교모세포종의 성장에 영향을 미치지 못한다 (Steiniger et al., Int. J. Cancer, 2004, 109, 759-767; Von Hoist, Acta Neurochirr., 1990, 104, 13-16). 따라서, BBB를 가로질러 약물 전달을 허용하는 방법의 개발이 무엇보다 중요하다. 이에, 항암 약물, 예컨대 독소루비신을 뇌로 수송하기 위한 효율적인 담체에 대한 필요성이 여전히 강하다.
본 발명은 정맥내로 투여될 때, 치료적 유효 물질(예를 들면, DOXO-EMCH)이 뇌종양 예를 들면, 다형성 교모세포종 종양을 앓고 있는 포유동물에서 종양 퇴행을 유도하고 이러한 포유동물의 생존을 크게 증가시킨다는 놀라운 발견에 기초한다.
본 발명은 치료적 유효 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌암의 치료 방법에 관한 것으로, 치료적 유효 물질은
Figure pat00001
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서 X는 환자의 체내에서 pH 의존적 방식으로 가수분해로 또는 효소로 절개될 수 있는 결합이다.
일부 실시양태들에서, 모이어티(moiety) X는 환자의 체내에서 절개되어, 세포독성제를 방출한다. 일부 실시양태들에서, 세포독성제는 안트라사이클린이다. 일부 실시양태들에서, 안트라사이클린은 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 발루비신(valrubicin), 피라루비신(pirarubicin), 조루비신(zorubicin), 아클라루비신(aclarubicin), 카미노마이신(caminomycin), 미톡산트론(mitoxantrone) 및 아메탄트론(ametantrone), 또는 상기의 임의의 것의 유도체, 또는 상기의 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태들에서, 안트라사이클린은 독소루비신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태들에서, 공유적 단백질-결합 기는 말레이미드, 할로아세트아미드, 할로아세테이트, 피리딜티오, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 이소티오시아네이트, 디설파이드, 비닐카르보닐, 아지리딘 및 아세틸렌으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태들에서, 공유적 단백질-결합 기는 말레이미드이다. 일부 실시양태들에서, 링커는, 방향족 모이어티 또는 헤테로원자로 일부가 치환될 수 있는 1-12개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 지방족 탄소 쇄 또는 지방족 탄소 고리를 함유하는 유기 분자 잔기를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 링커는 1-12개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 탄소 쇄를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 세포독성제 및 링커는 히드라존 모이어티에 의해 결합된다. 일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질은 하기 구조를 가진다:
Figure pat00002
일부 실시양태들에서, 뇌암은 일차 뇌암이다. 일부 실시양태들에서, 일차 뇌암은 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 핍지교종(oligodendroglioma), 상의세포종(ependymoma), 뇌수막종(meningioma), 두개인두종(craniopharyngioma), 배아세포종(germinoma), 송과체세포종(pineocytoma), 송과체아세포종(pineoblastoma) 및 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme)이다. 일부 실시양태들에서, 일차 뇌암은 다형성 교모세포종이다. 일부 실시양태들에서, 뇌암은 이차 또는 전이성 암이다. 일부 실시양태들에서, 이차 또는 전이성 암은 방광암, 유방암, 폐암, 위장암(stomach cancer), 자궁내막암, 난소암, 췌장암, 췌관 선암종, 부신피질암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 카포시 육종, 유잉육종, 연부조직육종, 신아세포종, 전립선암, 간암, 골암, 연골육종, 신장암, 방광암, 갑상선암 및 위암(gastric cancer)에서 선택된다. 일부 실시양태들에서, 암은 테모졸로마이드(temozolomide)-내성 암이다. 일부 실시양태들에서, 테모졸로마이드-내성 암은 테모졸로마이드-내성 다형성 교모세포종이다.
일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질은 항암제와 함께 투여된다. 일부 실시양태들에서, 항암제는 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테모졸로마이드, 니트로소우레아, 보르테조밉, 젬시타빈, 에토포시드, 토포테칸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다.
투여시, 치료적 유효 물질은 단백질-결합 분자를 통해 체액 구성분 또는 조직 구성분에 공유적으로 결합하여, 세포독성제가 방출될 체내에서 pH 의존적 방식으로 가수분해로 또는 효소로 절개될 수 있는 세포독성제의 수송 형태를 만든다. 이들의 단백질-결합 성질로 인해, 결정적으로 세포독성제의 약동학적 프로파일을 변경 및 개선하는 치료적 유효 물질의 주사가능한 약제 조제물이 얻어진다. 본 발명의 치료적 유효 물질이 체액과 상호작용하면, 이는 체액 또는 조직 구성분에, 바람직하게는 혈청 단백질에, 더 바람직하게는 혈청 알부민에 공유적으로 결합하여, 세포독성제를 표적 부위로 수송하고/거나 이를 계량된 형태(metered form)로 방출하는 거대분자 전구약물을 생성한다.
일부 실시양태들에서, 뇌암은 일차 뇌종양이다. 일부 실시양태들에서, 일차 뇌종양은 다형성 교모세포종이다. 다른 실시양태들에서, 뇌암은 전이성 뇌종양이다. 일부 실시양태들에서, 전이성 종양은 유방암, 폐암, 위장암, 자궁내막암, 난소암, 췌장암, 췌관 선암종, 부신피질암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 카포시 육종, 유잉육종, 연부조직육종, 신아세포종, 교모세포종, 전립선암, 간암, 골암, 연골육종, 신장암, 방광암, 갑상선암 및 위암을 포함한 암으로부터인 것이지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태들에서, 종양은 테모졸로마이드-내성 종양이다. 일부 실시양태들에서, 테모졸로마이드-내성 종양은 테모졸로마이드-내성 다형성 교모세포종이다.
일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질은 뇌암 예컨대, 다형성 교모세포종의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다. 일부 실시양태들에서, 본 발명은 환자에서 뇌암의 치료에 사용하기 위한 치료적 유효 물질을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 본 발명은 환자에서 다형성 교모세포종의 치료에 사용하기 위한 치료적 유효 물질을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 본 발명은 환자에서 뇌암의 치료를 위한 치료적 유효 물질을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 본 발명은 환자에서 뇌암의 치료를 위한 치료적 유효 물질을 제공한다.
도 1은 알독소루비신이 뮤린 모델에서 다형성 교모세포종(GBM) 종양 부담을 감소시키는 것을 도시한다. 0일째에 암컷 Balb/c (nu/nu) 마우스에 5 x 105 파이어플라이 루시퍼라제-표지된 U87MG(U87-luc) 신경교종 세포를 두개내로(intracranially) 이식했다. 12일 후에, C군의 대조군 마우스(1-8)는 약물 비히클의 꼬리 정맥 주사를 받았지만, 처리군 D의 마우스(9-16)에는 120 ㎍/주사의 독소루비신(20 g 체중 기준)이 주입되었으며, 처리군 A의 마우스(17-24)는 480 ㎍/주사의 알독소루비신을 주입받았다. 독소루비신 주사는 19일 후에 반복되었고 알독소루비신은 19일 및 26일 이후에 반복되었다. 뇌종양의 생물발광 이미지화(imaging)를 종양 세포 이식 8, 16, 22, 27, 34, 및 41일 후에 실시했으며, 이는 각 사진에서 광자/sec/㎠/sr의 함수로서 도시된다 (광휘(radiance) 단위인 광자/sec/㎠/sr은 조직 1 ㎠를 떠나 1 스테라디안(sr)의 솔리드 각으로 방사하는 초당 광자의 수이다. 종양 부담은 도시된 바와 같은 비색 스케일을 통해 입증되며, 여기서 하이라이트 영역은 가장 강한 신호 세기(최고 종양 부담)를 나타낸다. †는 동물의 죽음을 의미한다.
도 2는 대조군(C) 및 처리군 독소루비신(D) 및 알독소루비신(A)의 마우스에 대한 스캐터 플롯을 도시하며 도 1에 도시된 이미지로부터 얻어진 광휘(광자/sec/㎠/sr)의 함수로서 표현된 종양 크기들 간의 상관관계를 나타낸다. 세포 이식 8일 후 대조군과 처리군 간에 평균 종양 크기에 있어 비교적 차이가 없었다 (p>0.05) (도 A, B, 및 C를 비교). 대조군과 알독소루비신군(독소루비신군은 아님) 간의 차이는 이식 후 22일째 관찰되었다 (p=0.005; 별표(*)로 도시됨, 도 2D). 알독소루비신군에서 8일과 22일 간에 종양 성장에 있어 비교적 차이가 없었다 (p>0.05) (도 2C). 그러나, 독소루비신군에서는 8일과 22일 간에 종양 성장에 있어 비교적 차이가 관찰되었으며 (p<0.05) (도 2B), 이는 독소루비신이 아닌 알독소루비신에 의한 종양 성장의 억제를 나타낸다.
도 3은 GBM 보유 마우스에 대한 연구 일수에 의한 Kaplan-Meier 생존 곡선을 도시한다. 알독소루비신 처리를 받은 마우스(n = 8; 실선(d))는 비히클(파선으로 표시된 (c)) 또는 독소루비신(파선으로 표시된 (d))을 제공받은 마우스보다 더 긴 시간 생존했다 (p ≤.0001). 비히클 처리된 마우스와 독소루비신 처리된 마우스 간의 생존 곡선에는 차이가 없었다 (p = 0.949). 본원에 기재된 바와 같이, 알독소루비신은 총 6회 주사를 위해 정맥내 투여되었다 (즉, 세포 이식 후 12, 19, 26, 42, 50, 및 56 일). 모든 용량은 32 mg/kg/주사의 최대 용인 용량(MTD)의 대략 75%였으며, 다만 세포 이식 50일 이후에 제공된 용량은 MTD의 50%였다. 독소루비신은 8 mg/kg/주사의 MTD의 대략 75%로 총 2회 주사(즉, 세포 이식 후 12일 및 19일)를 위해 투여되었다.
도 4는 두개내 GBM 종양 보유 마우스에 24 mg/kg 용량(최대 용인 용량의 75%)의 정맥내 투여 후 다양한 조직에서 알독소루비신의 농도-시간 프로파일을 도시한다. 선들은 각 시점에서 샘플링된 세마리 마우스로부터 얻어진 평균 데이터를 나타낸다 (알독소루비신(ng)/혈장 또는 조직 추출물(ml)). 막대는 ±표준편차를 나타낸다. 뇌에서 알독소루비신 농도는 종양 보유 마우스로부터의 총 뇌 조직에서 얻어진 값을 나타낸다.
도 5는 마우스의 두개내로 이식된 GBM 종양에서 루시퍼라제 발현 수준을 도시한다. 루시퍼라제 유전자를 함유하는 이식된 인간 GBM 종양 세포는 완충제 대조군(C) 또는 알독소루비신(T)의 처리 이전에 9일간 마우스의 뇌에서 성장하도록 했다. 9, 16 및 23일째 완충제(C) 또는 알독소루비신을 마우스에 투여했다. 7, 21, 29 및 33일째 스캐닝 이전에 마우스에 투여된 루시퍼라제 기질의 생물발광을 검출함으로써 종양 성장을 모니터링했다. 종양 세포에서 루시퍼라제 발현 강도는 우측에 컬러 스킴에 따라 도시되며, 이때 어두운(darkened) 영역은 최고 수준의 발현(가장 많은 종양 세포)을 나타내고 블랙은 무발현(종양 세포 없음)을 나타낸다.
7일째에, 루시퍼라제의 종양 세포 발현이 대조군(C) 동물과 알독소루비신 처리된(T) 동물 둘다에서 확인되었다. 21일째에, 모든 대조군 마우스는 성장하는 종양을 가진 반면에, 오직 한마리의 알독소루비신-처리된 마우스가 검출가능한 종양을 가졌다. 29일째에, 모든 C 마우스는 죽었지만, 오직 한마리의 알독소루비신-처리된 마우스가 죽었고 종양 재성장은 2마리 마우스에서 관찰되었다. 33일째에, 3마리 T 마우스가 사망했으며 다른 4마리 마우스에서는 종양이 재성장했다. †는 동물의 죽음을 의미한다.
도 6은 대조군(C)과 알독소루비신 처리군(T)의 마우스에 대한 스캐터 플롯을 도시하며 도 5에 도시된 이미지로부터 얻어진 광휘(광자/sec/㎠/sr)의 함수로서 표현된 종양 크기들 간의 상관관계를 나타낸다. 7일 후에 대조군과 처리군 간에 평균 종양 크기에 있어 비교적 차이가 없었지만(p > 0.05) (도 6A), 21일 후에 대조군과 처리군 간에 차이가 관찰되었다(p<0.05, 도 6B에서 별표 참조). 21일 내지 29일 사이에 처리군들에서 비교적 차이가 없었지만 (p>0.05), 종양의 재출현으로 인해 33일째에 차이가 관찰되었다 (p<0.05; 도 6C에서 별표로 도시됨).
도 7은 GBM 보유 마우스에 대한 연구 일수에 의한 Kaplan-Meier 생존 곡선을 도시한다. 알독소루비신을 제공받은 마우스(n = 8; 파선)는 비히클을 제공받은 마우스(n = 8: 실선)보다 더 길게 생존했다 (p = 0.0006).
도 8은 알독소루비신 보유(retention)가 주변 뇌 조직에서보다 종양 조직에서 3- 내지 4-배 더 높았음을 도시한다. 마우스의 종양 및 주변 뇌 조직에서 알독소루비신 보유는 두개내 GBM 종양 보유 마우스로의 24 mg/kg 용량(최대 용인 용량의 75%)의 정맥내 투여 후 HPLC에 의해 측정되었다.
도 9는 증식(Ki-67), 종양내 혈관계(CD31), 중간 필라멘트 단백질 발현(비멘틴), 및 아폽토시스 이펙터(절개된 카스파제-3)의 활성화에 대한, 대조군(NT) 대비 알독소루비신(ALDOX) 처리군의 면역조직화학적 평가의 그래프식 표시를 도시한다.
도 10은 무흉선 누드 마우스에서의 두개내 인간 교모세포종 종양에서 독소루비신이 아닌 알독소루비신의 선택적인 축적을 도시한다. 종양 보유 마우스는 실시예 1에 기재된 바와 같이 알독소루비신과 독소루비신의 정맥내 주사를 제공받았다. 마우스를 마지막 주사 후 24시간째 안락사시켰다. 약물 축적을 가시화하기 위해 뇌를 수거하여 독소루비신-특이적 파장에서의 에피형광(epifluorescence) 및 명시야(brightfield)를 위해 구비된 입체 현미경을 사용하여 이미지화했다.
도 11은 종양 보유 마우스의 뇌 조직의 생물 조직 부분에서 알 수 있는 바와 같이 독소루비신이 아닌 알독소루비신의 선택적인 축적을 도시한다. CD31, 미세혈관 밀도 마커, 및 비멘틴, 프로침입성(proinvasive) 타입 III 중간 필라멘트 단백질에 대한 면역조직화학적 염색이 또한 도시된다. 모든 핵은 DAPI로 대비염색되었다.
도 12는 대조군(control), 독소루비신(doxo), 및 알독소루비신(aldoxo) 처리군에서의 마우스에 대한 막대 그래프를 도시하며 도 1에 도시된 이미지로부터 얻어진 광휘(광자/sec/㎠/sr) 및 시간의 함수로서 표현된 종양 크기들 간의 상관관계를 나타낸다.
본원에서 달리 정의되지 않는다면, 본 출원에서 사용된 과학 및 기술 용어들은 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약리학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련되어 그리고 이러한 기법에 사용되는 명명법은 업계에 익히 알려져 있으며 통상적으로 사용되는 것들이다.
본 출원에서 언급된 모든 공보, 특허 및 공개된 특허 출원들은 본원에서 구체적으로 참고적으로 인용된다. 충돌시에는, 이의 구체적 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 달리 명시한 바가 없다면, 본 발명의 각 실시양태는 단독으로 사용되거나 본 발명의 임의의 1 이상의 다른 실시양태와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 이해될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 또는 변형어 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 정수 (또는 성분) 또는 정수들 (또는 성분들)의 군의 포함을 암시하지만, 임의의 다른 정수 (또는 성분) 또는 정수들 (또는 성분들)의 군의 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다.
단수 형태 "하나" "하나의" 및 "상기"는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수를 포함한다.
용어 "포함하는"은 "포함하지만 이에 한정되지 않음"을 의미하도록 사용되며, "포함하는" 및 "포함하지만 이에 한정되지 않음"은 상호교환적으로 사용된다.
용어 "약"에 의해 한정되는 수치의 경우, 2%, 5% 또는 심지어 10%의 가변도가 주어진 수치 범위 내이다.
용어 "안트라사이클린"은 안트라센디온(안트라퀴논 또는 디옥소안트라센으로도 명명됨) 구조 단위를 갖는 항종양성(antineoplastic) 항생제의 일 부류를 지칭한다. 예를 들면, 용어 "안트라사이클린"은 구체적으로는 개별적으로 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 피라루비신, 조루비신, 아클라루비신, 카미노마이신, 미톡산트론, 및 아메탄트론을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "환자" 및 "개체"는 상호교환적으로 사용되며 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 이들 용어는 포유동물 예컨대 인간, 영장류, 가축(예를 들면, 소, 돼지), 반려 동물(예를 들면, 개, 고양이) 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 래트)를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과성을 저해하지 않는 무독성 재료를 의미한다. 담체의 특성은 투여 경로에 좌우될 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 치료적 유효 물질과 함께 환자에 투여될 수 있고 세포독성제의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체를 지칭한다. 용어 "부형제"는 약학적으로 활성인 성분이 아닌 제제 또는 조성물 내 첨가제를 지칭한다.
용어 "약학적 유효량" 또는 "치료적 유효량"은 환자에서 뇌암을 치료하는데 효과적인, 예를 들면, 질환(예를 들면, 암)을 앓고 있는 환자의 일반적 건강에 유리한 및/또는 원하는 변경을 제공하는 양을 지칭한다. 당업자는 뇌암의 치료가 암세포의 사멸, 새로운 암세포의 성장 저해, 종양 퇴행 유도(종양 크기 감소), 전이 감소 유도, 환자의 바이탈 기능 개선, 환자의 웰빙 개선, 통증 감소, 식욕 개선, 환자의 체중 개선, 및 이의 임의 조합을 포함하는 것(이에 한정되지 않음)임을 인지할 것이다. "약학적 유효량" 또는 "치료적 유효량"은 또한 환자의 임상적 증상을 개선하는데 필요한 양을 지칭한다. 본원에 기재된 뇌암의 치료적 방법 또는 치료 방법은 뇌암의 "치유"로 해석되거나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 증상, 임상적 징후, 및 병태의 기저 병리(underlying pathology)를 대상체의 병태를 개선하거나 안정시키는 방식으로 역행, 감소, 또는 어레스팅하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되고, 업계에서 익히 이해되고 있는 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 포함하여 유리한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유리한 또는 원하는 임상적 결과는 검출가능 여부에 상관없이, 1 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 차도(remission)(부분 또는 완전 여부에 상관없이)를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우의 기대 생존과 비교해서 연장된 생존을 의미할 수 있다.
용어 "치환된"은 화학적 화합물의 백본의 1 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 가진 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 예컨대 재배열, 환형화, 제거, 등에 의해 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 유도한다는 암묵적인 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 의도된다. 광의의 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 탄소환 및 헤테로환, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 1 이상일 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들면, 할로겐, 히드록실, 카르보닐(예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알킬티오, 아실옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미드, 설포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
치료적 유효 물질
본 발명에 유용한 치료적 유효 물질은 하기 구조의 물질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pat00003
여기서 X는 환자의 체내에서 pH 의존적 방식으로 가수분해로 또는 효소로 절개될 수 있는 결합이다.
일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질에 사용되는 세포독성제는 안트라사이클린이다. 안트라사이클린은 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 피라루비신, 조루비신, 아클라루비신, 카미노마이신, 미톡산트론, 및 아메탄트론, 또는 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태들에서, 안트라사이클린은 독소루비신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시양태들에서, 절개가능 모이어티("X")는 산-절개가능 모이어티이다. 산-절개가능 모이어티는 아세탈, 케탈, 이민, 히드라존, 카르복실히드라존 또는 설포닐히드라존, 또는 시스-아코니틸 모이어티 또는 치환된 또는 비치환된 트리틸 기를 함유하는 모이어티를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태들에서, 산-절개가능 모이어티는 히드라존 모이어티이다. 일부 실시양태들에서, 세포독성제는 모이어티 X가 환자의 체내에서 절개될 때 방출된다.
일부 실시양태들에서, 절개가능 모이어티("X")는 효소-절개형이다. 효소-절개가능 모이어티는 하나 이상의 카바메이트 결합을 포함하는 펩티드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 펩티드 모이어티는 예를 들면, 1-5, 1-10, 1-15, 1-20, 1-25, 1-30, 1-35, 1-40, 2-5, 2-10, 2-15, 2-20, 2-25, 2-30, 2-35, 또는 2-40개 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 펩티드 모이어티는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40개 아미노산 잔기를 포함하는 모이어티를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 펩티드 모이어티는 1 이상의 프로테아제에 의해 특이적으로 절개가능하도록 설계될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 절개될 결합은 펩티드 결합, 이미드 결합, 또는 히드라진 모이어티의 카르복실-히드라존 결합이다.
일부 실시양태들에서, 링커는 유기 분자이다. 이러한 링커는 1-12개 탄소 원자를 가진 하나 이상의 지방족 탄소 쇄 및/또는 지방족 탄소 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 탄소 원자 중 임의의 원자는 -OH 또는 =0로 치환될 수 있고, 탄소 원자 중 임의의 원자는 적절하면서 화학적으로 실현가능하다면 헤테로원자 또는 방향족 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 헤테로원자는 산소이다. 일부 실시양태들에서, 지방족 링커는 1-12개 탄소 원자를 포함하는 알킬 쇄, 2-12개 탄소 원자를 포함하는 알케닐 쇄, 또는 2-12개 탄소 원자를 포함하는 알키닐 쇄를 포함할 수 있고, 여기서 탄소 원자 중 임의의 원자는 -OH 또는 =0로 치환될 수 있고, 탄소 원자 중 임의의 원자는 적절하면서 화학적으로 실현가능하다면 산소 원자로 대체될 수 있다. 특정 실시양태들에서, 지방족 링커는 1-12개 탄소 원자를 포함하는 알킬 쇄이며, 여기서 탄소 원자 중 임의의 원자는 적절하면서 화학적으로 실현가능하다면 =0로 치환될 수 있다. 다른 실시양태들에서, 지방족 링커는 3-9, 4-8, 또는 5-7개 탄소 원자를 포함하는 알킬 쇄이며, 여기서 탄소 원자 중 임의의 원자는 적절하면서 화학적으로 실현가능하다면 =0로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 지방족 링커는 6개 탄소 원자를 포함하는 알킬 쇄이며, 여기서 절개가능 모이어티 "X"에 부착된 탄소 원자는 =0로 치환된다.
공유적 단백질-결합 기는 말레이미드 기, 할로아세트아미드 기, 할로아세테이트 기, 피리딜디티오 기, N-히드록시숙신이미드 에스테르 기, 및 이소티오시아네이트 기를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태들에서, 공유적 단백질-결합 기는 말레이미드 기이다. 공유적 단백질-결합 기는 또한 디설파이드 기, 비닐카르보닐 기, 아지리딘 기 또는 아세틸렌 기를 포함한다. 디설파이드 기는 교환가능 기로서 티오니트로벤조산(예를 들면 5'-티오-2-니트로벤조산)에 의해 활성화될 수 있다. 말레이미드, 피리딜디티오, 또는 N-히드록시숙신이미드 에스테르 기는 적절한 경우 알킬 기 또는 상기 수용성 기로 치환될 수 있다. 일반적으로, 단백질-결합 기는 단백질-결합 성질을 보유하며, 즉, 이는 생리 환경에서 단백질의 표면 상의 특정 아미노산에 공유적으로("공유 단백질-결합 기") 또는 비공유적으로("비공유 단백질-결합 기") 결합한다. 말레이미드 기, 할로아세트아미드 기, 할로아세테이트 기, 피리딜디티오 기, 디설파이드 기, 비닐카르보닐 기, 아지리딘 기, 및/또는 아세틸렌 기는 단백질의 표면 상에서 바람직하게는 시스테인의 티올(-SH) 기와 반응하지만, N-히드록시숙신이미드 에스테르 기 및/또는 이소티오시아네이트 기는 바람직하게는 라이신의 아미노 기(-NH)와 반응한다. 예를 들면, 공유적 단백질-결합 기(예컨대 말레이미드 기)는 알부민에 결합할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 알부민은 개질되지 않는다 (예를 들면, 이는 양으로 또는 음으로 하전되도록 개질되지 않는다).
본 발명에 사용되는 치료적 유효 물질은 1 이상의 안트라사이클린, 절개가능 모이어티, 링커, 및 공유적 단백질-결합 기의 임의의 그리고 모든 조합을 포함한다. 치료적 유효 물질은 안트라사이클린, 산-절개가능 모이어티, 알킬 링커, 및 공유적 단백질-결합 기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태들에서, 치료적 유효 물질은 안트라사이클린, 산-절개가능 모이어티로서 히드라존, 알킬 링커, 및 공유적 단백질-결합 기로서 말레이미드 기를 포함한다. 다른 실시양태들에서, 치료적 유효 물질은 안트라사이클린, 산-절개가능 모이어티로서 히드라존 모이어티, 6-탄소 알킬 링커(여기서 절개가능 모이어티에 부착된 탄소 원자는 =0로 치환됨), 및 공유적 단백질-결합 기로서 말레이미드 기(즉, 안트라사이클린-EMCH 분자)를 포함한다.
본 발명에 사용되는 예시적인 화합물은 DOXO-EMCH이다. 용어 "DOXO-EMCH"는 단독으로 또는 임의의 다른 용어와 조합되어 하기 구조로 표시되는 것과 같은 화합물을 지칭한다:
Figure pat00004
DOXO-EMCH는 또한 (E)-N'-(l-((2S,4S)-4-(4-아미노-5-히드록시-6-메틸-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시-2,5,12-트리히드록시-7-메톡시-6,11-디옥소 1,2,3,4,6,11-헥사히드로테트라센-2-일)-2-히드록시에틸리덴)-6-(2,5-디옥소-2H-피롤-1(5H)일)헥산히드라지드·HCl로서 지칭된다.
약학 조성물
일부 실시양태들에서, 본 발명은 치료적 유효 물질을 포함하는, 환자의 뇌암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하며, 치료적 유효 물질은
Figure pat00005
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서 X는 환자의 체내에서 pH 의존적 방식으로 가수분해로 또는 효소로 절개될 수 있는 모이어티이다.
본 발명의 방법 또는 용도 각각은 본원에 기재된 바와 같이 환자에게 치료적 유효 물질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 형태를 투여하여 뇌암을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질은 단독으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질은 항암제와 병용 투여될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질은 다른 약제 예컨대 안트라사이클린, 백금 함유 항암 화합물, 탁산, 알킬화제, 프로테아좀 억제제, 뉴클레오시드 유사체, 토포이소머라제 억제제, 면역-매개된 뇌 장애의 치료를 위한 면역억제제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질은 다른 약제 예컨대 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테모졸로마이드, 니트로소우레아, 보르테조밉, 젬시타빈, 에토포시드, 토포테칸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 투여될 수 있다.
환자에게 투여될 조성물에서 치료적 유효 물질(예를 들면, DOXO-EMCH)의 총량은 그 환자에 적합한 것이다. 당업자는 다양한 개체들이 다양한 총량의 치료적 유효 물질을 필요로 할 것임을 인지할 것이다. 일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질의 양은 약학적 유효량이다. 당업자는 환자의 연령, 체중, 및 신체 상태와 같은 인자에 기초하여 환자를 치료하는데 필요한 조성물 중의 치료적 유효 물질의 양을 결정할 수 있다. 치료적 유효 물질(예를 들면, DOXO-EMCH)의 농도는 정맥내 투여 용액에서의 이의 용해도 및 투여될 수 있는 유체의 부피에 좌우된다. 예를 들면, 치료적 유효 물질의 농도는 주사가능 조성물에서 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml일 수 있다. 일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질의 농도는 약 0.1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 7 mg/ml 내지 약 17 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 0.25 mg/ml 내지 약 4.5 mg/ml일 수 있다. 특정 실시양태들에서, 치료적 유효 물질의 농도는 약 0.1 mg/ml, 약 0.2 mg/ml, 약 0.3 mg/ml, 약 0.4 mg/ml, 약 0.5 mg/ml, 약 0.6 mg/ml, 약 0.7 mg/ml, 약 0.8 mg/ml, 약 0.9 mg/ml, 약 1.0 mg/ml, 약 1.1 mg/ml, 약 1.2 mg/ml, 약 1.3 mg/ml, 약 1.4 mg/ml, 약 1.5 mg/ml, 약 1.6 mg/ml, 약 1.7 mg/ml, 약 1.8 mg/ml, 약 1.9 mg/ml, 약 2.0 mg/ml, 약 2.1 mg/ml, 약 2.2 mg/ml, 약 2.3 mg/ml, 약 2.4 mg/ml, 약 2.5 mg/ml, 약 2.6 mg/ml, 약 2.7 mg/ml, 약 2.8 mg/ml, 약 2.9 mg/ml, 약 3.0 mg/ml, 약 3.1 mg/ml, 약 3.2 mg/ml, 약 3.3 mg/ml, 약 3.4 mg/ml, 약 3.5 mg/ml, 약 3.6 mg/ml, 약 3.7 mg/ml, 약 3.8 mg/ml, 약 3.9 mg/ml, 약 4.0 mg/ml, 약 4.1 mg/ml, 약 4.2 mg/ml, 약 4.3 mg/ml, 약 4.4 mg/ml, 약 4.5 mg/ml, 약 4.6 mg/ml, 약 4.7 mg/ml, 약 4.8 mg/ml, 약 4.9 mg/ml, 약 5.0 mg/ml, 약 5.1 mg/ml, 약 5.2 mg/ml, 약 5.3 mg/ml, 약 5.4 mg/ml, 약 5.5 mg/ml, 약 5.6 mg/ml, 약 5.7 mg/ml, 약 5.8 mg/ml, 약 5.9 mg/ml, 또는 약 6.0 mg/ml일 수 있다. 일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질의 농도는 약 7 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 9 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 11 mg/ml, 약 12 mg/ml, 약 13 mg/ml, 약 14 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 16 mg/ml, 약 17 mg/ml, 약 18 mg/ml, 약 19 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 21 mg/ml, 약 22 mg/ml, 약 23 mg/ml, 약 24 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 26 mg/ml, 약 27 mg/ml, 약 28 mg/ml, 약 29 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 키트는 또한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정제, 가용화제, 및 업계에 익히 알려진 다른 재료를 함유할 수 있다.
조성물은 다양한 통상적인 경로로 투여될 수 있다. 사용가능한 예시적인 투여 경로는 경구, 비경구, 정맥내, 동맥내, 피부, 피하, 근육내, 국소, 두개내(intracranial), 안와내부(intraorbital), 눈, 유리체내, 심실내, 관절내, 척수내, 낭내(intracisternal), 복강내, 비내, 에어로졸, 중추 신경계(CNS) 투여, 또는 좌약에 의한 투여를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 조성물은 비경구 투여에 적합하다. 이들 조성물은 예를 들면, 복강내, 정맥내, 또는 척수강내 투여될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 조성물은 정맥내 주사된다. 일부 실시양태들에서, 에탄올 및 물을 포함하는 재구성 액체에서 동결건조된 안트라사이클린 화합물 조성물을 재구성함으로써 재구성(reconstituted) 제제가 제조될 수 있다. 이러한 재구성은 재구성 액체를 첨가하고, 예를 들면, 혼합물을 스월링 또는 와동시킴으로써 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 이후 재구성 제제는 예를 들면, 젖산화 링거 용액(Lactated Ringer's solution)을 제제와 혼합하여 주사가능 조성물을 생성함으로써 주사에 적합하도록 될 수 있다. 당업자는 치료적 유효 물질 제제 또는 조성물의 투여 방법이 치료받는 환자의 연령, 체중, 및 신체 상태, 및 치료될 질병 또는 병태와 같은 인자에 좌우됨을 인지할 것이다. 당업자는 이에 케이스에 따라 환자에 최적인 투여 방법을 선택할 수 있다.
일부 실시양태들에서, 치료적 유효 물질의 조성물은 뇌암 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태들에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효 물질 및, 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 및/또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시양태들에서, 1 이상의 부형제가 조성물에 포함될 수 있다. 당업자는 임의의 1 부형제의 선택이 임의의 다른 부형제의 선택에 영향을 미칠 수 있음을 인지한다. 예를 들면, 특정 부형제의 선택은 1 이상의 부가적인 부형제의 사용을 배제할 수 있는데 그 이유는 부형제들의 조합이 원치않은 효과를 일으킬 수 있기 때문이다. 당업자는 조성물에 어떠한 부형제(존재한다면)를 포함할 지를 경험적으로 결정할 수 있다. 부형제는 공용매, 가용화제, 완충제, pH 조정제, 벌킹제(bulking agent), 계면활성제, 캡슐화제, 긴장성(tonicity) 조절제, 안정화제, 보호제, 및 점도 개질제를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태들에서, 조성물에 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
일부 실시양태들에서는, 가용화제가 조성물에 포함될 수 있다. 가용화제는 치료적 유효 물질(예를 들면, DOXO-EMCH) 또는 부형제를 포함한, 조성물의 성분들 중 임의의 성분의 용해도를 증가시키기 위해 유용할 수 있다. 본원에 기재된 가용화제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 가용화제로서 단지 제공된다. 특정 실시양태들에서, 가용화제는 에틸 알콜, tert-부틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
조성물의 pH는 제제 또는 조성물에 바람직한 성질을 제공하는 임의의 pH일 수 있다. 바람직한 성질은 예를 들면, 치료적 유효 물질(예를 들면, DOXO-EMCH)의 안정성, 다른 pH에서의 조성물에 비해 증가된 치료적 유효 물질 보유, 및 개선된 여과 효율을 포함할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 9.0, 예를 들면, 약 5.0 내지 약 7.0일 수 있다. 특정 실시양태들에서, 조성물의 pH는 5.5±0.1, 5.6±0.1, 5.7±0.1, 5.8±0.1, 5.9±0.1, 6.0±0.1, 6.1±0.1, 6.2±0.1, 6.3±0.1, 6.4±0.1, 또는 6.5±0.1일 수 있다.
일부 실시양태들에서는, 조성물에 1 이상의 완충제를 포함시킴으로써 pH를 완충시키는 것이 유리할 수 있다. 특정 실시양태들에서, 완충제는 pKa가 예를 들면, 약 5.5, 약 6.0, 또는 약 6.5일 수 있다. 당업자는 조성물에 포함하기에 적절한 완충제가 이의 pKa 및 다른 성질들에 기초하여 선택될 수 있음을 인식한다. 완충제는 당업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 완충제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 본 발명의 제제 또는 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 완충제로서 단지 제공된다. 특정 실시양태들에서, 완충제는 트리스(Tris), 트리스 HC1, 칼륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 및 칼륨 포스페이트의 조합, 트리스/트리스 HC1, 나트륨 비카보네이트, 아르기닌 포스페이트, 아르기닌 히드로클로라이드, 히스티딘 히드로클로라이드, 카코딜레이트, 숙시네이트, 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산(MES), 말리에이트, 비스-트리스, 포스페이트, 카보네이트, 및 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태들에서는, pH-조정제가 조성물에 포함될 수 있다. 조성물의 pH 변경은 예를 들면, 치료적 유효 물질의 안정성 또는 용해도에 유리한 효과를 나타낼 수 있거나, 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 만드는데 유용할 수 있다. pH-조정제는 당업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 pH-조정제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 pH-조정제로서 단지 제공된다. pH-조정제는 예를 들면, 산과 염기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태들에서, pH-조정제는 아세트산, 염산, 인산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태들에서는, 벌킹제가 조성물에 포함될 수 있다. 벌킹제는 부가된 부피를 조성물에 제공하고 특히 동결건조 펠릿이 보기가 어려운 경우에 조성물의 가시화를 돕기 위해 동결건조 조성물에 통상적으로 사용된다. 벌킹제는 또한 약학 조성물의 활성 성분(들)의 분출(blowout)로 인한 약물 손실을 방지하고/거나 조성물의 동결보호를 도울 수 있다. 벌킹제는 당업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 벌킹제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 벌킹제로서 단지 제공된다.
예시적인 벌킹제는 탄수화물, 단당류, 이당류, 다당류, 당 알콜, 아미노산, 및 당 산, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 탄수화물 벌킹제는 단당류, 이당류, 또는 다당류, 전분, 알도스, 케토스, 아미노 당, 글리세르알데히드, 아라비노스, 릭소오스, 펜토스, 리보스, 자일로스, 갈락토스, 글루코스, 헥소스, 이도스, 만노스, 탈로스, 헵토스, 글루코스, 프룩토스, 메틸 a-D-글루코피라노시드, 말토스, 락톤, 소르보스, 에리트로스, 트레오스, 아라비노스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 이도스, 탈로스, 에리트룰로스, 리불로스, 자일룰로스, 시코스(psicose), 타가토스, 글루코사민, 갈락토사민, 아라비난, 프룩탄, 푸칸, 갈락탄, 갈락투로난, 글루칸, 만난, 자일란, 이눌린, 레반, 푸코이단, 카라기난, 갈락토카롤로스, 펙틴, 아밀로스, 풀룰란, 글리코겐, 아밀로펙틴, 셀룰로스, 푸스툴란, 키틴, 아가로스, 케라틴, 콘드로이틴, 더마탄, 히알루론산, 산탄 검, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 및 락토스를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 당 알콜 벌킹제는 알디톨, 이노시톨, 솔비톨, 및 만니톨을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 아미노산 벌킹제는 글리신, 히스티딘, 및 프롤린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 당 산 벌킹제는 알돈산, 우론산, 알다르산, 글루콘산, 이소아스코르브산, 아스코르브산, 글루카르산, 글루쿠론산, 글루콘산, 글루카르산, 갈락투론산, 만누론산, 뉴라민산, 펙트산, 및 알긴산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태들에서는, 계면활성제가 조성물에 포함될 수 있다. 계면활성제는 일반적으로 액체 조성물의 표면 장력을 감소시킨다. 이는 여과의 개선된 용이성과 같은 유리한 성질을 제공할 수 있다. 계면활성제는 또한 유화제 및/또는 가용화제로서 작용할 수 있다. 계면활성제는 업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 계면활성제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 본 발명의 제제 또는 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 계면활성제로서 단지 제공된다. 포함될 수 있는 계면활성제는 솔비탄 에스테르 예컨대 폴리소르베이트(예를 들면, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80), 리포폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 400 및 PEG 3000), 폴옥사머(즉, 플루로닉스), 에틸렌 옥시드 및 폴리에틸렌 옥시드(예를 들면, Triton X-100), 사포닌, 인지질(예를 들면, 레시틴), 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태들에서는, 캡슐화제가 조성물에 포함될 수 있다. 캡슐화제는 분자를 격리시켜 이들을 안정화하거나 가용화시키는 것을 도울 수 있다. 캡슐화제는 업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 캡슐화제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 캡슐화제로서 단지 제공된다. 조성물에 포함될 수 있는 캡슐화제는 디메틸-β-사이클로덱스트린, 히드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 및 트리메틸-β-사이클로덱스트린, 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태들에서는, 긴장성 조절제가 조성물에 포함될 수 있다. 액체 조성물의 긴장성은 조성물을 환자에게 예를 들면, 비경구 투여에 의해 투여하는 경우에 중요한 고려사항이다. 이에, 긴장성 조절제는 투여에 적합한 조성물을 만드는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 긴장성 조절제는 업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 긴장성 조절제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 긴장성 조절제로서 단지 제공된다. 긴장성 조절제는 이온성 또는 비이온성일 수 있으며 무기 염, 아미노산, 탄수화물, 당, 당 알콜, 및 탄수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 무기 염은 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 설페이트, 및 칼륨 설페이트를 포함할 수 있다. 예시적인 아미노산은 글리신이다. 예시적인 당은 당 알콜 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 글루코스, 수크로스, 락토스, 및 만니톨을 포함할 수 있다.
일부 실시양태들에서는, 안정화제가 조성물에 포함될 수 있다. 안정화제는 조성물에서 치료적 유효 물질의 안정성을 증가시키는 것을 돕는다. 이는 예를 들면, 치료적 유효 물질의 분해를 감소시키거나 이의 응집을 방지함으로써 이루어질 수 있다. 이론에 구속되고자 하는 의도는 아니지만, 안정성 향상을 위한 메커니즘은 용매로부터 치료적 유효 물질의 격리 또는 안트라사이클린 화합물의 자유 라디칼 산화의 방지를 포함할 수 있다. 안정화제는 업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 안정화제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 안정화제로서 단지 제공된다. 안정화제는 유화제 및 계면활성제를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태들에서는, 보호제가 조성물에 포함될 수 있다. 보호제는 원치않은 조건(예를 들면, 냉동 또는 동결건조 또는 산화에 의해 야기되는 불안정성)으로부터 약학적 활성 성분(예를 들면, 치료적 유효 물질)을 보호하는 작용제이다. 보호제는 예를 들면, 동결보호제, 동결건조보호제, 및 항산화제를 포함할 수 있다. 동결보호제는 조성물이 이의 어는점 아래의 온도에 노출되는 경우에 활성 약학적 성분(예를 들면, 안트라사이클린 화합물)의 효능의 상실을 방지하는데 유용하다. 예를 들면, 동결보호제는 재구성 동결건조 제제에 포함될 수 있으며 이에 제제가 정맥내(IV) 투여를 위한 희석 이전에 냉동될 수 있다. 동결보호제는 업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 동결보호제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 동결보호제로서 단지 제공된다. 동결보호제는 용매, 계면활성제, 캡슐화제, 안정화제, 점도 개질제, 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 동결보호제는 예를 들면, 이당류(예를 들면, 수크로스, 락토스, 말토스, 및 트레할로스), 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 만니톨, 솔비톨, 및 둘시톨), 글리콜(예를 들면, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜)을 포함할 수 있다.
동결건조보호제는 조성물의 성분들을 안정화하는데 유용하다. 예를 들면, 치료적 유효 물질이 재구성 이전에 동결건조보호제와 함께 동결건조될 수 있다. 동결건조보호제는 업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 동결건조보호제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 동결건조보호제로서 단지 제공된다. 동결건조보호제는 용매, 계면활성제, 캡슐화제, 안정화제, 점도 개질제, 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 동결건조보호제는 예를 들면, 당 및 폴리올일 수 있다. 트레할로스, 수크로스, 덱스트란, 및 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이 동결건조보호제의 비제한적인 예들이다.
항산화제는 조성물의 성분들의 산화를 방지하는데 유용하다. 산화는 약품의 응집 또는 약품의 순도 또는 이의 효능에 다른 치명적인 효과를 야기할 수 있다. 항산화제는 업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 항산화제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 항산화제로서 단지 제공된다. 항산화제는 예를 들면, 나트륨 아스코르베이트, 시트레이트, 티올, 메타비설파이트, 및 이의 조합일 수 있다.
일부 실시양태들에서는, 점도 개질제가 조성물에 포함될 수 있다. 점도 개질제는 액체 조성물의 점도를 변화시킨다. 이는 액체 조성물이 여과되는 경우에 점도가 중요한 역할을 하기 때문에 유리할 수 있다. 조성물은 동결건조 및 재구성 이전에 또는 재구성 이후에 여과될 수 있다. 점도 개질제는 업계에 익히 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 점도 개질제는 배타적인 리스트를 구성하는 의도가 아니며, 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 점도 개질제로서 단지 제공된다. 점도 개질제는 용매, 가용화제, 계면활성제, 및 캡슐화제를 포함한다. 조성물에 포함될 수 있는 예시적인 점도 개질제는 N-아세틸-DL-트립토판 및 N-아세틸-시스테인을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
치료 방법
본원에서 제공되는 치료 방법은 다양한 임상 적용에 유용하다. 안트라사이클린은 암 치료에 유용하다. 예를 들면, 독소루비신은 토포이소머라제 II 억제제뿐만 아니라 삽입성 물질이며, 분열 세포, 예컨대 종양 세포를 빠르게 선호적으로 사멸시킨다. DOXO-EMCH는 혈액학적 악성 종양뿐만 아니라 고형 종양을 치료하는데 사용될 수 있는 안트라사이클린 화합물이다. DOXO-EMCH는 알부민에 공유적으로 결합함으로써 작용하며 여기서 알부민의 시스테인-34의 유리 티올이 미카엘 첨가에 의해 DOXO-EMCH 말레이미드와 결합한다. DOXO-EMCH-알부민 접합체는 이후에 종양에 도달할 때까지 혈류에서 순환하는 것으로 여겨지며, 여기서 종양에서의 보다 낮은 pH가 독소루비신과 EMCH 모이어티 간의 히드라존 결합을 절개하여 독소루비신을 방출한다.
일 양태에서, 본 발명은 뇌암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 암은 일차 뇌암이다. 일차 뇌암의 예들은 신경교종, 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 뇌수막종, 두개인두종, 배아세포종, 송과체세포종, 송과체아세포종 및 다형성 교모세포종을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 일차 뇌암은 다형성 교모세포종이다. 일부 실시양태들에서, 암은 전이성 또는 이차 뇌암이다. 전이성 또는 이차 뇌암의 예들은 고형 종양 암, 유방암, 폐암, 자궁내막암, 난소암, 췌장암, 췌관 선암종, 부신피질암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 카포시 육종, 유잉육종, 연부조직육종, 신아세포종, 다형성 교모세포종, 전립선암, 간암, 골암, 연골육종, 신장암, 방광암, 및 위암을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 전이성 또는 이차 뇌암은 다형성 교모세포종이다. 일부 실시양태들에서, 암은 테모졸로마이드-내성 암이다. 일부 실시양태들에서, 테모졸로마이드-내성 암은 테모졸로마이드-내성 다형성 교모세포종이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일차 뇌종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 일차 뇌종양은 다형성 교모세포종이다. 다른 실시양태들에서, 뇌암은 전이성 뇌종양이다. 일부 실시양태들에서, 전이성 종양은 유방암, 폐암, 위장암, 자궁내막암, 난소암, 췌장암, 췌관 선암종, 부신피질암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 카포시 육종, 유잉육종, 연부조직육종, 신아세포종, 교모세포종, 전립선암, 간암, 골암, 연골육종, 신장암, 방광암, 갑상선암 및 위암(이에 한정되지 않음)을 포함한 암으로부터이다. 일부 실시양태들에서, 종양은 테모졸로마이드-내성 종양이다. 일부 실시양태들에서, 테모졸로마이드-내성 종양은 테모졸로마이드-내성 다형성 교모세포종이다.
일부 실시양태들에서, 본 방법은 DOXO-EMCH(즉, 알독소루비신)을 단독으로 또는 암 또는 종양 치료를 위한 항암제와 병용 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 본 방법은 DOXO-EMCH(즉, 알독소루비신)을 단독으로 또는 테모졸로마이드-내성 종양의 치료를 위한 항암제와 병용 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 본 방법은 테모졸로마이드-내성 종양 또는 암 치료를 위해 DOXO-EMCH(즉, 알독소루비신)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 본 방법은 다형성 교모세포종 치료를 위해 DOXO-EMCH(즉, 알독소루비신)를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태들에서, 본 방법은 테모졸로마이드-내성 다형성 교모세포종 치료를 위해 DOXO-EMCH(즉, 알독소루비신)를 투여하는 것을 포함한다.
수정 및 변형
본원에 기재된 것들의 수정, 변형, 및 다른 구현이 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어남이 없이 당업자에 의해 가능하다. 따라서, 본 발명은 상술한 기재 또는 이하의 실시예에 한정되지 않는다.
예시
지금까지 본 발명의 일반적인 양태들이 기재되었지만, 이들은 이하의 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이고, 실시예는 단지 본 발명의 특정 특징들 및 실시양태들의 설명을 위해 포함되었으며 제한적인 의도는 아니다.
등가물
당업자는 단지 통상적인 실험을 이용하여 본원에 기재된 화합물, 조성물, 및 이의 사용 방법에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
실시예
독소루비신 대 알독소루비신의 임상전 효능을 교모세포종에 대한 생체내 마우스 모델에서 평가했다.
실시예 1; 알독소루비신(독소루비신은 아님)은 이종이식 마우스 모델에서 종양 퇴행을 유도하고 생존을 크게 증가시킨다
마우스의 U87-luc 신경교종 세포의 두개내 이식: U87MG 서브라인, 루시퍼라제 리포터 유전자를 갖는 U87-luc을 두개내 인간 교모세포종 종양을 확립하기 위해 사용했다. 6-8 주령의 암컷 BALB/c(nu/nu) 마우스를 케타민/크실라진 칵테일 용액으로 마취시켰다. 동물을 Harvard Apparatus 뇌정위(stereotaxic) 헤드 프레임에 고정하고, 1 cm 정중선 두피 절개를 행하고, 5 ㎕ 무혈청 DMEM 내 5 x 108 세포를 10 ㎕ 해밀턴 시린지를 사용하여 두개골의 버홀을 통해 좌측 줄무니체(좌표: 브레그마에 대해 2.5 mm 측부 및 0.5 mm 후부)에 주입하여 종양 세포를 3.5 mm 뇌실질내 깊이까지 전달했다. 두개골의 버홀을 골 왁스로 실링하고 절개부를 상처 글루로 클로징했다. 생물발광 이미지화에 의해 종양 성장을 평가했다.
마우스의 알독소루비신 처리: 연구는 8마리의 비히클-처리된 대조군 마우스(C군), 8마리의 독소루비신-처리된 마우스(D군), 및 8마리의 알독소루비신-처리된 마우스(A군)로 구성되었다. 처리는 다형성 교모세포종(GBM) 세포의 두개내 이식 후 12일째 개시되었다. 비히클(10 mM 나트륨 포스페이트, 5% D-(+)-글루코스, pH 6.4) 또는 알독소루비신을 총 6회 주입을 위해 (즉, 세포 이식 후 12, 19, 26, 42, 50, 및 56일) 정맥내 투여했다. 모든 용량은 마우스에서 32 mg/kg/주사의 최대 용인 용량(MTD)의 ~75%였으며 단, 세포 이식의 50일 후에 제공되는 용량은 MTD의 50%였다. 독소루비신은 총 2회 주입을 위해 (즉, 세포 이식 후 12 및 19일) 8 mg/kg/주사의 MTD의 ~75%로 하여 정맥내 투여되었다. 약물과 비히클 둘다 0.15 ml의 주입 부피를 사용하여 투여되었다.
두개내 종양의 생체내 이미지화: 두개내 종양 성장은 생체내 이미징 시스템(Xenogen, 캘리포니아주 팔로 알토)을 사용하여 생물발광 이미지화에 의해 정량화되었다. 루시퍼라제 효소에 대한 기질을 제공하기 위해 이미지화 전 10분에 DPBS에 현탁된 30 mg/ml D-루시페린(PerkinElmer) 100 ㎕를 모든 마우스에 IP 주사했다. 이미지화 이전에, 이소플루란 가스의 흡입에 의해 마우스를 마취시켰다. Xenogen Ivis 200 이미징 시스템을 사용하여 이미지를 캡처하고 이를 마우스의 머리를 포함한 관심 영역에 대해 Xenogen의 Living Image 4.1 소프트웨어를 사용하여 정량하였다. 이미지 강도는 광자/sec/㎠/sr로서 표시되었다.
HPLC 시스템 및 조건: 480 및 560 nm 각각으로 설정된 여기 및 발광 파장을 갖는 스캐닝 형광 검출기를 갖춘 Agilent 1100 시리즈 HPLC 시스템(미국 델라웨어주 윌밍턴)이 사용되었다. Agilent Chemstation 소프트웨어가 데이터 수득에 사용되었다. 분리는 가드 카트리지(BDS-Hypersil-C18, 5 μM)가 핏팅된 Waters Spherisorb ODS2 컬럼(4 mm x 250 mm, 5 ㎛) 상에서 달성되었다. 65% 모노소듐 포스페이트, pH 2.2, 및 35% 아세토니트릴을 함유하는 이동상을 사용하여 용출을 실시했다. 분리를 위해 1.25 ml/min의 일정한 유속이 사용되었다. 컬럼은 28℃로 설정되었으며 주사 부피는 25 ㎕였다.
독소루비신, 알독소루비신, 및 내부 표준 다우노루비신은 각각 4.06, 4.39 및 6.52분의 평균 체류 시간을 나타내었고, 적용된 분석 조건하에 충분히 분해되었다. 분석된 장기 샘플에서, 알독소루비신은 독소루비신의 체류 시간으로 용출했다. 사용된 크로마토그래피 조건 하에서 간섭 피크는 관찰되지 않았다.
샘플 제조: 알독소루비신, 24 mg/kg/주사(MTD의 75%)는 꼬리 정맥 주사를 통해 두개내 GBM 종양 보유 마우스에 투여되었으며, 주사 후 4, 8, 16, 및 24시간 이후에, 마우스를 (각 시점에 3마리) C02 가스로 안락사시켰다. 혈액 샘플을 헤파린처리된 튜브 내에 심장 천공에 의해 모아 혈장 분리를 위해 원심분리했다. 혈액 샘플링 직후, 장기(뇌, 심장, 신장, 간 및 폐)를 수술적으로 제거했다. 분석시까지 혈장 및 조직을 -80℃에 보관했다.
냉동 샘플을 실온에서 해동하고 PowerGen Model 125 호모게나이저(Fisher Scientific)를 사용하여 멸균 식염수에서 균질화시켜 최종 조직 농도(w/v) 150 mg/ml(간 및 뇌의 경우); 125 mg/ml (폐, 심장 및 근육의 경우); 및 100 mg/ml (신장의 경우)를 수득했다. 과염소산(35%, v/v)을 혈장 또는 조직 샘플의 20 ㎕ 분취량에 첨가한 다음 25 ㎕의 이동상을 첨가했다. 샘플을 와동시킨 다음 10,000 x g에서 10분간 원심분리하고 25 ㎕의 상등액을 HPLC 컬럼에 적용했다.
통계 분석: 로그 랭크(log-rank) 시험을 사용하여 Kaplan-Meier 생존 곡선을 얻어 SAS Institute, Inc.(노스캐롤리나 캐리)의 통계 분석 소프트웨어를 사용하여 대조군 및 약물-처리된 마우스 간의 생존을 비교했다. 군들 간의 차이는 독립표본(unpaired) 스튜던트 t 검정을 사용하여 평가되었다. 모든 값들은 평균 ± 표준편차로서 나타내어진다. p 값 ≤0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
알독소루비신(독소루비신은 아님)은 마우스에서 신경교종 종양의 강력한 억제제이다. 도 1 및 2는 두개내 종양 세포 이식 8일 후에 대조군(C군), 독소루비신 처리군(D군) 및 알독소루비신 처리군(A군) 간에 평균 종양 크기에 있어 상대적 차이는 없었음을 보여준다 (p>0.05). 대조군에서 3마리 및 독소루비신군에서 2마리가 죽었고 나머지는 22일 후에 대형 종양으로 발전했다. 2주간의 알독소루비신 처리는 종양 퇴행을 나타내었으며 결과적으로 평균 종양 크기가 대조군의 28% 및 독소루비신 처리군의 40%였다 (도 2D). 나아가, 대조군과 독소루비신 처리군의 동물은 알독소루비신 처리군의 동물에 비해 훨씬 더 짧은 생존을 경험했다. 대조군(C군)과 독소루비신군(D군)의 모든 동물은 종양 이식 후 34일 내에 죽었지만 처리군 (A군)의 동물은 살아남았다. 심지어 41일 후에조차, 알독소루비신군의 8마리의 동물 중 7마리가 여전히 생존했다. 도 1 참조.
도 3은 비히클-처리된 군 또는 독소루비신-처리된 군과 비교해서 알독소루비신으로 처리된 마우스에서 증가된 생존 시간(p<.0001)을 보여주는 Kaplan-Meier 생존 곡선을 도시한다. 비히클-처리된 마우스와 독소루비신-처리된 마우스 간에 생존 시간에 있어 차이는 없었다 (p = 0.949). 연구가 종료되었을 때, 생존 동물들은 종점에 도달하지 않았기 때문에 검열(중단)(censored)되어졌다.
HPLC를 사용하여 두개내 종양 보유 마우스에 투여시 알독소루비신의 혈장 및 조직 분포를 확인했다. 농도 대 시간 프로파일이 도 4에 도시된다. 알독소루비신(MTD의 ~75%)의 정맥내 투여 후, 약물 농도는 혈장 및 다른 장기(뇌 제외)에서 4시간 후에 최고치였다. 혈장 농도는 간, 심장, 폐 및 신장에서의 평균 농도보다 20배 초과하여 더 높았으며, 뇌에서의 평균 농도와 비교했을 때 200배 초과하여 더 높았다. 전구약물은 혈장 및 다른 장기(뇌 제외)에서 20시간 후에 그 농도의 거의 50%에 도달했다. 뇌에서, 수준은 4시간에서 24시간에 걸쳐 거의 동일했으며, 이는 뇌에서의 높은 항종양 활성이 약물의 장기간 존재와 관련될 수 있음을 시사한다.
결론
이들 결과는 정맥내 투여된 알독소루비신(독소루비신은 아님)이 인간 GBM 종양의 두개내 이식을 채택한 생체내 이종이식 모델에서 종양 퇴행을 유도하고 생존을 크게 증가시킴을 입증한다.
실시예 2 : 이종이식 마우스 모델에서 알독소루비신-유도된 종양 퇴행 및 생존 증가
암컷 마우스(6-8 주령)에 루시퍼라제 리포터 유전자를 가진 U87-luc 서브라인을 두개내로 이식하여 인간 교모세포종 종양을 확립했다. D-루시페린 기질을 사용하여 생물발광 이미지화에 의해 종양 성장을 평가했다. 8마리의 마우스에 알독소루비신을 처리하고 8마리의 마우스에 포스페이트 완충제 식염수(비히클)를 처리했다. 처리는 GBM 세포의 이식 후 9일째 개시되었다. 알독소루비신 또는 비히클은 3주간 주당 1회 (세포 이식 후 9, 16, 및 23일) 정맥내 투여되었다. 알독소루비신의 첫번째 두 용량은 마우스에서 32 mg/kg/주사의 MTD의 75%였고 세번째 용량은 50%였다. 결과가 도 5에 도시된다.
결론
이들 결과는 정맥내 투여된 알독소루비신이 인간 GBM 종양의 두개내 이식을 채택한 생체내 이종이식 모델에서 종양 퇴행을 유도하고 생존을 증가시킴을 입증한다.
실시예 3 : 종양 조직에서 알독소루비신 보유
HPLC 시스템 및 조건: 사용된 HPLC 시스템은 480 및 560 nm 각각으로 설정된 여기 및 발광 파장을 갖는 스캐닝 형광 검출기를 갖춘 Agilent 1100 시리즈(미국 델라웨어주 윌밍턴)였다. Agilent Chemstation 소프트웨어가 데이터 수득에 사용되었다. 분리는 가드 카트리지(BDS-Hypersil-C18, 5 μM)가 핏팅된 Waters Spherisorb ODS2 컬럼(4 mm x 250 mm, 5 ㎛) 상에서 달성되었다. 65% 50 mM 모노소듐 포스페이트, pH 2.2, 및 35% 아세토니트릴로 구성된 이동상을 사용하여 용출을 실시했다. 분리를 위해 1.25 ml/min의 일정한 유속이 사용되었다. 컬럼은 28℃로 설정되었으며 주사 부피는 25 ㎕였다.
독소루비신, 알독소루비신, 및 내부 표준 다우노루비신은 각각 4.06, 4.39 및 6.52분의 평균 체류 시간을 나타내었고, 적용된 분석 조건하에 충분히 분해되었다. 분석된 장기 샘플에서, 알독소루비신은 독소루비신의 체류 시간으로 용출했다. 사용된 크로마토그래피 조건하에서 간섭 피크는 관찰되지 않았다.
샘플 제조: 뇌 조직 및 뇌종양에서 알독소루비신의 정량을 위해, 알독소루비신 주사(24 mg/kg/주사) 후 6 및 24시간째에 C02 흡입에 의해 마우스를 안락사시켰으며, 뇌를 수거하여 종양을 절제했다. 수거된 조직을 분석시까지 -80℃에 보관했다.
냉동 샘플을 실온에서 해동하고 PowerGen Model 125 호모게나이저(Fisher Scientific)를 사용하여 멸균 식염수에서 균질화시켜 최종 조직 농도(w/v) 150 mg/ml를 수득했다. 과염소산(35%, v/v)을 20 ㎕ 분취량에 첨가한 다음 25 ㎕의 이동상을 첨가했다. 샘플을 와동시킨 다음 10,000 x g에서 10분간 원심분리하고 25 ㎕의 상등액을 HPLC 컬럼에 적용했다. 분석된 조직 샘플에서, 알독소루비신은 독소루비신의 체류 시간으로 용출되었다.
결론
알독소루비신 체류는 주변 뇌 조직에서보다 종양 조직에서 3- 내지 4-배 더 높았다. 도 8 참조.
실시예 4 : 실험에 대한 간략한 설명
면역조직화학: 조직학적 분석을 위해, 대조군 및 약물-처리된 종양 보유 마우스로부터의 뇌 조직을 수거하고, 최적 컷팅 온도(OCT) 컴파운드에서 스냅 냉동시켜 -80℃에 보관했다. 크라이오스탯(Cryostat) 섹션을 슬라이드 상에 두고 아연-완충된 포르말린에 고정시켰다. 슬라이드를 1% BSA 중 5% 염소 혈청으로 블로킹한 다음 CD31(102402, Biolegend, 캘리포니아주 샌 디에고), Ki-67(ab 156956, Abcam, 매사추세츠주 캠브리지), 비멘틴(ab92547, Abcam), 절개된-카스파제-3(CP229B, Biocare Medical), 및 GFAP(NB300-141, Novus Biologicals, 콜로라도주 리틀턴)에 대한 일차 항체와 함께 밤새 인큐베이팅했다. 이후 슬라이드를 핵 대비 염색제로서 Alexa Fluor 488 또는 635 및 DAPI에 접합된 일차 항체 소스-특이적 이차 항체와 함께 인큐베이팅했다. 뒷면 비침(bleed-through)을 피하고 특정 항원에 대한 약물의 동시 검출을 가능하게 하기 위해 사용된 검출 형광단은 대략 독소루비신의 고유한 형광 스펙트럼의 것들로 한정되었다 (λex = 480 nm, λem = 550-590 nm) (22876313). 에피형광 현미경사진은 멀티-아르곤, 405, 559, 및 635 다이오드가 장착된 FV1000 공초점 현미경(Olympus of America, 펜실베니아주 센터 밸리)을 사용하여 100X 및 400X 배율로 캡쳐했다. Slidebook 소프트웨어(Intelligent Imaging Innovations, 콜로라도주 덴버)를 사용하여 정량 분석을 실시했다. 도 9 및 11은 면역조직화학 분석에 의해 얻어진 데이터의 정략 분석을 도시한다.
결론
알독소루비신은 뇌종양에서 축적되지만 일반 뇌 조직에서는 축적되지 않는다. 독소루비신은 종양 또는 일반 뇌에서 어떠한 주목할 만한 양으로 관찰되지 않는다.
실시예 5 : 실험에 대한 간략한 설명
뇌종양에서 알독소루비신/독소루비신 검출: 종양 보유 마우스에 실시예 1에 기재된 바와 같이 알독소루비신 또는 독소루비신을 정맥내 주사했다. 마우스를 마지막 주사 후 24시간에 안락사시켰다. 약물 축적을 가시화하기 위해 뇌를 수거하고 명시야 및 에피형광을 위해 독소루비신-특이적 파장을 아우르는 필터가 구비된 MVX10 입체현미경(Olympus of America)을 사용하여 이미지화했다. 도 10 참조.
결론
알독소루비신(독소루비신은 아님)은 교모세포종 종양에 축적된다.

Claims (7)

  1. 치료적 유효 물질을 포함하는, 뇌암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로서, 상기 치료적 유효물질은 DOXO-EMCH 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 치료적 유효물질은 혈청 알부민에 결합하며, 또한 상기 조성물은 추가로 나트륨 비카보네이트 및 tert-부틸 알콜을 포함하는 것인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 뇌암은 일차 뇌암인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 뇌암은 이차 또는 전이성 암인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 이차 또는 전이성 암은 방광암, 유방암, 폐암, 위장암, 자궁내막암, 난소암, 췌장암, 췌관 선암종, 부신피질암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 카포시 육종, 유잉육종, 연부조직육종, 신아세포종, 전립선암, 간암, 골암, 연골육종, 신장암, 갑상선암 및 위암에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 항암제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 항암제는 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테모졸로마이드, 니트로소우레아, 보르테조밉, 젬시타빈, 에토포시드, 토포테칸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 치료적 유효 물질은 (E)-N'-(1-((2S,4S)-4-(4-아미노-5-히드록시-6-메틸-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시-2,5,12-트리히드록시-7-메톡시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사히드로테트라센-2-일)-2-히드록시에틸리덴)-6-(2,5-디옥소-2H-피롤-1(5H)일)헥산히드라지드·HCl인 약학 조성물.
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