TW201444844A - 經取代之黃嘌呤及使用其之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明描述用於抑制TRPC5離子通道及與TRPC5相關之病症的化合物、組成物及方法。

Description

經取代之黃嘌呤及使用其之方法
本發明描述用於抑制TRPC5離子通道及與TRPC5相關之病症的化合物、組成物及方法。
多種離子通道蛋白用於介導跨細胞膜之離子流。離子通道蛋白之適當表現及功能對於維持細胞功能、細胞內通信及其類似功能為必不可少的。眾多疾病為膜電位誤調節或異常鈣處置之結果。已知離子通道在調節膜電位及細胞中之離子流方面的核心重要性，鑑別可促進或抑制特別離子通道之試劑作為研究工具及作為可能的治療劑引起極大興趣。
本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受的鹽，其中組成員提供於本文中。
本發明進一步提供式II化合物：
或其醫藥學上可接受的鹽，其中組成員提供於本文中。
本發明進一步提供組成物，其包括式I或II化合物以及其醫藥學上可接受載劑。
本發明進一步提供治療個體(例如人類)之TRPC5介導之病症的方法，其包含向該個體投予式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其組成物，藉此治療個體(例如人類)。
本發明提供藉由調節瞬態感受器電位陽離子通道子族C成員5(TRPC5)之活性來治療諸如神經精神病症、神經退化性病症、腎病變及發作病症之病狀的方法及組成物，該TRPC5可以均多聚體形式以及與諸如TRPC1或TRPC3之其他離子通道的雜多聚體形式(亦即，TRPC5-TRPC1及TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在。式(I)化合物藉由抑制TRPC5介導之離子流或藉由抑制TRPC5介導之內向電流、外向電流或兩種電流來調節TRPC5功能。對特定電流之抑制作用係在試管內或活體內分析中抑制或降低該電流(例如內向及/或外向)之能力。對特定電流之活化係在活體外或活體內分析中活化或增加該電流(例如內向及/或外向)之能力。
在一態樣中，本發明係關於藉由投予抑制TRPC5介導之電流及/或TRPC5介導之離子流的TRPC5拮抗劑(諸如式I或式II化合物)來治療病狀之方法，其中降低之TRPC5活性可降低該病狀之嚴重程度。本文更詳細描 述作為TRPC5拮抗劑之式I與式II化合物，其針對抑制TRPC5之經量測IC50為10nM或更低。在某些具體實例中，本文所述的作為TRPC5拮抗劑之式I與式II化合物抑制內向及外向TRPC5介導之電流中的一或兩者，IC50為10nM或更低。在某些具體實例中，式I與式II化合物當以1μM或更低投予時，抑制至少95%TRPC5介導之電流或TRPC5介導之離子流。
在另一態樣中，作為TRPC5拮抗劑之式I或式II化合物可用於抑制TRPC5功能，例如TRPC5介導之電流及/或TRPC5介導之離子流。在在一些具體實例中，式I或式II化合物可用於在活體外，例如在培養中之細胞中抑制TRPC5介導之電流。在其他具體實例中，式I或式II化合物可用於在活體內抑制TRPC5介導之電流。在某些具體實例中，式I或式II化合物抑制內向及外向TRPC5介導之電流。
本發明之另一態樣提供適合用於人類患者或用於獸醫用途之醫藥製劑，其包含有效量的式(I)化合物(或其鹽，或該化合物或其鹽之溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本發明進一步涵蓋式I或式II化合物的用途，其用於製造藥劑或醫藥製劑來治療或減少本說明書中所提供之任何疾病或病狀之症狀。式I或式II化合物可用於治療特定疾病或病狀，可經調配以經由適合用於該特定疾病或病狀之途徑投予。
式I或式II化合物可單獨或與另一治療劑組合投予。舉例而言，式I或式II化合物可與消炎劑、抗痤瘡劑、抗皺劑、抗瘢痕形成劑、抗牛皮癬劑、抗增殖劑、抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑、抗偏頭痛劑、角質層分離劑或毛髮生長抑制劑中之一或多者共同投予。
式I或式II化合物可經表面、經口、經皮、經直腸、經陰道、非經腸、鼻內、肺內、眼內、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內、胸骨內、舌下或藉由吸入投予。
在一些具體實例中，式I或式II化合物可經局部投予。
在一些具體實例中，式I或式II化合物可經口投予。
在一些具體實例中，式I或式II化合物可非經腸投予。
諸如TRPC5之陽離子通道調節跨細胞膜之鈣及鈉離子流。鈉及鈣流入導致細胞去極化。此增加電壓閘控離子通道將達到活化所需之臨限值的機率。因此，活化非選擇性陽離子通道可增加電興奮性且增加電壓依賴性事件之頻率。電壓依賴性事件包括(但不限於)神經元動作電位、心臟動作電位、平滑肌收縮、心肌收縮及骨骼肌收縮。
藉由活化非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)所引起之鈣流入亦改變細胞內自由鈣濃度。鈣為細胞內普遍存在的第二信使分子且細胞內鈣含量之改變對信號轉導及基因表現具有顯著影響。因此，活化非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)可導致基因表現及細胞表型之變化。基因表現事件包括(但不限於)產生編碼細胞表面受體、離子通道及激酶之mRNA。基因表現之此等變化可導致彼細胞中之過度興奮。
瞬態感受器電位(TRP)同價同作用TRPC5離子通道為主要表現於神經 元中之信號轉導閘控的Ca2+可滲透通道。TRPC5形成均多聚體結構，諸如四聚體(亦即TRPC5均多聚體)；及雜多聚體結構，諸如四聚體(亦即TRPC5-TRPC1均多聚體)。除非另外明確陳述，否則當術語TRPC5用於本文中時，例如當鑑別TRPC5之調節劑，諸如TRPC5拮抗劑時，術語TRPC5一般地使用以便包括TRPC5均多聚體或雜多聚體(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4雜多聚體)中之任一者或兩者。文獻中之TRPC5實例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174)：69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1)：42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46)：33868-78；Biochem Biophys Res Commun.2008年1月11日；365(2)：239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3)：217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8)：4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt 1)：101-4；Handb Exp Pharmacol.2007；(179)：109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10997-1006；J Physiol.2006年1月15日；570(Pt 2)：219-35；及Nat Neurosci.(2003)6：837-45。
調節TRPC5蛋白之功能提供調節鈣穩態、鈉穩態、膜極化及/或細胞內鈣含量之方式，且可調節TRPC5功能之化合物適用於多個態樣，包括(但不限於)維持鈣穩態、調節細胞內鈣含量、調節膜極化及預防或治療與鈣及/或鈉穩態或穩態失衡有關之疾病、病症或病狀。
在一項內容中，本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R1係C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一者視需要經1-4個R3取代；R2係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-C(O)-、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、雜環烷基、雜芳基、磺醯胺基、醯胺基、尿素、磺醯尿素、醯基、硝基、氰基，其中每一個C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環烷基、雜芳基、磺醯胺基、醯胺基、尿素、磺醯尿素、醯基係視需要經1-3個R3取代；每一個R3獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、氰基、硝基、醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、雜環烷基、苯基、或萘基，其中每一個C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、雜環烷基、苯基、或萘基係視需要經1-3個R4取代；以及每一個R4獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6鹵烷基、雜環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、C4-C10環烷基烷基、雜環烷基烷基、C7-C16芳基烷基、雜芳基-C1-C6烷基、 鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、磺醯胺基、醯胺基、尿素、磺醯尿素、醯基、-C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、醯基、硝基、或氰基。
在一些具體實例中，R1係C1-C6烷基以及R2獨立地為C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、或C7-C16芳基烷氧基。
在一些具體實例中，R1係C1-C6烷基以及R3係經1-4個R4取代的苯基。
在一些具體實例中，R4係鹵素。
在一些具體實例中，R4係溴或氯。
在一些具體實例中，R4係C1-C6烷基以及氯。
在一些具體實例中，R4係氯以及氟。
在一些具體實例中，R3係苯基或萘基。
在一些具體實例中，R4係溴。
在一些具體實例中，R3係溴苯基。
在一些具體實例中，R3係3-溴苯基。
在一些具體實例中，R3係氯苯基。
在一些具體實例中，R3係4-氯苯基。
在一些具體實例中，R2係-S-C1-C6烷基。
在一些具體實例中，R2係C6-C10芳基氧基。
在一些具體實例中，R2係C7-C16芳基烷氧基。
在一些具體實例中，R1係C1-C6烷基、R3獨立地為3-溴苯基或4-氯苯基、 以及R2獨立地為C6-C10芳基氧基或C7-C16芳基烷氧基，其中每一個R2獨立地為1-3個R3取代。
在一些具體實例中，R1係C1-C6烷基、R3係3-溴苯基、以及R2係經1-3個R3取代的C1-C6烷基硫醯基。
在一些具體實例中，化合物具有式II：
或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R2係C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、-C(O)-C1-C6烷基、-S-、或-S-C1-C6烷基，每一個獨立地經1-3個R3取代；每一個R3獨立地為鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6雜烷基、羥基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、苯基、或雜芳基，其中每一個C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6雜烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、苯基、或雜芳基係視需要經1-3個R4取代；R4以及R5每一個獨立地為羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基或鹵基；n係1或2；以及m係1、2、或3。
在一些具體實例中，R2係C1-C6烷氧基。
在一些具體實例中，R2係經1-3個R3取代的C6-C10芳基氧基，其中每一個R3獨立地選自包括：C1-C6鹵烷氧基、鹵基、或-C(O)O-C1-C6烷基之組群。
在一些具體實例中，R2係經-C(O)-C1-C6烷基、羥基、或雜芳基取代的-S-C1-C6烷基。
在特定具體實例中，式I以及式II化合物的實例包括表1以及實施例中所述化合物。可例如藉由如實施例1中所述之分析來測試本文所述之化合物阻斷通過TRPC5通道的內向及外向電流之能力。舉例而言，藉由在5μM及500nM下測試式I以及式II化合物來估計化合物之IC50。當5μM化合物展示無阻斷時，IC50據估計為>10μM。當5μM化合物展示50%或更小阻斷時，可粗略估計IC50在5-10μM範圍內。可以類似地預測式I或式II化合物的IC50介於500nM以及5μM之間。實例性化合物顯示於以下表1。如所顯示，“A”指的是IC50<100nM。“B”指的是IC50介於100nM以及500nM之間。“C”指的是IC50介於500nM以及1000nM之間。“D”指的是IC50介於1μM以及2μM之間。“E”指的是IC50介於2μM以及10μM之間。“F”指的是拮抗劑化合物。“ND”指的是其中未測定IC50的化合物
定義
在本說明書各部分，本發明化合物之取代基以組或以範圍揭示。特定地意欲本發明包括該等組及範圍之成員的各個及每一個別子組合。舉例而言，術語「C1-6烷基」特定地意欲個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
對於其中一個變數出現一次以上之本發明化合物而言，各變數可為選自定義該變數之馬庫西組(Markush group)的不同部分。舉例而言，若描述具有兩個同時存在於同一化合物上之R基團的結構，則該兩個R基團可表示選自針對R定義之馬庫西組的不同部分。
應進一步理解，為明確起見，描述於各別具體實例之內容中的某些本發明特徵亦可以組合方式提供於單一具體實例中。相反地，為簡潔起見，描述於單一具體實例之內容中的各種本發明特徵亦可分別地或以任何合適子組合提供。
本文中所用者，“醯基”指的是(C1-C6烷基)-C(O)-基團。
除非另外陳述，否則如本文所用，單獨或作為另一取代基之一部分的「烷基」意謂直鏈或分支鏈，且可具有視情況指定之數目的碳原子(亦即，C1-C6意謂1至6個碳)。飽和烴基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正 戊基、異戊基，例如正戊基、正己基之同系物及異構體，及其類似基團。
如本文所用，「烯基」可為直鏈或分支鏈烴鏈，含有至少一個雙鍵，且具有2至6個碳原子(亦即，C2-C6烯基)。烯基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如乙烯基(亦即vinyl/乙烯基)、丙-1-烯基(亦即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。
如本文所用，「烷氧基」可為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基(亦即，C1-C6烷氧基)。烷氧基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基或己氧基，及其類似基團。
如本文所用，「炔基」可為直鏈或分支鏈烴鏈，含有至少一個參鍵，具有2至6個碳原子(亦即，C2-C6炔基)。炔基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。
如本文所用，「醯胺」或「醯胺基」係指具有式-C(O)NRa-或-NRaC(O)-之化學部分，其中Ra為H或C1-C6烷基。
本文中所用者，“胺基”或“胺”指的是-NH2基團。
本文中所用者，“烷基胺基”指的是式-NH(烷基)基團，其中每一個烷基具有1至6個碳。
本文中所用者，“二烷基胺基”用語指的是式-N(烷基)2基團，其中二個烷基每一個獨立地具有1至6個碳。
本文中所用者，“芳基”指的是多不飽和、芳香族、烴部分，其可為單環或多環(例如，1至2環)經稠合在一起或共價連接在一起且具有自6至12個碳原子(亦即C6-C12芳基)。非受限實例芳基基團包括苯基、1-萘基、2- 萘基、以及4-聯苯。
如本文中所用者，“芳基烷基”指的是(芳基)烷基基團，其中芳基以及烷基部分如本文中所揭示者。
如本文中所用者，“芳基氧基”指的是-O-(芳基)，其中雜芳基部分係如本文所定義。
如本文中所用者，“芳基烷氧基”指的是-O-(芳基烷基)，其中雜芳基部分係如本文所定義。
如本文中所用者，“羧基”指的是-(C=O)OH基團。
如本文中所用者，“氰基”指的是-CN基團。
如本文中所用者，「環烷基」係指僅含有碳及氫之單環或多環基團，且可為飽和或部分不飽和的。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(亦即，C3-C10環烷基)。環烷基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、及其類似基團。
如本文中所用者，“C3-C7環烷基氧基”指的是-O-(C3-C7環烷基)，其中C3-C7環烷基部分係如本文所定義。
除非另外陳述，否則如本文所用，獨立或作為另一取代基之一部分的「鹵基」或「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘原子。單獨或作為另一取代基之一部分的術語「鹵化物」係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。
如本文所用，「鹵烷基」及「鹵烷氧基」可包括經一或多個鹵基或經其組合取代之烷基及烷氧基結構。舉例而言，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括鹵烷基及鹵烷氧基，其中鹵基為氟。
如本文所用，「雜烷基」可包括視情況經取代之烷基，其具有一或多個選自除碳以外的原子之骨架鏈原子，例如氧、氮、硫、磷或其組合。可給出數值範圍，例如C1-C6雜烷基係指鏈中之碳數目，在此實例中包括1至6個碳原子。舉例而言，-CH2OCH2CH3基團係稱為「C3」雜烷基。可經由雜烷基鏈中之雜原子或碳連接於分子之其餘部分
如本文所用，「雜芳基」係指5至14員芳族基團(例如C2-C13雜芳基)，其包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子，且其可為單環或雙環系統。藉由自具有自由價之原子移除一個氫原子而源自名稱以「-基(-基)」結尾的單價雜芳基之二價基團係藉由在對應單價基團的名稱中添加「-亞基(-idene)」而命名的，例如具有兩個連接點之吡啶基為亞吡啶基。含N之「雜芳族」或「雜芳基」部分係指芳族基團，其中環中之至少一個骨架原子為氮原子。多環雜芳基可為稠合或非稠合的。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。若存在一或多個氮原子，則其視情況經四級銨化。雜芳基經由環中之任何原子連接於分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(不限於)吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、呋喃基(furyl/furanyl)、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基及其類似基團。
本文中所用者，“雜芳基氧基”指的是-O-(雜芳基)，其中雜芳基部分係如本文所定義。
如本文所用，「雜環烷基」可為穩定3至18員非芳環基團，其包含2 至12個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子。雜環烷基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、唑啶基、哌啶基、哌基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基及其類似基團。
本文中所用者，「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指-OH。
如本文所用，「羥基烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基，其經羥基取代，例如羥基丙基。
本文中所用者，“硝基”指的是-NO2。
如本文所用，「脲」係指-NRa-C(O)-NRa 2或-NRa-C(O)NRa-，其中Ra為H或C1-C6烷基。
如本文所用，「磺醯脲」係指-S(O)2-NRa-C(O)-NRa-或-NRa-C(O)-NRa-SO2-，其中Ra為H或C1-C6烷基。
本文中所用者，“磺醯胺基”指的是-S(O)2-NRa-或-NRa-S(O)2-，其中Ra係H或C1-C6烷基。
術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用以指降低或抑制生物活性，諸如抑制離子通道(諸如TRPC5)之活性的試劑。如本文所述之TRPC5離子通道包括均多聚體及雜多聚體結構(例如均多聚體TRPC5及雜多聚體TRPC5-TRPC1或TRPC5-TRPC4)。TRPC5拮抗劑包括具有本文所揭示之結構及/或功能特性之任何組合的抑制劑。
關於本發明之抑制或治療方法，例如TRPC5拮抗劑之「有效量」係指製劑中拮抗劑之量，當作為所需給藥方案之一部分應用時，其產生所需臨床或功能結果。不受理論束縛，用於本發明方法中之TRPC5拮抗劑之有效量包括有效降低TRPC5通道的一或多種活體外或活體內功能之TRPC5拮抗劑的量。例示性功能包括(但不限於)膜極化(例如，拮抗劑可促進細胞超極化)、離子流、細胞中之離子濃度、外向電流及內向電流。拮抗TRPC5功能之化合物包括拮抗TRPC5之活體外或活體內功能活性的化合物。當僅可容易地在活體外分析中觀察到特定功能活性時，化合物在彼活體外分析中抑制TRPC5功能之能力充當彼化合物的活性之合理代理者。在某些具體實例中，有效量為足以抑制TRPC5介導之電流的量及/或足以抑制TRPC5介導之離子流的量。
用於本發明方法中之TRPC5拮抗劑可根據其活性或活性缺乏，針對一或多種其他離子通道特性化。當提及其他離子通道時，類似地定義對該等其他離子通道之功能的抑制作用。舉例而言，抑制一種離子通道或一種離子通道之活性意謂該拮抗劑抑制另一離子通道之一或多種功能活性。該等功能包括由特定離子通道介導之電流、離子流或膜極化。
術語「預防」為技術認可的，且當關於病狀(諸如局部復發)、疾病(諸如癌症)、綜合症候群(諸如心臟衰竭或任何其他醫學病狀)使用時為此項技術中充分瞭解的，且包括投予組成物，相對於不接受該組成物之個體，該組成物降低個體中醫學病狀之症狀的頻率，或延遲其發作。因此，預防癌症包括例如相對於未經治療之對照群體，在接受預防性治療之患者群體中降低可偵測癌生長物之數目，及/或在經治療之群體相對未經治療之對照群 體中，延遲可偵測癌生長物之出現，例如達到統計學上及/或臨床上顯著量。預防感染包括例如在經治療之群體相對未經治療之對照群體中，降低感染診斷之數目，及/或在經治療之群體相對未經治療之對照群體中，延遲感染症狀之發作。預防疼痛包括例如在經治療之群體相對未經治療之對照群體中，降低個體所經歷的痛覺之幅度，或替代地延遲痛覺。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理學條件下轉化為本發明之治療活性劑之化合物。用於製造前藥之常見方法係包括在生理學條件下水解以顯現所需分子之所選部分。在其他具體實例中，藉由宿主動物之酶活性使前藥轉化。
術語「小分子」係指分子量小於約2500amu，較佳小於約2000amu，甚至更佳小於約1500amu，亦更佳小於約1000amu，或最佳小於約750amu之化合物。
術語「TRPC5」、「TRPC5蛋白」及「TRPC5通道」在本申請案中可互換使用。除非明確陳述，否則術語TRPC5包括均多聚體結構(例如均多聚體TRPC5)及雜多聚體結構(例如雜多聚體TRPC5-TRPC1)。
術語「氧化代謝物」意欲涵蓋藉由在正常生理學條件下使母體化合物代謝而產生之化合物。特定言之，氧化代謝物藉由在代謝期間使母體化合物氧化而形成。舉例而言，硫醚基可氧化為對應亞碸或碸。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指藉由溶合作用形成之化合物(例如，藉由使溶劑分子與溶質分子或離子組合而形成之化合物)。
如本文所用之術語「水合物」係指藉由使水與母體化合物聯合而形成之化合物。
術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」 治療為技術認可的且包括向宿主投予一或多種本發明組成物。若其在不需要之病狀(例如，宿主動物的疾病或其他不需要之狀態)臨床顯現之前投予，則治療為預防性的(亦即，其保護宿主以免發展不需要之病狀)，而若其在不需要之病狀顯現之後投予，則治療為治療性的(亦即，其意欲減弱、改善現存不需要之病狀或其副作用，或使其穩定化)。
術語「化合物」及「試劑」可互換使用以指本發明之抑制劑/拮抗劑。在某些具體實例中，化合物為小有機或無機分子，例如分子量小於7500amu，較佳小於5000amu，且甚至更佳小於2000、1500、1000或600amu。該等化合物可結合於且抑制TRPC5之功能。在某些其他具體實例中，化合物為核酸，例如TRPC5反義寡核苷酸或TRPC5 RNAi構築體。該等化合物可抑制TRPC5之表現，藉此抑制TRPC5之活性。可充當抑制劑之其他例示性化合物包括核糖核酸酶及肽片段。
上述化合物之預期等效物包括在其他方面與其對應且具有與其相同之一般特性(例如，拮抗TRPC5活性之能力)的化合物，其中存在取代基之一或多種簡單變體，其不會不利地影響該化合物之功效。一般而言，本發明化合物可藉由如例如下文所述之一般反應流程中所說明的方法，或藉由其修改，使用可容易獲得之起始物質、試劑及習知合成程序來製備。在此等反應中，亦可能利用本身已知但此處未提及之變體。
出於本發明之目的，化學元素係根據Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87內封面之元素週期表(CAS版本)來鑑別。亦出於本發明之目的，術語「烴」預期包括具有至少一個氫及一個碳原子之所有可允許化合物。在一廣泛態樣中，可允許之烴包括非環狀及環狀、分支鏈及無支鏈、 碳環及雜環、芳族及非芳族有機化合物，其可經取代或未經取代。
本文所述之化合物可為非對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有非對稱取代之碳原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何由光學活性起始物質製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之多種幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且所有該等穩定異構體均由本發明涵蓋。本發明化合物之順式及反式幾何異構體經描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。
化合物之外消旋混合物的解析可藉由此項技術中已知之多種方法中的任一種來進行。實例方法包括使用「手性解析酸」進行分步再結晶，該酸為光學活性、成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之合適解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸之D及L形式，或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適合用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構體純形式(例如，S及R形式，或非對映異構體純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃素、麻黃素、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上洗提來進行。合適之洗提溶劑組成物可由熟習此項技術者確定。本發明化合物亦包括互變異構體形式，諸如酮基-烯醇互變異構體。
本發明化合物亦可包括中間體或最終化合物中出現之原子之所有同位 素。舉例而言，本發明化合物可由放射性同位素，諸如氚(3H)或碳-14(14C)進行放射性標記。所有同位素變體無論是否具放射性，均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
本發明化合物可以未溶合形式，以及溶合形式，包括水合形式存在。一般而言，溶合形式等效於非溶合形式且涵蓋於本發明之範疇內。式(I)化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途而言皆為等效的且意欲屬於本發明之範疇內。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括由相對無毒酸或鹼製備之本發明化合物的鹽。鹼加成鹽可藉由使本發明化合物之中性形式與足量的所需鹼(純的或在合適之惰性溶劑中)接觸來獲得。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽，或類似鹽。酸加成鹽可藉由使本發明化合物之中性形式與足量的所需酸(純的或在合適之惰性溶劑中)接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括源自無機酸之鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物，以及源自相對無毒有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似物，及有機酸之鹽，該等有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物(參見例如Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
式(I)化合物之中性形式較佳地藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分 離母體化合物來再生。化合物之母體形式與各種鹽形式之不同之處在於某些物理特性，諸如可溶於極性溶劑中，但出於本發明之目的，在其他方面該等鹽等效於化合物之母體形式。
關於醫藥製劑之術語「足夠低之熱原質活性」係指製劑所含熱原質之量將不會在已投予該製劑之個體中引起不良效應(例如刺激、發熱、發炎、腹瀉、呼吸窘迫、內毒素休克等)。舉例而言，該術語意欲涵蓋不含或實質上不含內毒素之製劑，該內毒素諸如脂多醣(LPS)。
與TRPC5功能相關之疾病、病症或病狀
在某些具體實例中，本發明提供用於活體外或活體內拮抗TRPC5通道之功能之方法及組成物。例示性功能包括(但不限於)TRPC5介導之電流。在某些具體實例中，本發明提供藉由投予本發明化合物來治療疾病或病症或病狀之方法。在其他具體實例中，式(I)化合物選擇性地抑制TRPC5蛋白之表現量及/或活性。換言之，在某些具體實例中，與一或多種其他離子通道之活性相比，本發明化合物優先抑制TRPC5蛋白之活性。
焦慮及恐懼相關病症之治療
在某些具體實例中，本發明化合物可用於預防或治療焦慮及恐懼相關病症(參見例如Riccio等人(2009)Cell 137：761-72)。該等病症之實例包括創傷後壓力病症、恐慌病症、畏曠症、社交恐懼症、廣泛性焦慮病症、恐慌病症、社交焦慮病症、強迫症及分離焦慮。
記憶、運動及情緒障礙
式I或式II化合物亦適用於治療帕金森氏病、癲癇症、記憶障礙、中風、發作及情緒障礙。情緒障礙包括抑鬱症(例如嚴重抑鬱症、精神抑鬱症、 心境惡劣及產後抑鬱症)及雙極症(例如第I型雙極症、第II型雙極症及情感迴環)。記憶障礙為與任何記憶喪失相關之病狀且可由阿茲海默氏病、健忘症、失語症、動脈粥樣硬化、腦損傷或病症、腦腫瘤、慢性疲勞症候群、庫賈氏病(Creutzfedt-Jacob disease)、解離性健忘症、抑鬱症、記憶喪失健忘症、亨廷頓氏病、學習障礙、睡眠障礙、多重人格障礙、疼痛、創傷後壓力病症、精神分裂症、運動損傷、中風及韋尼克-科爾薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)引起。
疼痛、對疼痛及觸摸敏感或疼痛相關疾病或病症之治療
在某些具體實例中，式I或式II化合物用於治療或改善疼痛。可使用式(I)化合物治療之疼痛的例示性類別包括(但不限於)傷害感受性疼痛、發炎性疼痛及神經痛。疼痛可為慢性或急性的。
式I或式II化合物可尤其適用於治療與癌症、骨關節炎、類風濕性關節炎、疱疹後神經痛、灼傷及上文詳述之其他適應症有關的疼痛。為進一步說明，可使用式I或式II化合物之額外例示性適應症包括口腔疼痛、骨盆疼痛、法布里氏病(Fabry's disease)、複雜區域疼痛症候群、胰臟炎及肌肉纖維疼痛症候群。
式I或式II化合物亦可關於預防或治療對疼痛及觸摸敏感來使用。疼痛或對疼痛及觸摸敏感可以多種疾病、病症或病狀顯示，該等疾病、病症或病狀包括(但不限於)糖尿病性神經病、乳房疼痛、牛皮癬、濕疹、皮炎、灼傷、疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、傷害感受性疼痛、周邊神經痛及中樞神經痛、慢性疼痛、癌症及腫瘤疼痛、脊髓損傷、擠壓損傷及創傷誘發之疼痛、偏頭痛、腦血管及血管疼痛、鐮狀細胞病疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌 肉骨骼疼痛(包括治療骨關節炎及類風濕性關節炎之病徵及症狀)、口腔顏面及顏面疼痛(包括牙齒、顳下頜病症)及癌症相關之下背或骨盆疼痛、手術切口相關之疼痛、發炎性及非發炎性疼痛、內臟疼痛、心因性疼痛及軟組織發炎性疼痛、肌肉纖維疼痛相關之疼痛及反射性交感神經失養症以及由腎結石或尿道感染引起之疼痛。
前述內容僅例示引起或導致發炎、病變、潰瘍或口腔疼痛之其他來源的疾病及病狀。在其他具體實例中，口腔疼痛係歸因於口、顎、唇、齒齦或牙齒之損傷。在其他具體實例中，口腔疼痛係歸因於口腔手術，例如針對癌症、拔牙或顎再塑之手術。可引起口腔潰瘍且因此引起口腔疼痛之其他病狀包括(但不限於)水痘、帶狀疱疹、感染性單核血球病、梅毒、肺結核、急性壞死性齦炎及灼口症候群。
肌肉纖維疼痛(FMS；肌肉纖維疼痛症候群)為廣泛肌肉骨骼疼痛及疲勞病症。肌肉纖維疼痛之特徵在於肌肉、韌帶及肌腱之疼痛。該病狀相比男人影響更多婦女，且出現於所有年齡之人群中。總之，據估計FMS折磨3-6%之人群。患者已將與肌肉纖維疼痛相關之疼痛描述為深部肌肉酸痛、抽痛、閃痛及刺痛。疼痛有時包括強烈灼燒感覺。疼痛及僵硬經常在早晨或在重複使用特定肌群之後惡化。
另外，介於輕度至無力範圍內之不同程度的疲勞經常與肌肉纖維疼痛有關。肌肉纖維疼痛之其他症狀包括胃腸症狀。大腸急躁症及IBS樣症狀，諸如便秘、腹瀉、頻繁腹部疼痛、腹部脹氣及心，出現於大致40至70%之FMS患者中。酸逆流或胃食道逆流疾病(GERD)以類似頻率出現。
複雜區域疼痛症候群(CRPS；亦稱為慢性區域疼痛症候群)為慢性疼痛 病狀。CRPS先前稱為反射性交感神經失養症(RSD)。CRPS為慢性、疼痛的且進行性神經病狀，其影響皮膚、肌肉、關節及骨骼。該症候群通常在受損肢體，諸如斷腿中或在手術後發展。然而，多種情形僅涉及微小損傷，諸如扭傷，且有時無法鑑別到促發性損傷事件。CRPS涉及持續、強烈疼痛，其與損傷嚴重程度不成比例。疼痛會隨時間惡化，而非改良。
儘管CRPS可影響身體多個區域，但其最經常影響臂、腿、手或足。通常，疼痛在肢體之一個部分中開始，但隨時間擴散以包括整個肢體或甚至包括另一肢體。典型特徵包括在患病肢體或身體部分上方的皮膚之顏色及溫度發生急劇變化，伴有強烈灼燒疼痛、皮膚敏感、發汗及腫脹。
本文所揭示之化合物亦可用於治療子宮內膜異位及與其相關之疼痛。
神經或神經退化性疾病及病症
神經退化性疾病及病症包括(但不限於)阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)及由創傷或其他損害(包括衰老)導致之其他腦病症。
與鈣信號傳導有關之機制可在多種神經退化性疾病中及在由腦損傷導致之病症中發生改變。舉例而言，與對照組相比，來自AD患者之纖維母細胞或T-淋巴細胞一貫地呈現細胞內儲存物之Ca2+釋放增加(Ito等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：534-538；Gibson等人(1996)Biochem.Biophys.ACTA 1316：71-77；Etchenberrigaray等人(1998)Neurobiology of Disease,5：37-45)。與此等觀察結果一致，與家族性AD(FAD)有關之早老素基因(PS1或PS2)的突變已展示增加InsP3介導之內部儲存物之Ca2+釋放(Guo等人(1996)Neuro Report,8：379-383；Leissring等人(1999)J.Neurochemistry, 72：1061-1068；Leissring等人(1999)J.Biol.Chem.274(46)：32535-32538；Leissring等人(2000)J.Cell Biol.149(4)：793-797；Leissring等人(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(15)：8590-8593)。此外，與AD中澱粉樣類澱粉蛋白β肽產生的增加有關之PS1或PS2突變據報告與細胞內鈣含量降低有關(Yoo等人(2000)Neuron,27(3)：561-572)。
實驗性創傷性腦損傷已展示起始腦中Ca2+濃度之大量紊亂，其可促成進一步神經元損壞。細胞內Ca2+可藉由多種不同離子通道升高。已進一步展示，通道阻斷劑當在急性創傷後週期中投予時可有益於治療神經運動功能障礙(Cheney等人(2000)J.Neurotrauma,17(1)：83-91)。
發作
多種起源之興奮性毒性導致發作。通常過量神經元放電可驅動發作活性。降低相關神經元集群之過度興奮性的化合物在降低發作活性方面具有顯著潛能。
蛋白尿腎病
TRPC5亦表現於腎臟之足細胞中。已提出TRPC5及TRPC6拮抗性調節肌動蛋白動力學及足細胞中之細胞(Tian等人，(2010)Science Signaling)。因此，抑制TRPC5可影響足細胞對損傷之反應。
組合療法
本發明提供活體外及活體內使用之式I或式II化合物。本發明亦提供包含抑制TRPC5活性之式(I)化合物之組成物及醫藥組成物。在某些具體實例中，式(I)化合物為選擇性的。換言之，在某些具體實例中，式(I)化合物相對其他離子通道之活性優先抑制TRPC5活性。在某些具體實例中，式(I)化 合物相對TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1及/或TRPM8活性優先抑制TRPC5活性。舉例而言，在某些具體實例中，式(I)化合物抑制TRPC5活性且亦抑制TRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1及TRPM8中一或多者之活性。
式I或式II化合物可單獨或與其他醫藥活性劑組合使用。該等其他醫藥活性劑之實例包括(但不限於)抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗癲癇劑、消炎劑(例如NSAIDS、緩激肽受體拮抗劑、激素及自泌素，諸如皮質類固醇)或抗偏頭痛劑。某些活性劑屬於一個以上種類。
在某些具體實例中，式(I)化合物與止痛劑共同投予。合適之止痛劑包括(但不限於)類鴉片、糖皮類固醇、非類固醇消炎藥、萘基烷酮、昔康(oxicam)、對胺基苯酚衍生物、丙酸、丙酸衍生物、水楊酸鹽、芬那酸鹽(fenamate)、芬那酸鹽衍生物、吡唑及吡唑衍生物。該等止痛劑化合物之實例包括(但不限於)可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、左啡諾(levorpharnol)、嗎啡、氧可酮、氧嗎啡酮、布托啡諾(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、納布啡(nalbuphine)、戊唑星(pentazocine)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、萘丁美酮(nabumetone)、吡羅昔康(piroxicam)、乙醯胺苯酚、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、奧沙普(oxaprozin)、阿司匹靈、雙氟尼酸(diflunisal)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefanamic acid)、潑尼龍及地塞米松。較佳止痛劑為非類固醇消炎藥及類鴉片(較佳為嗎啡)。
在一些具體實例中，式(I)化合物可與投藥引起疼痛之治療劑聯合投 予。舉例而言，式(I)化合物可與麻醉劑聯合投予，以降低藉由投予麻醉劑引起之疼痛。本發明化合物亦可與化學治療劑聯合投予，以降低藉由投予化學治療劑引起之疼痛。
在某些具體實例中，式(I)化合物與非類固醇消炎藥共同投予。合適之非類固醇消炎化合物包括(但不限於)吡羅昔康、雙氯芬酸、依託度酸、吲哚美辛、酮洛酸(ketoralac)、奧沙普、托美汀、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、布洛芬、甲滅酸、舒林酸、阿紮丙宗(apazone)、苯基丁氮酮、阿司匹靈、塞內昔布(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。
醫藥組成物
雖然式(I)化合物有可能單獨投予，但較佳以醫藥組成物形式投予該化合物，在醫藥組成物中該化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑組合。式I或式II化合物可經調配以任何便利方式投予以用於人類或獸醫學。在某些具體實例中，式I或式II化合物可為前藥，例如能夠在生理學設定中轉化為活性化合物。
「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」一詞在本文中用於指化合物、物質、組成物及/或劑型在合理醫學判斷範疇內適合用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，符合合理的效益/危險比率。
醫藥學上可接受之載劑之實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、 紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)環糊精，諸如Captisol®；及(22)用於醫藥調配物中之其他無毒可相容物質。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
固體劑型(例如膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似物)可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下任一者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解延遲劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。
液體劑型可包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明化合物以外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯以及其混合物。
除本發明化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍以及其混合物。
除本發明化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本發明化合物以外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴；及揮發性未經取代烴，諸如丁烷及丙烷。
調配物可方便地以單位劑型呈現且可由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物之量將視所治療的宿主、特定投予模式而變。可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物之量一般將為產生治療效應的化合物之量。一般而言，以100%計，此量將介於約1%至約99%本發明化合物範圍內，較佳介於約5%至約70%範圍內，最佳介於約10%至約30%範圍內。
錠劑及本文所揭示之醫藥組成物之其他固體劑型，諸如糖衣藥物、膠囊、丸劑及顆粒，可視情況經刻痕，或用包衣及殼製備，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素(以提供所需釋放特徵)、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經細菌滯留過濾器過濾或藉由併入呈可在使用前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組成物形式的殺菌劑來殺菌。此等組成物亦可視情況含有乳濁劑，且可為視情況以延遲方式僅或優先在胃腸道某一部分中釋放活性成分之組成物。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可適當時與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
用於表面或經皮投予本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與可需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
本文所揭示之調配物可經由器件遞送。例示性器件包括(但不限於)導管、線、支架或其他管腔內器件。其他例示性遞送器件亦包括貼片、繃帶、護口器或牙科裝置。經皮貼片具有額外優勢，即向身體提供本發明化合物之控制遞送。該等劑型可藉由將本發明化合物溶解或分散於適當介質中來製得。亦可使用吸收增強劑來增加化合物跨皮膚之流量。該流量之速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼科調配物、眼用軟膏、滴劑、溶液及其類似物亦涵蓋於本發明之範疇內。
一些情況下，為延長藥物之效應，可需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶材料的液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中實現非經腸投予之藥物形式之延遲吸收。
可注射儲槽形式藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成本發明化合物之微囊封基質來製備。藥物釋放之速率可視藥物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質加以控制。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲槽可注射調配物亦藉由將藥物裹入可與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當式I或式II化合物以醫藥劑形式投予人類及動物時，其可本身或以含有例如0.1至99.5%(更佳地，0.5至90%)式I或式II化合物與醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組成物形式給予。
該等調配物可經表面、經口、經皮、經直腸、經陰道、非經腸、鼻內、肺內、眼內、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內、胸骨內、舌下或藉由吸入投予。
劑量
本發明之醫藥組成物中式I或式II化合物之實際劑量水準可發生改變以獲得有效針對特定患者、組成物及投予模式實現所需治療反應而對患者無毒的活性成分之量。
所選劑量水準將取決於多種因素，包括所用之本文所揭示的式I或式 II化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投予模式、投予時間、所用特定化合物的排泄率、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、重量、狀態、一般健康狀況及先前醫學病史以及醫學技術中熟知的類似因素。
熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定及開具所需醫藥組成物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可能以低於實現所需治療效應所需劑量之水準開始醫藥組成物中式I或式II化合物之劑量且逐漸地增加劑量直至實現所需效應。
一般而言，式I或式II化合物之合適每日劑量將為作為有效產生治療效應之最低劑量的該化合物之量。該有效劑量一般將取決於上述因素。一般而言，式I或式II化合物針對患者之靜脈內、腦室內及皮下劑量將介於每天每公斤體重約0.0001至約100mg範圍內。例如，劑量可為0.1-50、0.1-25、0.5-10、1-10或5-10mg/kg。
必要時，有效每日劑量之本式I或式II化合物可在一天內以適當時間間隔以分別投予之2、3、4、5、6個或更多個子劑量，視情況呈單位劑型投予。
疾病及損傷模型
拮抗TRPC5功能之式I或式II化合物可適用於預防及治療任何前述損傷、疾病、病症或病狀。除式I或式II化合物之活性的活體外分析以外，其功效亦可容易地在一或多種動物模型中測試。舉例而言，存在眾多熟知之動物模型。可選擇一或多種合適之動物模型(例如，根據特定適應症為合適的)。
恐懼相關行為可如例如Riccio等人所述來量測。疼痛行為可使用各種試劑或程序模擬由損傷、疾病或其他病狀所致之疼痛來研究。Blackburn-Munro(2004)Trends in Pharmacological Sciences 25：299-305(參見例如表1)。接著可觀察到受攻擊動物之行為特徵。可減輕動物疼痛之化合物或程序可容易地藉由在測試化合物或程序存在對不存在下觀察受攻擊動物之行為特徵來測試。
用於研究慢性疼痛之例示性行為測試包括自發性疼痛、異常疼痛及痛覺過敏之測試。同上。為分析自發性疼痛，可觀察姿勢、步態、傷害防禦病徵(例如，舔爪、過度理毛、過度探索行為、防護受損身體部分及自殘)。為量測誘發性疼痛，可在暴露於熱(例如熱損傷模型)後檢查行為反應。
疼痛之例示性動物模型包括(但不限於)Chung模型、角叉菜膠誘發之痛覺過敏模型、弗氏完全佐劑誘發之痛覺過敏模型、熱損傷模型、福馬林模型及Bennett模型。神經痛(無發炎)之Chung模型涉及結紮一或多個脊神經。Chung等人(2004)Methods Mol Med 99：35-45；Kim及Chung(1992)Pain 50：355-363。脊神經結紮導致動物中之多種行為變化，包括熱痛覺過敏、冷異常疼痛及持續性疼痛。拮抗TRPC5之化合物可投予至經結紮動物以分析與不存在化合物下所觀察到的情形相比，其是否減少此等結紮誘發之行為變化。
適用之焦慮及抑鬱模型包括母體分離模型、高架十字迷宮模型、強迫游泳測試、懸尾測試、光/暗偏好模型、光增強驚嚇模型及超音波發聲模型。
適用之發作模型包括(但不限於)最大電擊(MES)、易感動物(例如DBA小鼠)中之聽覺驚嚇及化學誘發之發作(使用促驚厥劑化合物，諸如毛果芸香 素、戊四唑、紅藻胺酸、N-甲基-D-天冬胺酸)。
適用之腎功能模型包括LPS誘發之蛋白尿(有待關於其他之參考文獻)。
實施例 實施例1：膜片鉗實驗
膜片鉗實驗允許偵測上述細胞系中通過TRPC5通道之電流。在正常全細胞膜片鉗記錄中，使玻璃電極與單細胞接觸且用細胞膜建立高電阻(千兆歐姆)密封。接著使膜破裂以實現全細胞組態，從而允許控制細胞膜之電壓且使用附接於電極之放大器量測流經膜之電流，並且導致用吸移管溶液替換細胞質。灌注系統允許控制細胞外溶液，包括添加電流之阻斷劑及活化劑。電流可藉由在吸移管(細胞內)溶液中包括1.4μM自由Ca2+且在細胞外溶液中包括80μM LaCl3來活化。
TRPC5細胞經誘發20-48小時，自生長培養盤移出，且以低密度(以獲得良好單細胞物理分離)再塗於玻璃蓋玻片上以供量測。在一些情況下，細胞在玻璃蓋玻片上以低密度生長隔夜。在全細胞模式下以-40mV之保持電位進行膜片鉗記錄。每隔5秒，施加-120至+100mV之電壓斜線上升，持續時間為400ms。所產生之電流在-80mV及+80mV下定量。內部溶液由140mM天冬胺酸銫、10mM HEDTA、2mM CaCl2、2.27mM MgCl2及10mM HEPES(pH 7.2)組成，具有1,400nM計算之自由Ca2+。外部溶液由150mM NaCl、4.5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、10mM葡萄糖、1mM EGTA(pH 7.4)組成。在添加LaCl3時，TRPC5電流僅在表現TRPC5之細胞中而未在親本HEK293 TREx細胞中誘發。移除LaCl3刺激會引起大多數電流離開。測試電位阻斷劑在LaCl3持續存在下阻斷內向及外向電流之能 力。
藉由在5μM及500nM下測試式I或式II化合物來估計化合物之IC50。當5μM化合物展示無阻斷時，IC50據估計為>10μM。當5μM化合物展示50%或更小阻斷時，可粗略估計IC50在5-10μM範圍內。類似地估計式I或式II化合物之IC50在500nM與5μM之間。
實施例2： 一般實驗程序 一般程序
除非另外陳述，否則所有試劑均購自商業供應商且無需進一步純化即使用。THF在氮氣下持續地回流且自鈉及二苯甲酮新鮮蒸餾，DCM在氮氣下持續地回流且自CaH2新鮮蒸餾。
反應在矽膠板(60 HSGF254滲濾板(0.15-0.2mm SiO2)或Baker-flex IB2-F TLC板)上經由TLC監測，且使用UV光(254nm或365nm)及/或用DNP溶液(12g，2,4-二硝基苯肼，60mL濃H2SO4，80ml H2O，200mL乙醇)染色且隨後加熱來觀測或經由LCMS監測。
用Biotage Smith合成器進行微波反應。
在SHIMADZU LCMS-2010EV儀器上使用兩組條件之一來進行LCMS。LCMS條件1：(Chromolith SpeedROD，RP-18e管柱，50×4.6mm，移動相：溶劑A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05，溶劑B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05，在10% B下0.8min，2.7min梯度(10-95% B)，接著在95% B下0.8min，流動速率：3mL/min，溫度：40℃)。LCMS條件2：(Zorbax，3.5微米，2.1 x 50mm C18管柱。移動相：溶劑A：0.1%甲酸/乙腈，溶劑B： 0.1%甲酸/水。梯度：5%至95% B，使用5min或8min運行時間)。
在SHIMADZU LC-8A儀器(管柱：YMC Pack ODS-A(150*30mm,10μm))或LC-6AD(管柱：Shim=Pack PREP-ODS-H(250*20mm,10μm))上使用UV偵測進行製備型HPLC，其藉由LC溶液Chemstation軟體控制。作為移動相之H2O(0.1% HCOOH)及甲醇(MeCN)在所指示之流動速率下。
在SHIMADZU LC-2010A儀器上進行分析型HPLC。(Chromolith SpeedROD，RP-18e，50×4.6mm，移動相：溶劑A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05，溶劑B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05，在10% B下0.8min，2.7min梯度(10-95% B)，接著在95% B下0.8min，流動速率：3mL/min，溫度：40℃)。
在Bruker Avance II 400MHz或Varian Unity Inova 400MHz儀器上記錄1 H-NMR光譜。化學位移(δ)以相對於四甲基矽烷(δ=0.000ppm)之ppm報告且光譜針對氯仿(δ=7.26)、二甲亞碸(δ=2.50)、甲醇(δ=3.30)之殘餘溶劑信號經校準。針對1 H-NMR光譜之資料報告如下：化學位移(多重性，氫數目)。縮寫如下：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
縮寫及術語之清單
嘌呤編號
中間物的製備
中間物1 7-(3-溴苄基)-8-巰基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 8-溴-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在50℃對茶鹼(theophylline)(10克，55.5毫莫耳)於乙酸/水(90毫升/60毫升)中的溶液滴加入溴(9.76克，61毫莫耳)。所得混合物在此溫度攪拌4小時。將此混合物冷卻至室溫，以及使產物沉澱。過濾混合物，以及用水洗滌濾餅二次，在真空中乾燥而製得呈白色固體的8-溴-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(13.6克，94.5%)。LCMS MH+ 259。
步驟2 8-溴-7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對8-溴-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5克，19.3毫莫耳)於(40毫升)中的溶液加入1-溴-3-(溴甲基)苯(5.3克，21.2毫莫耳)，接著加入碳酸鉀(4克，28.95毫莫耳)。所得混合物在室溫下攪拌3小時。混合物經水(100毫升)稀釋以及過濾。濾餅經水洗滌二次，在真空中乾燥而製得呈白色固體的8-溴-7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7.6克，91.9%)。LCMS MH+ 429。
步驟3 7-(3-溴苄基)-8-巰基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對8-溴-7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5克，11.7毫莫耳)於DMF(50毫升)中的溶液加入硫化鈉九水合物(3.36克，14.02毫莫耳)。 使混合物在80℃攪拌2小時。將混合物倒入冰水以及藉添加乙酸使溶液酸化。過濾混合物以及使用水、乙醇連續洗滌濾餅，然後在真空中乾燥而製得呈白色固體7-(3-溴苄基)-8-巰基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.1克，92.1)。LCMS MH+ 383。
中間物2 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 8-溴-1,3-二甲基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對8-溴-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(8克，31毫莫耳，中間物1步驟之產物)於DMF(20毫升)中的溶液加入碳酸鉀(8.6克，62.32毫莫耳)，接著在室溫加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯化物(6.2克，37.4毫莫耳)。然後，使所得混合物在80℃攪拌2小時。混合物經水(100毫升)稀釋以及經過濾。濾餅經水洗滌二次，在真空中乾燥而製得呈白色固體的8-溴-1,3-二甲基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11克，94.5%)。LCMS滯留時間為1.686分鐘，LCMS MH+-28 363。
步驟2 8-巰基-1,3-二甲基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
8-溴-1,3-二甲基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11克，28.4毫莫耳)於DMF(20毫升)中的溶液加入硫化鈉九水合物(8.6克，35.8毫莫耳)。使混合物在80℃攪拌2小時。將混合物倒入冰水以及使用乙酸乙酯萃取二次，分離各層。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得粗產物呈黃色油之8-巰基-1,3-二甲基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(8.9克，92.8%)。LCMS滯留時間為1.368分鐘，LCMS MH+-28 315。
步驟3 2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-羥基丁-2-基)乙醯胺
對8-巰基-1,3-二甲基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.5克，11.2毫莫耳)於DMF(15毫升)中的溶液加入2-氯-N-(1-羥基丁-2-基)乙醯胺(2.6克，15.7毫莫耳)、碘化鈉(20毫克)以及碳酸鉀(2.8克，20.3毫莫耳)。使混合物在80℃攪拌16小時。混合物經乙酸乙酯以及水稀釋，以及分離各層。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得粗產物，然後經DCM/甲醇=50：1至40：1沖提進行矽膠層析術純化而製得呈黃色固體之2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-羥基丁-2-基)乙醯胺(2.3克，47.7%)。LCMS滯留時間1.241、LCMS MH+ 472。
步驟4 2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲 基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-側氧基丁-2-基)乙醯胺
在N2大氣下及0℃對2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-羥基丁-2-基)乙醯胺(2.3克，4.9毫莫耳)於DCM(30毫升)中的溶液加入戴斯馬汀高碘烷(3.0克，7.1毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌16時。混合物經DCM以及水稀釋，經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌以及分離有機層。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得粗產物，然後經DCM/甲醇(50：1至40：1)沖提進行層析術純化而製得呈黃色固體之2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-側氧基丁-2-基)乙醯胺(2.2克，96.1%)。LCMS滯留時間1.138分鐘，LCMS MH+ 470。
步驟5 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-側氧基丁-2-基)乙醯胺(1克，2.1毫莫耳)以及Eaton氏試劑混合在一起，然後在攪拌下經加熱至80℃16小時。混合物經乙酸乙酯以及水稀釋，以及分離各相。有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌以及分離有機層。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得粗產物，然後經DCM/甲醇=50：1至40：1沖提進行矽膠層析術純化而製得呈黃色固體8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮(400毫克，58.7%)。LCMS滯留時間0.389分鐘，LCMS MH+ 322。
中間物3 1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 3-丙氧基丙酸甲酯(GG-000317-008)
在室溫下對丙烯酸甲酯(4.75克，55毫莫耳)於丙-1-醇(15毫升，200毫莫耳)中的溶液滴加DBU(0.418克，2.75毫莫耳)。所得混合物經攪拌整夜。溶液經乙酸乙酯稀釋、經NH4Cl水溶液洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥、以及濃縮而提供呈淺黃色油之3-丙氧基丙酸甲酯(6.0克，75%)。
步驟2 3-丙氧基丙酸
在室溫下對3-丙氧基丙酸甲酯(5.4克，37毫莫耳，中間物3步驟1的產物)於THF/水(10毫升/10毫升)中的溶液分批加入氫氧化鋰(2.33克，55毫莫耳)。所得混合物經攪拌整夜。蒸發THF，殘留物經濃HCl處理而調整pH至1-2。然後，於乙酸乙酯以及水之間分層，合併有機層、經硫酸鈉乾燥濃縮而得到呈無色油之3-丙氧基丙酸(3.5克，71%)。
步驟3 正-(6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-3-丙氧基丙醯胺
對5,6-二胺基-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5克，29.4毫莫耳)以及3-丙氧基丙酸(3.9克，29.4毫莫耳，中間物3步驟2的產物)於乙醇(20毫升)中的溶液加入EDCI(5.7克，29.4毫莫耳)。混合物在室溫下經攪拌2小時。然後，蒸發乙醇，殘留物於氯仿：丙-2-醇(3：1)以及水之間分層，水相經氯仿：丙-2-醇(3：1)洗滌數次，合併有機層，經硫酸鈉乾燥、以及濃縮而製得呈淺黃色固體之正-(6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-3-丙氧基丙醯胺(7.0克，83%)。LCMS滯留時間0.345分鐘，LCMS MH+ 285。
步驟4 1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對正-(6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-3-丙氧基丙醯胺(7.0克，24.7毫莫耳，中間物3步驟3的產物)於水(10毫升)中的懸浮液加入氫氧化鈉(3.0克，73.9毫莫耳)。混合物在100℃回流2小時。然後，被冷卻至0℃，加入濃HCl以調整pH至4-5，形成一些固體。過濾混合物、殘留物經水洗滌、在真空中乾燥而提供呈淺黃色固體之1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.5克，68%)。LCMS滯留時間0.379分鐘，LCMS MH+ 267。
中間物4 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對8-溴-1,3-二甲基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5克，12.9毫莫耳，中間物2步驟1的產物)於DMF(20毫升)中的溶液加入碳酸鉀(2.7克，19.6毫莫耳)。在室溫下攪拌10分鐘之後，在室溫下加入3-(三氟甲基)酚(2.5克，15.4毫莫耳)。然後，所得混合物在0℃經攪拌2小時。混合物經濃縮以及過濾。濾餅經乙醇洗滌二次，在真空中乾燥而製得呈白色固體之1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.5克，74.4%)。LCMS滯留時間2.117分鐘、LCMS MH+ 471。
步驟2 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.5克，9.6毫莫耳)於乙醇(40毫升)中的溶液加入HCl(16毫升，36%，w/w%)。混合物在80℃經攪拌16小時。混合物經濃縮以及過濾。濾餅經水洗滌二次，在真空中乾燥而製得呈白色固體產物之1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.16克，96%)。LCMS滯留時間1.434分鐘，LCMS MH+ 341。
中間物5 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中間物4步驟1的方法製備標題化合物，而製得呈白色固體之1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.62克，50.5%)。LCMS滯留時間2.133分鐘，LCMS MH+ 487。
步驟2 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中間物4步驟2的方法製備標題化合物，而製得呈白色固體之1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.22克，47.7%)。LCMS滯留時間1.457分鐘，LCMS MH+ 357。
中間物6 8-溴-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用實施例1步驟2之方法製備標題化合物，而製得呈白色固體之8- 溴-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7.6克，89.1%產率)。LCMS滯留時間1.791分鐘，LCMS MH+ 383。
中間物7 8-溴-7-(4-氯苯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 4-氯苯乙基甲磺酸鹽
在0℃下對2-(4-氯苯基)乙醇(500毫克，3.21毫莫耳)以及TEA(650毫克，6.43毫莫耳)於DCM(5毫升)中的溶液加入甲磺醯氯(548毫克，4.81毫莫耳)。所得混合物在室溫下攪拌整夜。混合物經DCM以及水稀釋，以及分離各相。有機相經鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得呈白色固體之產物4-氯苯乙基甲磺酸鹽(570毫克，75.6%)。1 H-NMR(CDCl3)δ 7.31-7.33(d,2H)、7.18-7.20(d,2H)、4.40-4.43(t,2H)、3.03-3.06(t,2H)、2.91(s,3H)。
步驟2 8-溴-7-(4-氯苯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用實施例1步驟2製備標題化合物而製得呈白色固體之8-溴-7-(4-氯苯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.63克，90.9%產率)。LCMS滯留時間1.519分鐘；LCMS MH+ 397。
中間物8 2-溴-2-甲基丙醛
對異丁醛(9.5毫升，0.1莫耳)於乙氧基乙烷中的溶液加入二烷(0.38毫升)；然後，加入溴(0.11毫升)。混合物經冷卻至0℃，另外加入溴(5毫升)。在此溫度攪拌所得溶液20分鐘。將反應物倒入冰水(50毫升)，然後，分批加入碳酸氫鈉(6.0克)。分離有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而提供呈黃色油之2-溴-2-甲基丙醛(4.0克，27%)，直接供使用而沒有進一步純化。
中間物9 2-溴-N-(1-羥基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺
對2-胺基丁-1-醇(1.28克，14.3毫莫耳)於THF(30毫升)中的溶液加入TEA(2.6克，26.1毫莫耳)。混合物經冷卻至-30℃，以及滴加2-溴-2-甲基丙醯基溴(3克，13.05毫莫耳)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經鹽水(20毫升)驟冷以及用乙酸乙酯萃取。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、經乾燥以及濃縮而製得呈黃色固體之2-溴-N-(1-羥基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺(2.2，70.8%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 6.83(w,1H),3.82-3.85(m,1H),3.61-3.73(m,2H),1.99(s,6H),1.64-1.71(m,1H),1.51-1.57(m,1H),0.96-0.99(t,3H)。
中間物10 1,3-二甲基-8-苯乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 (E)-1,3-二甲基-8-苯乙烯基-1H-嘌呤-2、6(3H,7H)-二酮
對5,6-二胺基-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(300毫克，1.76毫莫耳)於乙醇(5毫升)中的溶液加入肉桂酸(394毫克，2.65毫莫耳)，接著加入EDCI(508毫克，2.65毫莫耳)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。混合物經濃縮至乾燥以及使殘留物經吸收於乙酸乙酯中。此有機相經飽和氯化銨水溶液、以及鹽水洗滌、經乾燥以及濃縮而製得呈黃色固體之正-(6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)桂皮醯胺(370毫克)而沒有特徵化。對正-(6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)桂皮醯胺(370毫克，1.23毫莫耳)於乙醇(5毫升)中的溶液加入1N氫氧化鈉水溶液(1.85毫升、1.85毫莫耳)。所得混合物經加熱至80℃2小時。混合物經濃縮以及殘留物經吸收於乙酸乙酯。此有機相經水洗滌、經乾燥以及濃縮而製得粗產物，其經過濾收集以及經乙醇洗滌而製得呈白色固體之(E)-1,3-二甲基-8-苯乙烯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(230毫克，46.3%產率)。LCMS MH+ 283。
步驟2 1,3-二甲基-8-苯乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對(E)-1,3-二甲基-8-苯乙烯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(230毫克，0.815毫莫耳)於甲醇(5毫升)中的溶液加入10% Pd/C(20毫克)。在室溫及50psi氫氣之下攪拌混合物2小時。混合物經過濾以及濃縮濾液而製得呈黃色漿1,3-二甲基-8-苯乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(230毫克，100%產率)。LCMS MH+ 285。
中間物11 3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙酸乙酯
步驟1 (E)-1,3-二甲基-8-苯乙烯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中間物10步驟1製備標題化合物而製得呈棕色固體之(E)-1,3-二甲基-8-苯乙烯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(210毫克，25.67%產率)。LCMS MH+ 251。
步驟2 (E)-3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸乙酯
對(E)-3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸(210毫克，0.84毫莫耳)於乙醇(3毫升)中的溶液加入濃硫酸(0.2毫升)。所得混合物在80℃經攪拌16小時。混合物經冷卻至室溫，以及加入水5毫升。自混合物沉澱產物。經收集以及在真空中乾燥而製得呈黃色固體之(E)-3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸乙酯(190毫克，81.4%產率)。LCMS MH+ 279。
步驟3 3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙酸乙酯
使用中間物10步驟2之方法製備標題化合物而製得呈黃色固體之乙基3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙酸酯(190毫克，99%產率)。LCMS MH+ 281。
中間物12 3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁-3-烯酸乙酯
步驟1 3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁-3-烯酸
使用中間物10步驟1之方法製備標題化合物而製得呈棕色固體之3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁-3-烯酸(550毫克，35.4%產率)。LCMS MH+ 265。
步驟2 3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁-3-烯酸乙酯
使用中間物11步驟2的方法製備標題化合物而製得呈黃色固體之3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁-3-烯酸乙酯(210毫 克，70.8%)。LCMS MH+ 293。
中間物13 4-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸乙酯
步驟1 5-(6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基胺基)-5-側氧基戊酸
對5,6-二胺基-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H、3H)-二酮(0.6克，3.5毫莫耳)於DMF(5毫升)中的溶液加入二氫-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(0.4克，3.5毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經濃縮而製得粗製未環化之醯胺。對醯胺中間物於乙醇(6毫升)中的溶液加入1N氫氧化鈉水溶液(5.25毫升，5.25毫莫耳)以及使混合物在80℃攪拌12小時。混合物經冷卻以及經1N HCl中和。自混合物沉澱產物，以及過濾。濾餅經水洗滌以及在真空中乾燥而製得呈淺黃色固體之5-(6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基胺基)-5-側氧基戊酸(0.68克，66%產率)。LCMS MH+ 267。
步驟2 4-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸乙酯
使用中間物11步驟2之方法製備標題化合物而製得呈棕色固體之4-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸酯(0.69克，96%)。 LCMS MH+ 295。
中間物14 8-(羥基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
5,6-二胺基-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5克，8.8毫莫耳)以及甘醇酸(1.5克，19.7毫莫耳)的經攪拌混合物被加熱至100℃。混合物熔融，然後固化。加入乙醇(10毫升)以及使混合物在100℃攪拌2小時。混合物經冷卻以及經乙醇(10毫升)稀釋。對所得混合物加入氫氧化鈉水溶液(20毫升、2N、40毫莫耳)，以及使混合物加熱至80℃達3小時。混合物經冷卻至室溫以及經乙酸中和。然後，經水稀釋以及經乙酸乙酯萃取。有機層經濃縮至乾燥而製得呈棕色固體之8-(羥基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.1克，59.5%產率)。LCMS MH+ 211。
中間物15 8-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中間物10步驟1的方法製標題化合物備而製得呈黃色固體之8-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(367毫克，85.3%產率)。LCMS滯留時間1.361分鐘；LCMS MH+ 349。
中間物16 2-(氯甲基)-5-甲基噻唑
步驟1 (5-甲基噻唑-2-基)甲醇
在-70℃及氮氣大氣下對正-BuLi(8.4毫升，13.48毫莫耳)於THF(30毫升)中的溶液滴加入2-溴-5-甲基噻唑(2.0克，11.23毫莫耳)；然後，在此溫度下經攪拌1.5小時。在-70℃及氮氣大氣下滴加DMF(1.3毫升、16.85毫莫耳)。所得混合物在此溫度經攪拌1小時。然後，混合物經飽和氯化銨水溶液(5毫升)驟冷，混合物於乙酸乙酯以及水之間分層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得黃色油。此黃色油經溶於甲醇(15毫升)，在-60℃及氮氣大氣下滴加硼氫化鈉(512毫克，13.48毫莫耳)。混合物在此溫度經攪拌1小時。反應混合物經丙酮驟冷以及濃縮。殘留物於乙酸乙酯以及水之間分層。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮，然後，經石油/乙酸乙酯=3：1沖提進行矽膠層析術純化而製得呈棕色油之噻唑-2-基甲醇(1.3克，90.3%)。LCMS MH+ 130。
步驟2 2-(氯甲基)-5-甲基噻唑
在0℃對(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.5克，3.87毫莫耳)於DCM(5毫升)中的溶液加入亞硫醯氯(0.19毫升、2.6毫莫耳)，然後，使混合物在室溫下攪拌2小時。使溶劑濃縮而製得2-(氯甲基)噻唑(570毫克)，其未經純化。
中間物17 2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇
對3-(三氟甲氧基)酚(3克，16.8毫莫耳)於DMF(30毫升)中的溶液加入2-溴乙醇(3.16克，25.3毫莫耳)、碳酸鉀(4.65克，33.7毫莫耳)。混合物在80 ℃加熱整夜。冷卻混合物，於乙酸乙酯以及水之間分層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得粗產物，其經石油醚/甲醇(60：1至30：1)沖提進行管柱層析術純化而製得呈黃色油之2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(3.5克，94.5%產率)。1 H-NMR 1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.28-7.30(t,1H)、6.81-6.86(m,2H)、6.78(s,1H)、4.07-4.09(t,2H)、3.95-3.99(m,2H)、2.58(t,1H)。
中間物18 3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)甲基)苯甲酸乙酯
步驟1 3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)甲基)苯甲腈
在氮氣大氣下，對8-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(250毫克，0.72毫莫耳，中間物15)以及氰化鋅(101毫克，0.86毫莫耳)混合物在脫氣的DMF中加入四(三苯基膦)鈀(44.5毫克，0.035毫莫耳)。使混合物在密封管中於160℃接受微波照射45分鐘。混合物經乙酸乙酯稀釋，以及經氯化銨飽和水溶液洗滌、然後，有機相經乾燥以及濃縮而製得粗產物，其經DCM/甲醇(40：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈黃色固體之3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)甲基)苯甲腈(130毫克，61.5%)。LCMS MH+ 295。
步驟2 3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)甲基) 苯甲酸乙酯
對3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)甲基)苯甲腈(130毫克，0.44毫莫耳)於乙醇(3毫升)中的溶液加入濃硫酸(0.5毫升)。所得混合物在80℃被攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，以及加入水5毫升。自混合物沉澱產物。混合物經過濾以及使固體產物在真空下乾燥而製得呈淺黃色固體之3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)甲基)苯甲酸乙酯(110毫克，73%產率)。LCMS MH+ 343。
中間物19 1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮
對1-p-甲苯基乙酮(600毫克，4.47毫莫耳)於四氯化碳(15毫升)中的溶液加入正-溴琥珀醯亞胺(955毫克，5.37毫莫耳)以及BPO(31毫克，0.13毫莫耳)。使混合物回流3小時。然後，使其冷卻、以及過濾。將濾液濃縮而製得呈棕色油之1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮(683毫克，71%)。LCMS MH+ 213。
中間物20 2-(3-(4-甲基唑基-2-基)苯基)乙酸
步驟1 2-(3-(4-甲基唑基-2-基)苯基)乙腈
3-(氰基甲基)苯醯胺(200毫克，1.25毫莫耳)於1-氯丙-2-酮(2毫升)中的 溶液在120℃密封管中經微波照射20分鐘。混合物經濃縮而製得粗產物(110毫克)，其直接供下一道反應用而不需純化。LCMS MH+ 199。
步驟2 2-(3-(4-甲基唑基-2-基)苯基)乙酸
對2-(3-(4-甲基唑基-2-基)苯基)乙腈(110毫克，0.555毫莫耳)於1,4-二烷(3毫升)中的溶液加入鹽酸(1毫升，6N)。然後，混合物在80℃經攪拌2小時。混合物經濃縮以及經DCM/甲醇(20：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得黃色漿之2-(3-(4-甲基唑基-2-基)苯基)乙酸(85毫克，70.5%)。LCMS滯留時間0.920分鐘，LCMS MH+ 218。
中間物21 1-(4-氯苯基)乙基甲磺酸鹽(LY-000266-172)
使用中間物7步驟1的方法製備標題化合物而得到呈黃色油之1-(4-氯苯基)乙基甲磺酸鹽(258毫克，23.6%產率)，其直接供下一道反應用而不需純化。
中間物22 2-(溴甲基)-5-甲基噻唑
對2,5-二甲基噻唑(200毫克，1.77毫莫耳)於四氯化碳(5毫升)中的溶液加入NBS(377毫克，2.12毫莫耳)，接著加入BPO(20克，0.083毫莫耳)。然後，此混合物在攪拌下被加熱至回流4小時。混合物經冷卻至室溫以及經過濾，濾液經濃縮而製得呈黃色油之粗製產物2-(溴甲基)-5-甲基噻唑(260毫 克，76.9%)，其供使用而未純化。
中間物23 2-(氯甲基)噻唑
步驟1 噻唑-2-基甲醇
在-70℃及氮氣大氣下，對正-BuLi(8.4毫升、1.6莫耳/升、13.4毫莫耳)於THF(30毫升)中的溶液滴加入2-溴噻唑(377毫克，2.12毫莫耳)，以及在此溫度下攪拌混合物1小時。然後，在-70℃及氮氣大氣下將DMF(1.4毫升、18.3毫莫耳)滴加入溶液。在此溫度下攪拌所得混合物1小時。然後，混合物經氯化銨飽和水溶液驟冷、經乙酸乙酯以及水稀釋，以及分離各相。有機相經鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得黃色油。將黃色油溶於甲醇(15毫升)、冷卻至-60℃、以及在氮氣大氣下滴加硼氫化鈉(463毫克，12.2毫莫耳)。在此溫度下攪拌混合物1小時。反應經丙酮驟冷以及經濃縮。殘留物經乙酸乙酯以及水稀釋、以及分離各相。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮，然後經石油/乙酸乙酯=3：1沖提進行矽膠層析術純化而製得呈棕色油之噻唑-2-基甲醇(230毫克，16.4%產率)。LCMS MH+ 116。
步驟2 2-(氯甲基)噻唑
在0℃對噻唑-2-基甲醇(230毫克，2.0毫莫耳)於DCM(5毫升)中的溶液加入亞硫醯氯(0.19毫升、2.6毫莫耳)以及使混合物在室溫下攪拌1小時。混合物經DCM以及水稀釋、以及分離各相。有機層經硫酸鈉乾燥、過 濾以及濃縮而製得2-(氯甲基)噻唑(240毫克，粗製)，其供使用不未純化。
中間物24 5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶
步驟1 (2-甲基嘧啶-5-基)甲醇
對2-甲基嘧啶-5-羧酸(150克，1.23毫莫耳)於乙醇(5毫升)中的溶液加入硼氫化鈉(93毫克，2.46毫莫耳)。混合物在室溫下經攪拌3小時。經HCl水溶液(2N，2毫升)驟冷、經DCM萃取、經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮得到呈黃色油產物之(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(95毫克，62.6%)。LCMS MH+ 125。
步驟2 5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶
(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(95毫克，0.77毫莫耳)於亞硫醯氯(1毫升)中的溶液在室溫下經攪拌1小時。混合物經濃縮至乾燥以及供使用而未純化。LCMS MH+ 143。
中間物25 3-(4-甲基唑基-2-基)酚
步驟1 2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基唑基
對3-甲氧基苯甲醯胺(1.5克，9.9毫莫耳)於甲苯(15毫升)中的溶液加入 1-氯丙-2-酮(1.37克，14.9毫莫耳)，以及將混合物在回流下攪拌6小時。混合物經冷卻以及經濃縮而製得粗產物，其經乙酸乙酯/石油醚(1：5)沖提而進行矽膠層析術純化而製得呈黃色漿之2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基唑基(1.21克，64.6%產率)。LCMS MH+ 190。
步驟2 3-(4-甲基唑基-2-基)酚
2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基唑基(1.1克，5.79毫莫耳)於溴化氫水溶液(10毫升、48% w/w)中的溶液被加熱至100℃達16小時。混合物經濃縮而製得3-(4-甲基唑基-2-基)酚(0.97克，粗製)，其直接供下一道反應使用而未經純化。LCMS MH+ 176。
中間物26 8-溴-7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中間物1步驟2之方法製備標題化合物而製得呈白色固體之8-溴-7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(165毫克，78.9%產率)。LCMS滯留時間1.967分鐘；LCMS MH+ 379。
中間物27 3-(嗎啉基甲基)酚
對3-羥基苯甲醛(1克，8.19毫莫耳)於甲醇(15毫升)中的溶液加入嗎啉(1.42克，16.4毫莫耳)。然後，混合物在室溫下經攪拌1小時。混合物經冷 卻至-5℃，以及分小部分加入硼氫化鈉(403毫克，10.6毫莫耳)。所得混合物在室溫下經攪拌4小時。混合物經稀鹽酸驟冷以及濃縮。水溶液經乙酸乙酯洗滌，然後，藉添加氫氧化銨成為鹼性。該鹼性水性漿料經乙酸乙酯萃取，以及使此有機層乾燥以及濃縮，而製得呈白色固體之3-(嗎啉基甲基)酚(0.76克，48.2%)。LCMS滯留時間0.871分鐘，LCMS MH+ 194。
中間物28a以及28b 2-氯-5-羥基苯甲醛(28a)以及4-氯-3-羥基苯甲醛(28b)
對3-羥基苯甲醛(1克，10毫莫耳)於乙腈(50毫升)中的溶液分數次加入對-甲苯磺酸(3.4克，20毫莫耳)。混合物在室溫下經攪拌5分鐘，以及加入NCS(1.33克，10毫莫耳)，以及將所得混合物在室溫下攪拌2小時。混合物經硫代硫酸鈉水溶液驟冷，以及經乙酸乙酯以及鹽水稀釋。分離有機層、予以乾燥，以及經濃縮而製得粗產物，其經石油醚/乙酸乙酯(10：1至5：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈黃色固體之2-氯-5-羥基苯甲醛(340毫克，21.7%產率，中間物28a)；1 H-NMR 1 H-NMR(CDCl3)δ 10.43(s,1H)、7.54-7.56(d,1H)、7.30-7.37(m,2H)，然後，呈黃色固體之4-氯-3-羥基苯甲醛(310毫克，19.7%產率，中間物28b)1 H-NMR 1 H-NMR(CDCl3)δ 10.43(s,1H)、7.40(d,1H)、7.33(d,1H)、7.06-7.09(dd,1H)。
中間物29 4-氯-3-(嗎啉基甲基)酚
對2-氯-5-羥基苯甲醛(200毫克，1.27毫莫耳，中間物28a)以及嗎啉(280 毫克，3.21毫莫耳)混合物於甲醇(10毫升)中被滴加2滴乙酸，以及將混合物在室溫下攪拌2小時。對此混合物加入硼氫化鈉(97毫克，2.56毫莫耳)，以及將所得混合物在室溫下攪拌4小時。混合物經稀鹽酸驟冷，以及經濃縮而製得粗產物。此粗材料經石油醚/乙酸乙酯(5：1至1：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈白色固體之4-氯-3-(嗎啉基甲基)酚(150毫克，51.8%產率)。LCMS滯留時間0.378；LCMS MH+ 228。
中間物30 4-氯-3-(嗎啉基甲基)酚
使用中間物29之方法製備標題化合物，其使用中間物28b作起始物，但使用三乙醯氧基硼氫化鈉作為還原劑而製得呈黃色固體之4-氯-3-(嗎啉基甲基)酚(190毫克，68.1%產率)。LCMS滯留時間0.347；LCMS MH+ 228。
中間物31 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-7-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在氮氣下對於脫氣甲苯中的8-溴-1,3-二甲基-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300毫克，0.77毫莫耳，中間物2步驟1的產物)以及3-(三氟甲基)苯胺(149毫克，0.92毫莫耳)的混合物加入三級- 丁氧化鉀(129.6毫克，1.15毫莫耳)，接著加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(35.2毫克，0.038毫莫耳)以及X-phos(18.3毫克，0.038毫莫耳)。所得混合物在氮氣下於120℃經攪拌16小時。混合物經乙酸乙酯稀釋以及經鹽水洗滌。有機相經濃縮而製得粗產物，其經DCM/甲醇(80：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈黃色固體之1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(259毫克，71.6%)。LCMS滯留時間1.792分鐘，LCMS MH+ 470。
步驟2 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(259毫克，0.551毫莫耳)於乙醇(5毫升)中的溶液加入鹽酸(2毫升，6N)。混合物在80℃攪拌16小時。混合物經濃縮以及自混合物沉澱產物。漿料經過濾以及使用水洗滌濾餅二次，然後，在真空下乾燥而製得呈白色固體之1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(149毫克，79.7%產率)。LCMS滯留時間1.271分鐘，LCMS MH+ 340。
中間物32 1-(3-(溴甲基)苯基)乙酮
使用中間物19之方法製備標題產物。LCMS MH+ 213。
中間物33 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌 呤-8-基)丙二酸二乙酯
氫化鈉(60%於油中，3.36克，83.94毫莫耳)於在冰浴中冷卻的DMF(110毫升)形成漿料，以及小心慢慢滴加丙二酸二乙酯(15.9毫升，104.9毫莫耳)。讓反應回溫至室溫，攪拌20分鐘，然後，加入7-(3-溴苄基)-8-氯-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(16.1克，41.97毫莫耳)。使反應在100℃加熱4小時，產生澄清淺金色溶液。使反應冷卻至室溫，經水(1L)稀釋以及用乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取。水層在冰浴中冷卻，以及加入足量之2N HCl水溶液直到PH=1以及形成白色固體。固體經過濾、經水(2 x 100毫升)、二乙醚(2 x 100毫升)洗滌，空氣乾燥15小時而製得呈白色固體之2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙二酸二乙酯(13.6克，64%產率)。LCMS滯留時間=3.506分鐘以及96%純度，LCMS MH+ 507。
中間物34 3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)2-甲基丙酸酯以及乙基3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸乙酯
以及
步驟1 4-((6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)胺 基)-3-甲基-4-側氧基丁酸以及4-((6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)胺基)-2-甲基-4-側氧基丁酸
以及
將5,6-二胺基-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.46克，43.82毫莫耳)以及3-甲基二氫呋喃-2,5-二酮(5.0克，43.82毫莫耳)混合於DMF(15毫升)。反應在室溫下攪拌30分鐘，然後，加入乙酸乙酯(150毫升)。收集沉澱的黃褐色固體，以及用乙酸乙酯(2 x 50毫升)洗滌以及在高度真空中乾燥6小時而製得呈黃褐色固體之4-((6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)胺基)-3-甲基-4-側氧基丁酸以及4-((6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)胺基)-2-甲基-4-側氧基丁酸的混合物(10.1克，81%產率)，其供使用不未經純化。
步驟2 3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丙酸以及3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸
以及
將4-((6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)胺基)-3-甲基-4-側氧基丁酸以及4-((6-胺基-1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)胺基)-2-甲基-4-側氧基丁酸的混合物(2.0克，7.04毫莫耳)溶於2N氫氧化鈉(18毫升)，以及在85℃加熱3小時。使反應在冰浴中冷卻，以及加入2N HCl直到pH=2。然後，將2N氫氧化鈉加入使混合物的pH至6。反應在減壓下濃縮。殘留物經乙醇(100毫升)稀釋以及予以過濾。包含3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丙酸以及3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸混合物的濾液直接供下一道步驟使用。
步驟3 3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)2-甲基丙酸乙酯以及3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸乙酯
以及
3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丙酸以及3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸混合物(1.87克，7.02)於乙醇(100毫升)中被加入在二乙基醚(3毫升)中的2N HCl，以及使反應回流15小時。反應在減壓下經濃縮而製得呈金色半固體的3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)2-甲基丙酸乙酯以及3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸乙酯混合物(2.15克，>100%產率)。LCMS滯留時間=2.595分鐘以及95%純度，LCMS MH+ 295。
中間物35 8-氯-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
8-氯-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.0克，46.6毫莫耳)，碳酸鉀(9.66克，69.9毫莫耳)以及1-(溴甲基)-4-氯苯(10.5克，51.3毫莫耳)被混合於DMF(150毫升)中以及在70℃加熱24小時。反應被冷卻至室溫，經水(600毫升)稀釋，以及用乙酸乙酯(3 x 200毫升)萃取。合併的萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾以及在減壓下蒸發而製得呈白色固體之8-氯-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15.8克，100%產率)。LCMS滯留時間=3.453分鐘以及96%純度，LCMS MH+ 339。
中間物36 7-(4-氯苄基)-8-(3-羥基甲基)苯氧基)1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
將8-氯-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0克，5.90毫莫耳)、碳酸鉀(2.45克，17.70毫莫耳)以及3-(羥基甲基)酚(0.77克，6.20毫莫耳)合併於DMF(20毫升)中以及在70℃加熱15小時。反應冷卻至室溫，經水(200毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(2 x 150毫升)萃取。合併的萃取物經1N氯化鋰(2 x 100毫升)洗滌，經硫酸鎂乾燥、過濾以及在減壓下蒸發而製得呈白色固體之7-(4-氯苄基)-8-(3-羥基甲基)苯氧基)1,3-二甲基-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮(2.5克，100%產率)。LCMS滯留時間=3.360分鐘以及88%純度，LCMS MH+ 427。
中間物37 7-(4-氯苄基)-8-(3-氯甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
將7-(4-氯苄基)-8-(3-羥基甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.5克，1.07毫莫耳，中間物36)溶於亞硫醯氯(20毫升)以及在回流下加熱15小時。反應在減壓下蒸發，與甲苯(2 x 100毫升)共沸而製得呈黃色固體之7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-氯甲基)苯氧基)1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.53克，98%產率)。LCMS滯留時間=4.126分鐘以及90%純度，LCMS MH+ 445。
中間物38 7-(3-氯苄基)-8-(3-氯甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中間物36以及37之方法製備標題化合物。金色固體。LCMS滯留時間=4.126分鐘以及90%純度，LCMS MH+ 445。
中間物39 7-(3-溴苄基)-8-氯-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
將8-氯-1,3-二甲基-1H-2,6(3H,7H)-二酮(1.0克，4.66毫莫耳)、1-溴-3-(溴甲基)苯(1.74克，6.99毫莫耳)以及碳酸鉀(0.97克，6.99毫莫耳)合併於DMF(20毫升)中；然後在70℃加熱18小時。使反應冷卻以及倒入在冰浴中冷卻的水(75毫升)中。在攪拌15分鐘後形成白色固體。收集固體以及以水(10毫升)洗滌，經空氣乾燥30分鐘，高度真空下乾燥15小時而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-氯-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.69克，94%產率)。LCMS滯留時間=3.355分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 385。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.48-7.54(m,2H)，7.31(t,1H,J=8Hz)，7.23(d,1H,J=8Hz))，5.52(s,2H)，3.38(s,3H)，3.21(s,3H)。
中間物40 2-(氯甲基)-4-甲基噻唑之合成
步驟1 (4-甲基噻唑-2-基)甲醇之合成
在-60℃氮氣大氣下對4-甲基噻唑(1.0克，10.1毫莫耳)於四氫呋喃(30毫升)中的溶液滴加入正-BuLi(7.56毫升，13.48毫莫耳)。對反應攪拌1小時；然後，在維持-60℃之下滴加DMF(1.4毫升，18.2毫莫耳)。所得混合物在此 溫度下經攪拌30分鐘。反應經飽和氯化銨(5毫升)水溶液驟冷。混合物於乙酸乙酯以及水之間分層。經混合的有機層經硫酸鈉過濾、過濾以及濃縮而製得黃色油。將此黃色油溶於甲醇(15毫升)以及在-60℃及氮氣大氣下滴加硼氫化鈉(460毫克，12.1毫莫耳)。混合物在此溫度下攪拌1小時。反應混合物經丙酮驟冷，回溫至室溫、以及經濃縮。殘留物於乙酸乙酯以及水之間分層。經混合的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮。殘留物經石油醚/乙酸乙酯(3：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈棕色油之噻唑-2-基甲醇(1.3克，90.3%)。LCMS滯留時間0.375分鐘；LCMS MH+ 130。
步驟2 2-(氯甲基)-4-甲基噻唑之合成
在0℃下對(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.5克，3.87毫莫耳)於DCM(5毫升)中的溶液加入亞硫醯氯(0.19毫升，2.6毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌2小時。反應經濃縮而製得呈黃色油之2-(氯甲基)噻唑(570毫克，粗製)，其供使用而未純化。LCMS滯留時間0.895分鐘；LCMS MH+ 148。
中間物41 2-(氯甲基)-5-甲基吡
對2,5-二甲基吡(500毫克，4.62毫莫耳)於四氯化碳(7毫升)中的溶液加入NCS(679毫克，5.09毫莫耳)，接著加入BPO(20毫克)，以及使混合物被加熱至80℃6小時。混合物經DCM稀釋以及經亞硫酸鈉飽和水溶液以及鹽水萃取。有機層經乾燥以及濃縮而製得粗產物，其經石油醚/乙酸乙酯(1：0至15：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈黃色油之2-(氯甲基)-5-甲基吡(133毫克，20.19%產率)。LCMS滯留時間0.557分鐘；LCMS MH+ 143。
實施例1 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-側氧基丁基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物1)
對7-(3-溴苄基)-8-巰基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150毫克，0.393毫莫耳，中間物1)於DMF(3毫升)中的溶液加入1-溴丁-2-酮(59.4毫克，0.393毫莫耳)，接著加入碳酸鉀(65.2毫克，0.472毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌4小時。混合物經乙酸乙酯以及水稀釋，以及分離各層。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得粗製產物，其經乙醇洗滌以及在真空下乾燥而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-側氧基丁基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(90毫克，50.7%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.53(s,1H)，7.52(d,1H)，7.34(t,1H)，7.26(d,1H)，5.46(s,2H)，4.32(s,2H)，3.38(s,3H)，3.21(s,3H)，2.63(m,2H)，0.97(t,3H)。LCMS滯留時間2.653分鐘；LCMS MH+ 453。
實施例2a 三級-丁基2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)丙酸酯(化合物2)
使用實施例1之方法製備標題化合物而製得110毫克(54.9%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.52(d,1H)，7.50(s,1H)，7.33(t,1H)，7.22(d,1H)，5.48(d,2H)，4.35(m,2H)，3.42(s,3H)，3.22(s,3H)，1.50(d,3H)，1.36(s, 9H)。LCMS滯留時間3.195分鐘；LCMS MH+ 511。
實施例2b 三級-丁基2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基丙酸酯(化合物3)
使用實施例1之方法製備標題化合物，除了溫度為80℃而製得96毫克(46.7%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.50(d,1H)，7.46(s,1H)，7.31(t,1H)，7.18(d,1H)，5.52(s,2H)，3.42(s,3H)，3.22(s,3H)，1.58(s,6H)，1.35(s,9H)。LCMS滯留時間3.322分鐘；LCMS MH+ 525。
實施例2c 三級-丁基2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)乙酸酯(化合物4)
使用實施例1之方法製備標題化合物而製得56毫克(43.1%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.54(d,1H)，7.52(s,1H)，7.33(t,1H)，7.28(d,1H)，5.46(s,2H)，4.08(s,2H)，3.40(s,1H)，3.22(s,3H)，1.38(s,9H)。LCMS滯留時間3.937分鐘；LCMS MH+ 497。
實施例2d 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物9)
使用實施例2b之方法製備標題化合物而製得90毫克(48.8%產率)白色 固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.49(d,1H)，7.47(s,1H，7.29(t,1H)，7.14(d,1H)，5.49(s,2H)，4.05-4.10(m,2H)，3.38(s,3H)，3.19(s,3H)，1.57(s,6H)，1.10(t,3H)。LCMS滯留時間3.036分鐘；LCMS MH+ 497。
實施例2e 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(吡啶-3-基甲基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物10)
使用實施例1之方法製備標題化合物，除了溫度為60℃，而製得36毫克(19.4%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.90(s,1H)，8.72(d,1H)，8.38(d,1H)，7.79-7.83(m,1H)，7.50(d,1H)，7.42(s,1H)，7.26(t,1H)，7.11(d,1H)，5.40(s,2H)，4.64(s,2H)，3.47(s,3H)，3.20(s,3H)。LCMS滯留時間2.374分鐘；LCMS MH+ 472。
實施例2f 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(吡啶-4-基甲基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物11)
使用實施例1之方法製備標題化合物，除了溫度為60℃，而製得90毫克(48.5%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.77(d,2H)，7.95(d,2H)，7.50(d,1H)，7.41(s,1H)，7.28(t,1H)，7.12(d,1H)，5.42(s,2H)，4.71(s,2H)，3.49(s,3H)，3.21(s,3H)。LCMS滯留時間2.103分鐘；LCMS MH+ 472。
實施例2g 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(吡啶-2-基甲基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物12)
使用實施例1之方法製備標題化合物，除了溫度為60℃，而製得121毫克(65.2%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.65(d,1H)，8.04(t,1H)，7.70(d,1H)，7.49-7.55(m,2H)，7.46(s,1H)，7.29(t,1H)，7.16(d,1H)，5.43(s,2H)，4.73(s,2H)，3.43(s,3H)，3.21(s,3H)。LCMS滯留時間2.649分鐘；LCMS MH+ 472。
實施例2h 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-側氧基戊基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物13)
使用實施例1之方法製備標題化合物，除了溫度為60℃，而製得86毫克(47.0%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.54(s,1H)，7.52(d,1H)，7.32(t,1H)，7.26(d,1H)，5.47(s,2H)，4.32(s,2H)，3.39(s,3H)，3.21(s,3H)，2.59(s,2H)，1.53(q,2H)，0.86(t,3H)。LCMS滯留時間2.837分鐘；LCMS MH+ 467。
實施例3 7-(3-溴苄基)-8-(3-羥基-2-甲基己-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物122)
步驟1 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤 -8-基硫基)-2-甲基丙醛
對7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-硫基氧基-8,9-二氫-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400毫克，1.05毫莫耳，中間物1)以及2-溴-2-甲基丙醛(238毫克，1.57毫莫耳，中間物8)於DMF(5毫升)中的溶液加入碳酸鉀(217毫克，1.57毫莫耳)。混合物在50℃被加熱1.5小時。混合物經冷卻至室溫、以及於乙酸乙酯以及水之間分層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而提供粗製殘留物，其經石油醚/乙酸乙酯(4：1)沖提進行快速層析術純化而製得呈黃色油之2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基丙醛(293毫克，62%)。LCMS滯留時間1.626分鐘；LCMS MH+ 451。
步驟2 7-(3-溴苄基)-8-(3-羥基-2-甲基己-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在-78℃下對2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基丙醛(260毫克，0.58毫莫耳)於THF(10毫升)中的溶液滴加異丙基溴化鎂(0.52毫升，1.16毫莫耳)。混合物在此溫度經攪拌1小時。反應經氯化銨水溶液(2毫升)驟冷；然後，經回溫至室溫、以及於乙酸乙酯以及水之間分層。合併有機層、經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而提供粗製 殘留物，其經石油醚/乙酸乙酯(4：1)沖提進行層析術純化而製得呈淺黃色固體之7-(3-溴苄基)-8-(3-羥基-2-甲基己-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150毫克，53%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.50(d,1 H)，7.45(s,1 H)，7.31(t,1H)，7.17(d,1 H)，5.57(s,2 H)，5.09(d,1H)，3.59(t,1 H)，3.45(s,3 H)，3.33(s,3H)，1.55(q,2 H)，1.34(s,3 H)，1.26-1.31(m,5 H)，0.89(t,3H)。LCMS滯留時間2.741分鐘；LCMS MH+ 495。
實施例4 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-甲基-3-側氧基己-2-基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物150)
對7-(3-溴苄基)-8-(3-羥基-2-甲基己-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,H)-二酮(50毫克，0.1毫莫耳，實施例3產物)於DCM(3毫升)中的溶液加入戴斯馬汀高碘烷(90毫克，0.2毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌1.5小時；然後，於DCM以及水之間分層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥、以及濃縮而提供粗製殘留物，其經製備性HPLC純化而製得白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-甲基-3-側氧基己-2-基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30毫克，60%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.50(d,1 H)，7.46(s,1 H)，7.32(t,1H)，7.19(d,1 H)，5.51(s,2 H)，3.36(s,3 H)，3.21(s,3 H)，2.79(t,2 H)，1.48-1.55(m,8 H)，0.87(t,3 H)。LCMS滯留時間2.815；LCMS MH+ 493。
實施例5 7-(3-溴苄基)-8-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基硫基)-1,3-二甲基 -1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物56)
步驟1 7-(3-溴苄基)-8-(1-羥基-2-甲基丙-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對乙基2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基丙酸酯(300毫克，0.628毫莫耳，實施例2d產物)於THF(6毫升)中的溶液分批加入硼氫化鋰(30毫克，1.25毫莫耳)。添加完成後，混合物在室溫下攪拌3小時。混合物經稀HCl(5毫升，1N)驟冷，經乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥以及濃縮而製得呈黃色固體之7-(3-溴苄基)-8-(1-羥基-2-甲基丙-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(230毫克，80.8%產率)。LCMS MH+ 453。
步驟2 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基丙基甲磺酸鹽
對7-(3-溴苄基)-8-(1-羥基-2-甲基丙-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克，0.221毫莫耳)於無水DCM(3毫升)中的溶液加入TEA(45毫克，0.442毫莫耳)，接著加入甲磺醯氯(50毫克，0.442毫莫耳)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。混合物經DCM(5毫升)稀釋，經水洗滌， 經硫酸鈉乾燥以及濃縮而製得呈黃色漿之2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基丙基甲磺酸鹽(79毫克，67.3%產率)。LCMS MH+ 533。
步驟3 7-(3-溴苄基)-8-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基丙基甲磺酸鹽(79毫克，0.149毫莫耳)於無水乙醇(1毫升)中的溶液加入鈉(13.7毫克，0.596毫莫耳)。然後，混合物被加熱至80℃達6小時。混合物經濃縮以及經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(31毫克，43.2%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.52(d,1 H)，7.43-7.45(d,1 H)，7.41-7.43(d,1H)，7.19-7.22(t,1 H)，5.47(s,2 H)，3.58(s,3 H)，3.55(t,2H)，3.43(d,2H)，3.41(s,3 H)，1.32(s,6H)，1.13-1.16(t,3H)。LCMS滯留時間2.815；LCMS MH+ 493。
實施例6 7-(3-溴苄基)-8-(2-乙氧基乙基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物6)
對7-(3-溴苄基)-8-巰基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克， 0.262毫莫耳，中間物1)於乙醇(4毫升)中的溶液加入氫氧化鈉溶液(0.5毫升，1N)以及1-溴-2-乙氧基乙烷(0.05毫升，0.394毫莫耳)。然後，混合物經加熱至回流16小時。混合物經濃縮至乾燥以及將殘留物溶於DCM，經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥以及濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(2-乙氧基乙基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(65毫克，54.7%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.51(d,1H)，7.49(s,1H)，7.32(t,1H)，7.22(d,1H)，5.45(s,2H)，3.64(t,2H)，3.41-3.46(m,7H)，3.22(s,3H)，1.07(t,3H)。LCMS MH+ 455。
實施例7a 7-(3-溴苄基)-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物17)
使用實施例6之方法製備標題化合物而製得79毫克(41.4%產率)的白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.51(d,1H)，7.49(s,1H)，7.32(t,1H)，7.22(d,1H)，5.45(d,2H)，3.67(t,2H)，3.52(q,2H)，3.40-3.44(m,7H)，3.22(s,3H)，3.21(s,3H)。LCMS滯留時間2.579分鐘；LCMS MH+ 485。
實施例7b 7-(3-溴苄基)-8-(3-甲氧基丙基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物19)
使用實施例6之方法製備標題化合物而製得105毫克(58.6%產率)的白 色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.50(d,1H)，7.48(s,1H)，7.32(t,1H)，7.21(d,1H)，5.44(d,2H)，3.43(s,3H)，3.35(t,2H)，3.28(t,2H)，3.22(s,3H)，3.21(s,3H)，1.88-1.91(m,2H)。LCMS滯留時間2.765分鐘；LCMS MH+ 455。
實施例8 7-(3-溴苄基)-8-(2-乙氧基乙基磺醯基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物14)
對7-(3-溴苄基)-8-(2-乙氧基乙基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克，0.22毫莫耳，實施例產物)於THF/水(4毫升/1毫升)中的溶液加入過氧單硫酸鉀(406.8毫克，0.66毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經乙酸乙酯稀釋以及經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥以及濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(2-乙氧基乙基磺醯基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(66毫克，61.8%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.49(d,1H)，7.47(s,1H)，7.27(t,1H)，7.19(d,1H)，5.84(s,2H)，3.83(t,2H)，3.73(t,2H)，3.44(s,3H)，3.26(q,2H)，3.21(s,3H)，0.84(t,3H)。LCMS滯留時間2.636分鐘；LCMS MH+ 487。
實施例9 7-(3-溴苄基)-8-(2-乙氧基乙氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物18)
對8-溴-7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
(100毫克，0.23毫莫耳，中間物1步驟2)於2-乙氧基乙醇(2毫升)中的 溶液加入鈉(16.1毫克，0.70毫莫耳)。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物經乙酸乙酯稀釋以及經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥以及濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(2-乙氧基乙氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(51毫克，49.9%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.53(s,1H)，7.51(d,1H)，7.30-7.32(m,2H)，5.23(s,3H)，5.84(s,2H)，4.59(t,2H)，3.46(q,2H)，3.35(s,3H)，3.21(s,3H)，1.09(t,3H)。LCMS MH+ 437。
實施例10a 7-(3-溴苄基)-8-乙氧基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物28)
使用實施例9之方法製備標題化合物而製得36毫克(41.6%產率)的白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.49(s,1H)，7.47(d,1H)，7.28(t,1H)，7.25(d,1H)，5.21(s,2H)，4.50(q,2H)，3.36(s,3H)，3.19(s,3H)，1.33(t,3H)。LCMS滯留時間2.657分鐘；LCMS MH+ 393。
實施例10b 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-丙氧基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物99)
使用實施例9之方法製備標題化合物而製得39毫克(37.1%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.52(s,1H)，7.50(d,1H)，7.29-7.31(m,2H)，5.22(s,2H)，4.56(t,2H)，3.72(t,2H)，3.37(s,3H)，3.20(s,3H)，1.47(q,2H)，0.81 (t,3H)。LCMS滯留時間3.055分鐘；LCMS MH+ 451。
實施例11 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-7-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物106)
對8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70毫克，0.218毫莫耳，中間物2)於DMF(3毫升)中的溶液加入1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)-苯(66毫克，0.26毫莫耳)，接著加入碳酸鉀(60毫克，0.43毫莫耳)。混合物在50℃攪拌2小時。混合物經乙酸乙酯以及水稀釋，以及分離各層。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-7-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(16毫克，10.4%)。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.18(t,3H)，2.55-2.49(q,2H)，3.39(s,3H)，3.56(s,3H)，4.56(s,2H)，5.46(s,2H)，7.16-7.13(d,1H)，7.22(bs,1H)，7.36-7.28(m,3H)。LCMS MH+ 496。
實施例12a 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物130)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得34毫克(16.5%產率)白色固體。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.24-1.21(t,3H)，2.55-2.53(q,2H)，3.42(s,3H)，3.58(s,3H)，3.79(s,3H)，4.56(s,2H)，5.45(s,2H)，6.85-6.82(m,1H)，6.93-6.90(m,2H)， 7.27-7.23(m,1H)，7.31(s,1H)。LCMS滯留時間2.428分鐘；LCMS MH+ 442。
實施例12b 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-7-(4-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物131)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得33毫克(16.5%產率)白色固體。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.25-1.21(t,3H)，2.58-2.52(q,2H)，3.43(s,3H)，3.57(s,3H)，3.79(s,3H)，4.57(s,2H)，5.04(s,2H)，6.86-6.84(d,2H)，7.31(s,1H)，7.36-7.34(d,2H)。LCMS滯留時間2.424分鐘；LCMS MH+ 442。
實施例12c 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-7-(3-甲基苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物132)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得30毫克(15.1%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.12-1.08((t,3H)，2.26(s,3H)，2.44-2.39(q,2H)，3.22(s,3H)，3.42(s,3H)，4.60(s,2H)，5.40(s,2H)，6.99-6.97(d,1H)，7.06(s,1H)，7.11-7.09(d,1H)，7.23-7.19(m,1H)，7.75(s,1H).LCMS滯留時間2.595分鐘；LCMS MH+ 426。
實施例12d 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-7-(4-甲基苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物133)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得30毫克(15.1%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.13-1.09(t,3H)，2.27(s,3H)，2.44-2.39(q,2H)，3.22(s,3H)，3.41(s,3H)，4.06(s,2H)，5.39(s,2H)，7.13(s,4H)，7.75-7.74(m,1H)。LCMS滯留時間2.603分鐘；LCMS MH+ 426。
實施例12e 7-(3-氯苄基)-8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物134)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得30毫克(14.4%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.12-1.08(t,3H)，2.44-2.38(q,2H)，3.22(s,3H)，3.42(s,3H)，4.62(s,2H)，5.45(s,2H)，7.16-7.13(m,1H)，7.38-7.33(m,3H)，7.73-7.72(t,1H).LCMS滯留時間2.595分鐘；LCMS MH+ 446。
實施例12f 7-(4-氯苄基)-8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物146)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得15毫克(7.2%產率)白色固體。1 H-NMR(400Hz,CDCl3)δ 1.23-1.19(t,3H)，2.55-2.49(q,2H)，3.39(s,3H)，3.55(s,3H)，4.55(s,2H)，5.41(s,2H)，7.30(s,5H).LCMS滯留時間2.636分鐘；LCMS MH+ 446。
實施例12g 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-7-(3-氟苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物147)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得18毫克(8.9%產率)白色固體。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.18(t,3H)，2.55-2.49(q,2H)，3.39(s,3H)，3.56(s,3H)，4.55(s,2H)，5.43(s,2H)，7.02-6.95(m,2H)，7.13-7.10(m,1H)，7.31-7.28(m,2H)。LCMS滯留時間2.292分鐘；LCMS MH+ 430。
實施例12h 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物148)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得18毫克(7.8%產率)白色固體。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.25-1.21(t,3H)，2.58-2.51(q,2H)，3.42(s,3H)，3.58(s,3H)，4.59(s,2H)，5.46(s,2H)，7.187.16(d,2H)，7.31-7.30(m,1H)，7.44-7.42(d,2H).LCMS滯留時間2.601分鐘；LCMS MH+ 496。
實施例12i 8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-7-(4-氟苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物156)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得20毫克(16.6%產率)白色固體。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.18(t,3H)，2.55-2.49(m,2H)，3.39(s,3H)，3.55(s,3H)，4.55(s,2H)，5.41(s,2H)，7.01-6.97(t,2H)，7.28(s,1H)，7.38-7.28(m,2H)。LCMS滯留時間2.309分鐘；LCMS MH+ 430。
實施例12j 7-(4-溴苄基)-8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物157)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得20毫克(14.6%產率)白色固體。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.18(t,3H)，2.55-2.49(m,2H)，3.39(s,3H)，3.55(s,3H)，4.55(s,2H)，5.39(s,2H)，7.24-7.21(d,2H)，7.28-7.27(m,1H)，7.44-7.42(d,2H)。LCMS滯留時間2.603分鐘；LCMS MH+ 492。
實施例12k 7-(3-乙醯基苄基)-8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物180)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得10毫克(7.9%產率)白色固體。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.24-1.20(t,3H)，2.57-2.51(q,2H)，2.61(s,3H)，3.42(s,3H)，3.58(s,3H)，4.58(s,2H)，5.53(s,2H)，7.13-7.31(m,1H)，7.46-7.42(t,1H)，7.56-7.54(d,1H)，7.91-7.89(d,1H)，7.99(s,1H)。LCMS滯留時間1.894分鐘；LCMS MH+ 454。
實施例12l 7-(4-乙醯基苄基)-8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物181)
使用實施例11之方法製備標題化合物而製得10毫克(7.9%產率)白色固 體。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.24-1.20(t,3H)，2.57-2.51(q,2H)，2.59(s,3H)，3.41(s,3H)，3.59(s,3H)，4.58(s,2H)，5.53(s,2H)，7.31(s,1H)，7.42-7.39(d,2H)，7.93-7.91(d,2H)。LCMS滯留時間1.874分鐘；LCMS MH+ 454。
實施例12m 4-((8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲腈(化合物169)
使用實施例11之方法製備標題化合物，除了溫度為室溫，而製得10毫克(8.2%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.09-1.05(t,3H)，2.39-2.37(m,2H)，3.18(s,3H)，3.39(s,3H)，4.58(s,2H)，5.52(s,2H)，7.35-7.33(d,2H)，7.70(s,1H)，7.79-7.78(d,2H)。LCMS滯留時間2.220分鐘；LCMS MH+ 437。
實施例12n 3-((8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲腈(化合物170)
使用實施例11之方法製備標題化合物，除了溫度為室溫，而製得10毫克(8.2%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.09-1.05(t,3H)，2.48-2.37(m,2H)，3.18(s,3H)，3.39(s,3H)，4.58(s,2H)，5.49(s,2H)，7.54-7.52(,2H)，7.69-7.66(m,3H)。LCMS滯留時間2.402分鐘；LCMS MH+ 437。
實施例12o 7-(3-溴苄基)-8-((4-乙基唑基-2-基)甲基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物20)
使用實施例11之方法製備標題化合物，除了溫度為室溫以及反應經攪拌整夜，而製得81毫克(20.3%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.09-1.05(t,3H)，2.39-2.37(q,2H)，3.19(s,3H)，3.39(s,3H)，4.59(s,2H)，5.42(s,2H)，7.16-7.14(d,1H)，7.29-7.25(t,1H)，7.49-7.45(m,2H)，7.69(s,1H)。LCMS滯留時間2.612分鐘；LCMS MH+ 492。
實施例13 7-(3-溴苄基)-8-(2-(4-乙基唑基-2-基)丙-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮化合物100)
步驟1 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-羥基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺
對7-(3-溴苄基)-8-巰基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1克，2.62毫莫耳，中間物1)於DMF(10毫升)中的溶液加入2-溴-N-(1-羥基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺(0.69克，2.88毫莫耳，中間物9)，接著加入碳酸鉀(0.54克，3.93毫莫耳)。混合物在80℃攪拌整夜。混合物經乙酸乙酯稀釋以及經氯化銨飽和水溶液洗滌、乾燥以及濃縮而製得呈黃色固體之2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-羥基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺(1.1克，77.9%產率)。LCMS滯留時間1.571分鐘，LCMS MH+ 540。
步驟2 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基-N-(1-側氧基丁-2-基)丙醯胺
在0℃對2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-羥基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺(1克，1.86毫莫耳)於DCM(20毫升)中的溶液加入戴斯馬汀高碘烷(1.18克，27.8毫莫耳)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經碳酸氫鈉飽和水溶液驟冷以及分離各層。有機層經鹽洗滌水、乾燥以及濃縮而製得粗製產物，其經DCM/甲醇=60：1至40：1沖提進行矽膠層析術純化而製得呈黃色固體之2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-N-(1-羥基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺(540毫克，54.1%產率)。LCMS滯留時間1.896分鐘，LCMS MH+ 536。
步驟3 7-(3-溴苄基)-8-(2-(4-乙基唑基-2-基)丙-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)-2-甲基-N-(1-側氧基丁-2-基)丙醯胺(50毫克，0.093毫莫耳)於Eaton’s試劑(0.5毫升)的混合物在密封小瓶中於120℃下經微波照射30分鐘。將混合物倒入冰水以及經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌二次、乾燥以及濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈黃色固體之7-(3-溴苄基)-8-(2-(4-乙基唑基-2-基)丙-2-基硫基)-1,3-二甲基-1H-嘌 呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.2毫克，22.9%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 7.38-7.39(d,1H)，7.37(s,1H)，7.35(s,1H)，7.14-7.16(dd,1H)，5.24(s,2H)，3.51(s,3H)，3.36(s,3H)，2.45-2.51(q,2H)，1.88(s,6H)，1.14-1.17(t,3H)。LCMS滯留時間3.134分鐘；LCMS MH+ 518。
實施例14 1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-7-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物88)
對1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80毫克，0.3毫莫耳，中間物3)於DMF(2毫升)中的溶液加入1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(91毫克，0.36毫莫耳)，接著加入碳酸鉀(62毫克，0.45毫莫耳)。混合物在50℃攪拌1.5小時。混合物於乙酸乙酯以及水之間分層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，然後過濾以及濃縮而製得粗製產物，其經收集，經乙醇洗滌，在真空中乾燥而製得呈白色固體之1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-7-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50毫克，38%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 0.78(t,3H)，1.41(q,2H)，2.98(t,2H)，3.24(s,3H)，3.25(t,2H)，3.37(s.3H)，3.65(t,2H)，5.54(s,2H)，7.17(d,1H)，7.26(s,1H)，7.30(d,2H)，7.48(t,1H)。LCMS滯留時間2.971；LCMS MH+ 441。
以下化合物係使用實施例14之方法加以製備。
實施例15a 7-(4-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物89)
60毫克，52%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.81(t,3 H)，1.44(q,2 H)，2.97(t,2 H)，3.22(s,3 H)，3.28(t,2 H)，3.42(s,3 H)，3.66(t,2 H)，3.72(s,3 H)，5.52(s,2 H)，6.89(d,2 H)，7.17(d,2 H)。LCMS滯留時間2.646分鐘；LCMS MH+ 387。
實施例15b 1,3-二甲基-7-(3-甲基苄基)-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物90)
50毫克，45%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.80(t,3H)，1.44(q,2H)，2.27(s,3H)，2.94(t,2H)，3.22(s,3H)，3.27(t,2H)，3.44(s,3H)，3.64(t,2H)，5.56(s,2H)，6.90(d,1H)，7.01(s,1H)，7.11(d,1H)，7.20(t,1H)。LCMS滯留時間2.814分鐘；LCMS MH+ 371。
實施例15c 7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物91)
65毫克，56%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.77(t,3H)，1.41(q,2H)，2.92(t,2H)，3.19(s,3H)，3.24(t,2H)，3.41(s,3H)，3.62(t,2 H)，3.69(s,3 H)，5.54(s,2 H)，6.67(d,1 H)，6.74(s,1 H)，6.84(d,1 H)，7.23(t,1 H)。LCMS滯留時間2.661分鐘；LCMS MH+ 387。
實施例15d 7-(3-氟苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物92)
53毫克，47%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.79(t,3 H)，1.41(q,2 H)，2.97(t,2 H)，3.21(s,3 H)，3.27(t,2 H)，3.44(s,3 H)，3.66(t,2 H)，5.61(s,2 H)，7.03(t,2 H)，7.11-7.15(m,1 H)，7.36-7.42(m,1 H).LCMS滯留時間2.701分鐘；LCMS MH+ 375。
實施例15e 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物93)
68毫克，55%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.79(t,3H)，1.41(q,2H)，2.96(t,2H)，3.21(s,3H)，3.27(t,2H)，3.43(s,3H)，3.66(t,2H)，5.58(s,2H)，7.21(d,2H)，7.41(d,2H)。LCMS滯留時間2.858分鐘；LCMS MH+ 391。
實施例15f 7-(3-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物107)
72毫克，62%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.79(t,3H)，1.42(q,2H)，2.98(t,2H)，3.18(s,3H)，3.25(t,2H)，3.44(s,3H)，3.66(t,2H)，5.56(s,2H)，7.13(d,1H)，7.29(s,1H)，7.36-7.38(m,2H)。LCMS滯留時間2.588分鐘；LCMS MH+ 391。
實施例15g 7-(4-氟苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物108)
68毫克，55%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.80(t,3H)，1.43(q,2H)，2.98(t,2H)，3.22(s,3H)，3.28(t,2H)，3.43(s,3H)，3.66(t,2H)，5.58(s,2H)，7.17(t,2H)，7.27(dd,2H)。LCMS滯留時間2.429分鐘；LCMS MH+ 375。
實施例15h 1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物109)
48毫克，31%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.78(t,3 H)，1.40(q,2 H)，2.98(t,2 H)，3.21(s,3 H)，3.25(t,2 H)，3.44(s,3 H)，3.65(t,2 H)，5.63(s,2 H)，7.33(s,4H)。LCMS滯留時間2.761分鐘；LCMS MH+ 441。
實施例15i 4-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(丙氧基甲基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲腈(化合物118)
80毫克，70%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.77(t,3H)，1.39(q,2H)，2.96(t,2H)，3.19(s,3H)，3.25(t,2H)，3.44(s,3H)，3.66(t,2H)，5.68(s,2H)，7.35(d,2H)，7.82(d,2H)。LCMS滯留時間2.165分鐘；LCMS MH+ 382。
實施例15j 3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(丙氧基甲基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲腈(化合物119)
75毫克，65%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.77(t,3H)，1.41(q,2H)，2.99(t,2H)，3.20(s,3H)，3.26(t,2H)，3.44(s,3H)，3.67(t,2H)，5.64(s,2H)，7.54-7.58(m,2H)，7.66(s,1H)，7.78(d,1H)。LCMS滯留時間2.173分鐘；LCMS MH+ 382。
實施例15k 甲基4-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(丙氧基甲基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲酸酯(化合物218)
46毫克，38%產率，白色固體。LCMS MH+ 415。
實施例15l 7-(4-乙醯基苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物158)
使用中間物19製備標題產物。75毫克，50%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.78(t,3 H)，1.41(q,2 H)，2.55(s,3 H)，2.96(t,2 H)，3.20(s,3 H)，3.26(t,2 H)，3.45(s,3 H)，3.67(t,2 H)，5.68(s,2 H)，7.29(d,2 H)，7.92(d,2 H)。 LCMS滯留時間2.382分鐘；LCMS MH+ 399。
實施例15m 7-(3-乙醯基苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物159)
使用中間物32製備標題產物。83毫克，55%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.78(t,3 H)，1.41(q,2 H)，2.58(s,3 H)，2.98(t,2 H)，3.21(s,3 H)，3.25(t,2 H)，3.44(s,3 H)，3.65(t,2 H)，5.68(s,2 H)，7.39(d,1 H)，7.50(t,1 H)，7.82(s,1 H)，7.90(d,1 H)。LCMS滯留時間2.055分鐘；LCMS MH+ 399。
實施例15n 1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-7-(吡啶-2-基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物219)
46毫克，34%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.81(t,3H)，1.44(q,2H)，3.03(t,2H)，3.19(s,3H)，3.29(t,2H)，3.44(s,3H)，3.69(t,2H)，5.67(s,2H)，7.26-7.33(m,2H)，7.79(t,1H)，8.49(d,1H)。LCMS滯留時間1.710分鐘；LCMS MH+ 358。
實施例15o 1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物220)
52毫克，38%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.78(t,3 H)，1.41(q, 2 H)，3.03(t,2 H)，3.21(s,3 H)，3.26(t,2 H)，3.43(s,3 H)，3.63(t,2 H)，5.62(s,2 H)，7.34-7.37(m,1 H)，7.58(t,1 H)，8.49-8.51(m,2 H).LCMS滯留時間1.702分鐘；LCMS MH+358。
實施例15p 1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-7-(吡啶-4-基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物221)
45毫克，34%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.78(t,3H)，1.40(q,2H)，3.96(t,2H)，3.19(s,3H)，3.26(t,2H)，3.45(s,3H)，3.67(t,2H)，5.63(s,2H)，7.12(d,2H)，8.51(d,2H)。LCMS滯留時間1.672分鐘；LCMS MH+ 358。
實施例15q 1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-7-(嘧啶-4-基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物222)
45毫克，34%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.75(t,3 H)，1.37(q,2 H)，2.99(t,2 H)，3.13(s,3 H)，3.24(t,2 H)，3.42(s,3 H)，3.67(t,2 H)，5.67(s,2 H)，7.33(d,1 H)，8.74(d,1 H)，9.07(s,1 H)。LCMS滯留時間1.713分鐘；LCMS MH+ 359。
實施例15r 7-(聯苯-3-基甲基)-1,3-二甲基-8-(2-丙氧基乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物128)
60毫克，46%產率，白色固體。1 H-NMR(CDCl3)δ 0.88(t,3 H)，1.53(q,2 H)，2.99(t,2 H)，3.34(t,2 H)，3.40(s,3 H)，3.59(s,3 H)，3.74(t,2 H)，5.71(s,2 H)，7.18(d,1 H)，7.37-7.42(m,5 H)，7.45-7.52(m,3 H)。LCMS滯留時間2.683分鐘；LCMS MH+ 433。
實施例15s 7-(聯苯-4-基甲基)-1,3-二甲基-8-(2-丙氧基乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物129)
61毫克，46%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.78(t,3 H)，1.40(q,2 H)，2.99(t,2 H)，3.23(s,3 H)，3.27(t,2 H)，3.44(s,3 H)，3.68(t,2 H)，5.64(s,2 H)，7.28(d,1 H)，7.36(t,1 H)，7.46(t,2 H)，7.63(d,4 H)。LCMS滯留時間2.684分鐘；LCMS MH+ 433。
實施例15t 1,3-二甲基-7-(4-甲基苄基)-8-(2-丙氧基乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物94)
60毫克，54%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.80(t,3H)，1.44(q,2H)，2.27(s,3H)，2.94(t,2H)，3.22(s,3H)，3.27(t,2H)，3.43(s,3H)，3.65(t,2H)，5.55(s,2H)，7.08(d,2H)，7.15(d,2H)。LCMS滯留時間2.838分鐘；LCMS MH+ 371。
實施例15u 7-(4-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-丙氧基乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物95)
53毫克，41%產率，白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.79(t,3 H)，1.42(q,2 H)，2.96(t,2 H)，3.21(s,3 H)，3.26(t,2 H)，3.43(s,3 H)，3.66(t,2 H)，5.57(s,2 H)，7.15(d,2 H)，7.54(d,2 H)。LCMS滯留時間2.909分鐘；LCMS MH+ 435。
實施例16 3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(丙氧基甲基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯醯胺(化合物121)
對3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(丙氧基甲基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲腈(100毫克，0.26毫莫耳，實施例15j)於乙醇(5毫升)中的溶液加入1N氫氧化鈉(0.9毫升，0.91毫莫耳)、過氧化氫水溶液(0.035毫升，0.26毫莫耳)，混合物在60℃被加熱整夜。然後，經冷卻至室溫，以及於DCM以及水之間分層，合併有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而提供粗製產物，其經預-HPLC純化而製得呈白色固體之3-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(丙氧基甲基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲醯胺(53毫克，51%產率)。質譜儀：400(M+H).1 H-NMR(400Hz,DMSO-d 6)δ 0.79(t,3H)，1.42(q,2H)，2.96(t,2H)，3.22(s,3H)，3.26(t,2H)，3.45(s,3H)，3.65(t,2H)，5.65(s,2H)，7.29(d,1H)，7.42(t,2H)，7.68(s,1H).7.79(d,1H)。LCMS滯留時間1.483 分鐘；LCMS MH+ 400。
實施例17 4-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(丙氧基甲基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯醯胺(化合物149)
使用實施例16之程序製備標題化合物而製得白色固體產物(46毫克，45%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.79(t,3 H)，1.42(q,2 H)，2.96(t,2 H)，3.21(s,3 H)，3.26(t,2 H)，3.44(s,3 H)，3.66(t,2 H)，5.64(s,2 H)，7.23(d,2 H)，7.37(s,1 H)，7.82(d,2 H)。LCMS滯留時間1.360分鐘；LCMS MH+ 400。
實施例18 7-(4-(羥基甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物151)
對甲基4-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(丙氧基甲基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲酸酯(120毫克，0.3毫莫耳，實施例15k)於THF(5毫升)中的溶液加入硼氫化鋰(100毫克，4.5毫莫耳)。然後，混合物在室溫下攪拌整夜。將氯化銨水溶液(5毫升)加入反應混合物；然後，於於乙酸乙酯以及水之間分層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而提供粗製產物，其經DCM/甲醇(80：1至40：1)沖提進行快速層析術純化而製得呈白色固體之7-(4-(羥基甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70毫克，60%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.81(t,3 H)，1.44(q,2 H)，2.95(t, 2 H)，3.22(s,3 H)，3.29(t,2 H)，3.43(s,3 H)，3.66(t,2 H)，4.46(d,2 H)，5.18(t,1 H)，5.58(s,2 H)，7.14(d,2 H)，7.28(d,2 H)。LCMS滯留時間1.906分鐘；LCMS MH+ 387。
實施例19 7-(3-(羥基甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(丙氧基甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物141)
使用實施例14以及18之方法製備標題化合物而製得20(75毫克，65%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6)δ 0.78(t,3 H)，1.41(q,2 H)，2.91(t,2 H)，3.19(s,3 H)，3.25(t,2 H)，3.41(s,3 H)，3.62(t,2 H)，4.43(d,2 H)，5.18(t,1 H)，5.57(s,2 H)，6.98(d,1 H)，7.11(s,1 H)，7.20(d,1 H)，7.25(d,1 H)。LCMS滯留時間1.307分鐘；LCMS MH+ 387。
實施例20 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-苯乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物33)
使用實施例14之方法以及使用中間物10製備標題化合物而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-苯乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(296毫克，80.1%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.49-7.51(d,1H)，7.45(s,1H)，7.25-7.31(m,3H)，7.09-7.19(m,2H)，7.07-7.09(d,1H)，5.45(S,2H)，3.43(s,3 H)，3.23(s,3 H)，2.98-3.01(t,2H)，2.86-2.89(t,2H)。LCMS滯留時間2.926分鐘；LCMS MH+ 453。
實施例21 3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙酸乙酯(化合物37)
使用實施例14之程序以及使用中間物11製備而標題化合物製得呈白色固體之3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙酸乙酯(35毫克，34.6%產率)。1 H-NMR(DMSO d 6)δ 7.48-7.50(d,1H)，7.45(s,1H)，7.28-7.32(t,1H)，7.13-7.15(d,1H)，5.56(s,2H)，4.00-4.05(q,2H)，3.37(s,3 H)，3.19(s,3H)，2.91-2.95(t,2H)，2.71-2.74(t,2H)，1.11-1.15(t,3H)。LCMS滯留時間2.489分鐘；LCMS MH+ 449。
實施例22 3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁-3-烯酸乙酯(化合物123)
使用實施例14之方法以及使用中間物12製備標題化合物而製得呈白色固體之3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁-3-烯酸酯(59毫克，37.4%產率)。1 H-NMR(DMSO d 6)δ 7.48-7.50(d,1H)，7.40(s,1H)，7.29-7.23(dd,1H)，7.07-7.09(d,1H)，5.70(s,1H)，5.67(s,2H)，5.36(s,1H)，3.98-4.03(q,2H)，3.61(s,2H)，3.43(s,3H)，1.09-1.13(t,3H)。LCMS滯留時間2.513分鐘；LCMS MH+ 461。
實施例23 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-辛基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物80)
使用中間物10，步驟1以及實施例14之方法製備標題化合物而製得呈白色固體之標題化合物(18毫克，50.6%產率，經三步驟)。1 H-NMR(DMSO d 6)7.46-7.48(d,1H)，7.41(s,1H)，7.26-7.29(dd,1H)，7.10-7.12(d,1H)，5.55(s,2H)，3.40(s,3 H)，3.19(s,3H)，2.64-2.68(t,2H)，1.46-1.49(m,2H)，1.14-1.20(m,10H)，0.79-0.83(t,3H)。LCMS滯留時間3.467分鐘；LCMS MH+ 461,463。
實施例24 3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙酸乙酯(化合物54)
步驟1 7-(3-溴苄基)-8-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙酸乙酯(250毫克，0.556毫莫耳，實施例22的產物)於THF(5毫升)中的溶液分批加入硼氫化鈉(126毫克，3.34毫莫耳)。添加完成後，混合物在回流下攪拌30分鐘。對此混合物小心加入甲醇(1毫升)。所得混合物在此溫度攪拌30分鐘。混合物經冷卻以及經2N HCl驟冷以及經乙酸乙酯稀釋。有機相經鹽水洗滌、乾燥以及濃縮而製得呈黃色固體之7-(3-溴苄基)-8-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(170毫克，75.1%產率)。LCMS MH+407。
步驟2 7-(3-溴苄基)-8-(3-乙氧基丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃對7-(3-溴苄基)-8-(3-羥基丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克，0.245毫莫耳)於無水DMF(2毫升)中的溶液一次加入氫化鈉(14.7毫克，0.37毫莫耳)。添加完成後，將碘乙烷(40毫克，0.294毫莫耳)加入反應以及使所得混合物在室溫下攪拌30小時。混合物經稀HCl(5毫升)驟冷以及經乙酸乙酯萃取。有機相經乾燥以及濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(3-乙氧基丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(31毫克，29.1%產率)。1 H-NMR(DMSO d 6)δ 7.49-7.51(d,1H)，7.44(s,1H)，7.29-7.33(t,1H)，7.11-7.13(d,1H)，5.56(s,2H)，3.43(s,3 H)，3.22(s,3H)，2.72-2.76(t,2H)，1.80-1.84(m,2H)，1.04-1.07(t,3H)。LCMS滯留時間2.597分鐘；LCMS MH+ 435。
實施例25 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-丙氧基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物82)
依照實施例24之程序製備標題化合物而製得呈白色固體之標題產物(33毫克，29.8%)。1 H-NMR(DMSO d 6)δ 7.49-7.51(d,1H)，7.44(s,1H)，7.28-7.32(dd,1H)，7.11-7.13(d,1H)，5.56(s,2H)，3.43(s,3 H)，3.33-3.35(t,2H)， 3.22-3.24(t,2H)，3.22(s,3H)，2.72-2.76(t,2H)，1.80-1.84(t,2H)，1.42-1.46(m,2H)，0.80-0.83(t,3H)。LCMS滯留時間2.726分鐘；LCMS MH+ 449。
實施例26 4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸乙酯(化合物50)
依照實施例14之程序以及使用中間物13製備標題化合物而製得呈棕色固體之4-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸酯(0.69克，96%)。1 H-NMR(DMSOd 6)δ 7.48-7.50(d,1H)，7.44(s,1H)，7.27-7.30(t,1H)，7.10-7.12(d,1H)，5.55(s,2H)，3.98-4.04(q,2H)，3.43(s,3H)，3.21(s,3H)，2.71-2.75(t,2H)，2.34-2.38(t,2H)，1.82-1.86(m,2H)，1.12-1.16(t,3H)。LCMS滯留時間2.571分鐘；LCMS MH+ 463。
實施例27 7-(3-溴苄基)-8-(丁氧基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物55)
步驟1 7-(3-溴苄基)-8-(羥基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用實施例14之方法以及使用中間物14製備標題化合物而製得呈黃色固體之7-(3-溴苄基)-8-(羥基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.26克，80.26%產率)。1 H-NMR(DMSO d 6)δ 7.47-7.49(d,1H)，7.27-7.29(t,1H)，7.19-7.21(d,1H)，5.79-5.82(t,1H)，5.59(s,2H)，4.58-4.59(d,1 H)，3.43(s,3H)，3.20(s,3H)。LCMS滯留時間1.822分鐘；LCMS MH+ 379。
步驟2 7-(3-溴苄基)-8-(丁氧基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃對7-(3-溴苄基)-8-(羥基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克，0.265毫莫耳)於無水DMF(2毫升)中的溶液分批加入氫化鈉(21.2毫克，0.53毫莫耳，於礦物油中之60%分散液)。混合物在室溫下攪拌30分鐘；然後，加入1-溴丁烷(65毫克，0.53毫莫耳)。所得混合物在室溫下攪拌3小時。混合物經飽和氯化銨水溶液(5毫升)驟冷。混合物經乙酸乙酯萃取以及有機相經濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(but氧基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29毫克，25.1%產率)。1 H-NMR(DMSO d 6)δ 7.42(d,1H)，7.40(s,1H)，7.18-7.20(dd,1H)，5.63(s,2H)，4.53(s,2H)，3.59(s,3H)，3.45-3.48(t,2H)，3.39(s,3H)，1.50-1.54(t,3H)，1.29-1.33(t,3H)，0.87-0.89(t,3H)。LCMS滯留時間2.900分鐘；LCMS MH+ 435。
實施例28 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-戊醯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物105)
步驟1 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-甲醛
在0℃對7-(3-溴苄基)-8-(羥基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克，0.265毫莫耳，實施例28步驟2的產物)於DCM(3毫升)中的溶液加入戴斯馬汀高碘烷(224毫克，0.53毫莫耳)。添加完成後，混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經DCM稀釋以及經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相經濃縮而製得粗製產物，其經DCM/甲醇(50：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈黃色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-甲醛(71毫克，70.6%產率)。LCMS MH+ 377。
步驟2 7-(3-溴苄基)-8-(1-羥基戊基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在-78℃對7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-甲醛(71毫克，0.188毫莫耳)溶液滴加入正-丁基氯化鎂(0.28毫升，0.28毫莫耳，1M溶液(THF)中)。然後，混合物在此溫度攪拌2小時。混合物經飽和 氯化銨水溶液驟冷以及經乙酸乙酯萃取。有機層經濃縮至乾燥而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(1-羥基戊基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.2毫克，13.7%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.31-7.33(d,1H)，7.30(s,1H)，7.27-7.29(dd,1H)，7.14(d,1H)，5.77-5.78(d,1H)，5.73(s,1H)，5.60(s,1H)，5.56(s,1H)，4.67-4.69(m,1H)，3.44(s,3H)，3.27(s,3H)，1.67-1.73(m,2H)，1.07-1.19(m,4H)，0.77-0.80(t,3H)。LCMS滯留時間2.599分鐘；LCMS MH+435。
步驟3 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-戊醯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
依照實施例28步驟1之程序以及經製備性HPLC純化製備標題化合物而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-戊醯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.1毫克，42.6%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.41-7.43(d,1H)，7.39(s,1H)，7.23-7.27(t,1H)，7.12-7.14(d,1H)，5.88(s,2H)，3.46(s,3H)，3.22(s,3H)，3.06-3.09(t,2H)，1.52-1.55(m,2H)，1.21-1.28(m,2H)，0.82-0.85(t,3H)。LCMS滯留時間3.161分鐘；LCMS MH+ 433。
實施例29 乙基3-((7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)甲基)苯甲酸酯(化合物102)
依照實施例14之程序以及使用中間物18製備標題化合物而製得24(130 毫克，79.2%產率)白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.75(d,1H)，7.72(s,1H)，7.34-7.40(m,3H)，7.13-7.17(m,2H)，5.63(s,2H)，4.26-4.31(m,4H)，3.44(s,3H)，3.21(s,3H)，1.28-1.32(t,3H)。LCMS滯留時間2.825分鐘；LCMS MH+ 511。
實施例30 7-(3-溴苄基)-8-(1-(3-(乙氧基甲基)苯基)丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物125)
步驟1 7-(3-溴苄基)-8-(3-(羥基甲基)苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對3-((7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)甲基)苯甲酸乙酯(200毫克，0.392毫莫耳，實施例29的產物)在THF(6毫升)中的溶液加入硼氫化鋰(17毫克，0.385毫莫耳)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經稀鹽酸驟冷以及經乙酸乙酯萃取。有機層經濃縮而製得產物，其經DCM/甲醇(40：1)沖提進行矽膠純化而製得呈黃色固體之7-(3-溴苄基)-8-(3-(羥基甲基)苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80毫克，43.5%產率)。1 H-NMR(400Hz,DMSO-d 6 )δ=7.42-7.44(d,1H)，7.28(s,1H)，7.12-7.24(m,3H)，7.00-7.06(m,3H)，5.58(s,2H)，5.12-5.15(t,1H)，4.38-4.39(d,2H)，4.17(s,2H)，3.44(s,3H)，3.21(s,3H)。LCMS滯留時間2.055分鐘；LCMS MH+ 469。
步驟2 7-(3-溴苄基)-8-(1-(3-(乙氧基甲基)苯基)丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌 呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃對7-(3-溴苄基)-8-(3-(羥基甲基)苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50毫克，0.107毫莫耳)於DMF(1毫升)中的溶液加入氫化鈉(8.5毫克，0.21毫莫耳，於礦物油中60%分散液)。添加完成後，混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經飽和氯化銨水溶液驟冷以及經乙酸乙酯萃取。有機層經濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(1-(3-(乙氧基甲基)苯基)丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21毫克，37.3%產率)。1 H-NMR(400Hz,DMSO-d 6 )δ=7.38-7.40(d,1H)，7.08-7.19(m,6H)，6.95-6.97(d,1H)，5.51-5.67(dd,2H)，4.32(s,2H)，4.13-4.17(t,1H)，3.50(s,3H)，3.37-3.43(m,2H)，3.18(s,3H)，2.09-2.15(m,1H)，1.91-1.96(m,1H)，1.10-1.14(t,3H)，0.76-0.79(t,3H)。LCMS滯留時間2.882分鐘；LCMS MH+ 525。
實施例31 7-(3-溴苄基)-8-(3-丁醯基苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物161)
依照實施例28之方法以及經製備性HPLC純化製備標題化合物而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(3-丁醯基苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.5毫克，74.5%產率，最後步驟)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.74-7.76(d, 1H)，7.69(s,1H)，7.35-7.37(m,3H)，7.13-7.17(m,2H)，6.98-7.00(d,1H)，5.63(s,2H)，4.29(s,2H)，3.44(s,3H)，3.20(s,3H)，2.85-2.89(t,2H)，1.57-1.62(m,2H)，0.89-0.93(t,3H)。LCMS滯留時間2.693分鐘；LCMS MH+509。
實施例32 1,3-二甲基-8-(3-(4-甲基唑基-2-基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(LY-000266-122)(化合物104)
使用中間物10，步驟1(與中間物20)以及實施例14之方法製備標題化合物而製得25(10.3毫克，29.1%產率)之白色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.88(s,1H)，.72-7.74(d,1H)，7.68(s,1H)，7.33-7.35(m,2H)，7.28(dd,1H)，7.22(s,1H)，7.12-7.14(t,1H)，7.03(d,1H)，5.65(s,2H)，4.30(s,2H)，3.44(s,3H)，3.21(s,3H)，2.33(s,3H)。LCMS滯留時間2.672分鐘；LCMS MH+ 520。
實施例33 7-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物143)
對1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克，0.294毫莫耳，中間物5)於DMF(3毫升)中的溶液加入5-(溴甲基)-2-氯吡啶(137毫克，0.668毫莫耳)，接著加入碳酸鉀(122毫克，0.883毫莫耳)。混合物在80℃攪拌整夜。混合物經乙酸乙酯以及水稀釋，以及分離各相。有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾以及濃縮而製得粗製產物。此材料經DCM/甲醇=100：1沖提進行矽膠層析術純化以及經乙醇洗滌以及在 真空中乾燥而製得呈白色固體之7-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20毫克，14.6%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.52-8.51(d,1H)，7.92-7.86(m,2H)，7.76-7.71(m,3H)，7.55-7.53(d,1H,)3.24(s,3H)，3.29(s,3H)。LCMS滯留時間2.645分鐘；LCMS MH+ 466。
以下實施例34a至34p係使用實施例33的一般方法加以製備。
實施例34a 三級-丁基2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基硫基)丙酸酯(化合物175)
使用4-氯苯乙基甲磺酸鹽(中間物7步驟1)作為烷基化劑以及使粗製產物經製備性HPLC純化以及經冷凍乾燥製備標題產物而製得白色固體產物：20毫克(14.6%)；1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.66-7.65(m,2H)，7.38-7.36(m,2H)，7.28-7.26(d,2H)，7.18-7.16(d,2H)，4.44-4.41(t,2H)，3.274(s,6H)，3.12-3.09(t,2H)。LCMS滯留時間3.315分鐘；LCMS MH+ 479。
實施例34b 1,3-二甲基-7-(萘-1-基甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物179)
白色固體，20毫克，23.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.26-8.23(d,1H)，8.01-7.98(d,1H)，7.90-7.88(d,1H)，7.67-7.59(m,6H)，7.47-7.43(t,1H)，7.12-7.10(d,1H)，6.02(s,2H)，3.35(s,3H)，3.22(s,3H)。LCMS滯留時間3.308分鐘；LCMS MH+ 481。
實施例34c 7-(1-(4-氯苯基)乙基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物187)
使用1-(4-氯苯基)乙基甲磺酸鹽(中間物21)作為烷基化劑以及使粗製產物經製備性HPLC純化製備標題產物而製得白色固體產物：18毫克，18.3%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.97-1.95(d,3H)，3.19(s,3H)，3.26(s,3H)，6.24-6.22(q,1H)，7.42-7.36(m,4H)，7.67-7.58(m,4H)。LCMS滯留時間3.456分鐘；LCMS MH+ 479。
實施例34d 7-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物223)
白色固體經製備性TLC純化：30毫克，25.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.40-8.39(d,1H)，7.85(s,1H)，7.74-7.71(m,3H)，7.52(s,1H)，7.37-7.35(m,1H)，5.46(s,2H)，3.32(s,3H)，3.22(s,3H)。LCMS滯留時間2.908分鐘；LCMS MH+ 466。
實施例34e 1,3-二甲基-7-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物224)
白色固體：25毫克，24.3%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.45(s,1H)，8.36(s,1H)，7.80(s,1H)，7.73-7.69(m,3H)，7.61(s,1H)，5.48(s,2H)，3.35(s,3H)，3.25(s,3H)，2.27(s,3H)。LCMS滯留時間2.431分鐘；LCMS MH+ 446。
實施例34f 7-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物225)
白色固體：25毫克，25.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.91-7.87(t,1H)，7.76-7.69(m,4H)，7.46-7.44(m,2H)，5.59(s,2H)，3.35(s,3H)，3.19(s,3H)。LCMS滯留時間2.616分鐘；LCMS MH+ 466。
實施例34g 1,3-二甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物226)
白色固體：30毫克，32.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.73-7.68(m,5H)，7.17-7.14(m,2H)，5.53(s,2H)，3.35(s,3H)，3.19(s,3H)，2.35(s,3H)。LCMS滯留時間2.303分鐘；LCMS MH+ 446。
實施例34h 1,3-二甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物227)
白色固體：30毫克，17.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H)， 7.79-7.77(dd,1H)，7.59-7.49(m,4H)，7.18-7.16(d,1H)，5.48(s,2H)，3.46-3.44(d,6H)，2.56(s,3H)。LCMS滯留時間1.764分鐘；LCMS MH+ 446。
實施例34i 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-7-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物228)
白色固體：30毫克，20.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.86-8.85(d,1H)，8.12-8.09(dd,1H)，7.93-7.91(d,1H)，7.85(s,1H)，7.79-7.68(m,3H)，5.62(s,2H)，3.30(s,3H)，3.29(s,3H)。LCMS滯留時間2.865分鐘；LCMS MH+ 500。
實施例34j 1,3-二甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物229)
使用2-(溴甲基)-5-甲基噻唑(中間物22)作為烷基化劑製備標題產物，以及使粗製產物經DCM/甲醇(80：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得白色固體產物：49毫克，46.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.85(s,1H)，7.76-7.75(m,2H)，7.73-7.72(bs,2H)，5.62(s,2H)，3.28(s,3H)，3.26(s,3H)，2.60(s,3H)。LCMS滯留時間2.547分鐘；LCMS MH+ 452。
實施例34k 1,3-二甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物230)
白色固體：46毫克，35.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.29(s,1H)，7.69-7.60(m,4H)，7.32-7.29(d,1H)，5.54(s,2H)，3.31(s,3H)，3.18(s,3H)，2.25(s,3H)。LCMS滯留時間2.597分鐘；LCMS MH+ 446。
實施例34l 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物231)
白色固體：61毫克，41.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.89(s,1H)，8.26-8.23(d,1H)，7.71-7.67(m,5H)，5.72(s,2H)，3.37(s,3H)，3.18(s,3H)。LCMS滯留時間2.917分鐘；LCMS MH+500。
實施例34m 7-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物232)
從甲醇再結晶的白色固體：10.5毫克，15.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.87(s,1H)，7.78-7.69(m,4H)，5.62(s,2H)，3.26(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.016分鐘；LCMS MH+ 472。
實施例34n 1,3-二甲基-7-(萘-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物185)
從甲醇再結晶的白色固體：20.5毫克，29.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.93-7.88(m,4H)，7.77(s,1H)，7.71-7.66(m,3H)，7.57-7.50(m,3H)，5.64(s,2H)，3.31(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.354分鐘；LCMS MH+ 481。
實施例34o 1,3-二甲基-7-(噻唑-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物233)
使用2-氯甲基噻唑(中間物23)作為烷基化劑製備標題產物以及使粗製產物從甲醇再結晶而製得灰白色固體產物：5毫克，7.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.77-7.76(m,3H)，7.72-7.71(m,3H)，5.82(s,2H)，3.31(s,3H)，3.22(s,3H)。LCMS滯留時間2.517分鐘；LCMS MH+438。
實施例34p 1,3-二甲基-7-(嘧啶-4-基甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物233)
經製備性HPLC純化的白色固體：30毫克，46.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 9.11-9.10(d,1H)，8.81-8.80(d,1H)，7.78(s,1H)，7.72-7.68(m,3H)，7.59-7.58(m,1H)，5.64(s,2H)，3.33(s,3H)，3.17(s,3H)。LCMS滯留時間2.517分鐘；LCMS MH+ 433。
實施例35 1,3-二甲基-7-(3-(三氟甲氧基)苄基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物166)
對1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50毫克，0.14毫莫耳，中間物5)於DMF(3毫升)中的溶液加入1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(42毫克，0.168毫莫耳)，接著加入碳酸鉀(30毫克，0.21毫莫耳)。混合物在50℃攪拌2小時。混合物經冷卻以及於乙酸乙酯以及水之間分層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而製得粗製產物，其從甲醇再結晶以及在真空中乾燥而製得呈白色固體之1,3-二甲基-7-(3-(三氟甲氧基)苄基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40毫克，53.9%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H)，7.51(t,1 H)，7.40-7.45(m,4 H)，7.33(d,2 H)，5.51(s,2 H)，3.31(s,3 H)，3.24(s,3 H)。LCMS滯留時間2.636分鐘；LCMS MH+ 531。
根據實施例35的一般程序製備以下的實施例36a至36r。
實施例36a 7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物160)
白色固體：31毫克，46.5%：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H)，7.47(s,1H)，7.41(dd,1H)，7.26-7.34(m,2H)，6.87-6.96(m,3H)，5.41(s,2H)，3.71(s, 3H)，3.30(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間2.341分鐘；LCMS MH+ 477。
實施例36b 1,3-二甲基-7-(3-甲基苄基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物167)
白色固體：29毫克，45.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ=7.60(t,1H)，7.45(s,1H)，7.40(dd,1H)，7.31-7.34(m,1H)，7.24(t,1H)，7.10-7.18(m,3H)，5.42(s,2H)，3.30(s,3H)，3.24(s,3H)，2.26(s,3H)。LCMS滯留時間2.524分鐘；LCMS MH+)461。
實施例36c 7-(3-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物168)
白色固體：29毫克，44.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H)，7.48(d,2H)，7.40(dd,1H)，7.34-7.44(m,3H)，7.33(d,2H)，5.46(s,2H)，3.30(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間2.551分鐘；LCMS MH+ 481。
實施例36d 1,3-二甲基-7-(萘-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物191)
白色固體：25毫克，38.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.86-7.93(m, 4H)，7.50-7.61(m,5H)，7.43(dd,1H)，7.31(d,1H)，5.63(s,2H)，3.31(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間2.793分鐘；LCMS MH+468。
實施例36e 7-(3,4-二氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物197)
白色固體：26毫克，40.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.59-7.68(m,3H)，7.43-7.50(m,2H)，7.32-7.37(m,2H)，5.45(s,2H)，3.31(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.448分鐘；LCMS MH+515。
實施例36f 7-(4-氯-3-氟苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物198)
白色固體：28毫克，40.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.60(q,2 H)，7.43-7.51(m,3 H)，7.33(d,1 H)，7.25(d,1 H)，5.46(s,2 H)，3.31(s,3 H)，3.24(s,3 H)。LCMS滯留時間3.307分鐘；LCMS MH+499。
實施例36g 7-(4-氯-3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物205)
白色固體：28毫克，40.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1 H)，7.50(s,1H)，7.39-7.45(m,2 H)，7.33(d,1 H)，7.23(d,1H)，6.91(dd,1 H)，5.44(s,2 H)，3.80(s,3 H)，3.30(s,3 H)，3.24(s,3 H)。LCMS滯留時間3.253分鐘；LCMS MH+511。
實施例36h 7-(4-氯-3-甲基苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物206)
白色固體：39毫克，56.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H)，7.46(s,1H)，7.38-7.43(m,2H)，7.31-7.35(m,2H)，7.21(dd,1H)，5.41(s,2H)，3.30(s,3H)，3.24(s,3H)，2.29(s,3H)。LCMS滯留時間3.458分鐘；LCMS MH+ 495。
實施例36i 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物142)
白色固體：21毫克，31.3%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H)，7.50(s,1H)，7.43(s,5H)，7.33(d,1H)，5.45(s,2H)，3.31(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.029分鐘；LCMS MH+ 481。
實施例36j 1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物234)
白色固體：40毫克，55.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.74(d,2H)，7.56-7.63(m,3H)，7.43-7.47(m,2H)，7.33(d,1H)，5.56(s,2H)，3.31(s,3H)，3.23(s,3H)。LCMS滯留時間3.094分鐘；LCMS MH+ 515。
實施例36k 1,3-二甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苄基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物177)
白色固體：23毫克，31.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H)，7.53(d,2H)，7.43-7.49(m,2H)，7.32-7.38(m,3H)，5.49(s,2H)，3.30(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.183分鐘；LCMS MH+ 531。
實施例36l 1,3-二甲基-7-(4-甲基苄基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物178)
白色固體：33毫克，51.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H)，7.41-7.46(m,2H)，7.27-7.34(m,3H)，7.16(d,2H)，5.40(s,2H)，3.29(s,3H)，3.24(s,3H).2.27(s,3H)。LCMS滯留時間3.047分鐘；LCMS MH+ 461。
實施例36m 7-(3,5-二氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物204)
白色固體：30毫克，41.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.57-7.63(m,2H)，7.50(s,1H)，7.43-7.45(m,3H)，7.31-7.34(m,1H)，5.46(s,2H)，3.31(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.484分鐘；LCMS MH+ 515。
實施例36n 1,3-二甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物235)
使用2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(中間物40)製備標題產物。白色固體：45毫克，34.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63(t,1H)，7.42-7.47(m,2H)，7.35(d,1H)，7.26(s,1H)5.74(s,2H)，3.31(s,3H)，3.22(s,3H)，2.30(s,3H)。LCMS滯留時間2.793分鐘；LCMS MH+ 468。
實施例36o 1,3-二甲基-7-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物236)
使用5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶(中間物24)作為烷基化劑以及添加TBAI以催化反應製備標題產物。從甲醇再結晶粗製產物而製得白色固體產物：21毫克，16.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.76(s,1H)，7.63(t,2H)，7.50(dd, 1H)，7.35(d,1H)5.46(s,2H)，3.29(s,3H)，3.23(s,3H)，2.60(s,3H)。LCMS滯留時間1.413分鐘；LCMS MH+ 463。
實施例36p 1,3-二甲基-7-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物237)
使用實施例35之方法以及添加TBAI催化反應以製備標題化合物白色固體：17毫克，26.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.44(s,1H)，8.36(s,1H)，7.61(t,2H)，7.52(s,1H)，7.43-7.45(m,1H)，7.33(d,1H)5.46(s,2H)，3.30(s,3H)，3.24(s,3H)，2.27(s,3H)。LCMS滯留時間2.314分鐘；LCMS MH+ 462。
實施例36q 1,3-二甲基-7-((5-甲基吡-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物238)
使用實施例35之方法以2-(氯甲基)-5-甲基吡(中間物41)製備標題化合物並添加TBAI催化反應。白色固體：15毫克，23.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.63(s,1H)，8.44(s,1H)，7.60(t,1H)，7.40-7.46(m,2H)，7.31-7.33(m,1H)5.60(s,2H)，3.31(s,3H)，3.17(s,3H)，2.46(s,3H)。LCMS滯留時間2.563分鐘；LCMS MH+ 463。
實施例36r 7-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物239)
使用實施例35之方法並添加TBAI催化反應以製備標題化合物。白色固體：65毫克，48.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.52(d,1H)，7.95(dd,1H)，7.60(t,1H)，7.51(d,1H)，7.41(q,2H)，7.31(d,1H)，5.58(s,2H)，3.32(s,3H)，3.17(s,3H)。LCMS滯留時間2.990分鐘；LCMS MH+ 482。
實施例37 7-(4-((二甲基胺基)甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物185)
步驟1 4-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
依照實施例35之方法製備標題化合物。白色固體：250毫克，100%。LCMS滯留時間1.763分鐘；LCMS MH+ 505。
步驟2 7-(4-(羥基甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對4-((1,3-二甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(200毫克，0.4毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(5毫升)中的溶液加入硼氫化鋰(44毫克，2.0毫莫耳)，混合物在50℃攪拌整夜。混合物經氯化銨水溶液驟冷，經乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而提供粗製產物。此材料經甲醇洗滌以及在真空中乾燥而製得白色固體產物7-(4-(羥基甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮。LCMS滯留時間1.521分鐘；LCMS MH+ 477。
步驟3 7-(4-(氯甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
7-(4-(羥基甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40毫克，0.84毫莫耳)於亞硫醯氯(1毫升)中的溶液在室溫下攪拌2小時。混合物經濃縮至乾燥以及使用粗製產物而未純化。LCMS滯留時間1.872分鐘；LCMS MH+ 495。
步驟4 7-(4-((二甲基胺基)甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對7-(4-(氯甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40毫克，0.081毫莫耳)於DMF(2毫升)中的溶液加入二甲基胺鹽酸鹽(33毫克，0.4毫莫耳)，碳酸鉀(23毫克，0.17毫莫耳)。使反應在30℃攪拌16小時。混合物於乙酸乙酯以水之間分層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾以及濃縮而提供粗製產物。此材料經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(4-((二甲基胺基)甲基)苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(16毫克，39.1%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.43(d,3H)，7.31(d,2H)，7.23(d,2H)，7.15(d,1H)，5.47(s,2H)，3.47(s,3H)，3.44(s,5H)，2.25(s,6H)。LCMS滯留時間1.944分鐘；LCMS MH+504。
實施例38 3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)苯甲酸乙酯(化合物57)
使用中間物5步驟1之方法製標題化合物備而製得呈白色固體之3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)苯甲酸乙酯(110毫克，74.3產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.87-7.88(d,1H)，7.84(s,1H)，7.61-7.64(m,3H)，7.50-7.52(d,1H)，7.31-7.36(m,2H)，5.46(s,2H)，4.29-4.34(m,2H)，3.27(s,3H)，3.23(s,3H)，1.30-1.33(t,3H)。LCMS滯留時間3.007分鐘；LCMS MH+ 513。
實施例39 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(4-甲基唑基-2-基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物103)
使用中間物5步驟1之方法以及使用中間物25製備標題化合物以及經製備性HPLC純化而得到呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(4-甲基唑基-2-基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15毫克，33.6%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.95(s,1H)，7.86-7.88(d,1H)，7.82(s,1H)，7.60-7.64(m,2H)，7.48-7.53(m,2H)，7.34-7.37(m,2H)，5.48(s,2H)，3.31(s,3H)，3.24(s,3H)，2.17(s,3H)。LCMS滯留時間3.131分鐘；LCMS MH+ 522。
實施例40 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(4-甲基唑基-2-基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物126)
步驟1 7-(3-溴苄基)-8-(3-(羥基甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用實施例31步驟1之方法從實施例38產物製備標題化合物而製得呈黃色漿之7-(3-溴苄基)-8-(3-(羥基甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(170毫克，74%產率)。LCMS MH+ 471。
步驟2 7-(3-溴苄基)-8-(3-(乙氧基甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用實施例30步驟2之方法製備標題化合物而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(3-(乙氧基甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(19毫克，79.6%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.49-7.51(d,1H)，7.48(s,1H)，7.24-7.31(m,3H)，6.97-6.99(d,2H)，6.90-6.92(d,1H)，5.50(s,2H)，5.27(s,2H)，3.96-4.01(q,2H)，3.41(s,3H)，3.21(s,3H)，1.30-1.34(t,3H)。LCMS滯留時間3.077分鐘；LCMS MH+ 499。
實施例41 7-(3-溴苄基)-8-(3-(1-羥基丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物173)
步驟1 3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)苯甲醛之合成
使用實施例28，步驟1之方法從實施例40，步驟1產物製備標題化合物而製得呈黃色固體之3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)苯甲醛(370毫克，82.6%)。LCMSMH+ 470。
步驟2 7-(3-溴苄基)-8-(3-(1-羥基丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮之合成
使用實施例28，步驟2之方法製備標題化合物而製得呈白色固體之-(3-溴苄基)-8-(3-(1-羥基丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240毫克，59.1%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.57(s,1H)，7.46-7.47(d,1H)，7.31-7.36(m,3H)，7.15-7.22(m,3H)，5.42(s,2H)，5.21-5.22(d,1H)，3.21(s,3H)，3.19(s,3H)，1.52(m,2H)，1.46(m,2H)，081-0.85(t,3H)。LCMS滯留時間2.927分鐘；LCMS MH+513。
實施例42 7-(3-溴苄基)-8-(3-丁醯基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物155)
使用實施例28步驟3之方法從實施例41產物製備標題化合物而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(3-丁醯基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(19毫克，38.3%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 7.85-7.89(m,2H)，7.61(s,1H)，7.28-7.57(m,3H)，7.23-7.25(t,1H)，5.47(s,2H)，3.44(s,3H)，3.45(s,3H)，2.95-2.98(t,2H)，1.77-1.83(m,2H)，1.01-1.05(t,3H)。LCMS滯留時間2.790分鐘；LCMS MH+ 511。
實施例43 7-(3-溴苄基)-8-(3-丁基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物174)
在0℃對7-(3-溴苄基)-8-(3-(1-羥基丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40毫克，0.078毫莫耳，實施例41產物)於DCM(2毫升)中的溶液加入三乙基矽烷(18.1毫克，0.156毫莫耳)，接著加入三氟化硼合乙醚(0.1毫升)。混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經DCM稀釋以及經鹽水洗滌、乾燥以及濃縮而製得粗製產物。此材料經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(3-丁基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(13毫克，33.5%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 7.62(s,1H)，7.39-7.44(m,2H)，7.28-7.32(t,3H)，7.19-7.23(t,1H)，7.02-7.09(m,3H)，5.41(s,2H)，3.41(s,3H)，3.43(s,3H)，2.61-2.65(t,2H)，1.58-1.64(m,2H)，1.33-1.39(m,2H)，0.91-0.94(t,3H)。LCMS滯留時間3.622分鐘；LCMS MH+ 497。
實施例44 7-(3-溴苄基)-8-(3-氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物110)
對8-溴-7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50毫克，0.12毫莫耳，中間物1步驟2)於DMF(3毫升)中的溶液加入3-氯酚(23毫克，0.17毫莫耳)以及碳酸鉀(75克，0.24毫莫耳)。混合物在80℃攪拌12小時。混合物於乙酸乙酯以及水之間分層。有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾以及濃縮而製得粗製產物。收集此材料，以乙醇洗滌，以及在真空下乾燥 而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(3-氯苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15毫克，26.7%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.60(s,1H)，7.48-7.50(m,3H)，7.32-7.40(m,4H)，5.44(s,2H)，3.31(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.151分鐘；LCMS MH+ 477。
使用實施例44之方法製備以下之實施例45a至45n。
實施例45a 7-(3-溴苄基)-8-(3-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物111)
白色固體，12毫克，22.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.60(s,1H)，7.50-7.53(m,2H)，7.30-7.35(m,3H)，7.17-7.21(m,2H)，5.44(s,2H)3.31(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間2.979分鐘；LCMS MH+ 459。
實施例45b 3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)苯甲腈(化合物112)
白色固體，16毫克，29.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.95(s,1H)，7.67-7.82(m,3H)，7.61(s,1H)，7.51-7.54(m,1H)，7.32-7.39(m,2H)，5.46(s,2H)，3.31(s,3H)，3.25(s,3H)。LCMS滯留時間2.784分鐘；LCMS MH+ 466。
實施例45c 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-丙基苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物113)
白色固體，15毫克，26.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.59(s,1 H)，7.52(t,1 H)，7.34-7.38(m,3 H)，7.11-7.13(m,2H)，7.08(d,1H)，5.44(s,2H)，3.29(s,3H)，3.24(s,3H)，2.57(d,2H)，1.58(q,2H)，0.89(t,3H)。LCMS滯留時間3.413分鐘；LCMS MH+ 485。
實施例45d 8-(3-乙醯基苯氧基)-7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物114)
白色固體，21毫克，37.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.90(t,1H)，7.84(s,1H)，7.62-7.65(m,3H)，7.52-7.54(m,1H)，7.35-7.37(m,2H)，5.48(s,2H)，3.29(s,3H)，3.25(s,3H)，2.61(s,3H)。LCMS滯留時間2.764分鐘；LCMS MH+ 485。
實施例45e 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物115)
白色固體，23毫克，37.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.62(t,2H)，7.50-7.54(m,2H)，7.43(d,1H)，7.33-7.36(m,3H)，5.46(s,2H)，3.31(s,3H)，3.25(s,3H)。LCMS滯留時間3.180分鐘；LCMS MH+ 527。
實施例45f 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物139)
從中間物6製備標題化合物。白色固體，21毫克，19.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.86(d,2H)，7.59(d,2H)，7.43(s,4H)，5.46(s,2H)，3.31(s,3H)，3.25(s,3H)。LCMS滯留時間2.996分鐘；LCMS MH+ 465。
實施例45g 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物184)
從中間物6製備標題化合物。白色固體，18.6毫克，22.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 9.05(d,1H)，8.96(s,1H)，8.44(t,1H)，7.43-7.49(m,4H)，5.47(s,2H)，3.30(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間2.880分鐘；LCMS MH+ 466。
實施例45h 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物200)
從中間物6製備標題化合物。白色固體，27.1毫克，29.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.95(d,1H)，7.77-7.87(m,2H)，7.43(s,4H)，5.45(s,2H)，3.30(s,3H)，3.23(s,3H)。LCMS滯留時間3.422分鐘；LCMS MH+ 499。
實施例45i 7-(4-氯苄基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物201)
從中間物6製備標題化合物。白色固體，22.8毫克，35.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.81-7.90(m,2H)，7.66(t,1H)，7.44(s,4H)，5.45(s,2H)，3.29(s,3H)，3.23(s,3H)。LCMS滯留時間3.271分鐘；LCMS MH+ 483。
實施例45j 8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物202)
從中間物6製備標題化合物。白色固體，11.8毫克，26.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.65(d,1H)，7.58(s,1H)，7.55(s,1H)，7.43(s,4H)，5.43(s,2H)，3.31(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.562分鐘；LCMS MH+ 515。
實施例45k 8-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物203)
從中間物6製備標題化合物。白色固體，33.7毫克，47.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.25(s,2H)，8.10(s,1H)，7.41-7.48(m,4H)，5.46(s,2H)，3.32(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.501分鐘；LCMS MH+ 533。
實施例45l 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物207)
從中間物6製備標題化合物。白色固體，70.9毫克，56.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61-7.68(m,2H)，7.42-7.53(m,5H)，5.49(s,2H)，3.32(s,3H)，3.24(s,3H)，2.19(s,3H)。LCMS滯留時間3.308分鐘；LCMS MH+ 479。
實施例45m 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苄基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物145)
從中間物6使用實施例45之方法並在120℃經微波照射20分鐘以加速反應而製備標題化合物：白色固體，20毫克，16.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.74-7.80(m,3H)，7.62-7.66(m,1H)，7.37-7.39(m,2H)，7.28(d,2H)，5.63(s,2H)，5.27(d,2H)，3.48(s,3H)，3.18(s,3H)。LCMS滯留時間2.992分鐘；LCMS MH+ 479。
實施例45n 8-(4-溴苯氧基)-7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物194)
從中間物26製備標題化合物：白色固體，161毫克，86.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.65-7.67(d,2H)，7.30-7.32(d,2H)，7.26-7.28(d,1H)，6.87-6.94(m,3H)，5.40(s,2H)，3.71(s,3H)，3.28(s,3H)，3.23(s,3H)。LCMS滯留時間 3.173分鐘；LCMS MH+ 471。
實施例46 7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物189)
步驟1 7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
對8-(4-溴苯氧基)-7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克，0.212毫莫耳，實施例45n產物)於1,4-二烷(6毫升)中的溶液加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊環)(108毫克，0.425毫莫耳)，接著加入乙酸鉀(42毫克，0.427毫莫耳)。然後，混合物在氮氣大氣下脫氣三次。在氮氣大氣下加入Pd-dppf(8.66毫克，0.01毫莫耳)。所得混合物在氮氣大氣下及100℃2小時。混合物經冷卻以及過濾。濾液經濃縮至乾燥而製得粗製產物。此粗製材料經石油醚/乙酸鹽(3：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈黃色固體之7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(93毫克，84.6%產率)。LCMS滯留時間1.948分鐘，LCMS MH+ 519。
步驟2 7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮
在氮氣大氣下，對7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70毫克，0.135毫莫耳)於DMF(2毫升)中的溶液加入2-溴吡啶(30毫克，0.19毫莫耳)，接著加入碳酸銫(88毫克，0.27毫莫耳)以及四(三苯基膦)鈀(15.6毫克，0.013毫莫耳)。添加完成後，混合物在110℃接受微波照射30分鐘。混合物經乙酸乙酯稀釋以及經鹽水洗滌、乾燥以及濃縮而製得粗製產物，此粗製材料經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-甲氧基苄基)-1,3-二甲基-8-(4-(吡啶-2-基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(13.9毫克，21.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.71(s,1H)，8.17-8.19(d,2H)，7.99-8.01(m,1H)，7.88-7.92(m,1H)，7.28-7.45(m,4H)，6.88-6.98(m,3H)，5.44(s,2H)，3.71(s,3H)，3.72(s,3H)，3.30(s,3H)，3.25(s,3H)。LCMS滯留時間2.454分鐘；LCMS MH+ 470。
實施例47 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物192)
對8-溴-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克，0.261毫莫耳，中間物6)於DMF(3毫升)中的溶液加入3-(三氟甲基)苯硫基1(55.7毫克，0.313毫莫耳)，接著加入碳酸鉀(54毫克，0.39毫莫耳)。所得混合物在80℃攪拌3小時。混合物經乙酸乙酯稀釋以及經洗滌鹽水、乾燥以 及濃縮而製得粗製產物。此粗製材料經DCM/甲醇(60：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈白色固體之7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(89毫克，70.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.65-7.67(d,1H)，7.62(s,1H)，7.53-7.58(m,2H)，7.29-7.31(d,2H)，7.20-7.22(d,2H)，5.64(s,2H)，3.42(s,3H)，3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.194分鐘；LCMS MH+ 481。
實施例48 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物193)
對7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(89毫克，0.179毫莫耳，實施例4產物7)於氯仿(2毫升)中的溶液加入MCPBA(46.4毫克，0.269毫莫耳)。然後，混合物在35℃攪拌16小時。混合物經DCM稀釋以及經飽和亞硫酸鈉水溶液以及鹽水洗滌。有機相經乾燥以及濃縮而製得粗製產物，其經DCM/甲醇(45：1)沖提進行矽膠層析術純化而製得呈白色固體之7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(46毫克，50.1%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.13-8.18(m,2H)，7.83-7.86(m,2H)，7.30-7.32(d,2H)，7.09-7.11(d,2H)，5.99(s,2H)，3.40(s,3H)，3.20(s,3H)。LCMS滯留時間3.030分鐘；LCMS MH+ 513。
實施例49 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(甲基(3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物182)
步驟1 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中間物1步驟2之方法從中間物31製備標題化合物而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29毫克，41.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 9.64(s,1 H)，8.13(s,1H)，7.96-7.98(d,1H)，7.52-7.56(t,1H)，7.46(s,1H)，7.44(d,1H)，7.25-7.30(m,4H)，7.10-7.12(d,1H)，5.57(s,2H)，3.42(s,3H)，3.17(s,3H)。LCMS滯留時間3.100分鐘；LCMS MH+ 508。
步驟2 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(甲基(3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃對7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15毫克，0.029毫莫耳)於無水DMF(0.5毫升)中的溶液加入氫化鈉(4.6毫克，0.11毫莫耳，在礦物油中之60%分散液)。混合物在0℃ 攪拌30分鐘以及加入碘甲烷(8.3毫克，0.059毫莫耳)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經飽和氯化銨水溶液驟冷以及經乙酸乙酯萃取。使有機層乾燥，以及濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(甲基(3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.6毫克，80.8%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.39-7.41(d,2H)，7.24-7.26(d,1H)，7.16-7.19(m,2H)，7.00-7.02(m,2H)，6.95(s,1H)，5.20(s,2H)，3.42(s,3H)，3.26(s,3H)，3.25(s,3H)。LCMS滯留時間3.068鐘；LCMS MH+ 522。
實施例50 7-(4-氯苯乙基)-1,3-二甲基-8-(3-(嗎啉基甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物209)
對8-溴-7-(4-氯苯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100毫克，0.25毫莫耳，中間物7)於DMF(3毫升)中的溶液加入3-(嗎啉基甲基)酚(58.3毫克，0.30毫莫耳，中間物27)，接著加入碳酸鉀(104毫克，0.75毫莫耳)。然後，混合物被加熱至80℃達4小時。混合物經乙酸乙酯稀釋。此有機相經鹽水以及飽和氯化銨水溶液洗滌，然後，被乾燥以及濃縮而製得粗製產物。此粗製產物經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(4-氯苯乙基)-1,3-二甲基-8-(3-(嗎啉基甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(45毫克，35.3%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.53-7.55(d,1H)，7.45-7.49(m,2H)，7.28-7.30(d,2H)，7.18-7.20(d,2H)，7.01-7.03(dd,1H)，4.38-4.41(t,2H)，4.34(s,2H)，3.82-3.94 (m,4H)，3.26(s,6H)，3.16-3.21(m,2H)，3.04-3.11(m,4H)。LCMS滯留時間1.782分鐘；LCMS MH+ 510。
使用實施例50之方法製備以下實施例51a至51e。
實施例51a 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物208)
白色固體，41毫克，31.3%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.76-7.78(d,1H)，7.50(s,1H)，7.44-7.47(d,1H)，7.22-7.24(d,2H)，7.13-7.15(d,2H)，4.40-4.43(t,2H)，3.28(s,3H)，3.27(s,3H)，3.06-3.09(t,2H)。LCMS滯留時間3.266分鐘；LCMS MH+ 513。
實施例51b 8-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物210)
白色固體，43毫克，31.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.05(s,1H)，7.85(s,2H)，7.15-7.21(t,4H)，4.43-4.46(t,2H)，3.28(s,3H)，3.27(s,3H)，3.07-3.10(t,2H)。LCMS滯留時間3.351分鐘；LCMS MH+ 547。
實施例51c 8-(4-三級-丁基苯氧基)-7-(4-氯苯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物211)
白色固體，51毫克，53.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.37-7.39(d,2H)，7.27-7.30(d,2H)，7.13-7.15(d,2H)，6.84-6.86(d,2H)，4.35-4.38(t,2H)，3.26(s,3H)，3.25(s,3H)，3.07-3.10(t,2H)，1.28(s,9H)。LCMS滯留時間3.432分鐘；LCMS MH+ 467。
實施例51d 8-(4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物213)
使用實施例50之方從中間物6以及29製備標題化合物。白色固體，91毫克，64.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.52-7.54(d,1H)，7.39-7.45(m,5H)，7.27-7.30(dd,1H)，5.44(s,2H)，3.56-3.57(d,6H)，3.27(s,3H)，3.23(s,3H)，2.42(m,4H)。LCMS滯留時間1.995分鐘；LCMS MH+ 530。
實施例51e 8-(4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物212)
使用實施例50之方法從中間物6以及30製備標題化合物。白色固體，94毫克，67.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.45-7.46(m,7H)，5.47(s,2H)，3.57-3.60(m,6H)，3.23(s,6H)，2.42(m,4H)。LCMS滯留時間1.842分鐘；LCMS MH+ 530。
實施例52 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物214)
在氮氣大氣及0℃下對2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(61毫克，0.275毫莫耳，中間物17)於無水THF(10毫升)中加入氫化鈉(66毫克，2.75毫莫耳)，以及使混合物在0℃攪拌20分鐘。滴加8-溴-7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(90毫克，0.235毫莫耳，中間物6)於THF(3毫升)中的溶液，以及使所得混合物在氮氣大氣及0℃至室溫下攪拌16小時。反應經冰水驟冷，以及於乙酸乙酯以及鹽水之間分層。有機層經硫酸鈉乾燥，以及濃縮而製得粗製產物，其經製備性HPLC純化而製得呈白色固體之7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70毫克，26.7%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.45-7.41(m,1H)，7.32-7.26(m,4H)，7.02-6.95(m,3H)，5.19(s,2H)，4.82-4.80(m,2H)，4.42-4.39(m,2H)，3.37(s,3H)，3.20(s,3H)。LCMS滯留時間3.251鐘；LCMS MH+ 525。
實施例53 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸(化合物25)
2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙二酸二乙酯(12.57克，24.78毫莫耳，中間物33)於18%HCl水溶液(300毫升)以及THF(300毫升)中製成漿料。反應在100℃加熱5小時。澄清溶液在冰浴中冷卻以及加入足量之2N氫氧化鈉直到PH 12至14。然後，經乙酸乙酯(2 x 200毫升萃取)。水層在冰浴中冷卻以及加入足量濃HCl直到PH=1，以及形成白色固體。固體經過濾、經水(100毫升)、二乙醚(2 x 75毫升)洗滌以及在高度真空中乾燥15小時而製得呈白色固體之2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸(5.58克，55%產率)。LCMS滯留時間=2.562分鐘以及100%純度，LCMS MH+ 407。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：12.89(brd s,1H)，7.43-7.48(m,2H)，7.26(t,1H,J=8Hz)，7.15(d,1H,J=4Hz)，5.55(s,2H)，3.91(s,2H)，3.41(s,3H)，3.19(s,3H)。
實施例54 7-(3-溴苄基)-1,3,8-三甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物24)
一部分來自實施例53的乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥、過濾以及在減壓下蒸發而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3,8-三甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.31g)。LCMS滯留時間=2.877分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 363。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：12.89(brd s,1H)，7.43-7.49(m,2H)，7.29(t,1H,J=8Hz)，7.14(d,1H,J=8Hz)，5.52(s,2H)，3.39(s,3H)，3.19(s,3H)，2.38(s,3H)。
實施例5 丙基-2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-乙酸酯(化合物26)
將2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸(0.061克，0.15毫莫耳，實施例53)於於1-丙醇(8毫升)以及硫酸(1滴)之中製成漿料。反應在回流下被加熱1小時，在減壓下蒸發成澄清油。油經100%乙酸乙酯沖提及使用2000微米製備性TLC板進行純化。從板上刮除目標帶，使用乙酸乙酯沖提矽膠，在減壓下蒸發而製得呈白色固體之丙基-2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸酯(0.042克，63%產率)。LCMS滯留時間=3.368分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 449。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.47(d,1H,J=8Hz)，7.43-7.45(m,1H)，7.27(t,1H,J=8Hz)，7.16(d,1H,J=8Hz)，5.57(s,2H)，4.04(s,2H)，3.86(t,2H,J=8Hz)，3.41(s,3H)，3.20(s,3H)，1.42-1.52(m,2H)，0.80(t,3H,J=8Hz)。
實施例56 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8基)乙酸乙酯(化合物34)
將2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8yl)乙酸(3.57克，8.77毫莫耳，實施例53)於乙醇(80毫升)中製成漿料，以及加入硫酸(2滴)，以及使反應在回流下加熱2小時。使澄清溶液冷卻至室溫，以及結晶成白色固體。過濾固體，以乙醇(10毫升)洗滌，以及在高真空下乾燥3小時而製得呈白色固體之2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8yl)乙酸乙酯(2.01克，52.6%產率)。LCMS滯留時間=3.139分鐘以及97%純度，LCMS MH+ 435。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.41(d,1H,J=8Hz)，7.25-7.28(m,1H)，7.21(t,1H,J=8Hz)，7.09(d,1H,J=8Hz)，5.59(s,2H)，4.13(q,2H,J=8Hz以及16Hz)，3.59(s,3H)，3.41(s,3H)，1.24(t,3H,J=8Hz)。
實施例57 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物38)
將2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸(0.25克，0.61毫莫耳，實施例53)於DMF(4毫升)中製成漿料，以及加入羰基二咪唑(0.10克，0.61毫莫耳)。讓反應攪拌10分鐘，然後，加入2-胺基乙醇(0.11毫升，1.83毫莫耳)。在攪拌反應15小時之後，形成白色固體。過濾固體，以水(2 x 10毫升)、乙醇(10毫升)、二乙醚(10毫升)洗滌，在高真空下乾燥而製得呈白色固體之2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基 -2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(0.21克，75%產率)。LCMS滯留時間=2.288分鐘以及95%純度，LCMSMH+ 450。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：8.18-8.28(m,1H)，7.41-7.49(m,2H)，7.27(t,1H,J=8Hz)，7.13(d,1H,J=8Hz)，5.56(s,2H)，4.68(d,1H,J=8Hz)，3.74(s,2H)，3.41(s,3H)，3.38(q,2H,J=8Hz以及12Hz)，3.19(s,3H)，3.08(q,2H,J=8Hz以及12Hz)。
實施例58 2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-N-丙基乙醯胺(化合物27)
使用實施例57之方法製備標題化合物。灰白色固體；LCMS滯留時間=2.815分鐘以及100%純度，LCMS MH+ 448。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：8.15(t,1H,J=4Hz)，7.46(d,1H,J=8Hz)，7.41-7.44(m,1H)，7.26(t,1H,J=8Hz)，7.12(d,1H,J=8Hz)，5.56(s,2H)，3.71(s,2H)，3.41(s,3H)，3.19(s,3H)，2.93-2.99(m,2H)，1.32-1.41(m,2H)，0.82(t,3H,J=8Hz)。
實施例59 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物31)
使用實施例57之方法製備標題化合物。白色固體；LCMS滯留時間=3.291分鐘以及95%純度，LCMS MH+ 411。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.38-7.51(m,2H)，7.22-7.32(m,1H)，7.09-7.18(m,1H)，5.50(s,2H)，4.00(s,2H)，3.42-3.52(m,7H)，3.20(s,3H)，2.10-2.34(m,7H)。
實施例60 7-(3-溴苄基)-8-(2-羥基乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物39)
將2-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8基)乙酸乙酯(0.25克，0.57毫莫耳，實施例56)溶於THF(4毫升)，以及加入微粉末硼氫化鈉(0.13克，3.45毫莫耳)。使反應在回流下加熱以及慢慢滴加甲醇(2毫升)(激烈釋出氣體)。在加熱15分鐘之久，使反應冷卻以及加入1N HCl(2毫升)。反應經水(75毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(3x 50毫升)萃取。合併的萃取物經飽和碳酸氫鈉(25毫升)洗滌，經硫酸鎂乾燥以及在減壓下蒸發而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-8-(2-羥基乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.21克，92%產率)。LCMS滯留時間=2.534分鐘以及94%純度，LCMS MH+ 393。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.43(d,1H,J=8Hz)，7.29(s,1H)，7.20(t,1H,J=8Hz)，7.09(d,1H,J=8Hz)，5.54(s,2H)，3.95-4.06(m,2H)，3.58(s,3H)，3.45(t,1H,J=4Hz)，3.40(s,3H)，2.85(t,2 H,J=8Hz)。
實施例61 7-(3-溴苄基)-8-(2-氯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)- 二酮(化合物40)
合併7-(3-溴苄基)-8-(2-羥基乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.7克，4.32毫莫耳，實施例60)以及亞硫醯氯(20毫升)，以及在室溫下攪拌溫度72小時。使用反應在減壓下蒸發，經水(200毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。經合併的萃取物經飽和碳酸氫鈉(100毫升)洗滌，經硫酸鎂乾燥以及在減壓下蒸發成淺金色固體。固體經2%甲醇/二氯甲烷沖提以40克矽膠快速管柱進行純化而製得呈淺黃褐色固體之7-(3-溴苄基)-8-(2-氯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.01克，56%產率)。LCMS滯留時間=3.291分鐘以及95%純度，LCMS MH+ 411。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.43(d,1H,J=8Hz)，7.28(s,1H)，7.21(t,1H,J=8Hz)，7.09(d,1H,J=8Hz)，5.59(s,2H)，3.88(t,2H,J=8Hz)，3.59(s,3H)，3.40(s,3H)，3.11(t,2H,J=8Hz)。
實施例62 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-乙烯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物41)
以及 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-丙氧基乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物42)
將鈉(0.029克，1.21毫莫耳)溶於1-丙醇(5毫升)，以及加入7-(3-溴苄基)-8-(2-氯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25克，0.61毫莫耳，實施例61)，接著加入THF(2毫升)以及MC(2毫升)輔助溶解。使反應在室溫下攪拌10分鐘，經水(100毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(3 x75毫升)萃取。經合併的萃取物經硫酸鎂乾燥以及在減壓下蒸發成淺金色油。此油經50%乙酸乙酯/己烷沖提且使用二塊2000微米矽膠製備性TLC板進行純化。從板上刮取上半(極性較低)帶，以乙酸乙酯沖提矽膠以及在減壓下蒸發成而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-乙烯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.066克)。LCMS滯留時間=3.250分鐘以及96%純度，LCMS MH+ 375。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.42(d,1H,J=8Hz)，7.31(s,1H)，7.20(t,1H,J=8Hz)，7.12(d,1H,J=8Hz)，6.46-6.63(m,2H)，5.73(dd,1H,J=4Hz以及8Hz)，3.62(s,3H)，3.40(s,3H)。
從板上刮取下半(極性較高)帶，以乙酸乙酯沖提矽膠以及蒸發而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-丙氧基乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.099克，38%產率)。LCMS滯留時間=3.536分鐘以及96%純度，LCMS MH+ 435。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.41(d,1H,J=8Hz)，7.28(s,1H)，7.19(t,1H,J=8 Hz)，7.10(d,1H,J=8Hz)，5.62(s,3H)，3.74(t,2H,J=8Hz)，3.59(s,3H)，3.39(s,3H)，3.35(t,2H,J=8Hz)，2.93(t,2H,J=8Hz)，1.48-1.58(m,2H)，0.87(t,3H,J=8Hz)。
實施例63 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(丙基胺基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物46)
將7-(3-溴苄基)-8-(2-氯乙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.22克，0.53毫莫耳，實施例61)溶於丙-1-胺(4毫升)，以及在室溫下攪拌15小時。使反應在減壓下蒸發以及在高真空下乾燥而製得呈灰白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(丙基胺基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.23克，100%產率)。LCMS滯留時間=2.009分鐘以及98%純度，LCMS MH+ 434。
將0.05克此固體產物溶於二乙醚(2毫升)以及加入過量之1N HCl(二乙醚中)而製備鹽酸鹽。混合物在減壓下蒸發，與乙酸乙酯(2x50毫升)、二乙醚(2 x 5毫升)共沸，以及在高真空下乾燥而得到呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(丙基胺基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(0.029克)。LCMS滯留時間=2.120分鐘以及96%純度，LCMS MH+ 434.1 H-NMR DMSO-d 6 δ：9.00(brd s,HCl以及NH)，7.43-7.53(m,2H)，7.31(t,1H)，J=8Hz)，7.18(d,1H,J=8Hz)，5.59(s,2H)，3.36(s,3H)，3.20-3.31(m,5H)，3.12-3.18(m,2H)，2.83-2.91(m,2H)，1.57-1.67(m,2H)，0.91(t,3H,J=8Hz)。
實施例64 8-(2-(苄基胺基)乙基)-7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物47)
使用實施例63之方法製備標題化合物以及經單離為自由態。金色油；LCMS滯留時間=2.181分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 482.1 H-NMR(CDCl3)δ：7.41(d,1H,J=8Hz)，7.23-7.34(m,6H)，7.18(t,1H,J=8Hz)，7.07(d,1H,J=8Hz)，5.52(s,2H)，3.78(s,2H)，3.58(s,3H)，3.40(s,3H)，3.01(t,2H,J=8Hz)，2.83(t,2H,J=8Hz)。
實施例65 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(甲基(丙基)胺基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(化合物48)
將7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(丙基胺基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.10克，0.23毫莫耳，實施例63)、甲酸(1毫升)以及甲醛(37%重量於水中，1毫升)溶於密封管中的乙醇(5毫升)，以及在85℃加熱15小時。將反應冷卻至室溫，經水(50毫升)稀釋以及經1N氫氧化鈉處理，直到pH=12至14。然後使反應經乙酸乙酯(3 x50毫升)萃取。合併的有機萃取物經硫酸 鎂乾燥，過濾以及在減壓下除去溶劑成為淺金色油。此油經5%甲醇/MC沖提及使用2000微米矽膠進行製備性TLC板純化。從板上刮除目標帶，使用乙酸乙酯沖提矽膠，在減壓下蒸發而獲得澄清油。將此油溶於二乙醚(3毫升)，以及加入過量1N HCl(於二乙醚中)。在減壓下蒸發混合物，在高真空下乾燥2小時而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(甲基(丙基)胺基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(0.076克，68%產率)。LCMS滯留時間=2.044分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 448。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：10.24(brd s,1H)，7.48-7.53(m,2H)，7.29(t,1H,J=8Hz)，7.19(d,1H,J=8Hz)，5.60(s,2H)，3.32-3.54(m,5H)，3.26(t,2H,J=8Hz)，3.22(s,3H)，2.90-3.03(m,1H)，3.08-3.17(m,1H)，2.76(d,3H,J=4Hz)，1.61-1.72(m,2H)，0.89(t,3H,J=8Hz)。
實施例66 N-(2-7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙基)-N-丙基乙醯胺(化合物49)
將7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(2-(丙基胺基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.098克，0.226毫莫耳，實施例63)以及三乙胺(0.063毫升，0.45毫莫耳)溶於THF(5毫升)，以及慢慢滴加乙醯氯(0.032毫升，0.45毫莫耳)。使反應在室溫下攪拌15小時，然後，經水(50毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。經合併的萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，以及在減壓下除去溶劑成 為淺金色油。此油經二乙醚(1毫升)研製而結晶。固體經過濾以及在高真空下乾燥而得到呈白色固體之正-(2-7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙基)-N-丙基乙醯胺(0.053克，50%產率)。LCMS滯留時間=2.991分鐘以及98%純度，LCMS MH+ 476。1 H-NMR(CDCl3)δ：7.40(d,1H,J=8Hz)，7.30(s,1H)，7.15-7.22(m,2H)，5.61(s,2H)，3.55-3.65(m,5H)，3.40(s,3H)，3.19(t,2H,J=8Hz)，2.98(t,2H,J=8Hz)，2.07(s,3H)，1.53-1.61(m,2H)，0.91(t,3H,J=8Hz)。
實施例67 3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸乙酯(化合物240)
以及3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物241)
3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)2-甲基丙酸乙酯以及3-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸乙酯(2.07克，7.0毫莫耳，中間物34)，碳酸鉀(3.8克，28.0毫莫耳)以及1-溴-3-(溴甲 基)苯(3.8克，15.4毫莫耳)於DMF(15毫升)中的混合物在室溫下攪拌15小時。反應經水(100毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(3x75毫升)萃取。經合併的萃取物經1N LiCl(2 x100毫升)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾以及在減壓下蒸發而得到金色油。此油經20%乙酸乙酯/己烷沖提及使用80克矽膠進行快速管柱純化而製得呈白色發泡體之3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丁酸乙酯(0.53克，16%產率)，LCMS滯留時間=3.165分鐘以及96%純度，LCMS MH+ 463。持續沖提而得到呈白色發泡體之3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.85克，26%產率)。LCMS滯留時間=3.163分鐘以及93%純度，LCMS MH+ 463。
實施例68 4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2,2-二甲基丁酸乙酯(化合物242)
以及4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-4-甲基戊酸乙酯(化合物243)
使用中間物34以及實施例67之方法製備4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基 -2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2,2-二甲基丁酸乙酯以及4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-4-甲基戊酸乙酯。
4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2,2-二甲基丁酸乙酯：白色固體，0.054克，25%產率：LCMS滯留時間=3.458分鐘以及98%純度，LCMS MH+ 491。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.49(d,1H,J=8Hz)，7.41-7.43(m,1H)，7.29(t,1H,J=8Hz)，7.10(d,1H,J=8Hz)，5.56(s,2H)，3.98(q,2H,J=4Hz以及12Hz)，3.42(s,3H)，3.21(s,3H)，2.55-2.63(m,2H)，1.73-1.79(m,2H)，1.05-1.12(m,9H)。
4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-4-甲基戊酸乙酯：白色固體，0.036克，17%產率：LCMS滯留時間=3.486分鐘以及98%純度，LCMS MH+ 491。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.43(d,1H,J=8Hz)，7.30-7.33(m,1H)，7.24(t,1H,J=8Hz)，6.90(d,1H,J=8Hz)，5.75(s,2H)，3.90(q,2H,J=8Hz以及16Hz)，3.44(s,3H)，3.16(s,3H)，2.06-2.12(m,2H)，1.88-1.96(m,2H)，1.28(s,6H)，1.08(t,3H,J=8Hz)。
實施例69 3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-3-甲基丁酸乙酯(化合物96)
以及3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-2-二甲基丙酸乙酯(化合物97)
使用中間物34以及實施例67之方法製備3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-3-甲基丁酸乙酯以及3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯。
3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-3-甲基丁酸乙酯：白色固體，0.12克，41%產率：LCMS滯留時間=3.322分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 477。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.44(d,1H,J=8Hz)，7.29-7.33(m,1H)，7.26(t,1H,J=8Hz)，6.93(d,1H,J=8Hz)，5.76(s,2H)，3.88(q,2H,J=4Hz以及12Hz)，3.42(s,3H)，3.15(s,3H)，2.77(s,2H)，1.36(s,6H)，1.04(t,3H,J=8Hz)。
3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯：金色油，0.17克，65%產率：LCMS滯留時間=3.406分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 477。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.48(d,1H,J=8Hz)，7.38-7.43(m,1H)，7.29(t,1H,J=8Hz)，7.10(d,1H,J=12Hz)，5.57(s,2H)，4.00-4.08(m,2H)，3.37(s,3H)，3.19(s,3H)，2.95(s,2H)，1.18(s,6H)，1.12(t,3H,J=8Hz)。
實施例70 3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丙酸(化合物117)
將3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.85克，1.8毫莫耳，實施例67)以及氫氧化鉀(1.03克，18.3毫莫耳)合併於乙醇(20毫升)以及水(5毫升)中；然後，在回流下加熱2小時。反應經濃縮以及使殘留物在冰浴中冷卻。加入2N HCl，直到混合物達到pH=2。混合物經乙酸乙酯(3 x 75毫升)萃取。經合併的萃取物經水(1 x 50毫升)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾以及在減壓下蒸發成而製得呈灰白色發泡體之3-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丙酸(0.69克，87%產率)。LCMS滯留時間=2.595分鐘以及96%純度，LCMS MH+ 435。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：12.31(brd s,1H)，7.43-7.50(m,2H)，7.29(t,1H,J=8Hz)，5.57(dd,2H,J=20Hz以及28Hz)，3.40(s,3H)，3.19(s,3H)，2.86-3.05(m,2H)，2.68-2.76(m,1H)，1.10(d,3H,J=4Hz)。
實施例71 4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)戊酸乙酯(化合物135)
以及4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8- 基)-2-甲基丁酸乙酯(化合物136)
使用中間物34以及實施例67之方法製備4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)戊酸乙酯以及4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丁酸乙酯。
4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)戊酸乙酯：澄清油，0.17克，75%產率：LCMS滯留時間=3.791分鐘以及99%純度。LCMS MH+ 477。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.48(d,1H,J=8Hz)，7.43(s,1H)，7.29(t,1H,J=8Hz)，7.10(d,1H,J=12Hz)，5.58(q,2H,J=20Hz以及16Hz)，3.90-4.00(m,2H)，3.42(s,3H)，3.20(s,3H)，3.00-3.08(m,1H)，2.08-2.21(m,2H)，1.72-1.92(m,2H)，1.05-1.13(m,6H)。
4-(7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基丁酸乙酯：淺金色固體，0.078克，33%產率：LCMS滯留時間=3.791分鐘以及99%純度。LCMS MH+ 477。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.48(d,1H,J=8Hz)，7.43(s,1H)，7.29(t,1H,J=8Hz)，7.10(d,1H,J=12Hz)，5.55(s,2H)，4.00(q,2H,J=8Hz以及12Hz)，3.41(s,3H)，3.20(s,3H)，2.64-2.73(m,2H)，2.43-2.73(m,1H)，1.81-1.92(m,1H)，1.56-1.68(m,1H)，1.11(t,3H,J=8Hz)，1.04(d,3H,J=8Hz)。
實施例72 7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮(化合物138)
將7-(3-溴苄基)-8-氯-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50克，1.30毫莫耳，中間物39)，碳酸鉀(0.54克，3.90毫莫耳)以及3-(三氟甲基)酚(0.17毫升，1.37毫莫耳)合併於DMF(5毫升)，以及在90℃加熱15小時。使反應冷卻，經水(100毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(3x 50毫升)萃取。經合併的萃取物經1N LiCl(2 x 75毫升)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾以及在減壓下蒸發成金色油。此油經20%乙酸乙酯/己烷沖提及使用24克矽膠進行快速管柱純化而製得呈白色固體之7-(3-溴苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.26克，39%產率)。LCMS滯留時間=4.377分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 509。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.59-7.76(m,5H)，7.49(d,1H,J=8Hz)，5.45(s,2H)，3.27(s,3H)，3.22(s,3H)。
實施例73 7-(3-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物137)
使用中間物1，步驟2以及實施例72之方法製備標題化合物。白色固 體：LCMS滯留時間=4.341分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 465。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.73-7.78(m,1H)，7.63-7.72(m,3H)，7.44-7.47(m,1H)，7.33-7.39(m,3H)，5.45(s,2H)，3.27(s,3H)，3.22(s,3H)。
實施例74 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物139)
使用中間物1，步驟2以及實施例72之方法製備標題化合物。白色固體：LCMS滯留時間=4.336分鐘以及100%純度，LCMS MH+ 465。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.75-7.78(m,1H)，7.64-7.72(m,3H)，7.41(s,4H)，5.44(s,2H)，3.27(s,3H)，3.22(s,3H)。
實施例75 7-(3-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-((甲基胺基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(化合物152)
將7-(3-氯苄基)-8-(3-氯甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.17克，0.39毫莫耳，中間物38)以及2.0M甲胺(於THF(1.95毫升)中)溶於THF(1毫升)，然後，在室溫下攪拌15小時。在減壓下使反應蒸發至乾燥， 以及經5%甲醇/DCM沖提及使用2000微米製備性TLC板進行純化而製得澄清油(0.052克)。將此油溶於DCM(1毫升)，以及加入過量2N HCl(二乙醚中)。在減壓下蒸發混合物，然後，與二乙醚(5毫升)進行共沸三次而製得呈白色固體之7-(3-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-((甲基胺基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(0.52克，28%產率)。LCMS滯留時間=2.296分鐘以及98%純度，LCMS MH+ 439。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：9.27(brd s,HCl以及NH)，7.27-7.54(m,8H)，5.44(s,2H)，4.10-4.15(m,2H)，3.29(s,3H)，3.23(s,3H)，2.50-2.55(m,3H)。
實施例76 7-(3-氯苄基)-8-(3-((di甲基胺基)甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(化合物153)
使用實施例75之方法製備標題化合物。白色發泡體，0.10克，52%產率：LCMS滯留時間=2.423分鐘以及97%純度，LCMS MH+454。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：10.93(brd s,1H)，7.27-7.62(m,8H)，5.45(s,2H)，4.10-4.28(m,2H)，3.28(s,3H)，3.22(s,3H)，2.67(d,6H,J=4Hz)。
實施例77 7-(3-氯苄基)-8-乙氧基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物154)
將鈉(0.090克，3.90毫莫耳)加入乙醇(2毫升)而形成乙氧化鈉；然後，加入7-(3-氯苄基)-8-(3-(氯甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.17克，0.39毫莫耳)。攪拌反應24小時；然後，在減壓下蒸發溶劑。反應經水(50毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。經合併的萃取物經硫酸鎂乾燥以及在減壓下蒸發成金色油。此油經2%甲醇/MC沖提及使用12克矽膠進行快速管柱純化而製得呈黃褐色固體之7-(3-氯苄基)-8-乙氧基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.13克，96%產率)。LCMS滯留時間=3.690分鐘以及95%純度，LCMS MH+ 349。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.32-7.39(m,3H)，7.19-7.24(m,1H)，5.21(s,2H)，4.48(q,2H,J=4Hz，以及28Hz)，3.34(s,3H)，3.19(s,3H)，1.34(t,3H,J=4Hz)。
實施例78 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-((甲基胺基1)甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(化合物163)
使用中間物37以及實施例75之方法製備標題化合物。灰白色固體，0.034克，13%產率：LCMS滯留時間=2.491分鐘以及97%純度，LCMS MH+ 440以及97%純度。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：9.19(brd s,1H)，7.36-7.54(m,8H)，5.43(s,2H)，4.10-4.18(m,2H)，3.28(s,3H)，3.22(s,3H)，2.52(t,3H,J=8Hz)。
實施例79 7-(4-氯苄基)-8-(3-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(化合物164)
使用中間物37以及實施例75之方法製備標題化合物。灰白色固體，0.078克，30%產率：LCMS滯留時間=2.524分鐘以及98%純度，LCMS MH+ 454。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：10.85(brd s,1H)，7.38-7.62(m,8H)，5.43(s,2H)，4.29(d,2H,J=8Hz)，3.27(s,3H)，3.22(s,3H)，2.57(d,6H,J=4Hz)。
實施例80 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(嗎啉基甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物176)
將7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-氯甲基)苯氧基)1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25克，0.55毫莫耳，中間物37)以及嗎啉(0.48毫升，5.50毫莫耳)合併於THF(5毫升)中，以及在室溫下攪拌15小時。反應經水(100毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(3 x 75毫升)萃取。經合併的萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾以及在減壓下蒸發成金色油。此油經1.5%甲醇/MC沖提及使用12 克矽膠進行快速管柱純化而製得呈白色固體之7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-(3-(嗎啉基甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.13克，47%產率)。LCMS滯留時間=2.595分鐘以及98%純度，LCMS MH+ 496。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.35-7.44(m,6H)，7.15-7.24(m,3H)，5.42(s,2H)，3.45-3.60(m,4H)，3.47(s,2H)，3.26(s,3H)，3.22(s,3H)，2.28-2.40(m,4H)。
實施例81 7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物188)
將(3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(0.31克，1.62毫莫耳)溶於THF(8毫升)，以及加入氫化鈉(60%於油中，0.071克，1.76毫莫耳)。攪拌反應20分鐘，然後，加入8-氯-7-(4-氯苄基)-1.3-二基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50克，1.47毫莫耳，中間物35)。反應在室溫下攪拌15小時；然後，經水(100毫升)稀釋以及經乙酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。經合併的萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾以及在減壓下蒸發成而製得灰白色固體。固體經20%乙酸乙酯/己烷沖提及使用40克矽膠進行快速管柱純化而製得呈白色固體之7-(4-氯苄基)-1,3-二甲基-8-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.42克，58%產率)。LCMS滯留時間=4.302分鐘以及99%純度，LCMS 495.1 H-NMR DMSO-d 6 δ：7.36-7.53(m,3H)，7.24-7.27(m,5H)，5.56(s,2H)，5.26(s,2H)，3.37(s,3H)，3.19(s,3H)。
使用實施例81之方法製備以下實施例82a至82d。
實施例82a 7-(4-氯苄基)-8-(己基氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物215)
白色固體：LCMS滯留時間=4.567分鐘以及98%純度，LCMS MH+ 405。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.32(dd,4H,J=36Hz以及44Hz)，5.21(2,2H)，4.42(t,2H,J=8Hz)，3.35(s,3H)，3.17(s,3H)，1.63-1.72(m,2H)，1.16-1.30(m,6H)，0.82(t,3H,J=8Hz)。
實施例82b 7-(4-氯苄基)-8-((5-羥基戊基)氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物217)
白色固體，0.15克，25%產率：LCMS滯留時間=2.934分鐘以及98%純度，LCMS MH+ 407。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.34(dd,4H,J=8Hz以及40Hz)，5.20(s,2H)，4.43(t,2H,J=8Hz)，4.36(t,1H,J=4Hz)，3.33-3.41(m,5H)，1.66-1.76(m,2H)，1.37-1.45(m,2H)，1.28-1.36(m,2H)。
實施例82c 7-(4-氯苄基)-8-(環戊基甲氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物216)
白色固體：LCMS滯留時間=4.377分鐘以及100%純度，LCMS MH+ 403。1 H-NMR DMSO-d 6 δ：7.34(dd,4H,J=8Hz以及44Hz)，5.21(s,2H)，4.32(t,2H,J=8Hz)，3.35(s,3H)，2.24-2.35(m,1H)，1.40-1.72(m,4H)，1.13-1.28(m,4H)。
實施例82d 7-(4-氯苄基)-8-(己基氧基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物215)
白色固體：LCMS滯留時間二4.574分鐘以及99%純度，LCMS MH+ 405。1 H-NMR DMSO-d 6 δ：7.32(dd,4H,J=8Hz以及44Hz)，5.21(s,2H)，4.42(t,2H,J=8Hz)，3.35(s,3H)，1.63-1.72(m,2H)，1.15-1.28(m,6H)，0.78-0.87(t,3H,J=8Hz)。
併入之參考文獻
本文中所提及之所有公開案及專利據此以全文引用之方式併入本文中，其引用程度就如同特定及個別地指定將各個別公開案或專利以引用方式併入一樣。
等效物
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所述之本發明特定具體實例的許多等效物。該等等效物欲由以下申請專利範圍涵蓋。

Claims (25)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R1係C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每一者視需要經1-4個R3取代；R2係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基(akylamino)、C2-C12二烷基胺基、-C(O)-、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、雜環烷基、雜芳基、磺醯胺基(sulfonamidyl)、醯胺基、尿素、磺醯尿素、醯基、硝基、氰基，其中每一個C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環烷基、雜芳基、磺醯胺基、醯胺基、尿素、磺醯尿素、醯基係視需要經1-3個R3取代；每一個R3獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、氰基、硝基、醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、雜環烷基、苯基、或萘基，其中每一個C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、 -C(O)-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、雜環烷基、苯基、或萘基係視需要經1-3個R4取代；以及每一個R4獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6鹵烷基、雜環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、C4-C10環烷基烷基、雜環烷基烷基、C7-C16芳基烷基、雜芳基-C1-C6烷基、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、磺醯胺基、醯胺基、尿素、磺醯尿素、醯基、-C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、醯基、硝基、或氰基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R1係C1-C6烷基以及R2獨立地為C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基或C7-C16芳基烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R1係C1-C6烷基以及R3係經1至4個R4取代的苯基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R4係鹵基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R4係溴或氯。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R4係C1-C6烷基以及氯。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R4係氯以及氟。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R3係苯基或萘基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R4係溴。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R3係溴苯基。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R3係3-溴苯基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R3係氯苯基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R3係4-氯苯基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R2係-S-C1-C6烷基。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R2係C6-C10芳基氧基。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R2C7-C16芳基烷氧基。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R1係C1-C6烷基，R3獨立地為3-溴苯基或4-氯苯基，以及R2獨立地為C6-C10 芳基氧基或C7-C16芳基烷氧基，其中每一個R2獨立地經1至3個R3取代。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R1係C1-C6烷基，R3係3-溴苯基，以及R2係經1至3個R3取代的C1-C6烷基硫醯基(alkylthioyl)。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係式II化合物： 或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R2係C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、-C(O)-C1-C6烷基、-S-、或-S-C1-C6烷基，每一個獨立地經1至3個R3取代；每一個R3獨立地為鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6雜烷基、羥基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、苯基、或雜芳基，其中每一個C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6雜烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、苯基、或雜芳基視需要經1至3個R4取代；R4以及R5每一個獨立地為羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基或鹵基；n係1或2；以及 m係1、2、或3。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R2係C1-C6烷氧基。
  21. 如申請專利範圍第19項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R2係經1至3個R3取代的C6-C10芳基氧基，其中每一個R3獨立地選自由：C1-C6鹵烷氧基、鹵基、或-C(O)O-C1-C6烷基組成之群組。
  22. 如申請專利範圍第19項之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，其中R2係經-C(O)-C1-C6烷基、羥基、或雜芳基取代的-S-C1-C6烷基。
  23. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
  24. 一種治療個體之TRPC5介導之病症的方法，該方法包含向該個體投予如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物或組成物，或其醫藥學上可接受的鹽，以藉此治療該個體。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該TRPC5介導之病症係選自由以下組成之群：神經精神病症、神經退化性病症、腎病變及發作(seizure)病症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6667092B2 (ja) * 2014-08-11 2020-03-18 ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン誘導体
WO2016086008A1 (en) * 2014-11-26 2016-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Small molecule aldehyde dehydrogenase inhibitors and methods of use thereof
GB201702160D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Univ Leeds Innovations Ltd Inhibitors for use in therapy
WO2018157800A1 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Mlkl inhibitors
GB201712110D0 (en) * 2017-07-27 2017-09-13 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning New compounds and uses
EP3684364A4 (en) * 2017-09-18 2021-06-02 Goldfinch Bio, Inc. PYRIDAZINONE AND METHOD OF USE THEREOF
EP3761989A4 (en) * 2018-03-05 2021-11-24 Goldfinch Bio, Inc. IMIDAZODIAZEPINEDIONES AND THEIR METHODS FOR USE
EP3941475A4 (en) * 2019-03-20 2023-01-25 Goldfinch Bio, Inc. PYRIDAZINONES AND THEIR METHODS OF USE
CN113603690B (zh) * 2021-08-02 2022-10-25 南开大学 一种含黄嘌呤-8-基的(e)-丙烯酸衍生物及其制备方法和应用
CN118459461A (zh) * 2023-02-08 2024-08-09 中国科学院上海药物研究所 黄嘌呤类化合物及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518333A (ja) * 2005-12-07 2009-05-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム キサンチン誘導体、その調製方法及びその使用
US8642660B2 (en) * 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms

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