JP2016513687A - 置換キサンチンおよびその使用方法 - Google Patents

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Abstract

TRPC5イオンチャネルおよびTRPC5に関連した障害の阻害のための化合物、組成物および方法を提供する。

Description

（優先権の主張）
本願は、2013年5月14日出願の米国仮出願番号61/784,448の優先権を主張し、該出願の内容は参照により本出願に組み込まれる。
様々なイオンチャネルタンパク質が、細胞膜を透過するイオン流束を媒介するために
存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内情報伝達などの維持に不可欠である。多数の疾患は、膜電位の制御不全または異常カルシウム処理に起因する。細胞での膜電位およびイオン流束を調節することにおいてイオンチャネルが最も重要であることを考慮に入れると、特定のイオンチャネルを促進または阻害できる薬物の同定は、研究手段としておよび可能性のある治療薬としてとても興味深い。
本発明は、式I：
Figure 2016513687
 式I
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで構成要素は本明細書で提供される。
本発明はさらに、式II：
Figure 2016513687
 式II
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで構成要素は本明細書で提供される。
本発明はさらに、式IまたはIIで示される化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、対象、例えばヒト被験者、においてTRPC5介在障害を処置する方法を提供し、該方法は、式Iまたは式IIで示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の化合物または組成物を対象に投与しその結果対象、例えばヒト被験者、を処置することを含む。
本発明は、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーC、メンバー5（TRPC5）の活性を調節することにより神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害のような病態を処置するための方法および組成物を提供し、ここでTRPC5は、TRPC1またはTRPC3のような他のイオンチャネルとのホモ多量体形態およびヘテロ多量体形態（すなわち、TRPC5-TRPC1およびTRPC1-TRPC3-TRPC5）で存在することができる。式(I)で示される化合物は、TRPC5-介在性イオン流束を阻害することによりまたはTRPC5が介在する内向き電流、外向き電流、または両方の電流を阻害することによりTRPC5の機能を調節する。特定の電流の阻害により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害するまたは減少させることができる。特定の電流の活性化により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を活性化するまたは増加させることができる。
一態様において、本発明は、TRPC5アンタゴニスト、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する式Iまたは式IIで示される化合物、を投与することによるTRPC5活性の低下が病態の重症度を低下し得る該病態を処置する方法に関する。式Iおよび式IIで示される化合物を本明細書により詳細に記載し、該化合物は、10ナノモル濃度以下のTRPC5の阻害に対する実測IC50を有するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、式Iおよび式IIで示される化合物は、10ナノモル濃度以下のIC50で内向きおよび外向きのTRPC5-介在性電流の一つまたは両方を阻害するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、式Iおよび式IIで示される化合物は、1ミクロンモル濃度以下で投与されたとき少なくとも95％のTRPC5-介在性電流またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する。
別の一態様において、式Iまたは式IIで示される化合物は、TRPC5の機能、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束、を阻害するのに用いられることができるTRPC5アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式Iまたは式IIで示される化合物は、インビトロ、例えば培養中の細胞、においてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。他の実施態様において、式Iまたは式IIで示される化合物は、インビボにおいてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。ある特定の実施態様において、式Iまたは式IIで示される化合物は、内向きおよび外向きTRPC5-介在性電流の両方を阻害する。
本発明の別の一態様は、ヒトの患者における使用または動物用途のために適切であって、有効量の式(I)で示される化合物（またはその塩、または化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグ）、および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤を特徴とする。本発明はさらに、本明細書で提供される任意の疾患または病態の症状を処置するまたは減少させる薬物または医薬製剤の製造における式Iまたは式IIで示される化合物の使用を企図する。特定の疾患または病態の処置において使用されるための式Iまたは式IIで示される化合物は、特定の疾患または病態に対して適切な経路により投与するために製剤化することができる。
式Iまたは式IIで示される化合物は、単独または別の治療薬と併用して投与することができる。例えば、式Iまたは式IIで示される化合物は、1以上の抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症性剤、抗片頭痛剤、角質溶解薬、または育毛阻害剤と併せて投与することができる。
式Iまたは式IIで示される化合物は、局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経肺、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨内、舌下、または吸入により投与することができる。
いくつかの実施態様において、式Iまたは式IIで示される化合物は、局所投与することができる。
いくつかの実施態様において、式Iまたは式IIで示される化合物は、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、式Iまたは式IIで示される化合物は、非経口投与することができる。
（発明の詳細な記載）
TRPC5のような陽イオンチャネルは、細胞膜を透過するカルシウムおよびナトリウムイオンの流束を調節する。ナトリウムおよびカルシウムの流入は、細胞の脱分極を引き起こす。これは、電位依存性イオンチャネルが活性化に必要とされる閾値に到達する可能性を増加させる。結果として、非選択的陽イオンチャネルの活性化は、電気興奮性を増加させ、電位依存性イベントの頻度を増加させることができる。電位依存性イベントとしては、ニューロン活動電位、心筋活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮、および骨格筋収縮が挙げられるが、これらに限定されない。
TRPC5のような非選択的陽イオンチャネルの活性化により生じるカルシウム流入はまた、細胞内遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは、細胞内に遍在するセカンドメッセンジャー分子であり、細胞内のカルシウムレベルの変化は、シグナル伝達および遺伝子発現に強く影響する。したがって、TRPC5のような非選択的陽イオンチャネルの活性化は、遺伝子発現および細胞表現型における変化を引き起こし得る。遺伝子発現イベントとしては、細胞表面受容体、イオンチャネル、およびキナーゼをコードするmRNAsの生産が挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子発現におけるこれらの変化は、その細胞における過剰興奮性を引き起こし得る。
一過性受容体電位（TRP）ホモマーTRPC5イオンチャネルは、ニューロンに主に発現するシグナル伝達依存性、Ca2+-透過性チャネルである。TRPC5は、ホモ多量体構造、例えばテトラマー（すなわち、TRPC5ホモ多量体）、およびヘテロ多量体構造、例えばテトラマー（すなわち、TRPC5-TRPC1ヘテロ多量体）、を形成する。他に明確に断らない限り、用語TRPC5を本明細書で用いるとき、例えばTRPC5アンタゴニストのようなTRPC5モジュレーターを同定するとき、用語TRPC5を、TRPC5ホモ多量体またはヘテロ多量体（例えば、TRPC5-TPRC1またはTRPC5-TRPC4ヘテロ多量体）のいずれかまたは両方を含むものとして総称的に用いる。文献におけるTRPC5の例としては、以下が挙げられる：Nature. 2008 Jan. 3; 451 (7174):69-72; Mol Pharmacol. 2008 January; 73 (1):42-9; J Biol Chem. 2007 Nov. 16; 282 (46):33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11; 365 (2):239-45; J Biol Chem. 2006 Nov. 3; 281 (44):33487-96; Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14; 510 (3):217-22; J Biol Chem. 2006 Feb. 24; 281 (8):4977-82; Biochem Soc Trans. 2007 February; 35 (Pt 1):101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179):109-23; J Biol Chem. 2005 Mar. 25; 280 (12):10997-1006; J Physiol. 2006 Jan. 15; 570 (Pt 2):219-35;および Nat Neurosci. (2003) 6: 837-45.
TRPC5タンパク質の機能を調節することは、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、膜分極、および／または細胞内カルシウムレベルを調節する方法を提供し、そしてTRPC5機能を調節できる化合物は、多くの態様において有用であり、該態様としてはカルシウム恒常性の維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極の調節、およびカルシウムおよび／またはナトリウム恒常性または恒常性不全に関連した疾患、障害、または病態の治療または予防が挙げられるが、これらに限定されない。
一態様において、本発明は、式I：
Figure 2016513687
 ［式中
R1は、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニルまたはC2-C6 アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR3で適宜置換され;
R2は、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-C(O)-、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR3で適宜置換され;
各R3は、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、アミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはナフチルの各々は、1〜3個のR4で適宜置換され；そして
各R4は、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C3-C7 シクロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロアリール、C4-C10 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C7-C16 アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6 アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、C2-C8 アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)2-C1-C6 アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10 アリール、-NHC(O)-C6-C10 アリール、-C(O)NH-C6-C10 アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、アシル、ニトロ、またはシアノである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6 アルキルであり、R2は、独立してC1-C6 アルコキシ、C6-C10 アリールオキシ、またはC7-C16 アリールアルコキシである。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6 アルキルであり、R3は、1〜4個のR4で置換されているフェニルである。
いくつかの実施態様において、R4は、ハロである。
いくつかの実施態様において、R4は、ブロモまたはクロロである。
いくつかの実施態様において、R4は、C1-C6 アルキルおよびクロロである。
いくつかの実施態様において、R4は、クロロおよびフルオロである。
いくつかの実施態様において、R3は、フェニルまたはナフチルである。
いくつかの実施態様において、R4は、ブロモである。
いくつかの実施態様において、R3は、ブロモフェニルである。
いくつかの実施態様において、R3は、3-ブロモフェニルである。
いくつかの実施態様において、R3は、クロロフェニルである。
いくつかの実施態様において、R3は、4-クロロフェニルである。
いくつかの実施態様において、R2は、-S-C1-C6 アルキルである。
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10 アリールオキシである。
いくつかの実施態様において、R2は、C7-C16 アリールアルコキシである。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6 アルキルであり、R3は、独立して3-ブロモフェニルまたは4-クロロフェニルであり、R2は、独立してC6-C10 アリールオキシまたはC7-C16 アリールアルコキシであり、ここで各R2は、独立して1〜3個のR3で置換される。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6 アルキルであり、R3は、3-ブロモフェニルであり、R2は、1〜3個のR3で置換されているC1-C6 アルキルチオイルである。
いくつかの実施態様において、化合物は、式II：
Figure 2016513687
 式II
［式中
R2は、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、-C(O)-C1-C6 アルキル、-S-、または-S-C1-C6 アルキルであり、各々独立して1〜3個のR3で置換され;
各R3は、独立してハロ、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、ヒドロキシル、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ここで、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、フェニル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR4で適宜置換され;
R4およびR5は、各々独立してヒドロキシル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシまたはハロであり;
nは、1または2であり；そして
mは、1、2、または3である］
またはその医薬的に許容される塩で示される。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6 アルコキシである。
いくつかの実施態様において、R2は、1〜3個のR3で置換されているC6-C10 アリールオキシであり、ここで各R3は、独立してC1-C6 ハロアルコキシ、ハロ、または-C(O)O-C1-C6 アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、R2は、-C(O)-C1-C6 アルキル、ヒドロキシル、またはヘテロアリールで置換されている、-S-C1-C6 アルキルである。
ある特定の実施態様において、典型的な式Iおよび式IIで示される化合物としては、表1および実施例に記載する化合物が挙げられる。本明細書に記載の化合物を、TRPC5チャネルを通る内向きおよび外向き両方の電流をブロックする能力について、例えば実施例1に記載通りのアッセイにより試験してもよい。例えば、式Iまたは式IIで示される化合物のIC50を、5 μMおよび500 nMで化合物を試験することにより推定した。5 μMの化合物がブロックを示さないとき、IC50を＞10 μMとして推定した。5 μMの化合物が50％以下のブロックを示したとき、5〜10 μMの範囲の概算IC50とした。500 nMと5 μMの間の式Iまたは式IIで示される化合物のIC50を同様に推定した。典型的な化合物を以下の表1に示す。示すように「A」は、IC50＜100 nMを意味する。「B」は、100 nMと500 nMの間のIC50を意味する。「C」は、500 nMと1000 nMの間のIC50を意味する。「D」は、1 μMと2 μMの間のIC50を意味する。「E」は、2 μMと10 μMの間のIC50を意味する。「F」は、アンタゴニスト化合物を意味する。「ND」は、IC50を測定しなかった化合物を意味する。
表1
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
Figure 2016513687
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（定義）
本明細書の様々な箇所において、本願に記載の化合物の置換基は、グループまたは範囲をもって開示される。具体的には、本発明は、そうしたグループおよび範囲の構成要素の各々およびすべてのサブコンビネーションを含むことを意図する。例えば、用語「C1-6アルキル」は、具体的にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをそれぞれ開示することを意図する。
可変基が1回以上現れる本願に記載の化合物について、各可変基は、可変基を定義するマーカッシュグループより選択される異なる部分であり得る。例えば、化学構造が同一化合物に同時に存在する2個のR基を有すると説明される場合、該2個のR基は、Rを定義するマーカッシュグループより選択される異なる部分であることができる。
本発明のある特定の特徴は、明確性のために別個の実施態様の文中で説明されるが、これらは単一の実施態様において組み合わせで提供され得るとさらに認められる。反対に、本発明の様々な特徴は、簡潔性のため単一の実施態様の文中において説明されるが、これらは別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供され得る。
本明細書で用いる「アシル」は、(C1-C6アルキル)-C(O)-基を意味する。
本明細書で用いる「アルキル」はそれ自体または別の置換基の一部として、他に断らない限り、直鎖または分岐鎖を意味し、適宜指定された炭素原子の数を有することができる（すなわち、C1-C6は1〜6個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、それらの同族体および異性体、例えばn-ペンチル、n-ヘキシルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であることができ、少なくとも一つの二重結合を含み、2〜6個の炭素原子を有する（すなわち、C2-C6アルケニル）。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ-1-エニル（すなわち、アリル）、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であることができる（すなわち、C1-C6アルコキシ）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であることができ、少なくとも一つの三重結合を含み、2〜6個の炭素原子を有する（すなわち、C2-C6アルキニル）。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アミド（amide）」または「アミド（amido）」は、式-C(O)NRa-または-NRaC(O)-で示される化学部分を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「アミノ」または「アミン」は、-NH2基を意味する。
本明細書で用いる「アルキルアミノ」は、式-NH(アルキル) で示される基を意味し、ここで各アルキル基は、1〜6個の炭素を有する。
本明細書で用いる用語「ジアルキルアミノ」は、式-N(アルキル)2で示される基を意味し、ここで2個のアルキル基は、各々独立して1〜6個の炭素を有する。
本明細書で用いる「アリール」は、単環、または一緒に縮合したもしくは共有結合した多環（例えば、1〜2個の環）であることができる多価不飽和の芳香族性炭化水素部分を意味し、6〜12個の炭素原子を有する（すなわち、C6-C12アリール）。アリール基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、および4-ビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アリールアルキル」は、(アリール)アルキル-基を意味し、ここでアリールおよびアルキル部分は、本明細書で開示されるとおりである。
本明細書で用いる「アリールオキシ」は、-O-(アリール) を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で用いる「アリールアルコキシ」は、-O-(アリールアルキル) を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で用いる「カルボキシル」は、-(C=O)OH基を意味する。
本明細書で用いる「シアノ」は、-CN基を意味する。
本明細書で用いる「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含む単環または多環の基を意味し、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、3〜10個の環内原子を有する基を含む（すなわち、C3-C10シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「C3-C7シクロアルキルオキシ」は、-O-(C3-C7シクロアルキル) を意味し、ここでC3-C7シクロアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は独立してまたは別の置換基の一部として、他に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。用語「ハライド」はそれ自体または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物原子を意味する。
本明細書で用いる「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロ基またはそのハロ基の組み合わせで置換されている、アルキルおよびアルコキシ構造を含むことができる。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれにおいてハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
本明細書で用いる「ヘテロアルキル」は、適宜置換されているアルキルを含むことができ、これは、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせ、より選択される1個以上の骨格鎖原子を有する。例えばC1-C6ヘテロアルキルの通り、数的範囲を示すことができ、これは鎖中の炭素数を意味し、この例においては1〜6個の炭素原子を含む。例えば、-CH2OCH2CH3基は、「C3」ヘテロアルキルと表現される。残りの分子への結合は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかを介してもよい。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より選択される1個以上の環内ヘテロ原子を含む5〜14員の芳香族基（例えば、C2-C13ヘテロアリール）を意味し、これは、単環式または二環式の環系であってもよい。自由電子価を有する原子から1個の水素原子が取れて名称が「-イル（-yl）」で終わる一価のヘテロアリール基に由来する二価の基は、対応する一価の基の名称に「-イデン（-idene）」を足すことにより名付けられ、例えば、2個の結合位を有するピリジル基は、ピリジリデンである。N-含有の「ヘテロ芳香族の」または「ヘテロアリール」部分は、環内の少なくとも1個の骨格原子が窒素原子である芳香族基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってもよい。ヘテロアリール基中の1つまたは複数のヘテロ原子は、適宜酸化される。1個以上の窒素原子は、存在すれば、適宜四級化される。ヘテロアリールは、任意の環内原子を介して残りの分子に結合される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「ヘテロアリールオキシ」は、-O-(ヘテロアリール) を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」は、2〜12個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄より選択される1〜6個のヘテロ原子を含む、安定な3〜18員の非芳香環基であることができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHを意味する。
本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換されている1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えばヒドロキシプロピルである。
本明細書で用いる「ニトロ」は、-NO2を意味する。
本明細書で用いる「ウレア」は、-NRa-C(O)-NRa 2または-NRa-C(O)NRa-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホニルウレア」は、-S(O)2-NRa-C(O)-NRa-または
-NRa-C(O)-NRa-SO2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホンアミジル」は、-S(O)2-NRa-または-NRa-S(O)2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、生物活性を減少させるまたは抑制する、例えばTRPC5のようなイオンチャネルの活性を抑制する、薬剤を意味するのに区別なく用いられる。本明細書に記載のTRPC5イオンチャネルとしては、ホモ多量体およびヘテロ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5およびヘテロ多量体TRPC5-TRPC1またはTRPC5-TRPC4）が挙げられる。TRPC5アンタゴニストとしては、本明細書に開示の構造的および／または機能的特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が挙げられる。
阻害または処置の対象方法に関して、例えばTRPC5アンタゴニストの「有効量」は、所望の投与計画の一部として適用されたとき所望の臨床的または機能的な結果をもたらす製剤中のアンタゴニストの量を意味する。理論に制限されることなく、本願に記載の方法での用途のためのTRPC5アンタゴニストの有効量は、1以上のインビトロまたはインビボにおけるTRPC5チャネルの機能を減少させるのに効果的であるTRPC5アンタゴニストの量を含む。典型的な機能としては、膜分極（例えば、アンタゴニストは細胞の過剰極性化を促進させ得る）、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流、および内向き電流が挙げられるが、これらに限定されない。TRPC5機能を拮抗する化合物としては、インビトロまたはインビボにおけるTRPC5の機能活性を拮抗する化合物が挙げられる。特定の機能活性がインビトロアッセイにおいて容易に観察できるとき、そのインビトロアッセイにおいてTRPC5機能を阻害する化合物の能力は、その化合物の活性について適当な代用物として働く。ある特定の実施態様において、有効量は、TRPC5-介在性電流を阻害するのに十分な量であり、および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害するのに十分な量である。
本願に記載の方法での用途のためのTRPC5アンタゴニストは、1以上の他のイオンチャネルに対するそれらの活性または活性の欠如に従って特徴付けられてもよい。他のイオンチャネルを言及するとき、そうした他のイオンチャネルの機能の阻害は、同様に定義される。例えば、イオンチャネルまたはイオンチャネルの活性の阻害は、アンタゴニストが他のイオンチャネルの1以上の機能活性を阻害することを意味する。そうした機能としては、特定のイオンチャネルが仲介する電流、イオン流束、または膜分極が挙げられる。
用語「防止すること」とは、当該技術分野で認知されており、病態、例えば局所再発、疾患、例えば癌、複合症候群、例えば心不全、または任意の他の病態との関係において用いられるとき、当該技術分野で十分理解されており、そして組成物を受け取っていない対象と比較して対象における病状の症状の頻度を減少させまたは発症を遅らせる組成物の投与を含む。したがって例えば、癌の防止とは、例えば統計的におよび／または臨床的に十分な量により、未処置のコントロール群に対して予防的処置を受けた患者群において検出可能な癌性増殖の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群に対して処置群において検出可能な癌性増殖の発現を遅らせること、を含む。例えば、感染症の防止とは、未処置のコントロール群に対して処置群において感染症の診断の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群に対して処置群において感染の症状の発現を遅らせることを含む。例えば、痛みの防止とは、未処置のコントロール群に対して処置群において対象が感じる痛みの感覚の大きさを減少させることまたはその代わりに遅らせることを含む。
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で本願に記載の治療上有効な薬剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作る一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を示す選別された部分を含ませることである。他の実施態様において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
用語「小分子」は、約2500 amu未満、好ましくは約2000 amu未満、またさらに好ましくは約1500 amu未満、さらに一層好ましくは約1000 amu未満、最も好ましくは約750 amu未満、の分子量を有する化合物を意味する。
用語「TRPC5」、「TRPC5タンパク質」、および「TRPC5チャネル」は、本願全体にわたって区別なく用いられる。明確に断らない限り、用語TRPC5は、ホモ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5）およびヘテロ多量体構造（例えば、ヘテロ多量体TRPC5-TRPC1）を含む。
用語「酸化代謝産物」は、通常の生理学的条件下で親化合物の代謝により生産される化合物を包含することを意図する。具体的には酸化代謝産物は、代謝の間に親化合物の酸化により形成される。例えば、チオエーテル基は、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、溶媒和により形成された化合物（例えば、溶質分子またはイオンと溶媒分子の組み合わせにより形成された化合物）を意味する。
本明細書で用いる用語「水和物」は、親化合物と水の結合により形成された化合物を意味する。
用語「処置すること」は、予防的および／または治療的処置を含む。用語「予防的または治療的」処置は、当該技術分野で認知されており、1以上の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない病態の臨床的兆候（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）の前に投与された場合、処置は予防的であり（すなわち、望ましくない病態を発症することに対して宿主を保護する）、一方、望ましくない病態の兆候後に投与された場合、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない病態またはその副作用を弱める、軽減する、または安定させることを意図する）。
用語「化合物」および「薬剤」は、本発明の阻害剤／アンタゴニストを示すため区別なく用いられる。ある特定の実施態様において、化合物は、有機または無機の小分子であり、例えば、7500 amu未満、好ましくは5000 amu未満、またさらに好ましくは2000、1500、1000、または600 amu未満の分子量を有する。そうした化合物は、TRPC5に結合し、TRPC5の機能を阻害することができる。ある特定の他の実施態様において、化合物は核酸であり、例えば、TRPC5アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはTRPC5RNAi構成物である。そうした化合物は、TRPC5の発現を阻害でき、それによりTRPC5の活性を阻害できる。阻害剤として作用し得る他の典型的な化合物としては、リボザイムおよびペプチドフラグメントが挙げられる。
上記化合物の予期される均等物は、他にそれに対応する化合物およびその同じ一般的特性（例えば、TRPC5活性を拮抗する能力）をもつ化合物を含み、ここで、置換基の1以上の単純な変更がなされ、これは化合物の効能に悪影響を与えることはない。一般的に、本願に記載の化合物は、一般的な反応スキームで例示された、例えば以下に記載された、方法により、またはその改良された方法により、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて製造され得る。これらの反応において、本明細書で言及されていないがそれら自身知られている変形物を使用することもまた可能である。
本発明の目的で、化学元素をthe Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙に従って同定する。また本発明の目的で、用語「炭化水素」は、少なくとも1個の水素および1個の炭素原子を有するすべての許容される化合物を含むと考える。広い態様において、許容される炭化水素は、非環式および環式、分岐鎖および直鎖、炭環式および複素環式、芳香族性および非芳香族性の、置換または非置換であり得る有機化合物を含む。
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る（例えば、1以上の立体中心を有する）。すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、を特に明記しない限り対象とする。不斉置換されている炭素原子を含む本願に記載の化合物は、光学活性体またはラセミ体で分離され得る。光学活性出発物質から光学活性体を製造する方法は、当該技術分野において公知であり、例えばラセミ混合物の分割によるかまたは立体選択的合成による。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体はまた、本明細書に記載の化合物に存在し得て、すべてのそうした安定な異性体が本発明で企図される。本願に記載の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離されてもよい。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知な任意の多数の方法により実施することができる。方法例としては、光学活性で塩を形成する有機酸である「キラル分割用酸」を用いた分別結晶が挙げられる。分別結晶法のための適切な分割試薬は、例えば、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のDおよびL体、または様々な光学活性なカンファースルホン酸、例えばβ-カンファースルホン酸である。分別結晶法のための適切な他の分割用試薬としては、α-メチルベンジルアミン（例えば、SおよびR体、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性として純粋な形態が挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割用試薬（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充てんされたカラムでの抽出により実施することができる。適切な抽出溶媒組成は、当業者によって決定することができる。本願に記載の化合物はまた、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体、を含む。
本願に記載の化合物はまた、中間体または最終化合物で生じる原子のすべての同位体を含み得る。例えば、式(I)で示される化合物は、放射性同位体、例えば三重水素（3H）または炭素-14（14C）、で放射標識されてもよい。放射性であるかにかかわらずすべての同位体改変は、本発明の範囲内に含包されることが意図される。
本願に記載の化合物は、非溶媒和物の形態および水和物の形態を含む溶媒和物の形態で存在し得る。一般的に、溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲内に含包される。式(I)で示される化合物は、複数の結晶質または非晶質の形態で存在してもよい。一般的に、すべての物理的形態は、本発明により企図される用途に対し同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
用語「医薬的に許容される塩」は、比較的無毒性な酸または塩基を用いて製造される式(I)で示される化合物の塩を含む。塩基添加塩は、式(I)で示される化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基とニートでまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される塩基添加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。酸添加塩は、式(I)で示される化合物の中性形態を十分な量の所望の酸とニートでまたは適切な不活性溶媒中いずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される酸添加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性な有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
式(I)で示される化合物の中性形態は好ましくは、従来の方法で該塩を塩基または酸に接触させ、親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は、ある特定の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度、において様々な塩の形態とは異なるが、それ以外は該塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
医薬製剤に関連して用語「十分低い発熱物質活性」は、製剤が投与された対象で有害作用（例えば、刺激、熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシンショックなど）をもたらすであろう量で発熱物質を含まない製剤を意味する。例えば、該用語は、エンドトキシ、例えばリポ多糖体（LPS）、を含まないまたは実質的に含まない製剤を包含することを意味する。
TRPC5機能に関連した疾患、障害、または病態
ある特定の実施態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいてTRPC5チャネルの機能を拮抗するための方法および組成物を提供する。典型的な機能としては、TRPC5-介在性電流が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施態様において、本発明は、本願に記載の化合物を投与することにより疾患、障害または病態を処置する方法を提供する。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質の発現レベルおよび／または活性を選択的に阻害する。言い換えると、ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1以上の他のイオンチャネルの活性と比較してTRPC5タンパク質の活性を選択的に阻害する。
不安および恐怖に関連した障害の処置
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、不安および恐怖に関連した障害を防止するまたは処置するために用いられ得る（例えば、Riccio et al. (2009) Cell 137:761-72参照）。そうした障害の例としては、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安が挙げられる。
記憶、運動および気分障害
式Iまたは式IIで示される化合物はまた、パーキンソン病、癲癇、記憶障害、卒中、発作、および気分障害の処置に有用である。気分障害としては、うつ病（例えば、大うつ、精神的うつ病、気分変調症、および産後うつ病）および双極性障害（例えば、双極性Ｉ、双極性ＩＩ、および気分循環症）が挙げられる。記憶障害は、任意の記憶欠如に関連する病態であり、アルツハイマー病、健忘症、失語症、アテローム性動脈硬化症、脳傷害または障害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、うつ病、徘徊性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、痛み、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツでの怪我、卒中、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群により生じ得る。
痛み、痛みおよび接触に対する感受性、または痛みに関連した疾患もしくは障害の処置
ある特定の実施態様において、式Iまたは式IIで示される化合物は、痛みを処置するまたは軽減するために用いられる。式(I)で示される化合物を用いて処置され得る痛みの典型的な分類としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。該疼痛は、慢性または急性であり得る。
式Iまたは式IIで示される化合物は、癌、骨関節症、リウマチ性関節炎、ヘルペス後神経痛、やけど、および上記の詳細な他の兆候に関連した痛みの処置において特に有用であり得る。さらに例示すると、式Iまたは式IIで示される化合物が用いられ得る更なる典型的な兆候としては、口腔内疼痛、骨盤痛、ファブリー病、複合性局所疼痛症候群、膵炎、および線維筋痛症候群が挙げられる。
式Iまたは式IIで示される化合物はまた、痛みおよび接触に対する感受性の予防または処置に関連して用いられ得る。痛みまたは痛みおよび接触に対する感受性は、様々な疾患、障害または病態において示されることがあり、糖尿病性ニューロパシー、乳房痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、やけど、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、侵害受容性疼痛、末梢神経および中枢神経障害性疼痛、慢性疼痛、癌および腫瘍痛、脊髄損傷、圧挫損傷および心的外傷による痛み、片頭痛、脳血管および血管痛、鎌状細胞疾患疼痛、リウマチ性関節炎痛、骨関節症およびリウマチ性関節炎の兆候および症状を処置することを含む筋骨格痛、歯、顎関節症、および癌関連を含む口腔顔面および顔面痛、腰または骨盤痛、外科的切開に関連する痛み、炎症性および非炎症性疼痛、内臓痛、心因性疼痛、軟組織炎症性疼痛、線維筋痛症に関連した痛み、反射性交感神経性ジストロフィー、並びに腎臓結石または尿路感染により生じる痛みが挙げられるが、これらに限定されない。
前述したものは、炎症、損傷、潰瘍、または口腔内疼痛の他の起源を引き起こすまたは生じる疾患および病態の例に過ぎない。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口、顎、唇、歯茎、または歯の傷害による。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口腔外科手術、例えば癌、抜歯、または顎の再形成のための手術、による。口腔内潰瘍ひいては口腔内疼痛を生じ得る他の病態としては、水痘、帯状疱疹、伝染性単核球症、梅毒、結核、急性潰瘍性歯肉炎、および口腔灼熱症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
線維筋痛症（FMS；線維筋痛症候群）は、幅広い筋骨格痛および疲労障害である。線維筋痛症は、筋肉、靭帯、および腱における痛みにより特徴付けられる。該病態は、男性より女性に影響を及ぼし、すべての年代の人において生じる。全体としては、FMSは、人口の3〜6％を苦しませていると推定される。患者は、深部筋肉が痛む、ズキズキ痛む、痛みが走る、およびキリキリ痛むといった線維筋痛症に関連した痛みを説明している。痛みは、激しい灼熱感を含むときもある。痛みおよび凝りは、朝にまたは特定の筋肉群を繰り返し使用した後にしばしば悪くなる。
さらに、軽度から動けないほどの範囲の疲労のレベルが変化することは、線維筋痛症にしばしば関連する。線維筋痛症の他の症状としては、消化管症状が挙げられる。過敏性腸症候群ならびにIBS様症状、例えば便秘、下痢、頻発する腹痛、腹部ガス、および悪心、はFMS患者のおよそ40〜70％で生じる。酸の逆流または胃食道逆流性疾患（GERD）は同様の頻度で生じる。
複合性局所疼痛症候群（CRPS；慢性局所疼痛症候群としても知られる）は、慢性疼痛病態である。CRPSは、以前は反射性交感神経性ジストロフィー（RSD）として知られていた。CRPSは、皮膚、筋肉、関節、および骨に影響する慢性、有痛性、および進行性の神経学的病態である。該症候群は、通常手足の怪我、例えば脚の骨折およびその後の手術、で発症する。しかしながら、多くの場合は、小さな怪我、例えば捻挫、のみを含み、傷害事象を引き起こすものが特定できないこともある。CRPSは、傷害の重症度に不相応である継続した激しい痛みを含む。痛みは、時間とともに改善するよりむしろ悪化する。
CRPSは体の様々な部位に影響し得るが、腕、脚、手、または足に最も影響を及ぼす。しばしば痛みが手足の一部で始まるが、時間とともに広がり、手足全体を含むまたは異なる手足を含むようになる。典型的な特徴としては、患部の手足または体の部分にわたる皮膚の色および温度における劇的な変化が挙げられ、激しい焼けるような痛み、皮膚の敏感さ、発汗、および腫れが付随する。
本明細書に開示の化合物はまた、子宮内膜症およびこれに関連した痛みを処置するのに用いられることもできる。
神経学的または神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、および心的外傷または他の加齢を含む損傷によって生じる他の脳障害が挙げられるが、これらに限定されない。
カルシウムシグナル伝達に関連するメカニズムは、多くの神経変性疾患においておよび脳傷害により生じる障害において変化し得る。例えば、AD患者の線維芽細胞またはT-リンパ球は、コントロールと比較して細胞内の貯蔵からのCa2+放出の増加を一貫して示している（Ito et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:534-538; Gibson et al. (1996) Biochem. Biophys. ACTA 1316:71-77; Etchenberrigaray et al. (1998) Neurobiology of Disease, 5:37-45）。これらの観察結果と一致して、家族性AD（FAD）に関連するプレセニリン遺伝子の変異体（PS1またはPS2）は、内部貯蔵からのInsP3-介在性Ca2+放出の増加を示している（Guo et al. (1996) Neuro Report, 8:379-383; Leissring et al. (1999) J. Neurochemistry, 72:1061-1068; Leissring et al. (1999) J. Biol. Chem. 274 (46):32535-32538; Leissring et al. (2000) J. Cell Biol. 149 (4):793-797; Leissring et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (15):8590-8593）。さらに、ADにおけるアミロイド生成性アミロイドβペプチドの生成に関連するPS1またはPS2の変異体は、細胞内カルシウムレベルの減少に関連すると報告されている（Yoo et al. (2000) Neuron, 27 (3):561-572）。
経験に基づく心的外傷の脳傷害は、脳内のCa2+濃度に大規模な障害を引き起こし、更なる神経損傷に寄与し得ると示されている。細胞内Ca2+は、多くの異なるイオンチャネルにより上昇してもよい。さらに、チャネルブロッカーは、急性外傷期に投与されたとき、神経学的運動機能障害の処置に有益であり得ると示されている（Cheney et al. (2000) J. Neurotrauma, 17 (1):83-91）。
発作
様々な起源の興奮毒性は、発作を生じる。通常の過剰なニューロン発火は、発作活動を生じさせる。関連する神経集団の過剰興奮性を減少させる化合物は、発作活動を減少さることについて大きな潜在的可能性を有する。
タンパク尿腎臓疾患
TRPC5はまた、腎臓の糸球体足細胞（podocyte）に発現する。糸球体足細胞においてTRPC5およびTRPC6によるアクチン動態および細胞の拮抗的制御があると提示されている（Tian et al., (2010) Science Signaling）。したがって、TRPC5を阻害することは、傷害に対する糸球体足細胞の反応に影響を与え得る。
併用治療
本発明は、インビトロおよびインビボにおける使用のための式Iまたは式IIで示される化合物を提供する。本発明はまた、TRPC5活性を阻害する式(I)で示される化合物を含む組成物および医薬組成物を提供する。ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、選択的である。言い換えると、ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、TRPC5活性を他のイオンチャネルの活性を越えて優先的に阻害する。ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、TRPC5活性をTRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、および／またはTRPM8活性を越えて優先的に阻害する。例えば、ある特定の実施態様においては、式(I)で示される化合物は、TRPC5の活性を阻害し、また1以上のTRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、およびTRPM8の活性を阻害する。
式Iまたは式IIで示される化合物は、単独または他の医薬的に活性な薬物と組み合わせて用いられ得る。そうした他の医薬的に活性な薬物の例としては、抗うつ剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗炎症剤（例えば、NSAIDS、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ホルモン類およびオータコイド類、例えばコルチコステロイド）、または抗片頭痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の活性な薬物は1以上のカテゴリーに属する。
ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、鎮痛剤と配合して投与される。適切な鎮痛剤としては、オピオイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ-アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチレート、フェナメート、フェナム酸誘導体、ピロゾール、およびピロゾール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。そうした鎮痛剤化合物の例としては、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール（levorpharnol）、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症薬およびオピオイド（好ましくはモルヒネ）である。
いくつかの実施態様において、式(I)で示される化合物は、その投与により痛みを引き起こす治療薬と併せて投与することができる。例えば、式(I)で示される化合物は、麻酔薬と併せて投与して、麻酔の投与により引き起こされる痛みを軽減することができる。式(I)で示される化合物はまた、化学療法剤と併せて投与して、化学療法剤の投与により引き起こされる痛みを軽減することができる。
ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、非ステロイド性抗炎症薬と配合して投与される。適切な非ステロイド性抗炎症薬化合物としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトララック（ketoralac）、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物
式(I)で示される化合物は単独で投与されることが可能である一方、医薬製剤として化合物を投与することが好ましく、ここで化合物は、1以上の医薬的に許容される賦形剤または担体と組み合わされる。式Iまたは式IIで示される化合物は、投与するためにヒトまたは動物用薬の用途に任意の適当な方法により製剤化されてもよい。ある特定の実施態様において、式Iまたは式IIで示される化合物は、プロドラッグでもよく、例えば、生理学的環境で活性化合物に変換されることが可能であるものである。
語句「医薬的に許容される」は、本明細書において、理にかなった医学判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク割合につり合った、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適している、これらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味するのに用いられる。
医薬的に許容される担体の例としては、(1)糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；(2)デンプン類、例えばトウモロコシデンプンおよびポテトデンプン；(3)セルロース、およびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；(4)トラガカント末；(5)麦芽；(6)ゼラチン；(7)タルク；(8)賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ろう；(9)油類、例えばピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；(10)グリコール類、例えばプロピレングリコール；(11)ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；(12)エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；(13)寒天；(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；(15)アルギン酸；(16)発熱物質を含まない水；(17)等張の生理食塩水；(18)リンゲル液；(19)エチルアルコール；(20)リン酸緩衝液類；(21)シクロデキストリン類、例えばキャプティソル（Captisol、登録商標）；および(22)医薬製剤において用いられる他の無毒性で親和性のある物質が挙げられる。
医薬的に許容される抗酸化剤の例としては、(1)水に可溶な抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；(2)油に可溶な抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および(3)金属のキレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
固形剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）は、1以上の医薬的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下の任意のものを含むことができる：(1)充填剤または増量剤、例えばデンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；(2)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；(3)湿潤剤（humectants）、例えばグリセロール；(4)崩壊剤、例えば寒天、炭素カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリカ類、および炭酸ナトリウム；(5)溶液遅延剤、例えばパラフィン；(6)吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物；(7)湿潤剤（wetting agents）、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン；(8)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；(9)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、固体状ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに(10)着色剤。
液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、ミクロンエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。式(I)で示される化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈液、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、およびソルビタンの脂肪酸エステル類、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
懸濁液は、式Iまたは式IIで示される化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、式(I)で示される化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪類、油類、ろう類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体類、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでもよい。
粉末剤およびスプレー剤は、式Iまたは式IIで示される化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレー剤は、さらに通常の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素類および揮発性非置換の炭化水素類、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
製剤は、便宜上単位用量形態で提示されてもよく、薬学分野で周知な任意の方法により製造されてもよい。単回用量形態を製造するために担体材料と組み合わされ得る式Iまたは式IIで示される化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の方式に依存して変化するであろう。単回用量形態を製造するために担体材料と組み合わされ得る式Iまたは式IIで示される化合物の量は、一般的に治療的効果を生じる化合物量となるであろう。一般的に100パーセントのうち、この量は、式Iまたは式IIで示される化合物の約1パーセントから約99パーセント、好ましくは約5パーセントから約70パーセント、最も好ましくは約10パーセントから約30パーセントに及ぶであろう。
錠剤、および本明細書に開示された医薬組成物の他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤、は適宜刻印されまたはコーティング剤および外殻、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティング、と製造されてもよい。それらはまた、例えば所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロンスクフェアを用いて有効成分の徐放性または放出制御を提供するように、製剤化されてもよい。それらはまた、例えば細菌保持フィルターによるろ過により、または滅菌水またはいくつかの他の滅菌な注射用媒質に使用直前に溶解させることができる滅菌の固体組成物の形態で安定化剤を組み込むことにより、滅菌化されてもよい。これらの組成物はまた、適宜乳白剤（pacifying agents）を含んでもよく、また消化管のある特定の部位で適宜遅延様式で放出し1つまたは複数の有効成分をそれのみまたは優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質またはろうが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合、1以上の上記賦形剤とミクロンカプセル化された形態中であることもできる。
式Iまたは式IIで示される化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、医薬的に許容される担体と、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と滅菌条件下で混合されてもよい。
本明細書に開示の製剤は、デバイスにより送達されることができる。典型的なデバイスとしては、カテーテル、ワイヤー、ステント、または他の腔内デバイスが挙げられるが、これらに限定されない。さらに典型的な送達デバイスとしてはまた、パッチ、包帯、マウスガード、または歯科用器具が挙げられる。経皮パッチは、体内への式(I)で示される化合物の制御送達を提供するという付加的利点を有する。そうした剤形は、適切な溶剤に式(I)で示される化合物を溶解または分散させることにより作られることができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流動を増加させるために用いられることができる。該流動の速度は、速度制御膜を提供するまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。
眼軟膏、点眼剤、液剤などの眼科用製剤はまた、本発明の範囲内であるとして企図される。
いくつかの場合において、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅くすることが好ましい。これは、低い水への溶解性を有する結晶質または非晶質の物質の懸濁液の使用により達成され得る。その結果薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、同様に結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物の遅延吸収は、油性溶剤中に薬物を溶解または分散させることにより達成される。
注射持続性形態は、対象化合物のポリ乳酸-ポリグリコール酸のような生分解性ポリマー中のミクロンカプセルマトリックスを形成することにより作られる。ポリマーに対する薬物の割合および用いた特定のポリマー特性に応じて、薬物放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル）およびポリ(無水物)が挙げられる。注射持続性製剤はまた、体内組織と親和するリポソームまたはミクロンエマルジョンに薬物を封入することにより製造される。
式Iまたは式IIで示される化合物がヒトおよび動物に医薬品として投与されるとき、それ自体で、または医薬的に許容される担体と組み合わせて式Iまたは式IIで示される化合物の例えば0.1〜99.5％（より好ましくは、0.5〜90％）を含む医薬組成物として与えられることができる。
製剤は、局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経肺、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨内、舌下、または吸入により投与することができる。
用量
本願に記載の医薬組成物中における式Iまたは式IIで示される化合物の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して患者に毒性なく所望の治療的反応を達成するのに効果的である有効成分の量を確立するために変えることができる。
選択される用量レベルは、用いた本明細書に開示の式Iまたは式IIで示される化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いた特定の化合物の排泄速度、処置、他の薬物、化合物および／または用いた特定の化合物と組み合わせて使用された物質の持続性、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、以前の病歴、ならびに医療分野で周知な同様の要因を含む様々な要因に依存するだろう。
当該技術分野における通常の技術知識を有する医者または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医者または獣医であれば、所望の治療効果を得るため必要とされるより低いレベルの医薬組成物中の式Iまたは式IIで示される化合物の用量で開始し、所望の効果を達成するまで段階的に用量を増加させ得るだろう。
一般的に、式Iまたは式IIで示される化合物の適切な1日投与量は、治療効果を生じるのに効果的である最も低い投与量である化合物の量となるであろう。そうした効果的な投与量は、一般的に上記の要因に依存するだろう。一般的に、患者への式Iまたは式IIで示される化合物の静脈内、脳室内および皮下の投与量は、約0.0001〜約100 mg/kg体重/日に及ぶだろう。例えば、投与量は、0.1〜50、0.1〜25、0.5〜10、1〜10、または5〜10 mg/kgであり得る。
必要に応じて、式Iまたは式IIで示される化合物の有効な1日投与量は、分割して投与される2、3、4、5、6またはそれ以上の分割投与（sub-dose）として1日を通して適切な間隔で、適宜単位用量形態で投与され得る。
疾患および傷害モデル
TRPC5機能を拮抗する式Iまたは式IIで示される化合物は、任意の前述した傷害、疾患、障害、または病態の予防および処置において有用であり得る。式Iまたは式IIで示される化合物の活性のインビトロアッセイに加えて、その有効性は1以上の動物モデルで容易に試験され得る。例として、多数のよく知られた動物モデルが存在する。1以上の適切な動物モデル（例えば、特定の兆候を踏まえて適切である）を選択できる。
恐怖に関連した行動を、例えばRiccioらの文献に記載の通り測定できる。疼痛行動を、傷害、疾患、または他の病態により生じる痛みを擬似化するための様々な薬剤または手順を用いて試験できる（Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305）。その後チャレンジされている動物の行動特性を観察できる。動物において痛みを軽減し得る化合物または手順は、1つまたは複数の化合物または手順の非存在下に対する存在下でチャレンジされる動物の行動特性を観察することにより容易に試験をすることができる。
慢性疼痛を試験するのに用いられる典型的な行動試験としては、自発痛、異痛、および痛覚過敏の試験が挙げられる。自発痛を評価するために、姿勢、歩き方、防衛兆候（例えば、前脚をなめる、過剰に見繕いする、過剰に探索的行動をする、けがをした体の部位を守る、および自傷する）が観察され得る。誘発疼痛を評価するために、行動反応は、熱への曝露後に調べることができる（例えば熱傷モデル）。
痛みの典型的な動物モデルとしては、チャンモデル、カラギーナン誘発痛覚過敏モデル、フロイント完全アジュバント誘発痛覚過敏モデル、熱傷モデル、ホルマリンモデルおよびベネットモデルが挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛（炎症無し）のチャンモデルは、1以上の脊髄神経を結紮することを含む（Chung et al. (2004) Methods Mol Med 99: 35-45; Kim and Chung (1992) Pain 50: 355-363）。脊髄神経の結紮は、動物における熱痛覚過敏、冷感異痛、および持続性疼痛を含む行動変化の多様性を生じる。TRPC5を拮抗する化合物を、結紮された動物に投与し、化合物を投与していないものと比較してこれらの結紮誘発行動変化が減少するか評価できる。
有用な不安およびうつ病モデルとしては、母子分離モデル、高架十字迷路モデル、強制水泳試験、尾懸垂試験、明暗選好モデル、光増強性驚愕モデル、および超音波発生モデルが挙げられる。
有用な発作モデルとしては、最大電気ショック（MES）、感受性動物（例えばDBAマウス）における聴覚驚愕、および化学物質誘発発作（ピロカルピン、ペンタレンテトラゾール、カイニン酸、N-メチル-D-アスパラギン酸のような痙攣誘発化合物を用いる）が挙げられるが、これらに限定されない。
腎機能の有用なモデルとしては、LPS誘発タンパク尿（他を参照に待つ）が挙げられる。
実施例
実施例1：パッチクランプ実験
パッチクランプ実験は、上記の細胞株におけるTRPC5チャネル通る電流の測定を可能にする。通常の全細胞パッチクランプ記録において、ガラス電極を単一細胞に接触させ、高抵抗（ギガオーム）シールを細胞膜に設置する。その後膜を断裂し、全細胞配置を得て、細胞膜電位のコントロールおよび電極に接続した増幅器を用いた膜を通る電流の測定を可能にし、そしてピペット溶液での細胞質の置換を生じる。潅流システムは、電流のブロッカーおよびアクティベーターの添加を含む細胞外溶液のコントロールを可能にする。電流を、ピペット（細胞内）溶液中に1.4 μMの遊離 Ca2+、および細胞外溶液中に80 μMのLaCl3を含ませることにより活性化できる。
TRPC5細胞を20〜48時間誘導し、増殖プレートから除去し、（十分に単一細胞の物理的分離を達成するため）測定用ガラスカバーストリップ上に低密度で再プレート化した。いくつかの場合において、細胞は、低密度で一晩ガラスカバーストリップ上で増殖した。パッチクランプ記録を、-40 mVの保持電位を保持する全細胞方法で作成した。5秒ごとに、電圧ランプを-120から+100 mVまで、400 ms間持続して適用する。誘発電流を、-80 mVおよび+80 mVで測定する。内部溶液は、1,400 nMに計算された遊離Ca2+を含む140 mMアスパラギン酸セシウム、10 mM HEDTA、2 mM CaCl2、2.27 mM MgCl2および10 mM HEPES、pH 7.2からなる。外部溶液は、150 mM NaCl、4.5 mM KCl、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM HEPES、10 mMグルコース、1 mM EGTA、pH 7.4からなる。LaCl3を添加して、TRPC5電流をTRPC5発現細胞のみに誘導し、親のHEK293 TREx細胞に誘導させない。LaCl3刺激の除去は、ほとんどの電流が消失するのを引き起こす。潜在的ブロッカーを、内向きおよび外向き両方の電流をブロックする能力についてLaCl3の持続的な存在中で試験する。
式Iまたは式IIで示される化合物のIC50を、5 μMおよび500 nMで化合物を試験することにより推定した。5 μMの化合物がブロックを示さないとき、IC50を＞10 μMとして推定した。5 μMの化合物が50％以下のブロックを示したとき、5〜10 μMの範囲の概算IC50とした。500 nMと5 μMの間の式Iまたは式IIで示される化合物のIC50を同様に推定した。
実施例2：
一般的な実験手順
一般的な手順
すべての試薬を、市販業者から購入し、他に明記しない限りさらに精製することなく用いた。THFを、連続的に還流し、新しくナトリウムおよびベンゾフェノンから窒素下蒸留し、DCMを連続的に還流し、新しくCaH2から窒素下蒸留した。
反応を、TLCシリカゲルプレート（60 HSGF254浸透プレート（0.15〜0.2 mm SiO2）またはベーカー-フレックスIB2-F TLCプレートいずれか）により追跡し、およびUVライト（254 nmまたは365 nm）を用いて可視化し、および／またはDNP溶液で（12 g、2,4-ジニトロフェニルヒドラジン、60 mL濃H2SO4、80 ml H2O、200 mLエタノール）染色し、その後加熱する、またはLCMSにより追跡した。
ミクロン波反応を、Biotage製Smith Synthesizerで実施した。
LCMSを、SHIMADZU製LCMS-2010EV装置で2セットある条件のうちの1つを用いて実施した。LCMS条件1：（Chromolith SpeedROD、RP-18eカラム、50 x 4.6 mm、移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05、溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05、0.8分間10％B、2.7分間グラジェント（10〜95％B）、その後0.8分間95％B、流速：3 mL/分、温度：40℃）。LCMS条件2：（Zorbax、3.5ミクロン、2.1 x 50 mm C18カラム、移動相：溶媒A：0.1％ギ酸／アセトニトリル、溶媒B：0.1％ギ酸／水、グラジェント：5分または8分ランタイムをかけて5％〜95％B）。
分取HPLCを、SHIMADZU製LC-8A装置でいずれかにより実施した。（カラム：YMC Pack ODS-A（150 x 30 mm、10μm））またはLC-6AD（カラム：Shim=Pack PREP-ODS-H（250 x 20 mm、10μm））、LCソリューションケミステーションソフトウェアによりコントロールしたUV検出器を用いる。指示流速で移動相としてH2O（0.1％ HCOOH）およびメタノール（MeCN）。
分析HPLCを、SHIMADZU製LC-2010A装置で実施した。（Chromolith SpeedROD、RP-18e、50 x 4.6 mm、移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05、溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05、0.8分間10％B、2.7分間グラジェント（10〜95％B）、その後0.8分間95％B、流速：3 mL/分、温度：40℃）。
1H-NMRスペクトルを、Bruker製Avance II 400MHz装置またはVarian製Unity Inova 400 MHz装置のいずれかで記録した。化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（δ = 0.000 ppm）に対するppmで説明し、スペクトルをクロロホルム（δ = 7.26）、ジメチルスルホキシド（δ = 2.50）、メタノール（δ = 3.30）の残留溶媒シグナルにキャリブレートした。1H-NMRスペクトルのデータを以下の通り説明する：化学シフト（多重度、水素数）。略語は以下の通りである：s（1重線）、d（2重線）、t（3重線）、q（4重線）、quint（5重線）、m（多重線）、br（ブロード）。
略語および用語リスト
BPO 過酸化ベンゾイル
クロマトグラフィー シリカゲルを用いた化合物精製
濃縮（または減圧濃縮） ロータリーエバポレーション装置を用いた溶媒除去
DCM ジクロロメタン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
デス・マーチン（またはデス・マーチン ペルヨージナン） 1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
希HCl 1 N塩酸
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
乾燥 硫酸ナトリウムのような無機乾燥剤の使用を含意する有機溶液から残留水の除去
真空乾燥（または真空下で乾燥） 真空ポンプを用いた溶媒除去
DMSO ジメチルスルホキシド
イートン試薬 7.7 重量％のメタンスルホン酸中の五酸化リン
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
エバポレート ロータリーエバポレーション装置を用いた溶媒除去
h 時間
HMDS ヘキサメチルジシラザン
LAH 水素化アルミニウムリチウム
MCPBA 3-クロロペルオキシ安息香酸
min 分
n-BuLi n-ブチルリチウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NMP N-メチルピロリジノン
オキソン ペルオキソ一硫酸カリウム
Pd/C パラジウム炭素
Pd-dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン複合体
PPTS p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
分取TLC 分取薄層クロマトグラフィー
SEM (トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAH 水酸化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドラフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
X-phos 2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
プリンの番号付け
Figure 2016513687
中間体の製造
中間体1 7-(3-ブロモベンジル)-8-メルカプト-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
工程1 8-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 テオフィリン (10 g, 55.5 mmol) の酢酸／水 (90 mL/60 mL) 中の溶液に、臭素 (9.76 g, 61 mmol) を50℃で滴下した。得られた混合物をこの温度で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、生成物を沈殿させた。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水で2回洗浄し、真空乾燥して、8-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (13.6 g, 94.5％) を白色固体として得た。LCMS MH+ 259.
工程2 8-ブロモ-7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5 g, 19.3 mmol) のDMF (40 mL) 中の溶液に、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン (5.3 g, 21.2 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (4 g, 28.95 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水 (100 mL) で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキを水で2回洗浄し、真空乾燥して、8-ブロモ-7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7.6 g, 91.9％) を白色固体として得た。LCMS MH+ 429.
工程3 7-(3-ブロモベンジル)-8-メルカプト-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-ブロモ-7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5 g, 11.7 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、硫化ナトリウム九水和物 (3.36 g, 14.02 mmol) を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を氷水へ注ぎ、該溶液を酢酸の添加により酸化した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを連続して水、エタノールで洗浄し、その後真空乾燥して、7-(3-ブロモベンジル)-8-メルカプト-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.1 g, 92.1) を白色固体として得た。LCMS MH+ 383.
中間体2 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
工程1 8-ブロモ-1,3-ジメチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (8 g, 31 mmol, 中間体1工程1の生成物) のDMF (20 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (8.6 g, 62.32 mmol) を加え、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロリド (6.2 g, 37.4 mmol) を室温で加えた。その後得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を水 (100 mL) で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水で2回洗浄し、真空乾燥して、8-ブロモ-1,3-ジメチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11 g, 94.5％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.686分, LCMS MH+-28 363.
工程2 8-メルカプト-1,3-ジメチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-ブロモ-1,3-ジメチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11 g, 28.4 mmol) のDMF (20 mL) 中の溶液に、硫化ナトリウム九水和物 (8.6 g, 35.8 mmol) を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物8-メルカプト-1,3-ジメチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (8.9 g, 92.8％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.368分, LCMS MH+-28 315.
工程3 2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド
Figure 2016513687
 8-メルカプト-1,3-ジメチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.5 g, 11.2 mmol) のDMF (15 mL) 中の溶液に、2-クロロ-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド (2.6 g, 15.7 mmol)、ヨウ化ナトリウム (20 mg) および炭酸カリウム (2.8 g, 20.3 mmol) を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、その後DCM／メタノール = 50：1から40：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド (2.3 g, 47.7％) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.241, LCMS MH+ 472.
工程4 2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-オキソブタン-2-イル)アセトアミド
Figure 2016513687
 2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド (2.3 g, 4.9 mmol) のDCM (30 mL) 中の溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン (3.0 g, 7.1 mmol) を0℃でN2雰囲気下加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、その後DCM／メタノール (50：1から40：1) で溶出したクロマトグラフィーにより精製して、2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-オキソブタン-2-イル)アセトアミド (2.2 g, 96.1％) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.138分, LCMS MH+ 470.
工程5 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 2-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-オキソブタン-2-イル)アセトアミド (1 g, 2.1 mmol) およびイートン試薬を一緒に混合し、その後80℃で撹拌下16時間まで加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、その後DCM／メタノール = 50：1から40：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (400 mg, 58.7％) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.389分, LCMS MH+ 322.
中間体3 1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
工程1 メチル 3-プロポキシプロパノエート (GG-000317-008)
Figure 2016513687
 メチル アクリレート (4.75 g, 55 mmol) のプロパン-1-オール (15 mL,200 mmol) 中の溶液に、DBU (0.418 g, 2.75 mmol) を室温で滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。該溶液を酢酸エチルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、メチル 3-プロポキシプロパノエート (6.0 g, 75％) を淡黄色の油状物として得た。
工程2 3-プロポキシプロパン酸
Figure 2016513687
 メチル 3-プロポキシプロパノエート (5.4 g, 37 mmol, 中間体3工程1の生成物) のTHF/水 (10 mL/10 mL) 中の溶液に、水酸化リチウム(2.33 g, 55 mmol) を数回に分けて室温で加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。THFをエバポレートし、残渣を濃HClで処理し、pHを1〜2に調節した。その後それを酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3-プロポキシプロパン酸 (3.5 g, 71％) を無色の油状物として得た。
工程3 N-(6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-3-プロポキシプロパンアミド
Figure 2016513687
 5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (5 g, 29.4 mmol) および3-プロポキシプロパン酸 (3.9 g, 29.4 mmol, 中間体3工程2の生成物) のエタノール (20 mL) 中の溶液に、EDCI (5.7 g, 29.4 mmol) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。その後エタノールをエバポレートし、残渣をクロロホルム：プロパン-2-オール (3：1) および水の間で分配し、水層をクロロホルム：プロパン-2-オール (3：1) で数回洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、N-(6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-3-プロポキシプロパンアミド (7.0 g, 83％) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.345分, LCMS MH+ 285.
工程4 1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 N-(6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-3-プロポキシプロパンアミド (7.0 g, 24.7 mmol, 中間体3工程3の生成物) の水 (10 mL) 中の懸濁液に、水酸化ナトリウム (3.0 g, 73.9 mmol) を加えた。混合物を100℃で2時間還流した。その後それを0℃まで冷却し、濃HClを加え、pHを4〜5に調節し、固体を形成した。混合物をろ過し、残渣を水で洗浄し、真空乾燥して、1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.5 g, 68％) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.379分, LCMS MH+ 267.
中間体4 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
工程1 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-ブロモ-1,3-ジメチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5 g, 12.9 mmol, 中間体2工程1の生成物) のDMF (20 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (2.7 g, 19.6 mmol) を加えた。10分間室温で撹拌後、3-(トリフルオロメチル)フェノール (2.5 g, 15.4 mmol) を室温で加えた。その後得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ろ過した。ろ過ケーキをキエタノールで2回洗浄し、真空乾燥して、1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.5 g, 74.4％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.117分, LCMS MH+ 471.
工程2 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.5 g, 9.6 mmol) のエタノール (40 mL) 中の溶液に、HCl (16 ml, 36％, w/w％) を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、ろ過した。ろ過ケーキを水で2回洗浄し、真空乾燥して、生成物1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.16 g, 96％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.434分, LCMS MH+ 341.
中間体5 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
工程1 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体4工程1に記載の方法を用いて製造して、1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.62 g, 50.5％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.133分, LCMS MH+ 487.
工程2 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体4工程2に記載の方法を用いて製造して、1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.22 g, 47.7％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.457分, LCMS MH+ 357.
中間体6 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例1工程2に記載の方法を用いて製造して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7.6 g, 89.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.791分, LCMS MH+ 383.
中間体7 8-ブロモ-7-(4-クロロフェネチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
工程1 4-クロロフェネチル メタンスルホネート
Figure 2016513687
 2-(4-クロロフェニル)エタノール (500 mg, 3.21 mmol) およびTEA (650 mg, 6.43 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、メタンスルホニル クロリド (548 mg, 4.81 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物4-クロロフェネチル メタンスルホネート (570 mg, 75.6％) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.31-7.33 (d, 2H), 7.18-7.20 (d, 2H), 4.40-4.43 (t, 2H), 3.03-3.06(t, 2H), 2.91 (s, 3H).
工程2 8-ブロモ-7-(4-クロロフェネチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例1工程2に記載の方法を用いて製造して、8-ブロモ-7-(4-クロロフェネチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.63 g, 90.9％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.519分；LCMS MH+ 397.
中間体8 2-ブロモ-2-メチルプロパナール
Figure 2016513687
 イソブチルアルデヒド (9.5 mL, 0.1 mol) のエトキシエタン中の溶液に、ジオキサン (0.38 mL) を加え；その後臭素 (0.11 mL) を加えた。混合物を0℃まで冷却し、さらに臭素 (5 mL) を加えた。得られた溶液をこの温度で20分間撹拌した。反応物を氷水 (50 mL) へ注ぎ、その後重炭酸ナトリウム (6.0 g) を滴下した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-ブロモ-2-メチルプロパナール (4.0 g, 27％) を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく用いた。
中間体9 2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
Figure 2016513687
 2-アミノブタン-1-オール (1.28 g, 14.3 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、TEA (2.6 g, 26.1 mmol) を加えた。混合物を-30℃まで冷却し、2-ブロモ-2-メチルプロパノイル ブロミド (3 g, 13.05 mmol) を滴下した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を食塩水 (20 mL) でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド (2.2 g, 70.8％) を黄色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.83 (w, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.51-1.57 (m, 1H), 0.96-0.99 (t, 3H).
中間体10 1,3-ジメチル-8-フェネチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
工程1 (E)-1,3-ジメチル-8-スチリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (300 mg, 1.76 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、ケイ皮酸 (394 mg, 2.65 mmol) を加え、続いてEDCI (508 mg, 2.65 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに取り込んだ。この有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、N-(6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)シンナムアミド (370 mg) を黄色固体としてを得て、これを同定することなく用いた。N-(6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)シンナムアミド (370 mg, 1.23 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (1.85 mL, 1.85 mmol) を加えた。得られた混合物を80℃まで2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り込んだ。この有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをろ過により収集し、エタノールで洗浄して、(E)-1,3-ジメチル-8-スチリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (230 mg, 46.3％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+ 283.
工程2 1,3-ジメチル-8-フェネチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 (E)-1,3-ジメチル-8-スチリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (230 mg, 0.815 mmol) のメタノール (5 mL) 中の溶液に、10％Pd/C (20 mg) を加えた。混合物を50 psiの水素下室温で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、1,3-ジメチル-8-フェネチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (230 mg, 100％収率) を黄色のシロップ物として得た。LCMS MH+ 285.
中間体11 エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパノエート
Figure 2016513687
工程1 (E)-1,3-ジメチル-8-スチリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体10、工程1に記載の方法を用いて製造して、(E)-1,3-ジメチル-8-スチリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (210 mg, 25.67％収率) を褐色固体として得た。LCMS MH+ 251.
工程2 (E)-エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリレート
Figure 2016513687
 (E)-3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリル酸 (210 mg, 0.84 mmol) のエタノール (3 mL) 中の溶液に、濃硫酸 (0.2 mL) を加えた。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水5 mLを加えた。生成物を混合物から沈殿させた。これを収集し、真空乾燥して、(E)-エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリレート (190 mg, 81.4％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 279.
工程3 エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパノエート
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体10、工程2に記載の方法を用いて製造して、エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパノエート (190 mg, 99％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 281.
中間体12 エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタ-3-エノエート
Figure 2016513687
工程1 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタ-3-エン酸
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体10、工程1に記載の方法を用いて製造して、3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタ-3-エン酸 (550 mg, 35.4％収率) を褐色固体として得た。LCMS MH+ 265.
工程2 エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタ-3-エノエート
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体11、工程2に記載の方法を用いて製造して、エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタ-3-エノエート (210 mg, 70.8％) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 293.
中間体13 エチル 4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート
Figure 2016513687
工程1 5-(6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Figure 2016513687
 5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.6 g, 3.5 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、ジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオン (0.4 g, 3.5 mmol) を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製非環式アミドを得た。該アミド中間体のエタノール (6 mL) 中の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液 (5.25 mL, 5.25 mmol) を加え、混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を冷却し、1N HClで中和した。生成物を混合物から沈殿させ、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、5-(6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イルアミノ)-5-オキソペンタン酸 (0.68 g, 66％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS MH+ 267.
工程2 エチル 4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体11、工程2に記載の方法を用いて製造して、4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート (0.69 g, 96％) を褐色固体として得た。LCMS MH+ 295.
中間体14 8-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (1.5 g, 8.8 mmol) およびグリコール酸 (1.5 g, 19.7 mmol) の撹拌混合物を、100℃まで加熱した。混合物を融解し、その後固化した。エタノール (10 mL) を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、エタノール (10 mL) で希釈した。得られた混合物に、水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL, 2N, 40 mmol) を加え、混合物を80℃まで3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸で中和した。その後それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固して、8-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.1 g, 59.5％収率) を褐色固体として得た。LCMS MH+ 211.
中間体15 8-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体10、工程1に記載の方法を用いて製造して、8-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (367 mg, 85.3％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.361分；LCMS MH+ 349.
中間体16 2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール
Figure 2016513687
工程1 (5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール
Figure 2016513687
 n-BuLi (8.4 ml, 13.48 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、2-ブロモ-5-メチルチアゾール (2.0 g, 11.23 mmol) を窒素雰囲気下-70℃で滴下し；その後それをこの温度で1.5時間撹拌した。DMF (1.3 ml, 16.85 mmol) を窒素雰囲気下-70℃で滴下した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。その後混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチし、混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。該黄色の油状物をメタノール (15 ml) に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム (512 mg, 13.48 mmol) を窒素雰囲気下-60℃で滴下した。混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物をアセトンでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後石油／酢酸エチル= 3：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、チアゾール-2-イルメタノール (1.3 g, 90.3％) を褐色の油状物として得た。LCMS MH+ 130.
工程2 2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール
Figure 2016513687
 (5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (0.5 g, 3.87 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加え、その後混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮して、精製することなく2-(クロロメチル)チアゾール (570 mg) を得た。
中間体17 2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール
Figure 2016513687
 3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (3 g, 16.8 mmol) のDMF (30 mL) 中の溶液に、2-ブロモエタノール (3.16 g, 25.3 mmol)、炭酸カリウム(4.65 g, 33.7 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／メタノール (60：1から30：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール (3.5 g, 94.5％収率) を黄色の油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.28-7.30 (t, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.07-4.09 (t, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 2.58 (t, 1H).
中間体18 エチル 3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)メチル)ベンゾエート
Figure 2016513687
工程1 3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2016513687
 8-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (250 mg, 0.72 mmol, 中間体15) およびシアン化亜鉛 (101 mg, 0.86 mmol) の脱気したDMF中の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (44.5 mg, 0.035 mmol) を窒素雰囲気下加えた。混合物を、160℃で45分間密閉管においてミクロン波照射にさらした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、その後有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM/メタノール (40：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)メチル)ベンゾニトリル (130 mg, 61.5％) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 295.
工程2 エチル 3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)メチル)ベンゾエート
Figure 2016513687
 3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)メチル)ベンゾニトリル (130 mg, 0.44 mmol) のエタノール (3 mL) 中の溶液に、濃硫酸 (0.5 mL) を加えた。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水5 mLを加えた。生成物を混合物から沈殿させた。混合物をろ過し、固形生成物を真空乾燥して、エチル 3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)メチル)ベンゾエート (110 mg, 73％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS MH+ 343.
中間体19 1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノン
Figure 2016513687
 1-p-トリルエタノン (600 mg, 4.47 mmol) の四塩化炭素 (15 mL) 中の溶液に、N-ブロモスクシンイミド (955 mg, 5.37 mmol) およびBPO (31 mg, 0.13 mmol) を加えた。混合物を3時間還流した。その後それを冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノン (683 mg, 71％) を褐色の油状物として得た。LCMS MH+ 213.
中間体20 2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)酢酸
Figure 2016513687
工程1 2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)アセトニトリル
Figure 2016513687
 3-(シアノメチル)ベンズアミド (200 mg, 1.25 mmol) の1-クロロプロパン-2-オン (2 mL) 中の溶液を、ミクロン波120℃で20分間密閉管において照射した。混合物を濃縮して、粗生成物 (110 mg) を得て、これを直接次の反応に精製することなく用いた。LCMS MH+ 199.
工程2 2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)酢酸
Figure 2016513687
 2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)アセトニトリル (110 mg, 0.555 mmol) の1,4-ジオキサン (3 mL) 中の溶液に、塩酸 (1 mL, 6N) を加えた。その後混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCM／メタノール (20：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)酢酸 (85 mg, 70.5％) を黄色のシロップ物として得た。LCMS保持時間 0.920分, LCMS MH+ 218.
中間体21 1-(4-クロロフェニル)エチル メタンスルホネート (LY-000266-172)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体7、工程1に記載の方法を用いて製造して、1-(4-クロロフェニル)エチル メタンスルホネート (258 mg, 23.6％収率) を黄色の油状物として得て、これを直接次の反応に精製することなく用いた。
中間体22 2-(ブロモメチル)-5-メチルチアゾール
Figure 2016513687
 2,5-ジメチルチアゾール (200 mg, 1.77 mmol) の四塩化炭素 (5 mL) 中の溶液に、NBS (377 mg, 2.12 mmol) を加え、続いてBPO (20 mg, 0.083 mmol) を加えた。その後混合物を4時間撹拌下で加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物2-(ブロモメチル)-5-メチルチアゾール (260 mg, 76.9％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。
中間体23 2-(クロロメチル)チアゾール
Figure 2016513687
工程1 チアゾール-2-イルメタノール
Figure 2016513687
 n-BuLi (8.4 ml, 1.6 mol/l, 13.4 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、2-ブロモチアゾール (377 mg, 2.12 mmol) を窒素雰囲気下-70℃で滴下し、混合物をその温度で1時間撹拌した。その後DMF (1.4 ml, 18.3 mmol) を該溶液に窒素雰囲気下-70℃で滴下した。得られた混合物をその温度で1時間撹拌した。その後混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。該黄色の油状物をメタノール (15 ml) に溶解させ、-60℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (463 mg, 12.2 mmol) を窒素雰囲気下滴下した。混合物をその温度で1時間撹拌した。反応物をアセトンでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後石油／酢酸エチル= 3：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、チアゾール-2-イルメタノール (230 mg, 16.4％収率) を褐色の油状物として得た。LCMS MH+ 116.
工程2 2-(クロロメチル)チアゾール
Figure 2016513687
 チアゾール-2-イルメタノール (230 mg, 2.0 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-(クロロメチル)チアゾール (240 mg, 粗製物) を得て、これを精製することなく用いた。
中間体24 5-(クロロメチル)-2-メチルピリミジン
Figure 2016513687
工程1 (2-メチルピリミジン-5-イル)メタノール
Figure 2016513687
 2-メチルピリミジン-5-カルボン酸 (150 mg, 1.23 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (93 mg, 2.46 mmol) を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。それをHCl水溶液 (2N, 2 mL) でクエンチし、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物の生成物(2-メチルピリミジン-5-イル)メタノール (95 mg, 62.6％) を得た。LCMS MH+ 125.
工程2 5-(クロロメチル)-2-メチルピリミジン
Figure 2016513687
 (2-メチルピリミジン-5-イル)メタノール (95 mg, 0.77 mmol) の塩化チオニル (1 mL) 中の溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、精製することなく用いた。LCMS MH+ 143.
中間体25 3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノール
Figure 2016513687
工程1 2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルオキサゾール
Figure 2016513687
 3-メトキシベンズアミド (1.5 g, 9.9 mmol) のトルエン (15 mL) 中の溶液に、1-クロロプロパン-2-オン (1.37 g, 14.9 mmol) を加え、混合物を16時間還流撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル/石油エーテル (1：5) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルオキサゾール (1.21 g, 64.6％収率) を黄色のシロップ物として得た。LCMS MH+ 190.
工程2 3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノール
Figure 2016513687
 2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルオキサゾール (1.1 g, 5.79 mmol) の臭化水素水溶液 (10 mL, 48％ w/w) 中の溶液を、100℃まで16時間加熱した。混合物を濃縮して、3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノール (0.97 g, 粗製物) を得て、これを直接次の反応に精製することなく用いた。LCMS MH+ 176.
中間体26 8-ブロモ-7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体1工程2に記載の方法を用いて製造して、8-ブロモ-7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (165 mg, 78.9％収率) をオフホワイト固体として得た。LCMS保持時間 1.967分；LCMS MH+ 379.
中間体27 3-(モルホリノメチル)フェノール
Figure 2016513687
 3-ヒドロキシベンズアルデヒド (1 g, 8.19 mmol) のメタノール (15 mL) 中の溶液に、モルホリン (1.42 g, 16.4 mmol) を加えた。その後混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を-5℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (403 mg, 10.6 mmol) を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を希塩酸でクエンチし、濃縮した。該水溶液を酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化アンモニウムの添加により塩基性にした。塩基性スラリー水溶液を酢酸エチルで抽出し、この有機層を乾燥し、濃縮して、3-(モルホリノメチル)フェノール (0.76 g, 48.2％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.871分, LCMS MH+ 194.
中間体28aおよび28b 2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (28a) および4-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド (28b)
Figure 2016513687
 3-ヒドロキシベンズアルデヒド (1 g, 10 mmol) のアセトニトリル (50 mL) 中の溶液に、p-トルエンスルホン酸 (3.4 g, 20 mmol) を数回に分けて加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、NCS (1.33 g, 10 mmol) を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (10：1から5：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (340 mg, 21.7％収率 中間体28a) を黄色固体として1H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H) 、および4-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド (310 mg, 19.7％収率, 中間体28b) を黄色固体として1H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06-7.09 (dd, 1H) 得た。
中間体29 4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール
Figure 2016513687
 2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (200 mg, 1.27 mmol, 中間体28a) およびモルホリン (280 mg, 3.21 mmol) のメタノール (10 mL) 中の混合物に、2滴の酢酸を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム (97 mg, 2.56 mmol) を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を希塩酸でクエンチし、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル (5：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール (150 mg, 51.8％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.378；LCMS MH+ 228.
中間体30 4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体29に記載の方法を用いて中間体28bから開始するがナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを還元剤として用い製造して、4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール (190 mg, 68.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.347；LCMS MH+ 228.
中間体31 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
工程1 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-7-((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-ブロモ-1,3-ジメチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (300 mg, 0.77 mmol, 中間体2工程1の生成物) および3-(トリフルオロメチル)アニリン (149 mg, 0.92 mmol) の脱気したトルエン中の混合物に、カリウム tert-ブトキシド (129.6 mg, 1.15 mmol) を加え、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (35.2 mg, 0.038 mmol) およびX-phos (18.3 mg, 0.038 mmol) を窒素下加えた。得られた混合物を120℃で16時間窒素下撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM/メタノール (80：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (259 mg, 71.6％) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.792分, LCMS MH+ 470.
工程2 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (259 mg, 0.551 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、塩酸 (2 mL, 6N) を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を混合物から沈殿させた。スラリーをろ過し、ろ過ケーキを水で2回洗浄し、その後真空乾燥して、1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (149 mg, 79.7％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.271分, LCMS MH+ 340.
中間体32 1-(3-(ブロモメチル)フェニル)エタノン
Figure 2016513687
 表題生成物を、中間体19に記載の方法を用いて製造した。LCMS MH+ 213.
中間体33 ジエチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)マロネート
Figure 2016513687
 水素化ナトリウム (油中60％, 3.36 g, 83.94 mmol) をDMF (110 mL) 中でスラリーにし、氷浴中で冷却し、ジエチル マロネート (15.9 mL, 104.9 mmol) を慎重にゆっくり滴下した。反応物を室温まで温め、20分間撹拌し、その後7-(3-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (16.1 g, 41.97 mmol) を加えた。反応物を100℃で4時間加熱し、透明な淡金色溶液を得た。反応物を室温まで冷却し、水 (1L) で希釈し、酢酸エチル (2 x 200 mL) で抽出した。水層を氷浴中で冷却し、十分な2N HCl水溶液を、pH = 1まで加え、白色固体を形成した。該固体をろ過し、水 (2 x 100 mL)、ジエチルエーテル (2 x 100 mL) で洗浄し、15時間空気乾燥して、ジエチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)マロネート (13.6 g, 64％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.506分, 96％純度, LCMS MH+ 507.
中間体34 エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)2-メチルプロパノエートおよびエチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート
Figure 2016513687
工程1 4-((6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミノ)-3-メチル-4-オキソブタン酸および4-((6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミノ)-2-メチル-4-オキソブタン酸
Figure 2016513687
 5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (7.46 g, 43.82 mmol) および3-メチルジヒドロフラン-2,5-ジオン (5.0 g, 43.82 mmol) を、DMF (15 mL) 中で合わせた。反応物を室温で30分間撹拌し、その後酢酸エチル (150 mL) を加えた。沈殿した該黄褐色固体を収集し、酢酸エチル (2 x 50 mL) で洗浄し、6時間高真空乾燥して、4-((6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミノ)-3-メチル-4-オキソブタン酸および4-((6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミノ)-2-メチル-4-オキソブタン酸 (10.1 g, 81％収率) の混合物を、黄褐色固体として得て、これを精製することなく用いた。
工程2 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルプロパン酸および3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタン酸
Figure 2016513687
 4-((6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミノ)-3-メチル-4-オキソブタン酸および4-((6-アミノ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミノ)-2-メチル-4-オキソブタン酸 (2.0 g, 7.04 mmol) の混合物を、2N 水酸化ナトリウム (18 mL) に溶解させ、85℃で3時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、2N HClを、pH = 2まで加えた。その後2N 水酸化ナトリウムを混合物のpHが6となるまで加えた。反応物を減圧下濃縮した。残渣をエタノール (100 mL) で希釈し、ろ過した。3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルプロパン酸および3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタン酸の混合物を含むろ液を直接次の工程で用いた。
工程3 エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)2-メチルプロパノエートおよびエチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート
Figure 2016513687
 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルプロパン酸および3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタン酸 (1.87 g, 7.02) のエタノール (100 mL) 中の混合物に、ジエチルエーテル (3 mL) 中の2N HClを加え、反応物を15時間還流した。反応物を減圧下濃縮して、エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)2-メチルプロパノエートおよびエチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート (2.15 g, ＞100％収率) の混合物を、金色の半固体として得た。LCMS保持時間 = 2.595分, 95％純度, LCMS MH+ 295.
中間体35 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-クロロ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10.0 g, 46.6 mmol)、炭酸カリウム (9.66 g, 69.9 mmol) および1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (10.5 g, 51.3 mmol) を、DMF (150 mL) 中で合わせ、70℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (600 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 200 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1.3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15.8 g, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.453分, 96％純度, LCMS MH+ 339.
中間体36 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシメチル)フェノキシ)1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 g, 5.90 mmol)、炭酸カリウム (2.45 g, 17.70 mmol) および3-(ヒドロキシメチル)フェノール (0.77 g, 6.20 mmol) を、DMF (20 mL) 中で合わせ、70℃で15時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (2 x 150 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシメチル)フェノキシ)1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.5 g, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.360分, 88％純度, LCMS MH+ 427.
中間体37 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.5 g, 1.07 mmol, 中間体36) を塩化チオニル (20 mL) に溶解させ、15時間加熱還流した。反応物を減圧下エバポレートし、トルエン (2 x 100 mL) と共沸させ、7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-クロロメチル)フェノキシ)1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.53 g, 98％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.126分, 90％純度, LCMS MH+ 445.
中間体38 7-(3-クロロベンジル)-8-(3-クロロメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体36および37に記載の方法を用いて製造した。金色固体. LCMS保持時間 = 4.126分, 90％純度, LCMS MH+ 445.
中間体39 7-(3-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-クロロ-1,3-ジメチル-1H-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 4.66 mmol)、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン (1.74 g, 6.99 mmol) および炭酸カリウム (0.97 g, 6.99 mmol) を、DMF (20 mL) 中で合わせ；その後70℃で18時間加熱した。反応物を冷却し、水 (75 mL) へ注ぎ、氷浴中で冷却した。15分間撹拌後、白色固体を形成した。該固体を収集し、水 (10 ml) で洗浄し、30分間空気乾燥し、15時間高真空乾燥して、7-(3-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.69 g, 94％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.355分, 99％純度, LCMS MH+ 385. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.48-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.52 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
中間体40 2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾールの合成
Figure 2016513687
工程1 (4-メチルチアゾール-2-イル)メタノールの合成
Figure 2016513687
 4-メチルチアゾール (1.0 g, 10.1 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 中の溶液に、n-BuLi (7.56 mL, 13.48 mmol) を窒素雰囲気下-60℃で滴下した。反応物を1時間撹拌し；その後DMF (1.4 ml, 18.2 mmol) を-60℃を維持したまま滴下した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチした。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この黄色の油状物をメタノール (15 ml) に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム (460 mg, 12.1 mmol) 窒素雰囲気下-60℃でを滴下した。混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物をアセトンでクエンチし、室温まで温め、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル (3：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、チアゾール-2-イルメタノール (1.3 g, 90.3％) を褐色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.375分；LCMS MH+ 130.
工程2 2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾールの合成
Figure 2016513687
 (4-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (0.5 g, 3.87 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、2-(クロロメチル)チアゾール (570 mg, 粗製物) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.895分；LCMS MH+ 148
中間体41 2-(クロロメチル)-5-メチルピラジン
Figure 2016513687
 2,5-ジメチルピラジン (500 mg, 4.62 mmol) の四塩化炭素 (7 mL) 中の溶液に、NCS (679 mg, 5.09 mmol) を加え、続いてBPO (20 mg) を加え、混合物を80℃まで6時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (1：0から15：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(クロロメチル)-5-メチルピラジン (133 mg, 20.19％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.557分；LCMS MH+ 143.
実施例1 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-オキソブチルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 1)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-メルカプト-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.393 mmol, 中間体1) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-ブロモブタン-2-オン (59.4 mg, 0.393 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (65.2 mg, 0.472 mmol) を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをエタノールで洗浄し、真空乾燥して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-オキソブチルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (90 mg, 50.7％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 0.97 (t, 3H). LCMS保持時間 2.653分；LCMS MH+ 453.
実施例2a tert-ブチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)プロパノエート (化合物 2)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例1に記載の方法を用いて製造して、110 mg (54.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.52 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.36 (s, 9H). LCMS保持時間 3.195分；LCMS MH+ 511.
実施例2b tert-ブチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチルプロパノエート (化合物 3)
Figure 2016513687
 表題化合物を、温度を80℃にすることを除いて実施例1に記載の方法を用いて製造して、96 mg (46.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.35 (s, 9H). LCMS保持時間 3.322分；LCMS MH+ 525.
実施例2c tert-ブチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)アセテート (化合物 4)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例1に記載の方法を用いて製造して、56 mg (43.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.54(d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). LCMS保持時間 3.937分；LCMS MH+ 497.
実施例2d エチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチルプロパノエート (化合物 9)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例2bに記載の方法を用いて製造して、90 mg (48.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.10 (t, 3H). LCMS保持時間 3.036分；LCMS MH+ 497.
実施例2e 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(ピリジン-3-イルメチルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 10)
Figure 2016513687
 表題化合物を、温度を60℃にすることを除き実施例1に記載の方法を用いて製造して、36 mg (19.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.79-7.83(m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.20 (s, 3H). LCMS保持時間 2.374分；LCMS MH+ 472.
実施例2f 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(ピリジン-4-イルメチルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 11)
Figure 2016513687
 表題化合物を、温度を60℃にすることを除き実施例1に記載の方法を用いて製造して、90 mg (48.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.77 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). LCMS保持時間 2.103分；LCMS MH+ 472.
実施例2g 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 12)
Figure 2016513687
 表題化合物を、温度を60℃にすることを除き実施例1に記載の方法を用いて製造して、121 mg (65.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). LCMS保持時間 2.649分；LCMS MH+ 472.
実施例2h 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-オキソペンチルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 13)
Figure 2016513687
 表題化合物を、温度を60℃にすることを除き実施例1に記載の方法を用いて製造して、86 mg (47.0％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.53 (q, 2H), 0.86 (t, 3H). LCMS保持時間 2.837分；LCMS MH+ 467.
実施例3 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 122)
Figure 2016513687
工程1 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチルプロパナール
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-チオキソ-8,9-ジヒドロ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (400 mg, 1.05 mmol, 中間体1) および2-ブロモ-2-メチルプロパナール (238 mg, 1.57 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (217 mg, 1.57 mmol) を加えた。混合物を50℃で1.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製残渣を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (4：1) で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチルプロパナール (293 mg,62％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.626分；LCMS MH+ 451.
工程2 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチルプロパナール (260 mg, 0.58 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、イソプロピルマグネシウム ブロミド (0.52 mL, 1.16 mmol) を-78℃で滴下した。混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) でクエンチし；その後それを室温まで温め、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製残渣を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (4：1) で溶出したクロマトグラフィーにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 53％) を淡黄色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.50(d, 1 H), 7.45(s, 1 H), 7.31(t, 1H), 7.17(d, 1 H), 5.57(s, 2 H), 5.09(d, 1H), 3.59(t, 1 H),3.45(s, 3 H), 3.33(s, 3H), 1.55(q, 2 H),1.34(s, 3 H),1.26-1.31(m, 5 H), 0.89(t, 3H). LCMS保持時間 2.741分；LCMS MH+ 495
実施例4 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-メチル-3-オキソヘキサン-2-イルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 150)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.1 mmol, 実施例3の生成物) のDCM (3 mL) 中の溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン (90 mg, 0.2 mmol) を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し；その後それをDCMおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製残渣を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-メチル-3-オキソヘキサン-2-イルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 60％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.50(d, 1 H), 7.46(s, 1 H), 7.32(t, 1H), 7.19(d, 1 H), 5.51(s, 2 H), 3.36(s, 3 H), 3.21(s, 3 H), 2.79(t, 2 H), 1.48-1.55(m, 8 H), 0.87(t, 3 H). LCMS保持時間 2.815；LCMS MH+ 493.
実施例5 7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-エトキシ-2-メチルプロパン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 56)
Figure 2016513687
工程1 7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 エチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチルプロパノエート (300 mg, 0.628 mmol, 実施例2dの生成物) のTHF (6 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素リチウム (30 mg, 1.25 mmol) を小分けにして加えた。添加後、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を希HCl (5 mL, 1N) でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (230 mg, 80.8％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 453
工程2 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチルプロピル メタンスルホネート
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.221 mmol) の無水DCM (3 mL) 中の溶液に、TEA (45 mg, 0.442 mmol) を加え、続いてメタンスルホニル クロリド (50 mg, 0.442 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をDCM (5 mL) で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチルプロピル メタンスルホネート (79 mg, 67.3％収率) を黄色のシロップ物として得た。LCMS MH+ 533.
工程3 7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-エトキシ-2-メチルプロパン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチルプロピル メタンスルホネート (79 mg, 0.149 mmol) の無水エタノール (1 mL) 中の溶液に、ナトリウム (13.7 mg, 0.596 mmol) を加えた。その後混合物を80℃まで6時間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-エトキシ-2-メチルプロパン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (31 mg, 43.2％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.52(d, 1 H), 7.43-7.45 (d, 1 H), 7.41-7.43 (d, 1H), 7.19-7.22 (t, 1 H), 5.47(s, 2 H), 3.58(s, 3 H), 3.55 (t, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.41(s, 3 H), 1.32 (s, 6H), 1.13-1.16(t, 3H). LCMS保持時間 2.815；LCMS MH+ 493.
実施例6 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-エトキシエチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 6)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-メルカプト-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.262 mmol, 中間体1) のエタノール (4 mL) 中の溶液に、水酸化カリウム水溶液 (0.5 mL, 1N) および1-ブロモ-2-エトキシエタン (0.05 mL, 0.394 mmol) を加えた。その後混合物を16時間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣をDCMに溶解させ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-エトキシエチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (65 mg, 54.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.41-3.46 (m, 7H), 3.22 (s, 3H), 1.07 (t, 3H). LCMS MH+ 455.
実施例7a 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-(2-メトキシエトキシ)エチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 17)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例6に記載の方法を用いて製造して、79 mg (41.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.45 (d, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.52 (q, 2H), 3.40-3.44 (m, 7H), 3.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). LCMS保持時間 2.579分；LCMS MH+ 485.
実施例7b 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-メトキシプロピルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 19)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例6に記載の方法を用いて製造して、105 mg (58.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.44 (d, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).1.88-1.91 (m, 2H). LCMS保持時間 2.765分；LCMS MH+ 455.
実施例8 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-エトキシエチルスルホニル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 14)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-エトキシエチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.22 mmol, 実施例6の生成物) のTHF/水 (4 mL/1 mL) 中の溶液に、オキソン (406.8 mg, 0.66 mmol) を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-エトキシエチルスルホニル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (66 mg, 61.8％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 0.84 (t, 3H). LCMS保持時間 2.636分；LCMS MH+ 487.
実施例9 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-エトキシエトキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 18)
Figure 2016513687
 8-ブロモ-7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.23 mmol, 中間体1工程2) の2-エトキシエタノール (2 mL) 中の溶液に、ナトリウム (16.1 mg, 0.70 mmol) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-エトキシエトキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (51 mg, 49.9％) を白色固体としてを得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 5.23 (s, 3H), 5.84 (s, 2H), 4.59 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.09 (t, 3H). LCMS MH+ 437.
実施例10a 7-(3-ブロモベンジル)-8-エトキシ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 28)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例9に記載の方法を用いて製造して、36 mg (41.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.33 (t, 3H). LCMS保持時間 2.657分；LCMS MH+ 393.
実施例10b 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-プロポキシエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 99)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例9に記載の方法を用いて製造して、39 mg (37.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.20 (s, 3H),1.47 (q, 2H), 0.81 (t, 3H). LCMS保持時間 3.055分；LCMS MH+ 451.
実施例11 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-7-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 106)
Figure 2016513687
 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 0.218 mmol, 中間体2) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)-ベンゼン (66 mg, 0.26 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (60 mg, 0.43 mmol) を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-7-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (16 mg, 10.4％) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.18(t,3H), 2.55-2.49(q,2H), 3.39(s,3H), 3.56(s,3H), 4.56(s,2H), 5.46(s,2H), 7.16-7.13(d,1H), 7.22(bs,1H), 7.36-7.28(m,3H). LCMS MH+ 496.
実施例12a 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 130)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、34 mg (16.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.24-1.21(t,3H), 2.55-2.53(q,2H), 3.42(s,3H), 3.58(s,3H), 3.79(s,3H), 4.56(s,2H), 5.45(s,2H), 6.85-6.82(m,1H), 6.93-6.90(m,2H), 7.27-7.23(m,1H), 7.31(s,1H). LCMS保持時間 2.428分；LCMS MH+ 442.
実施例12b 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-7-(4-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 131)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、33 mg (16.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.25-1.21(t,3H), 2.58-2.52(q,2H), 3.43(s,3H), 3.57(s,3H), 3.79(s,3H), 4.57(s,2H), 5.04(s,2H), 6.86-6.84(d,2H), 7.31(s,1H), 7.36-7.34(d,2H). LCMS保持時間 2.424分；LCMS MH+ 442.
実施例12c 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-7-(3-メチルベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 132)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、30 mg (15.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.12-1.08(t,3H), 2.26(s,3H), 2.44-2.39(q,2H), 3.22(s,3H), 3.42(s,3H), 4.60(s,2H), 5.40(s,2H), 6.99-6.97(d,1H), 7.06(s,1H), 7.11-7.09(d,1H), 7.23-7.19(m,1H), 7.75(s,1H). LCMS保持時間 2.595分；LCMS MH+ 426.
実施例12d 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-7-(4-メチルベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 133)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、30 mg (15.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.13-1.09(t,3H), 2.27(s,3H), 2.44-2.39(q,2H), 3.22(s,3H), 3.41(s,3H), 4.06(s,2H), 5.39(s,2H), 7.13(s,4H), 7.75-7.74(m,1H). LCMS保持時間 2.603分；LCMS MH+ 426.
実施例12e 7-(3-クロロベンジル)-8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 134)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、30 mg (14.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.12-1.08(t,3H), 2.44-2.38(q,2H), 3.22(s,3H), 3.42(s,3H), 4.62(s,2H), 5.45(s,2H), 7.16-7.13(m,1H), 7.38-7.33(m,3H), 7.73-7.72(t,1H). LCMS保持時間 2.595分；LCMS MH+ 446.
実施例12f 7-(4-クロロベンジル)-8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 146)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、15 mg (7.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.23-1.19(t,3H), 2.55-2.49(q,2H), 3.39(s,3H), 3.55(s,3H), 4.55(s,2H), 5.41(s,2H), 7.30(s,5H). LCMS保持時間 2.636分；LCMS MH+ 446.
実施例12g 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-7-(3-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 147)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、18 mg (8.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.18(t,3H), 2.55-2.49(q,2H), 3.39(s,3H), 3.56(s,3H), 4.55(s,2H), 5.43(s,2H), 7.02-6.95(m,2H), 7.13-7.10(m,1H), 7.31-7.28(m,2H). LCMS保持時間 2.292分；LCMS MH+ 430.
実施例12h 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-7-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 148)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、18 mg (7.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.25-1.21(t,3H), 2.58-2.51(q,2H), 3.42(s,3H), 3.58(s,3H), 4.59(s,2H), 5.46(s,2H), 7.187.16(d,2H), 7.31-7.30(m,1H), 7.44-7.42(d,2H). LCMS保持時間 2.601分；LCMS MH+ 496.
実施例12i 8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-7-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 156)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、20 mg (16.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.18(t,3H), 2.55-2.49(m,2H), 3.39(s,3H), 3.55(s,3H), 4.55(s,2H), 5.41(s,2H), 7.01-6.97(t,2H), 7.28(s,1H), 7.38-7.28(m,2H). LCMS保持時間 2.309分；LCMS MH+ 430.
実施例12j 7-(4-ブロモベンジル)-8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 157)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、20 mg (14.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.18(t,3H), 2.55-2.49(m,2H), 3.39(s,3H), 3.55(s,3H), 4.55(s,2H), 5.39(s,2H), 7.24-7.21(d,2H), 7.28-7.27(m,1H), 7.44-7.42(d,2H). LCMS保持時間 2.603分；LCMS MH+ 492.
実施例12k 7-(3-アセチルベンジル)-8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 180)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、10 mg (7.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.24-1.20(t,3H), 2.57-2.51(q,2H), 2.61(s,3H), 3.42(s,3H), 3.58(s,3H), 4.58(s,2H), 5.53(s,2H), 7.13-7.31(m,1H), 7.46-7.42(t,1H), 7.56-7.54(d,1H), 7.91-7.89(d,1H), 7.99(s,1H). LCMS保持時間 1.894分；LCMS MH+ 454.
実施例12l 7-(4-アセチルベンジル)-8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 181)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例11に記載の方法を用いて製造して、10 mg (7.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.24-1.20(t,3H), 2.57-2.51(q,2H), 2.59(s,3H), 3.41(s,3H), 3.59(s,3H), 4.58(s,2H), 5.53(s,2H), 7.31(s,1H), 7.42-7.39(d,2H), 7.93-7.91(d,2H). LCMS保持時間 1.874分；LCMS MH+ 454.
実施例12m 4-((8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル (化合物 169)
Figure 2016513687
 表題化合物を、温度を室温にすることを除いて実施例11に記載の方法を用いて製造して、10 mg (8.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.09-1.05(t,3H), 2.39-2.37(m,2H), 3.18(s,3H), 3.39(s,3H), 4.58(s,2H), 5.52(s,2H), 7.35-7.33(d,2H), 7.70(s,1H), 7.79-7.78(d,2H). LCMS保持時間 2.220分；LCMS MH+ 437.
実施例12n 3-((8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル (化合物 170)
Figure 2016513687
 表題化合物を、温度を室温にすることを除いて実施例11に記載の方法を用いて製造して、10 mg (8.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.09-1.05(t,3H), 2.48-2.37(m,2H), 3.18(s,3H), 3.39(s,3H), 4.58(s,2H), 5.49(s,2H), 7.54-7.52(,2H), 7.69-7.66(m,3H). LCMS保持時間 2.402分；LCMS MH+ 437.
実施例12o 7-(3-ブロモベンジル)-8-((4-エチルオキサゾール-2-イル)メチルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 20)
Figure 2016513687
 表題化合物を、温度を室温にすることおよび反応物を一晩撹拌することを除いて実施例11に記載の方法を用いて製造して、81 mg (20.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.09-1.05(t,3H), 2.39-2.37(q,2H), 3.19(s,3H), 3.39(s,3H), 4.59(s,2H), 5.42(s,2H), 7.16-7.14(d,1H), 7.29-7.25(t,1H), 7.49-7.45(m,2H), 7.69(s,1H). LCMS保持時間 2.612分；LCMS MH+ 492.
実施例13 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-(4-エチルオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 100)
Figure 2016513687
工程1 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-メルカプト-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1 g, 2.62 mmol, 中間体1) のDMF (10 mL) 中の溶液に、2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド (0.69 g, 2.88 mmol, 中間体9) を加え、続いて炭酸カリウム (0.54 g, 3.93 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド (1.1 g, 77.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.571分, LCMS MH+ 540.
工程2 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチル-N-(1-オキソブタン-2-イル)プロパンアミド
Figure 2016513687
 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド (1 g, 1.86 mmol) のDCM (20 mL) 中の溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン (1.18 g, 27.8 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール = 60：1から40：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド (540 mg, 54.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.896分, LCMS MH+ 536.
工程3 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-(4-エチルオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)-2-メチル-N-(1-オキソブタン-2-イル)プロパンアミド (50 mg, 0.093 mmol) のイートン試薬 (0.5 mL) 中の混合物を、密閉バイアルにおいて120℃で30分間のミクロン波照射で反応させた。混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-(4-エチルオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イルチオ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.2 mg, 22.9％収率) を淡黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.38-7.39 (d,1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.16 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.45-2.51 (q, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.14-1.17 (t, 3H). LCMS保持時間 3.134分；LCMS MH+ 518.
実施例14 1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-7-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 88)
Figure 2016513687
 1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.3 mmol, 中間体3) のDMF (2 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (91 mg, 0.36 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (62 mg, 0.45 mmol) を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを収集し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-7-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 38％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78 (t, 3H), 1.41 (q, 2H), 2.98 (t, 2H),3.24 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.37 (s. 3H), 3.65 (t, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.48 (t, 1H). LCMS保持時間 2.971；LCMS MH+ 441.
以下の化合物を、実施例14に記載の方法を用いて製造した。
実施例15a 7-(4-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 89)
Figure 2016513687
 60 mg, 52％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.81(t, 3 H), 1.44(q, 2 H), 2.97(t, 2 H),3.22(s, 3 H), 3.28(t, 2 H), 3.42(s,3 H), 3.66(t, 2 H), 3.72(s, 3 H), 5.52(s, 2 H), 6.89(d, 2 H), 7.17(d, 2 H). LCMS保持時間 2.646分；LCMS MH+ 387.
実施例15b 1,3-ジメチル-7-(3-メチルベンジル)-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 90)
Figure 2016513687
 50 mg, 45％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.80(t, 3H), 1.44(q, 2H),2.27 (s, 3H), 2.94(t, 2H), 3.22(s, 3H), 3.27(t, 2H), 3.44(s,3H), 3.64(t, 2H), 5.56(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.11(d,1H),7.20(t, 1H). LCMS保持時間 2.814分；LCMS MH+ 371.
実施例15c 7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 91)
Figure 2016513687
 65 mg, 56％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.77(t, 3H), 1.41(q, 2H), 2.92(t, 2H), 3.19(s, 3H), 3.24(t, 2H), 3.41(s, 3H), 3.62(t, 2 H), 3.69(s, 3 H), 5.54(s, 2 H), 6.67(d, 1 H), 6.74(s, 1 H),6.84(d, 1 H),7.23(t, 1 H). LCMS保持時間 2.661分；LCMS MH+ 387.
実施例15d 7-(3-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 92)
Figure 2016513687
 53 mg, 47％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.79(t, 3 H), 1.41(q, 2 H), 2.97(t, 2 H), 3.21(s, 3 H), 3.27(t, 2 H), 3.44(s,3 H), 3.66(t, 2 H), 5.61(s, 2 H), 7.03(t, 2 H), 7.11-7.15(m, 1 H),7.36-7.42(m, 1 H). LCMS保持時間 2.701分；LCMS MH+ 375.
実施例15e 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 93)
Figure 2016513687
 68 mg, 55％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.79 (t, 3H), 1.41(q, 2H), 2.96(t, 2H), 3.21(s, 3H), 3.27(t, 2H), 3.43(s, 3H), 3.66(t, 2H), 5.58(s, 2H), 7.21(d, 2H), 7.41(d, 2H). LCMS保持時間 2.858分；LCMS MH+ 391.
実施例15f 7-(3-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 107)
Figure 2016513687
 72 mg, 62％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.79(t, 3H), 1.42(q, 2H), 2.98(t, 2H), 3.18(s, 3H), 3.25(t, 2H), 3.44(s,3H), 3.66(t, 2H), 5.56(s, 2H), 7.13(d, 1H), 7.29(s, 1H),7.36-7.38(m, 2H). LCMS保持時間 2.588分；LCMS MH+ 391.
実施例15g 7-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 108)
Figure 2016513687
 68 mg, 55％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.80(t, 3H), 1.43(q, 2H), 2.98(t, 2H), 3.22(s, 3H), 3.28(t, 2H), 3.43(s,3H), 3.66(t, 2H), 5.58(s, 2H), 7.17(t, 2H), 7.27(dd, 2H). LCMS保持時間 2.429分；LCMS MH+ 375.
実施例15h 1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-7-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 109)
Figure 2016513687
 48 mg, 31％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78 (t, 3 H), 1.40(q, 2 H), 2.98(t, 2 H), 3.21(s, 3 H), 3.25(t, 2 H), 3.44(s,3 H), 3.65(t, 2 H), 5.63(s, 2 H), 7.33(s, 4H). LCMS保持時間 2.761分；LCMS MH+ 441.
実施例15i 4-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(プロポキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル (化合物 118)
Figure 2016513687
 80 mg, 70％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (t, 3H), 1.39(q, 2H), 2.96(t, 2H), 3.19(s, 3H), 3.25(t, 2H), 3.44(s, 3H), 3.66(t, 2H), 5.68(s, 2H), 7.35(d, 2H), 7.82(d, 2H). LCMS保持時間 2.165分；LCMS MH+ 382.
実施例15j 3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(プロポキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル (化合物 119)
Figure 2016513687
 75 mg, 65％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (t, 3H), 1.41(q, 2H), 2.99(t, 2H), 3.20(s, 3H), 3.26(t, 2H), 3.44(s,3H), 3.67(t, 2H), 5.64(s, 2H), 7.54-7.58(m, 2H),7.66(s, 1H), 7.78(d, 1H). LCMS保持時間 2.173分；LCMS MH+ 382.
実施例15k メチル 4-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(プロポキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾエート (化合物 218)
Figure 2016513687
 46 mg, 38％収率, 白色固体. LCMS MH+ 415.
実施例15l 7-(4-アセチルベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 158)
Figure 2016513687
 表題生成物を、中間体19を用いて製造した。75 mg, 50％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78(t, 3 H), 1.41(q, 2 H), 2.55(s, 3 H), 2.96(t, 2 H), 3.20(s, 3 H), 3.26(t, 2 H), 3.45(s,3 H), 3.67(t, 2 H), 5.68(s, 2 H), 7.29(d, 2 H), 7.92(d, 2 H). LCMS保持時間 2.382分；LCMS MH+ 399.
実施例15m 7-(3-アセチルベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 159)
Figure 2016513687
 表題生成物を、中間体32を用いて製造した。83 mg, 55％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78(t, 3 H), 1.41(q, 2 H), 2.58(s, 3 H), 2.98(t, 2 H), 3.21(s, 3 H), 3.25(t, 2 H), 3.44(s,3 H), 3.65(t, 2 H), 5.68(s, 2 H), 7.39(d, 1 H), 7.50(t, 1 H),7.82(s, 1 H), 7.90(d, 1 H). LCMS保持時間 2.055分；LCMS MH+ 399.
実施例15n 1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-7-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 219)
Figure 2016513687
 46 mg, 34％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.81(t, 3H), 1.44(q, 2H), 3.03(t, 2H), 3.19(s, 3H), 3.29(t, 2H), 3.44(s,3H), 3.69(t, 2H), 5.67(s, 2H), 7.26-7.33(m, 2H), 7.79(t, 1H),8.49(d, 1H). LCMS保持時間 1.710分；LCMS MH+ 358.
実施例15o 1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-7-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 220)
Figure 2016513687
 52 mg, 38％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78(t, 3 H), 1.41(q, 2 H), 3.03(t, 2 H), 3.21(s, 3 H), 3.26(t, 2 H), 3.43(s,3 H), 3.63(t, 2 H), 5.62(s, 2 H), 7.34-7.37(m, 1 H), 7.58(t, 1 H),8.49-8.51(m, 2 H). LCMS保持時間 1.702分；LCMS MH+ 358.
実施例15p 1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-7-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 221)
Figure 2016513687
 45 mg, 34％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78(t, 3H), 1.40(q, 2H), 3.96(t, 2H), 3.19(s, 3H), 3.26(t, 2H), 3.45(s, 3H), 3.67(t, 2H), 5.63(s, 2H), 7.12(d, 2H), 8.51(d, 2H). LCMS保持時間 1.672分；LCMS MH+ 358.
実施例15q 1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-7-(ピリミジン-4-イルメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 222)
Figure 2016513687
 45 mg, 34％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.75(t, 3 H), 1.37(q, 2 H), 2.99(t, 2 H), 3.13(s, 3 H), 3.24(t, 2 H), 3.42(s,3 H), 3.67(t, 2 H), 5.67(s, 2 H), 7.33(d, 1 H), 8.74(d, 1 H), 9.07(s, 1 H). LCMS保持時間 1.713分；LCMS MH+ 359.
実施例15r 7-(ビフェニル-3-イルメチル)-1,3-ジメチル-8-(2-プロポキシエチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 128)
Figure 2016513687
 60 mg, 46％収率, 白色固体. 1H-NMR (CDCl3) δ 0.88(t, 3 H), 1.53(q, 2 H), 2.99(t, 2 H),3.34(t, 2 H), 3.40(s, 3 H), 3.59(s,3 H), 3.74(t, 2 H), 5.71(s, 2 H), 7.18(d, 1 H), 7.37-7.42(m, 5 H), 7.45-7.52(m, 3 H). LCMS保持時間 2.683分；LCMS MH+ 433.
実施例15s 7-(ビフェニル-4-イルメチル)-1,3-ジメチル-8-(2-プロポキシエチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 129)
Figure 2016513687
 61 mg, 46％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78(t, 3 H), 1.40(q, 2 H), 2.99(t, 2 H),3.23(s, 3 H), 3.27(t, 2 H), 3.44(s,3 H), 3.68(t, 2 H), 5.64(s, 2 H), 7.28(d, 1 H), 7.36(t, 1 H), 7.46(t, 2 H),7.63 (d, 4 H). LCMS保持時間 2.684分；LCMS MH+ 433.
実施例15t 1,3-ジメチル-7-(4-メチルベンジル)-8-(2-プロポキシエチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 94)
Figure 2016513687
 60 mg, 54％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.80(t, 3H), 1.44(q, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.94(t, 2H),3.22(s, 3H), 3.27(t, 2H), 3.43(s, 3H), 3.65(t, 2H), 5.55(s, 2H), 7.08(d, 2H), 7.15 (d, 2H). LCMS保持時間 2.838分；LCMS MH+ 371.
実施例15u 7-(4-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-プロポキシエチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 95)
Figure 2016513687
 53 mg, 41％収率, 白色固体. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.79(t, 3 H), 1.42(q, 2 H), 2.96(t, 2 H),3.21(s, 3 H), 3.26(t, 2 H), 3.43(s,3 H), 3.66(t, 2 H), 5.57(s, 2 H), 7.15(d, 2 H), 7.54 (d, 2 H). LCMS保持時間 2.909分；LCMS MH+ 435.
実施例16 3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(プロポキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンズアミド (化合物 121)
Figure 2016513687
 3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(プロポキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル (100 mg, 0.26 mmol, 実施例15j) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、1N 水酸化ナトリウム (0.9 mL, 0.91 mmol)、過酸化水素水溶液 (0.035 mL, 0.26 mmol) を加え、混合物を60℃で一晩加熱した。その後それを室温まで冷却し、DCMおよび水の間で分配し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、3-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(プロポキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンズアミド (53 mg, 51％収率) を白色固体としてを得た。質量分析：400(M+H). 1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6).δ 0.79(t, 3H), 1.42(q, 2H), 2.96(t, 2H), 3.22(s, 3H), 3.26(t, 2H), 3.45(s,3H), 3.65(t, 2H), 5.65(s, 2H), 7.29(d, 1H),7.42(t, 2H), 7.68(s, 1H).7.79(d, 1H). LCMS保持時間 1.483分；LCMS MH+ 400.
実施例17 4-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(プロポキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンズアミド (化合物 149)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例16に記載の手順を用いて製造して、白色の固形生成物 (46 mg, 45％収率) を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.79(t, 3 H), 1.42(q, 2 H), 2.96(t, 2 H), 3.21(s, 3 H), 3.26(t, 2 H), 3.44(s,3 H), 3.66(t, 2 H), 5.64(s, 2 H), 7.23(d, 2 H),7.37(s, 1 H),7.82(d, 2 H). LCMS保持時間 1.360分；LCMS MH+ 400.
実施例18 7-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 151)
Figure 2016513687
 メチル 4-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(プロポキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾエート (120 mg, 0.3 mmol, 実施例15k) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素リチウム (100 mg, 4.5 mmol) を加えた。その後反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) を反応混合物に加え；その後それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM/メタノール (80：1から40：1) で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 60％収率) を白色固体としてを得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.81(t, 3 H), 1.44(q, 2 H), 2.95(t, 2 H), 3.22(s, 3 H), 3.29(t, 2 H), 3.43(s,3 H), 3.66(t, 2 H), 4.46(d, 2 H),5.18(t, 1 H),5.58(s, 2 H), 7.14(d, 2 H), 7.28(d, 2 H) LCMS保持時間 1.906分；LCMS MH+ 387.
実施例19 7-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(プロポキシメチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 141)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例14および18に記載の方法を用いて製造して、20 (75 mg, 65％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78(t, 3 H), 1.41(q, 2 H), 2.91(t, 2 H), 3.19(s, 3 H), 3.25(t, 2 H), 3.41(s,3 H), 3.62(t, 2 H), 4.43(d, 2 H),5.18(t, 1 H),5.57(s, 2 H), 6.98(d, 1 H), 7.11(s, 1 H),7.20(d, 1 H), 7.25(d, 1 H). LCMS保持時間 1.307分；LCMS MH+ 387.
実施例20 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-フェネチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 33)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例14に記載の方法を用いて、および中間体10を用いて製造して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-フェネチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (296 mg, 80.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.49-7.51(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.09-7.19(m, 2H), 7.07-7.09 (d, 1H), 5.45(S, 2H), 3.43(s,3 H), 3.23(s, 3 H), 2.98-3.01 (t, 2H), 2.86-2.89(t, 2H). LCMS保持時間 2.926分；LCMS MH+ 453.
実施例21 エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパノエート (化合物 37)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例14に記載の手順を用いて、および中間体11を用いて製造して、エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパノエート (35 mg, 34.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO d6) δ 7.48-7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28-7.32 (t, 1H), 7.13-7.15 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.00-4.05 (q, 2H), 3.37 (s, 3 H), 3.19 (s, 3H), 2.91-2.95 (t, 2H), 2.71-2.74 (t, 2H), 1.11-1.15 (t, 3H). LCMS保持時間 2.489分；LCMS MH+ 449.
実施例22 エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル) ブタ-3-エノエート (化合物 123)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例14に記載の方法を用いて、および中間体12を用いて製造して、3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタ-3-エノエート (59 mg, 37.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO d6) δ 7.48-7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29-7.23 (dd, 1H), 7.07-7.09 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.98-4.03 (q, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.09-1.13 (t, 3H). LCMS保持時間 2.513分；LCMS MH+ 461.
実施例23 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-オクチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 80)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体10、工程1および実施例14に記載の方法を用いて製造して、表題化合物 (18 mg, 3工程で50.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO d6) 7.46-7.48 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26-7.29 (dd, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.40 (s, 3 H), 3.19 (s, 3H), 2.64-2.68 (t, 2H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.14-1.20 (m, 10H), 0.79-0.83 (t, 3H). LCMS保持時間 3.467分；LCMS MH+ 461, 463.
実施例24 エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパノエート (化合物 54)
Figure 2016513687
工程1 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパノエート (250 mg, 0.556 mmol, 実施例22の生成物) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (126 mg, 3.34 mmol) を小分けにして加えた。添加後、混合物を30分間還流撹拌した。混合物に、メタノール (1 mL) を慎重に滴下した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。混合物を冷却し、2N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (170 mg, 75.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 407.
工程2 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-エトキシプロピル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.245 mmol) の無水DMF (2 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (14.7 mg, 0.37 mmol) を一度に0℃で加えた。添加後、ヨードエタン (40 mg, 0.294 mmol) を反応物に加え、得られた混合物を室温で30時間撹拌した。混合物を希HCl (5 mL) でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-エトキシプロピル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (31 mg, 29.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO d6) δ 7.49-7.51 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.33 (t, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.43 (s, 3 H), 3.22 (s, 3H), 2.72-2.76 (t, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.04-1.07 (t, 3H). LCMS保持時間 2.597分；LCMS MH+ 435.
実施例25 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-プロポキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 82)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例24に記載の手順に従い製造して、表題生成物 (33 mg, 29.8％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO d6) δ 7.49-7.51 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28-7.32 (dd, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.43 (s, 3 H), 3.33-3.35 (t, 2H), 3.22-3.24 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.72-2.76 (t, 2H), 1.80-1.84 (t, 2H),1.42-1.46 (m, 2H), 0.80-0.83 (t, 3H). LCMS保持時間 2.726分；LCMS MH+ 449.
実施例26 エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート (化合物 50)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例14に記載の手順に従い、中間体13を用いて製造して、4-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート (0.69 g, 96％) を褐色固体として得た。1H-NMR (DMSOd6) δ 7.48-7.50 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27-7.30 (t, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.98-4.04 (q, 2 H), 3.43 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.71-2.75 (t, 2H), 2.34-2.38 (t, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.12-1.16 (t, 3H). LCMS保持時間 2.571分；LCMS MH+ 463.
実施例27 7-(3-ブロモベンジル)-8-(ブトキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 55)
Figure 2016513687
工程1 7-(3-ブロモベンジル)-8-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例14に記載の方法を用いて、および中間体14を用いて製造して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.26 g, 80.26％収率) を黄色固体として得た。1H-NMR (DMSO d6) δ 7.47-7.49 (d, 1H), 7.27-7.29 (t, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 5.79-5.82 (t, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.58-4.59 (d, 1 H), 3.43 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LCMS保持時間 1.822分；LCMS MH+ 379.
工程2 7-(3-ブロモベンジル)-8-(ブトキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.265 mmol) の無水DMF (2 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (21.2 mg, 0.53 mmol, 60％鉱油中に分散) を小分けにして0℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し；その後1-ブロモブタン (65 mg, 0.53 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(ブトキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (29 mg, 25.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO d6) δ 7.42 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18-7.20 (dd, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.45-3.48 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.50-1.54 (t, 3H), 1.29-1.33 (t, 3H), 0.87-0.89 (t, 3H). LCMS保持時間 2.900分；LCMS MH+ 435.
実施例28 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-ペンタノイル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 105)
Figure 2016513687
工程1 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-カルボアルデヒド
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.265 mmol, 実施例28工程2の生成物) のDCM (3 mL) 中の溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン (224 mg, 0.53 mmol) を0℃で加えた。添加後、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM/メタノール (50：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-カルボアルデヒド (71 mg, 70.6％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 377.
工程2 7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-ヒドロキシペンチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-カルボアルデヒド (71 mg, 0.188 mmol) の-78℃の溶液に、n-ブチルマグネシウム クロリド (0.28 mL, 0.28 mmol, THF中の1M溶液) を滴下した。その後混合物をこの温度で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-ヒドロキシペンチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.2 mg, 13.7％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.31-7.33 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27-7.29 (dd, 1H), 7.14(d, 1H), 5.77-5.78 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.60(s, 1H), 5.56 (s,1H), 4.67-4.69 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.07-1.19 (m, 4H), 0.77-0.80 (t, 3H). LCMS保持時間 2.599分；LCMS MH+ 435.
工程3 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-ペンタノイル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例28工程1に記載の手順に従い製造し、分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-ペンタノイル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.1 mg, 42.6％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.41-7.43 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23-7.27 (t, 1H), 7.12-7.14 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.06-3.09 (t, 2H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 2H), 0.82-0.85 (t, 3H). LCMS保持時間 3.161分；LCMS MH+ 433.
実施例29 エチル 3-((7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)メチル)ベンゾエート (化合物 102)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例14に記載の手順に従い、中間体18を用いて製造して、24 (130 mg, 79.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34-7.40(m, 3H), 7.13-7.17(m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.26-4.31 (m, 4H), 3.44(s, 3H), 3.21(s, 3H), 1.28-1.32 (t, 3H). LCMS保持時間 2.825分；LCMS MH+ 511.
実施例30 7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-(3-(エトキシメチル)フェニル)プロピル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 125)
Figure 2016513687
工程1 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 エチル 3-((7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)メチル)ベンゾエート (200 mg, 0.392 mmol, 実施例29の生成物) のTHF (6 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素リチウム (17 mg, 0.385 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を希塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、生成物を得て、これをDCM／メタノール (40：1) で溶出したシリカゲルにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 43.5％収率) を黄色固体として得た。1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ= 7.42-7.44 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.00-7.06 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 5.12-5.15 (t, 1H), 4.38-4.39 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.44(s, 3H), 3.21(s, 3H). LCMS保持時間 2.055分；LCMS MH+ 469.
工程2 7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-(3-(エトキシメチル)フェニル)プロピル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.107 mmol) のDMF (1 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (8.5 mg, 0.21 mmol, 60％鉱油中に分散) を0℃で加えた。添加後、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(1-(3-(エトキシメチル)フェニル)プロピル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (21 mg, 37.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ= 7.38-7.40 (d, 1H), 7.08-7.19 (m, 6H), 6.95-6.97 (d, 1H), 5.51-5.67 (dd, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.13-4.17 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.10-1.14 (t, 3H), 0.76-0.79 (t, 3H). LCMS保持時間 2.882分；LCMS MH+ 525.
実施例31 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ブチリルベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 161)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例28に記載の方法に従い製造し、分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ブチリルベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.5 mg, 最終工程について74.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74-7.76 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 2H), 6.98-7.00 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.85-2.89 (t, 2H), 1.57-1.62 (m, 2H), 0.89-0.93 (t, 3H). LCMS保持時間 2.693分；LCMS MH+ 509.
実施例32 1,3-ジメチル-8-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (LY-000266-122) (化合物 104)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体10、工程1 (中間体20を用いる) および実施例14に記載の方法を用いて製造して、25 (10.3 mg, 29.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.72-7.74 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12-7.14(t, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.44(s, 3H), 3.21(s, 3H), 2.33(s, 3H). LCMS保持時間 2.672分；LCMS MH+ 520.
実施例33 7-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 143)
Figure 2016513687
 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.294 mmol, 中間体5) のDMF (3 mL) 中の溶液に、5-(ブロモメチル)-2-クロロピリジン (137 mg, 0.668 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (122 mg, 0.883 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この物質を、DCM／メタノール = 100：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、7-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 14.6％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.52-8.51(d,1H), 7.92-7.86(m,2H), 7.76-7.71(m,3H), 7.55-7.53(d,1H), 3.24(s,3H), 3.29(s,3H). LCMS保持時間 2.645分；LCMS MH+ 466.
以下の実施例34a〜34pを、実施例33に記載の一般的な方法を用いて製造した。
実施例34a tert-ブチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ)プロパノエート (化合物 175)
Figure 2016513687
 表題生成物を、4-クロロフェネチル メタンスルホネート (中間体7工程1) をアルキル化剤として用いて製造し、粗生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して、白色固形生成物を得た：20 mg (14.6％)；1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.66-7.65(m, 2H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.28-7.26(d, 2H), 7.18-7.16(d, 2H), 4.44-4.41(t, 2H), 3.274(s, 6H), 3.12-3.09(t, 2H). LCMS保持時間 3.315分；LCMS MH+ 479.
実施例34b 1,3-ジメチル-7-(ナフタレン-1-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 179)
Figure 2016513687
 白色固体, 20 mg, 23.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.26-8.23(d, 1H), 8.01-7.98(d, 1H), 7.90-7.88(d, 1H), 7.67-7.59(m, 6H), 7.47-7.43(t, 1H), 7.12-7.10(d, 1H), 6.02(s, 2H), 3.35(s, 3H), 3.22(s, 3H). LCMS保持時間 3.308分；LCMS MH+ 481.
実施例34c 7-(1-(4-クロロフェニル)エチル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 187)
Figure 2016513687
 表題生成物を、1-(4-クロロフェニル)エチル メタンスルホネート (中間体21) をアルキル化剤として用いて製造し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、白色固形生成物を得た：18 mg, 18.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.97-1.95(d,3H), 3.19(s,3H), 3.26(s,3H), 6.24-6.22(q,1H), 7.42-7.36(m,4H), 7.67-7.58(m,4H). LCMS保持時間 3.456分；LCMS MH+ 479.
実施例34d 7-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 223)
Figure 2016513687
 白色固体を分取TLCにより精製した：30 mg, 25.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.40-8.39(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.74-7.71(m, 3H), 7.52(s, 1H), 7.37-7.35(m, 1H), 5.46(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.22(s, 3H). LCMS保持時間 2.908分；LCMS MH+ 466.
実施例34e 1,3-ジメチル-7-((5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 224)
Figure 2016513687
 白色固体：25 mg, 24.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.45(s,1H), 8.36(s,1H), 7.80(s,1H), 7.73-7.69(m,3H), 7.61(s,1H), 5.48(s,2H), 3.35(s,3H), 3.25(s,3H), 2.27(s,3H). LCMS保持時間 2.431分；LCMS MH+ 446.
実施例34f 7-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 225)
Figure 2016513687
 白色固体：25 mg, 25.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.91-7.87(t, 1H), 7.76-7.69(m, 4H), 7.46-7.44(m, 2H), 5.59(s, 2H), 3.35(s, 3H), 3.19(s, 3H). LCMS保持時間 2.616分；LCMS MH+ 466.
実施例34g 1,3-ジメチル-7-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 226)
Figure 2016513687
 白色固体：30 mg, 32.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.73-7.68(m,5H), 7.17-7.14(m,2H), 5.53(s,2H), 3.35(s,3H), 3.19(s,3H), 2.35(s,3H). LCMS保持時間 2.303分；LCMS MH+ 446.
実施例34h 1,3-ジメチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 227)
Figure 2016513687
 白色固体：30 mg, 17.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.64(s,1H), 7.79-7.77(dd, 1H), 7.59-7.49(m, 4H), 7.18-7.16(d, 1H), 5.48(s, 2H), 3.46-3.44(d, 6H), 2.56(s, 3H). LCMS保持時間 1.764分；LCMS MH+ 446.
実施例34i 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 228)
Figure 2016513687
 白色固体：30 mg, 20.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.86-8.85(d, 1H), 8.12-8.09(dd, 1H), 7.93-7.91(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.79-7.68(m, 3H), 5.62(s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.29(s, 3H). LCMS保持時間 2.865分；LCMS MH+ 500.
実施例34j 1,3-ジメチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 229)
Figure 2016513687
 表題生成物を、2-(ブロモメチル)-5-メチルチアゾール (中間体22) をアルキル化剤として用いて製造し、粗生成物を、DCM/メタノール (80：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形生成物を得た：49 mg, 46.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.85(s, 1H), 7.76-7.75(m, 2H), 7.73-7.72(bs, 2H), 5.62(s, 2H), 3.28(s, 3H), 3.26(s, 3H), 2.60(s, 3H). LCMS保持時間 2.547分；LCMS MH+ 452.
実施例34k 1,3-ジメチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 230)
Figure 2016513687
 白色固体：46 mg, 35.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.29(s, 1H), 7.69-7.60(m, 4H), 7.32-7.29(d, 1H), 5.54(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.18(s, 3H), 2.25(s, 3H). LCMS保持時間 2.597分；LCMS MH+ 446.
実施例34l 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 231)
Figure 2016513687
 白色固体：61 mg, 41.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.89(s,1H), 8.26-8.23(d,1H), 7.71-7.67(m, 5H), 5.72(s, 2H), 3.37(s, 3H), 3.18(s, 3H). LCMS保持時間 2.917分；LCMS MH+ 500.
実施例34m 7-((2-クロロチアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 232)
Figure 2016513687
 白色固体をエタノールから再結晶化した：10.5 mg, 15.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.87(s, 1H), 7.78-7.69(m, 4H), 5.62(s, 2H), 3.26(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.016分；LCMS MH+ 472.
実施例34n 1,3-ジメチル-7-(ナフタレン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 185)
Figure 2016513687
 白色固体をエタノールから再結晶化した：20.5 mg, 29.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.93-7.88(m, 4H), 7.77(s, 1H), 7.71-7.66(m, 3H), 7.57-7.50(m, 3H), 5.64(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.354分；LCMS MH+ 481.
実施例34o 1,3-ジメチル-7-(チアゾール-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 233)
Figure 2016513687
 表題生成物を、2-クロロメチルチアゾール (中間体23) をアルキル化剤として用いて製造し、粗生成物をエタノールから再結晶化して、淡白色固形生成物を得た：5 mg, 7.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.77-7.76(m,3H), 7.72-7.71(m,3H), 5.82(s,2H), 3.31(s,3H), 3.22(s,3H). LCMS保持時間 2.517分；LCMS MH+ 438.
実施例34p 1,3-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 233)
Figure 2016513687
 白色固体を分取HPLCにより精製した：30 mg, 46.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.11-9.10(d,1H), 8.81-8.80(d,1H), 7.78(s,1H), 7.72-7.68(m,3H), 7.59-7.58(m,1H), 5.64(s,2H), 3.33(s,3H), 3.17(s,3H). LCMS保持時間 2.517分；LCMS MH+ 433.
実施例35 1,3-ジメチル-7-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 166)
Figure 2016513687
 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.14 mmol, 中間体5) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (42 mg, 0.168 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (30 mg, 0.21 mmol) を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをエタノールから再結晶化し、真空乾燥して、1,3-ジメチル-7-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 53.9％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (t, 1H),7.51 (t, 1 H), 7.40-7.45 (m, 4 H), 7.33 (d, 2 H), 5.51(s, 2 H), 3.31(s, 3 H), 3.24(s, 3 H). LCMS保持時間 2.636分；LCMS MH+ 531.
以下の実施例36a〜36rを、実施例35に記載の一般的な手順に従い製造した。
実施例36a 7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 160)
Figure 2016513687
 白色固体：31 mg, 46.5％：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (t, 1H),7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H),7.26-7.34 (m, 2H), 6.87-6.96 (m, 3H), 5.41(s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 2.341分；LCMS MH+ 477.
実施例36b 1,3-ジメチル-7-(3-メチルベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 167)
Figure 2016513687
 白色固体：29 mg, 45.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ = 7.60 (t, 1H),7.45 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H),7.31-7.34 (m, 1H),7.24 (t, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 5.42(s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.26 (s, 3H). LCMS保持時間 2.524分；LCMS MH+) 461.
実施例36c 7-(3-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 168)
Figure 2016513687
 白色固体：29 mg, 44.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (t, 1H),7.48 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H),7.34-7.44 (m, 3H),7.33 (d, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 2.551分；LCMS MH+ 481.
実施例36d 1,3-ジメチル-7-(ナフタレン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 191)
Figure 2016513687
 白色固体：25 mg, 38.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86-7.93(m, 4H),7.50-7.61(m, 5H),7.43 (dd, 1H), 7.31(d, 1H) 5.63 (s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 2.793分；LCMS MH+ 468.
実施例36e 7-(3,4-ジクロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 197)
Figure 2016513687
 白色固体：26 mg, 40.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.68(m, 3H),7.43-7.50(m, 2H),7.32-7.37 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.448分；LCMS MH+ 515.
実施例36f 7-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 198)
Figure 2016513687
 白色固体：28 mg, 40.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.60(q, 2 H),7.43-7.51(m, 3 H),7.33 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H),5.46 (s, 2 H), 3.31(s, 3 H), 3.24(s, 3 H). LCMS保持時間 3.307分；LCMS MH+ 499.
実施例36g 7-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 205)
Figure 2016513687
 白色固体：28 mg, 40.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1 H),7.50 (s, 1H), 7.39-7.45(m, 2 H),7.33 (d, 1 H),7.23 (d, 1H), 6.91 (dd, 1 H),5.44 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H),3.30(s, 3 H), 3.24(s, 3 H). LCMS保持時間 3.253分；LCMS MH+ 511.
実施例36h 7-(4-クロロ-3-メチルベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 206)
Figure 2016513687
 白色固体：39 mg, 56.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H),7.46 (s, 1H), 7.38-7.43(m, 2H), 7.31-7.35(m, 2H),7.21 (dd, 1H),5.41 (s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.29 (s, 3H). LCMS保持時間 3.458分；LCMS MH+ 495.
実施例36i 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 142)
Figure 2016513687
 白色固体：21 mg, 31.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H),7.50 (s, 1H), 7.43(s, 5H), 7.33 (d, 1H),5.45 (s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.029分；LCMS MH+ 481.
実施例36j 1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 234)
Figure 2016513687
 白色固体：40 mg, 55.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74(d, 2H),7.56-7.63 (m, 3H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.33 (d, 1H),5.56 (s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.23(s, 3H). LCMS保持時間 3.094分；LCMS MH+ 515.
実施例36k 1,3-ジメチル-7-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 177)
Figure 2016513687
 白色固体：23 mg, 31.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H),7.53(d, 2H),7.43-7.49 (m, 2H), 7.32-7.38(m, 3H), 5.49 (s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.183分；LCMS MH+ 531.
実施例36l 1,3-ジメチル-7-(4-メチルベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 178)
Figure 2016513687
 白色固体：33 mg, 51.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H),7.41-7.46(m, 2H),7.27-7.34(m, 3H), 7.16(d, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.29(s, 3H), 3.24(s, 3H). 2.27(s, 3H). LCMS保持時間 3.047分；LCMS MH+ 461.
実施例36m 7-(3,5-ジクロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 204)
Figure 2016513687
 白色固体：30 mg, 41.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.57-7.63(m, 2H), 7.50(s, 1H),7.43-7.45(m, 3H), 7.31-7.34(m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.484分；LCMS MH+ 515.
実施例36n 1,3-ジメチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 235)
Figure 2016513687
 表題生成物を、2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾール (中間体40) を用いて製造した。白色固体：45 mg, 34.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63(t, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (s, 1H) 5.74 (s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.793分；LCMS MH+ 468.
実施例36o 1,3-ジメチル-7-((2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 236)
Figure 2016513687
 表題生成物を、5-(クロロメチル)-2-メチルピリミジン (中間体24) をアルキル化剤として用いて、反応を触媒するために加えたTBAIとともに製造した。粗生成物をエタノールから再結晶化して、白色固形生成物を得た：21 mg, 16.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.76(s, 1H), 7.63 (t, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H) 5.46 (s, 2H), 3.29(s, 3H), 3.23(s, 3H), 2.60(s, 3H). LCMS保持時間 1.413分；LCMS MH+ 463.
実施例36p 1,3-ジメチル-7-((5-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 237)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例35に記載の方法を用いて、反応を触媒するために加えたTBAIとともに製造した。白色固体：17 mg, 26.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.44(s, 1H), 8.36(s, 1H),7.61 (t, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43-7.45(m, 1H),7.33(d, 1H) 5.46 (s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS保持時間 2.314分；LCMS MH+ 462.
実施例36q 1,3-ジメチル-7-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 238)
Figure 2016513687
 表題化合物を、2-(クロロメチル)-5-メチルピラジン (中間体41) を用い実施例35に記載の方法を用いて、反応を触媒するために加えたTBAIとともに製造した。白色固体：15 mg, 23.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.63(s, 1H), 8.44(s, 1H),7.60 (t, 1H), 7.40-7.46(m, 2H),7.31-7.33(m, 1H) 5.60(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.46(s, 3H). LCMS保持時間 2.563分；LCMS MH+ 463.
実施例36r 7-((5-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 239)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例35に記載の方法を用いて、反応を触媒するために加えたTBAIとともに製造した。白色固体：65 mg, 48.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.52(d, 1H), 7.95(dd, 1H),7.60 (t, 1H), 7.51(d, 1H),7.41(q, 2H),7.31(d, 1H), 5.58(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.17(s, 3H). LCMS保持時間 2.990分；LCMS MH+ 482.
実施例37 7-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 185)
Figure 2016513687
工程1 メチル 4-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾエート
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例35に記載の方法に従い製造した。白色固体：250 mg, 100％. LCMS保持時間 1.763分；LCMS MH+ 505.
工程2 7-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 メチル 4-((1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾエート (200 mg, 0.4 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (5 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素リチウム (44 mg, 2.0 mmol) を加え、混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この物質をメタノールで洗浄し、真空乾燥して、白色固形生成物7-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンを得た。LCMS保持時間 1.521分；LCMS MH+ 477.
工程3 7-(4-(クロロメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 7-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 0.84 mmol) の塩化チオニル (1 mL) 中の溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗生成物を精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.872分；LCMS MH+ 495.
工程4 7-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 7-(4-(クロロメチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 0.081 mmol) のDMF (2 mL) 中の溶液に、ジメチルアミン 塩酸 (33 mg, 0.4 mmol)、炭酸カリウム(23 mg, 0.17 mmol) を加えた。反応物を30℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この物質を分取HPLCにより精製して、7-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (16 mg, 39.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43(d, 3H), 7.31(d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15(d, 1H), 5.47(s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.44(s, 5H),2.25(s, 6H). LCMS保持時間 1.944分；LCMS MH+ 504.
実施例38 エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)ベンゾエート (化合物 57)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体5工程1に記載の方法を用いて製造して、エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)ベンゾエート (110 mg, 74.3 収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.87-7.88 (d,1H), 7.84 (s, 1H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.50-7.52 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.29-4.34 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.30-1.33 (t, 3H). LCMS保持時間 3.007分；LCMS MH+ 513.
実施例39 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 103)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体5工程1に記載の方法を用いて、および中間体25を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 33.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.86-7.88 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS保持時間 3.131分；LCMS MH+ 522.
実施例40 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 126)
Figure 2016513687
工程1 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例31工程1に記載の方法を用いて実施例38の生成物から製造して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (170 mg, 74％収率) を黄色のシロップ物として得た。LCMS MH+ 471.
工程2 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(エトキシメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例30工程2に記載の方法を用いて製造して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(エトキシメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (19 mg, 79.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.49-7.51 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 6.97-6.99 (d, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 5.50 (s,2H), 5.27 (s, 2H), 3.96-4.01 (q, 2H), 3.41(s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.30-1.34 (t, 3H). LCMS保持時間 3.077分；LCMS MH+ 499.
実施例41 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(1-ヒドロキシブチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 173)
Figure 2016513687
工程1 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)ベンズアルデヒドの合成
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例28、工程1に記載の方法を用いて実施例40、工程1の生成物から製造して、3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)ベンズアルデヒド (370 mg, 82.6％) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 470.
工程2 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(1-ヒドロキシブチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンの合成
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例28、工程2に記載の方法を用いて製造して、-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(1-ヒドロキシブチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (240 mg, 59.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.46-7.47 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 3H), 5.42 (s,2H), 5.21-5.22 (d, 1H), 3.21(s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 081-0.85 (t, 3H). LCMS保持時間 2.927分；LCMS MH+ 513.
実施例42 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ブチリルフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 155)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例28工程3に記載の方法を用いて実施例41の生成物から製造して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ブチリルフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (19 mg, 38.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.85-7.89 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.28-7.57 (m, 3H), 7.23-7.25 (t, 1H), 5.47 (s,2H), 3.44 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.95-2.98 (t, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.01-1.05 (t, 3H). LCMS保持時間 2.790分；LCMS MH+ 511.
実施例43 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ブチルフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 174)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-(1-ヒドロキシブチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 0.078 mmol, 実施例41の生成物) のDCM (2 mL) 中の溶液に、トリエチルシラン (18.1 mg, 0.156 mmol) を加え、続いて三フッ化ホウ素 エーテレート (0.1 mL) を0℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質を分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-ブチルフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (13 mg, 33.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.28-7.32 (t, 3H), 7.19-7.23 (t, 1H), 7.02-7.09 (m, 3H), 5.41 (s,2H), 3.41 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.61-2.65 (t, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.33-1.39 (m, 2H), 0.91-0.94 (t, 3H). LCMS保持時間 3.622分；LCMS MH+ 497.
実施例44 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 110)
Figure 2016513687
 8-ブロモ-7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.12 mmol, 中間体1工程2) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-クロロフェノール (23 mg, 0.17 mmol) および炭酸カリウム (75 g, 0.24 mmol) を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を収集し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 26.7％収率) を白色固体としてを得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.60(s, 1H), 7.48-7.50(m, 3H), 7.32-7.40(m, 4H),5.44(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.151分；LCMS MH+ 477.
以下の実施例45a〜45nを、実施例44に記載の方法を用いて製造した。
実施例45a 7-(3-ブロモベンジル)-8-(3-フルオロフェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 111)
Figure 2016513687
 白色固体, 12 mg, 22.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.60(s, 1H), 7.50-7.53(m, 2H), 7.30-7.35(m, 3H),7.17-7.21(m, 2H),5.44(s, 2H)3.31(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 2.979分；LCMS MH+ 459.
実施例45b 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)ベンゾニトリル (化合物 112)
Figure 2016513687
 白色固体, 16 mg, 29.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.95(s, 1H), 7.67-7.82(m, 3H), 7.61(s, 1H), 7.51-7.54(m, 1H),7.32-7.39(m, 2H),5.46(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.25(s, 3H). LCMS保持時間 2.784分；LCMS MH+ 466.
実施例45c 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-プロピルフェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 113)
Figure 2016513687
 白色固体, 15 mg, 26.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.59(s, 1 H), 7.52(t, 1 H), 7.34-7.38(m,3 H), 7.11-7.13(m, 2H), 7.08(d, 1H), 5.44(s, 2H), 3.29(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.57(d, 2H), 1.58 (q, 2H), 0.89(t, 3H). LCMS保持時間 3.413分；LCMS MH+ 485.
実施例45d 8-(3-アセチルフェノキシ)-7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 114)
Figure 2016513687
 白色固体, 21 mg, 37.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.90(t, 1H), 7.84(s, 1H), 7.62-7.65(m, 3H), 7.52-7.54(m, 1H), 7.35-7.37(m, 2H), 5.48(s, 2H), 3.29(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.61(s, 3H). LCMS保持時間 2.764分；LCMS MH+ 485.
実施例45e 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 115)
Figure 2016513687
 白色固体, 23 mg, 37.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.62(t, 2H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.33-7.36(m, 3H), 5.46(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.25(s, 3H). LCMS保持時間 3.180分；LCMS MH+ 527.
実施例45f 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 139)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体6から製造した。白色固体, 21 mg, 19.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.43(s, 4H), 5.46(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.25(s, 3H). LCMS保持時間 2.996分；LCMS MH+ 465.
実施例45g 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 184)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体6から製造した。白色固体, 18.6 mg, 22.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.05(d, 1H), 8.96(s, 1H), 8.44(t, 1H), 7.43-7.49(m, 4H), 5.47(s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 2.880分；LCMS MH+ 466.
実施例45h 8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 200)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体6から製造した。白色固体, 27.1 mg, 29.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.95(d, 1H), 7.77-7.87(m, 2H), 7.43(s, 4H), 5.45(s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.23(s, 3H). LCMS保持時間 3.422分；LCMS MH+ 499.
実施例45i 7-(4-クロロベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 201)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体6から製造した。白色固体, 22.8 mg, 35.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.81-7.90(m, 2H), 7.66(t, 1H), 7.44(s, 4H), 5.45(s, 2H), 3.29(s, 3H), 3.23(s, 3H). LCMS保持時間 3.271分；LCMS MH+ 483.
実施例45j 8-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 202)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体6から製造した。白色固体, 11.8 mg, 26.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.65(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.43(s, 4H), 5.43(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.562分；LCMS MH+ 515.
実施例45k 8-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 203)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体6から製造した。白色固体, 33.7 mg, 47.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.25(s, 2H), 8.10(s, 1H), 7.41-7.48(m, 4H), 5.46(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.501分；LCMS MH+ 533.
実施例45l 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 207)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体6から製造した。白色固体, 70.9 mg, 56.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61-7.68(m, 2H), 7.42-7.53(m, 5H), 5.49(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.19(s, 3H). LCMS保持時間 3.308分；LCMS MH+ 479.
実施例45m 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 145)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例45に記載の方法を用い、反応物を120℃で20分間のミクロン波照射により促進させて中間体6から製造した：白色固体, 20 mg, 16.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74-7.80(m, 3H), 7.62-7.66(m, 1H), 7.37-7.39(m, 2H), 7.28(d, 2H), 5.63(s, 2H), 5.27(d, 2H), 3.48(s, 3H), 3.18(s, 3H). LCMS保持時間 2.992分；LCMS MH+ 479.
実施例45n 8-(4-ブロモフェノキシ)-7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 194)
Figure 2016513687
 表題生成物を、中間体26から製造した：白色固体, 161 mg, 86.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.65-7.67 (d, 2H), 7.30-7.32 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 1H), 6.87-6.94 (m, 3H), 5.40(s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.23 (s, 3H). LCMS保持時間 3.173分；LCMS MH+ 471.
実施例46 7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 189)
Figure 2016513687
工程1 7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 8-(4-ブロモフェノキシ)-7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.212 mmol, 実施例45nの生成物) の1,4-ジオキサン (6 mL) 中の溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (108 mg, 0.425 mmol) を加え、続いて酢酸カリウム (42 mg, 0.427 mmol) を加えた。その後混合物を、窒素雰囲気下3回脱気した。Pd-dppf (8.66 mg, 0.01 mmol) を窒素雰囲気下加えた。得られた混合物を100℃で窒素雰囲気下2時間撹拌した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して、粗生成物を得た。この粗製物質を、石油エーテル／酢酸 (3：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (93 mg, 84.6％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.948分, LCMS MH+ 519.
工程2 7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 0.135 mmol) のDMF (2 mL) 中の溶液に、2-ブロモピリジン (30 mg, 0.19 mmol) を加え、続いて炭酸セシウム (88 mg, 0.27 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (15.6 mg, 0.013 mmol) を窒素雰囲気下加えた。添加後、混合物を110℃で30分間ミクロン波照射にさらした。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質を分取HPLCにより精製して、7-(3-メトキシベンジル)-1,3-ジメチル-8-(4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (13.9 mg, 21.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.17-8.19 (d, 2H), 7.99-8.01 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.28-7.45 (m, 4H), 6.88-6.98 (m, 3H), 5.44(s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). LCMS保持時間 2.454分；LCMS MH+ 470.
実施例47 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 192)
Figure 2016513687
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.261 mmol, 中間体6) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール (55.7 mg, 0.313 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (54 mg, 0.39 mmol) を加えた。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質を、DCM/メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (89 mg, 70.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.65-7.67 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.29-7.31 (d, 2H), 7.20-7.22 (d, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). LCMS保持時間 3.194分；LCMS MH+ 481.
実施例48 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 193)
Figure 2016513687
 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (89 mg, 0.179 mmol, 実施例47の生成物) のクロロホルム (2 mL) 中の溶液に、MCPBA (46.4 mg, 0.269 mmol) を加えた。その後混合物を35℃で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (45：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (46 mg, 50.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.13-8.18 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.30-7.32 (d, 2H), 7.09-7.11 (d, 2H), 5.99 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LCMS保持時間 3.030分；LCMS MH+ 513.
実施例49 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(メチル(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 182)
Figure 2016513687
工程1 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体1工程2に記載の方法を用いて中間体31から製造して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (29 mg, 41.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.64 (s,1 H), 8.13 (s, 1H), 7.96-7.98 (d, 1H), 7.52-7.56 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.10-7.12 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). LCMS保持時間 3.100分；LCMS MH+ 508.
工程2 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(メチル(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 0.029 mmol) の無水DMF (0.5 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (4.6 mg, 0.11 mmol, 60％鉱油中に分散) を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、ヨードメタン (8.3 mg, 0.059 mmol) を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(メチル(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.6 mg, 80.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.39-7.41 (d, 2H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). LCMS保持時間 3.068分；LCMS MH+ 522.
実施例50 7-(4-クロロフェネチル)-1,3-ジメチル-8-(3-(モルホリノメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 209)
Figure 2016513687
 8-ブロモ-7-(4-クロロフェネチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.25 mmol, 中間体7) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-(モルホリノメチル)フェノール (58.3 mg, 0.30 mmol, 中間体27) を加え、続いて炭酸カリウム (104 mg, 0.75 mmol) を加えた。その後混合物を80℃まで4時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機層を食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、その後それを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロフェネチル)-1,3-ジメチル-8-(3-(モルホリノメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (45 mg, 35.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53-7.55 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.28-7.30 (d, 2H), 7.18-7.20 (d, 2H), 7.01-7.03(dd, 1H), 4.38-4.41 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.82-3.94 (m, 4H), 3.26 (s, 6H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 4H). LCMS保持時間 1.782分；LCMS MH+ 510.
以下の実施例51a〜51eを、実施例50に記載の方法を用いて製造した。
実施例51a 8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロフェネチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 208)
Figure 2016513687
 白色固体, 41 mg, 31.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.76-7.78 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.47 (d, 1H), 7.22-7.24 (d, 2H), 7.13-7.15(d, 2H), 4.40-4.43 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.06-3.09 (t, 2H). LCMS保持時間 3.266分；LCMS MH+ 513.
実施例51b 8-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロフェネチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 210)
Figure 2016513687
 白色固体, 43 mg, 31.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.15-7.21 (t, 4H), 4.43-4.46 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3.10 (t, 2H). LCMS保持時間 3.351分；LCMS MH+ 547.
実施例51c 8-(4-tert-ブチルフェノキシ)-7-(4-クロロフェネチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 211)
Figure 2016513687
 白色固体, 51 mg, 53.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.37-7.39 (d, 2H), 7.27-7.30 (d, 2H), 7.13-7.15 (d, 2H), 6.84-6.86 (d, 2H), 4.35-4.38 (t, 2H), 3.26 (s, 3H),3.25 (s, 3H), 3.07-3.10 (t, 2H), 1.28 (s, 9H). LCMS保持時間 3.432分；LCMS MH+ 467.
実施例51d 8-(4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 213)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例50に記載の方法を用いて中間体6および29から製造した。白色固体, 91 mg, 64.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.52-7.54 (d, 1H), 7.39-7.45 (m, 5H), 7.27-7.30(dd, 1H),5.44 (s, 2H), 3.56-3.57(d, 6H),3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.42 (m, 4H). LCMS保持時間 1.995分；LCMS MH+ 530.
実施例51e 8-(4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 212)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例50に記載の方法を用いて中間体6および30から製造した。白色固体, 94 mg, 67.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.45-7.46 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 3.57-3.60(m, 6H), 3.23 (s, 6H), 2.42 (m, 4H). LCMS保持時間 1.842分；LCMS MH+ 530.
実施例52 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 214)
Figure 2016513687
 2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール (61 mg, 0.275 mmol, 中間体17) の無水THF (10 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (66 mg, 2.75 mmol) を0℃で窒素雰囲気下加え、混合物を0℃で20分間撹拌した。8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (90 mg, 0.235 mmol, 中間体6) のTHF (3 mL) 中の溶液を、滴下し、得られた混合物を0℃から室温で16時間窒素下撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 26.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.45-7.41(m, 1H), 7.32-7.26(m, 4H), 7.02-6.95(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.82-4.80(m, 2H), 4.42-4.39(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.20(s, 3H). LCMS保持時間 3.251分；LCMS MH+ 525.
実施例53 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)酢酸 (化合物 25)
Figure 2016513687
 ジエチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)マロネート (12.57 g, 24.78 mmol, 中間体33) を、18％ HCl水溶液 (300 mL) およびTHF (300 mL) 中でスラリーにした。反応物を100℃で5時間加熱した。該透明な溶液を氷浴中で冷却し、十分な2N 水酸化ナトリウムを、pH 12〜14まで加え、その後酢酸エチル (2 x 200 mL) で抽出した。水層を氷浴中で冷却し、十分な濃HClをpH = 1まで加え、白色固体を形成した。該固体をろ過し、水 (100 mL)、ジエチルエーテル (2 x 75 mL) で洗浄し、15時間高真空乾燥して、2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)酢酸 (5.58 g, 55％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.562分, 100％純度, LCMS MH+ 407. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：12.89 (brd s, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 4 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.19 (s, 3H).
実施例54 7-(3-ブロモベンジル)-1,3,8-トリメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 24)
Figure 2016513687
 実施例53からの酢酸エチル層の部分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、7-(3-ブロモベンジル)-1,3,8-トリメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.31 g) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.877分, 99％純度, LCMS MH+ 363. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：12.89 (brd s, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.52 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
実施例55 プロピル-2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-アセテート (化合物 26)
Figure 2016513687
 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)酢酸 (0.061 g, 0.15 mmol, 実施例53) を、1-プロパノール (8 mL) および硫酸 (1滴) 中でスラリーにた。反応物を1時間加熱還流し、減圧下透明な油までエバポレートした。該油を、100％酢酸エチルで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドをプレートから削ぎ落とし、酢酸エチルでシリカゲルを溶離させ、減圧下エバポレートして、プロピル-2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アセテート (0.042 g, 63％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.368分, 99％純度, LCMS MH+ 449. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.47 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.57 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例56 エチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8イル)アセテート (化合物 34)
Figure 2016513687
 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8イル)酢酸 (3.57 g, 8.77 mmol, 実施例53) を、エタノール (80 mL) 中でスラリーにし、硫酸 (2 滴) を加え、反応物を2時間加熱還流した。該透明な溶液を室温まで冷却し、白色固体を結晶化した。該固体をろ過し、エタノール (10 mL) で洗浄し、3時間高真空乾燥して、エチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8イル)アセテート (2.01 g, 52.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.139分, 97％純度, LCMS MH+ 435. 1H-NMR (CDCl3) δ：7.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.21 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.59 (s, 2H), 4.13 (q, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例57 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド (化合物 38)
Figure 2016513687
 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)酢酸 (0.25 g, 0.61 mmol, 実施例53) を、DMF (4 mL) 中でスラリーにし、カルボニルジイミダゾール (0.10 g, 0.61 mmol) を加えた。反応物を10分間撹拌し、その後2-アミノエタノール (0.11 mL, 1.83 mmol) を加えた。反応物を15時間撹拌後、白色固体を形成した。該固体をろ過し、水 (2 x 10 mL)、エタノール (10 mL)、ジエチルエーテル (10 mL) で洗浄し、高真空乾燥して、2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド (0.21 g, 75％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.288分, 95％純度, LCMS MH+ 450. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：8.18-8.28 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.56 (s, 2H), 4.68 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.74 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.38 (q, 2H, J = 8 Hzおよび12 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.08 (q, 2H, J = 8 Hzおよび12 Hz).
実施例58 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-プロピルアセトアミド (化合物 27)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例57に記載の方法を用いて製造した。オフホワイト固体；LCMS保持時間 = 2.815分, 100％純度, LCMS MH+ 448. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：8.15 (t, 1H, J = 4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.56 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 2H), 1.32-1.41 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例59 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 31)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例57に記載の方法を用いて製造した。白色固体；LCMS保持時間 = 3.291分, 95％純度, LCMS MH+ 411. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.38-7.51 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.42-3.52 (m, 7H), 3.20 (s, 3H), 2.10-2.34 (m, 7H).
実施例60 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 39)
Figure 2016513687
 エチル 2-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8イル)アセテート (0.25 g, 0.57 mmol, 実施例56) を、THF (4 mL) に溶解させ、微粉末の水素化ホウ素ナトリウム (0.13 g, 3.45 mmol) を加えた。反応物を加熱還流し、メタノール (2 mL) をゆっくり滴下した (激しくガスが発生)。15分以上加熱後、反応物を冷却し、1N HCl (2 mL) を加えた。反応物を水 (75 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム (25 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下エバポレートして、7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.21 g, 92％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.534分, 94％純度, LCMS MH+ 393. 1H-NMR (CDCl3) δ：7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.54 (s, 2H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.85 (t, 2 H, J = 8 Hz).
実施例61 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-クロロエチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 40)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.7 g, 4.32 mmol, 実施例60) および塩化チオニル (20 mL) を合わせ、室温で72時間撹拌した。反応物を減圧下エバポレートし、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム (100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下淡金色固体までエバポレートした。該固体を2％メタノール／ジクロロメタンで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-クロロエチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.01 g, 56％収率) を淡黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.291分, 95％純度, LCMS MH+ 411. 1H-NMR (CDCl3) δ：7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.21 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.59 (s, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.11 (t, 2H, J = 8 Hz).
実施例62 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-ビニル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 41)
Figure 2016513687
 および
7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-プロポキシエチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 42)
Figure 2016513687
 ナトリウム (0.029 g, 1.21 mmol) を1-プロパノール (5 mL) に溶解させ、7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-クロロエチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.61 mmol, 実施例61) を加え、続いてTHF (2 mL) およびMC (2 mL) を加え溶解性を助けた。反応物を室温で10分間撹拌し、水 (100 ml) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下淡金色の油状物までエバポレートした。この油状物を、50％酢酸エチル／ヘキサンで展開した2個の2000ミクロンシリカゲル分取TLCプレートを用いて精製した。上部の (低極性) バンドをプレートから削ぎ落とし、酢酸エチルでシリカゲルを溶離させ、減圧下エバポレートして、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-ビニル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.066 g) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.250分, 96％純度, LCMS MH+ 375. 1H-NMR (CDCl3) δ：7.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.46-6.63 (m, 2H), 5.73 (dd, 1H, J = 4 Hzおよび8 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
下部の (高極性) バンドをプレートから削ぎ落とし、酢酸エチルでシリカゲルを溶離させ、エバポレートして、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-プロポキシエチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.099 g, 38％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.536分, 96％純度, LCMS MH+ 435. 1H-NMR (CDCl3) δ：7.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.62 (s, 3H), 3.74 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.35 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.48-1.58 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例63 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(プロピルアミノ)エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 46)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-(2-クロロエチル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.22 g, 0.53 mmol, 実施例61)プロパン-1-アミン (4 mL) に溶解させ、室温で15時間撹拌した。反応物を減圧下エバポレートし、高真空乾燥して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(プロピルアミノ)エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.23 g, 100％収率) をオフホワイト固体として得た。LCMS保持時間 = 2.009分, 98％純度, LCMS MH+ 434.
該塩酸を、0.05 gのこの固形生成物をジエチルエーテル (2 mL) に溶解させることにより製造し、過剰なジエチルエーテル中の1N HClを加えた。混合物を減圧下エバポレートし、酢酸エチル (2 x 50 mL)、ジエチルエーテル (2 x 5 mL) と共沸させ、高真空乾燥して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(プロピルアミノ)エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (0.029 g) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.120分, 96％純度, LCMS MH+ 434. 1H-NMR DMSO-d6 δ：9.00 (brd s, HClおよびNH), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), J = 8 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.59 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20-3.31 (m, 5H), 3.12-3.18 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例64 8-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 47)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例63に記載の方法を用いて製造し、遊離塩基として単離した。金色の油状物；LCMS保持時間 = 2.181分, 99％純度, LCMS MH+ 482. 1H-NMR (CDCl3) δ：7.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.23-7.34 (m, 6H), 7.18 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.52 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 8 Hz).
実施例65 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(メチル(プロピル)アミノ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (化合物 48)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(プロピルアミノ)エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.10 g, 0.23 mmol, 実施例63)、ギ酸 (1 mL) およびホルムアルデヒド (水中に重量で37％, 1 mL) を、エタノール (5 mL) に密閉管中で溶解させ、85℃で15時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (50 mL) で希釈し、1N 水酸化ナトリウムでpH = 12〜14まで処理した。反応物をその後酢酸エチル (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下淡金色の油状物まで除去した。この油状物を、5％メタノール／MCで展開した2000ミクロンシリカゲル分取TLCプレートを用いて精製た。目的バンドをプレートから削ぎ落とし、酢酸エチルでシリカゲルを溶離させ、減圧下透明な油までエバポレートした。該油をジエチルエーテル (3 mL) に溶解させ、過剰なジエチルエーテル中の1N HClを加えた。混合物を減圧下エバポレートし、2時間高真空乾燥して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(メチル(プロピル)アミノ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (0.076 g, 68％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.044分, 99％純度, LCMS MH+ 448. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：10.24 (brd s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.60 (s, 2H), 3.32-3.54 (m, 5H), 3.26 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.90-3.03 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.76 (d, 3H, J = 4 Hz), 1.61-1.72 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例66 N-(2-7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)エチル)-N-プロピルアセトアミド (化合物 49)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(2-(プロピルアミノ)エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.098 g, 0.226 mmol, 実施例63) およびトリエチルアミン (0.063 mL, 0.45 mmol) を、THF (5 mL) に溶解させ、アセチル クロリド (0.032 mL, 0.45 mmol) をゆっくり滴下した。反応物を室温で15時間撹拌し、その後水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 25 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下淡金色の油状物まで除去した。この油状物をジエチルエーテル (1 mL) との粉砕により結晶化した。該固体をろ過し、高真空乾燥して、N-(2-7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)エチル)-N-プロピルアセトアミド (0.053 g, 50％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.991分, 98％純度, LCMS MH+ 476. 1H-NMR (CDCl3) δ：7.40 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.55-3.65 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.53-1.61 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例67 エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート (化合物 240)
Figure 2016513687
 および
エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルプロパノエート (化合物 241)
Figure 2016513687
 エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)2-メチルプロパノエート、エチル 3-(1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート (2.07 g, 7.0 mmol, 中間体 34)、炭酸カリウム (3.8 g, 28.0 mmol) および1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン (3.8 g, 15.4 mmol) のDMF (15 mL) 中の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、金色の油状物を残した。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した80 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ブタノエート (0.53 g, 16％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.165分, 96％純度, LCMS MH+ 463. 溶出を続け、エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルプロパノエート (0.85 g, 26％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.163分, 93％純度, LCMS MH+ 463.
実施例68 エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2,2-ジメチルブタノエート (化合物 242)
Figure 2016513687
 および
エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-4-メチルペンタノエート (化合物 243)
Figure 2016513687
 エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2,2-ジメチルブタノエートおよびエチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-4-メチルペンタノエートを、中間体34および実施例67に記載の方法を用いて製造した。
エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2,2-ジメチルブタノエート：白色固体, 0.054 g, 25％収率：LCMS保持時間 = 3.458分, 98％純度, LCMS MH+ 491. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.56 (s, 2H), 3.98 (q, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 3.42 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 9H).
エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-4-メチルペンタノエート：白色固体, 0.036 g, 17％収率：LCMS保持時間 = 3.486分, 98％純度, LCMS MH+ 491. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.24 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.75 (s, 2H), 3.90 (q, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 3.44 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.08 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例69 エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-3-メチルブタノエート (化合物 96)
Figure 2016513687
 および
エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-2-ジメチルプロパノエート (化合物 97)
Figure 2016513687
 エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-3-メチルブタノエートおよびエチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2,2-ジメチルプロパノエートを、中間体34および実施例67に記載の方法を用いて製造した。
エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-3-メチルブタノエート：白色固体, 0.12 g, 41％収率：LCMS保持時間 = 3.322分, 99％純度, LCMS MH+ 477. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.44 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.76 (s, 2H), 3.88 (q, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 3.42 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.04 (t, 3H, J = 8 Hz).
エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2,2-ジメチルプロパノエート：金色の油状物, 0.17 g, 65％収率：LCMS保持時間 = 3.406分, 99％純度, LCMS MH+ 477. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.57 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 1.18 (s, 6H), 1.12 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例70 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルプロパン酸 (化合物 117)
Figure 2016513687
 エチル 3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルプロパノエート (0.85 g, 1.8 mmol, 実施例67) および水酸化カリウム (1.03 g, 18.3 mmol) を、エタノール (20 mL) および水 (5 mL) 中で合わせ；その後2時間加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣を氷浴中で冷却した。2N HClを、混合物がpH = 2となるまで加えた。混合物を酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を水 (1 x 50 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、3-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルプロパン酸 (0.69 g, 87％収率) をオフホワイトの泡沫として得た。LCMS保持時間 = 2.595分, 96％純度, LCMS MH+ 435. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：12.31 (brd s, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.57 (dd, 2H, J = 20 Hzおよび28 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.86-3.05 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 1H), 1.10 (d, 3H, J = 4 Hz).
実施例71 エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ペンタノエート (化合物 135)
Figure 2016513687
 および
エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルブタノエート (化合物 136)
Figure 2016513687
 エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ペンタノエートおよびエチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルブタノエートを、中間体34および実施例67に記載の方法を用いて製造した。
エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)ペンタノエート：透明な油, 0.17 g, 75％収率：LCMS保持時間 = 3.791分, 99％純度. LCMS MH+ 477. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.58 (q, 2H, J = 20 Hzおよび16 Hz), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 6H).
エチル 4-(7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-メチルブタノエート：淡金色固体, 0.078 g, 33％収率：LCMS保持時間 = 3.791分, 99％純度. LCMS MH+ 477. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.55 (s, 2H), 4.00 (q, 2H, J = 8 Hzおよび12 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.43-2.73 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, J = 8 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 8 Hz).
実施例72 7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 138)
Figure 2016513687
 7-(3-ブロモベンジル)-8-クロロ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.30 mmol, 中間体39)、炭酸カリウム (0.54 g, 3.90 mmol) および3-(トリフルオロメチル)フェノール (0.17 mL, 1.37 mmol) を、DMF (5 mL) 中で合わせ、90℃で15時間加熱した。反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 75 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下金色の油状物までエバポレートした。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した24 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.26 g, 39％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.377分, 99％純度, LCMS MH+ 509. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.59-7.76 (m, 5H), 7.49 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.45 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).
実施例73 7-(3-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 137)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体1、工程2および実施例72に記載の方法を用いて製造した。白色固体：LCMS保持時間 = 4.341分, 99％純度, LCMS MH+ 465. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.73-7.78 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).
実施例74 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 139)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体1、工程2および実施例72に記載の方法を用いて製造した。白色固体：LCMS保持時間 = 4.336分, 100％純度, LCMS MH+ 465. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.75-7.78 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H), 7.41 (s, 4H), 5.44 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).
実施例75 7-(3-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-((メチルアミノ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (化合物 152)
Figure 2016513687
 7-(3-クロロベンジル)-8-(3-クロロメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.17 g, 0.39 mmol, 中間体38) およびTHF中の2.0 M メチルアミン (1.95 mL) を、THF (1 mL) に溶解させ、その後室温で15時間撹拌した。反応物を減圧下蒸発乾固し、5％メタノール／DCMで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製して、透明な油 (0.052 g) を得た。該油を、DCM (1 mL) に溶解させ、過剰なジエチルエーテル中の2N HClを加えた。混合物を減圧下エバポレートし、その後ジエチルエーテル (5 mL) と3回共沸させて、7-(3-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-((メチルアミノ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (0.52 g, 28％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.296分, 98％純度, LCMS MH+ 439. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：9.27 (brd s, HClおよびNH), 7.27-7.54 (m, 8H), 5.44 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 3H).
実施例76 7-(3-クロロベンジル)-8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (化合物 153)
Figure 2016513687
 表題化合物を、実施例75に記載の方法を用いて製造した。白色泡沫, 0.10 g, 52％収率：LCMS保持時間 = 2.423分, 97％純度, LCMS MH+ 454. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：10.93 (brd s, 1H), 7.27-7.62 (m, 8H), 5.45 (s, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.67 (d, 6H, J = 4 Hz).
実施例77 7-(3-クロロベンジル)-8-エトキシ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 154)
Figure 2016513687
 ナトリウム (0.090 g 3.90 mmol) を、エタノール (2 mL) に加え、ナトリウム エトキシドを形成し；その後7-(3-クロロベンジル)-8-(3-(クロロメチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.17 g, 0.39 mmol) を加えた。反応物を24時間撹拌し；その後溶媒を減圧下エバポレートした。反応物を水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (2 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下エバポレートして、金色の油状物を残した。この油状物を、2％メタノール／MCで溶出した12 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(3-クロロベンジル)-8-エトキシ-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.13 g, 96％収率) を黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.690分, 95％純度, LCMS MH+ 349. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.32-7.39 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.48 (q, 2H, J = 4 Hz, および28 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 4 Hz).
実施例78 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-((メチルアミノール)メチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (化合物 163)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体37および実施例75に記載の方法を用いて製造した。オフホワイト固体, 0.034 g, 13％収率：LCMS保持時間 = 2.491分, 97％純度, LCMS MH+ 440, 97％純度. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：9.19 (brd s, 1H), 7.36-7.54 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.52 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例79 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-((ジメチルアミノール)メチル)フェノキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (化合物 164)
Figure 2016513687
 表題化合物を、中間体37および実施例75に記載の方法を用いて製造した。オフホワイト固体, 0.078 g, 30％収率：LCMS保持時間 = 2.524分, 98％純度, LCMS MH+ 454. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：10.85 (brd s, 1H), 7.38-7.62 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 4.29 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (d, 6H, J = 4 Hz).
実施例80 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(モルホリニノメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 176)
Figure 2016513687
 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-クロロメチル)フェノキシ)1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.55 mmol, 中間体37) およびモルホリン (0.48 mL, 5.50 mmol) を、THF (5 mL) 中で合わせ、室温で15時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、金色の油状物を残した。この油状物を、1.5％メタノール／MCで溶出した12 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-(3-(モルホリニノメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.13 g, 47％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.595分, 98％純度, LCMS MH+ 496. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.35-7.44 (m, 6H), 7.15-7.24 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 3.45-3.60 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 4H).
実施例81 7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 188)
Figure 2016513687
 (3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール (0.31 g, 1.62 mmol) を、THF (8 mL) に溶解させ、水素化ナトリウム (油中60％, 0.071 g, 1.76 mmol) を加えた。反応物を20分間撹拌し、その後8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1.3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.47 mmol, 中間体35) を加えた。反応物を室温で15時間撹拌し；その後それを水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (2 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、オフホワイト固体を得た。該固体を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-8-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.42 g, 58％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.302分, 99％純度, LCMS 495. 1H-NMR DMSO-d6 δ：7.36-7.53 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 5H), 5.56 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.19 (s, 3H).
以下の実施例82aから82dを、実施例81に記載の方法を用いて製造した。
実施例82a 7-(4-クロロベンジル)-8-(ヘキシルオキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 215)
Figure 2016513687
 白色固体：LCMS保持時間 = 4.567分, 98％純度, LCMS MH+ 405. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.32 (dd, 4H, J = 36 Hzおよび44 Hz), 5.21 (2, 2H), 4.42 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.16-1.30 (m, 6H), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例82b 7-(4-クロロベンジル)-8-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 217)
Figure 2016513687
 白色固体, 0.15 g, 25％収率：LCMS保持時間 = 2.934分, 98％純度, LCMS MH+ 407. 1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび40 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.43 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.36 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.33-3.41 (m, 5H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 2H).
実施例82c 7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルメトキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 216)
Figure 2016513687
 白色固体：LCMS保持時間 = 4.377分, 100％純度, LCMS MH+ 403. 1H-NMR DMSO-d6 δ：7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.24-2.35 (m, 1H), 1.40-1.72 (m, 4H), 1.13-1.28 (m, 4H).
実施例82d 7-(4-クロロベンジル)-8-(ヘキシルオキシ)-1,3-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (化合物 215)
Figure 2016513687
 白色固体：LCMS保持時間 = 4.574分, 99％純度, LCMS MH+ 405. 1H-NMR DMSO-d6 δ：7.32 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.42 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.35 (s, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 6H), 0.78-0.87 (t, 3H, J = 8 Hz).
参照による組み込み
個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により組み込まれると示されているように、本明細書で言及したすべての公報および特許は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
当業者は、本明細書に記載された発明の具体的な実施態様に対する多くの均等物を単なる通常の実験を用いて認識または確認できるであろう。そうした均等物を以下の請求の範囲に含包することを意図する。

Claims (25)

  1. 式I：
    Figure 2016513687
    ［式中
    R1は、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニルまたはC2-C6 アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR3で適宜置換され;
    R2は、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-C(O)-、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR3で適宜置換され;
    各R3は、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはナフチルであり、ここで、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、アミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはナフチルの各々は、1〜3個のR4で適宜置換され；そして
    各R4は、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C3-C7 シクロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロアリール、C4-C10 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C7-C16 アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6 アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、C2-C8 アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)2-C1-C6 アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10 アリール、-NHC(O)-C6-C10 アリール、-C(O)NH-C6-C10 アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、アシル、ニトロ、またはシアノである］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. R1が、C1-C6 アルキルであり、R2が、独立してC1-C6 アルコキシ、C6-C10 アリールオキシ、またはC7-C16 アリールアルコキシである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. R1が、C1-C6 アルキルである、R3が、1〜4個のR4で置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. R4が、ハロである、請求項3記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. R4が、ブロモまたはクロロである、請求項4記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. R4が、C1-C6 アルキルまたはクロロである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. R4が、クロロまたはフルオロである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. R3が、フェニルまたはナフチルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. R4が、ブロモである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. R3が、ブロモフェニルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. R3が、3-ブロモフェニルである、請求項10記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. R3が、クロロフェニルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  13. R3が、4-クロロフェニルである、請求項12記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  14. R2が、-S-C1-C6 アルキルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  15. R2が、C6-C10 アリールオキシである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  16. R2が、C7-C16 アリールアルコキシである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  17. R1が、C1-C6 アルキルであり、R3が、独立して3-ブロモフェニルまたは4-クロロフェニルであり、R2が、独立してC6-C10 アリールオキシまたはC7-C16 アリールアルコキシであり、ここで各R2が、独立して1〜3個のR3で置換されている、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  18. R1が、C1-C6 アルキルであり、R3が、3-ブロモフェニルであり、R2が、1〜3個のR3で置換されているC1-C6 アルキルチオイルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  19. 化合物が式II：
    Figure 2016513687
     式II
    ［式中
    R2が、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、-C(O)-C1-C6 アルキル、-S-、または-S-C1-C6 アルキルであり、各々独立して1〜3個のR3で置換され;
    各R3が、独立してハロ、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、ヒドロキシル、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、ここで、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキル、フェニル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR4で適宜置換され;
    R4およびR5が、各々独立してヒドロキシル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシまたはハロであり;
    nが、1または2であり；そして
    mが、1、2、または3である］
    で示される化合物である、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  20. R2が、C1-C6 アルコキシである、請求項19記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  21. R2が、1〜3個のR3で置換されているC6-C10 アリールオキシであり、ここで各R3は、独立してC1-C6 ハロアルコキシ、ハロ、または-C(O)O-C1-C6 アルキルからなる群より選択される、請求項19記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  22. R2が、-C(O)-C1-C6 アルキル、ヒドロキシルまたはヘテロアリールで置換されている、-S-C1-C6 アルキルである、請求項19記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  23. 請求項1〜22のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  24. 対象においてTRPC5介在障害を処置する方法であって、請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与しその結果対象を処置することを含む該方法。
  25. TRPC5介在障害が、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される、請求項24記載の方法。
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EP3180342B1 (en) * 2014-08-11 2019-06-26 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
WO2016086008A1 (en) * 2014-11-26 2016-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Small molecule aldehyde dehydrogenase inhibitors and methods of use thereof
CN110573509B (zh) * 2017-02-28 2023-05-26 北京生命科学研究所 Mlkl抑制剂
GB201712110D0 (en) * 2017-07-27 2017-09-13 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning New compounds and uses
AU2018334290A1 (en) * 2017-09-18 2020-04-02 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
CN112351781A (zh) * 2018-03-05 2021-02-09 金翅雀生物公司 咪唑并二氮杂卓二酮和其使用方法
CA3132580A1 (en) * 2019-03-20 2020-09-24 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
CN113603690B (zh) * 2021-08-02 2022-10-25 南开大学 一种含黄嘌呤-8-基的(e)-丙烯酸衍生物及其制备方法和应用
CN115636831A (zh) * 2022-10-27 2023-01-24 中国药科大学 稠合嘧啶二酮类化合物、其用途以及药物组合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007065595A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. Xanthine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms

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