TW201444829A - 帶有環氧丙烷取代基之吲哚酮衍生物及其治療血管加壓素相關疾病之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎之經取代吲哚酮衍生物、包含其之醫藥組合物及其用於治療血管加壓素相關病症之用途。

Description

帶有環氧丙烷取代基之吲哚酮衍生物及其治療血管加壓素相關疾病之用途
本發明係關於新穎之經取代吲哚酮衍生物、包含其之醫藥組合物及其用於治療血管加壓素相關病症之用途。
血管加壓素係對器官及組織施加各種效應之內源性激素。懷疑血管加壓素系統與各種病理狀態(例如心臟衰竭及高血壓)有關。當前，已知三種受體(V1a、V1b或V3及V2)，血管加壓素經由該等受體介導其諸多效應。因此正在對該等受體之拮抗劑進行研究作為治療疾病之可能之新治療方法(M.Thibonnier,Exp.Opin.Invest.Drugs 1998,7(5),729-740；T.Ryckmans,Current Opinion in Drug Discovery & Development 13(2010),538-547；G.Decaux等人，Lancet 371(2008),1624-1632；R.Lemmens-Gruber,M.Kamyar,Cell.Mol.Life Sci.63(2006),1766-1779)。
先前已將1-苯磺醯基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮闡述為血管加壓素受體之配體，例如在WO 2005/030755、WO 2006/005609、WO 2006/080574、WO 2008/080970、WO 2008/080971、WO 2008/080972、WO 2008/080973、WO 2009/071687、WO 2009/071689、WO 2009/071690、WO2009/071691、WO 2009/083559、WO 2010/009775或WO 2010/142739中。
除了血管加壓素V1b受體之結合親和力外，其他性質亦可有利於治療及/或預防血管加壓素相關病症，例如：1.)血管加壓素V1b受體相較於血管加壓素V1a受體之選擇性，即V1a受體之結合親和力(Ki(V1a))(以單位「奈莫耳濃度(nM)」測定)與V1b受體之結合親和力(Ki(V1b))(以單位「奈莫耳濃度(nM)」測定)之商數。較大商數Ki(V1a)/Ki(V1b)意味著較大V1b選擇性；2.)血管加壓素V1b受體相較於血管加壓素V2受體之選擇性，即V2受體之結合親和力(Ki(V2))(以單位「奈莫耳濃度(nM)」測定)與V1b受體之結合親和力(Ki(V1b))(以單位「奈莫耳濃度(nM)」測定)之商數。較大商數Ki(V2)/Ki(V1b)意味著較大V1b選擇性；3.)血管加壓素V1b受體相較於催產素OT受體之選擇性，即OT受體之結合親和力(Ki(OT))(以單位「奈莫耳濃度(nM)」測定)與V1b受體之結合親和力(Ki(V1b))(以單位「奈莫耳濃度(nM)」測定)之商數。較大商數Ki(OT)/Ki(V1b)意味著較大V1b選擇性；4.)代謝穩定性，例如自半衰期測定，在活體外，在來自不同物種(例如大鼠或人類)之肝微粒體中量測；5.)對細胞色素P450(CYP)酶沒有抑制或僅有低抑制：細胞色素P450(CYP)係具有酶促活性之原血紅素蛋白(氧化酶)之超家庭之名稱。其亦對於哺乳動物生物體中諸如藥物或異源物等外來物質之降解(代謝)尤其重要。人體中之CYP之類型及次型之主要代表係：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6及CYP 3A4。若CYP 3A4抑制劑(例如葡萄柚汁、希美替定(cimetidine)、紅黴素(erythromycin))與被此酶系統降解之藥用物質同時使用且因此競爭該酶上之同一結合位點，則可能減慢其降解且因此可能不期望地增強所投與藥用物質之效應及副效應；6.)水中之適宜溶解度(mg/ml)；7.)適宜藥物動力學(本發明化合物在血漿或例如腦等組織中之 濃度時程)。藥物動力學可藉由以下參數闡述：半衰期(h)、分佈體積(l．kg-1)、血漿清除率(l．h-1．kg-1)、AUC(曲線下面積、濃度-時間曲線下面積，ng．h．l-1)、口服生物利用度(經口投與後之AUC與靜脈內投與後之AUC之劑量-正規化比率)、所謂的腦-血漿比率(腦組織中之AUC與血漿中之AUC之比率)；8.)對hERG通道沒阻斷或僅有低阻斷：阻斷hERG通道之化合物可引起QT間隔延長且因此導致心節律之嚴重紊亂(例如所謂的「扭轉型室性心動過速」)。可藉助於利用闡述於文獻(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187-199)中之經放射標記之多非利特(dofetilide)進行置換分析來測定化合物阻斷hERG通道之潛力。此多非利特分析中之較小IC50意味著有效hERG阻斷之較大可能性。另外，可藉由所謂的全細胞箝膜術藉由對已經hERG通道轉染之細胞之電生理學實驗來量測hERG通道之阻斷(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187-199)。
因此本發明之目標係提供用於治療或預防各種血管加壓素相關疾病之化合物。該等化合物意欲對於血管加壓素V1b受體具有高活性及選擇性、尤其高親和力及選擇性。另外，本發明物質意欲具有上述優點1.)至8.)中之一或多個。
該目標係藉由以下化合物來達成：式I化合物
其中X1及X2係N或CH，條件為X1及X2不同時為N；X3 係鍵、C1-C4-伸烷基、C1-C4-鹵代伸烷基或CO；X4 係N或CH；X5 係C-R1或N；R1及R2係彼此獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C3-烷基、氟化C1-C3-烷基、C1-C3-羥基烷基、C1-C3-烷氧基及氟化C1-C3-烷氧基；R3 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C3-烷基、氟化C1-C3-烷基、C1-C3-羥基烷基、C1-C3-烷氧基、氟化C1-C3-烷氧基及羥基；R4 係選自C1-C3-烷氧基；R5 係選自氫及C1-C3-烷氧基；R6 係選自氰基及鹵素；R7 係選自氫、鹵素及氰基；R8及R9係彼此獨立地且每次出現獨立地選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵代烷氧基，條件為若R8及R9結合至氮環原子之α位之碳原子，則其不為鹵素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基；或 兩個非偕基團R8一起形成基團-(CH2)n-，其中n係1、2、3或4，其中此基團中之1個或2個氫原子可經甲基替代；或兩個非偕基團R9一起形成基團-(CH2)n-，其中n係1、2、3或4，其中此基團中之1個或2個氫原子可經甲基替代；每一R10係獨立地選自鹵素、C1-C4-烷基及C1-C4-鹵代烷基；a 係0、1、2、3或4；b 係0、1、2、3或4；且c 係0、1、2、3或4；及其N-氧化物、立體異構物及醫藥上可接受之鹽，及其中至少一個原子已經其穩定之非放射性同位素替代之式I化合物。
在特定實施例中，本發明係關於化合物I，其中X1及X2係N或CH，條件為X1及X2不同時為N；X3 係鍵、C1-C4-伸烷基、C1-C4-鹵代伸烷基或CO；X4 係N或CH；X5 係C-R1或N；R1、R2及R3係彼此獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C3-烷基、氟化C1-C3-烷基、C1-C3-羥基烷基、C1-C3-烷氧基及氟化C1-C3-烷氧基；R4 係選自C1-C3-烷氧基；R5 係選自氫及C1-C3-烷氧基；R6 係選自氰基及鹵素；R7 係選自氫、鹵素及氰基；R8及R9係彼此獨立地且每次出現獨立地選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵代烷氧基，條件為若R8及R9結合至氮環原子之α位之碳原子，則其不為鹵素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基；或兩個非偕基團R8一起形成基團-(CH2)n-，其中n係1、2、3或4， 其中此基團中之1個或2個氫原子可經甲基替代；或兩個非偕基團R9一起形成基團-(CH2)n-，其中n係1、2、3或4，其中此基團中之1個或2個氫原子可經甲基替代；每一R10係獨立地選自鹵素、C1-C4-烷基及C1-C4-鹵代烷基；a 係0、1、2、3或4；b 係0、1、2、3或4；且c 係0、1、2、3或4；及其N-氧化物、立體異構物及醫藥上可接受之鹽，及其中至少一個原子已經其穩定之非放射性同位素替代之式I化合物。
因此，本發明係關於式I化合物(下文亦稱為「化合物I」)及化合物I之化合物I之N-氧化物、立體異構物及醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種式I化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，或包含至少一種如上文或下文所定義之化合物(其中至少一個原子已經其穩定之非放射性同位素替代，較佳其中至少一個氫原子已經氘原子替代)與至少一種醫藥上可接受之載劑及/或輔助性物質之組合。
在再一態樣中，本發明係關於式I化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
在再一態樣中，本發明係關於式I化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於治療及/或預防血管加壓素相關疾病、尤其對血管加壓素受體、特定而言V1b受體之調節有反應之病症。
在再一態樣中，本發明係關於式I化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療及/或預防血管加壓素相關疾病、尤其對血管加壓素受體、特定而言V1b受體之調 節有反應之病症的藥劑。
亦稱作生理耐受鹽之式I化合物之醫藥上可接受之鹽通常可藉由使本發明之化合物I(即結構式I之化合物I)之游離鹼與適宜酸反應獲得。適宜酸之實例列示於「Fortschritte der Arzneimittelforschung」，1966,Birkhäuser Verlag，第10卷，第224-285頁中。該等包括例如鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、馬來酸及富馬酸。
就本發明而言，鹵素係氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴且尤其為氟或氯。
C1-C3-烷基係具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。C1-C4-烷基係具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。
C1-C4-鹵代烷基係如上文所定義之C1-C4-烷基，其中至少一個(例如1個、2個、3個、4個或所有)氫原子經鹵素原子替代。較佳地，C1-C4-鹵代烷基係氟化C1-C4-烷基。此係具有1至4個、特定而言1至3個碳原子(=氟化C1-C3-烷基)、更佳1或2個碳原子(=氟化C1-C2-烷基)之直鏈或具支鏈烷基，其中至少一個(例如1個、2個、3個、4個或所有)氫原子經氟原子替代，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-氟丙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2,2-二氟-1-甲基乙基、1,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1,2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1,2-二氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(R)- 2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、1-氟丁基、(R)-1-氟丁基、(S)-1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、1,1-二氟丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三氟丁基等。
C1-C4-羥基烷基係如上文所述定義之C1-C4-烷基，其中一個氫原子經羥基替代。實例係羥基甲基、1-及2-羥基乙基、1-、2-及3-羥基-正丙基、1-(羥基甲基)-乙基及諸如此類。
C1-C3-烷氧基係經由氧原子連接且具有1至3個原子之直鏈或具支鏈烷基。實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。C1-C4-烷氧基係經由氧原子連接且具有1至4個原子之直鏈或具支鏈烷基。實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。
C1-C4-鹵代烷氧基係如上文所定義之C1-C4-烷氧基，其中至少一個(例如1個、2個、3個、4個或所有)氫原子經鹵素原子替代。較佳地，C1-C4-鹵代烷氧基係氟化C1-C4-烷氧基。此係具有1至4個、特定而言1至3個碳原子(=氟化C1-C3-烷氧基)、更佳1或2個碳原子(=氟化C1-C2-烷氧基)之直鏈或具支鏈烷氧基，其中至少一個(例如1個、2個、3個、4個或所有)氫原子經氟原子替代，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、(R)-1-氟乙氧基、(S)-1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-氟丙氧基、(R)-1-氟丙氧基、(S)-1-氟丙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2-氟-1-甲基乙氧基、(R)-2-氟-1-甲基乙氧基、(S)-2-氟-1-甲基乙氧基、2,2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-2,2-二氟-1-甲基乙氧基、1,2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-1,2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-1,2-二氟-1-甲基乙氧基、2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基、 (R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙氧基、(R)-1-氟丁氧基、(S)-1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1,1-二氟丁氧基、2,2-二氟丁氧基、3,3-二氟丁氧基、4,4-二氟丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。
C1-C4-伸烷基係二價橋聯基團，例如CH2、CH2CH2、CH(CH3)、(CH2)3、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、C(CH3)2、(CH2)4、CH(CH3)CH2CH2、C(CH3)2CH2、CH2CH(CH3)CH2、CH2C(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)、CH2C(CH3)2及諸如此類。
C1-C4-鹵代伸烷基係如上文所定義之二價C1-C4-伸烷基橋聯基團，其中至少一個(例如1個、2個、3個、4個或所有)氫原子經鹵素原子替代。較佳地，C1-C4-鹵代伸烷基係氟化C1-C4-伸烷基。實例係CHF、CF2、CHFCH2、CF2CH2、CH2CHF、CH2CF2 CF2CF2、CF(CH3)、CH(CF3)、CF(CF3)、CHFCH2CH2、CH2CHFCH2、CH2CF2CH2、CH2CH(CF3)CH2及諸如此類。
式I之本發明化合物及其N-氧化物、立體異構物及藥理學上可接受之鹽亦可以溶劑合物或水合物形式存在。溶劑合物在本發明上下文中意指化合物I或其醫藥上可接受之鹽之包含納入晶格中之溶劑分子的結晶形式。較佳以化學計量比納入溶劑分子。水合物溶劑合物之特定形式；溶劑在此情況下為水。
下文關於本發明之適宜且較佳之特徵、尤其關於化合物I中之基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X1、X2、X3、X4、X5、a、b、c及n以及關於本發明方法及本發明用途之特徵之陳述就其自身而言以及較佳與彼此之任何可能之組合皆適用。
化合物I較佳以游離鹼(即根據結構式I)形式或以其酸加成鹽形式提供。
在較佳實施例中，R1、R2及R3係彼此獨立地選自氫、氟、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。更佳地，R1、R2及R3係彼此獨立地選自氫、氟、氰基、甲基及甲氧基。
較佳地，R1係選自氫、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。更佳地，R1係選自氫、氟、甲基及甲氧基。
較佳地，R2係選自氫、氟、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。更佳地，R2係選自氫、氟、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；尤其選自氫、氟、氰基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。特定而言，R2係選自氫、氰基、甲基、甲氧基及氟；更尤其選自氫、氰基、甲氧基及氟。
較佳地，R3係選自氫、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及羥基，且更佳選自氫、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。特定而言，R3係選自氫、氟及甲基。
相對於R1及R2之2位及4位，R3較佳結合於3位或5位。
較佳地，R4係選自甲氧基及乙氧基，且特定而言為甲氧基，尤其在X4為N之情況下。在替代較佳實施例中，R4係異丙氧基。
較佳地，R5係氫或甲氧基，且特定而言為氫。
較佳地，R6係選自氰基、氟及氯。
較佳地，R7係選自氫及氟。
較佳地，每一R8係獨立地選自鹵素及C1-C4-烷基，較佳選自F、Cl及CH3，條件為若R8結合至氮環原子之α位之碳原子，則其不為鹵素，或兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-或-CH2CH2-，較佳為-CH2-。更佳地，兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-。相對於X1之4 位，一起形成基團-CH2-之兩個非偕基團R8較佳結合於2位及5位。
較佳地，每一R9係獨立地選自鹵素及C1-C4-烷基，較佳選自F、Cl及CH3，條件為若R8結合至氮環原子之α位之碳原子，則其不為鹵素，或兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-或-CH2CH2-，較佳為-CH2-。更佳地，兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-。相對於X2之1位，一起形成基團-CH2-之兩個非偕基團R9較佳結合於2位及5位。
較佳地，每一R10係獨立地選自鹵素及C1-C4-烷基，較佳選自F、Cl及CH3，且特定而言係CH3。
在一個實施例中，X1係N且X2係CH。
在另一實施例中，X1係CH且X2係N。
在另一實施例中，X1係CH且X2係CH。
較佳地，X3係鍵或CH2。具體而言，X3係鍵。
X4係N或CH。具體而言，X4係N。
X5係C-R1或N。具體而言，X5係C-R1。
較佳地，a係0、1或2，特定而言為0或2。
較佳地，b係0、1或2，特定而言為0或2。
較佳地，c係0、1或2，更佳為0或1，特定而言為0。
本發明較佳係關於式I化合物，其中R1、R2及R3係彼此獨立地選自氫、氟、氰基、甲基及甲氧基；R4 係選自甲氧基、乙氧基及異丙氧基；特定而言為甲氧基及乙氧基；R5 係氫或甲氧基；R6 係選自氰基、氟及氯；R7 係氫或氟；每一R8係獨立地選自鹵素及C1-C4-烷基或兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-或-CH2CH2-； 每一R9係獨立地選自鹵素及C1-C4-烷基或兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-或-CH2CH2-；每一R10係獨立地選自鹵素及C1-C4-烷基；X1 係N或CH；X2 係N或CH；其中X1及X2不同時為N；X3 係鍵或CH2；X4 係N或CH；X5 係C-R1或N；a 係0、1或2；b 係0、1或2；c 係0、1或2；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明更佳係關於式I化合物，其中R1 係選自氫、氟、甲基及甲氧基；R2 係選自氫、氰基、甲基、甲氧基及氟；R3 係選自氫、氟及甲基；R4 係選自甲氧基、乙氧基及異丙氧基；R5 係氫或甲氧基；R6 係選自氰基、氟及氯；R7 係氫或氟；每一R8係獨立地選自F、Cl及甲基，或兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-；每一R9係獨立地選自F、Cl及甲基，或兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-；每一R10係獨立地選自F、Cl及甲基； X1 係N或CH；X2 係N或CH；其中X1及X2不同時為N；X3 係鍵或CH2；X4 係N或CH；X5 係C-R1或N；a 係0、1或2，較佳為0或2；b 係0、1或2，較佳為0或2；c 係0、1或2，較佳為0或1；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明更佳係關於式I化合物，其中R1 係選自氫、氟、甲基及甲氧基；R2 係選自氫、氰基、甲氧基及氟；R3 係選自氫、氟及甲基；R4 係選自甲氧基及乙氧基；R5 係氫或甲氧基；R6 係選自氰基、氟及氯；R7 係氫或氟；每一R8係獨立地選自F、Cl及甲基，或兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-；每一R9係獨立地選自F、Cl及甲基，或兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-；每一R10係獨立地選自F、Cl及甲基；X1 係N或CH；X2 係N或CH；其中X1及X2不同時為N； X3 係鍵或CH2；X4 係N或CH；X5 係C-R1或N；a 係0、1或2，較佳為0或2；b 係0、1或2，較佳為0或2；c 係0、1或2，較佳為0；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明更佳係關於式I化合物，其中R1 係選自氫、氟、甲基及甲氧基；R2 係選自氫、氰基及甲氧基；R3 係選自氫、氟及甲基；R4 係選自甲氧基及乙氧基；R5 係氫；R6 係選自氰基、氟及氯；R7 係氫或氟；每一R8係獨立地選自F、Cl及甲基，或兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-；每一R9係獨立地選自F、Cl及甲基，或兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-；每一R10係獨立地選自F、Cl及甲基；X1 係N或CH；X2 係N或CH；其中X1及X2不同時為N；X3 係鍵或CH2；X4 係N或CH；X5 係C-R1或N； a 係0、1或2，較佳為0；b 係0、1或2，較佳為0或2；c 係0、1或2，較佳為0；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明尤其係關於式I化合物，其中R1 係選自氫、氟、甲基及甲氧基；R2 係選自氫、氰基、甲基、甲氧基及氟；R3 係選自氫、氟及甲基；R4 係選自甲氧基、乙氧基及異丙氧基，特定而言選自甲氧基及乙氧基，且具體而言為甲氧基；R5 係氫或甲氧基，特定而言為氫；R6 係選自氰基、氟及氯；R7 係氫或氟；兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-；兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-；R10 係甲基；X1 係N或CH；X2 係N或CH；其中X1及X2不同時為N；X3 係鍵或CH2；X4 係N或CH；X5 係C-R1或N；a 係0或2；b 係0或2；c 係0或1；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明尤其係關於式I化合物，其中R1 係選自氫、氟、甲基及甲氧基；R2 係選自氫、氰基及甲氧基；R3 係選自氫、氟及甲基；R4 係選自甲氧基及乙氧基，特定而言選自甲氧基；R5 係氫；R6 係選自氰基、氟及氯；R7 係氫或氟；兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-；兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-；X1 係N或CH；X2 係N或CH；其中X1及X2不同時為N；X3 係鍵或CH2；X4 係N；X5 係C-R1；a 係0或2；b 係0或2；c 係0；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明尤其係關於式I化合物，其中R1 係選自氫、氟、甲基及甲氧基；R2 係選自氫、氰基及甲氧基；R3 係選自氫、氟及甲基；R4 係選自甲氧基及乙氧基；R5 係氫； R6 係選自氰基、氟及氯；R7 係氫或氟；兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-；兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-；X1 係N或CH；X2 係N或CH；其中X1及X2不同時為N；X3 係鍵或CH2；X4 係CH；X5 係C-R1；a 係0或2；b 係0或2；c 係0；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明尤其係關於式I化合物，其中R1 係選自氫、氟、甲基及甲氧基；R2 係選自氫、氰基及甲氧基；R3 係選自氫、氟及甲基；R4 係選自甲氧基及乙氧基，特定而言選自甲氧基；R5 係氫；R6 係選自氰基、氟及氯；R7 係氫或氟；兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-；兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-；X1 係N或CH；X2 係N或CH； 其中X1及X2不同時為N；X3 係鍵或CH2；X4 係N；X5 係N；a 係0或2；b 係0或2；c 係0；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明尤其係關於式I化合物，其中R1 係選自氫、氟、甲基及甲氧基；R2 係選自氫、氰基及甲氧基；R3 係選自氫、氟及甲基；R4 係選自甲氧基及乙氧基；R5 係氫；R6 係選自氰基、氟及氯；R7 係氫或氟；兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-；兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-；X1 係N或CH；X2 係N或CH；其中X1及X2不同時為N；X3 係鍵或CH2；X4 係CH；X5 係N；a 係0或2；b 係0或2； c 係0；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之較佳實施例之實例係式I.1至I.84之化合物及其N-氧化物、立體異構物及醫藥上可接受之鹽，其中基團R1、R2、R3、R6及R7具有上述一般或較佳含義中之一者，R8a、R8b、R8c及R8d係氫或具有上文針對R8所給一般或較佳含義中之一者，R9a、R9b、R9c及R9d係氫或具有上文針對R9所給一般或較佳含義中之一者，且R10a、R10b、R10c及R10d係氫或具有上文針對R10所給一般或較佳含義中之一者。特定而言，較佳化合物係下表1至2520中所編輯之個別化合物。此外，下文針對表中個別變量所提及之含義本身獨立地於提及其之組合係所述取代基之尤佳實施例。
表1
式I.1化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表2
式I.1化合物，其中R8a係甲基，R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表3
式I.1化合物，其中R8b係甲基，R8a、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表4
式I.1化合物，其中R8a及R8b係甲基，R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表5
式I.1化合物，其中R8a及R8c係甲基，R8b、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表6
式I.1化合物，其中R8a及R8d係甲基，R8b、R8c、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表7
式I.1化合物，其中R8a及R8c一起形成基團-CH2-，R8b、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表8
式I.1化合物，其中R9a係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表9
式I.1化合物，其中R9b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表10
式I.1化合物，其中R9a及R9b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表11
式I.1化合物，其中R9a及R9c係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表12
式I.1化合物，其中R9a及R9d係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在 每一情況下皆對應於表A之一列
表13
式I.1化合物，其中R9a係氟，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表14
式I.1化合物，其中R9a及R9d係氟，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表15
式I.1化合物，其中R9a係氯，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表16
式I.1化合物，其中R9a及R9d係氯，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表17
式I.1化合物，其中R9a及R9c一起形成基團-CH2-，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表18
式I.1化合物，其中R8a及R9a係甲基，R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表19
式I.1化合物，其中R8b及R9b係甲基，R8a、R8c、R8d、R9a、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表20
式I.1化合物，其中R10a係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表21
式I.1化合物，其中R10b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表22
式I.1化合物，其中R10a及R10b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表23
式I.1化合物，其中R10b及R10c係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表24
式I.1化合物，其中R10a、R10b及R10c係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表25
式I.1化合物，其中R10a、R10b及R10d係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d及R10c係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及 R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表26
式I.1化合物，其中R8a、R9a及R10a係甲基，R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表27
式I.1化合物，其中R10a係氟，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表28
式I.1化合物，其中R10b係氟、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表29
式I.1化合物，其中R10a係氯，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表30
式I.1化合物，其中R10b係氯，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表31
式I.2化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表32
式I.2化合物，其中R8a係甲基，R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表33
式I.2化合物，其中R8b係甲基，R8a、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表34
式I.2化合物，其中R8a及R8b係甲基，R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表35
式I.2化合物，其中R8a及R8c係甲基，R8b、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表36
式I.2化合物，其中R8a及R8d係甲基，R8b、R8c、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表37
式I.2化合物，其中R8b係氟，R8a、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表38
式I.2化合物，其中R8b及R8c係氟，R8a、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在 每一情況下皆對應於表A之一列
表39
式I.2化合物，其中R8b係氯，R8a、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表40
式I.2化合物，其中R8b及R8c係氯，R8a、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表41
式I.2化合物，其中R8a及R8c一起形成基團-CH2-，R8b、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表42
式I.2化合物，其中R9a係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表43
式I.2化合物，其中R9b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表44
式I.2化合物，其中R9a及R9b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表45
式I.2化合物，其中R9a及R9c係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表46
式I.2化合物，其中R9a及R9d係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表47
式I.2化合物，其中R9a及R9c一起形成基團-CH2-，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表48
式I.2化合物，其中R8a及R9a係甲基，R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表49
式I.2化合物，其中R8b及R9b係甲基，R8a、R8c、R8d、R9a、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表50
式I.2化合物，其中R10a係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表51
式I.2化合物，其中R10b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在 每一情況下皆對應於表A之一列
表52
式I.2化合物，其中R10a及R10b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表53
式I.2化合物，其中R10b及R10c係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表54
式I.2化合物，其中R10a、R10b及R10c係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表55
式I.2化合物，其中R10a、R10b及R10d係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d及R10c係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表56
式I.2化合物，其中R8a、R9a及R10a係甲基，R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表57
式I.2化合物，其中R10a係氟，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表58
式I.2化合物，其中R10b係氟，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表59
式I.2化合物，其中R10a係氯，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表60
式I.2化合物，其中R10b係氯，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表61
式I.3化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表62
式I.3化合物，其中R8a係甲基，R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表63
式I.3化合物，其中R8b係甲基，R8a、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表64
式I.3化合物，其中R8a及R8b係甲基，R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在 每一情況下皆對應於表A之一列
表65
式I.3化合物，其中R8a及R8c係甲基，R8b、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表66
式I.3化合物，其中R8a及R8d係甲基，R8b、R8c、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表67
式I.3化合物，其中R8b係氟，R8a、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表68
式I.3化合物，其中R8b及R8c係氟，R8a、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表69
式I.3化合物，其中R8b係氯、R8a、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表70
式I.3化合物，其中R8b及R8c係氯，R8a、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表71
式I.3化合物，其中R8a及R8c一起形成基團-CH2-，R8b、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表72
式I.3化合物，其中R9a係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表73
式I.3化合物，其中R9b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表74
式I.3化合物，其中R9a及R9b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表75
式I.3化合物，其中R9a及R9c係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表76
式I.3化合物，其中R9a及R9d係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表77
式I.3化合物，其中R9a係氟，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在 每一情況下皆對應於表A之一列
表78
式I.3化合物，其中R9a及R9d係氟，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表79
式I.3化合物，其中R9a係氯，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表80
式I.3化合物，其中R9a及R9d係氯，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表81
式I.3化合物，其中R9a及R9c一起形成基團-CH2-，R8a、R8b、R8c、R8d、R9b、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表82
式I.3化合物，其中R10a係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表83
式I.3化合物，其中R10b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表84
式I.3化合物，其中R10a及R10b係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表85
式I.3化合物，其中R10b及R10c係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表86
式I.3化合物，其中R10a、R10b及R10c係甲基，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表87
式I.3化合物，其中R10a係氟，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表88
式I.3化合物，其中R10b係氟，R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表89
式I.3化合物，其中R10a係氯、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10b、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表90
式I.3化合物，其中R10b係氯、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10c及R10d係氫，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在 每一情況下皆對應於表A之一列
表91至120
式I.4化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表121至150
式I.5化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表151至180
式I.6化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表181至210
式I.7化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表211至240
式I.8化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表241至270
式I.9化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表271至300
式I.10化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表301至330
式I.11化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表331至360
式I.12化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表361至390
式I.13化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表391至420
式I.14化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表421至450
式I.15化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表451至480
式I.16化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化 合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表481至510
式I.17化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表511至540
式I.18化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表541至570
式I.19化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表571至600
式I.20化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表601至630
式I.21化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表631至660
式I.22化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表661至690
式I.23化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表691至720
式I.24化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表721至750
式I.25化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表751至780
式I.26化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表781至810
式I.27化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表811至840
式I.28化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表841至870
式I.29化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化 合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表871至900
式I.30化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表901至930
式I.31化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表931至960
式I.32化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表961至990
式I.33化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表991至1020
式I.34化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1021至1050
式I.35化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1051至1080
式I.36化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1081至1110
式I.37化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1111至1140
式I.38化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1141至1170
式I.39化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1171至1200
式I.40化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1201至1230
式I.41化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1231至1260
式I.42化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化 合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1261至1290
式I.43化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1291至1320
式I.44化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1321至1350
式I.45化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1351至1380
式I.46化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1381至1410
式I.47化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1411至1440
式I.48化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1441至1470
式I.49化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1471至1500
式I.50化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1501至1530
式I.51化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1531至1560
式I.52化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1561至1590
式I.53化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1591至1620
式I.54化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表1621至1650
式I.55化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化 合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1651至1680
式I.56化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1681至1710
式I.57化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1711至1740
式I.58化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1741至1770
式I.59化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1771至1800
式I.60化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1801至1830
式I.61化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1831至1860
式I.62化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1861至1890
式I.63化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1891至1920
式I.64化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1921至1950
式I.65化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1951至1980
式I.66化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表1981至2010
式I.67化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2011至2040
式I.68化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化 合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2041至2070
式I.69化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2071至2100
式I.70化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表2101至2130
式I.71化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2131至2160
式I.72化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2161至2190
式I.73化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表2191至2220
式I.74化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表2221至2250
式I.75化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表2251至2280
式I.76化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2281至2310
式I.77化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2311至2340
式I.78化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2341至2370
式I.79化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表2370至2400
式I.80化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表2401至2430
式I.81化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化 合物之R1、R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表A之一列
表2431至2460
式I.82化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表1至30中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2461至2490
式I.83化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表31至60中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
表2491至2520
式I.84化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d之組合係如表61至90中任一者中所定義，且化合物之R2、R3、R6及R7在每一情況下皆對應於表B之一列
R3之位置(例如3位/5位/6位)係相對於基團R1及R2之2位及4位且相對於環與SO2基團之連接點之1位而言。
上文所提及化合物I.1至I.72中之較佳化合物係式I.1至I.6及I.37至I.42之化合物，且尤其為式I.1至I.6之化合物。尤佳為式I.1至I.3之化合物。
在具體實施例中，化合物I係選自實例中所規定之化合物，其呈游離鹼形式或呈其醫藥上可接受之鹽、N-氧化物或立體異構物或外消旋物或立體異構物之任一混合物形式。
本發明之化合物I在2-吲哚酮環之3位具有對掌性中心。因此本發明化合物可呈鏡像異構物(外消旋物)之1：1混合物或鏡像異構物之非外消旋物混合物形式，其中使兩種鏡像異構物中之一者(使線性極化光之振動平面向左旋轉(即負旋轉)之鏡像異構物(下文稱為(-)鏡像異構物)或使線性極化光之振動平面向右旋轉(即正旋轉)之鏡像異構物(下文稱為(+)鏡像異構物))富集，或呈實質上鏡像異構純之化合物形式，亦即呈實質上鏡像異構純之(-)鏡像異構物或(+)鏡像異構物形式。由於本發明化合物具有單一不對稱中心及不具有對掌性軸/平面，因此非外消旋物混合物亦可定義為其中R或S鏡像異構物佔優勢之鏡像異構物之混合物。因此，實質上鏡像異構純之化合物亦可定義為實質上鏡像異構純之R鏡像異構物或實質上鏡像異構純之S鏡像異構物。
「實質上鏡像異構純之化合物」在本發明上下文中意指彼等具有至少80% ee(ee；% ee=(R-S)/(R+S)×100或(S-R)/(S+R)×100)、較佳至少85% ee、更佳至少90% ee、甚至更佳至少95% ee且特定而言至少98% ee之鏡像異構物過量之化合物。
在本發明之一個實施例中，本發明化合物係呈實質上鏡像異構純之化合物形式。尤佳化合物具有至少85% ee、更佳至少90% ee、甚至更佳至少95% ee且特定而言至少98% ee之鏡像異構物過量。
本發明因此係關於純鏡像異構物及其混合物，例如其中一種鏡像異構物以富集形式存在之混合物，且亦係關於外消旋物。本發明亦係關於化合物I之純鏡像異構物之醫藥上可接受之鹽，及呈化合物I之醫藥上可接受之鹽形式之鏡像異構物之混合物。
本發明之較佳實施例係特徵在於呈光學活性形式之如上文所詳 述之式I化合物，且相關式I化合物之鏡像異構物係呈游離鹼或醫藥上可接受之鹽形式之S-鏡像異構物。
尤佳係如上文所詳述之通式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中相應S-鏡像異構物係以超過50% ee、尤佳至少80% ee、更佳至少90% ee且甚至更佳至少95% ee且特定而言至少98% ee之光學純度(鏡像異構物過量，ee)存在。
同樣，本發明之較佳實施例係如下文所詳述之通式I化合物，其特徵在於其呈光學非活性形式，即呈外消旋物形式或呈外消旋物之醫藥上可接受之鹽形式。
用於製備本發明吲哚酮衍生物之合成途徑之實例闡述於下文中。
本發明化合物可藉由使用WO 2005/030755、WO 2006/005609及開篇所提及其他參考文獻中所述用於合成類似化合物之方法製備，且製備以實例方式概述於合成方案1中。該等合成方案中之變量具有與式I中相同之含義。
3-羥基-1,3-二氫吲哚-2-酮IV可藉由將金屬化雜環III添加至靛紅II之3-酮基上獲得。金屬化雜環，例如，相應Grignard(Mg)或有機鋰化合物，可以任何習用方式自鹵素或烴化合物獲得。方法之實例存在於Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie，第13卷，第1-2章中關於Mg及Li化合物之部分中。靛紅II可自市面購得或以類似於文獻(Advances in Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky及A.J.Boulton,Academic Press,New York,1975,18,2-58；J.Brazil.Chem.Soc.12,273-324,2001)中所述之方法製備。
可將3-羥基吲哚酮IV轉化成在3位上具有離去基團LG’之化合物V，其中離去基團LG’係諸如氯或溴等習用離去基團。具有例如LG’=氯之中間體V可藉由在諸如吡啶等鹼存在下在諸如二氯甲烷等適宜溶 劑中用亞硫醯氯處理醇IV來製備。
隨後可使化合物V與諸如氨等胺在取代反應中反應，得到胺VI。隨後可藉由在用諸如第三丁醇鉀或氫化鈉等強鹼去質子化後在DMF中用磺醯氯VII處理將化合物VI轉化成磺醯化產物VIII。所用磺醯氯VII可購得或藉由已知方法(例如J.Med.Chem.40,1149(1997))製備。然後使化合物VIII在諸如吡啶等鹼存在下與氯甲酸苯酯反應，得到相應胺基甲酸苯酯IX。
在3位具有脲基之通式I之本發明化合物可如WO 2005/030755及WO 2006/005609中所述及合成方案1中所示藉由以下兩種不同順序製備：在第一種變體中，首先若適當在升高溫度下且添加諸如三乙胺或二異丙基乙基胺等輔助鹼，使化合物IX與胺X反應。PG係通常為Boc之保護基。隨後去保護(對於Boc而言，通常用於二氯甲烷中之三氟乙酸處理)獲得化合物XII，然後使該化合物與環氧丙烷-3-酮XIII反應，得到X3為鍵之化合物I。後一反應係在適宜還原劑存在下實施，該還原劑係例如基於硼之還原劑，通常為酸酯，例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。為了獲得其中X3係CH2之化合物，使用視情況帶有c取代基R10之環氧丙烷-3-甲醛而非環氧丙烷酮XIII。為了獲得其中X3係CO之化合物，使用視情況帶有c取代基R10之環氧丙烷-3-羰醯氯而非環氧丙烷酮XIII。
在第二變體中，使化合物IX與胺XIV反應。該反應通常係在三乙胺或二異丙基乙胺等鹼存在下實施。
合成方案1
Ph=苯基
胺X可購得或藉由自文獻已知之方法製備。
其中X3係鍵之化合物XIV可藉由使化合物X與帶有c取代基R10之環氧丙烷-3-酮在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉等還原劑存在下反應製備。為了獲得其中X3係CH2之化合物XIV，使用帶有c取代基R10之環氧丙烷-3-甲醛而非環氧丙烷-3-酮XIII。類似地，為了獲 得其中X3係C2-C4-伸烷基之化合物XIV，使用在3位帶有C2-C4-酮基或醛基(例如基團CH2CHO、CH2CH2CHO、(CH2)3CHO、CH2COCH3、CH2CH2COCH3等)且帶有c取代基R10之環氧丙烷而非環氧丙烷-3-酮XIII。此等環氧丙烷可自市面購得或可藉由常規方法製備。為了獲得其中X3係CO之化合物，使用帶有c取代基R10之環氧丙烷-3-羰醯氯而非環氧丙烷-3-酮XIII。
若不另外指明，則上述反應通常係在溶劑中在室溫與所用溶劑之沸點溫度之間之溫度下實施。或者，可使用微波將反應所需活化能引入反應混合物中，已證明微波特定而言在由過渡金屬催化之反應之情況下有價值(關於使用微波之反應，參見Tetrahedron 2001,57，第9199頁及以後各頁，第9225頁及以後各項，以及以一般方式，「Microwaves in Organic Synthesis」,André Loupy(編輯)，Wiley-VCH 2002)。
化合物I之酸加成鹽係以慣用方式藉由若適當在溶液中在有機溶劑中將游離鹼與相應酸混合來製備，該有機溶劑係例如低級醇，例如甲醇、乙醇或丙醇，醚，例如甲基第三丁基醚或二異丙基醚，酮，例如丙酮或甲基乙基酮，或酯，例如乙酸乙酯。
常規實驗(包括反應條件之適當操縱、合成途徑之試劑及順序、可不與反應條件相容之任一化學官能基之保護、及在製備方法之反應順序中之適宜時刻去保護)屬於常規技術範圍內。
適宜保護基團及使用此等適宜保護基團保護及去保護不同取代基之方法為彼等熟習此項技術者所熟知，其實例可參見T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)，其全文以引用方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由類似於彼等闡述於上述合成方案及具體實例中之方法達成。
起始材料若非市售則可藉由選自以下之程序製得：標準有機化 學技術、類似於已知結構類似化合物之合成之技術或類似於上述方案或闡述於合成實例部分中之程序之技術。
當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由使用光學活性起始材料(例如，藉由適宜反應步驟之不對稱誘導製得)實施本文所述程序中之一者或藉由使用標準程序(例如層析分離、重結晶或酶拆分)拆分化合物或中間體之立體異構物的混合物來獲得。
類似地，當需要本發明化合物之純幾何異構物時，其可藉由使用純幾何異構物作為起始材料實施上述程序中之一者或藉由使用標準程序(例如層析分離)拆分化合物或中間體之幾何異構物的混合物製得。
此外，本發明係關於如上文所定義之式I化合物，其中至少一個原子已經其穩定之非放射性同位素替代(例如，氫經氘替代、12C經13C替代、14N經15N替代、16O經18O替代)且較佳其中至少一個氫原子已經氘原子替代。
當然，本發明化合物所含各別同位素多於化合物I中天然存在且因此以任何方式存在者。
穩定同位素(例如，氘、13C、15N、18O)係與各別原子之正常豐度同位素相比含有一個額外中子之非放射性同位素。已在醫藥研究中使用氘化化合物藉由評估非氘化母體化合物之作用機制及代謝途徑來研究化合物之活體內代謝命運(Blake等人J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。此等代謝研究對於設計安全、有效之治療藥物而言甚為重要，此乃因投與患者之活體內活性化合物或自母體化合物產生之代謝物證明有毒或致癌(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2至36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
納入重原子、尤其用氘取代氫可產生可改變藥物之藥物動力學之同位素效應。
對藥物進行穩定同位素標記可改變其物理化學性質，例如pKa及脂質溶解性。該等變化可沿藥物通過機體之不同步驟影響其命運。可改變吸收、分佈、代謝或排泄。吸收及分佈係主要取決於物質之分子大小及親脂性之過程。若同位素取代影響配體-受體相互作用中所涉及之區域，則該等效應及變化可影響藥物分子之藥物效應動力學反應。
若破壞連接至氘原子之化學鍵係藥物代謝中之限速步驟，該過程可產生大的同位素效應。儘管穩定之同位素標記分子之一些物理性質不同於彼等未標記者，但化學及生物性質係相同的，僅有一個重要的例外：由於重同位素之質量增加，因此涉及重同位素與另一原子之任一鍵將強於輕同位素與該原子之間之同一鍵。在其中破壞此鍵係限速步驟之任一反應中，具有重同位素之分子因「動力學同位素效應」而將較緩慢地進行該反應。涉及破壞C-D鍵之反應可比涉及破壞C-H鍵之類似反應慢最高達700%。若C-D鍵不參與產生代謝物之任何步驟，則改變藥物之性質可能不具有任何效應。若將氘置於參與藥物代謝之部位，則將僅在破壞C-D鍵係限速步驟時才會觀察到同位素效應。有證明表明，無論何時通常藉由混合功能氧化酶催化之氧化發生脂肪族C-H鍵之斷裂，用氘替代氫均將產生可觀察到之同位素效應。亦重要的是理解，於代謝部位納入氘將減慢其到達如下點之速率：其中藉由攻擊未經氘取代之碳原子產生之另一代謝物成為主要途徑，此係稱為「代謝轉換」之過程。
氘示蹤物(例如氘標記之藥物及多個劑量(在一些情況下重複給予)之數千毫克氘化水)亦用於所有年齡之健康人類(包括新生兒及孕婦)中且未報導過事故(例如Pons G及Rey E，Pediatrics 1999 104： 633；Coward W A等人，Lancet 1979 7：13；Schwarcz H P,Control.Clin.Trials 1984 5(4增刊)：573；Rodewald L E等人，J.Pediatr.1989 114：885；Butte N F等人Br.J.Nutr.1991 65：3；MacLennan A H等人Am.J.Obstet Gynecol.1981 139：948)。因此，很明顯，例如在本發明化合物代謝期間釋放之任何氘均不構成健康風險。
哺乳動物之氫之重量百分比(約9%)及氘之天然豐度(約0.015%)表明70kg人類通常含有接近一克氘。此外，已在包括齧齒類及狗在內之哺乳動物中實現用氘替代最高達約15%之正常氫且維持數天至數週時期，且觀察到最小不利效應(Czajka D M及Finkel A J，Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York.Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。通常超過20%之更高氘濃度可對動物有毒。然而，發現用氘急劇替代人類流體中高達15%-23%之氫不會引起毒性(Blagojevic N等人，「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」，Zamenhof R,Solares G及Harling O編輯1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125-134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
將存於化合物中之氘之量增加至高於其天然豐度稱作富集或氘富集。富集量之實例包括約0.5mol%、1mol%、2mol%、3mol%、4mol%、5mol%、6mol%、7mol%、8mol%、9mol%、10mol%、12mol%、16mol%、21mol%、25mol%、29mol%、33mol%、37mol%、42mol%、46mol%、50mol%、54mol%、58mol%、63mol%、67mol%、71mol%、75mol%、79mol%、84mol%、88mol%、92mol%、96mol%至約100mol%。
存於特定有機化合物上之氫與氘交換之能力不同。某些氫原子在生理條件下可容易交換，且若經氘原子替代，則預計其在投與患者後將容易交換質子。某些氫原子可藉由例如D2SO4/D2O等含氘酸之作 用而交換為氘原子。或者，氘原子可在本發明化合物合成期間以各種組合納入。某些氫原子不容易與氘原子交換。然而，剩餘位置處之氘原子可在本發明化合物構築期間藉由使用氘化起始材料或中間體納入。
本發明之氘化及氘富集化合物可藉由使用文獻中所述之已知方法製備。此等方法可利用相應氘化及視情況其他含同位素試劑及/或中間體來合成本文所描繪之化合物或藉助業內已知之標準合成方案用於將同位素原子引入至化學結構來實施。相關程序及中間體揭示於例如以下文獻中：Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利第7538189號、第7534814號、第7531685號、第7528131號、第7521421號、第7514068號、第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號、第20090131485號、第20090131363號、第20090118238號、第20090111840號、第20090105338號、第20090105307號、第20090105147號、第20090093422號、第20090088416號、第20090082471號，該等方法以引用方式併入本文中。
本發明之再一態樣係關於醫藥組合物，其包含至少一種如上文所詳述之通式I化合物及/或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；或包含至少一種化合物I(其中至少一個原子已經其穩定之非放射性同位素替代，較佳其中至少一個氫原子已經氘原子替代)與至少一種醫藥上可接受之載劑及/或輔助性物質之組合。適宜載劑尤其取決於組合物之劑型且原則上為熟習此項技術者已知。一些適宜載劑闡述於下文中。
此外，本發明係關於如上文所定義之化合物I或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。本發明亦係關於如上文所定義之化合物I或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於治療血管加壓素相關疾病、尤其對血管加壓素受體且特定而言V1b受體之調節有反應之病症。
本發明之再一態樣係關於式I化合物及/或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療及/或預防血管加壓素相關疾病、尤其對血管加壓素受體且特定而言V1b受體之調節有反應之病症的藥劑。
血管加壓素相關疾病係彼等其中疾病之進展至少部分地依賴於血管加壓素者，即顯示可直接或間接造成病理病況之升高之血管加壓素濃度的疾病。換言之，血管加壓素相關疾病係彼等可藉由調節血管加壓素受體，例如藉由投與血管加壓素受體配體(激動劑、拮抗劑、部分拮抗劑/激動劑、反向激動劑等)而受到影響者。
已將情感障礙與過量血管加壓素功能關聯。因此，用靶向血管加壓素系統之化合物(例如血管加壓素拮抗劑)治療可能有益於罹患情感障礙之患者(例如，參見Surget A.,Belzung C.,Involvement of vasopressin in affective disorders,Eur.J.Pharm.2008,583,340-349)。情感障礙(情緒障礙)包括抑鬱症、焦慮症、強迫症及相關病症、創傷及壓力相關病症以及躁鬱症及相關病症。已顯示V1b拮抗劑具有抗藥物濫用效應並降低藥物戒斷效應(例如，參見Zhou Y.,Leri F.,Cummins E.,Hoeschele M.,Kreek M.J.,Involvement of arginine vasopressin and V1b receptor in heroin withdrawal and heroin seeking precipitated by stress and by heroin.Neuropsychopharmacology,2008,33,226-236)。因此，認為靶向血管加壓素系統之化合物(例如血管加壓素拮抗劑)可有效治療物質相關及成癮病症。V1b受體在諸如攻擊性 等一系列情緒反應中起重要。以遺傳方式或用拮抗劑衰減V1b受體功能可減少攻擊性行為(Blanchard R.J.,Griebel G.,Farrokhi C.,Markham C.,Yang M.,Blanchard D.C.,AVP V1b selective antagonist SSR149415 blocks aggressive behaviors in hamsters.Pharmacol.Biochem.Behav.2005,80,189-194；Wersinger S.R.,Ginns E.I.,O'Carroll A.M.,Lolait S.J.,Young W.S.,III,Vasopressin V1b receptor knockout reduces aggressive behavior in male mice.Mol.Psychiatry,2002,7,975-984)。因此，衰減V1b拮抗劑功能可能減少諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及精神分裂症等病症中之攻擊性及激動。
已將高皮質醇濃度與老年及AD(阿茲海默氏病)患者之認知表現降低相關聯，且此等相關性在帶有APOε4等位基因(此係AD之風險因素)之個體中更顯著(例如，參見Lee B.K.,Glass T.A.,Wand G.S.,McAtee M.J.,Bandeen-Roche K.,Bolla K.I.,Schwartz B.S.,Apolipoprotein e genotype,cortisol,and cognitive function in community-dwelling older adults.Am.J.Psychiatry 2008,165,1456-1464)。此外，已將增加之血漿皮質醇與AD患者之更快速之疾病進展相關聯。動物研究顯示葡萄糖皮質素與AD病狀(包括澱粉樣前體蛋白及tau累積)之間之交互作用(例如，參見Budas G.,Coughlan C.M.,Seckl J.R.,Breen K.C.,The effect of corticosteroids on amyloid beta precursor protein/amyloid precursor-like protein expression and processing in vivo.Neurosci.Lett.,1999,276,61-64)。壓力或暴露於高劑量之皮質固酮可損害實驗室動物之認知表現(關於綜述，參見Roozendaal B.,Systems mediating acute glucocorticoid effects on memory consolidation and retrieval.Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry,2003,27,1213-1223)。因此，藉由用V1b拮抗劑治療降低皮質醇可增強阿茲海默氏病患者及患有諸如精神分裂症及抑鬱等其他 認知損害之患者之認知或防止/減緩病狀或認知衰退。
在較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療及/或預防選自糖尿病、胰島素抗性、夜間遺尿症、失禁及其中發生血凝障礙之疾病之疾病及/或用以延遲排尿的藥劑。術語「糖尿病」意指所有類型之糖尿病，尤其糖尿病(diabetes mellitus)(包括I型及尤其II型)、腎性糖尿病且特定而言尿崩症。糖尿病之類型較佳為II型糖尿病(具有胰島素抗性)或尿崩症。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療及/或預防選自以下之疾病之藥劑：高血壓、肺性高血壓、心臟衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈痙攣、不穩定心絞痛、PTCA(經皮管內冠狀動脈血管成形術)、心臟缺血、腎系統障礙、水腫、腎血管痙攣、腎皮質壞死、低鈉血症、低鉀血症、施瓦次-巴特爾症候群(Schwartz-Bartter syndrome)、胃腸道障礙、胃炎性血管痙攣、肝硬化、胃潰瘍及腸潰瘍、嘔吐、化學治療期間發生之嘔吐及旅行病。
式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物亦可用於治療具有中樞神經原因或HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)改變之各種血管加壓素相關病痛，例如對於情感障礙，例如抑鬱症、焦慮症、強迫症及相關病症、創傷及壓力相關病症以及躁鬱症及相關病症。抑鬱症包括例如神經官能性憂鬱障礙、重度抑鬱症、季節性抑鬱症、抗治療抑鬱症、分裂性情緒失調症、經前不悅症、物質/藥物誘導之抑鬱症、因另一醫學病況所致之抑鬱症、雙極性障礙或兒童期發作之情緒障礙。焦慮症包括例如恐懼症、特異恐懼症、一般性焦慮症、恐慌症、藥物戒斷誘導之焦慮症、分離焦慮症、選擇性緘默症、社交焦慮症、懼曠症、物質/藥物誘導 之焦慮症及因另一醫學病況所致之焦慮症。強迫症及相關病症包括例如強迫症、身體變形症、儲物症、拔毛癖、摳皮症、物質/藥物誘導之強迫症及相關病症以及其他規定之強迫症及相關病症。創傷及壓力相關病症包括例如反應性依附症、失抑制社會交往症、創傷後壓力症、急性壓力症、適應障礙以及其他規定之創傷及壓力相關病症。雙極性障礙及相關病症包括例如I型雙極性障礙、II型雙極性障礙、循環性情感障礙、物質/藥物誘導之雙極性障礙及相關病症、因另一醫學病況所致之雙極性障礙及相關病症以及未規定之雙極性障礙及相關病症。
具有中樞神經原因或HPA軸改變之血管加壓素相關病痛係其他認知障礙，例如阿茲海默氏症、MCI(輕度認知障礙)及CIAS(與精神分裂症相關之認知障礙)。
式I之本發明化合物及其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物同樣可用於治療焦慮症及壓力依賴性焦慮症，例如，廣泛性焦慮症、恐懼症、特異恐懼症、創傷後焦慮症、恐慌性焦慮症、強迫性焦慮症、急性壓力依賴性焦慮症、藥物戒斷誘導之焦慮症、分離焦慮症、選擇性緘默症、社交焦慮症、懼曠症、物質/藥物誘導之焦慮症及因另一醫學病況所致之焦慮症以及社交恐懼症。式I之本發明化合物及其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物同樣可用於治療強迫症及相關病症，包括例如強迫症、身體變形症、儲物症、拔毛癖、摳皮症、物質/藥物誘導之強迫症及相關病症以及其他規定之強迫症及相關病症。式I之本發明化合物及其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物同樣可用於治療創傷及壓力相關病症，包括例如反應性依附症、失抑制社會交往症、創傷後壓力症、急性壓力症、適應障礙以及其他規定之創傷及壓力相關病症。
式I之本發明化合物及其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物同樣可用於治療及/或預防社交障礙，例如孤獨症或與精神分裂症相關之社交障礙。
式I之本發明化合物及其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物同樣可用於治療及/或預防諸如阿茲海默氏病及精神分裂症等病況中之增加之攻擊性。
此外，本發明化合物亦可用於治療記憶障礙、阿茲海默氏病、精神病、精神障礙、睡眠障礙及/或庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome)以及所有壓力依賴性疾病。
因此，本發明之再一較佳實施例係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療情感障礙之藥劑。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療焦慮症及/或壓力依賴性焦慮症之藥劑。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療記憶障礙及/或阿茲海默氏病之藥劑。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療精神病及/或精神障礙之藥劑。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療庫欣氏症候群或其他壓力依賴性疾病之藥劑。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治 療睡眠障礙之藥劑。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療抑鬱症之藥劑。在抑鬱症之情況下，將特別提及兒童期發作之情緒障礙，即兒童期發作之抑鬱情緒，且亦提及重度抑鬱症、季節性抑鬱症、雙極性障礙及相關病症、神經官能性憂鬱障礙、分裂性情緒失調症、經前不悅症、物質/藥物誘導之抑鬱症以及因另一醫學病況所致之抑鬱症，且尤其提及重度抑鬱症及季節性抑鬱症以及雙極性障礙之抑鬱期。雙極性障礙及相關病症包括例如I型雙極性障礙、II型雙極性障礙、循環性情感障礙、物質/藥物誘導之雙極性障礙及相關病症、因另一醫學病況所致之雙極性障礙及相關病症以及未規定之雙極性障礙及相關病症。本發明亦係關於式I化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於製造用以治療抗治療抑鬱症及用於輔助性治療抑鬱症之藥劑。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療血管舒縮症狀及/或溫度調節性功能障礙(例如，熱潮紅症狀)之藥劑。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於以下目的之藥劑：用以治療及/或預防藥物或醫藥依賴性及/或由其他因素介導之依賴性，用以治療藥物使用病症，用以治療及/或預防藉由戒斷一或多種介導依賴性之因素引起之壓力及/或用以治療及/或預防藥物或醫藥依賴性及/或由其他因素介導之依賴性的壓力誘導之復發。更精確而言，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療及/或 預防以下疾病之藥劑：物質相關及成癮病症，例如物質使用病症、物質誘導之病症、酒精使用病症、酒精中毒、酒精戒斷、未規定之酒精相關病症、咖啡因中毒、咖啡因戒斷、未規定之咖啡因病症、大麻使用病症、大麻戒斷、未規定之大麻相關病症、苯環利定(phencyclidine)使用病症、其他迷幻劑使用病症、苯環利定中毒、其他迷幻劑病症、迷幻劑引起之持久性知覺障礙、未規定之苯環利定病症、吸入劑使用病症、吸入劑中毒、阿片類物質使用病症、阿片類物質戒斷、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑使用病症、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑戒斷、興奮劑使用病症、興奮劑中毒、興奮劑戒斷、菸草使用病症、菸草戒斷、未規定之菸草相關病症、其他(或未知)物質使用病症、其他(或未知)物質中毒、其他(或未知)物質戒斷、其他(或未知)物質相關病症及賭博病症。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療及/或預防精神分裂症及/或精神病之藥劑。
在再一較佳實施例中，本發明係關於式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療及/或預防疼痛(例如急性或慢性疼痛，較佳慢性疼痛，尤其神經病性疼痛)之藥劑。慢性疼痛可為複雜性區域疼痛症候群、源於周邊神經病變之疼痛、術後疼痛、慢性疲勞症候群疼痛、緊張型頭痛、源於機械性神經損傷之疼痛及與諸如癌症、代謝病、親神經性病毒性疾病、神經毒性、發炎、多發性硬化症等疾病相關之重度疼痛或因壓力或抑鬱性疾患所致或與其相關之任何疼痛。
本發明之再一態樣係關於用作藥劑之化合物I或其醫藥上可接受之鹽，及用於製造用以治療及/或預防上文所定義之疾病之藥劑的化合物I或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
本發明之再一態樣係關於治療及/或預防血管加壓素相關疾病之方法，其中向患者投與有效量之至少一種式I之本發明化合物或其N-氧化物、立體異構物或至少一種醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
關於血管加壓素相關疾病之定義，參照上文陳述。
在本發明之較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防選自糖尿病、胰島素抗性、夜間遺尿症、失禁及其中發生血凝障礙之疾病之病症及/或用於延遲排尿。關於糖尿病之定義，參照上文陳述。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防選自以下之病症：高血壓、肺性高血壓、心臟衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈痙攣、不穩定心絞痛、PTCA(經皮管內冠狀動脈血管成形術)、心臟缺血、腎系統障礙、水腫、腎血管痙攣、腎皮質壞死、低鈉血症、低鉀血症、施瓦次-巴特爾症候群、胃腸道障礙、胃炎性血管痙攣、肝硬化、胃潰瘍及腸潰瘍、嘔吐、化學治療期間發生之嘔吐及旅行病。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防情感障礙。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防焦慮症及/或壓力依賴性焦慮症。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防記憶障礙及/或阿茲海默氏病。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防精神病及/或精神障礙。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防庫欣氏症候群。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防患者之睡眠障礙。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防抑鬱症。在抑鬱症之情況下，將特別提及重度抑鬱症、季節性抑鬱症、雙極性障礙及相關病症、神經官能性憂鬱障礙、兒童期發作之情緒障礙(即兒童期發作之抑鬱情緒)、分裂性情緒失調症、經前不悅症、物質/藥物誘導之抑鬱症以及因另一醫學病況所致之抑鬱症，且尤其提及重度抑鬱症及季節性抑鬱症以及雙極性障礙之抑鬱期。雙極性障礙及相關病症包括例如I型雙極性障礙、II型雙極性障礙、循環性情感障礙、物質/藥物誘導之雙極性障礙及相關病症、因另一醫學病況所致之雙極性障礙及相關病症以及未規定之雙極性障礙及相關病症。本發明方法亦用於治療抗治療抑鬱症及用作抑鬱症之輔助性治療。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防血管舒縮症狀及/或溫度調節性功能障礙，例如熱潮紅症狀。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防藥物或醫藥依賴性及/或由其他因素介導之依賴性，用於治療藥物使用病症，用於治療及/或預防藉由戒斷一或多種介導依賴性之因素引起之壓力，及/或用於治療及/或預防藥物或醫藥依賴性及/或由其他因素介導之依賴性的壓力誘導之復發。更精確而言，本發明方法用於治療及/或預防物質相關及成癮病症，例如物質使用病症、物質誘導之病症、酒精使用病症、酒精中毒、酒精戒斷、未規定之酒精相關病症、咖啡因中毒、咖啡因戒斷、未規定之咖啡因病症、大麻使用病症、大麻戒斷、未規定之大麻相關病症、苯環利定使用病症、其他迷幻劑使用病症、苯環利定中毒、其他迷幻劑病症、迷幻劑引起之持久性知覺障礙、未規定之苯環利定病症、吸入劑使用病症、吸入劑中毒、阿片類物質使用病症、阿片類物質戒斷、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑使用病症、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑戒斷、興奮劑使用病症、興奮劑中毒、興奮劑戒斷、菸草使用病症、菸草戒斷、未規定之菸草相關病 症、其他(或未知)物質使用病症、其他(或未知)物質中毒、其他(或未知)物質戒斷、其他(或未知)物質相關病症及賭博病症。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防精神分裂症及/或精神病。
在再一較佳實施例中，本發明方法用於治療及/或預防疼痛，例如急性或慢性疼痛，較佳慢性疼痛，尤其神經病性疼痛。
欲用本發明方法預防性地或治療性地治療之患者較佳為哺乳動物，例如人類或非人類哺乳動物或非人類轉基因哺乳動物。具體而言，其係人類。
如上文所詳述之通式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可由熟習此項技術者利用對本發明之技術教示之知識實施及/或以類似方式實施本身已知之方法步驟來製備。
化合物I及/或其醫藥上可接受之鹽、N-氧化物及其立體異構物之區別在於相對於至少一種密切相關之血管加壓素/催產素受體次型(例如血管加壓素V1a、血管加壓素V2及/或催產素)對於血管加壓素V1b受體次型具有選擇性。
或者或較佳另外，化合物I及/或其醫藥上可接受之鹽、N-氧化物及立體異構物之區別在於具有改良之代謝穩定性。
化合物之代謝穩定性可例如藉由培育此化合物之溶液與來自特定物種(例如大鼠、狗或人類)之肝微粒體並測定該化合物在該等條件下之半衰期來量測(RS Obach,Curr Opin Drug Discov Devel.2001,4,36-44)。就此可自所觀察到之較長半衰期推斷化合物之代謝穩定性有所改良。人類肝微粒體存在下之穩定性受到特別關注，此乃因其使得可預測化合物在人類肝臟中之代謝降解。因此，具有增加之代謝穩定性(在肝微粒體測試中量測)之化合物可能亦在肝臟中較緩慢地降解。肝臟中之較緩慢代謝降解可導致化合物在機體內之較高及/或持續較 長之濃度(活性程度)，從而增加本發明化合物之消除半衰期。增加及/或持續較長之活性程度可導致化合物在治療或預防各種血管加壓素相關疾病方面之較佳活性。另外，改良之代謝穩定性使經口投與後之生物利用度增加，此乃因化合物在吸收於腸中後經歷在肝中之較少代謝降解(所謂的首過效應)。增加之經口生物利用度可因化合物之增加之濃度(活性程度)而導致化合物在經口投與後之較佳活性。
本發明化合物可在藉由各種途徑投與後有效。可能實例係靜脈內、肌內、皮下、局部、氣管內、鼻內、經皮、陰道、直腸、舌下、頰或經口投與，且投與經常為靜脈內、肌內或特定而言為經口。
本發明亦係關於包含有效劑量之本發明化合物I及/或其N-氧化物、立體異構物及/或醫藥上可接受之鹽及適宜醫藥載劑(藥物載劑)之醫藥組合物。
該等藥物載劑係根據醫藥形式及期望投與模式來選擇且原則上為熟習此項技術者已知。
式I之本發明化合物、該等化合物之N-氧化物、立體異構物或視情況適宜鹽可用於產生用於經口、舌下、頰、皮下、肌內、靜脈內、局部、氣管內、鼻內、經皮、陰道或直腸投與之醫藥組合物，且可以均一投與形式投與動物或人類，與習用醫藥載劑混合，用於預防或治療上述病症或疾病。
適宜投與形式(劑量單位)包括用於經口投與之形式，例如用於經口攝入之錠劑、明膠膠囊、粉末、顆粒及溶液或懸浮液，用於舌下、頰、氣管內或鼻內投與之形式，氣溶膠，植入體，皮下、肌內或靜脈內投與之形式及直腸投與之形式。
本發明化合物可以用於局部投與之乳霜、軟膏或洗劑形式使用。
為了達成期望之預防或治療效應，活性成份之劑量可在每公斤 體重及每天0.01mg與50mg之間變化。
每一單位劑量可包含0.05mg至5000mg、較佳1mg至1000mg之活性成份與醫藥載劑之組合。此單位劑量可每天投與一次至5次，使得投與0.5mg至25 000mg、較佳1mg至5000mg之日劑量。
若以錠劑形式製備固體組合物，則將活性成份與諸如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化矽或諸如此類等固體醫藥載劑混合。
錠劑可經蔗糖、纖維素衍生物或另一適宜物質塗覆或以其他方式處理以展示持續或延遲之活性並連續地釋放預定量之活性成份。
呈明膠膠囊形式之製劑係藉由混合活性成份與增量劑獲得且包括軟或硬明膠膠囊中之所得混合物。
呈糖漿或酏劑形式或用於以滴劑形式投與之製劑可含有活性成份以及較佳不含卡路里(calorie)之甜味劑、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲基酸丙酯、矯味物質及適宜著色物質。
水分散性粉末或顆粒可包含活性成份與分散劑、潤濕劑或懸浮劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮)及甜味劑或遮蔽性矯味劑之混合物。
直腸或陰道投與係藉由使用利用在直腸溫度下熔化之黏合劑(例如可可油或聚乙二醇)製備之栓劑來達成。非經腸投與係藉由使用包含藥理學上可接受之分散劑及/或潤濕劑(例如丙二醇或聚乙二醇)之水懸浮液、等滲鹽水溶液或無菌及可注射溶液來實現。
活性成份若適宜亦可與一或多種載劑或添加劑調配成微膠囊或中心體。
除本發明化合物外，本發明組合物亦可包含可有益於治療上文所示病症或疾病之其他活性成份。
因此，本發明進一步係關於其中複數種活性成份一起存在、其中該等活性成份中之至少一者係本發明化合物I或其鹽之醫藥組合 物。
下文藉助實例更詳細地解釋本發明，但該等實例不應理解為具有限制性。
本發明化合物可藉由各種合成途徑製備。如在合成方案1中相應地闡述之所提及之方法係僅僅以舉例方式使用給定實例來更詳細地解釋，而並不排他性地限定於合成途徑1或類似方法。
實驗部分
化合物係經由質子-NMR在d6-二甲亞碸或d-氯仿中於600MHz NMR儀器(Bruker AVANCE)上或藉由質譜法(通常經由HPLC-MS以快速梯度於C18-材料上(電噴霧-電離(ESI)模式記錄))或熔點來描述特徵。
核磁共振譜性質(NMR)係指以百萬分率(ppm)表示之化學位移(δ)。1H-NMR譜中之該等位移之相對面積對應於分子中特定功能類型之氫原子數量。關於多重性之位移之性質係表示為單峰(s)、雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quint.)、多重峰(m)、雙峰之雙峰(dd)、雙峰之雙峰之雙峰(ddd)、三重峰之雙峰(dt)、雙峰之三重峰(td)、三重峰之三重峰(tt)或雙峰之四重峰(qd)。亦參見以下縮寫。
所用縮寫：
THF：四氫呋喃
DMSO：二甲亞碸
TFA：三氟乙酸
p：偽(例如pt偽三重峰)
b或br.：寬(例如bs寬單峰)
sym.對稱
s：單峰
d：雙峰
t：三重峰
m：多重峰
dd：雙峰之雙峰
ddd 雙峰之雙峰之雙峰
dt：三重峰之雙峰
td 雙峰之三重峰
tt：三重峰之三重峰
qd 雙峰之四重峰
I. 起始化合物之製備
a.)1-(1-(環氧丙烷-3-基)-六氫吡啶-4-基)-六氫吡嗪(三氟乙酸鹽)之合成
a.1)4-(1-(環氧丙烷-3-基)-六氫吡啶-4-基)-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯之合成
在100ml圓底燒瓶中將2g(7.42mmol)1-boc-4-(六氫吡啶-4-基)-六氫吡嗪及1.07g(14.85mmol)3-環氧丙烷酮溶解於30ml二氯甲烷中。添加3.16g(22.27mmol)硫酸鈉且將反應物攪拌10min。隨後，添加2.203g(10.39mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉且將反應物攪拌5min。用乙酸將pH調節至5-6且將反應物攪拌過夜。然後，添加50ml水並分離所得兩相。用水將有機相洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將所得固體在甲基-第三丁基醚消化，濾出，用10ml甲基-第三丁基醚洗滌並乾燥。急驟層析(矽膠/來自於二氯甲烷中之0至20%甲醇之梯度)獲得650mg呈黃色固體之標題化合物。
a.2)1-(1-(環氧丙烷-3-基)-六氫吡啶-4-基)-六氫吡嗪(三氟乙酸鹽)之合成
在100ml圓底燒瓶中將1.63g(5.01mmol)4-(1-(環氧丙烷-3-基)-六氫吡啶-4-基)-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯溶解於5ml二氯甲烷中。 添加3ml(38.9mmol)三氟乙酸且將反應物攪拌30min。將溶液濃縮且在40ml甲基-第三丁基醚中消化。將固體過濾並用20ml甲基-第三丁基醚洗滌，獲得2.79呈白色固體之標題化合物。
b.)1-(環氧丙烷-3-基)-4-(六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(三氟乙酸鹽)之合成
該化合物係以類似於a.)之方式，但使用1-boc-4-(六氫吡嗪-4-基)-六氫吡啶作為起始胺化合物及NaBH3CN/ZnCl作為還原劑來合成。
c)1-(環氧丙烷-3-基)-4,4’-聯六氫吡啶之合成
c.1)1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲酸苄基酯之合成
該化合物係以類似於a)之方式，但使用[4,4’-聯六氫吡啶]-1-甲酸苄基酯作為起始胺化合物來合成。
c.2)1-(環氧丙烷-3-基)-4,4'-聯六氫吡啶之合成
將520mg(1.45mmol)1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲酸苄基酯溶解於30ml甲醇中且在H-cube®流動氫化器中使用10mol% Pd(C)濾筒以1ml/min之流速氫化。在真空中去除溶劑，以提供372mg標題化合物，該標題化合物不進一步純化即使用。
II. 式I化合物之製備
化合物I之鏡像異構物藉由使用鏡像異構純的起始化合物來製備。
實例1
(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
途徑A
在100ml 3頸燒瓶中將100mg(0.163mmol)(S)-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)-磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-胺基甲酸苯基酯於THF中攪拌5min。添加111mg(0.195mmol)1-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)-六氫吡嗪(用作三氟乙酸鹽)及82mg(0.814mmol)三乙胺且在室溫下將反應物攪拌過夜。去除溶劑，添加二氯甲烷且用水萃取溶液。用Na2CO3水溶液洗滌有機相，經MgSO4乾燥並去除溶劑。使所得粗製產物經受急驟層析(矽膠/二氯甲烷：甲醇=90：10)，獲得98.2mg(81%)標題化合物。
途徑B B.1)(S)-4-(4-((5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)胺基甲醯基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
該化合物係以類似於途徑A)之方式使用4-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪作為胺化合物來合成。
B.2)(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
向2.53g(3.20mmol)(S)-4-(4-((5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)胺基甲醯基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯存於DCM(35ml)中之溶液中添加2.5mL三氟乙酸(32.4mmol)並將反應混合物攪拌過夜。在真空中去除溶劑且將殘餘物吸收於水/EtOAc(70ml/70ml)中。在用飽和NaHCO3水溶液(20ml)中和後，分離有機相且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層並乾燥(MgSO4)。藉由急驟層析(二氧化矽，DCM/MeOH梯度0-100% MeOH)純化提供1g(36%)呈無色固體之標題化合物。
B.3)(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
在100ml 3頸燒瓶中將100mg(0.145mmol)(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(六氫吡啶-4-基)-六氫吡嗪-1-甲醯胺於4ml二氯甲烷中攪拌。添加10.45mg(0.145mmol)溶解於2ml二氯甲烷中之環氧丙烷-3-酮且將混合物攪拌5min。添加30.7mg Na2SO4且將混合物再攪拌5min。添加17.41mg乙酸且將反應物再攪拌30min。添加46.1mg(0.217mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉且將反應物攪拌過夜。添加1ml 2N NaOH且然後添加7ml水並用乙酸乙酯及水將混合物萃取三次。經MgSO4乾燥有機相且去除溶劑。使所得粗製產物經受急驟層析(矽膠/於二氯甲烷中之0至5%甲醇之梯度)，獲得26.4mg(24.4%)標題化合物。
ESI-MS[M+H+]=746.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.13(m,1H),7.88(d,1H),7.86(d,1H),7.83-7.81(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.68(d,1H),7.04-7.02(m,1H),6.70-6.66(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.19-4.10(m,2H),3.85(s,3H),3.44(s,3H),3.34-3.29(m,1H),3.20(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.36-2.35(m,4H),2.18-2.14(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.41-1.35(m,2H),1.06(t,3H)。
實例2
(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.2化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或31)中所定義且R1、R2、 R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
該化合物係以類似於實例1之途徑B之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=704.3；1H-NMR(600MHz DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.13(m,1H),7.88(d,1H),7.87(d,1H),7.83(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.70(s,1H),7.68(d,1H),7.04-7.02(m,1H),6.69-6.66(m,2H),4.52-4.49(m,2H),4.40-4.38(m,2H),4.21-4.11(m,2H),3.85(s,3H),3.84-3.79(m,2H),3.43(s,3H),3.34(m,1H),2.66-2.56(m,2H),2.47-2.15(m,9H),1.65-1.58(m,2H),1.20-1.10(m,2H),1.08(t,3H)。
實例3
N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-13列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=716.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.13-8.12(m,1H),7.98-7.94(m,3H),7.86(d,1H),7.82-7.81(m,1H),7.73(s,1H),7.61(d,1H),7.16-7.13(m,2H),7.08-7.06(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.10-4.06(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.84(s,3H),3.34-3.28(m,1H),3.17(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.19-2.15(m,1H),1.71-1.67(m,4H),1.41-1.35(m,2H),0.98(t,3H)。
實例4
N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯磺醯基)吲哚啉- 3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-1列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=686.1； 1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.13(m,1H),8.06-8.04(m,2H),7.99-7.97(m,1H),7.87(d,1H),7.84-7.82(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.75(s,1H),7.66-7.62(m,3H),7.09-7.07(m,1H),4.52-4.49(m,2H),4.41-4.37(m,2H),4.11-4.06(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.34-3.28(m,1H),3.28(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.19-2.15(m,1H),1.74-1.67(m,4H),1.44-1.35(m,2H),0.96(t,3H)。
實例5
(S)-N-(5-氰基-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-14列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=711.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.18-8.13(m,5H),8.08-8.06(m,1H),7.92(d,1H),7.85-7.84(m,1H),7.77(s,1H),7.60(d,1H),7.13-7.10(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.11-4.07(m,2H),3.34-3.30(m,1H),3.09(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.32(m,4H),2.19-2.17(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.41-1.37(m,2H),1.05(t, 3H)。
實例6
(S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-29列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=734.0；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.13(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.94-7.88(m,2H),7.84-7.83(m,1H),7.71(s,1H),7.62-7.61(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.97-6.95(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.14-4.08(m,2H),3.85(s,3H),3.34-3.29(m,1H),3.16-3.13(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.34(m,4H),2.18-2.14(m,1H),1.71-1.65(m,4H),1.43-1.35(m,2H),1.03(t,3H)。
實例7
N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-2083列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=764.3
1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.17-8.14(m,1H),7.89 (d,1H),7.82-7.81(m,1H),7.72-7.69(m,3H),7.06-7.04(m,1H),6.71-6.68(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.19-4.11(m,2H),3.86(s,3H),3.50(s,3H),3.34-3.29(m,1H),3.19(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.34(m,4H),2.18-2.14(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.40-1.34(m,2H),1.08(t,3H)
實例7A
(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-2083列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=764.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.14(m,1H),7.87(d,1H),7.82-7.81(m,1H),7.71-7.69(m,3H),7.06-7.04(m,1H),6.71-6.68(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.19-4.11(m,2H),3.86(s,3H),3.51(s,3H),3.35-3.30(m,1H),3.19(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.18-2.14(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.41-1.35(m,2H),1.08(t,3H)。
實例8
(S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((5-氟-2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6 及R7對應於表A之A-270列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=764.0；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.13(m,1H),7.88(d,1H),7.85-7.83(m,2H),7.72-7.70(m,2H),7.67-7.66(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.90(d,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.19-4.09(m,2H),3.95(s,3H),3.51(s,3H),3.34-3.28(m,1H),3.19(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.18-2.14(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.41-1.35(m,2H),1.06(t,3H)
實例9
(S)-N-(1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5,6-二氟-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-2757列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=757.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.12(m,1H),7.87(d,1H),7.66-7.62(m,3H),7.37-7.34(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.70-6.66(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.21-4.13(m,2H),3.86(s,3H),3.48(s,3H),3.34-3.29(m,1H),3.20(m,4H),2.70-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.18-2.14(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.41-1.35(m,2H),1.10(t,3H)。
實例10
(S)-N-(5-氯-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3- 基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-1409列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=755.5；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.12-8.11(m,1H),7.88(d,1H),7.69(d,1H),7.63(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.39-7.37(m,2H),6.99-6.97(m,1H),6.70-6.66(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.22-4.12(m,2H),3.86(s,3H),3.45(s,3H),3.34-3.28(m,1H),3.21(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.36(m,4H),2.18-2.15(m,1H),1.71-1.67(m,4H),1.41-1.35(m,2H),1.11(t,3H)。
實例11
(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲醯胺
(式I.3化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或61)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=745.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.11(m,1H),7.88-7.87(m,2H),7.83-7.80(m,1H),7.72-7.71(m,1H),7.68-7.64(m,2H),7.04-7.00(m,1H),6.70-6.68(m,1H),6.66(d,1H),4.52(m,2H),4.41(m,2H),4.21-4.11(m,2H),3.85(s,3H),3.83(m,2H),3.48(s,3H), 3.35(m,1H),2.71(m,2H),2.57(m,2H),1.70-1.52(m,6H),1.17(m,3H),1.07(t,3H),1.02(m,1H),0.93-0.90(m,2H)。
實例12
(S)-N-(5-氰基-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.2化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或31)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-14列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=711.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.17-8.12(m,5H),8.07-8.05(m,1H),7.93(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.74(s,1H),7.60(m,1H),7.13-7.10(m,1H),4.52-4.49(m,2H),4.41-4.39(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.38-3.32(m,1H),2.58-2.56(m,2H),2.46-2.23(m,9H),1.65-1.59(m,2H),1.14-1.10(m,2H),1.06(t,3H)。
實例13
(S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.2化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或31)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-13列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=716.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.12(m,1H),7.97- 7.93(m,3H),7.87(d,1H),7.82-7.80(m,1H),7.73(s,1H),7.62(d,1H),7.15-7.13(m,2H),7.08-7.06(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.40-4.38(m,2H),4.12-4.07(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.84(s,3H),3.77(m,2H),3.34(m,1H),2.61(m,2H),2.47-2.22(m,9H),1.65-1.60(m,2H),1.17-1.12(m,2H),1.00(t,3H)。
實例14
(S)-N-(5-氯-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.2化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或31)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-1409列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=756.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.12(m,1H),7.87(d,1H),7.71-7.69(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.56(m,1H),7.38-7.36(m,2H),6.99-6.97(m,1H),6.69-6.68(m,1H),6.66(d,1H),4.52-4.50(m,2H),4.40-4.38(m,2H),4.22-4.15(m,2H),3.85(m,5H),3.44(s,3H),3.34(m,1H),2.62(m,3H),2.52-2.22(m,8H),1.63(m,2H),1.16(m,2H),1.13(t,3H)。
實例15
N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之 A-61列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=732.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.14(m,1H),7.91-7.87(m,2H),7.81-7.80(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.71-7.68(m,2H),7.05-7.04(m,1H),6.71-6.70(m,1H),6.68(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.86(s,3H),3.70(s,3H),3.49(s,3H),3.35-3.29(m,1H),3.20(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.18-2.14(m,1H),1.74-1.66(m,4H),1.46-1.37(m,2H)。
實例16
N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.5化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或31)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=732.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.14(m,1H),7.90-7.87(m,2H),7.81-7.79(m,1H),7.73-7.68(m,3H),7.05-7.03(m,1H),6.70-6.67(m,2H),4.52-4.49(m,2H),4.40-4.38(m,2H),3.86(s,3H),3.83-3.81(m,2H),3.72(s,3H),3.48(s,3H),3.34(m,1H),2.64-2.61(m,2H),2.50-2.23(m,9H),1.61(m,2H),1.16(m,2H)。
實例17
N-((S)-5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-((1S,4S)-5-(環氧丙烷-3-基)-2,5-二氮雜二 環[2.2.1]庚-2-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.2化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表47中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
該化合物係以類似於實例1之途徑B之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=758.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.13-8.12(m,1H),7.88-7.87(m,2H),7.83-7.81(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.68(d,1H),7.66(m,1H),7.03-7.01(m,1H),6.67-6.68(m,1H),6.66-6.65(m,1H),4.56-4.54(m,1H),4.51-4.49(m,1H),4.34-4.31(m,2H),4.19-4.10(m,2H),3.85(s,3H),3.81-3.79(m,1H),3.66(m,2H),3.53(m,5H),2.71(m,4H),2.41(m,2H),2.30(m,1H),1.65(m,1H),1.53(m,3H),1.07-1.06(m,5H)。
實例18
(S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((4-甲氧基-2,3-二甲基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-208列)
該化合物係以類似於實例1之途徑A之方式來製備。
ESI-MS[M+H+]=744.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.14(m,1H),8.08(d,1H),7.86-7.85(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.79(d,1H),7.75(s,1H),7.68-7.67(m,1H),7.07-7.05(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.19-4.09(m,2H),3.89(s,3H),3.35-3.30(m,1H),3.22(m, 4H),2.71-2.69(m,2H),2.39-2.36(m,7H),2.19-2.15(m,1H),2.09(s,3H),1.71-1.66(m,4H),1.41-1.35(m,2H),0.98(t,3H)。
實例19
(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基甲基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.61化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
該化合物係以類似於實例1之途徑B之方式，但使用環氧丙烷-3-甲醛來製備。
實例20
N-[(3S)-1-(苯磺醯基)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基]六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.2化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或31)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-1列)
ESI-MS[M+H+]=686.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.13(m,1H),8.06-8.04(m,2H),7.98-7.96(m,1H),7.87(d,1H),7.83-7.82(m,1H),7.80-7.76(m,2H),7.66-7.63(m,3H),7.09-7.07(m,1H),4.52-4.49(m,2H),4.40-4.38(m,2H),4.11-4.08(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.78-3.76(m,2H),3.34(m,1H),2.61(m,2H),2.50-2.15(m,9H),1.72-1.60(m,2H),1.23-1.12(m,2H),0.97(t,3H)。
實例21
N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶 基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=732.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.14(m,1H),7.90(d,1H),7.87(d,1H),7.81-7.80(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.71(s,1H),7.68(m,1H),7.05-7.03(m,1H),7.71-7.69(m,1H),6.67(d,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.86(s,3H),3.70(s,3H),3.49(s,3H),3.34-3.29(m,1H),3.20(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.18-2.14(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.41-1.36(m,2H)。
實例22
N-[(3S)-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5,6-二氟-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基]六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.2化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或31)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-2757列)
ESI-MS[M+H+]=757.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.12(m,1H),7.87(d,1H),7.67-7.62(m,3H),7.38-7.34(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.70-6.67(m,2H),4.52-4.49(m,2H),4.42-4.38(m,2H),4.22-4.13(m,2H),3.85(s,3H),3.85-3.81(m,2H),3.47(s,3H),3.34(m,1H),2.64-2.60(m,2H),2.49-2.22(m,9H),1.64-1.62(m,2H),1.17-1.12(m,2H),1.12(t,3H)。
實例23
N-[(3R)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之R-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-13列)
ESI-MS[M+H+]=716.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.13-8.12(m,1H),7.97-7.94(m,3H),7.87(m,1H),7.82-7.81(m,1H),7.79(s,1H),7.61(m,1H),7.17-7.14(m,2H),7.08-7.06(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.11-4.06(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.84(s,3H),3.17(s,3H),2.71-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.19-2.15(m,1H),1.71-1.67(m,4H),1.41-1.33(m,2H),1.26(m,2H),0.98(t,3H)。
實例24
N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-13列)
ESI-MS[M+H+]=716.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.13-8.12(m,1H),7.97-7.94(m,3H),7.86(m,1H),7.82-7.81(m,1H),7.73(s,1H),7.61(m,1H),7.15-7.14(m,2H),7.08-7.06(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.11-4.06(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.81(s,3H),3.17(s, 3H),2.73-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.19-2.15(m,1H),1.71-1.67(m,4H),1.41-1.33(m,2H),1.23(m,2H),0.98(t,3H)。
實例25
N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺醯基]-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.19化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表B之B-4列)
ESI-MS[M+H+]=717.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.41-8.40(d,1H),8.16-8.15(d,1H),8.14-8.13(m,1H),7.94-7.92(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.73(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.62(d,1H),7.08-7.06(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.10-4.02(m,2H),3.91(s,3H),3.34-3.29(m,1H),3.15(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.20-2.15(m,1H),1.71-1.67(m,4H),1.42-1.36(m,2H),1.02(t,3H)。
實例26
N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-59列)
ESI-MS[M+H+]=734.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.13(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.90-7.83(m,3H),7.70(s,1H),7.66(d,1H),7.18-7.15 (m,1H),7.08-7.06(m,1H),6.99-6.96(m,1H),4.51-4.48(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.18-4.10(m,2H),3.47(s,3H),3.34-3.29(m,1H),3.18(m,4H),2.70-2.69(m,2H),2.34(m,4H),2.19-2.14(m,1H),1.71-1.65(m,4H),1.40-1.34(m,2H),1.06(t,3H)。
實例27
N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.6化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或61)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=731.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.14(m,1H),7.90-7.87(m,2H),7.81-7.80(m,1H),7.73-7.72(m,1H),7.68-7.67(m,2H),7.05-7.03(m,1H),6.70-6.68(m,1H),6.67(d,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.86(s,3H),3.83(m,2H),3.72(s,3H),3.48(s,3H),3.32-3.27(m,1H),2.70-2.69(m,2H),2.57-2.52(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.56-1.50(m,4H),1.20-1.10(m,3H),1.01-0.88(m,3H)。
實例28
N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-氟苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-11列)
ESI-MS[M+H+]=704.3； 1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.15-8.14(m,1H),8.12-8.08(m,2H),8.04-8.02(m,1H),7.91-7.90(d,1H),7.84-7.82(m,1H),7.75(s,1H),7.61(d,1H),7.51-7.47(m,2H),7.11-7.09(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),4.12-4.01(m,2H),3.35-3.28(m,1H),3.14(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.34(m,4H),2.19-2.15(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.41-1.35(m,2H),1.01(t,3H)。
實例29
N-[(3S)-5-氰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺醯基]-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.22化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表B之B-4列)
ESI-MS[M+H+]=703.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.45(m,1H),8.21-8.19(d,1H),8.15-8.14(m,1H),7.93-7.90(m,2H),7.83-7.82(m,1H),7.77(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.65(d,1H),7.10-7.08(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.92(s,3H),3.54(s,3H),3.34-3.29(m,1H),3.19(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.39-2.36(m,4H),2.20-2.16(m,1H),1.71-1.68(m,4H),1.42-1.38(m,2H)。
實例30
N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6 及R7對應於表A之A-59列)
ESI-MS[M+H+]=720.3； 1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.16-8.15(m,1H),8.05-8.02(m,1H),7.89-7.87(m,2H),7.83-7.81(m,1H),7.73(s,1H),7.68(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.10-7.08(m,1H),7.00-6.97(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.70(s,3H),3.52(s,3H),3.34-3.29(m,1H),3.19(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.34(m,4H),2.16(m,1H),1.71-1.65(m,4H),1.39-1.36(m,2H)。
實例31
N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基]六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.5化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或31)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=732.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.16-8.14(m,1H),7.90-7.87(m,2H),7.81-7.80(m,1H),7.74-7.72(m,2H),7.69-7.68(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.70-6.67(m,2H),4.53-4.50(m,2H),4.40-4.38(m,2H),3.86(s,3H),3.83-3.81(m,2H),3.72(s,3H),3.48(s,3H),3.34(m,1H),2.63-2.59(m,2H),2.45(m,4H),2.35-2.31(m,1H),2.23(m,4H),1.63-1.58(m,2H),1.16(m,2H)。
實例32
N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺醯基]-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.31化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表B之B-4列)
ESI-MS[M+H+]=746.3。
實例33
N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.13化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=775.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：7.88-7.86(m,2H),7.80-7.78(m,1H),7.68-7.67(m,1H),7.63(m,1H),6.91(m,3H),6.69-6.67(m,1H),6.64(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.38(m,2H),3.97-3.92(m,1H),3.85(s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.70(s,3H),3.45(s,3H),3.34(m,1H),3.17(m,4H),2.71(m,2H),2.36(m,4H),2.17(m,1H),1.70(m,4H),1.39(m,2H),1.12-1.09(t,3H)。
實例34
N-[(3S)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-13列)
ESI-MS[M+H+]=702.3。
實例35
N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.13化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-59列)
ESI-MS[M+H+]=763.3。
實例36
N-[(3S)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.6化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或61)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-13列)
ESI-MS[M+H+]=701.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.13(m,1H),8.01-7.99(m,2H),7.95-7.94(m,1H),7.86-7.85(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.72(s,1H),7.63-7.62(m,1H),7.18-7.15(m,2H),7.10-7.08(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.85(m,5H),3.48(s,3H),3.35-3.26(m,1H),2.70-2.69(m,2H),2.57(m,2H),1.66-1.53(m,6H),1.19-1.12(m,3H),1.03-0.92(m,3H)。
實例37
N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.6化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或61)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-59列)
ESI-MS[M+H+]=719.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.16-8.15(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.87-7.86(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.69(s,1H),7.68-7.67(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.99-6.96(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.82-3.80(m,2H),3.71(s,3H),3.50(s,3H),3.31-3.27(m,1H),2.70-2.68(m,2H),2.52(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.56-1.50(m,4H),1.18-1.10(m,3H),1.00-0.89(m,3H)。
實例38
N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-5-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表7中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=758.3。
實例39
N-[(3S)-5-氰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺醯基]-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.24化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或61)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表B之B-4列)
ESI-MS[M+H+]=702.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.45-8.44(m,1H),8.20-8.19(m,1H),8.15-8.14(m,1H),7.92-7.90(m,2H),7.83-7.81(m,1H),7.73(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.65-7.64(m,1H),7.10-7.08(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.92(s,3H),3.83-3.81(m,2H),3.55(s,3H),3.35-3.27(m,1H),2.70-2.68(m,2H),2.56(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.60-1.54(m,4H),1.19-1.12(m,3H),1.03-0.92(m,3H)。
實例40
N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氟苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.6化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或61)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-11列)
ESI-MS[M+H+]=689.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.16-8.12(m,3H),8.03-8.00(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.82-7.81(m,1H),7.75(s,1H),7.64(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.13-7.11(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.81(m,2H),3.52(s,3H),3.35-3.27(m,1H),2.70-2.68(m,2H),2.55(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.59-1.53(m,4H),1.19-1.11(m,3H),1.02-0.91(m,3H)。
實例41
N-[(3S)-5-氰基-1-(5-氟-2,4-二甲氧基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-270列)
ESI-MS[M+H+]=750.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.16-8.15(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.76-7.74(m,2H),7.68(m,1H),7.09-7.07(m,1H),6.92-6.91(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.95(s,3H),3.71(s,3H),3.55(s,3H),3.35-3.29(m,1H),3.19(m,4H),2.71-2.69(m,2H),2.34(m,4H),2.19-2.14(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.41-1.36(m,2H)。
實例42
N-[(3S)-5-氰基-1-(5-氟-2,4-二甲氧基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺
(式I.6化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1(或61)中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-270列)
ESI-MS[M+H+]=749.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.16-8.15(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.75-7.73(m,1H),7.70(s,1H),7.68-7.67(m,1H),7.09-7.07(m,1H),6.92-6.90(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.41-4.37(m,2H),3.95(s,3H),3.85-3.80(m,2H),3.72(s,3H),3.54(s,3H),3.33-3.27(m,1H),2.70-2.68(m,2H),2.56(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.57-1.51(m,4H),1.20-1.10(m,3H),0.98-0.89(m,3H)。
實例43
N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氰基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2- 側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-14列)
ESI-MS：[M+H+]=697.25；1H NMR(CDCl3,600MHz),δ[ppm]：8.22(d,2H),8.18(dd,1H),8.05(d,1H),7.80(d,2H),7.67(dd,1H),7.53-7.54(m,1H),7.33(dd,1H),6.93(m sym.,1H),6.55(s,1H),4.65(t,2H),4.60(t,2H),4.07(s,3H),3.44(qd,1H),3.15-3.22(m,2H),3.12(br.s.,2H),2.80(d,2H),2.47(br.s.,4H),2.30(br.s.,1H),1.73-1.85(m,4H)。
實例44
N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-異丙氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.73化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS：[M+H+]=760.30。
實例45
N-[(3S)-5-氰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-1-(對甲苯基磺醯基)吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-12列)
ESI-MS：[M+H+]=686.20；1H NMR(CDCl3,600MHz),δ[ppm]：8.15(dd,1H),7.99-8.02(m,3H),7.61(dd,1H),7.55(d,1H),7.32(d,2H),6.87(dd,1H),6.59(br.s.,1H),4.63-4.66(m,2H),4.60(br.s,2H),4.05(s,3H),3.44(m sym.,1H),3.24(br.s.,2H),3.20(br.s.,2H),2.81(d,2H),2.48(br.s.,3H),2.42(s,3H),2.31(br.s.,1H),1.76-1.83(br.m.,4H)。
實例46
N-[(3S)-5-氰基-1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-60列)
ESI-MS：[M+H+]=716.30；1H NMR(CDCl3,600MHz),δ[ppm]：8.14(ddd,1H),8.09(dd,1H),8.02(d,1H),7.62(t,2H),7.25-7.29(m,incl.CHCl3),7.22(d,1H),7.22(d,1H),6.85(dd,1H),6.74(s,1H),6.64(br.m,1H),4.65(t,2H),4.59(br.s,2H),4.08-4.10(m,3H),3.52-3.54(m,3H),3.44(br.m,1H),3.23(br.s.,4H),2.80(d,2H),2.47(br.s.,3H),2.39-2.41(m,3H),2.30(br.s.,1H),1.74-1.82(m,4H)。
實例47
N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氰基-2-氟-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6 及R7對應於表A之A-30列)
ESI-MS：[M+H+]=715.20；1H NMR(CDCl3,600MHz),δ[ppm]：8.29(t,1H),8.18(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(dd,1H),7.60(dd,1H),7.56(s,1H),7.46(dd,1H),7.33(dd,1H),6.93(m,1H),6.52(br.s.,1H),4.64(t,2H),4.59(br.m,2H),4.07(s,3H),3.44(quint,1H),3.19(br.s,2H),3.10(br.s.,2H),2.80(d,2H),2.46(br.s.,4H),2.30(br.s.,1H),1.74-1.82(m,4H)。
實例48
N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二氟苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-27列)
ESI-MS：[M+H+]=708.20；1H NMR(CDCl3,600MHz),δ[ppm]：8.16-8.21[m,2H,incl.8.17(d,1H)],8.11(d,1H),7.67(dd,1H),7.56(d,1H),7.30(d,1H),7.04(td,1H),6.89-6.93(m,2H),6.57(br.s.,1H),4.63-4.66(m,2H),4.58-4.62(m,2H),4.07(s,3H),3.44(br.s.,1H),3.23(br.s.,2H),3.14(br.s.,2H),2.80(d,2H),2.46(br.s.,3H),2.29(br.s.,1H),1.73-1.81(m,4H)。
實例49
(S)-N-(5-氰基-1-((2-甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲醯胺
(式I.6化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表61中所定義且R1、R2、R3、R6 及R7對應於表A之A-4列)
ESI-MS[M+H+]=701.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.16-8.14(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.72-7.69(m,3H),7.23-7.21(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.06-7.04(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,2H),3.84-3.82(m,2H),3.70(s,3H),3.50(s,3H),3.31-3.26(m,1H),2.70-2.68(m,2H),2.57-2.52(m,2H),1.65-1.50(m,6H),1.18-1.11(m,3H),1.04-0.88(m,3H)。
實例50
(S)-N-(5-氰基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯磺醯基)吲哚啉-3-基)-1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲醯胺
(式I.6化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表61中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-1列)
ESI-MS[M+H+]=671.3；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.13(m,1H),8.10-8.08(m,2H),7.99-7.98(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.82-7.78(m,2H),7.75(s,1H),7.68-7.66(m,2H),7.64(d,1H),7.11-7.09(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.39(m,2H),3.86-3.84(m,2H),3.43(s,3H),3.32-3.27(m,1H),2.70(m,2H),2.59-2.55(m,2H),1.64-1.54(m,6H),1.17(m,3H),1.01-0.92(m,3H)。
實例51
(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(3-甲基環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.1化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、 R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表20中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=760.4；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：8.14-8.12(m,1H),7.88-7.86(m,2H),7.83-7.81(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.69-7.68(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.70-6.68(m,1H),6.66(m,1H),4.37-4.34(m,2H),4.19-4.11(m,2H),4.09-4.08(m 2H),3.85(s,3H),3.44(s,3H),3.20(m,3H),3.13-3.12(m,2H),2.55-2.53(m,2H),2.35(m,3H),1.17-1.13(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.67-1.66(m,2H),1.39-1.35(m,2H),1.23(s,3H),1.07-1.04(m,3H)。
實例52
(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(3-甲基環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺，2三氟乙酸
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表20中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=746.2。
實例53
N-((S)-5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(2-甲基環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺2三氟乙酸
(式I.4化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表21中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=746.4。
實例54
(S)-N-(5-氰基-3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺
(式I.16化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表1中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=761.2；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：7.89(d,1H),7.84(d,1H),7.77(dd,1H),7.65(d,1H),7.61(s,1H),7.03(d,1H),6.91(m,2H),6.68(dd,1H),6,66(d,1H),4.50(t,2H),4.38(t,2H),3.85(s,3H),3.73(s,3H),3.55(s,3H),3.50(s,3H),3.31(m，與H2O重疊)，3.18(m,4H),2,70(m,2H),2.37(m,4H),2.15(m,1H),1.68(m,4H),1.38(m,2H)。
實例55
(S)-N-(5-氰基-3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲醯胺
(式I.18化合物之S-鏡像異構物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c係如表61中所定義且R1、R2、R3、R6及R7對應於表A之A-61列)
ESI-MS[M+H+]=760.2；1H-NMR(600MHz；DMSO-d6),δ[ppm]：7.89(d,1H),7.86(d,1H),7.76(dd,1H),7.64(d,1H),7.58(s,1H),7.13(d,1H),6.94(d,1H),6.89(dd,1H),6,66(dd,1H),6.65(m,1H),4.50(t,2H),4.38(m,2H),3.83(s,3H),3.82(m,2H),3.73(s,3H),3.57(s,3H),3.49(s,3H), 3.29(m,2H),2.69(m,2H),2.53(m，與DMSO重疊)1.63(m,2H),1.53(m,4H),1.09-0.89(m,3H)。
III. 生物活性之測定 III.1 活體外實驗 1. 血管加壓素V1b受體結合分析： 物質：
將測試物質以5mM之濃度溶解於100% DMSO中且進一步稀釋至5×10-4M至5×10-9M。用分析緩衝液以1：10稀釋該等系列DMSO預稀釋物。將分析混合物中之物質濃度以1：5進一步稀釋，產生混合物中之2% DMSO。所有稀釋皆係在Biomek NX自動化工作站(Beckman)中實施。
膜製備：
收穫具有穩定表現之人類血管加壓素V1b受體之CHO-K1細胞(純系3H2)且在50mM Tris-HCl中且在蛋白酶抑制劑(Roche complete Mini編號1836170)存在下使用Polytron均質器在中間設置下均質化2×10秒，且隨後以40 000×g離心1h。如所述將膜沈澱物再次均質化並離心且隨後吸收於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中，均質化且以冷凍於-190℃液氮中之等分試樣儲存。
結合分析：
藉由基於Tahara等人(Tahara A等人，Brit.J.Pharmacol.125,1463-1470(1998))之方法實施結合分析。
培育緩衝液為：50mM Tris,10mM MgCl2,0.1% BSA,pH 7.4。
在分析混合物(200μl)中，將來自具有穩定表現之人類V1b受體之CHO-K1細胞(細胞系hV1b_3H2_CHO)之膜(於培育緩衝液中之26μg蛋白質)與1.5nM 3H-AVP(8-Arg-血管加壓素，PerkinElmer,NET 800)於培育緩衝液(50mM Tris,10mM MgCl2,0.1% BSA,pH 7.4)(總結合) 中或另外與增加濃度之測試物質(置換實驗)一起培育。利用1μM AVP(Fluka 94836)測定非特異性結合。所有測定皆係作為一式兩份測定來實施。在培育(在室溫下60分鐘)後，藉由真空過濾(Tomtec Mach III)經由Wathman GF/B玻璃纖維過濾板(UniFilter,PerkinElmer 6005177)濾出游離放射性配體。於Microbeta TriLux 12(Wallac)中進行液體閃爍量測。
分析：
藉由SAS中之非線性回歸計算結合參數。程式之演算法以類似於LIGAND分析程式(Munson PJ及Rodbard D,Analytical Biochem.107,220-239(1980))操作。3H-AVP對重組人類V1b受體之Kd係0.4nM且用於測定Ki。
2. 血管加壓素V1a受體結合分析： 物質：
將測試物質以5mM溶解於DMSO中。如針對V1b所述進行該等DMSO溶液之進一步稀釋。
膜製備：
收穫具有穩定表現之人類血管加壓素V1a受體之CHO-K1細胞(純系5)且在50mM Tris-HCl中且在蛋白酶抑制劑(Roche complete Mini編號1836170)存在下使用Polytron均質器在中間設置下均質化2×10秒，且隨後以40 000×g離心1h。在高壓均質器(Polytec 50K，1500 PSI，Heinemann,Germany)中將膜沈澱物再次均質化且隨後吸收於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中，均質化且以冷凍於-190℃液氮中之等分試樣儲存。
結合分析：
藉由基於Tahara等人(Tahara A等人，Brit.J.Pharmacol.125,1463-1470(1998))之方法實施結合分析。
培育緩衝液為：50mM Tris,10mM MgCl2,0.1% BSA,pH 7.4。
在分析混合物(200μl)中，將來自具有穩定表現之人類V1a受體之CHO-K1細胞(細胞系hV1a_5_CHO)之膜(於培育緩衝液中之40μg蛋白質)與0.04nM 125I-AVP(8-Arg-血管加壓素，PerkinElmer NEX 128)於培育緩衝液(50mM Tris,10mM MgCl2,0.1% BSA,pH 7.4)(總結合)中或另外與增加濃度之測試物質(置換實驗)一起培育。利用1μM AVP(Fluka 94836)測定非特異性結合。實施一式兩份測試。
在培育(在室溫下60分鐘)後，如針對V1b所述處理試樣。
分析：
藉由SAS中之非線性回歸計算結合參數。程式之演算法以類似於LIGAND分析程式(Munson PJ及Rodbard D,Analytical Biochem.107,220-239(1980))操作。在飽和實驗中測定125I-AVP對重組hV1a受體之Kd。使用1.33nM之Kd來測定Ki。
3. 催產素受體結合分析 物質：
將物質以5mM之濃度溶解於DMSO中且如針對V1b所述進一步稀釋。
細胞準備：
將具有瞬時表現之重組人類催產素受體之鋪滿HEK-293細胞以750×g在室溫下離心5分鐘。將殘餘物吸收於冰冷溶解緩衝液(50mM Tris-HCl,10%甘油(pH 7.4)及Roche完全蛋白酶抑制劑)中且經受在4℃下滲透性休克20分鐘。然後將經溶解細胞在4℃下以750×g離心20分鐘，將殘餘物吸收於培育緩衝液中，且製備107個細胞/ml之等分試樣。將等分試樣在-80℃下冷凍直至使用。
培育緩衝液為：50mM Tris,10mM MgCl2,0.1% BSA,pH 7.4。
在分析混合物(200μl)中，將對應於5×104個細胞(瞬時表現人類 OT受體之HEK-293細胞)之殘骸與3H-催產素(PerkinElmer NET858)於培育緩衝液(50mM Tris,10mM MgCl2,0.1% BSA,pH 7.4)(總結合)中或另外與增加濃度之測試物質(置換實驗)一起培育。利用1μM A-797879(AbbVie,Ludwigshafen,Germany)測定非特異性結合。實施一式兩份測試。
在培育(在室溫下60分鐘)後，如針對V1b所述處理試樣。
結合分析： 分析：
藉由非線性回歸分析(SAS)以類似於Munson及Rodbard之LIGAND程式(Analytical Biochem 1980；107：220-239)計算結合參數。3H-催產素對重組hOT受體之Kd係7.6nM且用於測定Ki。
4. 微粒體半衰期之測定：
在以下分析中測定本發明化合物之代謝穩定性。
如下以0.5μM之濃度培育測試物質：在37℃下將0.5μM測試物質與來自不同物種(來自大鼠、人類或其他物種)之肝微粒體(0.25mg微粒體蛋白質/ml)在微量滴定板中之0.05M pH 7.4之磷酸鉀緩衝液中一起預培育5min。藉由添加NADPH(1mg/mL)開始該反應。在0min、5min、10min、15min、20min及30min後，移出50μl等分試樣，且立即用相同體積之乙腈終止該反應並冷卻。將試樣冷凍直至分析。藉由MSMS測定未降解之測試物質之剩餘濃度。自測試物質之信號梯度/單位時間曲線測定半衰期(T1/2)，假定一階動力學，可自化合物之濃度隨時間之降低來計算測試物質之半衰期。自mCl=ln2/T1/2/(微粒體蛋白質之含量，mg/ml)×1000[ml/min/mg](自以下參考文獻修改：Di,The Society for Biomoleculur Screening,2003,453-462；Obach,DMD,1999，第27卷.N 11,1350-1359)計算微粒體清除率(mCl)。
5. 活體外測定細胞色素P450(CYP)抑制之方法 用於2C9及3A4之發光受質：
在37℃下將0.4mg/ml人類肝微粒體與欲研究之測試物質(0-20μM)(CYP-特異性受質)於0.05M pH 7.4之磷酸鉀緩衝液中一起預培育10min。用於CYP 2C9之Cyp-特異性受質係螢光素H，且用於CYP 3A4者係螢光素BE。藉由添加NADPH開始反應。在RT下培育30min後，添加螢光素檢測試劑，並量測所得發光信號(自以下參考文獻修改：Promega,Technical Bulletin P450-GLOTM Assays)。
咪達唑侖(Midazolam)CYP 3A4時間依賴性抑制
本分析由兩部分組成。首先，將測試物質與肝微粒體一起預培育(使用NADPH=預培育)，然後添加受質；在第二部分中，同時添加受質及測試物質=共培育。
預培育：
將0.05mg/ml微粒體蛋白質(人類肝微粒體)與0-10μM(或50μM)測試物質於50mM磷酸鉀緩衝液中預培育5min。用NADPH開始反應。在30min後，添加4μM咪達唑侖(最終濃度)，且持續培育10min。在10min後移出75μl反應溶液，且用150μl乙腈溶液使其終止。
共培育：
將0.05mg/ml微粒體蛋白質(人類肝微粒體)與4μm咪達唑侖(最終濃度)及0-10μM(或50μM)測試物質於50mM磷酸鉀緩衝液中預培育5min。用NADPH開始反應。在10min後移出75μl反應溶液且用150μl乙腈溶液使其終止。將試樣冷凍直至MSMS分析(自以下參考文獻修改：Obdach,Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，第316卷，1,336-348,2006；Walsky,Drug Metabolism and Disposition，第32卷，6,647-660,2004)。
6. 測定水中溶解度(mg/ml)之方法
本發明化合物之水中溶解度可例如藉由所謂的搖瓶法(如ASTM International：E 1148-02,Standard test methods for measurement of aqueous solubility,Book of Standards Volume 11.05.中所規定)測定。此使得必需將過量固體化合物置於具有特定pH之緩衝液溶液(例如pH 7.4之磷酸鹽緩衝液)中，並振搖或攪拌所得混合物直至建立平衡(通常為24小時或48小時，有時甚至長達7天)。然後藉由過濾或離心去除未溶解之固體，且藉由UV光譜法或高壓液相層析(HPLC)藉助適當之校準曲線測定溶解化合物之濃度。
7. 結果
受體結合研究結果表示為受體結合常數[Ki(V1b)]或選擇性[Ki(V1a)/Ki(V1b)]。代謝穩定性研究結果指示為微粒體清除率(mCl)。
本發明化合物在該等分析中顯示對V1b受體之高親和力(最大100nM或最大10nM，經常<1nM)。化合物亦顯示對V1a受體之高選擇性及良好代謝穩定性，該代謝穩定性量測為微粒體清除率。
將結果列示於表C中。化合物之編號係指合成實例。
符號表：
III.2 臨床前活體內功效之測定 1. 方法 動物
將雄性NMRI小鼠(Janvier,Le Genest-St-Isle,France)用於壓力誘導之促腎上腺皮質激素(ACTH)釋放。自Harlan公司(Indianapolis,IN)獲得成年雄性韋斯大鼠(Wistar rat)(到達時體重為175-220g)。對於強迫游泳測試而言，自Janvier(Le Genest-St-Isle,France)獲得雄性史-道二氏大鼠(Sprague Dawley rat)(到達時體重為100-120g)。在開始實驗程序前使動物適應動物設施至少一週。將動物維持在根據12：12小 時光暗時間表的受控環境中(對於Vogel衝突測試中的大鼠，於06：00h開燈，且對於強迫游泳測試中的大鼠，於05：30h開燈)。在光/暗週期的照明階段進行實驗程序。食物及水可隨意獲取，除了Vogel衝突測試，其中對動物進行如下文所述之水剝奪方案。依照德國動物保護法(the German Animal Protection law)(Tierschutzgesetz,Neufassung vom 25.05.1998)、歐共體法則(the EC directive)86/609(J of the EC第L358/1號，日期為1986年12月18日)、Abbott之機構動物照護及使用委員會(Abbott's Institutional Animal Care and Use Committee)及國家衛生院關於實驗動物照護及使用之指南(the National Institute of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animal)導則在由實驗動物照護之評估及認證協會(the Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)完全認證之設施中實施實驗。
經測試化合物 在下述測試中使用實例21之化合物。
1.1 壓力誘導之ACTH釋放
HPA軸之關鍵調節物精胺酸血管加壓素(AVP)係下視丘中合成之環肽。血管加壓素自中突釋放至垂體門脈循環中，其中其藉由刺激垂體V1B受體來活化HPA活性。此導致促腎上腺皮質激素(ACTH)釋放增加，此進而增強齧齒類中之皮質固酮及人類中之皮質醇自腎上腺之釋放。HPA軸失調係重度抑鬱症所共有的，包括升高之AVP、對AVP之增加之反應性以及增加或降低之總體HPA軸活性或反應性。因此，V1B受體之拮抗作用係用於治療幹預之潛在靶標。
在實驗前三天使動物經受在II型籠中單獨圈養。在實驗前至少一天，將其自動物設施轉移至實驗房間，其中將其圈養在Scantainers(Type D,Scanbur有限公司，Demark)中直至第二天。在將動物轉移至 穿孔透明塑膠管(直徑為2.5cm)中達15分鐘時期以使其暴露於約束壓力前1小時，經腹膜內(i.p.)對其施用實例21之化合物或媒劑。使未受壓力之對照動物留在其居住籠(home cage)中達相同時間。此後，用異氟烷將小鼠麻醉並藉由心臟穿刺獲取血液試樣。在血液取樣後立即且仍在麻醉下藉由頸椎脫臼將動物處死。對血液試樣進行進一步處理以產生血漿並測定ACTH及皮質固酮。
將血液採集於含有EDTA鉀(Sarstedt,Nümbrecht,Germany)及10μL抑肽酶溶液(鹽水溶液，3-7 TIU[胰蛋白酶抑制劑單位]/mg蛋白質；Sigma-Aldrich,Germany)之1.3mL血液取樣小管中。將試樣以2500×g離心20分鐘以獲得血漿。藉由用於ACTH之ELISA(酶聯免疫吸附分析)(IBL Hamburg,Germany)量測ACTH濃度。在ELISA前，用提供有ELISA套組之校準器A(Zero Calibrator；IBL Hamburg,Germany)將試樣稀釋2.5倍。
1.2 Vogel衝突測試
Vogel衝突測試係經充分驗證之用以檢測具有抗焦慮劑性質之化合物之動物模型。在此模型中，剝奪水之動物在其自金屬龍頭飲水時，面對接收輕微休克之衝突。此模型中測試之抗焦慮化合物誘導懲罰反應數之顯著降低。在測試前將大鼠剝奪水48h。在剝奪水24h後，使大鼠適應測試室(Coulbourn Instruments,Whitehall,PA)且飲水15min(訓練期)，其中在其居住籠中飲水15min。然後再繼續剝奪水24h。在測試當天，將大鼠置於可接近水龍頭之室內。每舔20次，其接收經由飲水管遞送之一次休克(0.5mA,1s持續時間)。自動地記錄每只大鼠在5min測試期間之懲罰反應數。以3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg之腹膜內劑量測試實例21之化合物。在測試當天，在測試前30分鐘將其投與一次。
1.3 強迫游泳測試
已研發強迫游泳測試來評估抗抑鬱化合物。其有用性係基於以下觀察：利用許多不同類別之抗抑鬱化合物以及電驚厥休克看見功效。強迫游泳測試經常用於篩選新抗抑鬱藥物，但亦已用於研究由藥物誘導之抑鬱樣行為。
強迫游泳測試由預測試及測試游泳組成。將大鼠個別地在含有30cm 25℃水之圓筒(高度：40cm，直徑：21.5cm)中放置15min。在此預測試游泳後，移出動物並使其在加熱封閉件中乾燥，然後返回至其居住籠。24小時後，對大鼠進行測試游泳，其中將其再次放置於圓筒中達5min。將測試游泳記錄於錄影帶上且隨後用於分析。將不動潛伏期視為功效之量度。在強迫游泳測試中以3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg之腹膜內劑量測試實例21之化合物。在測試前24小時、4小時及0.5小時投與該化合物，其中在第1天在預游泳期後15分鐘給予第一次注射。
2. 結果 2.1 壓力誘導之ACTH釋放
如圖1所顯示，注射實例21之化合物顯著地阻斷了壓力誘導之ACTH釋放。實例21在10mg/kg及30mg/kg下顯著地阻斷了壓力反應。
2.2 Vogel衝突測試
如圖2所顯示，在Vogel衝突中施用實例21之化合物導致劑量依賴性抗焦慮劑樣功效。實例21之化合物在10mg/kg及30mg/kg下顯示顯著效應。
2.3 強迫游泳測試
如圖3所顯示，在強迫游泳測試中施用實例21之化合物增加了不動潛伏期。實例21之化合物在10mg/kg下顯示顯著之抗抑鬱劑樣效應。
圖1顯示依賴於實例21之化合物之所投與劑量率的ACTH釋放。
圖2顯示依賴於實例21之化合物之所投與劑量率的負向強化刺激反應(punishment response)。
圖3顯示依賴於實例21之化合物之所投與劑量率的不動潛伏期(latency to immobility)。
在圖中，星號(*)指示相較於對照之統計學顯著差異。

Claims (38)

  1. 一種式I化合物， 其中X1及X2係N或CH，條件為X1及X2不同時為N；X3 係鍵、C1-C4-伸烷基、C1-C4-鹵代伸烷基或CO；X4 係N或CH；X5 係C-R1或N；R1及R2係彼此獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C3-烷基、氟化C1-C3-烷基、C1-C3-羥基烷基、C1-C3-烷氧基及氟化C1-C3-烷氧基；R3 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C3-烷基、氟化C1-C3-烷基、C1-C3-羥基烷基、C1-C3-烷氧基、氟化C1-C3-烷氧基及羥基；R4 係選自C1-C3-烷氧基；R5 係選自氫及C1-C3-烷氧基；R6 係選自氰基及鹵素；R7 係選自氫、鹵素及氰基；R8及R9係彼此獨立地且每次出現獨立地選自鹵素、C1-C4-烷 基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵代烷氧基，條件為若R8及R9結合至氮環原子之α位之碳原子，則其不為鹵素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基；或兩個非偕基團R8一起形成基團-(CH2)n-，其中n係1、2、3或4，其中此基團中之1個或2個氫原子可經甲基替代；或兩個非偕基團R9一起形成基團-(CH2)n-，其中n係1、2、3或4，其中此基團中之1個或2個氫原子可經甲基替代；每一R10係獨立地選自鹵素、C1-C4-烷基及C1-C4-鹵代烷基；a 係0、1、2、3或4；b 係0、1、2、3或4；且c 係0、1、2、3或4；及其N-氧化物、立體異構物及醫藥上可接受之鹽，及其中至少一個原子已經其穩定之非放射性同位素替代之該式I化合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中至少一個氫原子已經氘原子替代。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中R1、R2及R3係彼此獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C3-烷基、氟化C1-C3-烷基、C1-C3-羥基烷基、C1-C3-烷氧基及氟化C1-C3-烷氧基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R1、R2及R3係彼此獨立地選自氫、氟、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1、R2及R3係彼此獨立地選自氫、氟、氰基、甲基及甲氧基。
  6. 如請求項5之化合物，其中R1係選自氫、氟、甲基及甲氧基。
  7. 如請求項5或6中任一項之化合物，其中R2係選自氫、氰基、甲氧基及氟。
  8. 如請求項5或6中任一項之化合物，其中R2係甲基。
  9. 如請求項5至8中任一項之化合物，其中R3係選自氫、氟及甲基。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4係選自甲氧基及乙氧基且特定而言選自甲氧基。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R4係異丙氧基。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5係氫或甲氧基，特定而言為氫。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6係選自氰基、氟及氯。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R7係選自氫及氟。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一R8係獨立地選自鹵素及C1-C4-烷基，較佳選自F、Cl及CH3，條件為若R8結合至氮環原子之α位之碳原子，則其不為鹵素，或兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-。
  16. 如請求項15之化合物，其中兩個非偕基團R8一起形成基團-CH2-。
  17. 如請求項16之化合物，其中相對於X1之1位，一起形成基團-CH2-之該兩個非偕基團R8結合於2位及5位。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一R9係獨立地選自鹵素及C1-C4-烷基，較佳選自F、Cl及CH3，條件為若R9結合至氮環原子之α位之碳原子，則其不為鹵素，或兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-。
  19. 如請求項18之化合物，其中兩個非偕基團R9一起形成基團-CH2-。
  20. 如請求項19之化合物，其中相對於X2之1位，一起形成基團-CH2-之該兩個非偕基團R9結合於2位及5位。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一R10係獨立地選自鹵素及C1-C4-烷基，較佳選自F、Cl及CH3。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X3係鍵或CH2。
  23. 如請求項22之化合物，其中X3係鍵。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X4係N。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中X4係CH。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X5係C-R1。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中X5係N。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中a係0、1或2，較佳為0或2。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中b係0、1或2，較佳為0或2。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中c係0、1或2，較佳為0或1，特定而言為0。
  31. 如請求項1之化合物，其選自- (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯磺醯基)吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3- 基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((5-氟-2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5,6-二氟-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氯-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-1-((4-氰基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺； - (S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氯-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-((S)-5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-((1S,4S)-5-(環氧丙烷-3-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)六氫吡啶-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((4-甲氧基-2,3-二甲基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基甲基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-1-(苯磺醯基)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基]六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡 啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5,6-二氟-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基]六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-[(3R)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺醯基]-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-氟苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺醯基]-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基- 3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[4-(環氧丙烷-3-基)六氫吡嗪-1-基]六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺醯基]-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-5-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； - N-[(3S)-5-氰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺醯基]-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氟苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(5-氟-2,4-二甲氧基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(5-氟-2,4-二甲氧基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡啶-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氰基苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基-3-(2-異丙氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-1-(對甲苯基磺醯基)吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氰基-2-氟-苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡 啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二氟苯基)磺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-吲哚啉-3-基]-4-[1-(環氧丙烷-3-基)-4-六氫吡啶基]六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-1-((2-甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1-(苯磺醯基)吲哚啉-3-基)-1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(3-甲基環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(3-甲基環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- N-((S)-5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(2-甲基環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；- (S)-N-(5-氰基-3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-1'-(環氧丙烷-3-基)-[4,4'-聯六氫吡啶]-1-甲醯胺；及其N-氧化物、立體異構物、外消旋物及/或醫藥上可接受之鹽。
  32. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如前述請求項中任一項之式I化合物及/或其N-氧化物、立體異構物或至少一種醫藥上可接受之鹽以及至少一種醫藥上可接受之載劑。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，其用作藥劑。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物，其用於治療及/或預防血管加壓素相關疾病。
  35. 一種如請求項1至31中任一項之式I化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療及/或預防血管加壓素相關疾病之藥劑。
  36. 如請求項1至31中任一項之化合物或如請求項1至31中任一項之式I化合物或其N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療及/或預防選自以下之疾病及/或用以延遲排尿之藥劑：糖尿病、胰島素抗性、夜間遺尿症、失禁及其中發生血凝障礙之疾病；高血壓、肺性高血壓、心臟衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈痙攣、不穩定心絞痛、PTCA(經皮管內冠狀動脈血管成形術)、心臟缺血、腎系統障礙、水腫、腎血管痙攣、腎皮質壞死、低鈉血症、低鉀血症、施瓦次-巴特爾症候群(Schwartz-Bartter syndrome)、胃腸道障礙、胃炎性血管痙攣、肝硬化、胃潰瘍及腸潰瘍、嘔吐、化學治療期間發生之嘔吐、旅行病；情感障礙；焦慮症及壓力依賴性焦慮症；記憶及認知障礙，例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、輕度認知障礙及與精神分裂症相關之認知障礙；精神病及精神障礙；庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)及其他壓力依賴性疾病； 睡眠障礙；抑鬱症，例如重度抑鬱症、季節性抑鬱症、雙極性障礙、抗治療抑鬱症、神經官能性憂鬱障礙或兒童期發作之情緒障礙；血管舒縮症狀、溫度調節性功能障礙；藥物或醫藥依賴性、由其他因素介導之依賴性；藉由戒斷一或多種介導該依賴性之因素引起之壓力；藥物或醫藥依賴性及/或由其他因素介導之依賴性的壓力誘導之復發；藥物使用病症；精神分裂症及精神病。
  37. 如請求項36之化合物或用途，其中該等疾病係選自抑鬱症，特定而言重度抑鬱症；焦慮症及壓力依賴性焦慮症；藥物或醫藥依賴性及由其他因素介導之依賴性，特定而言酒精使用病症、酒精中毒、酒精戒斷及未規定之酒精相關病症。
  38. 一種治療如請求項35至37中任一項所定義之病症之方法，其中將有效量之至少一種如請求項1至31中任一項之式I化合物或其至少一種N-氧化物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽或如請求項32之醫藥組合物投與患者。
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