TW201440789A - 奈米粒子於輔助超音波治療癌症之用途 - Google Patents

奈米粒子於輔助超音波治療癌症之用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201440789A
TW201440789A TW103113980A TW103113980A TW201440789A TW 201440789 A TW201440789 A TW 201440789A TW 103113980 A TW103113980 A TW 103113980A TW 103113980 A TW103113980 A TW 103113980A TW 201440789 A TW201440789 A TW 201440789A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cells
cancer
nanoparticles
ultrasound
drug
Prior art date
Application number
TW103113980A
Other languages
English (en)
Inventor
Chung-Hsuan Chen
hong-sheng Xiao
Olga K Kosheleva
zong-qing Lai
Nelson G Chen
Original Assignee
Academia Sinica
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Academia Sinica filed Critical Academia Sinica
Publication of TW201440789A publication Critical patent/TW201440789A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
    • A61K41/0033—Sonodynamic cancer therapy with sonochemically active agents or sonosensitizers, having their cytotoxic effects enhanced through application of ultrasounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N7/02—Localised ultrasound hyperthermia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/908—Mechanical repair performed/surgical
    • Y10S977/911—Cancer cell destruction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本揭示內容是有關於毒殺癌細胞及於一個體體內治療癌症的方法，其係將細胞與奈米粒子接觸且以一聚焦式之低至中功率超音波進行照射。該奈米粒子可以是金、氧化鐵、銅、銀、聚苯乙烯、聚乙二醇或脂質體奈米粒子。該奈米粒子可以具有一癌症藥物附著於其上，例如一種以抗體為基底的癌症藥物。

Description

奈米粒子於輔助超音波治療癌症之用途
本發明是有關於治療癌症的領域。更具體來說，本發明是有關於利用奈米粒子來增加低至中強度之超音波對癌症的治療效果，據以破壞癌細胞且減少副作用的產生，其中該奈米粒子可具有一藥物附著於其上。
癌症高居全球死因前兩名。然而，多數癌症病患的真正死因是化療所產生的嚴重副作用或是治療後癌症再次復發。癌症治療副作用多半肇因於正常細胞被破壞。此外，多數癌症治療手段往往亦會使免疫系統及正常器官的功能下降。
目前癌症治療通常是以藥物、外科手術或兩者併用為主。對許多的癌症而言，外科手術不能使用。化療的主要缺點則是會傷及健康細胞且使具抗藥性的癌細胞逐漸成為主要細胞族群。至於放射治療，因放射線需穿透癌症標的處上的其他組織，因而造成嚴重的副作用。光子治療則僅對皮膚表層的腫瘤有效。
化學方法主要是基於對患者投予能對惡性腫瘤細胞產生毒性的藥物。不幸的是，多數癌症藥物(特別 是化學治療藥物)通常也會破壞正常細胞，且無法有效辨識癌細胞與正常細胞間的差異。不論是藉由選擇性增加腫瘤之通透性的被動型(passive)腫瘤標靶，或是利用藥物與癌細胞標誌間之特殊作用的主動型(active)腫瘤標靶，兩者皆能減少副作用的產生。然而，其並未能完全消除副作用；此外，標靶性藥物通常所費不貲。多數癌症具有高異質性(heterogeneous)；在一個腫瘤內可能同時有超過100種以上的不同種類細胞同時存在。當使用一種特定的藥物時，某些癌細胞會因對該藥物具有抗藥性而存活下來，而其餘癌細胞則會被毒殺。這些具有抗藥性的癌細胞會持續進行複製，且成為腫瘤內的主要細胞族群，最終導致該藥物對腫瘤不再具有療效。基於抗藥性的產生，因此化學治療的療效往往並不理想。
放射治療是利用諸如電磁波(例如伽馬射線(gamma rays)或x射線)、粒子(例如電子、質子、中子及α粒子)，以及非游離輻射(例如光、微波及無線電波)等物理性方法來治療癌症。這些放射線形式彼此具有不同的能量強度及穿透細胞的能力。游離輻射主要是針對腫瘤來進行。然而，由於放射線不易聚焦，在穿透病患身體的同時往往亦會影響正常組織。因此，游離輻射會影響該些正常細胞，造成非預期性的副作用。此外，游離輻射本身可能會導致正常細胞的DNA突變，進而使其癌化。
光為一種非游離輻射，可作為一種光動力療法(photodynamic therapy)來治療腫瘤。光動力療法可將 細胞內的氧轉換為自由基(reactive oxygen species,ROS)，藉此造成細胞凋亡(apoptosis)及壞死(necrosis)。光動力療法的主要限制為固體腫瘤細胞往往為缺氧性細胞，而已知缺氧性細胞對光動力療法具有抗性。光動力療法的其他缺點則為穿透力有限，且需要用到毒性染劑。
其餘的非游離輻射治療多是利用無線電波及超音波來針對腫瘤進行高溫治療(hyperthermia)。臨床上的檢驗顯示惡性腫瘤細胞對於高溫治療的感受性更勝於其周遭的正常細胞。
超音波及射頻波(radiofrequency waves)能夠以深入人體而不對組織造成傷害的方式，來進行非侵入性治療或影像擷取。以射頻電磁波進行治療的缺點為其高功率之射頻會產生嚴重的副作用。
不同於射頻，超音波(ultrasound,US)可輕易地聚焦至一微小且特定的標靶上。聚焦式超音波為一種非侵入性的技術，可用以產生局部性的高溫治療。聚焦式超音波可用以消融(ablation)腫瘤。然而，當一高強度聚焦式超音波(high-intensity focused ultrasound,HIFU)用以消融位於體內深處的腫瘤而不傷及覆蓋於其上的皮膚或鄰近的結締組織時，強烈的超音波卻可能會對腫瘤區域的正常細胞造成傷害。
相關領域亟需一種用以改善癌症治療功效且能減少副作用的方法。相關領域亦需要一種可改善癌症治療功效且減少副作用產生的組合物、劑型、材料及方法。更具體來說，相關領域亟需一種於治療癌症時，可 減少游離輻射能量的方法。相關領域亦需要一種在治療癌症時，可減少對正常細胞破壞的方法。相關領域更需要一種在治療癌症時，可避免抗藥性癌細胞成為主要細胞族群的方法。相關領域亦需要一種在治療癌症時，可避免抗藥性癌細胞生長的方法。
本發明包含用以治療癌症的方法及材料。在某些態樣中，藉由奈米粒子來增加超音波毒殺癌細胞的效率。本發明的組合物、劑型、材料及方法可用以毒殺一個體身上之組織或器官中的癌細胞。該個體可以是人類或非人類。
在某些實施方式中，奈米粒子可用以毒殺癌細胞。該癌細胞可以位於組織或腫瘤內。
在某些實施方式中，可藉用照射超音波來增加細胞或腫瘤對奈米粒子的吸收。所照射的超音波可準確地聚焦於一微小之標靶體積或腫瘤上，以減少或消除對標靶周遭之組織或器官的傷害。藉由增加對奈米粒子的吸收，可提升癌細胞與周遭細胞受到毒殺的比例，使癌症治療送到最佳效益。
本發明的實施方式包含：一種用以治療一個體之癌症的方法，包含下述步驟：投予奈米粒子至該個體；且以一聚焦式之低至中功率的超音波照射該個體。
一種用以使一個體吸收藥物以治療癌症的方 法，包含下述步驟：投予具有藥物附著的奈米粒子至該個體；且以一聚焦式之低至中功率的超音波照射該個體。
上述方法中，該奈米粒子為金、氧化鐵、銅、銀、聚苯乙烯(polystyrene)、聚乙二醇(PEG)或脂質體(liposome)奈米粒子。上述方法中，該奈米粒子為磁性或非磁性。上述方法中，該奈米粒子為順磁性(paramagnetic)。
上述方法中，該附著於奈米粒子之藥物為一癌症藥物。上述方法中，該癌症藥物是一標靶癌症藥物(targeted cancer drug)、一人類化單株抗體藥物(humanized monoclonal antibody drug)、一嵌合型單株抗體藥物(chimeric monoclonal antibody drug)或一人類抗體藥物(fully human antibody drug)。
上述方法中，該奈米粒子的大小介於1至1000奈米間、或介於2至500奈米間、或介於2至200奈米間、或介於2至100奈米間、或介於10至500奈米間、或介於10至300奈米間、或介於10至200奈米間、或介於10至150奈米間、或介於10至100奈米間或介於10至60奈米間。
上述方法中，該奈米粒子的大小為1奈米、或2奈米、或3奈米、或4奈米、或5奈米、或6奈米、或7奈米、或8奈米、或9奈米、或10奈米、或20奈米、或30奈米、或40奈米、或50奈米、或60奈米、或70奈米、或80奈米、或90奈米、或100奈米、或120 奈米、或140奈米、或160奈米、或180奈米、或200奈米、或220奈米、或240奈米、或260奈米、或280奈米或300奈米。
上述方法中，該超音波的功率小於或等於高強度聚焦式超音波所使用的功率。上述方法中，該超音波的功率小於30Watts/cm2。上述方法中，該超音波的功率小於20Watts/cm2。上述方法中，該超音波的功率小於10Watts/cm2。上述方法中，該超音波的功率小於8Watts/cm2。上述方法中，該超音波的功率小於3Watts/cm2。
上述方法中，該超音波的空間與時間峰值(spatial-peak temporal-peak instensity,ISPTP)強度小於200W/cm2。上述方法中，該超音波的ISPTP強度小於150W/cm2。上述方法中，該超音波的ISPTP強度小於100W/cm2。上述方法中，該超音波的ISPTP強度小於70W/cm2。上述方法中，該超音波的ISPTP強度小於30W/cm2。上述方法中，該超音波的ISPTP強度小於20W/cm2。上述方法中，該超音波的ISPTP強度小於10W/cm2。上述方法中，該超音波的ISPTP強度小於8W/cm2。上述方法中，該超音波的ISPTP強度小於3W/cm2。上述方法中，該個體是人類或非人類。
上述方法中，該奈米粒子是以非口服注射、靜脈注射、動脈注射、肌肉注射、皮下注射、口服、飲食、吸入、氣霧或鼻腔的方式投予。
上述方法中，該奈米粒子是以溶液、乳膠、 凝膠、氣霧或膠囊的形式投予。
上述方法中，該金奈米粒子的注射濃度為50mg Au/cm3、或75mg Au/cm3、或100mg Au/cm3、或150mg Au/cm3、或200mg Au/cm3或250mg Au/cm3。
上述方法中，該奈米粒子的注射體積為每克個體體重注射0.001毫升、或每克個體體重注射0.002毫升、或每克個體體重注射0.003毫升、或每克個體體重注射0.005毫升、或每克個體體重注射0.008毫升、或每克個體體重注射0.01毫升、或每克個體體重注射0.02毫升、或每克個體體重注射0.03毫升、或每克個體體重注射0.04毫升或每克個體體重注射0.05毫升。
一種用以毒殺癌細胞的方法，包含下述步驟：使細胞與奈米粒子接觸；且以一聚焦式之低至中功率的超音波照射該細胞。
一種以減量之游離輻射來毒殺癌細胞的方法，包含下述步驟：使細胞與奈米粒子接觸；且以一聚焦式之低至中功率的超音波照射該細胞。
一種以減少抗藥性癌細胞之生長來毒殺癌細胞的方法，包含下述步驟：使細胞與奈米粒子接觸；且以一聚焦式之低至中功率的超音波照射該細胞。
在下述實施方式中，文獻與附隨圖示皆為本說明書一部份，且利用多種實施方式或實施例來加以闡述。本技術領域中熟習此技藝者可藉由該些實施方式或實施例來實現本發明，在不悖離本發明的精神與範圍下，可使用替代性之方法、結構、邏輯及電器作加以應用。 因此，下述實施方式或實施例的敍述並非用以限定於特定意義、特定實施方式，以及本發明之範圍及其附隨的申請專利範圍。
下述圖示為本說明書的一部份，且係用以進一步証實本揭示內容之某些態樣，在參照本說明書所示之特定實施方式並佐以該些圖示說明，將使本發明更明顯易懂。
第1圖為BEAS-2B及A549細胞之流式細胞儀分析結果。
第2圖為利用超音波及NAUT治療前後之BEAS-2B及A-549細胞的平均存活率，其係以流式細胞儀分析5次實驗所得之平均數據。NP表示奈米粒子，而US則表示超音波。
第3圖是Beas-2B及A549共培養的相位對比影像(phase contrast images)。
第4圖為乳房正常細胞MCF-10A及癌細胞MDA-MB-231之流式細胞儀分析結果。(a)無投予奈米粒子的MCF-10A對照組；(b)無投予奈米粒子且以超音波治療後的MCF-10A；(c)投予磁性奈米粒子且以超音波治療後的MCF-10A；(d)無投予奈米粒子的MDA-MB-231對照組；(e)無投予奈米粒子且以超音波治療後的MDA-MB-231；(f)投予磁性奈米粒子且以超音波治療後的MDA-MB-231。Q4為利用流式細胞儀測量之活細胞量。 磁性奈米粒子(MagQu,60nm)是以60ppm的濃度來投予。
第5圖是正常乳房細胞H-184B5F5/M10(a-c)及癌細胞MDA-MB-231(d-f)的TEM照片。照片(a)及(d)為無超音波治療的對照組；照片(b)及(e)為無投予奈米粒子且以超音波治療的細胞；照片(c)及(f)為以超音波及磁性奈米粒子合併治療的細胞。
本發明的實施方式是關於用以治療癌症的方法。在某些態樣中，本發明治療癌症的方法是藉由使用奈米粒子來增加聚焦式之低至中功率超音波對癌細胞的治療效果。
本發明將聚焦式超音波及奈米粒子合併投予至細胞後，可於正常細胞及癌細胞間產生不同程度的毒殺功效。該功效可減少腫瘤治療時的副作用，並提供一新穎的治療方法。
本揭示內容之非侵入式的方法可有效掌控癌症治療之時間與位置，且可以超音波顯影來持續監控。
在某些實施方式中，以奈米粒子來輔助超音波治療(nanoparticle-assisted ultrasound therapy,NAUT)可提供一種新穎且有效之治療癌症的方法。藉由奈米粒子輔助超音波治療可於毒殺癌細胞的同時，減少抗藥性癌細胞的生長。超音波可於治療癌症時無受限地穿透至個體深處，且不需使用染劑進行標記。
在某些態樣中，所使用的超音波是低功率強度。使用低功率強度的超音波可減少或消除副作用的產生。
在某些實施方式中，超音波的功率小於30Watts/cm2。在某些實施方式中，超音波的功率小於20Watts/cm2。在某些實施方式中，超音波的功率小於15Watts/cm2。在某些實施方式中，超音波的功率小於10Watts/cm2。在某些實施方式中，超音波的功率小於8Watts/cm2。
在某些實施方式中，在破壞癌細胞的同時還能減少所生成的副作用。
本發明的實施方式可利用非毒性的金及/或磁性奈米粒子來治療癌症。
在某些實施方式中，奈米粒子可以是金、氧化鐵、銅、銀、聚苯乙烯、聚乙二醇或脂質體奈米粒子。
在進一步的實施方式中，所述奈米粒子可具有一癌症藥物附著於其上。在某些實施方式中，所述癌症藥物是一種標靶癌症藥物、一人類化單株抗體藥物、一嵌合型單株抗體藥物或一人類抗體藥物。
本揭示內容之奈米粒子可具有任何形狀，包含球形粒子及桿狀粒子。
本揭示內容之奈米粒子的大小可介於1至1000奈米間、或介於2至500奈米間、或介於2至200奈米間、或介於2至100奈米間、或介於10至500奈米間、或介於10至300奈米間、或介於10至200奈米間、 或介於10至150奈米間、或介於10至100奈米間或介於10至60奈米間。
本揭示內容之奈米粒子的大小可以是1奈米、或2奈米、或3奈米、或4奈米、或5奈米、或6奈米、或7奈米、或8奈米、或9奈米、或10奈米、或20奈米、或30奈米、或40奈米、或50奈米、或60奈米、或70奈米、或80奈米、或90奈米、或100奈米、或120奈米、或140奈米、或160奈米、或180奈米、或200奈米、或220奈米、或240奈米、或260奈米、或280奈米或300奈米。
本發明的組合物、劑型、材料及方法可被有效的應用在不同的腫瘤上。在某些實施方式中，本發明的劑型及方法可有效地治療具有高異質性的癌細胞，該些具有高異質性的癌細胞會造成抗藥性相關的癌症再次復發。本揭示內容的治療方式不會導致抗藥性癌細胞族群增加。
在某些態樣中，本揭示內容的劑型及方法可選擇性地毒殺癌細胞，且對健康或正常細胞的影響很小或甚至不會影響。
本發明實施方式涵蓋包含金及/或磁性奈米粒子(NP)的組合物及劑型。
在一態樣中，可對已投予包含金及/或磁性奈米粒子之組合物進行治療的細胞，施用低至中強度的超音波。相較於HIFU，減少超音波照射的強度將有助於治療時鄰近正常細胞存活。
在某些實施方式中，本揭示內容的治療包括投予奈米粒子至細胞培養中，以造成癌細胞死亡。癌細胞較正常細胞更易遭受破壞。
在進一步的實施方式中，相較於不使用奈米粒子的治療方式，使用包含奈米粒子的劑型可使本揭示內容之超音波治療方法更有效地毒殺癌細胞，或對癌細胞產生較正常細胞更大的傷害。
在某些實施方式中，可使用本揭示內容之超音波治療並佐以能降低所使用超音波強度的奈米粒子劑型，來減少鄰近重要區域(例如腦部)的正常細胞受到傷害。
本揭示內容的實施方式包含使用中強度的超音波來治療惡性或非惡性腫瘤。可對細胞投予包含一低濃度之金奈米粒子的劑型。利用非毒性濃度的金奈米粒子將有助於減少奈米粒子本身所造成的毒性。相較於非惡性細胞，培養在基材上之單層惡性細胞對超音波的感受性更強。使用包含非毒性濃度之金奈米粒子的劑型可增加超音波所造成的惡性細胞死亡率。
在某些實施方式中，結合超音波及奈米粒子可更有效且更具選擇性地毒殺癌細胞。
本發明方法及劑型可減少以化學藥物治療腫瘤時所產生的副作用。在某些態樣中，本揭示內容的方法提供了一種對癌細胞具有高度選擇性的毒殺方法。
本發明方法是利用精確聚焦及控制超音波能量來進行治療。在某些態樣中，可使用非毒性及低劑量 的奈米粒子。在更進一步的態樣中，可以使用低功率的超音波。
在某些實施方式中，於金奈米粒子的存在下，利用超音波來增加細胞的通透性，以提升細胞對奈米粒子的吸收效果。在某些實施方式中，本發明方法可以活化細胞膜上的孔洞。
在進一步的實施方式中，金及/或超順磁性之氧化鐵奈米粒子可作為放射敏化劑(radio-sensitizers)。
亦可使用其他諸如銅或銀的金屬奈米粒子，以及諸如聚乙二醇或聚苯乙烯的非金屬奈米粒子。
在某些實施方式中，可使用具有藥物附著於其上的奈米粒子。
在另一態樣中，若搭配使用x射線顯影或電子顯微鏡，則可利用光聲顯影(photoacoustic imaging)或光學同調斷層掃描(optical coherence tomography)來同時檢視金奈米粒子於體內的位置。
在某些實施方式中，可合併使用NAUT與傳統治療方式，以改善癌症治療的療效且增加治癒率。
在一態樣中，可利用能作為核磁共振顯影(magnetic resonance imaging,MRI)之顯影劑的超順磁性氧化鐵奈米粒子，來對癌症進行磁性高溫治療(magnetic hyperthermia of cancer)。
在某些實施方式中，可經由不同路徑來對個體或細胞投予奈米粒子劑型，該些路徑包含非口服注射、 靜脈注射、動脈注射、肌肉注射、皮下注射、口服、飲食、吸入、氣霧或鼻腔等方式。奈米粒子的劑型可以是溶液、乳膠、凝膠、氣霧或膠囊之形式。可以一生理上可接受之賦形劑或載體來製備包含奈米粒子的組合物。舉例來說，若為溶液或乳膠的形式，則適合的載體包含水性或乙醇/水溶液、包含生理食鹽水及緩衝介質之乳膠或懸浮液、無菌水、乳膏、軟膏、洗劑、油劑、糊劑及固體載體。非口服之賦形劑可以包含氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖(Ringer’s dextrose)、葡萄糖及氯化鈉、乳酸林格氏或非揮發性油。靜脈注射的賦形劑可以包含不同的添加劑、防腐劑、流體、營養物或電解質補充劑。
某些材料及劑型的範例可參見Joseph Price Remington,Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th Edition,Mack,Ed.(1980)；Joseph Price Remington,The Science and Practice of Pharmacy(2006)。
在某些實施方式中，金奈米粒子的注射濃度為50mg Au/cm3、或75mg Au/cm3、或100mg Au/cm3、或150mg Au/cm3、或200mg Au/cm3、或250mg Au/cm3。
在某些實施方式中，金奈米粒子的注射體積為每克個體體重0.001毫升、或每克個體體重0.002毫升、或每克個體體重0.003毫升、或每克個體體重0.005毫升、或每克個體體重0.008毫升、或每克個體體重0.01毫升、或每克個體體重0.02毫升、或每克個體體重0.03毫升、或每克個體體重0.04毫升或每克個體體重0.05毫升。
可將奈米粒子懸浮於pH 7.4之磷酸鹽緩衝生 理食鹽水中。
實施例1：總結
利用HIFU系統之低至中強度超音波來對惡性(A549)及非惡性(Beas-2B)肺上皮細胞進行治療。將低濃度(2.5ppm)的金奈米粒子投予至各細胞株，再對各細胞株進行超音波照射。
可發現，相較於非惡性細胞來說，培養在基材上之單層惡性細胞，對於超音波的效果具有更強的感受性。非毒性之金奈米粒子可進一步增加超音波所造成的惡性細胞死亡效果。對共同培養之A549及Beas-2B單層細胞進行治療時，亦會對惡性細胞產生較大的傷害。將金及磁性奈米粒子投予至惡性MDA-MB231及非惡性MCF-10A及H-184B5F5/M10乳房細胞時，也可得到相似的結果。
實施例2：細胞培養及奈米粒子治療
人類肺泡腺癌細胞A549及永生化(immortalized)人類支氣管上皮細胞BEAS-2B是購買自ATCC(Manassas,VA,USA)。將A549細胞培養於含有10%胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)之Dulbecco's modified Eagle’s medium(DMEM)中。Beas-2B則是培養於Defined Keratinocyte-SFM culture media(KSFM；Gibco Cell Culture,USA)中。將細胞以5×105個細胞/培養孔/毫升的濃度分別進行單層培養或以總濃度為4×105個細胞/培養孔/毫升進行共培養(1：1)。為進行共培養，以紅色及綠色螢光蛋白來分別標記單層的A549及BEAS-2B 細胞。將細胞混合後種植於含有10% FBS之DMEM的12-孔洞聚苯乙烯培養盤(Costar 3513,Corning,USA)中，並於37℃、5% CO2的環境放置隔夜。在進行超音波治療前，以1毫升PBS及1毫升新鮮配製且含有10% FBS的DMEM沖洗細胞二次。接著，將50-μL金奈米粒子懸浮液(BBI International Co.，10奈米，原始濃度=50μg Au/毫升)加至孔洞中，使濃度為2.5μg Au/毫升。在其他情況下，則是利用磁性奈米粒子來進行測試。將以50μL氨基葡聚醣(aminodextran)塗層的磁性奈米粒子(MagQu Co.,Taiwan，體積60奈米)加至培養孔中，使其最終於細胞懸浮夜的濃度為60μg Fe/毫升。另設有二個相似的培養盤，一個是以超音波進行治療，另一個則是作為對照組。
實施例3：超音波設定及治療
以SONABLATE 500(Focus Surgery Inc.,USA)作為照射細胞的超音波來源。在治療時，將雙組件自動聚焦轉換器(dual-element self-focusing transducer)的共振頻率(resonant frequency)設定為4-MHz，而焦距設為4公分。將探針置於含有4.5公升脫氣水(degassed water)的水槽中以進行細胞照射。蒸餾水係取自於Millipore Q Synthesis A10 water purification system(resistivity=18MOhm/cm,TOC=3ppb)，再利用in-line membrane vacuum degasser(ERC 3000W/N,Endeavor Responsibility Challenge Co,Japan)脫氣3小時。在實驗前先以oxygen(dissolved)CHEMets Kit(K-7512, CHEMetrics Inc.,USA)偵測氧氣濃度，所偵測到的氧氣濃度約為2-3ppm。水為24-25℃的室溫溫度。利用SONABLATE 500的軟體來調整超音波功率。超音波焦點的形狀為一3毫米寬且12毫米高的扁長球形。轉換器係於一掃描區(scanning regime)內進行操作，且在一孔洞下方之15×15平方毫米面積中以25點(5×5)進行照射。因此，標靶區域為一3D之15×15×12-毫米矩形且中心位置位於孔洞的下方。然而，焦點的中心(具有最大超音波強度)是固定於培養盤表面下方3毫米的位置。各點照射3秒。培養盤之各孔洞間具有相似的治療區域大小及位置。以超音波治療各洞孔三次。利用熱電偶(thermocouple)來偵測3次治療後各孔洞的培養液溫度，所測得之溫差結果係小於0.1℃。因此，在治療過程中超音波所造成的溫度影響是可忽略不計的。利用校正水聽針(calibrated needle hydrophone,HNA-0400)及前置放大器(pre-amplifier,AH-2020-0003,Onda,CA,USA)來測量含有1毫升水之各洞孔的空間與時間峰值強度(spatial-peak temporal-peak intensity,ISPTP)。若將超音波功率設定為8W，則機器軟體估算的ISPTP為69W/cm2，其所對應的負壓為1MPa。可使用軟體來調整超音波的功率範圍，使其落於1至37瓦之間。對傳統前列腺癌的外科手術治療而言，功率是設定為37瓦。藉由細胞對奈米粒子的吸收，可使毒殺惡性細胞所需的功率大幅地降低為8瓦。
實施例4：流式細胞儀分析
以超音波分別治療BEAS-2B及A549細胞後，利用胰蛋白酶(trypsin)收集細胞，再將總體積為2mL的細胞懸浮液與1ppm的碘化丙啶(propidium iodide,Sigma Aldrich,USA)混合。使用BD FACS Canto II system(BD Biosciences,USA)來執行流式細胞儀分析，其係利用488-nm的雷射來進行激發且以PE通道(PE channel)來偵測螢光的表現。藉由BD FACS Diva Software 6.0來計算細胞於超音波照射前後之存活數量(Q4)。
實施例5：顯微鏡檢測及定量分析
以超音波治療共培養之BEAS-2B及A549細胞後，利用光學顯微鏡分析漂起的細胞(僅有少量的細胞漂起且兩種細胞株標起的數量相近)，並將之丟棄。以1mL PBS沖洗貼附的細胞後，再以含有0.1毫升之0.4%台酚藍(trypan blue)的1毫升PBS沖洗5分鐘。利用附有200倍放大倍數及數位相機(Olympus DP70)的光學顯微鏡(Olympus IX71,USA)來拍攝貼附之單層細胞的影像。以汞燈(U-LH100HG)來激發會表現螢光蛋白的細胞，藉此拍攝螢光影像。
實施例6：穿透式電子顯微鏡(Transmission electron microscopy,TEM)
利用下述步驟來進行穿透式電子顯微鏡對健康之乳房細胞H-184B5F5/M10及癌細胞MDA-MB-231的觀察：收集以超音波照射前後之細胞，且以2.5%之戊二醛(glutaraldehyde)及0.1M二甲胂酸(cacodylate)緩衝液於4℃固定2小時。以二甲胂酸緩衝液沖洗細胞二次， 每次15分鐘。以1%的四氧化鋨(osmium tetroxide)於4℃進行1小時的二次固定後，再以相同的緩衝液沖洗二次，每次15分鐘。脫水後，將材料浸至於斯普爾樹脂(Spurr’s resin)中。樹脂先以丙酮稀釋(1：1)後，於4℃攪拌2小時，再以丙酮稀釋(1：3)，最後於4℃攪拌24小時。將細胞沉澱物轉置至純斯普爾樹脂，再於60℃靜置48小時直到完全聚合。利用Leica EM UC 7 ultramicrotome(Leica Microsystems GmbH)取得70-90nm的切片。將切片置於銅網後，以TEM(TEM Hitachi H-7000,High-Technologies Co.,Japan)進行分析。
實施例7：金奈米粒子及低功率超音波
藉由碘化丙啶染色及細胞流式儀所得之活細胞量(Q4)，來分析超音波對分別培養於12-孔洞培養盤之單層肺癌細胞A549及「正常」細胞BEAS-2B的功效。
第1圖為對照組細胞及經超音波治療之細胞的流式細胞儀分析結果。第1A圖為無投予金奈米粒子之超音波治療結果，第1B圖則是以金奈米粒子與超音波合併治療之結果。第1a及1c圖分別是未經治療的BEAS-2B及A549細胞對照組。第1b及1d圖則是僅以超音波治療細胞所產生的毒殺作用。
以超音波治療後之BEAS-2B細胞存活量會由對照組的79.7%下降至72%。同時，以超音波照射後之惡性A549細胞存活量則會由對照組的81.7%下降至57.7%(第1c及1d圖)。因此，相較於健康的BEAS-2B細胞，超音波對惡性A549細胞所產生的毒殺效應更為顯著。
為了解金奈米粒子與超音波合併治療的功效，將濃度為2.5ppm Au/培養孔/毫升的金奈米粒子投予至細胞後，再以超音波進行治療。本實驗的其他條件皆設定與第1A圖之無奈米粒子實驗一致。
在以超音波治療後，無碘化丙啶染色之BEAS-2B細胞量(活細胞)會由對照組之81.5%下降至61%(第1e圖及第1f圖)，而A549細胞的存活量則會顯著地由81%下降至37.4%(第1g圖及第1h圖)，証明將金奈米粒子與超音波結合後，會對癌細胞產生較高的毒殺效果。第2圖及表1為BEAS-2B及A-549細胞之5次實驗的平均存活量。細胞存活量(Q4)的標準偏差是以各實驗中的三次相似結果來計算，且以不同天所做出的5次獨立實驗差異作比對。在對照組中，標準偏差為1至1.4%。在以超音波治療的組別中，標準偏差較大，係為5至6.5%。超音波對A549細胞所產生的效應經T-測試計算後為0.1。以金奈米粒子與超音波合併治療之T-值為0.003，顯示投予奈米粒子會顯著地造成細胞壞死。
實驗例8：以相同條件照射後之正常及癌細胞
為比較以相同條件照射後超音波對正常及癌細胞所產生的效應，將BEAS-2B及A549細胞共培養，且使其個別表現螢光綠色及紅色蛋白。以相同的條件，在有或無投予金奈米粒子下，利用超音波來治療共培養之單層細胞。
為評估細胞的損傷，利用光學顯微鏡來分析以台酚藍染色的細胞。第3圖為以台酚藍處理之BEAS-2B/A549共培養細胞的相位對比圖(phase-contrast images)。該圖是以汞燈(U-LH100HG)照射後所得。第3a、3d及3g圖顯示出活的(無色)及死的(藍色)細胞。第3b、3e及3h圖則是以不同顏色濾鏡所得之綠色(BEAS-2B)及紅色(A549)細胞的重疊螢光圖。第3c、3f及3i圖為合併的螢光圖。由6次相似之共培養實驗所得的5張隨機拍攝圖中，計算且平均死細胞的數量(具有暗色核的細胞)。
第3a-c圖為無金奈米粒子的對照組細胞：不論是哪一種細胞株，對照組僅可觀察到少量的死細胞。第3d-f圖為無投予奈米粒子且以超音波治療後之共培養細胞：僅可觀察到少量的BEAS-2B死細胞。A549細胞的死亡量估計約為18%，且具有5%的標準偏差。第3g-i圖為以金奈米粒子及超音波共同治療後之共培養細胞：BEAS-2B細胞的死亡量約為7±5%，而A549細胞的死亡量則約為50±15%。因此，該些共培養的實驗指出不論是單獨以超音波進行治療，或是以金奈米粒子結合超音波進行治療，二者皆可選擇性地毒殺A549癌細胞。投予金奈米粒子對二種細胞皆會造成傷害，然而對癌細胞的傷 更嚴重。另外，由共培養及各別培養的單層細胞可觀察到不同程度的細胞傷害：共培養之健康的BEAS-2B細胞對於超音波較不具敏感性，A549細胞則是出現選擇性地嚴重傷害。然而，當投予NAUT時，癌細胞所受到的傷害總是會較正常細胞更為嚴重。
以磁性奈米粒子與超音波合併治療乳房惡性細胞MDA-MB231及非惡性細胞MCF-10A時，亦可得到相似的結果(第4圖)。
一般來說，奈米粒子會提高NAUT中癌細胞及正常細胞毒殺量的差異。在我們的實驗中，相較於正常細胞而言，超音波治療會毒殺更多的癌細胞。相較於單獨投予超音波治療，將奈米粒子及超音波合併治療會選擇性地增加癌細胞的毒效果殺。利用超音波及與細胞共培養的奈米粒子，可毒殺較大量的癌細胞，而對正常細胞產生較小的作用。
相似的結果亦可見於惡性及非惡性的乳房細胞。第5圖為健康之人類乳房上皮細胞H-184及癌細胞MDA-MB-231的TEM圖，其分別是以超音波治療前後之單層培養細胞。圖(a-c)為正常的乳房細胞，圖(d-f)為癌細胞。圖(a)及(d)為對照組(沒有超音波照射)；圖(b)及(e)為無投予奈米粒子而以超音波治療的細胞。圖(c)及(f)為以奈米粒子及超音波合併治療的細胞。
如第5圖所示，治療(特別是以合併的超音波治療)會使癌細胞的細胞膜較正常細胞的細胞膜出現更多的破損。
本發明方法會對癌細胞產生加乘性(synergistic)及選擇性的壞死，其係利用低至中強度的超音波來有效毒殺癌細胞，以降低副作用的產生。
實施例9：治療對小鼠腫瘤生長的功效
進一步於小鼠之肺腺癌細胞腫瘤上驗証以本發明之奈米粒子-超音波方法所產生的療效。結果顯示本發明之奈米粒子-超音波方法可有效減少腫瘤的大小。
將5x106的人類肺腺癌細胞A549以皮下方式種入6週大之公NOD/SCID小鼠的左腹部。將小鼠分為三組，每組三隻：(1)對照組；(2)僅以超音波治療的小鼠(US)；(3)注入奈米粒子且接受超音波治療的小鼠(US and NP)。將100uL的磁性奈米粒子(其原始濃度為1200ug/mL)注入腫瘤部位，再予以超音波進行治療。由TEM測得之磁性奈米粒子的大小為4-7奈米。磁性奈米粒子可穩定於聚乙烯醇(polyvinylalcohol)中。此奈米粒子不具有藥物分子附著於其上。
小鼠每週接受一次超音波的治療。總治療次數為三次。腫瘤大小是以公式V=1/2(L x W2)來計算，其中L及W分別為腫瘤的長度及寬度。以超音波治療時，Sonicator740的超音波功率為2.2W/cm2，且在超音波頻率為3MHz時，治療時間為5分鐘。超音波轉換器是以一膠體直接置於腫瘤上，該膠體用以作為腫瘤及轉換器間的介質。
結果：對照組(1)之平均起始腫瘤大小為24.24mm3。超音波治療組(2)之平均起始腫瘤大小為97.38mm3。 超音波及奈米粒子合併治療組(3)之平均起始腫瘤大小為277.63mm3。接受治療後，對照組的平均腫瘤大小為485.73mm3(增加20倍)。US組的平均腫瘤大小為277.63mm3(增加185%)。US+NP組的平均腫瘤大小為204.45mm3(減少26%)(表2)。
所有在此引用之公開文獻、專利及文獻皆以其全文納入作為參照。引用且/或討論這些文獻的目的僅在闡明本發明之實施方式，而非承認該文獻為此處所述之本發明的「先前技術」。
需知本發明並不侷限於上述提及之特殊方法步驟、材料及試劑，其係可視情況而有所更動。亦需知此處所用之術語僅為闡明特定實施方式，並非用以限定本發明之範圍及其附隨的申請專利範圍。
除非另有所指，否則此處及附隨的申請專利範圍所用之「一(“a”或”an”)」及「該(“the”)」皆包含其複數形式。同時，「一(“a”或”an”)」、「一或多("one or more")」及「至少一("at least one")」在此處為可互換的詞彙。需知「包含(“comprises”、"comprising"、“containing”或"including")」及「具有("having")」在此處亦為可互換的詞彙。
不需過度註釋，本技術領域中熟習此技藝者皆可基於本說明書之揭示內容而據以實現本發明。特定的實施例僅係為闡明本發明之用，而非用以限定本揭示內容之範圍。
本說明書中所揭示之技術特徵可以任何形式加以組合應用。各技術特徵可以能用以達到相同、相等或相似之替代方法加以替換。

Claims (27)

  1. 一種奈米粒子的用途，其係用以製備一藥物以輔助一接受聚焦式、低至中功率的超音波照射以治療癌症之個體的癌症治療效果。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該奈米粒子具有一藥物附著於其上。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該奈米粒子為金、氧化鐵、銅、銀、聚苯乙烯、聚乙二醇或脂質體奈米粒子。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該奈米粒子為磁性、非磁性或順磁性。
  5. 如請求項2所述之用途，其中該藥物為一癌症藥物。
  6. 如請求項5所述之用途，其中該癌症藥物是一標靶癌症藥物、一人類化單株抗體藥物、一嵌合型單株抗體藥物或一人類抗體藥物。
  7. 如請求項1所述之用途，其中該奈米粒子的大小介於1至1000奈米間。
  8. 如請求項1所述之用途，其中該超音波的功率小於或 等於高強度聚焦式超音波所使用的功率。
  9. 如請求項1所述之用途，其中該超音波的功率小於30瓦。
  10. 如請求項1所述之用途，其中該超音波的功率小於8瓦。
  11. 如請求項1所述之用途，其中該超音波的空間與時間峰值(spatial-peak temporal-peak instensity,ISPTP)強度小於200W/cm2。
  12. 如請求項1所述之用途，其中該ISPTP強度小於70W/cm2。
  13. 如請求項1所述之用途，其中該藥物是以非口服注射、靜脈注射、動脈注射、肌肉注射、皮下注射、口服、飲食、吸入、氣霧或鼻腔的方式投予。
  14. 如請求項1所述之用途，其中該藥物是以溶液、乳膠、凝膠、氣霧或膠囊的形式投予。
  15. 如請求項1所述之用途，其中該奈米粒子為金奈米粒子並以注射方式投予，其注射濃度為50mg Au/cm3 至250mg Au/cm3。
  16. 如請求項1所述之用途，其中該奈米粒子的注射體積為每克個體體重0.001毫升至0.05毫升。
  17. 一種在活體外毒殺癌細胞的方法，包含下述步驟：使該癌細胞與一奈米粒子接觸；及以一聚焦式之低至中功率的超音波照射該癌細胞。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該奈米粒子為金、氧化鐵、銅、銀、聚苯乙烯、聚乙二醇或脂質體奈米粒子。
  19. 如請求項17所述之方法，其中該奈米粒子具有一癌症藥物附著於其上。
  20. 如請求項19所述之方法，其中該癌症藥物是一標靶癌症藥物、一人類化單株抗體藥物、一嵌合型單株抗體藥物或一人類抗體藥物。
  21. 如請求項17所述之方法，其中該奈米粒子的大小介於1至1000奈米間。
  22. 如請求項17所述之方法，其中該超音波的功率小 於或等於高強度聚焦式超音波所使用的功率。
  23. 如請求項17所述之方法，其中該超音波的功率小於30瓦。
  24. 如請求項17所述之方法，其中該超音波的功率小於8瓦。
  25. 如請求項17所述之方法，其中該超音波的ISPTP強度小於200W/cm2。
  26. 如請求項17所述之方法，其中該超音波的ISPTP強度小於70W/cm2。
  27. 如請求項17所述之方法，其中該癌細胞為抗藥性癌細胞。
TW103113980A 2013-04-16 2014-04-16 奈米粒子於輔助超音波治療癌症之用途 TW201440789A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361812348P 2013-04-16 2013-04-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201440789A true TW201440789A (zh) 2014-11-01

Family

ID=51864948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103113980A TW201440789A (zh) 2013-04-16 2014-04-16 奈米粒子於輔助超音波治療癌症之用途

Country Status (2)

Country Link
US (2) US9138476B2 (zh)
TW (1) TW201440789A (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201440789A (zh) * 2013-04-16 2014-11-01 Academia Sinica 奈米粒子於輔助超音波治療癌症之用途
US11260126B2 (en) 2015-08-21 2022-03-01 University Of Otago Acoustic driven drug delivery systems
CA3050088A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Nanobacterie Nanoparticles sequentially exposed to low intensity acoustic waves for medical or cosmetic applications
EP3492103A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-05 Nanobacterie Magnetosomes for use in an acoustic wave medical treatment
EP3492102A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-05 Nanobacterie Nanoparticles exposed sequentially to low intensity acoustic waves for medical treatment
TW202131955A (zh) * 2019-10-17 2021-09-01 中央研究院 用以增加超音波影像於診斷腫瘤的準確度或敏感度的方法
CN111167024B (zh) * 2020-01-22 2022-06-17 浙江大学医学院附属妇产科医院 超声治疗系统

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US7074175B2 (en) * 2001-07-25 2006-07-11 Erik Schroeder Handy Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
WO2006051542A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Kpe Ltd. Nanoparticle mediated ultrasound therapy and diagnostic imaging
US9549998B2 (en) * 2007-06-28 2017-01-24 The Curators Of The University Of Missouri Stabilized gold nanoparticle and contrast agent
CA2695384A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Burnham Institute For Medical Research Bi-dentate compounds as kinase inhibitors
TW201440789A (zh) * 2013-04-16 2014-11-01 Academia Sinica 奈米粒子於輔助超音波治療癌症之用途

Also Published As

Publication number Publication date
US9427466B2 (en) 2016-08-30
US20150328485A1 (en) 2015-11-19
US9138476B2 (en) 2015-09-22
US20140335156A1 (en) 2014-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201440789A (zh) 奈米粒子於輔助超音波治療癌症之用途
Kosheleva et al. Selective killing of cancer cells by nanoparticle-assisted ultrasound
Sun et al. Superparamagnetic PLGA-iron oxide microcapsules for dual-modality US/MR imaging and high intensity focused US breast cancer ablation
Yao et al. Multifunctional Bi2S3/PLGA nanocapsule for combined HIFU/radiation therapy
Wen et al. Microwave pumped high-efficient thermoacoustic tumor therapy with single wall carbon nanotubes
Zhang et al. Low frequency and intensity ultrasound induces apoptosis of brain glioma in rats mediated by caspase-3, Bcl-2, and survivin
Li et al. Sonodynamically induced anti-tumor effect of 5-aminolevulinic acid on pancreatic cancer cells
US11833362B2 (en) Compositions and methods of altering the electric impedance to an alternating electric field
Shanei et al. Investigating the sonodynamic-radiosensitivity effect of gold nanoparticles on HeLa cervical cancer cells
Prada et al. Fluorescein-mediated sonodynamic therapy in a rat glioma model
Chen et al. Photo-thermal therapy of bladder cancer with Anti-EGFR antibody conjugated gold nanoparticles
Fang et al. PPy@ Fe3O4 nanoparticles inhibit tumor growth and metastasis through chemodynamic and photothermal therapy in non-small cell lung cancer
JP6582039B2 (ja) 腫瘍血管を選択的に破壊する金属フラーレン単結晶ナノ粒子による腫瘍治療方法
TWI454281B (zh) 硼酸於硼中子捕獲治療肝癌之用途
He et al. Integration of gold nanodendrites and immune checkpoint blockers to achieve highly efficient photothermal immunotherapy for eradicating primary and distant metastatic osteosarcoma
CN106606783B (zh) 一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统
CN115252782B (zh) 一种携氧仿生分子探针及其制备方法和在hifu及免疫协同治疗癌症中的应用
Yang et al. Low-frequency and low-intensity ultrasound-mediated microvessel disruption enhance the effects of radiofrequency ablation on prostate cancer xenografts in nude mice
Song et al. Efficacy and mechanism of steep pulse irreversible electroporation technology on xenograft model of nude mice: a preclinical study
Long et al. NIR-II fluorescence and PA imaging guided activation of STING pathway in photothermal therapy for boosting cancer immunotherapy by theranostic thermosensitive liposomes
CN113548656B (zh) 一种具有抗癌生物活性的碳点及制备方法
RU2447915C1 (ru) Способ усиления действия ультразвука при лечении гипертермией опухолевых тканей путем использования нанокластеров кремния
KR20180009183A (ko) 암 전이에 대한 방사선 치료 민감제용 조성물
Ng et al. Nanoparticle Assisted Ultrasound Imaging and Therapy
US20210177994A1 (en) Compositions And Methods For Imaging A Cell