TW201434471A - 胺基糖苷及磷黴素組合之改良調配物及用於治療呼吸器相關性肺炎（ｖａｐ）與呼吸器相關性氣管（ｖａｔ）支氣管炎之方法及系統 - Google Patents

胺基糖苷及磷黴素組合之改良調配物及用於治療呼吸器相關性肺炎（ｖａｐ）與呼吸器相關性氣管（ｖａｔ）支氣管炎之方法及系統 Download PDF

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Abstract

本發明係一種與呼吸器相關性肺炎(VAP)及呼吸器相關性氣管(VAT)支氣管炎相關之抗生素組合物、基於呼吸器之系統及方法。經由該呼吸器之氣道內之線上型噴霧器投與磷黴素及胺基糖苷(較佳係阿米卡星(amikacin))之抗生素組合。增濕條件會產生治療VAP及VAT之改良氣霧劑氣霧。

Description

胺基糖苷及磷黴素組合之改良調配物及用於治療呼吸器相關性肺炎(VAP)與呼吸器相關性氣管(VAT)支氣管炎之方法及系統
大量醫學文獻及臨床經歷證實，呼吸器相關性肺炎(VAP)係機械通風之恐怖且通常致命之併發症。在美國，每年有超過250,000名患者患有VAP或每百萬群體中具有大約800個病例。在墨爾本，據報導，2006年之發病率為6.2個病例/1,000呼吸器天數，此類似於在美國之比率。Sogaard OS等人，a binational cohort study of ventilator-associated pneumonia in Denmark and Australia,Scand J Infect Dis (2006),38：256-264)。VAP之死亡率平均為25%。因此，在具有較差預後之患者中，所診斷VAP係危及生命之併發症。
VAP之發作及快速進展至VAP通常發生於機械通風3-5天之後且始於病原細菌在氣道中之初始定植。在初始定植之後發生化膿性氣管支氣管炎(亦稱為呼吸器相關性氣管支氣管炎(VAT))，其快速進展至VAP。VAT可視為VAP之前體且將其描述為在胸片上沒有新浸潤物之氣管支氣管炎(Nseir,Nosocomial tracheobronchitis Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22：148-153)。然而，並非所有VAT皆進展至 VAP，且並非所有VAP皆具有VAT前體。此外，使用呼吸器之患者在醫院及/或護理機構中於插管及開始機械通風之前獲得之肺炎通常來自在VAP中看到的相同高度病原細菌。VAP術語之使用包含該等患者，此乃因其與在開始機械通風之後發生肺炎之患者具有類似病程及預後。
除患者死亡率外，VAP亦延長ICU逗留且需使用高劑量之靜脈內抗生素來治療。然而，可使用靜脈內投與在呼吸道中達成之抗生素含量嚴格受限且通常低於治療VAP所需之有效濃度。另外，藥物抗性有機體之持續出現(尤其在醫院環境中)使得使用靜脈內抗生素之治療之有效性愈加變小。具體而言，多藥物抗性細菌(例如甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)及高病毒性革蘭氏陰性病原體(Gram-negative pathogen))之出現增加了VAP之致病率。
在過去20年中，研究者已嘗試發起多個試驗以研究治療或預防VAP之氣霧化抗生素。(參見Palmer等人，Critical Care Medicine 2008,36(7)：2008-2013；Wood等人，Pharmacotherapy 2002,22(8)：972-982；及Lu等人，AJRCCM(第184卷：106-115,2011)。)該等試驗之Meta分析展示降低呼吸器天數及改良其他結果之益處。最近，Palmer等人(參見上文)實施隨機化盲法安慰劑對照試驗以測定氣霧化抗生素對於VAT及/或VAP患者中之結果之影響。使43名患者在14天內隨機接受氣霧化抗生素或安慰劑。氣霧化抗生素之選擇係基於氣管內抽吸物之革蘭氏染色(Gram stain)。在使用革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性微生物之患者中分別使用萬古黴素(vancomycin)或慶大黴素(gentamicin)。若存在革蘭氏陽性微生物及革蘭氏陰性微生物二者，則使用兩種抗生素。43名患者中之大部分患者亦使用全身性抗生素靜脈內治療。作者發現氣霧化抗生素使得在治療結束時之VAP比率顯著 較低，全身性抗生素之使用有所減小，且患者較早戒斷呼吸器(從而使得在ICU中之逗留較短)。
Palmer等人亦展示抗生素混合劑(具體而言慶大黴素及萬古黴素，其具有革蘭氏陰性及革蘭氏陽性各別活性)在治療VAP及VAT中之優點，此乃因許多患者感染革蘭氏陰性細菌及革蘭氏陽性細菌二者。有趣的是，在使用氣霧化抗生素治療之患者中亦發現抗微生物抗性之較低比率，此很可能係由於次最佳含量(通常見於靜脈內投與中)已知會促進細菌抗性之產生。
Palmer等人使用之遞送系統係小粒徑噴射噴霧器(不再製造)，其在氣道中引入額外6L/m氣流。此一噴霧器與許多當前呼吸器不相容，此乃因當前呼吸器具有嚴格調節氣道中之氣流及壓力之複雜之控制、監測及反饋系統。Lu等人之最新研究在較小階段2試驗中於確立之革蘭氏陰性細菌及VAP中對頭孢他啶(ceftazidime)及阿米卡星(amikacin)氣霧劑(n=23)與IV(n=17)進行比較。在8天之抗生素投與之後，氣霧劑組與靜脈內組在以下方面類似：成功治療(70%對55%)、治療失敗(15%對30%)及其他微生物重複感染(15%對15%)。僅在靜脈內組中觀察到抗生素抗性。作者總結出，氣霧劑抗生素與靜脈內(IV)遞送具有類似效能且很可能得到較低之細菌抗性比率。
VAP之氣霧劑輔助療法或初級抗生素治療之較差結果並不令人吃驚，此乃因靜脈內抗生素在痰中之滲透較差。氣霧劑抗生素之痰濃度通常為最大劑量IV遞送之100倍且通常為全身性暴露之十分之一。氣霧化抗生素自呼吸道快速清除且其使用可在肺中提供極高濃度(此係控制細菌所期望)或極低濃度。此避免了在較長時間內導致產生抗性之亞MIC抗生素濃度。然而，迄今為止，管理當局並未批准用於VAP或VAT之氣霧化抗生素。
用於VAT及VAP之革蘭氏陰性抗生素及革蘭氏陽性抗生素之有前 景組合係胺基糖苷及磷黴素之組合。(Baker之美國專利7,943,118及MacCleod之J Antimicrobial Chemotherapy 2009；64：829-836)。在囊性纖維化(CF)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)(革蘭氏陰性細菌)感染患者中，在28天治療時段內，每天兩次以氣霧劑形式藉由針對板噴霧器(PARI® eFlow®)遞送之80mg磷黴素/20mg妥布黴素(tobramycin)劑量可有效降低綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌之細菌負荷(Trapnell等人，AJRCCM 185：171-178,2012)。其他胺基糖苷亦可與磷黴素具有協同作用；Cai(J of Antimicrobial Chemotherapy 64(2009)563-566)報導，在活體外及全身性治療之大鼠假單胞菌(pseudomonas)感染模型中，磷黴素將阿米卡星之效能增強至甚至大於妥布黴素之程度。
在自發呼吸患者中，亦已知耐受性良好之氣霧劑之重要性。儘管使用呼吸器之患者可耐受輕度咳嗽，但咳嗽增加了氣道壓力，從而將患者置於氣壓性傷害之風險下。眾所周知，用於噴霧之高滲性溶液可導致咳嗽。實際上，使用滲透壓為2411Osm/kg之7%高滲鹽水溶液來誘導咳嗽以獲得痰樣品或促進患有肺疾病之自發呼吸患者之氣道清除。較低滲透壓溶液仍導致咳嗽。在CF患者中測試時，滲透壓大約為832osm/kg之磷黴素/妥布黴素之調配物在41名患者中之10名中導致顯著咳嗽，而生理鹽水安慰劑(310Osm/kg)僅在40名患者中之3名中產生咳嗽。喘息(支氣管痙攣中之更嚴重量度)發生於41名患者中之5名中，與之相比，在安慰劑組中並無喘息。(AMJ Respir Crit Car Med 185：171-178,2012)。
因此，儘管已使用一些抗生素組合(包含磷黴素及胺基糖苷)，但尚未批准用於VAP及VAT之組合且若干問題仍待解決。首先，呼吸器迴路幾乎總是包含增濕器以在來自高壓氣體供應裝置之乾燥氣體進入患者氣道之前使用無菌水將該乾燥氣體增濕。空氣增濕使得氣霧劑顆粒發生吸濕性生長。許多顆粒生長至較大大小且在氣管內及呼吸器管 道中「浸出(rain out)」或(若遞送至患者)沈積於大氣道而非肺中。參見Miller等人，Am J Respir Crit Care Med 168：1205-09(2003)。氣管內管道之內徑平均為7-8mm，其遠小於典型氣管之直徑。較小直徑增加了>5微米大顆粒之「浸出」，從而彼等氣霧劑顆粒永遠不會到達患者。在使用平均粒徑大約為5微米(在噴霧器處因增濕而生長之前)之噴射噴霧器時離開增濕迴路之效率損失據估計為損失50%氣霧劑。 (Palmer等人，Critical Care Medicine 1998：26：31-38)。為避免此問題，明顯解決方案係在氣霧劑抗生素療法期間關斷增濕器，如在上述治療研究中所實施(Palmer,Wood,Lu,Miller，參見上文)。此係成功方式但伴有健康護理工作者忽視將增濕再開啟之有限風險。因此，醫院、重症護理機構及管理機構很可能需要特定警告器件來維持增濕，此乃因未增濕氣體導致分泌物較為乾燥，此使得自肺炎之康復甚至更難。容許連續增濕之方法最佳且將增加患者安全性及治療效能。
第二，VAT及VAP患者需要改良之氣道耐受性。在Lu等人之最新研究中，患者通常自呼吸器無序呼吸，此很可能係由來自治療性氣霧劑之刺激所致。Eschenbacher(Eschenbacher等人，Am Rev Respir Dis 1984,129：211-215)公開，輕度哮喘患者在暴露於滲透性陰離子(例如氯離子)濃度並不大於20毫當量/公升之氣霧劑時將發生咳嗽(即使氣霧劑等滲)。Lu利用無菌水重構粉末化抗生素且並不使用任何在調配物中提供滲透性陰離子之鹽水。Lu之方式使患者高度鎮靜，此並非最佳。
第三，Eschenbacher(參見上文)在輕度哮喘患者中測試1232mOsm/公升之高滲鹽水溶液且展示咳嗽及支氣管痙攣較為常見。使用支氣管擴張劑進行治療可預防支氣管痙攣，但不能預防咳嗽。如上所述，呼吸器中之咳嗽並不期望，此乃因其可導致引起氣胸之高氣道壓力，或干擾適當通風之遞送。當前用於囊性纖維化(CF)門診患者之臨 床研究之磷黴素/妥布黴素組合之滲透壓大約為832mOsm/公升，其遠大於大約310mOsm/公升之生理學氣道滲透壓。高滲透壓係由低磷黴素MW以及呈二鈉鹽形式之磷黴素調配物所致。磷黴素之二鈉鹽具有50mg/mL水之溶解度，包含鈣之其他鹽亦可用，但具有較小溶解度，從而濃調配物並不實用。使用高滲透壓調配物以便可在振動網噴霧器中以2mL溶液遞送每一劑量，從而CF門診患者之治療時間大約為5分鐘。較稀溶液需要較長投與時間，此引起較差順從行及潛在較小效能。較高滲透濃度具有較大吸濕性生長。因此，若在呼吸器中使用該等調配物，則大量>5微米顆粒將在管道中浸出，且所遞送之剩餘量很可能刺激氣道。咳嗽之常見不良事件報導於階段2 CF研究中。儘管已使用支氣管擴張劑預治療所有患者以預防支氣管痙攣，但實際上，高劑量(160mg磷黴素/40mg妥布黴素，相同滲透壓，4mL溶液)在CF研究中之耐受極差。
第四，與CF門診患者相比，VAP及VAT中之抗性傳染病學及療法目標極為不同。另外，在醫院環境中，一旦發生細菌抗性，則抗性細菌在患者之間之傳播較為兇猛且流行病較為常見。另外，來自累積長期劑量之胺基糖苷相關毒性之風險較為嚴重，此乃因使用妥布黴素氣霧劑在數年內對CF患者進行慢性治療。參見Baker等人，USP 2007/218013。與之相比，在VAT及VAP中，患者很可能僅接受單一兩週抗生素過程。因此，若患者具有磷黴素抗性細菌，則在用於治療VAP或VAT時，限制組合產品中之胺基糖苷劑量及依賴於磷黴素來增加細菌殺傷會具有損失兩種藥物之效能之風險。舉例而言，與Baker等人所揭示之高磷黴素對妥布黴素比率相比，VAP及VAT中之最佳調配物具有足夠胺基糖苷劑量以成為獨立有效之抗生素組合。然而，若調配物之比率保持恆定，則此方式僅增加調配物之滲透壓。磷黴素之優點將進一步增強革蘭氏陰性殺傷(包含生物膜(Cai，參見上文))且亦 治療革蘭氏陽性細菌(包含甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA))。磷黴素之另一優點在於其逆轉一些限制胺基糖苷生物可用性之痰拮抗作用(MacCleod，參見上文)，(Mendelman Am Rev Respir Dis 1985,132：761-5)。因此，即使細菌具有磷黴素抗性，亦可藉由增加胺基糖苷之生物活性濃度來使組合具有一些臨床益處。
一種解決方案係稀釋調配物且增加置於噴霧器中用於治療之體積。然而，在治療期間觀察患者很可能係標準方案。ICU專業護士或呼吸治療師很可能需要在治療期間觀察患者，從而因延長投與時間而增加療法之額外成本。在氣霧劑療法期間(例如在Lu之研究中)，可發生嚴重不良事件，其中患者因呼吸器上之呼氣過濾器阻塞而發生心跳呼吸驟停。最佳調配物之遞送時間短於稀藥方。在吸氣期間觸發遞送將延長治療時間，但可藉由改良遞送效率來補償時間損失。因此，需要可評估較低劑量之治療方案。
因此，儘管具有已知難題及所認識到之風險，但需要用以減輕或預防VAT及VAP之抗生素組合物、設備及治療方法與系統。
本發明係胺基糖苷之改良調配物，且具體而言係用於治療、減輕及預防呼吸器相關性肺炎(VAP)與呼吸器相關性氣管(VAT)支氣管炎之改良阿米卡星/磷黴素組合、系統及方法。本發明之抗生素組合物包含經特定調配且組合於高滲溶液中之阿米卡星及磷黴素之組合，該高滲溶液具有特定濃度及比率、預定濃度之滲透性離子(其經設計以在吸入後耐受，包含(具體而言)氯離子(CI濃縮))、經設計以促進本發明治療目標之pH範圍、氣霧劑氣霧中之粒徑及滲透壓值。特定選擇該等物理及化學參數以增強藥物組合在基於呼吸器及基於噴霧器之投與模式二者中之細菌抑制及殺菌性能。具體而言，阿米卡星對磷黴素之比率大於1：1、大於9：5、大於2：1及較佳地大於2.5-2.6：1.0。pH範 圍通常介於約4.4與7.5之間且較佳地介於6.9與7.4之間。滲透性離子之濃度大於30當量/公升，且在一些調配物中大於40毫當量/公升。滲透壓大於300-310mOsm/公升且小於約800mOsm/公升且通常小於1,000mOsm/公升。第一及第二抗生素組份之濃度個別地及以組合形式協同性地具有殺菌性，且較佳地對目標有機體具有大於MIC 90之量。可自含有以下任一低分子量藥物之溶液來形成氣霧劑：其需要高濃度以達成效能，或該等藥物之陽離子或陰離子之滲透壓高於在氣霧劑投與後耐受性所期望之滲透壓。在下文所闡述之某些實施例中，抗生素組份可為液體、固體，或調配為氣霧劑或乾粉且可為本文所闡述組合物之任一生理學相容鹽。
抗生素組合及組合物之第一組份係阿米卡星，其係具有抵抗革蘭氏陰性有機體之活性之熟知及廣泛使用之胺基糖苷。儘管阿米卡星並未批准用於氣霧劑應用，但其已用於多個VAP研究中作為包含標準IV藥物或頭孢他啶氣霧劑之方案組份。參見Niederman,等人，NKTR-061(Inhaled Amikacin)Reduces Intravenous Antibiotic Use in Intubated Mechanically Ventilated Patients During Treatment of Gram-Negative Pneumonia.27th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine Brussels,Belgium.27-30，2007年3月，Critical Care 2007,11(增刊2)：P97,5；Lu Q,等人，Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa，AJRCCM Articles in Press.，2011年4月7日公開，doi：10.1164/rccm.201011-1894OC)。全身性暴露使用低氣霧化阿米卡星且由此就腎毒性而言較靜脈內投與更為安全。最近公開大於15,000個醫院病原體之數據庫且代表了在應用阿米卡星之後之當前抗性數據，Zhanel GG等人，Antimicrobial susceptibility of 15,644 pathogens from Canadian Hospitals：results of the CANWARD 2007-2009 study. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 69(2011)291-306)。假單胞菌之MIC 90(90%之分離物之最小抑制濃度)為32μg/ml。在所有其他革蘭氏陰性細菌(嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia))中，MIC 90較低。嗜麥芽窄食單胞菌之MIC 90>64μg/ml。阿米卡星之侷限性在於其針對MRSA之活性有限，且針對生物膜中之革蘭氏陰性細菌之活性較差。另外，經調配用於靜脈內應用之阿米卡星係阿米卡星鹼之硫酸鹽且對於吸入療法而言並不理想，此乃因硫酸鹽並非滲透性陰離子。因此，出於耐受性及效能，將阿米卡星鹼與氯離子(作為抗衡陰離子)一起調配。參見下文之實例6及7。
藥物調配物之第二抗生素組份係磷黴素，其係具有革蘭氏陽性活性及革蘭氏陰性活性之廣譜膦酸抗生素。磷黴素口服單一療法常用於治療不複雜泌尿道感染。最近證實磷黴素作為與妥布黴素組合之氣霧劑在治療患有假單胞菌感染之CF患者方面係安全且有效的，Trapnell BC等人，Fosfomycin/Tobramycin for Inhalation(FTI)：Efficacy Results of a Phase 2 placebo controlled Trial in Patients with Cystic Fibrosis and Pseudomonas aeruginosa.Poster 233 24th Annual North American Cystic Fibrosis Conference，2010年10月21-23日，Baltimore MD；Trapnell BC等人，Fosfomycin/Tobramycin for Inhalation(FTI)：Safety Results of a Phase 2 placebo controlled Trial in Patients with Cystic Fibrosis and Pseudomonas aeruginosa.Poster 234 24th Annual North American Cystic Fibrosis Conference，2010年10月21-23日，Baltimore,MD。此外，磷黴素可在大約三分之一之經治療患者中有效抵抗MRSA共感染。阿米卡星之抗生素效能優於使用妥布黴素所看到者。Cai等人報導，磷黴素在活體外將阿米卡星之活體外活性增加64倍，且在大鼠生物膜假單胞菌感染模型中，磷黴素及阿米卡星之組合與任一組份之單一療法相比可改良效能。Cai Y等人， Synergistic effects of aminoglycosides and fosfomycin on Pseudomonas aeruginosa in vitro and biofilm infections in a rat model.J of Antimicrobial Chemotherapy 64(2009)563-566。北美並未使用磷黴素作為IV抗生素，且尚無關於來自MRSA之磷黴素MIC之最新數據。然而，來自1980年代之數據報導MIC 90為32μg/ml。Alvarez S等人，In Vitro activity of Fosfomycin,Alone and in Combination,against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 28(1985)689-690)。在幾乎沒有廣泛使用之情形下，可預計在當前仍具有類似數值，亦即並未顯示有發展出實質抗性。
在一實施例中，組合調配物係至少約50mg/mL阿米卡星(含有氯離子作為抗衡陰離子)及至少約20mg/mL磷黴素(含有至少30當量/L氯陰離子)之中性pH高滲溶液。此調配物之滲透壓大約為700mOsm/L，且經過來自呼吸器迴路之增濕進行稀釋後，最終滲透壓大約為425mOsm/L。正常氣道滲透壓為310mOsm/L且患者對輕度高滲溶液耐受良好。使用滲透性陰離子來預防輕度哮喘患者發生咳嗽，且用於已核准之氣霧劑抗生素調配物(例如用於吸入之妥布黴素溶液及用於吸入之胺曲南(aztreonam))中。Eschenbacher WL.Alteration in Osmolarity of Inhaled Aerosols Cause Bronchoconstriction and Cough,but Absence of a Permeant Anion Causes Cough Alone.Am Rev Respir Dis(1984)；129：211-215)。
可藉由以下方式來預測可在痰中達成之峰濃度：估計遞送至下氣道之藥物質量(以mg表示)且乘以30倍，得到ug/mL濃度之估計值。舉例而言，對於TOBI而言，將36mg遞送至肺且痰濃度大約為1,000μg/ml。對於Cayston®(胺曲南離胺酸)而言，遞送30mg且濃度大約為750μg/ml。VAP患者之痰平均濃度(很可能小於10mL)遠小於CF或支氣管擴張症患者(平均高於100mL)。因此，若將相同量藥物遞送至 肺，則VAP患者中之氣管濃度通常為CF及支氣管擴張症患者中之痰濃度的10倍。
若在噴霧器中使用6mL劑量(在溶液中具有50mg阿米卡星及20mg磷黴素)且預計遞送效率為15%，則將約45mg阿米卡星及約30mg磷黴素遞送至肺。阿米卡星之預計濃度約為13,500μg/ml，此為大部分革蘭氏陰性有機體之MIC 90之25倍以上。磷黴素之預計峰濃度約為5400μg/ml，此同樣為金黃色葡萄球菌之MIC 90之25倍以上(基於沈積藥物(mg)對痰濃度(μg/ml)之類似比率30，此可使用妥布黴素及胺曲南氣霧劑在對CF、支氣管擴張症以及VAP之間之痰體積差進行校正之後看到)。除噴他脒(pentamidine)(其因在肺泡腔中藥物結合至表面活性劑而在肺中具有延長半衰期)外，FDA批准之兩種其他吸入抗生素妥布黴素及胺曲南具有約2小時之氣道半衰期。因此，通常以BID(每天兩次)或TID(每天三次)方式來投用氣霧化抗生素，此乃因在5個半衰期或10小時之後剩餘較少治療藥物。經沈積藥物之全身性吸收約為10%；因此，即使痰濃度平均為可使用靜脈內藥物所達成濃度之100倍，氣霧劑抗生素之全身性暴露亦約為治療性靜脈內劑量之10%。
峰濃度並非效能之完美預測因子。在阿米卡星之情形下，痰已知會拮抗阿米卡星之生物可用性且由此需要達成至少10倍MIC 90之劑量以獲得效能。Mendelman等人，Aminoglycoside penetration,in activation,and efficacy in cystic fibrosis sputum.Am Rev Respir Dis(1984)；132：761-765)。亦已知效能與胺基糖苷之峰濃度有關，從而使得高濃度氣霧劑遞送近乎理想。在磷黴素之情形下，大於MIC之時間較峰濃度更為重要。吸入式氣霧劑之半衰期平均大約為1.5-2小時，因此在早在8個半衰期或約12小時時，5400μg/ml之初始劑量在MRSA之MIC 90下。
每日兩次投藥較佳，此乃因磷黴素快速清除且基於來自胺基糖苷治療之先前研究數據。在比較每天一次投與與每天兩次投與之階段2 VAP研究中，每天投與兩次之氣霧化阿米卡星(作為IV抗生素之輔助療法)在減小需要額外補救抗生素之方面較為優良，Niederman等人，NKTR-061(Inhaled Amikacin)Reduces Intravenous Antibiotic Use in Intubated Mechanically Ventilated Patients During Treatment of Gram-Negative Pneumonia.27th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine Brussels,Belgium.2007年3月27-30日，Critical Care 2007,11(增刊2)：P97)。藉由本發明組合物實施治療之具有獨特挑戰性之細菌感染係藥物抗性有機體(例如MRSA)及彼等具有賦予細菌抗性之基因者。特定而言，編碼碳青黴烯酶之基因。該等β內醯胺酶藉由水解碳青黴烯來賦予β內醯胺抗生素抗性。新德里金屬-β-內醯胺酶-1(New Dehli metallo-beta-lactamase-1)(NDM-1)係B類金屬-β-內醯胺酶，其在全世界廣泛傳播且通常與所謂的「超級細菌」有關(因快速傳播及由酶賦予之抗生素抗性)。編碼NDM-1或其他碳青黴烯酶可在有機體之間藉由各種方法(包含結合、質粒交換及噬菌體轉導)進行交換。可將基因納入細菌染色體中或藉由質粒產生。本發明方法及組合物之治療可遵循鑑別細菌分離物中之碳青黴烯酶，或藉由確立具有展現抗生素抗性之細菌之患者之感染的任一標準方法。因此，本發明方法包含投與組合物且組合利用本文所闡述方法與細菌診斷學且因應患者中抗性有機體之鑑別。
用於現有機械呼吸器之理想氣霧劑遞送系統具有下列參數：該系統與由一次性組件製得之所有呼吸器模型皆相容，能夠產生較小顆粒氣霧劑大小以防止在氣管內管中浸出；且能夠快速遞送治療量之抗生素而不會產生觸發呼吸器警報或控制系統之額外氣流。具有該等參數之噴霧器-研究型PARI eFlow線上型噴霧器得到本文所揭示之數 據。藉由使雷射鑽孔之薄不銹鋼膜發生振動，產生用於藥物遞送之幾乎均勻之小顆粒氣霧劑。此技術已在手持式Altera®器件中得以證實，該器件最近批准用於在患有慢性支氣管內假單胞菌感染之囊性纖維化患者中遞送吸入用胺曲南。改為較小孔大小且位於與呼吸器吸氣管道直列式放置之單元中之類似膜較佳。該設計之獨特之處在於，膜位於管道中部，吸氣流在膜周圍自由移動以夾帶所產生之氣霧劑(參見圖1)。噴霧器連續運行，且估計之肺沈積為15%。將偏流(若為呼吸器上之特徵)調節至小於5公升/分鐘以防止在呼氣期間藥物過度溢流。
圖1係包括完整氣道之本發明系統之示意圖，該完整氣道包含呼吸器1、吸氣支路2及呼氣支路3、增濕器4、線上型噴霧器5及用於以可操作方式將系統連接至患者之固定件6。增濕器4之位置較佳地鄰近線上型噴霧器5，且噴霧器5最鄰近患者。增濕器4及噴霧器5皆藉由在與吸氣支路2之每一附接點處密封之固定件連結至呼吸器之氣道，從而不會使患者在吸氣期間將額外空氣引入吸氣支路2中。將產生高滲溶液之抗細菌組合物引入噴霧器5中以用於投與患者。與在醫學文獻中提供之藥物投與方案不同，在操作噴霧器5期間肯定地啟動增濕器4以達成如上文所闡述減小高滲溶液之滲透壓之方法。如上所述，增濕器4及/或噴霧器可藉由操作呼吸器1之控制器或程式、藉由患者吸氣啟動，或可在投與藥物組合期間連續運行。
因在遞送期間無需關斷增濕，故在增濕之後小顆粒生長至約3.2微米之平均大小，從而產生極佳周邊沈積。在整個治療過程中，將噴霧器設計為線上型式。將電子控制單元(蜂巢式電話大小)插入具有附接至噴霧器5之繩索之壁出口中。將噴霧器5插入吸氣管道之遠端附近以與任一正壓式呼吸器1一起工作。與噴射氣霧劑器件不同，圖1之系統並不引入任何額外空氣且避免了患者中之膨脹過度或氣壓性傷害。一次性藥物/器件組件消除了清洗成本，且噴霧器5在系統中之一次性 放置及通風減小了噴霧器中細菌污染之風險(此係醫院感染之已知來源)。將噴霧器置於治療之間之適當位置會最小化呼吸器迴路對環境之開放(重複感染之熟知風險)。此外，單一患者使用預防了抗性細菌之患者至患者傳播之任一風險。藥物遞送時間很可能大約為20分鐘，每天兩次。
在本發明方法中，以以下磷黴素對阿米卡星比率投與阿米卡星及磷黴素之組合：大於1.1、大於9：5、大於2：1及較佳地大於或等於2.5-2.6：1。將阿米卡星調配為阿米卡星氯化物，如下文實例6及7中所闡述。將抗生素組合溶於如本文所闡述之高滲溶液中且用於產生平均粒徑小於5微米且滲透壓小於1000mOsm/L之氣霧劑氣霧。較佳地藉由將每一抗生素置於位於機械呼吸器氣道內之線上型噴霧器中之儲存器中來遞送該組合。另一選擇為，可藉由將藥物儲存器(例如乾粉容器)附接於藉由患者吸氣或在呼吸器氣道中移動空氣以將藥物組合物推進至患者之點處來遞送任一組份。阿米卡星：磷黴素兩部分配方理想地具有近中性pH，該近中性pH係源於個別組份之量、濃度、pH及配方。
較佳地，將噴霧器密封於氣道中以防止引入額外氣流並允許抗生素調配物氣霧劑氣霧與由呼吸器系統所生成增濕空氣之組合。在本文所闡述之系統中，使空氣移動穿過呼吸器路徑會組合增濕空氣及含有抗生素調配物之氣霧劑氣霧。含有氣霧化藥物組合之空氣之移動可藉由患者吸氣來觸發或作為連續或程式化遞送方案之一部分，從而在投與抗生素組合期間噴霧器處於間歇或連續操作中。在每一情形下，藉由裝置在足以將細菌抑制或殺菌量之抗生素組合遞送至患者肺之持續時間內維持形成氣霧劑。
可藉由抗生素之量或濃度、殺菌劑量(例如任一鑑別有機體之MIC 90)來計算總抗生素遞送，或可經由臨床觀察有機體來測定。如 下文結合圖1所闡述，呼吸器系統通常具有自呼吸器之壓力生成組件延伸穿過氣道並進入止於患者處之Y形固定件之氣道。可將線上型噴霧器置於氣道中呼吸器之正壓生成機構與患者之間之任一點處；然而，較佳地在呼吸器Y形部件附近鄰近患者來放置噴霧器。呼吸器之噴霧器及增濕裝置應經定向以便增濕空氣使得氣霧劑氣霧中之個別顆粒發生吸濕性生長。如本文中其他處所述，氣霧劑氣霧顆粒自初始大小至增大大小之有利擴展(由關於每一顆粒半徑之增濕效應引起)將決定噴霧器及增濕裝置之位置。如本文所闡述，增濕空氣及抗生素溶液霧之組合亦必須減小滲透壓。
在實踐中，使患者連接至呼吸器以獲得呼吸協助且基於已知生理學參數調節呼吸器系統以提供連續及受控氣流。將本發明之抗生素組合物引入噴霧器中之儲存器中且儲存於其中直至遞送為止。為投與本發明之抗生素組合，使線上型噴霧器連接至呼吸器之氣道並啟動以產生氣霧劑氣霧。在遞送時，噴霧器自佈置於其中之振動裝置生成氣霧劑氣霧，該振動裝置通常係其中形成有許多孔口以自溶液產生界定大小之顆粒之振動網或膜。在每次遞送自高滲溶液形成之氣霧劑氣霧期間，啟動增濕生成器並維持操作狀態，從而減小滲透負荷。因此，如本文所闡述線上型噴霧器之優點在於允許通風氣道中之增濕空氣通過噴霧器並與高滲抗生素組合溶液之氣霧化部分進行組合。
儘管本文在將患者連接至機械呼吸器系統時發生之治療背景下闡述治療VAP及VAT之實施例，但本發明組合物適於投與已遠離機械呼吸器但仍患有細菌感染(通常由於診斷之VAP或VAT病狀)之患者。在該等情形下，與將抗生素遞送至患有囊性纖維化之患者一樣，可經由常用噴霧器遞送本發明之抗生素組合物。在該等情況下，所投與抗生素之總組成、調配物參數及殺菌治療方案之所有其他特性得以維持。
1‧‧‧呼吸器
2‧‧‧吸氣支路
3‧‧‧呼氣支路
4‧‧‧增濕器
5‧‧‧線上型噴霧器
6‧‧‧固定件
圖1係經組態以遞送組合物並實施本發明方法之呼吸器及線上型噴霧器之示意圖。
圖2係氣管抽吸物平均(SD)阿米卡星Cmax。
圖3係氣管抽吸物平均(SD)磷黴素。
圖4係展示與磷黴素之協同作用之阿米卡星濃度對抑制%之圖形。
圖5係阿米卡星溶液之製造步驟之流程圖。
圖6係磷黴素溶液之製造步驟之流程圖。
阿米卡星係ICU及呼吸器患者中之較佳胺基糖苷，此乃因其抵抗鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)細菌之活性優於妥布黴素。在氣霧劑研究中，400mg阿米卡星之噴霧器劑量得到11,900μg/ml之平均痰濃度且具有中值<6400μg/ml之寬可變性。Niederman等人，BAY 41-6551 Inhaled Amikacin achieves bactericidal tracheal aspirate concentrations in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia(Intensive Care Medicine 38：263-271,2012)A Pharmacokinetic Study ATS 2010 New Orleans,LA)。在此研究中使用之振動板噴霧器僅在吸氣時觸發且2.7mL調配物之遞送時間平均為50分鐘。若連續運行，則PARI振動板噴霧器具有約15%之遞送效率且可在12分鐘內遞送6mL劑量。Hahn等人，In vitro assessment of a novel nebulizer for mechanically ventilated patients based on the eFlow® technology,ISAM 2009,Monterey,CA。在階段2 CF磷黴素/妥布黴素研究中，妥布黴素之噴霧器劑量僅為20mg，且估計遞送至肺5mg。此闡釋了使用磷黴素及胺基糖苷之組合所看到之協同作用。然而，依賴於協同作用並不適於細菌可抵抗磷黴素且係危及生命之病狀之VAP 患者。
在首次檢驗時胺基糖苷之劑量似乎可過量；然而，痰大分子結合胺基糖苷，因此至多90%之胺基糖苷發生結合且由此失活。因此，使用氣霧劑胺基糖苷單一療法，需要考慮至少為MIC 90之10倍之痰濃度，且較高倍數濃度(至多25倍)可提供增加之細菌殺傷(Mendelman Am Rev Rispir Dis 1985；132：761-5)。磷黴素干擾痰拮抗作用(MacCleod，參見上文)，由此即使細菌具有磷黴素抗性，亦可藉由增加胺基糖苷之生物活性濃度使組合具有一些臨床益處。
遞送至肺之磷黴素之最佳有效劑量很可能至少為15mg，且端視噴霧器效率噴霧器劑量介於50mg至200mg之間。此係基於成功階段2 CF試驗(Trapnell等人，參見上文)，其展示在共感染患者子組中在將大約20mg藥劑遞送至肺下假單胞菌及金黃色葡萄球菌二者之細菌密度皆得以降低。在此試驗中，磷黴素之所估計40mg遞送劑量殺傷葡萄球菌之有效性高於所估計20mg劑量，從而展示較高劑量可較佳。最具可溶性磷黴素鹽係二鈉鹽且係較佳的，但亦可為其他鹽，例如鈣及胺丁三醇(tromethamine)鹽。
振動板噴霧器之最新研發(尤其由PARI研發者)使得粒徑能夠小於5微米。參見WO 2005/048982A2。具有複數個小孔口之膜可產生小於5微米且在3.5微米範圍內之平均粒徑。此可藉由在雷射鑽孔製程期間使多孔性孔較小來達成。其他振動板膜(PARI)具有4.5微米平均粒徑，如同由Aerogen/Nektar引入之振動板噴霧器。類似地，存在可產生2-3微米大小顆粒之小顆粒噴射噴霧器。當前超音波噴霧器使用2.7Mhz驅動頻率產生5微米之平均粒徑。超音波噴霧器可藉由增加超音波生成器之頻率來產生較小顆粒。當前在商業上並無高頻(2.3Mhz)噴霧器可用於美國或歐洲，但具有2-3微米粒徑。此外，超音波噴霧器將噴霧器溶液加熱且此可使得藥物在治療期間發生降解，出於此原 因，其應用已不受歡迎。
本發明包括使用增濕技術來改良以氣霧劑形式遞送之高滲溶液之耐受性。自高滲溶液產生具有小粒徑之氣霧劑可產生小顆粒組合物，該等小顆粒攜載所期望之治療劑量，但因高滲透壓(亦即約為正常滲透壓之三倍或更大(例如930mOsm/kg))而較無法耐受。氣霧劑增濕後所得到氣霧劑組合物之滲透壓將減小，且較佳係接近等滲或小於兩倍正常滲透壓(例如<620mOsm/kg)。藉由線上型增濕器產生增濕，以將滲透壓自大於三倍正常滲透壓降至小於兩倍正常滲透壓，且可能隨原始高滲溶液之性質而變化。未增濕氣霧劑之粒徑，例如4微米顆粒之吸濕性生長所造成之稀釋度遠高於3微米以下顆粒之生長。在該等高滲溶液中，溶液中之滲透性離子較佳係大於40毫當量/L。增濕法可應用在從各種高滲溶液形成且希望達到相配耐受性之氣霧劑。其實例包括任何需要高濃度效能之小分子量藥物，或可在溶液中產生高滲透負荷之與多種陰離子或陽離子形成鹽之化合物。
在下文之本發明中，胺基糖苷/磷黴素組合在投與時具有高滲性，但在遞送後藉助於比環境空氣提高之濕度優勢而接近等滲。舉例而言，若粒徑平均自3.5生長至4.5微米，則稀釋度係半徑之三次方之函數或為4.91/11.3。因此，使用小顆粒氣霧劑隨後因增濕而吸濕性生長時，將實質性減小肺上之滲透壓負荷。使用較大初始粒徑將具有類似效應。舉例而言，自5微米顆粒生長至6微米顆粒將得到15.6/27之稀釋度。若使顆粒生長至遠大於5微米，則耐受性將不會成為主要問題，此乃因很少顆粒會因在呼吸器及氣管內管道中「浸出」而沈積於氣道中。此點已由Palmer(參見上文)出示在關於增濕法對總藥物遞送之有害效應之專題研究中。該等研究主要利用噴射噴霧器，其在增濕造成生長之前具有平均4-5微米顆粒。吸濕性生長會導致浸出且較少藥物遞送至氣道中。舉例而言，應用4.91/11.3之比率，若將高滲溶液 與具有3.5微米平均顆粒之噴霧器一起使用，則高達710之滲透壓將平均而言成為等滲性。稍微高滲調配物可以被肺耐受，且滲透壓高達800之調配物很可能採用本文所闡述之增濕技術而具有良好耐受性。
設計用於呼吸器應用之PARI線上型噴霧器可配備有小孔膜，具有10mL之載流體積容量，且具有0.5-0.6ml/分鐘之遞送速率。儘管其當前並不經組態以用於在吸氣時觸發，但噴霧器可在以可操作方式連接至呼吸器之控制系統時如此組態。據估計，粒徑為3.2微米。10mL調配物(具有100mg至300mg磷黴素及300mg至600mg阿米卡星，15%效率比)會適當地殺傷金黃色葡萄球菌及假單胞菌。理想調配物在稀釋之後含有至少20毫當量/l氯陰離子。50mg/mL阿米卡星及20mg/mL磷黴素溶液(含有氯陰離子，調節至pH介於4.5與7.5之間)之估計滲透壓大約為750-850osm/L。若藉由增濕進行稀釋，則在沈積於氣道中時此很可能接近等滲範圍。為改變遞送劑量，可使用較小或較大體積，或另一選擇為或與之組合，在呼吸之吸氣階段觸發遞送以增加沈積量。
實例1-用於氣霧化之磷黴素/阿米卡星溶液之製備。
可如下所述來製備具有2.5-2.6：1比率之磷黴素/阿米卡星溶液：將磷黴素二鈉(12.90g，10.00g游離酸)溶於250mL水中且藉由逐滴添加4.5N HCl(據估計1mL)來將pH調節至7.41。向所得溶液中添加25gm阿米卡星鹼。藉由添加4.5N HCl(4.5N HCl之總量為1.7mL)來將溶液之pH調節至7.60。使用水將溶液稀釋至500mL並經由0.2.μ.m Nalge Nunc 167-0020膜過濾器過濾以達成無菌性。可藉由使用1.7mL 4.5N HCl在總共50L中存在總共306mg氯離子來計算氯離子含量。因在1L中1毫當量Cl=35.5mg，則在50mL中1毫當量Cl=1.775mg。因此，306mg/1.775mg=172.4毫當量/L。經量測此調配物之滲透壓為592mOsm/kg，此高於正常生理學值310mOsm。
實例2-藉由增濕減小溶液之滲透壓。
如上所述來製備2：5-2.6：1磷黴素/阿米卡星溶液。使用線上型電子振動板噴霧器(PARI,Starnberg GR)，在乾燥(4%)及濕潤(100%)濕度中將調配物霧化。在乾燥條件下，平均粒徑(如藉由Malvern X雷射粒度儀所量測)為2.9μm，在100%濕度下增加至3.2μm。
球因體積係半徑之三次方之函數，故下列方程式得到稀釋因子。
因此，將調配物平均稀釋0.75倍，從而指示所遞送調配物之滲透壓為592×0.75=444mOsm/Kg。
實例3-在機械通風患者中經由PARI研究型eFlow ® 線上型噴霧器系統遞送之氣霧化阿米卡星及磷黴素之隨機化、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增階段1b研究。
可藉由使用200mg填充於玻璃小瓶或兩部分乾燥液體噴霧器中之純乾粉磷黴素二鈉來製備乾粉磷黴素、液體阿米卡星溶液。在單獨噴霧器、吹-灌-封容器或兩部分噴霧器中，將500mg阿米卡星鹼溶於10mL無菌水中，且使用HCl將pH調節至4.5至7.5之範圍。然後將兩種組份一起混合，從而得到具有20mg/mL磷黴素、50mg/ML阿米卡星之溶液。溶液之滲透壓大約為600mOsm/Kg，但可端視用於調節阿米卡星溶液之pH之HCl量而變化至多10%。亦藉由使阿米卡星鹼採用氯抗衡陰離子，並不使用阿米卡星之硫酸鹽。
設計治療方案以控制安全性、效率、耐受性，且進一步闡釋在經由PARI研究型eFlow®線上型噴霧器系統向機械通風患者遞送2mL、4mL、6mL、8mL及10mL劑量後臨床診斷有VAP之患者中霧化阿米卡星/磷黴素之全身性及氣管抽吸物藥物動力學。
臨床診斷有VAP且在氣管抽吸物試樣中具有革蘭氏陽性或革蘭氏陰性有機體之成人患者預計進行機械通風3天。
每一成人患者接受3個遞增劑量之50mg/mL阿米卡星及20mg/mL磷黴素之混合物，其中各劑量間隔24±2小時(表1)。在第3天，患者接受2個間隔2小時之盲法隨機化治療(阿米卡星/磷黴素及體積匹配之安慰劑[0.9%生理鹽水])。
使用定位於呼吸器與患者之間之吸氣管道中之單一患者多治療噴霧器(研究型eFlow®線上型噴霧器系統；PARI Pharma GMBH,Starnberg,Germany)投與所有治療。噴霧器維持線上型狀態直至遞送所有治療為止。如本文所記載，噴霧器具有振動多孔膜，且生成具有小液滴及窄大小分佈之氣霧劑，此對於沈積於下氣道中而言係最佳的。
在於每一劑量之後24小時期間獲得之氣管抽吸物及血漿試樣中量測阿米卡星及磷黴素之濃度，且測定最大濃度(Cmax)。自第一劑量直至在接受最後劑量之後24小時為止評價不良事件。
在每一劑量之噴霧用阿米卡星/磷黴素溶液之後，自每一患者獲得氣管抽吸物試樣。每一阿米卡星Cmax值大於等於最近公開之分離物收集中所闡述1477種綠膿桿菌分離物之90%最小抑制濃度(MIC90；32μg/mL)之89倍。Zhanel等人，Diagn Microbiol Infect Dis 2011,69：291。
6mL劑量後之平均阿米卡星Cmax大於等於綠膿桿菌之MIC 90之406倍(圖2)。每一磷黴素Cmax值大於等於148種甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌分離物之公開MIC 90值(MRSA；32μg/ml)之54倍。6mL劑量後之平均磷黴素Cmax大於等於MRSA之MIC90之281倍(圖3)。在投藥之後6小時，所有磷黴素氣管抽吸物濃度保持大於等於MRSA之MIC 90之2.2倍。血漿濃度小於氣管抽吸物中之濃度之1/2000：最高觀察阿米卡星血漿濃度為1.4μg/ml；此小於在全身性劑量之後之推薦峰濃度(35μg/ml)。最高觀察磷黴素血漿濃度為0.8μg/ml。臨床探究者認為並無不良事件與研究藥物治療相關。並未發現因應研究藥物之氧飽和度或峰氣道壓力之變化。在完成研究之後28天，所有患者皆得以存活。在使用線上型噴霧器系統氣霧化投與噴霧用阿米卡星/磷黴素溶液之後，在患有VAP之機械通風患者中達成阿米卡星及磷黴素之高氣管抽吸物濃度。阿米卡星及磷黴素之全身性暴露遠低於氣管抽吸物值。噴霧用阿米卡星/磷黴素溶液耐受良好。
在機械通風患者中，經由PARI研究型eFlow®線上型噴霧器系統遞送組合抗生素阿米卡星/磷黴素(50mg/mL阿米卡星及20mg/mL磷黴 素)調配物。在機械通風患者中，經由PARI研究型eFlow®線上型噴霧器系統遞送安慰劑：0.9%生理鹽水(具有與抗生素投藥時間表匹配之體積)。
將eFlow®線上型噴霧器系統定位於Puritan Bennett 840呼吸器與患者之間之吸氣管道中。置於適當位置後，噴霧器維持線上型狀態直至遞送所有研究藥物劑量為止。在噴霧調配物及遞送整個劑量期間繼續增濕。
患者係臨床診斷有VAP或VAT(在革蘭氏染色氣管抽吸物後具有革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌)之介於18歲與80歲之間之男性或女性且預計進行機械通風至少三天。
該等結果支持患有VAP或VAT之機械通風患者中噴霧用阿米卡星/磷黴素溶液之其他臨床試驗。
該等結果顯示，在使用線上型噴霧器系統實施氣霧化投與之後，在患有VAT或VAP之機械通風患者達成中阿米卡星及磷黴素之高痰濃度。
實例4-用於VAT/VAP之臨床研究
使用24只分配至4個劑量組(每組三隻雄性及三隻雌性)之小獵犬(beagle dog)實施GLP(良好實驗室操作規範)研究，且暴露於利用PARI研究型eFlow®線上型噴霧器系統使用配備有嘴管之封閉面罩生成之氣霧劑。氣霧劑含有對照(注射用水，在1組中)或組合調配物(含有50mg/mL阿米卡星及20mg/mL磷黴素，使用HCl調節pH，對於2至4組而言)。在第1天及第7天測定氣霧劑濃度。治療時段為7天且在第8天對狗終止治療。每一組中阿米卡星/磷黴素之平均日達成劑量為32.1：12.4mg/kg/天(2.59：1比率)(2組)、63.0：24.7mg/kg/天(92.55：1比率)(3組)及116.8：47.5mg/kg/天(92.46：1比率)(4組)。最高估計肺劑量為29.2mg/kg/天阿米卡星及11.9mg/kg/天磷黴素。基於分析方法之可 呼吸粒徑分佈(MMAD[質量中值直徑])經測定平均為2.80μm(GSD=1.778，對於阿米卡星而言)及2.75μm(GSD=1.670，對於磷黴素而言)。
所有狗皆對於氣霧劑之耐受性良好。基於臨床觀察、體重、食物消耗、檢眼鏡檢查或心電圖，並無治療相關性不良效應。所觀察到臨床病理學值之任何變化皆歸因於正常動物變動。在觀察時並未觀察到治療相關性異常。在組織學評估組織時，並未觀察到治療相關性不良發現。
使用WinNonlin藥物動力學軟體5.2.1版(Pharsight公司)估計毒物動力學參數。使用與血管外投與途徑一致之非房室方式進行參數估計。自第1天及第7天中血漿中之個別阿米卡星及磷黴素濃度生成所有參數。血漿阿米卡星及磷黴素濃度對時間特徵曲線與吸入劑量途徑一致，其中在投藥後吸收階段血漿濃度發生雙相下降。對阿米卡星及磷黴素二者之全身性暴露通常在雄性與雌性之間相當且在重複投藥後並無明顯累積指示。第7天中高劑量值之峰血漿濃度(Cmax)介於13.2μg/ml至39.3μg/ml之間(對於阿米卡星而言)及介於8.7μg/ml至28.7μg/ml之間(對於磷黴素而言)。
基於研究結果，使小獵犬暴露於氣霧劑後再進行顯著暴露，且在7天治療時段中並未觀察到不良效應。NOAEL視為遞送116.8阿米卡星mg/kg/天及47.5磷黴素mg/kg/天作為組合抗生素氣霧劑。此大約為所估計人類暴露之30倍。
實例5-阿米卡星及磷黴素組合抵抗抗性革蘭氏陰性病原體之協同作用。
自全球抗微生物監視保藏中心(worldwide antimicrobial surveillance collection，SENTRY，其含有來自6個大洲之35,000種有機體(56/62之有機體收集於2011年))選擇62種阿米卡星抗性菌株。鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌及肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)之62種分離物具有>32μg/ml之阿米卡星最小抑制濃度(MIC)(臨床與實驗室 標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute)[CLSI]：中間性或抗性；歐洲抗菌敏感性委員會(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)[EUCAST]：抗性)。針對阿米卡星(0.25-1024μg/ml)、磷黴素(0.1-409.6μg/ml)及阿米卡星/磷黴素(5：2比率)使用CLSI方法(具有補充物之瓊脂稀釋液)測試每一分離物。對照菌株包含一定範圍之MIC值(阿米卡星：0.25-1024μg/ml；磷黴素：0.1-409.6μg/ml)。
對於21種鮑氏不動桿菌、21種綠膿桿菌及20種肺炎克雷伯菌菌株而言，使用阿米卡星/磷黴素組合減小阿米卡星(表1)及磷黴素(表2)之MIC值。對於對照菌株而言，100%之阿米卡星及91.7%之磷黴素MIC值在公開範圍內。
對於鮑氏不動桿菌菌株而言，具有高阿米卡星抗性之菌株之效應最明顯(MIC,>1024μg/ml)；對於該5種分離物而言，使用阿米卡星/磷黴素組合將阿米卡星MIC值減小至<256μg/ml。對於21種綠膿桿菌菌株中之11種而言，在添加磷黴素時阿米卡星MIC值保持穩定(±一個log2稀釋步驟)。對於其他10種菌株而言，在添加磷黴素時阿米卡星MIC值降低4倍以上。對於20種肺炎克雷伯菌株中之9種而言，在添加磷黴素時阿米卡星MIC值保持穩定。對於其他11種菌株而言，在添加磷黴素時阿米卡星MIC值降低4倍以上(對於6/11菌株而言，降低32倍以上)。
總而言之，在使用阿米卡星/磷黴素組合時，阿米卡星(表1)及磷黴素(表2)之中值MIC值各自降低兩倍。添加磷黴素會將抑制所有62種分離物所需之阿米卡星濃度自>1024減小至<256μg/mL(圖4)。
以5：2比率組合阿米卡星與磷黴素會顯著增強阿米卡星抵抗62種革蘭氏陰性阿米卡星抗性病原體之功效。阿米卡星及磷黴素之間之相互作用隨分離物而有所變化，且介於不可檢測至高度協同作用之間。 該等結果支持研發可達成高藥物濃度之用於氣霧化投與之阿米卡星/磷黴素組合。
實例6-來自阿米卡星鹼及pH平衡之阿米卡星氯化物調配物。
設計吸入溶液以在投與時可耐受且有大量文獻鑑別一些影響耐受性之關鍵參數。溶液pH、溶液滲透壓及溶液中滲透性陰離子之存在皆決定了溶液是否可可接受地遞送至肺而不會觸發不良反應(咳嗽、支氣管痙攣等)。
阿米卡星及磷黴素之兩部分調配物(其在即將使用之前混合)經設 計以便最終混合溶液儘可能接近pH中性，同時最大化每一組份之穩定性。磷黴素在鹼性條件下最穩定，此需要阿米卡星溶液具有較低pH，從而所得混合物為中性。
將阿米卡星之酸性、檸檬酸鹽緩衝調配物(基於商業可注射調配物)與未緩衝調配物在pH 7下進行比較。藉由在增加之鹼性pH值下將每一者混合至磷黴素溶液中(此增強了磷黴素之溶液穩定性)來實施混合物實驗。結果見於表3中。
另一調配物使用粉末形式之磷黴素二鈉與阿米卡星溶液混合。將兩種阿米卡星調配物與適當量之磷黴素二鈉粉末混合且評估所得溶液pH。結果見於表4中。
數據展示，所有最終溶液皆屬於關於肺生理學視為可接受之pH 範圍內(約4.2-8.0)。在與pH 8、9或10下磷黴素混合時，pH 7下阿米卡星產生pH為7.51-7.56之最終溶液。pH變得鹼性更大，磷黴素愈加穩定。因此，視需要，可產生磷黴素之較大鹼性調配物。
數據亦證實，包括與所需量磷黴素二鈉粉末混合之阿米卡星溶液之粉末調配物會得到具有可接受pH(6.87-7.58)之所得溶液。
具有中性pH阿米卡星組份之兩部分液體調配物亦較為有益且由患者耐受良好。
實例7-阿米卡星/磷黴素組合之製造計劃。
阿米卡星磷黴素吸入系統(AFIS)由阿米卡星溶液(AMS)(3mL無菌單元劑量安瓿(ampoule)，100mg/mL)、磷黴素溶液(FFS)(3mL無菌單元劑量安瓿，40mg/mL)及PARI研究型eFlow®線上型噴霧器系統組成。將AMS及FFS分配至噴霧器儲存器以產生阿米卡星磷黴素混合物(AFA)。噴霧器將氣霧化AFA直接遞送至呼吸器之吸氣臂中以用於接受機械通風之患者。
阿米卡星鹼(EP)係藥典級(Ph Eur)且由ACS Dobfar S.p.a在DMF 13762下製得。API係在Bergamo,Italy中製得。磷黴素二鈉係藥典級(Ph Eur)且由Ercros,S.A.在DMF 14341下製得。API係在Madrid,Spain中製得。阿米卡星鹼係起始材料，而非商業硫酸阿米卡星。阿米卡星鹼具有大約11之pH，且需要大量HCl來中和pH。在兩部分調配物(用於與等體積之40mg/mL磷黴素組合以生成50mg/mL阿米卡星、20mg/mL磷黴素之最終調配物)中，100mg/mL阿米卡星溶液具有7.5-7.6之最終pH且具有大約533mOsmol/kg之滲透壓，其中僅大約170mOsmol/kg係源於阿米卡星，其餘部分係來自氯陰離子。此濃度之氯陰離子提供預防咳嗽之滲透性陰離子。
與之相比，硫酸阿米卡星之起始pH為3.5-5.5且需要少量HCl或無需HCl來中和溶液pH。應注意，在Neiderman文件(參見上文)中，將硫 酸阿米卡星以氣霧劑形式遞送至VAP患者且在一些患者中報導有支氣管痙攣。與之相比，在實例3中呈現之研究中並未看到此現象。如上所述，最終調配物具有50mg/ml之阿米卡星濃度及大約265毫當量/公升之氯陰離子濃度。可接受範圍之下端為25mg/ml之阿米卡星濃度及大約130毫當量/公升之氯陰離子濃度；然而，在低至30毫當量/公升時氯離子可與另一陰離子一起使用。阿米卡星濃度之上端為100mg/ml且氯陰離子濃度大約為540毫當量/公升。此調配物得到900mOsmol/L之滲透壓且任何增加皆會防止濕度足以使其可耐受之調配物之稀釋。
圖5中提供繪示阿米卡星溶液之製造製程之步驟之流程圖。該流程圖指示其中每一原材料皆進入製造製程中。
如下所述來製造阿米卡星溶液：
1.將計算量之注射用水(WFI)添加至不銹鋼箱中。
2.將計算量之阿米卡星添加至箱中並混合直至溶解為止。
3.添加90%之計算量之HCl並混合5-10分鐘。
4.使用剩餘HCl滴定阿米卡星-HCl溶液直至溶液達到pH 7.0±0.3為止。
5.使用WFI使溶液達到最終質量並混合10-15分鐘。
6.經由0.22微米過濾器將溶液過濾至容納箱中。
7.經由兩個0.22微米過濾器連續過濾溶液。
8.使用吹/灌/封設備形成LDPE安瓿，填充至目標重量且然後密封安瓿。
9.對LDPE安瓿實施100%目測檢查及完整性測試。
10.個別地箔外包裝安瓿。
11.對箔外包裝之安瓿實施100%洩漏檢測。
圖6中提供繪示磷黴素溶液之製造製程之步驟之流程圖。該流程圖指示其中每一原材料皆進入製造製程中。
如下所述來製造磷黴素溶液：
1.將計算量之WFI添加至不銹鋼箱中。
2.將計算量之磷黴素添加至箱中並混合直至溶解為止。
3.添加90%之計算量之HCl並混合5-10分鐘。
4.使用剩餘HCl滴定溶液直至溶液達到pH 8.0±0.3為止。
5.使用WFI使溶液達到最終質量並混合10-15分鐘。
6.經由0.22微米過濾器將溶液過濾至容納箱中。
7.經由兩個0.22微米過濾器連續過濾溶液。
8.使用吹/灌/封設備形成LDPE安瓿，填充至目標重量且然後密封安瓿。
9.對LDPE安瓿實施100%目測檢查及完整性測試。
10.個別地箔外包裝安瓿。
11.對箔外包裝之安瓿實施100%洩漏檢測。
選擇1-使用階段2製造製程
在按比例放大之商業中，可將製造製程轉移至擅長吹/灌/封技術之其他合約製造場所中。
因此，兩種溶液將含於一個具有兩個室及單一開口之外包裝安瓿中。在使用時，將兩種溶液同時分配至噴霧器中。
本文所引用之所有參考文獻皆以引用方式明確併入本文中。
1‧‧‧呼吸器
2‧‧‧吸氣支路
3‧‧‧呼氣支路
4‧‧‧增濕器
5‧‧‧線上型噴霧器
6‧‧‧固定件

Claims (29)

  1. 一種系統，其包括：機械呼吸器，其包括用於將由該呼吸器生成之正氣壓傳輸至患者之氣道，增濕空氣源，其以可操作方式連接至該氣道及氣道入口固定件；及線上型噴霧器，其以可操作方式在該氣道入口固定件處連接至該氣道，其中該噴霧器包括：儲存器，其含有阿米卡星(amikacin)及磷黴素之組合，阿米卡星對磷黴素之比率大於1.0：1.0且存於具有至少約30當量/L滲透性陰離子之高滲鹽水溶液中；及振動板膜，其具有複數個直徑小於2.5微米之孔口。
  2. 如請求項1之系統，其中該噴霧器具有入口及出口，其各自以可操作方式在該氣道入口固定件處連接並密封，從而使該噴霧器不會讓額外空氣引入該氣道中。
  3. 如請求項2之系統，其中該氣道入口固定件之佈置鄰近呼吸器Y形部件。
  4. 如請求項1之系統，其中該線上型噴霧器具有環繞該振動膜之環形排放空間。
  5. 如請求項1之系統，其中該線上型噴霧器以連續模式操作以生成氣霧劑氣霧。
  6. 如請求項1之系統，其進一步包括平均粒徑小於5微米且滲透壓小於800mOsmol/L之該高滲溶液之氣霧劑氣霧。
  7. 如請求項1之系統，其中該儲存器含有介於約100mg至約300mg之間之磷黴素及介於約150mg至650mg之間之阿米卡星。
  8. 如請求項1之系統，其進一步在該氣道內且在該線上型噴霧器遠 端包括增濕空氣與該氣霧劑氣霧之混合物。
  9. 如請求項8之系統，其進一步包括電控制單元，以在該患者吸氣時觸發投與該混合物。
  10. 如請求項1之系統，其中該比率大於2.6：1.0。
  11. 一種醫藥組合物，其包括：於高滲溶液中組合之殺細菌濃度之阿米卡星及磷黴素，其中阿米卡星：磷黴素比率大於1.0：1.0且具有至少約30當量/L滲透性陰離子。
  12. 如請求項11之組合物，其中該溶液之滲透壓小於約1,000mOsmol/L。
  13. 如請求項11之組合物，其中阿米卡星之濃度為至少約50mg/ml。
  14. 如請求項11之組合物，其中磷黴素之濃度為至少約20mg/ml。
  15. 如請求項11之組合物，其具有介於約4.4與約7.5之間之pH。
  16. 如請求項12之組合物，其中滲透性陰離子之濃度為至少約40毫當量/L且滲透壓介於約310mOsmol/L與小於約800mOsmol/L之間。
  17. 如請求項11之組合物，其中該溶液含有介於100mg與300mg之間之磷黴素。
  18. 如請求項11之組合物，其中該溶液含有介於150mg與600mg之間之阿米卡星。
  19. 如請求項11之組合物，其中該磷黴素係其水溶性鹽。
  20. 如請求項11之組合物，其中該滲透性陰離子係氯離子。
  21. 如請求項11之組合物，其中該比率大於2.6：1.0。
  22. 一種組合物，其包括：第一組份，其包括濃度大於100mg/ml且pH介於約4.5至約6.0之間之阿米卡星之分離部分，及 第二組份，其包括至少40mg磷黴素二鈉之分離部分，其中阿米卡星對磷黴素之比率大於1.0：1。
  23. 如請求項22之組合物，其中自粉末重構該磷黴素，以得到在pH介於約8.0與9.5之間之溶液中濃度大於110mg/ml之溶液。
  24. 如請求項22之組合物，其中組合該第一組份及該第二組份，以得到pH介於6.9與7.4之間、具有至少30當量/L氯陰離子且滲透壓介於約680mOsmol/L至780mOsmol/L之間之混合物。
  25. 如請求項22之組合物，其進一步包括無菌水溶液之儲存器。
  26. 如請求項22之組合物，其中將該第一組份及該第二組份分開密封於單獨容器中。
  27. 如請求項22之組合物，其中該第一組份在pH介於8.0與9.5之間之溶液中之濃度大於110mg/ml。
  28. 如請求項22之組合物，其中該比率大於2.6：1.0。
  29. 一種增濕之氣霧劑氣霧，其包含如請求項11至28中任一項之組合物。
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