TW201424765A - 膠原刺激物及其於處理皮膚之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於預防、改善或減輕皮膚老化跡象之方法,其使用包含增強皮膚產生膠原蛋白的新穎活性劑之化妝品組合物。
Description
本發明大體上係關於改善人類皮膚之美學性外觀及健康的化合物、化妝品調配物及方法。特定言之,本發明係關於促進人類皮膚中原膠原、膠原蛋白及/或彈性蛋白產生之化合物。
膠原蛋白為身體之主要結構蛋白。其由三條以緊密三螺旋形式捲繞在一起之蛋白鏈組成以形成原纖維。原纖維於細胞外基質中交聯以提供圍繞細胞之結構骨架,其有助於支持細胞形狀及分化。網狀膠原蛋白網路使細胞結合在一起,且提供其中細胞發育及起作用之支持構架或環境。膠原蛋白之刺激為皮膚提供其強度、耐久性及光滑、豐潤的外觀。
膠原蛋白由纖維母細胞(其為位於真皮中之特殊皮膚細胞)經由複雜的多步驟過程形成,該多步驟過程涉及新生原膠原蛋白股中離胺酸殘基之羥基化。所得羥基離胺醯基幫助形成三螺旋且在細胞外基質中充當用於交聯之連接位點。參見Van der Slot等人,2003,J.Biol.Chem.,278:40967-40972;Walker等人,2005,Matrix Biology,23:515-523;Wu等人,2006,Exp.Cell Res.,312:3485-3494。因此,此修飾對原膠原之穩定性、膠原蛋白原纖維之分子間交聯及最終真皮基質之維護而言至關重要。
持續需要刺激人類皮膚中原膠原及/或膠原蛋白產生之藥劑。因此,本發明之一目標為提供用於刺激人類皮膚中原膠原及/或膠原蛋白產生之新的化合物、其化妝品調配物及方法。本發明之另一目標為提供用於改善皮膚之總體外觀的方法,包括藉由刺激原膠原及/或膠原蛋白產生來治療、逆轉、減輕、預先阻止及/或預防老化跡象,諸如皮膚皺紋及細紋、皮膚下垂及/或皮膚變薄。
前述論述僅為提供對此項技術所面臨之問題的本質的較佳理解而呈現,且不應以任何方式理解為承認先前技術。
根據前述目標及其他,本發明提供當局部施用至人類外皮(皮膚、唇部、指甲、毛髮等)、尤其皮膚時改善一或多種皮膚老化跡象之化合物及其化妝品調配物。本發明化合物使得真皮纖維母細胞內原膠原及/或膠原蛋白產生增加且因此將對減輕皮膚上之老化外觀具有有益作用。
在本發明之一個態樣中,提供用於改善人類皮膚之美學性外觀的化妝品組合物,其包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之刺激皮膚中原膠原及/或膠原蛋白產生之活性劑。本發明化合物將具有式I(a)之結構:
其中,L為鍵或選自以下之二價基團:-(C=O)-、-O-(C=O)-、-N(R*)-(C=O)-、-(CH2) k -、-O-(CH2) k -、-N(R*)-(CH2) k -、-(CH2) k -(C=O)-、-(CH2) k -O-(C=O)-、-(CH2) k -N(R*)-(C=O)-,其中K為1-3之整數,且其中L典型地為-CH2-;Q表示選自以下之五員雜環:
其中ε1、ε2及ε3獨立地選自N、NH、NR*、S及O;其限制條件為若連接點為ε1、ε2或ε3,則彼位置表示N;且其中不為連接點之碳原子
可視情況經基團R取代;且其中虛線圓圈表示各環可包含零個、一個或兩個雙鍵;R1-R5在每次出現時獨立地選自基團R;其中R選自氫;-F;-Cl;-Br;-I;-OH;-OR*;-NH2;-NHR*;-N(R*)2;-N(R*)3 +;-N(R*)-OH;-N(→O)(R*)2;-O-N(R*)2;-N(R*)-O-R*;-N(R*)-N(R*)2;-C=N-R*;-N=C(R*)2;-C=N-N(R*)2;-C(=NR*)-N(R*)2;-SH;-SR*;-CN;-NC;-(C=O)-R*;-CHO;-CO2H;-CO2 -;-CO2R*;-(C=O)-S-R*;-O-(C=O)-H;-O-(C=O)-R*;-S-(C=O)-R*;-(C=O)-NH2;-(C=O)-N(R*)2;-(C=O)-NHNH2;-O-(C=O)-NHNH2;-(C=S)-NH2;-(C=S)-N(R*)2;-N(R*)-CHO;-N(R*)-(C=O)-R*;-(C=NR)-O-R*;-O-(C=NR*)-R*;-SCN;-NCS;-NSO;-SSR*;-N(R*)-C(=O)-N(R*)2;-N(R*)-C(=S)-N(R*)2;-SO2-R*;-O-S(=O)2-R*;-S(=O)2-OR*;-N(R*)-SO2-R*;-SO2-N(R*)2;-O-SO3 -;-O-S(=O)2-OR*;-O-S(=O)-OR*;-O-S(=O)-R*;-S(=O)-OR*;-S(=O)-R*;-NO;-NO2;-NO3;-O-NO;-O-NO2;-N3;-N2-R*;-N(C2H4);-Si(R*)3;-CF3;-O-CF3;-PR*2;-O-P(=O)(OR*)2;-P(=O)(OR*)2;全氟烷基;脂族C1-C12烴基;C1-C12芳族烴基;或C1-C12雜芳基;其中R*在每次出現時獨立地為氫或視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代之飽和、部分飽和或芳族分支鏈、環狀或直鏈C1-C20烴基;且其中R1、R2、R3、R4及/或R5中之一者較佳為-CN且剩餘的取代基R1、R2、R3、R4及/或R5較佳為氫。
RN為氫或視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代之飽和、部分飽和或芳族C1-C20烴基,但RN典型地為氫或甲基;及其鹽。
在其他實施例中,L為-CH2-且Q為選自以下之5員含氮雜芳基:
其中X為氧原子、硫原子或NR*,且R6及R7獨立地選自如上文所定義之基團R,且Q較佳為以下基團:
在本發明之其他態樣中,取代基RN為氫或甲基及/或R1、R3、R4或R5為氫。在另一實施例中,R2為-CN。
在本發明之另一態樣中,提供包含具有結構I(b)之化合物及其鹽的化妝品組合物:
式I(a)及I(b)之化合物可於化妝品上可接受之媒劑中調配,該等媒劑可包含成膜聚合物、增稠劑、pH值調節劑、防腐劑、乳化劑、膠凝劑、抗氧化劑、芳香劑、著色劑及其類似物中之一或多者。媒劑可包含油包水、水包油、水包聚矽氧或聚矽氧包水乳液,且典型地將進一步包含乳化劑。有效量之化合物典型地將為約0.00001重量%至約1重量%(更典型地0.001重量%至約0.5重量%)之組合物。調配物可視情況包括類視黃素,現舉數例,例如視黃酸、視黃醇、視黃醛、乙酸視黃酯、視黃醇之脂肪酸酯(諸如棕櫚酸視黃酯)。
在本發明之另一態樣中,提供一種用於改善人類皮膚之美學性外觀的方法,其包含向有需要之皮膚區域局部施用包含有效量之式I(a)或I(b)化合物之組合物,持續足以改善該人類皮膚之美學性外觀的時間。人類皮膚之美學性改善可為皮膚之任何屬性或特徵的改善,包括(但不限於):(a)治療、減少及/或預防細紋或皺紋;(b)減小皮膚毛孔大小;(c)改善皮膚厚度、豐潤度及/或緊度;(d)改善皮膚光滑度、柔嫩度及/或柔軟度;(e)改善皮膚色調、光彩及/或透明度;
(f)改善原膠原及/或膠原蛋白產生;(g)改善彈性蛋白之維護及重塑;(h)改善皮膚肌理及/或促進組織重塑;(i)改善皮膚屏障修復及/或功能;(j)改善皮膚輪廓外觀;(k)恢復皮膚光澤及/或亮度;(l)補充皮膚中之必需營養素及/或成分;(m)改善因老化及/或停經而下降之皮膚外觀;(n)改善皮膚保濕;(o)增加皮膚彈性及/或回彈性;(p)治療、減輕及/或預防皮膚下垂;(q)改善皮膚緊致度;及(r)減少色素斑點及/或斑狀皮膚;及(s)改善因光繞射或反射造成之皮膚光學特性。
在一相關實施例中,提供一種用於治療人類皮膚(典型地為臉部皮膚)上之皺紋及/或細紋之方法,其包含向有需要之皮膚區域局部施用(例如向皺紋或細紋施用)式I(a)或I(b)之組合物,持續足以改善該人類皮膚之美學性外觀的時間。治療可為每天最少一次或兩次且可持續至少四週、典型地至少八週或八週以上之時間。組合物可視情況進一步包含改善皮膚外觀有效量之類視黃素及/或α-羥基酸(例如乙醇酸)及/或β-羥基酸(例如水楊酸)。
在一相關態樣中,提供用於增強人類皮膚產生膠原蛋白或原膠原的方法,其包含向有需要之皮膚(例如下垂皮膚、變薄皮膚、受皺紋及細紋之苦的皮膚等)區域局部施用包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之式I(a)或I(b)化合物的局部組合物,持續足以改善其外觀之時間。治療可為每天最少一次或兩次且可持續至少四週、典型地至少八
週或八週以上之時間。組合物可視情況進一步包含改善皮膚外觀有效量之類視黃素及/或α-羥基酸(例如乙醇酸)及/或β-羥基酸(例如水楊酸)。
在本發明之另一態樣中,提供用於降低人類皮膚上皺紋或細紋之嚴重性、減少其數目或預防或預先阻止其開始的方法,其包含與有效量(例如0.01重量%-5重量%,w/w)之視黃醇及/或有效量(例如0.001重量%-5重量%,w/w)之α-羥基酸(例如乙醇酸)及/或β-羥基酸(例如水楊酸)組合向有需要之皮膚(例如起皺皮膚)區域局部施用有效量(例如0.0001重量%-1重量%,w/w)之式I(a)或I(b)化合物。治療可為每天最少一次或兩次且可持續至少四週、典型地至少八週或八週以上之時間。
在閱讀本發明之以下【實施方式】及申請專利範圍後將更佳地理解本發明之其他態樣、特徵及優勢。
本發明之詳細實施例揭示於本文中;然而,應瞭解所揭示之實施例僅說明本發明可以各種形式實施。另外,結合本發明之各種實施例給出之各實例意欲為說明性而非限制性。此外,圖式未必按比例繪製,且一些特徵可誇大以顯示一個實施例組件之細節。另外,圖式中所展示之任何量測值、規格及其類似物意欲為說明性而非限制性。因此,本文所揭示之特定結構及功能細節不應解釋為限制性,而僅為用於教示熟習此項技術者不同地使用本發明的一個代表性基礎。
除非另外提供,否則本文中所用之所有術語均欲具有其一般含義。「化妝品上可接受」意謂特定組分在所用水準下通常視為安全且無毒的。如本文所用之術語「預防」包括延遲特定皮膚老化跡象之開
始或進展。術語「薄皮膚」包括在隨時間老化情況下變得較薄之皮膚以及過早變薄之皮膚,其可例如由光老化引起。在一個實施例中,過早變薄的皮膚已由臨床醫師診斷為如此。片語「有需要之個體」係指可受益於改善之真皮外觀或健康的人類,包括男性或女性。在一些實施例中,有需要之個體為女性。術語「皮膚」包括(但不限於)唇部、臉部皮膚、手部、手臂、頸部、頭皮及胸部。如本文所用,術語「基本上由……組成」如由閱讀本說明書所理解意欲將本發明限於規定材料或步驟及並不實質上影響所主張發明之基本及新穎特徵之材料或步驟。
本發明化合物改善人類皮膚之外觀。在不希望受任何特定理論束縛的情況下,咸信其藉由刺激皮膚中原膠原及/或膠原蛋白之產生來達成此目的。本發明化合物通常將具有式I(a)之結構:
其中,L為鍵(亦即L不存在)或選自以下之二價基團:-(C=O)-、-O-(C=O)-、-N(R*)-(C=O)-、-(CH2) k -、-O-(CH2) k -、-N(R*)-(CH2) k -、-(CH2) k -(C=O)-、-(CH2) k -O-(C=O)-、-(CH2) k -N(R*)-(C=O)-,其中K為1-3之整數,且其中L典型地為-CH2-;Q表示選自以下之五員雜環:
其中ε1、ε2及ε3獨立地選自N、NH、NR*、S及O;其限制條件為若連接點為ε1、ε2或ε3,則彼位置表示N;且其中不為連接點之碳原子可視情況經基團R取代;且其中虛線圓圈表示各環可包含零個、一個或兩個雙鍵,但Q較佳為雜芳基部分;R1-R5在每次出現時獨立地選自基團R;其中R選自氫;-F;-Cl;-Br;-I;-OH;-OR*;-NH2;-NHR*;-N(R*)2;-N(R*)3 +;-N(R*)-OH;-N(→O)(R*)2;-O-N(R*)2;-N(R*)-O-R*;-N(R*)-N(R*)2;-C=N-R*;-N=C(R*)2;-C=N-N(R*)2;-C(=NR*)-N(R*)2;-SH;-SR*;-CN;-NC;-(C=O)-R*;-CHO;-CO2H;-CO2 -;-CO2R*;-(C=O)-S-R*;-O-(C=O)-H;-O-(C=O)-R*;-S-(C=O)-R*;-(C=O)-NH2;-(C=O)-N(R*)2;-(C=O)-NHNH2;-O-(C=O)-NHNH2;-(C=S)-NH2;-(C=S)-N(R*)2;-N(R*)-CHO;-N(R*)-(C=O)-R*;-(C=NR)-O-R*;-O-(C=NR*)-R*;-SCN;-NCS;-NSO;-SSR*;-N(R*)-C(=O)-N(R*)2;-N(R*)-C(=S)-N(R*)2;-SO2-R*;-O-S(=O)2-R*;-S(=O)2-OR*;-N(R*)-SO2-R*;-SO2-N(R*)2;-O-SO3 -;-O-S(=O)2-OR*;-O-S(=O)-OR*;-O-S(=O)-R*;-S(=O)-OR*;-S(=O)-
R*;-NO;-NO2;-NO3;-O-NO;-O-NO2;-N3;-N2-R*;-N(C2H4);-Si(R*)3;-CF3;-O-CF3;-PR*2;-O-P(=O)(OR*)2;-P(=O)(OR*)2;全氟烷基;乙烯基;烯丙基;脂族C1-C12烴基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等);C5-C12芳族烴基(例如苯基);或C5-C12雜芳基;其中R*在每次出現時獨立地為氫或視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代之飽和、部分飽和或芳族分支鏈、環狀或直鏈C1-C20烴基;典型地R1、R2、R3、R4及/或R5中之一者為-CN且剩餘的取代基R1、R2、R3、R4及/或R5中之至少一者較佳為氫;更典型地R1、R2、R3、R4及/或R5中之一者(較佳R2)為-CN且剩餘的取代基R1、R2、R3、R4及/或R5全部為氫。
RN為氫或視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代之飽和、部分飽和或芳族C1-C20烴基,RN典型地為氫、甲基或乙基,但較佳為氫或甲基。
本發明包含使用式I(a)化合物之化妝品或醫藥學上可接受(例如無毒及/或非刺激性)之鹽。本發明中化合物之鹽的實例包括與鹼金屬(諸如鈉及鉀)之鹽;與鹼土金屬(諸如鈣及鎂)之鹽;與胺(諸如單乙醇胺)之鹽;與無機酸(諸如鹽酸及硫酸)之鹽;及與有機酸(諸如檸檬酸及乙酸)之鹽。可特別提及酸加成鹽及尤其鹽酸鹽。
在其他實施例中,Q為選自以下之5員含氮雜芳基:
其中X為氧原子、硫原子或NR*,且R6及R7獨立地選自如上文所定義之基團R(但其較佳為氫),且Q較佳為以下基團:
在式I(a)之化合物的某一實施例中,取代基RN為氫或甲基(較佳為氫)及/或R1、R3、R4或R5中之一者(且較佳全部)為氫。在另一實施例中,R2為-CN。
在本發明之另一態樣中,提供包含具有結構I(b)之化合物(或其鹽)的化妝品組合物:
式I(a)或I(b)化合物可為外消旋的或在由環Q與內醯胺環之連接點定義之立體異構中心處可包含對映異構體過量之R或S對映異構體。在一些實施例中,化合物包含對映異構體過量之至少約90%之R對映異構體;在其他實施例中,化合物包含對映異構體過量之至少約90%之S對映異構體。
式I(a)及I(b)之化合物可於化妝品上可接受之媒劑中調配,該等
媒劑可包含成膜聚合物、增稠劑、pH值調節劑、防腐劑、乳化劑、膠凝劑、抗氧化劑、芳香劑、著色劑及其類似物中之一或多者。媒劑可包含油包水、水包油、水包聚矽氧或聚矽氧包水乳液,且典型地將進一步包含乳化劑。化合物之有效量典型地為佔組合物重量之約0.00001重量%至約1重量%(更典型為0.001重量%至約0.5重量%)。調配物可視情況包括類視黃素,現舉數例,例如視黃酸、視黃醇、視黃醛、乙酸視黃酯、視黃醇之脂肪酸酯(諸如棕櫚酸視黃酯)。
在本發明之另一態樣中,提供一種改善人類皮膚之美學性外觀的方法,其包括向有需要之皮膚區域局部施用包含有效量之式I(a)或I(b)化合物之組合物,持續足以改善該人類皮膚之美學性外觀的時間。
在一相關實施例中,提供一種治療人類皮膚(典型地為臉部皮膚)上之皺紋及/或細紋之方法,其包括向有需要之皮膚區域局部施用(例如向皺紋或細紋施用)式I(a)或I(b)之組合物,持續足以改善該人類皮膚之美學性外觀的時間。治療可為每天最少一次或兩次,且可持續至少四週、典型地至少八週或八週以上之時間。該組合物可視情況進一步包含改善皮膚外觀有效量之類視黃素及/或α-羥基酸(例如乙醇酸)及/或β-羥基酸(例如水楊酸)。
在一相關態樣中,提供一種增強人類皮膚產生膠原蛋白或原膠原的方法,其包括向有需要之皮膚(例如下垂皮膚、變薄皮膚、受皺紋及細紋之苦的皮膚等)區域局部施用包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之式I(a)或I(b)化合物的局部組合物,持續足以改善其外觀之時間。治療可為每天最少一次或兩次且可持續至少四週、典型地至少八週或八週以上之時間。該組合物可視情況進一步包含改善皮膚外觀有效量之類視黃素及/或α-羥基酸(例如乙醇酸)及/或β-羥基酸(例如水楊酸)。
在本發明之另一態樣中,提供一種降低人類皮膚上皺紋或細紋之嚴重性、減少其數目或預防或預先阻止其開始的方法,其包括向有需要之皮膚(例如起皺皮膚)區域局部施用有效量(例如0.0001重量%-1重量%,w/w)之式I(a)或I(b)化合物與有效量(例如0.01重量%-5重量%,w/w)之視黃醇及/或有效量(例如0.001重量%-5重量%,w/w)之α-羥基酸(例如乙醇酸)及/或β-羥基酸(例如水楊酸)之組合。治療可為每天最少一次或兩次且可持續至少四週、典型地至少八週或八週以上之時間。
本發明之化妝品組合物可進一步包含類視黃素。類視黃素可為(但不限於)視黃醇(維生素A)及其酯,諸如視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯及其鹽;視黃醛或視黃酸(例如全反式或13-順式)及其衍生物。本發明之化妝品組合物可進一步包含α-羥基酸,諸如乙醇酸;或β羥基酸,諸如水楊酸。
以有效量將組合物局部施用至皮膚,有效量意謂在每天(一次、兩次等)投藥典型地持續至少一週或一週以上之時間的情況下足以達成皮膚健康之可量測改善或一或多種皮膚老化跡象減輕的量。
人類皮膚之美學性改善可為皮膚之任何屬性或特徵之改善(包括一或多種皮膚老化跡象之減輕),包括(但不限於):(a)治療、減少及/或預防細紋或皺紋;(b)減小皮膚毛孔大小;(c)改善皮膚厚度、豐潤度及/或緊度;(d)改善皮膚光滑度、柔嫩度及/或柔軟度;(e)改善皮膚色調、光彩及/或透明度;(f)改善原膠原及/或膠原蛋白產生;(g)改善彈性蛋白之維護及重塑;(h)改善皮膚肌理及/或促進組織重塑;
(i)改善皮膚屏障修復及/或功能;(j)改善皮膚輪廓外觀;(k)恢復皮膚光澤及/或亮度;(l)補充皮膚中之必需營養素及/或成分;(m)改善因老化及/或停經而下降之皮膚外觀;(n)改善皮膚保濕;(o)增加皮膚彈性及/或回彈性;(p)治療、減輕及/或預防皮膚下垂;(q)改善皮膚緊致度;及(r)減少色素斑點及/或斑狀皮膚;及(s)改善因光繞射或反射造成之皮膚光學特性。
實際上,本發明組合物可單獨或於化妝品上可接受之媒劑中施用至需要治療之皮膚。亦即,遭受前述屬性中之任一者之不足或缺失或將以其他方式受益於前述皮膚屬性中之任一者之改善的皮膚。典型地每天治療皮膚一次或兩次。治療可持續一週、兩週、四週、八週、六個月或六個月以上。
在一個實施例中,組合物預期用作非治療性治療。在另一實施例中,組合物為根據美國FD&C法案第201(i)部分意欲擦、倒、撒或噴至身體上、引入身體中或以其他方式施用至身體用於清潔、美化、促進吸引性或改變外觀之物品。
在一個實施例中,將活性劑於化妝品上可接受之媒劑中局部施用至受細紋及/或皺紋之苦的皮膚,以預防、治療及/或改善皮膚之細紋及/或皺紋外觀。在此情況下,將組合物施用至需要治療之皮膚,需要治療之皮膚意謂已具有皺紋及/或細紋之皮膚或處於出現細紋及/或皺紋之風險下之皮膚。較佳地,將組合物直接施用至臉部、頸部、唇部、胸部及/或手部皮膚上之細紋及/或皺紋。化合物可藉由增強皮
膚中原膠原及/或膠原蛋白之產生來修復老化跡象,包括皺紋及細紋。
在一個實施例中,本發明係關於一種藉由增加皮膚產生膠原蛋白來改善皮膚之美學性外觀的方法,該方法包含向有需要之皮膚區域局部施用有效量之式I(a)之化合物,且較佳為式I(b)之化合物,及(在各情況下)其局部可接受之酸加成鹽。
本發明之化妝品組合物可調配成多種形式用於局部施用,且將包含約0.00001重量%至約90重量%之式I(a)或I(b)化合物,且較佳將以約0.0001重量%至約25重量%且更佳約0.001重量%至約10重量%之量包含該等活性劑。在一些實施例中,式I(a)或I(b)化合物將單獨地或共同地構成組合物的0.01重量%至約5重量%。當本發明之化妝品組合物調配成液體形式時,其典型地將以約0.001μM至約50μM且較佳約0.5μM至約10μM且更佳約2.25μM至約10μM之濃度存在。
組合物可包括化妝品上可接受之媒劑。該等媒劑可呈此項技術中已知適合於施用至皮膚之任何形式,且可包括(但不限於)水;植物油;礦物油;酯,諸如棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯;醚,諸如二辛醯基醚及二甲基異山梨醇;醇,諸如乙醇及異丙醇;脂肪醇,諸如鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇及聯苯醇;異烷烴,諸如異辛烷、異十二碳烷及異十六碳烷;聚矽氧油,諸如環甲聚矽氧烷;烴油,諸如礦物油、石蠟脂、異二十碳烷及聚異丁烯;多元醇,諸如丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇及己二醇;脂質體;蠟;或前述之任何組合或混合物。
媒劑可包含水相、油相、醇、聚矽氧相或其混合物且可呈乳液形式。適合乳液之非限制性實例包括油包水乳液、水包油乳液、水包聚矽氧乳液、聚矽氧包水乳液、油包甘油乳液、水包蠟乳液、水-油-水三重乳液或其類似物。乳液可包括乳化劑,諸如非離子、陰離子或
兩性界面活性劑;或膠凝劑。
在一個實施例中,局部組合物將具有1至8之pH值範圍,在一個實施例中,pH值在2至7範圍內。在某一實施例中,組合物將具有3.5至5.5範圍內之pH值。可添加適合pH值調節劑(諸如檸檬酸及三乙醇胺)以使pH值在所要範圍內。在一個實施例中,化妝品調配物之pH值維持在4.0或4.0以下以便增強視黃醇穩定性。
在本發明之一個實施例中,組合物可包括其他皮膚活性劑,包括(但不限於)類視黃素、植物性藥材、角質溶解劑、脫皮劑、角質細胞增殖增強劑、膠原蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、去色素劑、消炎劑、類固醇、抗痤瘡劑、抗氧化劑及晚期糖基化終點產物(AGE)抑制劑。
組合物可包含具有抗老化益處之其他活性成分,因為預期可用該等組合獲得協同改善。現舉數例,例示性抗老化組分包括(但不限於)植物性藥材(例如紫鉚(Butea frondosa)提取物);植醇;硫代二丙酸(TDPA)及其酯;類視黃素(例如9-順式視黃酸、13-順式視黃酸、全反式視黃酸及其衍生物,植烷酸,視黃醇(維生素A)及其酯,諸如視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯及其鹽及其他);羥基酸(包括α-羥基酸及β-羥基酸),水楊酸及烷基水楊酸鹽;去角質劑(例如乙醇酸、3,6,9-三氧雜十一烷二酸等),雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡鹼及衍生物);能夠抑制5α-還原酶活性之化合物(例如次亞麻油酸、亞麻油酸、非那雄安(finasteride)及其混合物);及屏障功能增強劑(例如神經醯胺、甘油酯、膽固醇及其酯、α-羥基及ω-羥基脂肪酸及其酯等)。
例示性類視黃素包括(但不限於)視黃酸(例如全反式或13-順式)及其衍生物、視黃醛、視黃醇(維生素A)及其酯(諸如視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯)及其鹽。在一個實施例中,類視黃素
為視黃醇。預期式I(a)或I(b)化合物與此等類視黃素中之任一者之組合將向皮膚提供增強或協同改善。類視黃素典型地將以約0.0001重量%至約5重量%、更典型地約0.01重量%至約2.5重量%且更佳約0.1重量%至約1.0重量%之量包括在內。此實施例之組合物典型地可包括抗氧化劑,諸如抗壞血酸及/或BHT;及/或螯合劑,諸如EDTA或其鹽。
在另一實施例中,本發明之局部組合物亦可包括以下中之一或多者:皮膚滲透增強劑;潤膚劑,諸如肉豆蔻酸異丙酯、石蠟脂、揮發性或非揮發性聚矽氧油(例如甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷)、酯油、礦物油及脂肪酸酯;保濕劑,諸如甘油、己二醇或辛醯基乙二醇;皮膚豐潤劑,諸如棕櫚醯基寡肽、膠原蛋白、膠原蛋白及/或葡糖胺聚糖(GAG)增強劑;防曬劑,諸如埃文苯酮(avobenzone);去角質劑;及抗氧化劑。
適合之去角質劑包括例如α-羥基酸、β-羥基酸、氧雜酸、氧雜二酸及其衍生物,諸如其酯、酸酐及鹽。適合之羥基酸包括例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、2-羥基烷酸、杏仁酸、水楊酸及其衍生物。在一個實施例中,去角質劑為乙醇酸。當存在時,去角質劑可構成組合物的約0.01重量%至約20重量%。
可用於本發明組合物中之抗氧化劑的實例包括具有酚羥基官能基之化合物,諸如抗壞血酸及其衍生物/酯;β-胡蘿蔔素;兒茶素;薑黃素;阿魏酸衍生物(例如阿魏酸乙酯、阿魏酸鈉);沒食子酸衍生物(例如沒食子酸丙酯);番茄紅素;還原酸;迷迭香酸;鞣酸;四氫薑黃素;生育酚及其衍生物;尿酸;或其任何混合物。其他適合之抗氧化劑為呈還原或非還原形式之具有一或多個巰基官能基(-SH)之抗氧化劑,諸如麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸及其他硫氫基化合物。抗氧化劑可為無機的,諸如亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽或其他含有硫之無機鹽及酸。在一個特定實施例中,本發明組合物將包
括視黃醇、TDPA或其酯(尤其二月桂基硫代二丙酸)與α羥基酸(乙醇酸)及/或β羥基酸(水楊酸)之組合。本發明之組合物可包含組合物總重量之較佳約0.001重量%至約10重量%且更佳約0.01重量%至約5重量%之抗氧化劑。
其他習知添加劑包括:維生素,諸如生育酚及抗壞血酸;維生素衍生物,諸如單棕櫚酸抗壞血酸酯;增稠劑,諸如羥基烷基纖維素;膠凝劑;構造劑;金屬螯合劑,諸如EDTA或其鹽;顏料;著色劑;及pH值調節劑。組合物可視情況包含熟習此項技術者已知之其他組分,包括(但不限於)成膜劑、增濕劑、礦物質、黏度及/或流變改質劑、抗痤瘡劑、驅蟲劑、皮膚冷卻化合物、護膚劑、潤滑劑、芳香劑、防腐劑、穩定劑及其混合物。除前述以外,本發明之化妝品組合物可含有用於治療皮膚病症之任何其他化合物。
組合物可以多種產品形式調配,諸如乳液、洗劑、乳膏、清液、噴霧、氣霧劑、餅狀物、軟膏、精華、凝膠、糊劑、貼片、筆劑、濕紙巾、面膜、棒狀物、泡沫、酏劑、濃縮物及其類似物,尤其用於局部投藥。較佳地,組合物以乳液、洗劑、乳膏、軟膏、清液或凝膠形式調配。
本發明提供一種用於治療老化皮膚之方法,其係藉由在受影響區域上局部施用較佳於化妝品上可接受之媒劑中之包含刺激膠原蛋白之式I(a)或I(b)化合物的組合物,持續足以修復、逆轉、減輕、改善或預防皮膚老化跡象之時間。
一般而言,病狀及/或美學性外觀之改善係選自由以下組成之群:減輕皮膚隨時間老化、光老化、激素老化及/或光化老化之跡象;預防及/或減輕紋路及/或皺紋外觀;降低臉部紋路及皺紋、面頰、前額上之臉部皺紋、眼睛之間的豎直皺紋、眼睛上方之水平皺紋及嘴周圍之木偶紋及尤其深皺紋或褶紋的明顯程度;改善眼眶下紋路
及/或眼眶周圍紋路之外觀;減輕魚尾紋(crow's feet)外觀;使皮膚(尤其老化皮膚)復原及/或新生;降低皮膚脆弱性;預防及/或逆轉葡糖胺聚糖及/或膠原蛋白之流失;改善雌激素不平衡之影響;預防皮膚萎縮;預防、減輕及/或治療色素沈著過度或色素沈著不足;使皮膚變色減至最小;改善皮膚色調、光彩、透明度及/或緊度;預防、減輕及/或改善皮膚下垂;改善皮膚緊致度、豐潤度、柔嫩度及/或柔軟度;改善原膠原及/或膠原蛋白產生;改善皮膚肌理及/或促進組織重塑;改善皮膚屏障修復及/或功能;改善皮膚輪廓之外觀;恢復皮膚光澤及/或亮度;使皮膚疲勞及/或應力跡象減至最少;抵抗環境應力;補充皮膚中因老化及/或停經而減少之成分;改善皮膚細胞之間的連通;增加細胞增殖及/或繁殖;增加因老化及/或停經降低之皮膚細胞代謝;延遲細胞老化;改善皮膚保濕;增加皮膚厚度;減緩或阻止皮膚變薄;增加皮膚彈性及/或回彈性;增強去角質;改善微循環;降低及/或預防橘皮組織形成;及其任何組合。在一些實施例中,前述各項與女性皮膚相關。
在一個實施例中,式I(a)或I(b)化合物經常與視黃醇組合,用以降低細紋或皺紋之嚴重性。組合物典型地將每天一次、兩次或三次施用至皮膚,持續長達達成所要結果所需之時間。治療方案可包含每天施用持續至少一週、至少兩週、至少四週、至少八週或至少十二週或十二週以上。亦涵蓋長期治療方案。組合物對細紋及皺紋之形成或外觀的作用可例如藉由目測定性評估,或例如藉由對皺紋形態(例如每單位面積皮膚上皺紋之數量、深度、長度、面積、體積及/或寬度)進行顯微鏡或電腦輔助量測來定量評估。在一個實施例中,本發明之化妝品組合物將以約0.001至約100mg/cm2、更典型地約0.01至約20mg/cm2且較佳約0.1至約10mg/cm2之量施用至皮膚。
亦預期本發明組合物將適用於藉由局部施用組合物至有需要個
體之薄皮膚來治療薄皮膚。「薄皮膚」意欲包括由於隨時間老化、停經或光損傷而變薄之皮膚及過早變薄之皮膚。在一些實施例中,治療係針對男性之薄皮膚,而其他實施例係治療停經前或停經後女性之薄皮膚,因為咸信在男性及女性中且尤其在處於不同生命階段之女性中皮膚不同地隨年齡變薄。
本發明方法可用於預防性地預先阻止包括在未顯現皮膚老化跡象之個體中(最通常在25歲年齡以下之個體中)之老化。該方法亦可逆轉或治療如:常在25歲年齡以上之個體中顯現後之老化跡象,或減緩該等個體中皮膚老化之進展。
以下實例描述本發明之特定態樣以說明本發明,但不應理解為限制本發明,因為該實例僅提供適用於理解及實踐本發明及其各種態樣之特定方法。
細胞處理:使正常人類真皮纖維母細胞在37℃及10% CO2下在含有10%胎牛血清(Perbio;目錄號:SH30070.03)、青黴素/鏈黴素(Mediatech,目錄號30-001-C1)、L-麩醯胺酸(Mediatech;目錄號:25-005-CI)之DMEM(Mediatech;目錄號:15-013-CV)中生長。將細胞去除血清隔夜,隨後在不存在血清之情況下用式I(b)化合物(0.0005%)或媒劑(DMSO)處理48小時。
原膠原分析:使用來自Takara之Procollagen Type-I C-Peptide EIA Kit;目錄號MK101按照製造商之建議測定經過條件處理之培養基中之原膠原水準。使用分光光度計在450nm下量測讀數。
藉由ELISA分析用0.0005%式I(b)化合物處理48小時之人類真皮纖
維母細胞的原膠原表現水準。相對於對照物(用媒劑處理之細胞),用式I(b)化合物處理之細胞證實原膠原顯著增加。所有值在p<0.05時均為統計學上顯著的。
膠原蛋白為真皮之主要架構基塊,且膠原蛋白之產生隨年齡增長而減少,且因此促進皺紋形成。表1中之數據顯示式I(b)化合物刺激原膠原產生且因此將預期幫助增加皮膚之主要架構基塊(膠原蛋白)且產生新的膠原蛋白以幫助填充皺紋。
1.一種用於改善人類皮膚之美學性外觀的化妝品組合物,其包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之式I(a)之化合物:
其中,L為鍵或選自以下之二價基團:-(C=O)-、-O-(C=O)-、-N(R*)-(C=O)-、-(CH2) k -、-O-(CH2) k -、-N(R*)-(CH2) k -、-(CH2) k -(C=O)-、-(CH2) k -O-(C=O)-、-(CH2) k -N(R*)-(C=O)-,其中K為1-3之整數;
Q表示選自以下之五員雜環:
其中ε1、ε2及ε3獨立地選自N、NH、NR*、S及O;其限制條件為若連接點為ε1、ε2或ε3,則彼位置表示N;且其中不為連接點之碳原子可視情況經基團R取代;且其中虛線圓圈表示各環可包含零個、一個或兩個雙鍵;R1-R5在每次出現時獨立地選自基團R;其中R選自氫;-F;-Cl;-Br;-I;-OH;-OR*;-NH2;-NHR*;-N(R*)2;-N(R*)3 +;-N(R*)-OH;-N(→O)(R*)2;-O-N(R*)2;-N(R*)-O-R*;-N(R*)-N(R*)2;-C=N-R*;-N=C(R*)2;-C=N-N(R*)2;-C(=NR*)-N(R*)2;-SH;-SR*;-CN;-NC;-(C=O)-R*;-CHO;-CO2H;-CO2 -;-CO2R*;-(C=O)-S-R*;-O-(C=O)-H;-O-(C=O)-R*;-S-(C=O)-R*;-(C=O)-NH2;-(C=O)-N(R*)2;-(C=O)-NHNH2;-O-(C=O)-NHNH2;-(C=S)-NH2;-(C=S)-N(R*)2;-N(R*)-CHO;-N(R*)-(C=O)-R*;-(C=NR)-O-R*;-O-(C=NR*)-R*;-SCN;-NCS;-NSO;-SSR*;-N(R*)-C(=O)-N(R*)2;-N(R*)-C(=S)-N(R*)2;-SO2-R*;-O-S(=O)2-R*;-S(=O)2-OR*;-N(R*)-SO2-R*;-SO2-N(R*)2;-O-SO3 -;-O-
S(=O)2-OR*;-O-S(=O)-OR*;-O-S(=O)-R*;-S(=O)-OR*;-S(=O)-R*;-NO;-NO2;-NO3;-O-NO;-O-NO2;-N3;-N2-R*;-N(C2H4);-Si(R*)3;-CF3;-O-CF3;-PR*2;-O-P(=O)(OR*)2;-P(=O)(OR*)2;全氟烷基;脂族C1-C12烴基;C1-C12芳族烴基;或C1-C12雜芳基;其中R*在每次出現時獨立地為氫或視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代之飽和、部分飽和或芳族分支鏈、環狀或直鏈C1-C20烴基;RN為氫或視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代之飽和、部分飽和或芳族C1-C20烴基;及其鹽。
2.如技術方案1之化妝品組合物,其中L為-CH2-且Q選自:
其中X為氧原子、硫原子或NR*,且R6及R7獨立地選自如上文所定義之基團R。
3.如技術方案2之組合物,其中Q為以下基團:
4.如技術方案1之組合物,其中RN為氫或甲基。
5.如技術方案1之組合物,其中R1、R3、R4及R5為氫。
6.如技術方案1之組合物,其中R2為-CN。
7.如技術方案1之組合物,其中該式I(a)之化合物具有以下結構:
及其鹽。
8.如技術方案7之組合物,其中該化妝品上可接受之媒劑包含以下中之一或多者:成膜聚合物、增稠劑、pH值調節劑、防腐劑、乳化劑、膠凝劑、抗氧化劑、芳香劑及著色劑。
9.如技術方案7之組合物,其中該化妝品上可接受之媒劑包含油包水、水包油、水包聚矽氧或聚矽氧包水乳液且進一步包含乳化劑。
10.如技術方案7之組合物,其中該有效量包含約0.00001重量%至約1重量%之該組合物。
11.如技術方案7之組合物,其進一步包含選自由以下組成之群的類視黃素:視黃酸、視黃醇、視黃醛、乙酸視黃酯及棕櫚酸視黃
酯。
12.一種用於改善人類皮膚之美學性外觀的方法,其包含向有需要之皮膚區域局部施用如技術方案1之組合物,持續足以改善該人類皮膚之美學性外觀的時間。
13.如技術方案12之方法,其中該人類皮膚之該美學性改善係選自由以下組成之群:(a)治療、減少及/或預防細紋或皺紋;(b)減小皮膚毛孔大小;(c)改善皮膚厚度、豐潤度及/或緊度;(d)改善皮膚光滑度、柔嫩度及/或柔軟度;(e)改善皮膚色調、光彩及/或透明度;(f)改善原膠原及/或膠原蛋白產生;(g)改善彈性蛋白之維護及重塑;(h)改善皮膚肌理及/或促進組織重塑;(i)改善皮膚屏障修復及/或功能;(j)改善皮膚輪廓外觀;(k)恢復皮膚光澤及/或亮度;(l)補充皮膚中之必需營養素及/或成分;(m)改善因老化及/或停經而下降之皮膚外觀;(n)改善皮膚保濕;(o)增加皮膚彈性及/或回彈性;(p)治療、減輕及/或預防皮膚下垂;(q)改善皮膚緊致度;及(r)減少色素斑點及/或斑狀皮膚;及(s)改善因光繞射或反射造成之皮膚光學特性。
14.一種用於改善人類皮膚之美學性外觀的方法,其包含向有需
要之皮膚區域局部施用如技術方案1之組合物,持續足以改善該人類皮膚之美學性外觀的時間。
15.如技術方案14之方法,其中該皮膚之該美學性改善為治療該皮膚上之皺紋及/或細紋,且其中該方法包含向有需要之個體的受影響皮膚局部施用該組合物每天至少一次持續至少四週之時間。
16.如技術方案14之方法,其中該皮膚之該美學性改善為治療該皮膚上之皺紋及/或細紋,且其中該方法包含向有需要之個體的受影響皮膚局部施用該組合物每天至少一次持續至少八週之時間。
17.一種用於改善人類皮膚之美學性外觀的方法,其包含向有需要之皮膚區域局部施用包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之具有以下結構的化合物及其化妝品上可接受之鹽的局部組合物:
持續足以改善該人類皮膚之美學性外觀的時間。
18.如技術方案17之方法,其中該人類皮膚之該美學性改善係選自由以下組成之群:(a)治療、減少及/或預防細紋或皺紋;(b)減小皮膚毛孔大小;(c)改善皮膚厚度、豐潤度及/或緊度;(d)改善皮膚光滑度、柔嫩度及/或柔軟度;
(e)改善皮膚色調、光彩及/或透明度;(f)改善原膠原及/或膠原蛋白產生;(g)改善彈性蛋白之維護及重塑;(h)改善皮膚肌理及/或促進組織重塑;(i)改善皮膚屏障修復及/或功能;(j)改善皮膚輪廓外觀;(k)恢復皮膚光澤及/或亮度;(l)補充皮膚中之必需營養素及/或成分;(m)改善因老化及/或停經而下降之皮膚外觀;(n)改善皮膚保濕;(o)增加皮膚彈性及/或回彈性;(p)治療、減輕及/或預防皮膚下垂;(q)改善皮膚緊致度;(r)減少色素斑點及/或斑狀皮膚;及(s)改善因光繞射或反射造成之皮膚光學特性。
19.如技術方案18之方法,其中該皮膚之該美學性改善為治療該皮膚上之皺紋及/或細紋,且其中該方法包含向有需要之個體的受影響皮膚局部施用該組合物每天至少一次持續至少四週之時間。
20.如技術方案19之方法,其中該組合物局部施用至有需要之個體的受影響皮膚每天至少一次持續至少八週之時間。
21.如技術方案19之方法,其中該組合物進一步包含類視黃素。
22.如技術方案19之方法,其中該組合物進一步包含α-羥基酸或β-羥基酸。
23.如技術方案22之方法,其中該組合物包含乙醇酸。
24.如技術方案22之方法,其中該組合物包含水楊酸。
25.一種用於增強人類皮膚產生膠原蛋白的方法,其包含向有需
要之皮膚區域局部施用包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之具有以下結構的化合物及其化妝品上可接受之鹽的局部組合物:
26.如技術方案25之方法,其中該組合物進一步包含類視黃素。
27.如技術方案25之方法,其中該組合物進一步包含乙醇酸及/或水楊酸。
28.如技術方案25之方法,其中該組合物施用至該皮膚每天至少一次持續至少四週之時間。
本文中包括所引用之專利申請案及公開案之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中且用於所有目的,其程度與如同各個別公開案或專利或專利申請案特定地且單獨地經指示出於所有目的以全文引用的方式併入本文中相同。如熟習此項技術者將顯而易知,在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對其作出許多修改及改變。本文所述之特定實施例僅以實例方式提供,且本發明僅由所附申請專利範圍之各項以及該申請專利範圍所授權之等效物的全部範疇限制。
Claims (18)
- 一種改善人類皮膚之美學性外觀的方法,其包括向有需要之皮膚區域局部施用包含有效量之式I(a)之化合物及其鹽的組合物:
- 如請求項1之方法,其中L為-CH2-且Q選自:
- 如請求項2之方法,其中Q為以下基團:
- 如請求項1之方法,其中RN為氫或甲基。
- 如請求項1之方法,其中該式I(a)之化合物具有以下結構:
- 如請求項1之方法,其中該人類皮膚之該美學性改善係選自由以下組成之群:(a)治療、減少及/或預防細紋或皺紋;(b)減小皮膚毛孔大小;(c)改善皮膚厚度、豐潤度及/或緊度;(d)改善皮膚光滑度、柔嫩度及/或柔軟度;(e)改善皮膚色調、光彩及/或透明度;(f)改善原膠原及/或膠原蛋白產生;(g)改善彈性蛋白之維護及重塑;(h)改善皮膚肌理及/或促進組織重塑;(i)改善皮膚屏障修復及/或功能;(j)改善皮膚輪廓外觀;(k)恢復皮膚光澤及/或亮度;(l)補充皮膚中之必需營養素及/或成分;(m)改善因老化及/或停經而下降之皮膚外觀;(n)改善皮膚保濕;(o)增加皮膚彈性及/或回彈性; (p)治療、減輕及/或預防皮膚下垂;(q)改善皮膚緊致度;及(r)減少色素斑點及/或斑狀皮膚;及(s)改善因光繞射或反射造成之皮膚光學特性。
- 如請求項1之方法,其中該皮膚之該美學性改善為治療該皮膚上之皺紋及/或細紋,且其中該方法包括向有需要之個體的受影響皮膚局部施用該組合物,每天至少一次,持續至少四週之時間。
- 如請求項1之方法,其中該皮膚之該美學性改善為治療該皮膚上之皺紋及/或細紋,且其中該方法包括向有需要之個體的受影響皮膚局部施用該組合物,每天至少一次,持續至少八週之時間。
- 一種改善人類皮膚之美學性外觀的方法,其包括向有需要之皮膚區域局部施用包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之具有以下結構的化合物及其化妝品上可接受之鹽的局部組合物:
- 如請求項9之方法,其中該人類皮膚之該美學性改善係選自由以下組成之群: (a)治療、減少及/或預防細紋或皺紋;(b)減小皮膚毛孔大小;(c)改善皮膚厚度、豐潤度及/或緊度;(d)改善皮膚光滑度、柔嫩度及/或柔軟度;(e)改善皮膚色調、光彩及/或透明度;(f)改善原膠原及/或膠原蛋白產生;(g)改善彈性蛋白之維護及重塑;(h)改善皮膚肌理及/或促進組織重塑;(i)改善皮膚屏障修復及/或功能;(j)改善皮膚輪廓外觀;(k)恢復皮膚光澤及/或亮度;(l)補充皮膚中之必需營養素及/或成分;(m)改善因老化及/或停經而下降之皮膚外觀;(n)改善皮膚保濕;(o)增加皮膚彈性及/或回彈性;(p)治療、減輕及/或預防皮膚下垂;(q)改善皮膚緊致度;(r)減少色素斑點及/或斑狀皮膚;及(s)改善因光繞射或反射造成之皮膚光學特性。
- 如請求項10之方法,其中該皮膚之該美學性改善為治療該皮膚上之皺紋及/或細紋,且其中該方法包括向有需要之個體的受影響皮膚局部施用該組合物,每天至少一次,持續至少四週之時間。
- 如請求項11之方法,其中該組合物局部施用至有需要之個體的受影響皮膚,每天至少一次,持續至少八週之時間。
- 如請求項11之方法,其中該組合物進一步包含類視黃素。
- 如請求項11之方法,其中該組合物進一步包含α-羥基酸或β-羥基酸。
- 一種增強人類皮膚產生膠原蛋白的方法,其包括向有需要之皮膚區域局部施用包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之具有以下結構的化合物及其化妝品上可接受之鹽的局部組合物:
- 如請求項15之方法,其中該組合物進一步包含類視黃素。
- 如請求項15之方法,其中該組合物進一步包含乙醇酸及/或水楊酸。
- 如請求項15之方法,其中該組合物施用至該皮膚,每天至少一次,持續至少四週之時間。
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