TW201350117A - 神經元菸鹼促效劑及使用方法 - Google Patents

神經元菸鹼促效劑及使用方法 Download PDF

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George M Haig
Jeffrey D Baker
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Abstract

一個實施例係關於用於預防及治療由菸鹼乙醯膽鹼受體介導之疾病及病況之神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑、其醫藥上適宜之鹽、前藥或代謝物，及其使用方法。另一實施例係向有需要的哺乳動物投與醫藥上有效量之神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑、其醫藥上適宜之鹽、前藥或代謝物之方法。

Description

神經元菸鹼促效劑及使用方法 關於由聯邦政府資助的研究或開發的聲明
不適用。
相關申請案之交叉參考
本專利申請案主張2012年5月24日申請之美國臨時申請案第61/651,385號及2012年8月9日申請之美國臨時申請案第61/681,382號之權利，該等申請案者中每一者之全文以引用方式併入本文中。
本揭示係關於對α7亞型有選擇性之神經元菸鹼受體促效劑，其可用於改良患有精神分裂症之患者之認知症狀。本文闡述化合物、含有該等化合物之組合物，及使用該等化合物及組合物之方法。
菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)廣泛分佈於中樞神經系統(CNS)及周邊神經系統(PNS)各處。該等受體尤其藉由調節多種神經遞質(包括(但不必限於)乙醯膽鹼、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素及GABA)之釋放在調控CNS功能方面發揮重要作用。因此，菸鹼受體介導極廣泛範圍之生理效應且已經靶向用於治療性治療與認知功能(學習及記憶)、神經退化、疼痛、發炎、精神病、感覺門控(sensory gating)、情感及情緒相關之疾患以及其他病況。
在CNS及周邊中存在許多nAChR亞型。每一亞型對調控整體生理功能具有不同影響。通常，nAChR係由次單元蛋白質之五聚體總成建 構的離子通道。在神經元組織中已鑒定出至少12種次單元蛋白質α2至α10及β2至β4。該等次單元提供眾多種同價同作用及異價同作用組合，此係多樣受體亞型的原因。舉例而言，腦組織中負責高親和力結合尼古丁之主要受體具有組成(α4)2β(2)3(α4β2亞型)，而另一主要受體群包含同價同作用(α7)5(α7亞型)受體。
某些化合物(如植物生物鹼尼古丁(nicotine))與所有nAChR亞型相互作用，此係此化合物產生深遠生理效應的原因。儘管已證實尼古丁具有許多有益性質，但由尼古丁介導之效應並非全部係合意的。舉例而言，尼古丁在治療劑量下幹預產生胃腸道及心血管副作用，且其上癮性質及極性毒性已眾所周知。選擇僅與某些nAChR亞型相互作用之配體提供達成有益治療效果及改良之安全範圍之可能性。
已證實α7及α4β2 nAChR在增強認知功能方面(包括學習、記憶及注意力態樣)發揮重要作用(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53：633-640,2002)。舉例而言，α7 nAChR與涉及下列之病況及疾患相關：注意力缺陷疾患、注意力缺陷過動疾患(ADHD)、精神分裂症、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease,AD)、中度認知損害、老年癡呆、與路易氏體(Lewy body)相關之癡呆、與唐氏症候群(Down’s syndrome)相關之癡呆、AIDS癡呆及匹克症(Pick’s disease)以及發炎。在注意力、認知、癲癎及疼痛控制(Paterson及Norberg，Progress in Neurobiology 61 75-111,2000)以及戒菸或尼古丁戒斷症候群中均牽涉α4β2受體亞型。
可藉由投與亞型選擇性nAChR配體來改變或調控α7及α4β2 nAChR二者之活性。該等配體可展示拮抗劑、促效劑或部分促效劑性質。亦已獲知充當異位調節劑之化合物。
儘管已獲知對多種菸鹼受體亞型(包括α7 nAChR)非選擇性地展示活性之化合物，但與其他亞型相比，提供與含α7神經元nAChR選擇性地相互作用之化合物將係有益的。
提供該菸鹼乙醯膽鹼受體配體來改良與nAChR介導之病況(例如，諸如精神分裂症疾患及其他相關疾患)相關之症狀將係有益的。業內仍需要提供以安全有效方式治療該等病況之神經元菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑。
已發現α7菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)配體(例如(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷、N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醯胺、(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺或其鹽)有效改良成人患者與精神分裂症相關之認知缺陷症狀。此外，將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷投與人類患者以普遍良好耐受方式減輕患者與精神分裂症疾患相關之症狀之嚴重程度。對菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型有選擇性之神經元菸鹼受體促效劑(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷(化合物A)在患有精神分裂症之患者中顯示促認知效果。
投與對α7亞型有選擇性之神經元菸鹼受體促效劑可治療其他與精神分裂症具有共同特徵之疾患。類精神分裂症性疾患之常見症狀與精神分裂症相同，然而，患者可能展示更短持續時間的破壞性症狀且患者之機能水準所受影響可能小於經診斷患有精神分裂症之患者。分裂情感性疾患具有精神分裂症及情感性(或情感)疾患之特徵。因此，類精神分裂症、分裂情感性疾患及屬於精神分裂症譜系精神病性疾患之其他疾患可用對α7亞型具有選擇性之神經元菸鹼受體促效劑(例如(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷、N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醯胺、(R)-7 氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺或其鹽)治療。與精神分裂症譜系精神病性疾患相關之其他疾患之實例包括(但不限於)分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患及物質誘發之精神病性疾患。精神分裂症、類精神分裂症、分裂情感性疾患、分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患及物質誘發之精神病性疾患統稱為精神分裂症譜系精神病性疾患。
適宜對α7亞型有選擇性之神經元菸鹼受體促效劑藥劑係以足夠劑量投與以在患者中達成治療效果。(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷可以約6mg至約150mg每日1次(QD)之劑量投與需要治療的患者。在可投與劑量範圍內，適宜劑量之實例係10mg QD、25mg QD、50mg QD及75mg QD。該藥劑係以適宜方式投與以達成治療效果。(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之每日1次投用係經由經口投與達成。
本發明係治療需要治療與下列相關之認知症狀之患者之方法：精神分裂症、類精神分裂症性疾患、分裂情感性疾患、分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患或物質誘發之精神病性疾患。藉由投與治療有效量之神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑來治療該患者。該患者可未經治療、先前曾接受精神分裂症或相關精神分裂症譜系疾患治療、或目前正在接受精神分裂症或相關精神分裂症譜系精神病性疾患治療。適宜神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷。該化合物可以約6mg至約150mg每日1次且更具體而言以10mg QD、25mg QD、50mg QD或75mg QD之劑量投與患者。
在一態樣中，本發明係關於改良患者與精神分裂症、類精神分裂症性疾患、分裂情感性疾患、分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患或物質誘發之精神病性疾患相關之認知缺陷症狀之方 法，其包含向該患者投與神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑。
在另一態樣中，本發明係關於改良患者與精神分裂症、類精神分裂症性疾患、分裂情感性疾患、分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患或物質誘發之精神病性疾患相關之認知缺陷症狀之方法，其包含向該患者投與神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷、N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醯胺、(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺或其鹽。
本發明之另一態樣係關於神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑之用途，其用於製備用於治療與精神分裂症、類精神分裂症性疾患、分裂情感性疾患、分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患或物質誘發之精神病性疾患相關之認知功能之藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑之用途，其用於製備用於治療與精神分裂症、類精神分裂症性疾患、分裂情感性疾患、分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患或物質誘發之精神病性疾患相關之認知功能之藥劑，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷、N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醯胺、(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺或其鹽。
本發明之又一態樣係關於醫藥組合物，其用於與精神分裂症、類精神分裂症性疾患、分裂情感性疾患、分裂病性人格疾患、短期精 神病性疾患、妄想疾患或物質誘發之精神病性疾患相關之認知功能之治療，該治療包含投與治療有效量之神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型促效劑及醫藥上可接受之賦形劑。
在又一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其用於與精神分裂症、類精神分裂症性疾患、分裂情感性疾患、分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患或物質誘發之精神病性疾患相關之認知功能之治療，該治療包含投與治療有效量之神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型促效劑及醫藥上可接受之賦形劑，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷、N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醯胺、(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺或其鹽。
本文提供本發明之額外態樣及其他細節。
圖1以圖表方式繪示，在雙盲、平行組2a期臨床研究中，在正在接受其抗精神病治療方案之患有精神分裂症之穩定個體中，投與(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷(化合物A)之患者與安慰劑相比，如藉由MATRICS公認認知成套測驗(MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB)所量測自基線之平均變化。
圖2以圖表方式繪示，在雙盲、平行組2a期臨床研究中，在正在接受其抗精神病治療方案之患有精神分裂症之穩定個體中，投與(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷(化合物A)之患者與安慰劑相比自基線之平均變化，如藉由加州大學聖地牙哥分校基於表現之技能評估(University of California at San Diego Performance-based Skills Assessment，第2版，UPSA-2，一種認知功能能力量度)所量測。UPSA-2由6個現實生活之特定認知任務組成，每項任務以0至20分之量表記分。綜合分數(其係所關注終點)係藉由自全部6項任務之分數取和來得出。
本說明書中所引用之所有專利、專利申請案及參考文獻之全文以引用方式併入本文中。
對於在任一取代或本發明化合物或本文任何其他式中出現不止一次的變量，其在每次出現時之定義獨立於其在每另一次出現時之定義。取代基之組合僅在該等組合獲得穩定化合物時才允許。穩定化合物係可以可用程度之純度自反應混合物分離得到之化合物。
如在整個本說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有以下含義。
術語之定義
如在整個本說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有以下含義：本文所用術語「烯基」意指含有2至10個碳且含有至少一個藉由去除兩個氫所形成之碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴。烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
術語「伸烯基」意指衍生自2至10個碳原子之直鏈或具支鏈烴且含有至少一個雙鍵的二價基團。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-、-CH=CH2CH2-及-CH=C(CH3)CH2-。
本文所用術語「烯氧基」意指如本文所定義經由氧原子連接至母體分子部分之烯基。烯氧基之代表性實例包括(但不限於)烯丙氧基、2-丁烯氧基及3-丁烯氧基。
本文所用術語「烷氧基」意指如本文所定義經由氧原子連接至母體分子部分之烷基。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
本文所用術語「烷氧基烷氧基」意指如本文所定義經由另一如本文所定義之烷氧基連接至母體分子部分之烷氧基。烷氧基烷氧基之代表性實例包括(但不限於)第三丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基及甲氧基甲氧基。
本文所用術語「烷氧基烷氧基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基之代表性實例包括(但不限於)第三丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基及2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
本文所用術語「烷氧基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之烷氧基。烷氧基烷基之代表性實例包括(但不限於)第三丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。
本文所用術語「烷氧基羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之烷氧基。烷氧基羰基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基羰基、乙氧基羰基及第三丁氧基羰基。
本文所用術語「烷氧基羰基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基之代表性實例包括(但不限於)3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基及2-第三丁氧基羰基乙基。
本文所用術語「烷氧基磺醯基」意指如本文所定義經由如本文所定義之磺醯基連接至母體分子部分之烷氧基。烷氧基磺醯基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基磺醯基、乙氧基磺醯基及丙氧基磺醯 基。
本文所用術語「烷基」意指含有1至10個碳原子之直鏈或具支鏈烴。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
本文所用術語「烷基羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之烷基。烷基羰基之代表性實例包括(但不限於)乙醯基、1-側氧基丙基、2,2-二甲基-1-側氧基丙基、1-側氧基丁基及1-側氧基戊基。
本文所用術語「烷基羰基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之烷基羰基。烷基羰基烷基之代表性實例包括(但不限於)2-側氧基丙基、3,3-二甲基-2-側氧基丙基、3-側氧基丁基及3-側氧基戊基。
本文所用術語「烷基羰氧基」意指如本文所定義經由氧原子連接至母體分子部分之烷基羰基。烷基羰氧基之代表性實例包括(但不限於)乙醯氧基、乙基羰氧基及第三丁基羰氧基。
術語「伸烷基」意指衍生自具有1至10個碳原子之直鏈或具支鏈烴之二價基團。伸烷基之代表性實例包括(但不限於)-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用術語「烷基亞磺醯基」意指如本文所定義經由如本文所定義之亞磺醯基連接至母體分子部分之烷基。烷基亞磺醯基之代表性實例包括(但不限於)甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基。
本文所用術語「烷基亞磺醯基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之烷基亞磺醯基。烷基亞磺醯 基烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基亞磺醯基甲基及乙基亞磺醯基甲基。
本文所用術語「烷基磺醯基」意指如本文所定義經由如本文所定義之磺醯基連接至母體分子部分之烷基。烷基磺醯基之代表性實例包括(但不限於)甲基磺醯基及乙基磺醯基。
本文所用術語「烷基磺醯基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之烷基磺醯基。烷基磺醯基烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基磺醯基甲基及乙基磺醯基甲基。
本文所用術語「烷硫基」意指如本文所定義經由硫原子連接至母體分子部分之烷基。烷硫基之代表性實例包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、第三丁硫基及己硫基。
本文所用術語「烷硫基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之烷硫基。烷硫基烷基之代表性實例包括(但不限於)甲硫基甲基及2-(乙硫基)乙基。
本文所用術語「炔基」意指含有2至10個碳原子且含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈烴基。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
術語「伸炔基」意指衍生自2至10個碳原子之直鏈或具支鏈烴且含有至少一個三鍵的二價基團。伸炔基之代表性實例包括(但不限於)-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-及-C≡CCH(CH3)CH2-。
本文所用術語「炔氧基」意指如本文所定義經由氧原子連接至母體分子部分之炔基。炔氧基之代表性實例包括(但不限於)2-丙炔氧基及2-丁炔氧基。
本文所用術語「芳基」意指苯基、二環芳基或三環芳基。二環芳基係萘基、稠合至環烷基之苯基或稠合至環烯基之苯基。二環芳基 之代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。三環芳基係蒽或菲、或稠合至環烷基之二環芳基、或稠合至環烯基之二環芳基、或稠合至苯基之二環芳基。三環芳基環之代表性實例包括(但不限於)薁基、二氫蒽基、茀基及四氫菲基。
本發明芳基可經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自下列之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、鹵素、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。
本文所用術語「芳基烷氧基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷氧基連接至母體分子部分之芳基。芳基烷氧基之代表性實例包括(但不限於)2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基及5-苯基戊氧基。
本文所用術語「芳基烷氧基羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基之代表性實例包括(但不限於)苄氧基羰基及萘-2-基甲氧基羰基。
本文所用術語「芳烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之芳基。芳烷基之代表性實例包括(但不限於)苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。
本文所用術語「芳烷硫基」意指如本文所定義經由硫原子連接至母體分子部分之芳烷基。芳烷硫基之代表性實例包括(但不限於)2-苯基乙硫基、3-萘-2-基丙硫基及5-苯基戊硫基。
本文所用術語「芳基羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之芳基。芳基羰基之代表性實例包括(但不限於)苯甲醯基及萘甲醯基。
本文所用術語「芳氧基」意指如本文所定義經由氧原子連接至母體分子部分之芳基。芳氧基之代表性實例包括(但不限於)苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基及3,5-二甲氧基苯氧基。
本文所用術語「芳氧基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之芳氧基。芳氧基烷基之代表性實例包括(但不限於)2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基及3-溴苯氧基甲基。
本文所用術語「芳硫基」意指如本文所定義經由硫原子連接至母體分子部分之芳基。芳硫基之代表性實例包括(但不限於)苯硫基及2-萘硫基。
本文所用術語「芳硫基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之芳硫基。芳硫基烷基之代表性實例包括(但不限於)苯硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基及5-苯硫基甲基。
術語「AUC∞」係指外推至無窮大的血漿濃度時間曲線下面積(AUC)。
本文所用術語「疊氮基」意指-N3基團。
本文所用術語「羰基」意指-C(O)-基團。
本文所用術語「羧基」意指-CO2H基團。
本文所用術語「羧基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之羧基。羧基烷基之代表性實例包括(但不限於)羧甲基、2-羧基乙基及3-羧基丙基。
本文所用術語「氰基」意指-CN基團。
本文所用術語「氰基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之氰基。氰基烷基之代表性實例包括(但不限於)氰基甲基、2-氰基乙基及3-氰基丙基。
本文所用術語「環烯基」意指含有3至8個碳且含有至少一個藉由去除兩個氫所形成之碳-碳雙鍵之環烴。環烯基之代表性實例包括(但不限於)2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基及3-環戊烯-1-基。
本文所用術語「環烷基」意指單環、二環或三環環系統。單環環系統由含有3至8個碳原子之飽和環烴基例示。單環環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。二環環系統由橋接單環環系統例示，其中該單環之兩個毗鄰或非毗鄰碳原子由介於1個與3個之間之額外碳原子之伸烷基橋連接。二環環系統之代表性實例包括(但不限於)二環[3.1.1]庚烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.2]壬烷、二環[3.3.1]壬烷及二環[4.2.1]壬烷。三環環系統由二環環系統例示，其中該二環之兩個非毗鄰碳原子由鍵或介於1個與3個之間之碳原子之伸烷基橋連接。三環環系統之代表性實例包括(但不限於)三環[3.3.1.03,7]壬烷及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。
本發明環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個選自由下列組成之群之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺醯基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基磺醯基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲醯基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、側氧基、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。
本文所用術語「環烷基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之環烷基。環烷基烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基及4-環庚基丁基。
本文所用術語「環烷基羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之環烷基。環烷基羰基之代表性實例 包括(但不限於)環丙基羰基、2-環丁基羰基及環己基羰基。
本文所用術語烷「環烷氧基」意指如本文所定義經由如本文所定義之氧原子連接至母體分子部分之環烷基。環烷氧基之代表性實例包括(但不限於)環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
本文所用術語「環烷硫基」意指如本文所定義經由如本文所定義之硫原子連接至母體分子部分之環烷基。環烷硫基之代表性實例包括(但不限於)環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基及環辛硫基。
本文所用術語「伸乙基二氧基」意指-O(CH2)2O-基團，其中伸乙基二氧基之氧原子經由1個碳原子附接至母體分子部分形成5員環或伸乙基二氧基之氧原子經由2個毗鄰碳原子附接至母體分子部分形成6員環。
本文所用術語「甲醯基」意指-C(O)H基團。
本文所用術語「甲醯基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之甲醯基。甲醯基烷基之代表性實例包括(但不限於)甲醯基甲基及2-甲醯基乙基。
本文所用術語「鹵基」或「鹵素」意指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用術語「鹵基烷氧基」意指至少一個如本文所定義經由如本文所定義之烷氧基連接至母體分子部分之鹵素。鹵基烷氧基之代表性實例包括(但不限於)氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
本文所用術語「鹵基烷基」意指至少一個如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之鹵素。鹵基烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯-3-氟戊基。
本文所用術語「雜芳基」意指單環雜芳基或二環雜芳基。單環雜芳基係含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子之5員或6員環。5員環含有2個雙鍵且6員環含有3個雙鍵。5員或6員雜芳基經由該雜芳基內所含任一碳原子或任一經取代氮原子連接至母體分子部分，條件係維持適當化合價。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。二環雜芳基由稠合至苯基之單環雜芳基或稠合至環烷基之單環雜芳基、或稠合至環烯基之單環雜芳基、或稠合至單環雜芳基之單環雜芳基構成。二環雜芳基經由該二環雜芳基內所含任一碳原子或任一經取代氮原子連接至母體分子部分，條件係維持適當化合價。二環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噁唑、1,3-苯并噻唑基、苯并噻吩基(或苯并苯硫基)、啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、吲哚啉酮基、異苯并呋喃、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁二唑基、噁唑并吡啶、喹啉基、喹喏啉基、噻二唑基及噻吩并吡啶基。
本發明雜芳基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺醯基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。經羥基取代之本發明雜芳基可以互變異構物存在。本發明雜芳基涵蓋所有互變異構物(包括非芳族互變異構物)。另外，氮雜原子可視情況經四級銨化或氧化成N-氧化物。
本文所用術語「雜芳基烷氧基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷氧基連接至母體分子部分之雜芳基。雜芳基烷氧基之代表性實例包括(但不限於)呋喃-3-基甲氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、1H-咪唑-4-基甲氧基、1-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、6-氯吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、噻吩-2-基甲氧基及噻吩-3-基甲氧基。
本文所用術語「雜芳基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之雜芳基。雜芳基烷基之代表性實例包括(但不限於)呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基及噻吩-3-基甲基。
本文所用術語「雜芳基烷基羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之雜芳基烷基。
本文所用術語「雜芳基烷硫基」意指如本文所定義經由硫原子連接至母體分子部分之雜芳基烷基。雜芳基烷硫基之代表性實例包括(但不限於)呋喃-3-基甲硫基、1H-咪唑-2-基甲硫基、1H-咪唑-4-基甲硫基、吡啶-3-基甲硫基、6-氯吡啶-3-基甲硫基、吡啶-4-基甲硫基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲硫基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲硫基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲硫基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲硫基、嘧啶-5-基甲硫基、2-(嘧啶-2-基)丙硫基、噻吩-2-基甲硫基及噻吩-3-基甲硫基。
本文所用術語「雜芳基羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之雜芳基。雜芳基羰基之代表性實例包括(但不限於)呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)羰基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩-2-基羰基及噻吩-3-基羰基。
本文所用術語「雜芳氧基」意指如本文所定義經由氧原子連接至母體分子部分之雜芳基。雜芳氧基之代表性實例包括(但不限於)呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基及噻吩-3-基氧基。
本文所用術語「雜芳氧基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之雜芳氧基。雜芳氧基烷基之代表性實例包括(但不限於)吡啶-3-基氧基甲基及2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用術語「雜芳硫基」意指如本文所定義經由硫原子連接至母體分子部分之雜芳基。雜芳硫基之代表性實例包括(但不限於)吡啶-3-基硫基及喹啉-3-基硫基。
本文所用術語「雜芳硫基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之雜芳硫基。雜芳硫基烷基之代表性實例包括(但不限於)吡啶-3-基硫基甲基及2-喹啉-3-基硫基乙基。
本文所用術語「雜環」或「雜環」意指單環雜環、二環雜環或三環雜環。單環雜環係含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子之3員、4員、5員、6員或7員環。3員或4員環含有1個選自由 O、N及S組成之群之雜原子。5員環含有0或1個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。6員或7員環含有0、1或2個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。單環雜環經由該單環雜環內所含任一碳原子或任一氮原子連接至母體分子部分。單環雜環之代表性實例包括(但不限於)氮雜環丁基、氮雜環庚基、氮丙啶基、二氮雜環庚基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫戊環基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、1,1-二氧橋硫嗎啉基(硫嗎啉碸)、硫吡喃基及三噻烷基。二環雜環係稠合至苯基之5員或6員單環雜環或稠合至環烷基之5員或6員單環雜環、或稠合至環烯基之5員或6員單環雜環、或稠合至單環雜環之5員或6員單環雜環。二環雜環經由該二環雜環內所含任一碳原子或任一氮原子連接至母體分子部分。二環雜環之代表性實例包括(但不限於)1,3-苯并二氧雜環戊烯基、1,3-苯并二硫雜環戊烯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、苯并二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、2,3-二氫-1-苯并噻吩基、烯基及1,2,3,4-四氫喹啉基。三環雜環係稠合至苯基之二環雜環或稠合至環烷基之二環雜環、或稠合至環烯基之二環雜環、或稠合至單環雜環之二環雜環。三環雜環經由該三環雜環內所含任一碳原子或任一氮原子連接至母體分子部分。三環雜環之代表性實例包括(但不限於)2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-咔唑基、5a,6,7,8,9,9a-六氫二苯并[b,d]呋喃基及5a,6,7,8,9,9a-六氫二苯并[b,d]噻吩基。
本發明雜環視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺醯基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、側氧基、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。
本文所用術語「雜環烷氧基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷氧基連接至母體分子部分之雜環基。雜環烷氧基之代表性實例包括(但不限於)2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基及5-吡啶-4-基戊氧基。
本文所用術語「雜環烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之雜環。雜環烷基之代表性實例包括(但不限於)六氫吡啶-4-基甲基、六氫吡嗪-1-基甲基、3-甲基-1-吡咯啶-1-基丁基、(1R)-3-甲基-1-吡咯啶-1-基丁基、(1S)-3-甲基-1-吡咯啶-1-基丁基。
本文所用術語「雜環烷基羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之雜環烷基。雜環烷基羰基之代表性實例包括(但不限於)六氫吡啶-4-基甲基羰基、六氫吡嗪-1-基甲基羰基、3-甲基-1-吡咯啶-1-基丁基羰基、(1R)-3-甲基-1-吡咯啶-1-基丁基羰基、(1S)-3-甲基-1-吡咯啶-1-基丁基羰基。
本文所用術語「雜環烷硫基」意指如本文所定義經由硫原子連接至母體分子部分之雜環烷基。雜環烷硫基之代表性實例包括(但不限於)2-吡啶-3-基乙硫基、3-喹啉-3-基丙硫基及5-吡啶-4-基戊硫基。
本文所用術語「雜環羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之雜環。
本文所用術語「雜環羰基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之雜環羰基。
本文所用術語「雜環氧基」意指如本文所定義經由氧原子連接 至母體分子部分之雜環基。雜環氧基之代表性實例包括(但不限於)吡啶-3-基氧基及喹啉-3-基氧基。
本文所用術語「雜環氧基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之雜環氧基。雜環氧基烷基之代表性實例包括(但不限於)吡啶-3-基氧基甲基及2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用術語「雜環硫基」意指如本文所定義經由硫原子連接至母體分子部分之雜環基。雜環硫基之代表性實例包括(但不限於)吡啶-3-基硫基及喹啉-3-基硫基。
本文所用術語「雜環硫基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之雜環硫基。雜環硫基烷基之代表性實例包括(但不限於)吡啶-3-基硫基甲基及2-喹啉-3-基硫基乙基。
本文所用術語「羥基」意指-OH基團。
本文所用術語「羥基烷基」意指至少一個如本文所定義經由如本文所定義之烷基連接至母體分子部分之羥基。羥基烷基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基及2-乙基-4-羥基庚基。
術語「羥基-保護基團」或「O-保護基團」意指在合成程序期間保護羥基免於不合意反應之取代基。羥基-保護基團之實例包括(但不限於)經取代甲醚，例如，甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽基)-乙氧基甲基、苄基及三苯基甲基；四氫吡喃基醚；經取代乙醚，例如，2,2,2-三氯乙基及第三丁基；矽基醚，例如，三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基及第三丁基二苯基矽基；環狀縮醛及縮酮，例如，亞甲基縮醛、縮丙酮化合物及亞苄基縮醛；環狀原酸酯，例如，甲氧基亞甲基；環狀碳酸酯；及環狀酸酯。常用羥基保護基團揭示於T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York(1999)中。
本文所用術語「低碳烯基」係如本文所定義烯基之子集且意指含有2至4個碳原子之烯基。低碳烯基之實例係乙烯基、丙烯基及丁烯基。
本文所用術語「低碳烷氧基」係如本文所定義烷氧基之子集且意指如本文所定義經由如本文所定義之氧原子連接至母體分子部分之低碳烷基。低碳烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。
本文所用術語「低碳烷基」係如本文所定義烷基之子集且意指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烴基。低碳烷基之實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
本文所用術語「低碳烷硫基」係烷硫基之子集且意指如本文所定義經由硫原子連接至母體分子部分之低碳烷基。低碳烷硫基之代表性實例包括(但不限於)甲硫基、乙硫基及第三丁硫基。
本文所用術語「低碳炔基」係如本文所定義炔基之子集且意指含有2至4個碳原子之炔基。低碳炔基之實例係乙炔基、丙炔基及丁炔基。
本文所用術語「低碳鹵基烷氧基」係如本文所定義鹵基烷氧基之子集且意指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈鹵基烷氧基。低碳鹵基烷氧基之代表性實例包括(但不限於)三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基及五氟乙氧基。
本文所用術語「低碳鹵基烷基」係如本文所定義鹵基烷基之子集且意指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈鹵基烷基。低碳鹵基烷基之代表性實例包括(但不限於)三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基及五氟乙基。
本文所用術語「巰基」意指-SH基團。
本文所用術語「巰基烷基」意指如本文所定義經由如本文所定 義之烷基連接至母體分子部分之巰基。巰基烷基之代表性實例包括(但不限於)2-巰基乙基及3-巰基丙基。
本文所用術語「亞甲基二氧基」意指-OCH2O-基團，其中亞甲基二氧基之氧原子經由2個毗鄰碳原子附接至母體分子部分。
本文所用術語「氮保護基團」意指彼等意欲在合成程序期間保護胺基免於不合意反應之基團。較佳氮保護基團係乙醯基、苯甲醯基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、甲醯基、苯基磺醯基、第三丁氧基羰基(Boc)、第三丁基乙醯基、三氟乙醯基及三苯基甲基(三苯甲基)。
本文所用術語「硝基」意指-NO2基團。
本文所用術語「NZ1Z2」意指經由氮原子連接至母體分子部分之兩個基團Z1及Z2。Z1及Z2各自獨立地選自由下列組成之群：氫、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、甲醯基及(NZ5Z6)羰基。在本發明中之某些情況下，Z1及Z2連同其所附接之氮原子一起形成雜環。NZ1Z2之代表性實例包括(但不限於)胺基、甲胺基、乙醯基胺基、乙醯基甲胺基、苯基胺基、苄基胺基、氮雜環丁基、吡咯啶基及六氫吡啶基。
本文所用術語「NZ3Z4」意指經由氮原子連接至母體分子部分之兩個基團Z3及Z4。Z3及Z4各自獨立地選自由氫、烷基、芳基及芳烷基組成之群。NZ3Z4之代表性實例包括(但不限於)胺基、甲胺基、苯基胺基及苄基胺基。
本文所用術語「NZ5Z6」意指經由氮原子連接至母體分子部分之兩個基團Z5及Z6。Z5及Z6各自獨立地選自由氫、烷基、芳基及芳烷基組成之群。NZ5Z6之代表性實例包括(但不限於)胺基、甲胺基、苯基胺基及苄基胺基。
本文所用術語「(NZ3Z4)羰基」意指如本文所定義經由如本文所定義之羰基連接至母體分子部分之NZ3Z4基團。(NZ3Z4)羰基之代表性 實例包括(但不限於)胺基羰基、(甲胺基)羰基、(二甲胺基)羰基及(乙基甲胺基)羰基。
本文所用術語「側氧基」意指=O部分。
本文所用術語「亞磺醯基」意指-S(O)-基團。
本文所用術語「磺醯基」意指-SO2-基團。
本文所用術語「互變異構物」意指一個質子自化合物之一個原子轉移至同一化合物之另一原子，其中兩種或更多種在結構上不同的化合物彼此平衡。
術語「醫藥上適宜之賦形劑」係指適於投與個體之固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、調配助劑。醫藥上適宜之賦形劑之實例包括(但不限於)糖、纖維素及其衍生物、油、二醇、溶液、緩衝劑、著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、矯味劑、香化劑及諸如此類。該等治療組合物可非經腸、腦池內、經口、經直腸、腹膜內或藉由其他業內已知劑型投與。
術語「治療上適宜之代謝物」係指式(I-V)化合物經活體內生物轉化所形成之醫藥活性化合物。
術語「治療上適宜之前藥」係指適於與患者組織接觸使用而無不當毒性、刺激及過敏反應、與合理益處/風險比相稱且對其預期用途有效的前藥或兩性離子。術語「前藥」係指在活體內迅速轉化(例如藉由在血液中水解)成式(I-V)化合物之化合物。
術語「前藥」係指含有(但不限於)稱為「治療上適宜酯」之取代基之化合物。術語「治療上適宜酯」係指連接至母體分子之可用碳原子上之烷氧基羰基。更特定地，「治療上適宜酯」係指連接至母體分子之一或多個如本文所定義之可用芳基、環烷基及/或雜環基上之烷氧基羰基。含有治療上適宜酯之化合物僅為一個實例，而非意欲限制視為前藥之化合物之範圍。前藥酯基之實例包括新戊醯氧基甲基、乙 醯氧基甲基、酞基、二氫茚基及甲氧基甲基、以及其他業內已知之該等基團。前藥酯基之其他實例參見T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Series之第14卷，及Edward B.Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987。
術語「重量%(weight percent或percent by weight或% by weight)」或「wt%」表示個別組份在組合物或混合物中之重量(以佔該組合物或混合物之重量百分比表示)。
附接至環狀部分(例如環烷基、芳基或雜環烷基部分)之取代基可表示為不結合至任一特定原子，而表示為附接至垂直貫穿環狀基團一側之鍵。此標誌法意欲指示取代基可結合至環狀基團之兩個或更多個原子中之一者。
儘管通常可認為星號用於指示受體之精確次單元組成不確定，舉例而言，a3b4*指示含有a3及b4蛋白質與其他次單元之組合之受體，本文所用術語α7意欲包括精確次單元組成確定以及不確定之受體。舉例而言，本文所用α7包括同價同作用(α7)5受體及α7*受體，α7*受體表示含有至少一種α7次單元之nAChR。
本發明化合物
可用於本發明方法及組合物中之化合物係彼等具有式(I)者， 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中L1係-O-或-NRa-；A係-Ar1、-Ar2-L2-Ar3或-Ar4-L3-Ar5；Ar1係芳基或雜芳基； Ar2係芳基或單環雜芳基；Ar3係芳基或雜芳基；Ar4係二環雜芳基；Ar5係芳基或雜芳基；L2係鍵、-O-、-NRa-、-CH2-或-C(O)NRa-；L3係鍵、-O-、-NRa-或-CH2-；且Ra係氫或烷基。
另一實施例係式(II)化合物， 或其治療上適宜之鹽或前藥，其中Ar2係選自 D2、E2、F2、J2及K2各自獨立地係-CT2或N；G2係O、-NR2a或S；在(i)、(ii)及(iii)中之每一基團中，一個由T2或R2a(其中R2a係T2)代表之取代基係-L2-Ar3且另一由T2代表之取代基係氫、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、鹵基、硝基或-NRbRc；R2a係氫、烷基或T2；且Rb及Rc各自獨立地係氫、烷基、烷氧基羰基或烷基羰基。
Ar3係選自下列之基團： 其中D3、E3、F3、J3、K3、X8、X9、X10及X11各自獨立地係-CR3或N；X16、X17、X18、X19、M1及M2各自獨立地係-CR3、N或C；G3係O、-NR3a或S；Y1係-CR3或N；Y2係-CR3或N；Y3係NH、O或S；R3係氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基、硝基、ReRfN-或芳基，其中芳基較佳係視情況經鹵基、烷基或氰基取代之苯基；R3a係氫、烷基、烷基羰基、三苯甲基芳基，其中芳基較佳係苯基；Re及Rf各自獨立地係氫、烷基、烷氧基羰基或烷基羰基，或Re及Rf各自連同其所附接之氮原子一起形成雜環，其中該雜環較佳係吡咯 啶基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基；X16、X17、X18及X19中之一者係C；M1或M2係C；L1係-O-或-NRa-；L2係鍵、-O-、-NRa-、-CH2-或-C(O)NRa-；且Ra係氫或烷基。
另一實施例係式(III)化合物， 或其治療上適宜之鹽或前藥，其中E2及J2各自獨立地係-CT2或N；G2係O、-NR2a或S；T2在每次出現時獨立地係氫、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、鹵基、硝基或-NRbRc；R2a係氫、烷基或T2；Rb及Rc各自獨立地係氫、烷基、烷氧基羰基或烷基羰基；D3、E3、F3、J3及K3各自獨立地係-CR3或N；R3係氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基、硝基、ReRfN-或芳基，其中芳基較佳係視情況經鹵基、烷基或氰基取代之苯基；Re及Rf各自獨立地係氫、烷基、烷氧基羰基或烷基羰基，或Re及Rf各自連同其所附接之氮原子一起形成雜環，其中該雜環較佳係吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基；L1係-O-或-NRa-； L2係鍵、-O-、-NRa-、-CH2-或-C(O)NRa-；且Ra係氫或烷基。
另一實施例係式(IV)化合物， 或其治療上適宜之鹽或前藥，其中E2及J2各自獨立地係-CT2或N；G2係O、-NR2a或S；T2在每次出現時獨立地係氫、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、鹵基、硝基或-NRbRc；R2a係氫、烷基或T2；Rb及Rc各自獨立地係氫、烷基、烷氧基羰基或烷基羰基；D3、E3、F3、J3及K3各自獨立地係-CR3或N；R3係氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基、硝基、ReRfN-或芳基，其中芳基較佳係視情況經鹵基、烷基或氰基取代之苯基；且Re及Rf各自獨立地係氫、烷基、烷氧基羰基或烷基羰基，或Re及Rf各自連同其所附接之氮原子一起形成雜環，其中該雜環較佳係吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基。
另一實施例係式(V)化合物， (V)，或其治療上適宜之鹽或前藥，其中D3、E3、F3、J3及K3各自獨立地係-CR3或N；R3係氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、羥基、硝基、ReRfN-或芳基，其中芳基較佳係視情況經鹵基、烷基或氰基取代之苯基；且Re及Rf各自獨立地係氫、烷基、烷氧基羰基或烷基羰基，或Re及Rf各自連同其所附接之氮原子一起形成雜環，其中該雜環較佳係吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基。
另一實施例係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷(ABT-126或化合物A)。
或者，化合物A亦可稱為(1R,4R,5S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷或(E)-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]-1-氮鎓三環[3.3.1.13,7]癸烷3,4-二羧基-3-羥基丁酸鹽水合物。本發明化合物之製備揭示於美國專利申請案第20080167336號中。
nAChr配體促效劑可為式(VI)化合物，
其中在式(VI)中m係2；n係1； p係1、2、3或4；X係氧或NR，；Y係氧或硫；Z係NR’、共價鍵或連接體種類A；A係選自基團-CR’R”-、-CR’R”-CR’R”-、-CR’=CR’-及-C=C-；當Z係共價鍵或A時，X必須係氮；Ar係未經取代或經取代之碳環或雜環、單環或稠合多環芳基；Cy係未經取代或經取代之5員或6員雜芳族環；且取代基係選自由下列組成之群：烷基、烯基、雜環基、環烷基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、鹵基、-OR’、-NR’R”、-CF3、-CN、-NO2、-R’、-SR’、-N3、-C(=O)NR’R”、-NR’C(=O)R”、-C(=O)R’、-C(=O)OR’、-OC(=O)R’、-O(CR’R”)rC(=O)R’、-O(CR’R”)rNR”C(=O)R’、-O(CR’R”)-NR”SO2R’、-OC(=O)NR’R”、-NR’C(=O)OR”、-SO2R’、-SO2NR’R”及-NR’SO2R”；其中R’及R”中之每一者個別地係氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基或芳烷基；或R’與R”可組合以形成3至8員環；且r係1、2、3、4、5、或6；或其醫藥上可接受之鹽。
可用於該等方法之另一化合物可為TC-5619(N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺)，已揭示其係對α7亞型具有選擇性之神經元菸鹼受體促效劑。
TC-5619(N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺)之製備揭示於美國專利第6,953,855號中。
nAChr配體促效劑可為式(VII)化合物，
其中在式(VII)中R1代表1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基，R2代表氫或C1-C6-烷基，R3代表氫、鹵素或C1-C6-烷基，A代表氧或硫，且環B代表經選自由下列組成之群之基團取代之苯基、嘧啶基、嘧啶偶氮基或嗒嗪基：鹵素、C1-C6-烷醯基、胺甲醯基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基、C1-C6-醯基胺基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基胺基、雜芳基羰基胺基、芳基羰基胺基、C1-C6-烷基磺醯基-胺基、二(C1-C4-烷基磺醯基)胺基、芳基磺醯基胺基、二(芳基磺醯基)胺基、C3-C6-環烷基羰基甲基、1,3-二氧雜-丙烷-1,3-二基、胺基(羥基亞胺基)甲基及苯基；或其鹽、水合物或鹽之水合物。
nAChr配體促效劑可為式(VIII)化合物，
其中在式(VIII)中R1代表1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基，R2代表氫或C1-C6-烷基，R3代表氫、鹵素或C1-C6-烷基， A代表氧或硫，且Z代表鹵素、甲醯基、胺甲醯基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基、甲醯胺基、乙醯胺基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基胺基、雜芳基-羰基胺基、芳基羰基胺基、C1-C4-烷基磺醯基胺基、二(芳基磺醯基)胺基、C3-C6-環烷基羰基甲基或胺基(羥基亞胺基)甲基；或其鹽、水合物或鹽之水合物。
可用於該等方法之另一化合物可為EVP-6124，已揭示其係對α7亞型具有選擇性之神經元菸鹼受體部分促效劑。EVP-6124(N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醯胺)之製備揭示於美國專利第7,732,477號中。
nAChr配體促效劑可為(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺且具有以下結構：
本發明之鹽
本發明化合物可以治療上適宜鹽形式存在。術語「治療上適宜之鹽」係指水或油溶性或可分散性、適於治療疾患而無過度毒性、刺激及過敏反應、與合理益處/風險比相稱且有效用於其預期用途的該等化合物之鹽或兩性離子。該等鹽可在該等化合物之最終分離及純化期間或單獨地藉由使該等化合物之胺基與適宜酸反應來製備。舉例而言，可將化合物溶解於適宜溶劑(例如(但不限於)甲醇及水)中並用至少1當量酸(如鹽酸)處理。所得鹽可沈澱出來並藉由過濾分離並在減壓下乾燥。或者，可在減壓下去除溶劑及過量酸以提供該鹽。代表性鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡 萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及諸如此類。化合物之胺基亦可與烷基氯化物、溴化物及碘化物(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基及諸如此類之氯化物、溴化物及碘化物)進行四級銨化。
(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之實質上純結晶鹽係(例如)(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷L-酒石酸氫鹽無水物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷L-酒石酸氫鹽水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷磷酸二氫鹽無水物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷磷酸二氫鹽水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷琥珀酸氫鹽無水物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷琥珀酸氫鹽水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷鹽酸鹽四水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷鹽酸鹽倍半水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷二氫檸檬酸鹽、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸氫鹽或(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷。
鹼性加成鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間藉由使羧基與適宜鹼(例如諸如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁等金屬陽離子之氫氧 化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、或有機一級、二級或三級胺)反應來製備。衍生自以下之四級胺鹽亦涵蓋於本發明範圍內：甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基六氫吡啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺及N,N’-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶、六氫吡嗪及諸如此類。
本發明之醯胺、酯及前藥
前藥係活性藥物之衍生物，其經設計以改良一些經鑒定之不期望之物理或生物性質。物理性質通常係溶解性(脂質或水溶解性太強或不足)或相關穩定性，而難確定之生物性質包括過快代謝或差的生體可用率，其本身可能與物理化學性質相關。
前藥通常藉由以下方式來製備：a)形成活性藥物之酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、醯胺、異羥肟酸、胺甲酸酯、亞胺、曼尼希鹼(Mannich base)及烯胺，b)用偶氮化合物、苷、肽及醚官能團將藥物官能化，c)使用藥物之聚合物、鹽、錯合物、磷醯胺、縮醛、半縮醛及縮酮形式。舉例而言，參見Andrejus Korolkovas`s，「Essentials of Medicinal Chemistry」,John Wiley-Interscience Publications,John Wiley and Sons,New York(1988)，第97頁至第118頁，其全文以引用方式併入本文中。
可藉由熟習此項技術者已知之一般方法自含有羥基或羧基之式(I)基質製備酯。該等化合物之典型反應係用另一原子替代一個雜原子之取代，例如：
可以類似方式自含有胺基或羧基之式(I)基質製備醯胺。酯亦可與胺或氨反應形成醯胺。
自式(I)化合物製備醯胺之另一方式係將羧酸與胺一起加熱。
在反應圖2及3中，R及R’獨立地係式I至V之基質、烷基或氫。
光學異構物-非鏡像異構物-幾何異構物
在本發明化合物中可存在不對稱中心。該等化合物之個別立體異構物係藉由以下方式來製備：自對掌性起始材料合成或藉由製備外消旋混合物並藉由轉化成非鏡像異構物之混合物隨後藉由分離或重結晶、層析技術來分離、或在對掌性層析管柱上直接分離鏡像異構物。特定立體化學之起始材料係自市面購得或係藉由下文所述方法製備並藉由業內熟知技術來拆分。
在本發明化合物中可存在幾何異構物。本發明涵蓋因圍繞碳-碳雙鍵、環烷基或雜環烷基之取代基之排列而產生的各種幾何異構物及其混合物。取代基圍繞碳-碳雙鍵時以Z或E構型命名且取代基圍繞環烷基或雜環烷基時以順式或反式構型命名。此外，本發明涵蓋因圍繞金剛烷環系統之取代基之排列而產生的各種異構物及其混合物。兩個取代基圍繞金剛烷環系統內之單環時以Z或E相對構型命名。例如，參見C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le Noble J.Org.Chem.63：2758-2760,1998。
本發明化合物可以其中存在不對稱或對掌性中心之立體異構物 形式存在。該等立體異構物係「R」或「S」，此視圍繞對掌性元素之取代基之構型而定。本文所用術語「R」，及「S」係如IUPAC 1974 Recommendations，第E章，Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,1976,45：13-30中所定義之構型。本發明涵蓋各種立體異構物及其混合物且特定而言包括在本發明範圍內。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物及鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物。本發明化合物之個別立體異構物可自市售含有不對稱或對掌性中心之起始材料以合成方式製備或藉由製備外消旋混合物隨後進行熟習此項技術者熟知之拆分來製備。該等拆分方法由以下各項例示：(1)將鏡像異構物之混合物附接至對掌性助劑，藉由重結晶或層析分離所得非鏡像異構物之混合物且視情況自助劑解離光學純產物，如Furniss、Hannaford、Smith及Tatchell，「Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry」，第5版(1989),Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,England中所述；或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學鏡像異構物之混合物或(3)分步重結晶法。
更具體而言，本發明化合物可以由式(Ia)及(Ib)代表之形式存在。
異構物(Ia)及異構物(Ib)之氮雜-金剛烷部分不為對掌性，然而，L1所附接之C-4碳視為假不對稱。由式(Ia)及(Ib)代表之化合物係非鏡像異構物。根據Synthesis,1992,1080,Becker,D.P.、Flynn,D.L.中所述且如Stereochemistry of Organic Compounds,E.L.Eliel、S.H Wilen；John Wiley and Sons公司，1994中所定義將式(Ia)之結構之構型分配為4r。另外，使用相同方法將式(Ib)之結構之構型分配為4s。
異構物(Ia)及(Ib)可根據本文所述反應圖或實驗使用個別立體異構物單獨合成。或者，當在合成中使用立體異構物之混合物時，異構物(Ia)及(Ib)可一起合成，隨後可藉由層析方法自該兩種異構物之混合物分離出個別異構物。亦可藉助對含有胺基之式(I)化合物與鏡像異構純羧酸製備之鹽實施分步結晶來分離異構物之混合物。
本發明涵蓋可使用該兩種異構物之混合物來調節nAChR之效果。此外，本發明涵蓋可單獨使用式(Ia)及(Ib)之個別異構物來調節nAChR之效果。因此，本發明涵蓋式(Ia)與(Ib)之化合物之混合物或單獨的由式(Ia)或(Ib)之化合物代表之個別異構物可有效調節nAChR之效果，且更具體而言，因此α7 nAChR、α4β2 nAChR或α7 nAChR與α4β2 nAChR之組合在本發明範圍內。
更特定而言，所涵蓋作為本發明之一部分之化合物包括 其中L1、L2、L3、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5係在本文中定義。
經同位素富集或標記之化合物
本發明化合物可以經同位素標記或富集之形式存在，該形式含有一或多個原子質量或質量數不同於自然界中最大量發現之原子質量或質量數的原子。同位素可為放射性或非放射性同位素。諸如氫、 碳、磷、硫、氟、氯及碘等原子之同位素包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有該等原子及/或其他原子之其他同位素之化合物在本發明範圍內。
在另一實施例中，同位素標記化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發明之同位素標記化合物可藉由熟習此項技術者所熟知之一般方法來製備。該等同位素標記化合物可藉由實施本文所揭示實例及方案中所揭示程序、藉由用容易獲得之同位素標記試劑代替未標記試劑來方便地製備。在一些情形下，化合物可經同位素標記試劑處理以交換正常原子與其同位素，例如可藉由含氘酸(例如D2SO4/D2O)之作用將氫交換為氘。除上述以外，相關程序及中間體亦揭示於(例如)以下文獻中：Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、WO 2006008754；美國專利第7538189號、第7534814號、第7531685號、第7528131號、第7521421號、第7514068號、第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號、第20090131485號、第20090131363號、第20090118238號、第20090111840號、第20090105338號、第20090105307號、第20090105147號、第20090093422號、第20090088416號；及第20090082471號，該等方法以引用方式併入本文中。
本發明同位素標記化合物可用作標準物來確定nAChR配體在結合分析中之有效性。已在醫藥研究中使用含有同位素之化合物藉由評價非同位素標記之母體化合物之作用機制及代謝路徑來研究化合物之活體內代謝命運(Blake等人J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。該等代謝研究對於設計安全、有效之治療藥物而言甚為重要，因為投與患 者之活體內活性化合物或自母體化合物產生之代謝物證明有毒或致癌(Foster等人，Advances in Drug Research，第14卷，第2頁至第36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999)。
另外，含有非放射活性同位素之藥物(例如，稱為「重藥物」之氘化藥物)可用於治療與nAChR活性相關之疾病及病況。將存於化合物中之同位素之量增加至高於其天然豐度稱為富集。富集量之實例包括約0.5mol%、1mol%、2mol%、3mol%、4mol%、5mol%、6mol%、7mol%、8mol%、9mol%、10mol%、12mol%、16mol%、21mol%、25mol%、29mol%、33mol%、37mol%、42mol%、46mol%、50mol%、54mol%、58mol%、63mol%、67mol%、71mol%、75mol%、79mol%、84mol%、88mol%、92mol%、96mol%至約100mol%。已在哺乳動物(包括齧齒類動物及犬類)中實現用重同位素替換最多約15%之正常原子並維持數天至數週時間段，且最低限度地觀察到不利效應(Czajka D M及Finkel A J，Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。發現人類流體中用氘高達15%至23%之快速替換不會產生毒性(Blagojevic N等人，「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」，Zamenhof R,Solares G及Harling O編輯，1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125頁至第134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
對藥物進行穩定同位素標記可改變其物理化學性質，例如pKa及脂質溶解性。若同位素替換影響配體-受體相互作用中所涉及之區域，則該等效應及變化可影響藥物分子之藥物效應動力學反應。儘管 穩定同位素標記分子之一些物理性質不同於彼等未標記者，但化學及生物性質係相同的，僅有一個重要的例外：由於重同位素之質量增加，因此涉及重同位素與另一原子之任一鍵將強於輕同位素與該原子之間之同一鍵。因此，相對於非同位素化合物，在代謝或酶促轉化位點納入同位素將減慢該等反應，從而潛在地改變藥物動力學特徵或效力。
本發明組合物
本揭示內容治療組合物包含與一或多種治療上適宜之賦形劑一起調配之有效量之式I至V之nAChr配體或其醫藥上可接受之鹽、前藥、酯、醯胺或代謝物。
在一實施例中，治療有效量包含約6mg至約150mg之量之nAChr配體。在另一實施例中，治療有效量係選自由下列組成之群：約10mg至約150mg、10mg至約75mg、約10mg至約50mg、約10mg至約25mg、約25mg至約150mg、約25mg至約75mg、約25mg至約50mg、約25mg至約50mg或約50mg至約75mg。
在另一實施例中，化合物A之治療有效量包含約10mg至約150mg之量之nAChr配體。在另一實施例中，治療有效量係選自由下列組成之群：約10mg至約150mg、10mg至約75mg、約10mg至約50mg、約10mg至約25mg、約25mg至約150mg、約25mg至約75mg、約25mg至約50mg、約25mg至約50mg或約50mg至約75mg。
在另一實施例中，化合物A之治療有效量包含約25mg至約75mg之量之nAChr配體。化合物A係以10mg、25mg、50mg或75mg之劑量投與。
本文所用術語「醫藥上可接受之載劑」意指任一類型之無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例係糖類，例如乳糖、葡萄糖 及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；可可油及栓劑蠟；油類，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇；酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液、以及其他無毒性相容性潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存於組合物中。
本發明醫藥組合物可以經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰或作為經口或經鼻噴霧劑投與人類及其他哺乳動物。本文所用術語「非經腸」意指包括靜脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下、關節內注射及輸注之投與模式。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液及用於再構成為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及諸如此類及其適宜混合物)、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)、或其適宜混合物。藉由(例如)使用諸如卵磷脂塗層、藉由維持所需粒徑(在分散液情形下)及藉由使用表面活性劑可維持組合物之適宜流動性。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸及諸如此類)來確保對微生物作用之預防。亦可期 望其包括等滲劑，例如，糖類、氯化鈉及諸如此類。可注射醫藥形式之延遲吸收可借助延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情形下，為延長藥物效力，通常期望減慢來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用水溶性差的結晶或非晶形材料之液體懸浮液達成。藥物吸收速率可視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與藥物形式可藉由該藥物溶解或懸浮於油性媒劑中投與。
除該等活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
視需要，且為更有效分佈，可將本發明化合物納入緩釋或靶向遞送系統(例如聚合物基質、脂質體及微球)中。其可藉由例如細菌截留過濾器過濾或藉由引入滅菌劑進行滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式，可在使用前即刻溶於無菌水或一些其他無菌可注射介質中。
可注射儲積形式可藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物之微囊化基質製備。可視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦藉由將藥物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中製備。
舉例而言，可藉由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來使可注射調配物滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式，可在臨用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性懸浮液或油性懸浮液。無菌可注射製劑 亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，常使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和不揮發性油，包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯。另外，在可注射製劑中使用脂肪酸，諸如油酸。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在該等固體劑型中，將一或多種本發明化合物與下列混合：至少一種醫藥上可接受之惰性載劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增效劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及水楊酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑情形下，該劑型亦可包含緩衝劑。
在使用乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。
固體劑型之錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒經製備可具有塗層及殼，例如腸溶塗層及醫藥調配領域中熟知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑且亦可具有以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分釋放活性成份的組成。可用於延遲釋放活性藥劑之材料之實例可包括聚合物質及蠟。
經直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化 合物與適宜無刺激性載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，因此其可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，該等液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑以外，該等口服組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
除該等活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、磺蓍膠及其混合物。
視需要，且為更有效分佈，可將本發明化合物納入緩釋或靶向遞送系統(例如聚合物基質、脂質體及微球)中。其可藉由(例如)藉由細菌截留過濾器過濾或藉由引入滅菌劑進行滅菌，該等滅菌劑呈可在即刻使用前溶於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、膏糊、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下將本發明期望化合物與醫藥上可接受之載劑及可能需要的任何必需防腐劑或緩衝劑混合。本發明範圍亦意欲涵蓋眼用調配物、滴眼液、眼用軟膏、粉劑及溶液。
除本發明活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳霜及凝膠可含有賦 形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石粉及氧化鋅或其混合物。
除本發明化合物以外，粉劑及噴霧劑可含有乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉劑或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常用推進劑，例如氯氟烴。
本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如業內所知，脂質體通常源自磷脂或其他脂質物質。脂質體可藉由分散於水性介質中之單-或多層水合液晶來形成。可使用任一可形成脂質體之生理上可接受且可代謝之無毒脂質。除本發明化合物以外，本發明呈脂質體形式之組合物亦可含有穩定劑、防腐劑及諸如此類。較佳脂質係單獨地或共同使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成脂質體之方法為業內所知。參見(例如)Prescott編輯，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.,(1976)，第33頁以及下述等等。
用於外部投與本發明化合物之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏及吸入劑。在無菌條件下將活性化合物與醫藥上可接受之載劑及任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。本發明範圍亦意欲涵蓋眼用調配物、眼用軟膏、粉劑及溶液。本發明之水性液體組合物亦係尤其有用的。
本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽形式使用。術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及較低級動物組織而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之鹽。醫藥上可接受之鹽為業內熟知。該等鹽可於本發明化合物最終分離及純化期間原位製備或藉由使游離鹼官能基與適宜有機酸反應而單獨製備。
代表性酸添加鹽可使用各種適宜酸來製備，例如，包括(但不限於)乙酸、己二酸、海藻酸、檸檬酸、天門冬胺酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、二葡萄糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、延胡索酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、馬來酸、甲磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、撲酸、果凍酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、磷酸、麩胺酸、對-甲苯磺酸及十一烷酸。
可用於形成醫藥上可接受之酸加成鹽之酸的具體實例包括無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如草酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸及檸檬酸)。
鹼加成鹽可藉由使含有羧酸之部分與適宜鹼(例如醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨水或一級、二級或三級有機胺反應在本發明化合物之最終分離及純化期間原位製備。醫藥上可接受鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，例如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及諸如此類，及無毒四級銨及胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺及乙胺及諸如此類。其他可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶及六氫吡嗪。
此外，鹼性含氮基團亦可用諸如下列等試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基溴及苯乙基溴及其他。藉此得到水或油溶性或可分散性產品。
本文所用術語「醫藥上可接受之前藥」或「前藥」代表彼等在 合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及較低等動物組織而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似反應、與合理益處/風險比相稱且有效用於其預期用途之本發明化合物前藥。本發明之前藥在活體內藉由(例如)在血液中水解可迅速轉化成式(I)之母體化合物。詳盡論述提供於T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，A.C.S.Symposium Series及Edward B.Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中。
本發明亦涵蓋當投與有需要的患者時可經活體內生物轉化而轉化成式(I)化合物的醫藥上可接受之化合物。
本發明方法
將該等化合物或組合物投與需要精神分裂症療法或抗精神病治療之患者。該患者通常曾接受精神分裂症診斷。可將任一治療上有效之對α7亞型有選擇性之神經元菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑投與臨床上穩定且正在接受非典型抗精神病藥品目前方案之患者。本發明亦涵蓋在尚未接受非典型抗精神病藥品之患者或不再接受非典型抗精神病藥品之患者中使用。
將該化合物或組合物投與需要治療精神分裂症或經鑒定屬於精神分裂症譜系精神病性疾患之疾患之患者。與精神分裂症譜系精神病性疾患相關之疾患之實例包括(但不限於)分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患及物質誘發之精神病性疾患。精神分裂症、類精神分裂症、分裂情感性疾患、分裂病性人格疾患、短期精神病性疾患、妄想疾患及物質誘發之精神病性疾患統稱為精神分裂症譜系精神病性疾患。
投與患者治療有效量之適宜化合物或組合物。在一實施例中，治療有效量包含約6mg至約150mg之量之nAChr配體。在另一實施例 中，治療有效量係選自由下列組成之群：約10mg至約150mg、10mg至約75mg、約10mg至約50mg、約10mg至約25mg、約25mg至約150mg、約25mg至約75mg、約25mg至約50mg、約25mg至約50mg或約50mg至約75mg。
在另一實施例中，化合物A之治療有效量包含約10mg至約150mg之量之nAChr配體。在另一實施例中，治療有效量係選自由下列組成之群：約10mg至約150mg、10mg至約75mg、約10mg至約50mg、約10mg至約25mg、約25mg至約150mg、約25mg至約75mg、約25mg至約50mg、約25mg至約50mg或約50mg至約75mg。
在另一實施例中，化合物A之治療有效量包含約25mg至約75mg之量之nAChr配體。化合物A係以10mg、25mg、50mg或75mg之劑量投與。
該化合物或組合物係以適於使nAChR配體與靶標受體相互作用達成治療效果之方式遞送。
所投與活性藥劑之量可隨患者、投與途徑及所尋求之結果而變化。熟習此項技術者使用本文所提供之指導及投用資訊可確定具體患者之最佳投用方案。
根據本發明，該活性藥劑可以任一習用方式投與。適宜投與方法之實例包括(但不限於)經口、舌下、經直腸、非經腸(包括皮下、鞘內、肌內及靜脈內)或經皮。投與之最佳途徑係經口途徑。
本發明活性藥劑可以含有一種或兩種活性藥劑與醫藥載劑之混合物之醫藥組合物形式投與。醫藥組合物可以單位劑型(例如錠劑、膠囊、分散型膠囊(sprinkle capsule)、顆粒、粉劑、糖漿或諸如此類)投與。
本發明之某些態樣更詳細地闡述於以下非限制性實例中：
實例1 臨床研究A：實驗細節 個體
在患有精神分裂症之臨床上穩定之個體中之2a期概念驗證(proof-of-concept,POC)研究，該等個體臨床上穩定且接受穩定劑量之非典型抗精神病療法。該研究係經設計以評價(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷(化合物A)之劑量在患有依Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders--第4版，文本修訂(DSM-IV-TR)診斷之精神分裂症之臨床上穩定之男性及女性個體(年齡為20歲至55歲，包括20歲及55歲)中之安全性及效力的2期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究。使用迷你國際神經精神疾病會談量表(Mini-International Neuropsychiatric Interview,MINI)(版本6.0.0)來證實精神疾病診斷。藉由回溯性數據(在開始篩選前4個月內，其應由臨床記錄、患者、經鑒定之責任接觸者及醫師會談支持)與在持續時間為28天至42天之預期穩定期(Prospective Stabilization Period)期間評估之預期數據之組合來確定臨床穩定性之準則。
研究設計
該研究係經設計以評價(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷(亦視為化合物A)之劑量在治療患有精神分裂症之個體之認知缺陷中之安全性及效力的2期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，該等個體臨床上穩定且正在接受一或兩種非典型抗精神病藥品。研究藥物係經口投與。
該研究由至少28天且至多42天之篩選期、84天門診治療期、14天治療後時期及治療後隨訪期組成。篩選期由3次就診組成：篩選就診1、篩選就診2及前1天。在完成前1天程序後，藉助基於互動式語音答詢/互動式網路(Interactive Voice Response/Interactive Web-Based,IVR/IWB)之系統將合格個體隨機化。將個體以相等比率隨機化於3個 治療組(安慰劑、10mg化合物A或25mg化合物A)中之一者。
研究個體納入準則
在篩選期期間，參與研究之合格研究個體滿足以下準則：
1.在隨機化時(前1天)年齡介於20歲與55歲之間(包括20歲及55歲)之男性或女性。
2.經M.I.N.I.(版本6.0.0)證實患有依目前DSM-IV-TR診斷之精神分裂症。
3.接受一或兩種非典型抗精神病藥品之抗精神病方案。
4.在疾病殘存期(residual phase)內臨床上穩定，如由以下準則界定：
●照護層級：個體自初次篩選就診前4個月無精神疾病住院史、無過夜危機穩定、無精神疾病症狀之急診室就診史且無其他明顯的失穩預兆。
●藥品方案之穩定性：個體在就診前1天前至少8週一直接受使用一或兩種非典型抗精神病藥品之抗精神病療法。另外，個體自前1天前8週無抗精神病或抗抑鬱藥品之症狀相關變化且自前1天前4週無出於任一原因之彼等藥品之劑量變化。
●症狀之嚴重程度：核心陽性症狀之嚴重程度不亞於中度，椎體外症狀(EPS)之嚴重程度不亞於輕度，且自篩選開始至預期穩定期結束抑鬱症狀與重度抑鬱發作不一致，如由以下界定：○對於妄想(P1)、思考欠組織(conceptual disorganization)(P2)、幻覺行為(P3)及亢奮(P4)每一者，陽性與陰性症候群量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)項目分數4；○在研究者判斷中，在初次篩選就診時無臨床上重大EPS，前1天異常不自主運動量表(Abnormal Involuntary Movement Scale,AIMS)上異常運動之嚴重程度項目分數2，且前1天巴恩斯靜坐不 能評定量表(Barnes Akathisia Rating Scale,BAS)上靜坐不能之總體臨床評定項目分數2；○在篩選時卡爾加裏精神分裂症抑鬱量表(Calgary Depression Scale for Schizophrenia,CDSS)總分數10。
5.在篩選前經診斷患有精神分裂症或經治療至少2年。
6.若為女性，則必須不具有生育能力，界定為停經後至少2年或經無菌外科手術(雙側輸卵管結紮術、雙側卵巢切除術或子宮切除術)；或具有生育能力並同意自初次篩選就診時至隨訪期結束使用雙重障礙法(物理障礙，例如，保險套或IUD；及化學障礙，例如，節育藥丸、膠凍劑或泡沫)。子宮帽(diaphragm)必須與殺精子泡沫或膠凍劑聯用。子宮帽與殺精子物質之組合視為單一障礙。
7.若女性具有生育能力，則在初次篩選就診時實施之血清妊娠試驗之結果為陰性，且該個體不計劃在研究期間妊娠。
8.若為女性，則不為正在哺乳者。
9.若為男性，則經無菌外科手術(輸精管切除術)、性冷淡或同意自初次篩選就診時至隨訪期結束使用節育障礙方法(保險套)。
10.在篩選前連續精神疾病照護(心理健康系統、診所或醫師)至少6個月，如可用醫學記錄或確證臨床醫師或個案工作者所指示。
隨機化、藥品投用及配製
個體以1：1：1比率隨機化使用安慰劑、10mg QD化合物A、25mg化合物A。每一個體經告知每日早上服用1次研究藥物計12週。每一日劑量較佳與食物一起服用。在整個研究中對個體及研究者隱瞞治療分配(treatment assignment)。研究個體之治療分配顯示於下文表1中。
就診及量測
個體在篩選期期間完成2次就診。研究站人員在84天治療期的第21天、第35天及第70天藉由電話聯繫每一個體以討論研究藥物依從性、抗精神病藥品依從性、伴隨藥品使用、物質使用及任一不良事件。
結果之終點及量度
主要終點係MCCB綜合分數，且主要終點分析係相對於安慰劑MCCB綜合分數自基線至終點之變化。其他次要量度包括MCCB領域、NSA-16、CANTAB認知成套測驗(在不同時間點自MCCB量測)及UPSA-2。納入陽性及陰性症候群量表(PANSS)以記錄精神分裂症症狀之穩定性。
MATRICS公認認知成套測驗(MCCB)
MCCB係由學院、工業、美國食品暨藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)及美國國家心理衛生研究院(National Institute of Mental Health,NIMH)成員之聯盟稱為改良精神分裂症之認知之量測及治療研究(Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia,MATRICS)發展而來。該成套測驗係公認多階段過程，其涉及由專家鑒定文獻中已顯示精神分裂症中缺陷之認知測驗，使用因素分析來鑒定精神分裂症中認知缺陷之關鍵領域，且然後基於用於臨床試驗之可靠性、有效性及可行性依經驗鑒定每一領域之最佳測驗。FDA已認可MCCB為3期CDS試驗之適當結果量度。
MCCB包含認知功能之10項測驗(路徑描繪測驗A部分(Trail Making Test Part A)、簡易精神分裂症認知評估(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)符號編碼(Symbol Coding)、霍普金斯語文學習測驗(Hopkins Verbal Learning Test)(修訂版)立即回憶三次嘗試學習(Immediate Recall Three Trial Learning)、魏氏記憶量表(Wechsler Memory Scale)(第3版)空間廣度(Spatial Span)、字母數字廣度(Letter-Number Span)、神經心理評估成套測驗(Neuropsychological Assessment Battery)迷宮(Mazes)、簡易視覺空間記憶測驗(Brief Visuospatial Memory Test)(修訂版)、分類流暢性測驗(Category Fluency Test)動物命名(Animal Naming)、邁爾-索爾維-卡魯索情緒智力測驗(Mayer-Solvay-Caruso Emotional Intelligence Test)情緒管理(Managing Emotions)、連續表現測驗(Continuous Performance Test)相同配對(Identical Pairs))並評估7個認知領域(處理速度(speed of processing)、語文學習(verbal learning)、工作記憶(working memory)、推理及問題解決(reasoning and problem solving)、視覺學習(visual learning)、注意力/警醒程度(attention/vigilance)及社會認知(social cognition))。重複投與語文學習、視覺學習及推理之MCCB測驗可能產生較大內容相關練習效果。因此，使用該等測驗之交替版本以最小化練習效果。為控制交替形式難度，在患者之間均衡交替形式之順序，以便在研究結束時，在每次就診時給予每一形式類似之次數。每一站點接收來自NeuroCog Trials之交替形式計劃表。MCCB顯示良好的測驗-重複測驗可靠性並分辨患有精神分裂症之患者與正常個體且與功能狀態關聯。MCCB投與花費約60至90分鐘且在第14天、第28天、第56天、第84天及第98天以指定次數給予。
UCSD基於表現之技能評估-2(UPSA-2)
UCSD基於表現之技能評估-2(UPSA-2)係針對患有精神分裂症之個體設計以在6個所選基本生活技能領域內評價認知功能能力的重要測驗。該等領域包括組織/計劃、財務技能、溝通、運輸、家庭管理 及藥品管理。測驗患者利用道具展示其每天如何進行活動並對其實際表現進行評估。獲得每一分測驗之分數，且總分數係該等分測驗之和。UPSA-2展示公認可靠性及有效性且與MCCB顯著關聯。UPSA-2投與平均需要30分鐘。UPSA-2係在第14天第28天第56天第84天及第98天投與。
用於精神分裂症之劍橋神經心理自動化成套測驗(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery,CANTAB)
劍橋神經心理自動化成套測驗(CANTAB)係由一套神經心理測驗組成之基於電腦之認知評估系統，其使用觸摸螢幕電腦投與個體。CANTAB成套測驗顯示良好的測驗/重複測驗可靠性並分辨患有精神分裂症之患者與正常個體。該成套測驗亦對包括阿托西汀(atomoxetine)在內之多種化合物顯示藥理學敏感性。將使用CANTAB電腦化系統來探查化合物A對認知之影響。該等測驗評估以下認知領域：執行功能、空間記憶、注意力及情節記憶。CANTAB成套測驗投與花費約40分鐘且在第14天、第28天、第56天、第84天及第98天給予。
此版本CANTAB成套測驗中所包括之認知測驗如下：
●運動篩選(Motor Screening)
●快速視覺資訊處理(Rapid Visual Information Processing)
●五項選擇連續反應時間(5 Choice Serial Reaction Time)
●空間工作記憶(Spatial Working memory)
●配對聯想學習(Paired Associates Learning)
●劍橋長襪裝球(Stockings of Cambridge)
●情緒辨識任務(Emotion Recognition Task)
●延遲匹配樣本(Delayed Match to Sample)。
統計學分析
利用適當統計學方法對在每次研究就診時個別化合物A血漿濃度製表並匯總。使用相對於投用之實際取樣時間來實施群體藥物動力學分析。利用NONMEM軟體(版本VI或更高版本)使用非線性混合效應建模(NONMEM)法來構建藥物動力學模型。起始藥物動力學模型之結構應基於對來自先前研究之數據之藥物動力學分析。化合物A之表觀口服清除率(CL/F)及表觀分佈體積(Vss/F)係NONMEM分析中主要關注的藥物動力學參數。視需要，在分析中固定其他參數(包括描述吸收特性之參數)。
結果 個體特性及處置
使總計207名個體隨機化。4名個體在隨機化後未接受研究藥物且不包括在效力分析內。對個體之處置顯示於表2中。
165名(81.3%)治療個體完成研究。在提前終止的個體中，12名(5.9%)主要係因不良事件中斷且14名(6.9%)主要因其他原因中斷。化 合物A 25mg組具有最低完成率(73.1%)。在「其他」類別中極大地不均衡；在此治療組中「其他」原因各種各樣，且無法將該類別中之中斷歸於明確型式。患者之基本特性(Baseline characteristic)顯示於表3中。
效力及安全性
在此研究中平均基線MCCB綜合分數係27.4(SD 12.77)(評分經正規化以使得健康群體之平均[SD]值係50[10])。在意向治療(intent-to-treat,ITT)分析中，化合物A 10mg及25mg劑量組MCCB綜合分數自基線至第12週之變化(分別地，LS平均值+1.79及+2.02)相對於安慰劑(LS平均值+0.50)趨向於改良(分別地，P=0.088及P=0.067)，如圖1所示。綜合分數之結果受3個領域驅動：語文學習(在25mg組中P=0.063)；工作記憶(在25mg組中P=0.054)及注意力(在25mg組中P=0.036)。另外，7個領域中的6個觀察到劑量反應關係；其中單獨例外係合理的。在第6週，7個MCCB領域中的5個在兩個化合物A劑量組中相對於安慰劑之LS平均值差異更大(表4)。結果與CANTAB成套測驗一致。
MCCB=MATRICS公認認知成套測驗，SD=標準偏差，LS=最小二乘方，SE=標準誤差，CI=信賴區間
a.來自重複量測模型關於治療、地點、就診、基線分數、治療與就診之相互作用及基線分數與就診之相互作用之單邊P值；共變異 數結構未經結構化。
注：MCCB領域分數係按年齡及性別調整之T-分數，其中群體平均值為50且標準偏差為10。增加之MCCB領域分數代表自基線之改良。
根據MMRM分析，自基線至第6週10mg組(LS平均值+1.25)及25mg劑量組(LS平均值+1.27)二者之MCCB綜合分數相對於安慰劑(LS平均值+0.49)增加，此證實早期使用化合物A改良認知，但每一化合物A劑量組與安慰劑間之差未達到統計顯著性程度。
未發現任一劑量組之UPSA-2綜合分數具有顯著性；然而，看到藥品管理(在10mg下P=0.094)、理解/計劃(在10mg下P=0.102且在25mg下P=0.005)及家庭技能(在10mg下P=0.096)子量表分數(表5)在統計學上顯著改良或統計學改良趨勢。
實例2 實驗細節
臨床研究B：化合物A在精神分裂症之認知缺陷(CDS)之治療中之效力及安全性之隨機化、雙盲、安慰劑對照劑量範圍(Dose-Ranging)、平 行組、2期研究
此係經設計以評價化合物A在不吸菸者精神分裂症(CDS)之認知缺陷之治療中之效力及安全性之多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍、平行組、研究。將約430名個體隨機化於4個治療組(化合物A 25mg、化合物A 50mg、化合物A 75mg或安慰劑)中之一者以用於24週雙盲治療期。患者將經口投與膠囊。
研究個體之納入準則包括：
1.在隨機化時年齡介於20歲與55歲之間(包括20歲及55歲)之男性或女性。
2.經M.I.N.I.證實患有依目前診斷之精神分裂症。
3.正在接受一或兩種抗精神病藥品，該等藥品限於以下允許藥劑中之任一者：氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、氟派醇(haloperidol)、氟奮乃靜(fluphenazine)及配非那靜(perphenazine)。
4.在疾病殘存期內臨床上穩定，如由以下準則界定：
●照護層級：個體在篩選就診1前4個月內無精神疾病住院史、無過夜危機穩定、無精神疾病症狀之急診室就診史且無其他明顯的失穩預兆。
●藥品方案之穩定性：個體在前1天前8週內無抗精神病、抗抑鬱或情感穩定藥品之症狀相關變化且在前1天前4週內無出於任一原因之彼等藥品之劑量變化。
●症狀之嚴重程度：核心陽性症狀之嚴重程度不亞於重度，椎體外症狀(EPS)之嚴重程度不亞於輕度，且自篩選開始至預期穩定期結束抑鬱症狀與重度抑鬱發作不一致，如由以下界定：對於妄想 (P1)、思考欠組織(P2)、幻覺行為(P3)及亢奮(P4)每一者，陽性與陰性症候群量表(PANSS)項目分數5；在研究者判斷中，在篩選就診1時無臨床上重大EPS，在前1天異常不自主運動量表(AIMS)上異常運動之嚴重程度項目分數2，且在前1天巴恩斯靜坐不能評定量表(BAS)上靜坐不能之總體臨床評定分數2；在篩選就診1時卡爾加裏精神分裂症抑鬱量表(CDSS)總分數10。
5.在篩選就診1前經診斷患有精神分裂症或經治療至少2年。
研究個體之排除準則包括：
1.在研究者判斷中，目前或過去經診斷患有分裂情感性疾患、雙極性障礙、躁狂發作、癡呆、創傷後精神壓力障礙或強迫疾患或個體目前患有重度抑鬱發作。
2.在篩選就診1、篩選就診2或前1天時經陽性尿藥物篩選具有古柯鹼(cocaine)、苯環己哌啶(phencyclidine,PCP)、鴉片類(opiates)(除非正式地開處方)、苯二氮平類(benzodiazepines)(除非正式地開處方)、大麻(marijuana)或安非他命類(amphetamines)。
3.在篩選就診1時身體質量指數(BMI)>40kg/m2。將BMI計算為重量(以千克計)除以高度平方(以米計)(kg/m2)。
4.除在6歲前發生單次熱痙攣(febrile seizure)以外，目前或過去具有痙攣史。
5.在篩選就診1時具有臨床上重大異常ECG，如由研究者確定。
6.具有尖端扭轉型室性心動過速(Torsades de Pointes,TdP)之任一風險因素。
基於針對化合物A獲得之數據，預計50mg QD及75mg QD之劑量在經測驗個體中將展示與25mg QD劑量之化合物A同樣有效或更有效之效力。
總之，化合物A在AD之對症治療之2a期研究中已展示效力信號 且在劑量高達25mg QD(包括10mg QD及25mg QD)時似乎在患有精神分裂症之個體中耐受良好，且可預計在50mg QD及75mg QD之劑量下在改良精神分裂症之認知缺陷方面展示效力。
應瞭解，上述具體實施方式及隨附實例僅為說明性而不應視為對本發明範圍之限制，本發明之範圍僅由隨附申請專利範圍及其等效項界定。

Claims (13)

  1. 一種神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑之用途，其用於製備用於改良患者與精神分裂症相關之認知缺陷症狀的藥劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷、N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醯胺、(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺或其鹽。
  3. 如請求項1之用途，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係以約6mg至約150mg之量投與患者。
  4. 如請求項1之用途，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係以10mg、25mg、50mg或75mg之量每日1次投與患者。
  5. 一種改良與精神分裂症或相關精神分裂症譜系精神病性疾患相關之認知症狀之方法，其包含向需要該治療的患者投與治療有效量之神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑或其醫藥上可接受之鹽之步驟。
  6. 如請求項5之方法，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷、N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醯胺、(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺或其鹽。
  7. 如請求項5之方法，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係以約10mg至約75mg之量投與患者。
  8. 如請求項7之方法，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係以10mg、25mg、50mg或75mg之量每日1次投與患者。
  9. 一種醫藥組合物，其用於精神分裂症之認知症狀之治療，該治療包含投與治療有效量之神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑及醫藥上可接受之賦形劑。
  10. 如請求項9之組合物，其進一步包含醫藥上可接受之親水性聚合物及醫藥上可接受之表面活性劑。
  11. 如請求項10之組合物，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷、N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醯胺、(R)-7-氯-N-(啶-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺或其鹽。
  12. 如請求項11之組合物，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑之量係約25mg至約75mg。
  13. 如請求項11之組合物，其中該神經元菸鹼乙醯膽鹼受體α7亞型之選擇性促效劑之量係約25mg、50mg或75mg。
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