TW201343164A - 以拉喹莫德及富馬酸二甲酯之組合治療多發性硬化症 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體之方法，該方法包括向該個體投與作為DMF之輔助性療法或與DMF組合之拉喹莫德(laquinimod)。本發明亦提供包括拉喹莫德及DMF之封裝，其用於治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體。本發明亦提供拉喹莫德，其作為輔助性療法或與DMF組合，用於治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體。本發明亦提供包括拉喹莫德及DMF之醫藥組合物，其用於治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體。本發明進一步提供拉喹莫德及DMF之用途，其用於製備用來治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體之組合。

Description

以拉喹莫德及富馬酸二甲酯之組合治療多發性硬化症
在整個本申請案中，以出版物之第一作者及年份提及各個出版物。該等出版物之完整引用係呈現於緊接於申請專利範圍之前之參考文獻部分中。本文中所提及之文件及出版物之揭示內容全文以引用方式併入本申請案中。
多發性硬化症(MS)係在世界範圍內侵襲超過1百萬人之神經疾病。其係年輕人及中年人神經失能之最常見原因，且對個體及其家庭、朋友及負責健康照護之團體具有重要的身體、心理、社交及財務影響(EMEA Guideline，2006)。
通常假設，MS係由某種可能由感染誘發且疊加於遺傳傾向上之自體免疫過程介導。其係損害中樞神經系統(CNS)之髓磷脂之慢性發炎病狀。MS之發病機制之特徵在於自體反應性T-細胞自針對髓磷脂抗原之循環進入CNS之浸潤(Bjartmar，2002)。除MS之發炎期以外，軸突損失發生於病程早期且可隨時間擴展，從而隨後導致發生進行性、永久性神經損傷且通常導致嚴重失能(Neuhaus，2003)。與該疾病相關之症狀包含疲勞、痙攣、運動失調、虛弱、膀胱及腸紊亂、性功能障礙、疼痛、震顫、陣發性表現、視力損傷、心理問題及認知功能障礙(EMEA Guideline，2006)。
MS疾病活動度可藉由顱掃描(包含腦之磁共振成像(MRI))、失能 累積以及復發之速率及嚴重性來監測。如藉由Poser凖則(Poser,1983)所確定對臨床上確診的MS之診斷需要至少兩個在時間上及在位置上分開之指示CNS脫髓鞘之神經事件。臨床單一症候群(CIS)係指示MS之單一的單症狀發作，例如視神經炎、腦幹症狀及部分性脊髓炎。通常認為經歷亞臨床發作(second clinical attack)之CIS患者患有臨床上確診的多發性硬化症(CDMS)。超過80%之具有CIS及MRI病灶之患者逐漸發展成MS，而約20%具有自限性過程(Brex，2002；Frohman，2003)。
各種MS疾病階段及/或類型闡述於Multiple Sclerosis Therapeutics(Duntiz,1999)中。其中，復發-緩解型多發性硬化症(RRMS)係初次診斷時最常見形式。許多患有RRMS之個體具有5年-15年之初始復發-緩解型病程，然後發展為繼發性進行性MS(SPMS)病程。復發係由發炎及脫髓鞘造成，而神經傳導之恢復及緩解伴隨有發炎之消退、脫髓鞘軸突上鈉通道之再分配及髓鞘再生(Neuhaus，2003；Noseworthy，2000)。
在2001年4月，與美國國家多發性硬化症學會(National MS Society of America)相關之國際小組推薦多發性硬化症之診斷凖則。該等準則稱為McDonald準則。McDonald準則利用MRI技術且意欲替代Poser準則及較老的Schumacher準則(McDonald，2001)。McDonald凖則在2005年3月由國際小組進行修訂(Polman，2005)且在2010年再次更新(Polman，2010)。
已表明在MS之復發階段對疾病改善療法之干預降低及/或防止神經退化累積(Hohlfeld，2000；De Stefano，1999)。目前有許多經批准用於復發型MS(RMS，包含RRMS及SPMS)之疾病改善藥劑(The Disease Modifying Drug Brochure,2006)。該等藥劑包含干擾素β 1-a(Avonex®及Rebif®)、干擾素β 1-b(Betaseron®)、乙酸格拉默 (glatiramer acetate，Copaxone®)、米托蒽醌(mitoxantrone，Novantrone®)、那他珠單抗(natalizumab，Tysabri®)及芬戈莫德(Fingolimod，Gilenya®)。認為其大部分起免疫調節劑之作用。認為米托蒽醌及那他珠單抗起免疫阻抑劑之作用。然而，每一者之作用機制僅已部分闡明。免疫阻抑劑或細胞毒性劑係在習用療法失敗後用於某些個體中。然而，遠未解決由該等藥劑誘導之免疫反應變化與在MS中之臨床效力之間之關係(EMEA Guideline，2006)。
其他治療方式包含涉及用於改良由該疾病所引起之症狀之所有療法的症狀治療(EMEA Guideline，2006)及使用皮質類固醇對急性復發之治療。儘管類固醇不影響MS隨時間之病程，但其可降低某些個體中發作之持續時間及嚴重性。
Panaclar®、DMF、BG-12、FAG-201、富馬酸二甲酯、(E)-丁-2-烯二酸二甲酯
BG-12係FAE(富馬酸酯)，即已知具有抗發炎及神經保護作用之DMF(富馬酸二甲酯)之口服調配物。FAE最初因對淋巴球具有抗增生作用而被認為可用作牛皮癬(Th1介導之疾病)之治療劑(Stoof等人，2001；Mrowietz及Asadullah，2005)。在歐洲，FAE Fumaderm已獲批用於牛皮癬超過15年。之後的研究顯示，DMF減少發炎基因表現(包含促發炎細胞介素及趨化因子基因之表現)，且增加抗發炎表現(Stoof等人，2001；Loewe等人，2002；Seidel等人，2009)，此等作用可能有助於其抗牛皮癬效力。該等發現已引起人們對在其他自體免疫或發炎性疾病(包含MS)中使用DMF之興趣增加(Kappos等人，2008；Moharregh-Khiabani等人，2009)。在動物研究中，DMF減少MOG(髓磷脂少突細胞糖蛋白)肽誘導之EAE(實驗性自體免疫腦脊髓炎)期間之神經膠質發炎且增加IL-10(介白素-10)之血漿含量(Schilling等人，2006)。RRMS(復發-緩解型MS)患者之2B期DMF試驗顯示，釓增強之 新病灶(T1及T2病灶)顯著減少，且年復發率略有減少(Kappos等人，2008)。
業內尚未完全瞭解DMF之作用機制。DMF可阻抑NF-κB(核因子κB)依賴性轉錄(Stoof等人，2001；Gerdes等人，2007)，從而解釋其一些抗發炎作用。DMF亦可活化Nrf2(核因子-紅系2 p45亞單位相關因子2)路徑(Lukashev等人，2007；Kappos等人，2008)，該路徑誘導包含抗氧化基因之多種基因之轉錄，減少氧化性神經元死亡且幫助維持髓磷脂完整性。DMF誘導星狀細胞及微膠質細胞中之解毒酶(Wierinckx等人，2005)。因此，DMF可調節細胞(包含初代星狀細胞(Schmidt及Dringen，2010))中之GSH含量，從而產生細胞毒性或保護作用(Dethlefsen等人，1988；Spencer等人，1990)。已顯示，在一些情形下，DMF之抗發炎作用涉及在GSH耗盡後誘導HO-1(血紅素加氧酶1，亦稱為HSP32(熱休克蛋白32))(Lehmann等人，2007)。HO-1可阻抑多種發炎反應(Horikawa等人，2002)，且針對氧化壓力進行保護(Min等人，2006)。
IUPAC名稱：(E)-丁烯二酸二甲酯
拉喹莫德(Laquinimod)
拉喹莫德係具有高口服生物可用度之新穎合成化合物，已建議其作為治療多發性硬化症(MS)之口服調配物(Polman，2005；Sandberg-Wollheim，2005)。拉喹莫德及其鈉鹽形式闡述於(例如)美國專利第6,077,851號中。並未完全瞭解拉喹莫德之作用機制。動物研究顯示，其引起Th1(T輔助性1細胞，產生促發炎細胞介素)至Th2(T輔助性2細胞，產生抗發炎細胞介素)之轉化，該轉化具有抗發炎特徵 (Yang，2004；Brück，2011)。另一研究證實(主要經由NFkB路徑)，拉喹莫德誘導針對與抗原呈現及相應發炎路徑相關之基因之阻抑(Gurevich，2010)。其他研究表明，可能作用機制包含抑制白血球遷移至CNS中、增加軸突完整性、調節細胞介素產生及增加腦源性神經營養因子(BDNF)之含量(Runström，2006；Brück，2011)。
組合療法
投與兩種藥物來治療所給出病狀(例如多發性硬化症)產生許多潛在問題。兩種藥物之間之活體內相互作用甚為複雜。任何單一藥物之效應與其吸收、分配及消除相關。當將兩種藥物引入體內時，每一藥物可影響另一者之吸收、分配及消除，且從而改變另一者之效應。例如，一種藥物可抑制、活化或誘導參與消除另一種藥物之代謝途徑之酶的產生(Guidance for Industry，1999)。在一實例中，已在實驗中顯示GA及干擾素(IFN)之組合投與可廢除任一療法之臨床有效性。(Brod 2000)在另一實驗中報導，在與IFN-β之組合療法中添加普賴松(prednisone)可拮抗其上調劑效應。因此，當投與兩種藥物治療同一病狀時，無法預知每一藥物在人類個體中是否將補充、不影響或干預另一種藥物之治療活性。
兩種藥物之間之相互作用不僅可能影響每一藥物之預期治療活性，且相互作用亦可能增加毒性代謝物之含量(Guidance for Industry，1999)。相互作用亦可增強或減弱每一藥物之副作用。因此，投與兩種藥物來治療疾病時，無法預知每一藥物之不良特徵將發生何種變化。在一實例中，觀察到那他珠單抗與干擾素β-1a之組合增加意外副作用之風險。(Vollmer，2008；Rudick 2006；Kleinschmidt-DeMasters，2005；Langer-Gould 2005)
另外，難以精確預測兩種藥物之間之相互作用之效應將何時顯現。例如，藥物之間之代謝相互作用可在初始投與第二種藥物後、在 兩者已達到穩定狀態濃度後或在該等藥物中之一者中斷後變得顯而易見(Guidance for Industry，1999)。
因此，申請時之技術狀態係在獲得正規組合研究之結果之前無法預測兩種藥物、具體而言拉喹莫德及DMF之組合療法之效應。
本發明提供用於治療患有某一形式之多發性硬化症(MS)或呈現臨床單一症候群(CIS)之個體之方法，該方法包括向個體週期性投與一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及一定量之富馬酸二甲酯(DMF)或其醫藥上可接受之鹽，其中該等用量當一起服用時可有效治療該個體。
本發明亦提供包括以下之封裝：a)第一醫藥組合物，其包括一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包括一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；及c)關於使用該第一及該第二醫藥組合物一起治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體之說明。
本發明亦提供拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽，其作為輔助性療法或與DMF或其醫藥上可接受之鹽組合用於治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包括一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。
本發明亦提供a)一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽；及b)一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用來治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體之組合，其中拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽係同時或同時期投與。
本發明亦提供包括一定量拉喹莫德之醫藥組合物，該醫藥組合物與一定量之DMF組合用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體，該治療係藉由向個體週期性投與該醫藥組合物及該量之DMF來達成。
本發明亦提供包括一定量DMF之醫藥組合物，該醫藥組合物與一定量之拉喹莫德組合用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體，該治療係藉由向個體週期性投與該醫藥組合物及該量之拉喹莫德來達成。
本發明亦提供拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體，其中拉喹莫德及DMF係同時、單獨或依序投與。
本發明亦提供含有一定量拉喹莫德及一定量DMF之產品，其係同時、單獨或依序用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體。
圖1係實例1B之實驗結果之圖形表示。
本發明提供用於治療患有多發性硬化症(MS)或呈現臨床單一症候群(CIS)之個體之方法，該方法包括向個體週期性投與一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽，其中該等用量當一起服用時可有效治療該個體。在實施例中，該量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及該量之DMF或其醫藥上可接受之鹽當一起投與時與當每一藥劑以相同量單獨投與時相比更有效地治療該個體。
在一實施例中，投與拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，該鹽係拉喹莫德鈉。
在一實施例中，拉喹莫德係經由口服投與來投與。在另一實施 例中，每天投與拉喹莫德。
在一實施例中，所投與拉喹莫德之量係0.0005-10mg/kg(mg藥物/kg個體體重)/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量係0.01mg/kg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量係0.005mg/kg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係5mg/kg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係10mg/kg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係25mg/kg/天。在又一實施例中，拉喹莫德之量係約上述量。
在一實施例中，所投與拉喹莫德之量係0.03-600mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.1-120.0mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.1-40.0mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.1-2.5mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.25-2.0mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.5-1.2mg/天。在又一實施例中，拉喹莫德之量係約上述量。
在一實施例中，拉喹莫德之量係2.0mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係1.5mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係1.2mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量小於1.2mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係1.0mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量係0.6mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量小於0.6mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量係0.5mg/天。在另一實施例中，所投與拉喹莫德之量係0.3mg/天。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.25mg/天。在又一實施例中，拉喹莫德之量係約上述量。
在一實施例中，經由口服投與來投與DMF。在另一實施例中，每天投與DMF。
在一實施例中，所投與DMF之量係0.2-120mg/kg(mg藥物/kg個體體重)/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係12mg/kg/天。在 另一實施例中，所投與DMF之量係8mg/kg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係6mg/kg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係4mg/kg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係2mg/kg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係0.005mg/kg/天。在又一實施例中，DMF之量係約上述量。
在一實施例中，所投與DMF之量係12mg/天至7200mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係120mg/天至720mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係720mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量小於720mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係480mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量小於480mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係360mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量小於360mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係240mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量小於240mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量係120mg/天。在另一實施例中，所投與DMF之量小於120mg/天。在又一實施例中，DMF之量係約上述量。
在實施例中，每天投與一次DMF。在另一實施例中，每天投與兩次DMF。在另一實施例中，每天投與三次DMF。
在一實施例中，該量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及該量之DMF或其醫藥上可接受之鹽當一起服用時可有效緩和個體之多發性硬化症之症狀。在另一實施例中，該症狀係MRI監測之多發性硬化症疾病活動度、復發率、身體失能之累積、復發頻率、臨床加重頻率、腦萎縮、經確診惡化之風險或至經確診疾病惡化之時間。
在一實施例中，身體失能之累積係藉由個體之Kurtzke擴展失能狀態量表(EDSS)得分來量測。在另一實施例中，身體失能之累積係藉由至經確診疾病惡化之時間來評估，如藉由Kurtzke擴展失能狀態量表(EDSS)得分所量測。在另一實施例中，個體在拉喹莫德投與之前 EDSS得分為0-5.5。在另一實施例中，個體在拉喹莫德投與之前EDSS得分為5.5或更高。在另一實施例中，經確診疾病惡化為EDSS得分增加1分。在另一實施例中，經確診疾病惡化為EDSS得分增加0.5分。
在一實施例中，與未接受拉喹莫德治療之患者相比，至經確診疾病惡化之時間增加至少30%。在另一實施例中，與未接受拉喹莫德治療之患者相比，至經確診疾病惡化之時間增加20%-60%。在另一實施例中，與未接受拉喹莫德治療之患者相比，至經確診疾病惡化之時間增加30%-50%。在另一實施例中，與未接受拉喹莫德治療之患者相比，至經確診疾病惡化之時間增加至少50%。
在一實施例中，拉喹莫德實質上係在投與DMF之前投與。在另一實施例中，DMF實質上係在投與拉喹莫德之前投與。
在一實施例中，個體在開始DMF療法之前正接受拉喹莫德療法。在另一實施例中，個體在開始DMF療法之前正接受至少24週之拉喹莫德療法。在另一實施例中，個體在開始DMF療法之前正接受至少28週之拉喹莫德療法。在另一實施例中，個體在開始DMF療法之前正接受至少48週之拉喹莫德療法。在又一實施例中，個體在開始DMF療法之前正接受至少52週之拉喹莫德療法。
在一實施例中，個體在開始拉喹莫德療法之前正接受DMF療法。在另一實施例中，個體在開始拉喹莫德療法之前正接受至少24週之DMF療法。在另一實施例中，個體在開始拉喹莫德療法之前正接受至少28週之DMF療法。在另一實施例中，個體在開始拉喹莫德療法之前正接受至少48週之DMF療法。在又一實施例中，個體在開始拉喹莫德療法之前正接受至少52週之DMF療法。
在一實施例中，該方法進一步包括投與非類固醇抗發炎藥物(NSAID)、水楊酸鹽、緩效性藥物、金化合物、羥基氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、緩效性藥物之組 合、皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫阻抑性藥物及/或抗體。
在一實施例中，週期性投與拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF持續30天以上。在另一實施例中，週期性投與拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF持續42天以上。在又一實施例中，週期性投與拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF持續6個月或更長。
在一實施例中，投與拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽將MS(例如復發型多發性硬化症)之症狀抑制至少30%。在另一實施例中，投與拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽將該症狀抑制至少50%。在另一實施例中，投與拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽將該症狀抑制100%以上。在另一實施例中，投與拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽將該症狀抑制300%以上。在另一實施例中，投與拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽將該症狀抑制1000%以上。
在一實施例中，該量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽當單獨服用時、及該量之DMF或其醫藥上可接受之鹽當單獨服用時各自可有效治療個體。在另一實施例中，該量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽當單獨服用時、該量之DMF或其醫藥上可接受之鹽當單獨服用時或每一該量當單獨服用時不能有效治療個體。在又一實施例中，該個體係人類患者。
本發明亦提供包括以下之封裝：a)第一醫藥組合物，其包括一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包括一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；及c)關於使用該第一及該第二醫藥組合物一起治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體之說明。在實施例中，該封裝係用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體。
本發明亦提供拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽，其作為輔助性療法或與DMF或其醫藥上可接受之鹽組合用於治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包括一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽、一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。在實施例中，該醫藥組合物係用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體。
本發明亦提供包括一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體，其中拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽係同時或同時期投與。
在一實施例中，拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽係拉喹莫德鈉。
在一實施例中，組合物中之拉喹莫德之量係0.03-600mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.1-120.0mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.1-40.0mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.1-2.5mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.25-2.0mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.5-1.2mg。在又一實施例中，拉喹莫德之量係約上述量。
在實施例中，拉喹莫德之量係0.25mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係0.5mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係1.0mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係1.5mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係2.0mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量係1.2mg。在另一實施例中，拉喹莫德之量小於1.2mg。在另一實施例中，組合物中之拉喹莫德之量係0.6mg。在另一實施例中，組合物中之拉喹莫德之量小於0.6mg。在另一實施例中，組合物中之拉喹莫德之量係0.3mg。在又一實施例中，拉喹莫德之量係約上述量。
在一實施例中，組合物中之DMF之量係12mg至7200mg。在另一實施例中，組合物中之DMF之量係720mg。在另一實施例中，組合物中之DMF之量小於720mg。在另一實施例中，組合物中之DMF之量係480mg。在另一實施例中，組合物中之DMF之量小於480mg。在另一實施例中，組合物中之DMF之量係360mg。在另一實施例中，組合物中之DMF之量小於360mg。在另一實施例中，組合物中之拉喹莫德之量係240mg。在另一實施例中，組合物中之拉喹莫德之量小於240mg。在另一實施例中，組合物中之拉喹莫德之量係120mg。在另一實施例中，組合物中之拉喹莫德之量小於120mg/天。在又一實施例中，DMF之量係約上述量。
在實施例中，DMF經調配用於每天投與一次。在另一實施例中，DMF經調配用於每天投與兩次。在另一實施例中，DMF經調配用於每天投與三次。
本發明亦提供a)一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽；及b)一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用來治療患有多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體之組合，其中該量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及該量之DMF或其醫藥上可接受之鹽係同時或同時期投與。
本發明亦提供包括一定量拉喹莫德之醫藥組合物，該醫藥組合物與一定量之DMF組合用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體，該治療係藉由向個體週期性投與該醫藥組合物及該量之DMF來達成。
本發明亦提供包括一定量DMF之醫藥組合物，該醫藥組合物與一定量之拉喹莫德組合用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體，該治療係藉由向個體週期性投與該醫藥組合物及該量之拉喹莫德來達成。
本發明亦提供拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體，其中拉喹莫德及DMF係同時、單獨或依序投與。
本發明亦提供含有一定量拉喹莫德及一定量DMF之產品，其係同時、單獨或依序用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體。
在上述方法、醫藥組合物、封裝、產品及用途中之任一者之一實施例中，多發性硬化症係復發型多發性硬化症。在另一實施例中，復發型多發性硬化症係復發-緩解型多發性硬化症。
對於前述實施例而言，預期本文所揭示之每一實施例適用於其他所揭示實施例中之每一者。方法實施例中所列舉之要素可用於本文所闡述之醫藥組合物、封裝、產品及用途實施例中，且反之亦然。
如本申請案中所使用之拉喹莫德之醫藥上可接受之鹽包含鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、銅鹽、鋅鹽、鋁鹽及鐵鹽。拉喹莫德之鹽調配物及其製程闡述於(例如)美國專利第7,589,208號及PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號中，該等專利以引用方式併入本申請案中。
拉喹莫德可與根據既定投與形式經適當選擇且與習用醫藥實踐一致之適宜醫藥稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥上可接受之載劑)混合投與。該單位將呈適用於口服投與之形式。拉喹莫德可單獨投與，但通常與醫藥上可接受之載劑混合，且以錠劑或膠囊、脂質體之形式或以結塊粉末之形式共投與。適宜固體載劑之實例包含乳糖、蔗糖、明膠及瓊脂。膠囊或錠劑可易於調配且可易於吞嚥或咀嚼；其他固體形式包含顆粒及塊狀粉末。
錠劑可含有適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、流動誘導劑(flow-inducing agent)及促熔劑(melting agent)。例如，對於錠劑或膠囊之劑量單位形式口服投與而言，活性藥物組份可與口 服、非毒性、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乳糖、明膠、瓊脂、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素及諸如此類)組合。適宜黏合劑包含澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米澱粉、天然及合成膠(例如阿拉伯膠(acacia)、黃蓍膠(tragacanth)或海藻酸鈉)、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。用於該等劑型中之潤滑劑包含油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、滑石及諸如此類。崩解劑包含(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉及諸如此類。
可用於調配本發明之口服劑型之技術、醫藥上可接受之載劑及賦形劑之特定實例闡述於(例如)美國專利第7,589,208號、PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號、第WO 2007/047863號及第2007/146248號中。
用於製造可用於本發明中之劑型之一般技術及組合物闡述於以下參考文獻中：Modern Pharmaceutics，第9章及第10章(Banker及Rhodes編輯，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman等人，1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)；Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版(Mack Publishing公司，Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton、Trevor Jones編輯，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences第7卷(David Ganderton、Trevor Jones、James McGinity編輯，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第36輯(James McGinity編輯，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland編輯，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；J. G. Hardy、S. S. Davis、Clive G. Wilson編輯)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S. Banker、Christopher T. Rhodes編輯)。該等參考文獻全文以引用方式併入本申請案中。
本發明揭示使用拉喹莫德與DMF治療個體、例如患有多發性硬化症(例如復發型多發性硬化症)或呈現CIS之人類患者之方法，該方法提供比每一單獨藥劑更有效之治療。先前已在(例如)美國專利第6,077,851號中表明拉喹莫德用於多發性硬化症之用途。然而，本發明者已驚奇地發現，拉喹莫德與DMF之組合與每一單獨藥劑相比對治療復發型多發性硬化症尤其有效。
術語
如本文所使用且除非另有說明，否則以下術語中之每一者應具有下文所述之定義。
本文所使用，「拉喹莫德」意指拉喹莫德酸或其醫藥上可接受之鹽。
如本文所使用，除非另有說明，否則「富馬酸二甲酯」或「DMF」意指富馬酸二甲酯或其醫藥上可接受之鹽。
「其鹽」係已藉由製造該等化合物之酸鹽或鹼鹽來修飾之本發明化合物之鹽。就此而言，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機及有機酸或鹼加成鹽。例如，製備該鹽之一種方法係藉由用無機鹼處理本發明化合物。
如本文所使用，如以毫克量測之拉喹莫德之「量」或「劑量」係指製劑(無論製劑形式如何)中所存在之拉喹莫德酸之毫克數。「0.6 mg拉喹莫德之劑量」意指製劑中拉喹莫德酸之量係0.6mg，無論製劑形式如何。因此，當呈鹽、例如拉喹莫德鈉鹽之形式時，由於存在其他鹽離子，故提供0.6mg拉喹莫德之劑量所必需之鹽形式之重量將大於0.6mg(例如0.64mg)。類似地，如以毫克量測之DMF之「量」或「劑量」係指製劑(無論製劑形式如何)中所存在之DMF之毫克數。
如本文所使用，「約」在數值型值或範圍之上下文中意指所列舉或主張之數值型值或範圍±10%。
本文所使用，「組合」意指藉由同時或同時期投與用於療法中之試劑之集合體。同時投與係指投與拉喹莫德與DMF之混合物(無論真混合物、懸浮液、乳液還是其他物理組合)。在此情形下，該組合可係在即將投與之前組合之拉喹莫德與DMF之混合物或單獨容器。同時期投與係指同時單獨投與拉喹莫德及DMF，或在足夠接近從而可觀察到相對於單獨之拉喹莫德或DMF之活性具有協同活性或加和或超加和活性之時刻單獨投與拉喹莫德及DMF。
「投與」意指向個體給予、分配或施加藥品、藥物或治療物以緩解或治癒病理病狀。口服投與係向個體投與本發明化合物之一種方式。
本文所使用，「輔助物」或「輔助性療法」意指用於療法中之試劑之集合體，其中接受該療法之個體開始一或多種試劑之第一治療方案，然後開始一或多種除該第一治療方案以外之不同試劑之第二治療方案，以使得並非該療法中所使用之所有試劑皆同時開始。例如，向已接受DMF療法之患者添加拉喹莫德療法。
如本文所使用，當提及拉喹莫德及/或DMF之量時之「有效」係指拉喹莫德及/或DMF當以本發明之方式使用時足以產生與合理益處/風險比相稱之期望治療反應而無過度不良副作用(例如毒性、刺激或過敏反應)之量。
如本文所使用之「治療」涵蓋(例如)誘導疾病或病症(例如MS或RMS)之抑制、消退或停滯或緩和、減輕、阻抑、抑制、降低該疾病或病症之嚴重性、消除或實質上消除或改善該疾病或病症之症狀。如施加至呈現CIS之患者之「治療」可意指在經歷與多發性硬化症一致之第一臨床發作且具有患CDMS之高風險之患者中延遲臨床上確診的多發性硬化症(CDMS)之發作、延遲向CDMS之惡化、降低轉化成CDMS之風險或降低復發頻率。
「抑制」個體之疾病惡化或疾病併發症意指預防或降低個體之疾病惡化及/或疾病併發症。
與MS或RMS相關之「症狀」包含與MS或RMS相關之任一臨床或實驗室表現且不限於個體可感覺或觀察到之表現。
如本文所使用，「患有多發性硬化症之個體」或「患有MS之個體」意指經臨床上診斷患有某一形式之多發性硬化症之個體。
如本文所使用，「患有復發型多發性硬化症之個體」意指經臨床上診斷患有復發型多發性硬化症(RMS)(包含復發-緩解型多發性硬化症(RRMS)及繼發性進行性多發性硬化症(RRMS))之個體。
「復發率」係每單位時間經確診復發之次數。「年復發率」係每一患者之經確診復發次數之平均值乘以365且除以患者依靠研究藥物之天數。
「擴展失能狀態量表」或「EDSS」係通常用於對患有多發性硬化症之人之狀態分類且標準化之等級系統。得分係在代表正常神經檢查之0.0至代表因MS導致之死亡之10.0之範圍內。得分係基於對功能系統(FS)之神經測試及檢查，功能系統係控制身體功能之中樞神經系統之區域。功能系統係：錐體(行走能力)、小腦(協調性)、腦幹(言語及吞嚥)、感覺(觸覺及疼痛)、腸及膀胱功能、視覺、心理及其他(包含任何其他歸因於MS之神經發現)(Kurtzke JF,1983)。
EDSS之「經確診惡化」或如藉由EDSS得分量測之「經確診疾病惡化」係定義為，若基線EDSS係介於0與5.0之間則自基線EDSS增加1分，或若基線EDSS係5.5則增加0.5分。該變化(1分或0.5分)必須持續至少3個月才可視為經確診惡化。此外，在復發期間無法確診惡化。
「不良事件」或「AE」意指經投與醫學產品之臨床試驗個體中之與治療無因果關係之任何不幸醫學發生。因此，不良事件可係任何不利且無意識的體徵，包含時間上與研究用醫學產品之使用相關之異常實驗室發現、症狀或疾病，無論是否認為與研究用醫學產品有關。
「Gd-增強病灶」係指由血腦障壁崩解導致之病灶，血腦障壁崩解出現在使用釓對比劑之對比研究中。釓增強提供關於病灶年齡之資訊，此乃因Gd-增強病灶通常發生在病灶形成之六週時間段內。
「磁化傳遞成像」或「MTI」係基於自由水質子與巨分子質子之間之磁化相互作用(藉助偶極及/或化學交換)。藉由將偏共振射頻脈衝施加至巨分子質子，然後將該等質子之飽和度傳遞至自由水質子。結果係信號減弱(可見質子之淨磁化降低)，此取決於組織巨分子與自由水之間之MT之量值。「MT」或「磁化傳遞」係指自水之氫原子核之縱向磁化之傳遞，該縱向磁化已限制至以許多自由度運動之水之氫原子核之運動。利用MTI，可看到巨分子(例如在膜或腦組織中)之存在或不存在(Mehta，1996；Grossman，1994)。
「磁共振光譜法」或「MRS」係與磁共振成像(MRI)相關之專用技術。MRS係用於量測身體組織中不同代謝物之含量。MR信號產生與所「激發」同位素之不同分子排列相應之共振光譜。此特徵係用於診斷某些代謝病症、尤其彼等影響腦者(Rosen，2007)，且用於提供關於腫瘤代謝之資訊(Golder，2007)。
「T1加權之MRI影像」係指加強T1對比度之MR影像，以便目視觀察病灶。T1加權之MRI影像中之異常區域係「低訊號」且呈現為黑 點。該等點通常係較老病灶。
「T2加權之MRI影像」係指加強T2對比度之MR影像，以便目視觀察病灶。T2病灶代表新發炎活性。
如本文所使用之「具有患MS(即臨床上確診的MS)之風險之患者」係呈現MS之任一已知風險因素之患者。MS之已知風險因素包含以下中之任一者：臨床單一症候群(CIS)、指示MS之單一發作而無病灶、存在病灶(在CNS、PNS或髓磷脂鞘中之任一者中)而無臨床發作、環境因素(地理位置、氣候、飲食、毒素、日光)、遺傳(編碼HLA-DRB1、IL7R-α及IL2R-α之基因之變異)及免疫學要素(藉由(例如)EB病毒(Epstein-Barr virus)達成之病毒感染、高結合性CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、抗NF-L、抗CSF 114(Glc))。
如本文所使用之「臨床單一症候群(CIS)」係指1)指示MS之單一臨床發作(在本文中可與「第一臨床事件」及「第一脫髓鞘事件」互換使用)，其(例如)呈現為以下症狀之發作：視神經炎、視力模糊、複視、不自主快速眼動、失明、喪失平衡、震顫、運動失調、眩暈、肢體笨拙、缺乏協調性、一或多個肢體之虛弱、肌肉張力改變、肌肉僵直、痙攣、麻刺感、感覺異常、灼熱感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神經痛、刺痛、灼熱麻刺痛、言語緩慢、言辭含糊、言語節奏改變、吞嚥困難、疲勞、膀胱問題(包含尿急、頻尿、尿不盡及失禁)、腸問題(包含便秘及腸失禁)、陽痿、性喚起減弱、感覺喪失、對熱敏感、短期記憶喪失、注意力喪失或判斷力或推理能力喪失，及2)至少一個指示MS之病灶。在具體實例中，將基於單一臨床發作及至少2個指示MS且量測直徑為6mm或更大之病灶來診斷CIS。
「醫藥上可接受之載劑」係指適用於人類及/或動物而無過度不良副作用(例如毒性、刺激及過敏反應)且與合理益處/風險比相稱之載劑或賦形劑。其可係用於將本發明化合物遞送至個體之醫藥上可接受 之溶劑、懸浮劑或媒劑。
應理解，若提供參數範圍，則本發明亦提供該範圍內之所有整數及其十分位。例如，「5%-10%」包含5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%等直至10.0%。
參照以下實驗細節將更好地理解本發明，但彼等熟習此項技術者將容易瞭解，詳細的特定實驗僅用於說明如其後在申請專利範圍中更充分闡述之本發明。
實驗細節
由於尚未完全闡明拉喹莫德及DMF之作用機制，因此無法預測組合療法之作用且必須經實驗評估。
實例1A：對單獨或與DMF組合之拉喹莫德在MOG誘導之EAE中之效力之評估
在此實驗中，用兩個劑量(0.06mg/kg及0.12mg/kg)之單獨或與輔助性DMF(25mg/kg或50mg/kg)一起投與之拉喹莫德治療MOG誘導之EAE小鼠，以評估單獨或與DMF組合之拉喹莫德之效力。小鼠之C57BL/6品系中之MOG誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)係經確立的來測試用於MS治療之候選分子之效力之EAE模型。
程序
在所有小鼠中藉由注射致腦炎乳液(MOG/CFA)且在第一天及48小時後腹膜內注射百日咳(pertussis)毒素來誘導疾病。
˙藉由口服途徑來投與劑量水凖為25mg/kg(次最優)及50mg/kg(最優)之DMF，每天一次(QD)。
˙藉由口服途徑來投與劑量水凖為0.12mg/kg及0.06mg/kg之拉喹莫德，每天一次(QD)。
˙自疾病誘導(第1天)直至研究結束為止，預防性投與DMF及拉喹莫德二者。
EAE之誘導：
藉由在右側腹以0.2ml/小鼠之體積皮下注射致腦炎乳液來誘導EAE。在誘導當天，以0.2ml/小鼠之體積劑量腹膜內注射百日咳毒素。在48小時後重複注射百日咳毒素。
測試程序：
第0天：將MOG皮下注射至右側腹中，腹膜內注射百日咳毒素，開始每天之拉喹莫德治療。
第2天：腹膜內注射百日咳毒素。
第10天：開始對小鼠之EAE臨床體徵計分。
第30天：研究結束。
材料：
1.DMF
2.拉喹莫德
3.結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，MT)，Difco
4.百日咳毒素，Sigma
5.MOG 35-55，Novatide製造
6.弗式完全佐劑(Complete Freund’s Adjuvant，CFA)，Sigma
7.鹽水，DEMO S.A製造
8.無菌再蒸餾水(DDW)
實驗動物：
在研究中使用自Harlan動物育種中心(Harlan Animal Breeding Center)，Israel獲得之C57BL/6品系之健康、未經產的非懷孕雌性小鼠。
該等動物稱重為18克-22克，且接受時為約8週大。
在交付當天記錄動物之體重。
在治療開始之前，將明顯健康之動物隨意指定給研究組。
藉由使用耳標來個別地識別小鼠。每一籠子上之顏色編碼卡給出包含籠子編號、組編號及識別之資訊。
EAE誘導：
藉由注射由MOG(150.0μg/小鼠)及含有結核分枝桿菌之CFA(2mg MT/mL CFA)組成之致腦炎混合物(乳液)來誘導EAE。
將體積為0.2ml之乳液皮下注射至小鼠之側腹。
在誘導當天及48小時後腹膜內注射0.2ml劑量體積之百日咳毒素(總量將係0.1+0.1=0.2μg/小鼠)。
研究設計：根據下表2將小鼠隨機分組。
致腦炎乳液之製備及投與：
油部分：將20mg MT添加至20ml CFA中以產生1+1=2mg/ml MT。
液體部分：將15mg MOG或等效物稀釋於10ml生理鹽水中以產生1.5mg/ml MOG儲備溶液。
乳液係自兩個利用Leur鎖彼此連接之唧筒中之相等份數之油及液 體部分(1：1)製造以產生0.75mg/ml及1mg/ml MT。將乳液轉移至胰島素唧筒中且將0.2ml注射至每一小鼠之右側腹。劑量=0.15mg MOG與0.2mg MT/小鼠。
百日咳毒素之製備及投與：
將50μL百日咳毒素(200μg/ml)添加至19.95ml鹽水中以產生500ng/ml。在致腦炎物質注射當天及48小時後腹膜內投與百日咳毒素(100.0ng/0.2ml/小鼠)。總共200ng/小鼠。
測試物件之製備及投與 DMF調配物：0．08%甲基纖維素/H 2 O
2.5mg/ml及5mg/ml之濃度分別針對25mg/kg及50mg/kg之劑量水凖。針對25mg/kg及50mg/kg之劑量水凖，分別以DMF之兩個濃度(2.5mg/ml及5mg/ml)藉由口服途徑向小鼠投與200μl/小鼠之體積劑量水凖。
拉喹莫德調配物：
在DDW中製備濃度為0.006mg/ml及0.012mg/ml之拉喹莫德。將測試調配物儲存在2℃至8℃下直至在琥珀色瓶中使用為止。
針對0.06mg/kg及0.12mg/kg之劑量水凖，分別以拉喹莫德之兩個濃度(0.006mg/ml及0.012mg/ml)藉由口服途徑向小鼠投與200.μl/小鼠之體積劑量水凖。DMF及拉喹莫德調配物二者皆自第1天每天一次(QD)進行投與。拉喹莫德與DMF之投與之間每天維持6小時間隔。
EAE臨床體徵：自EAE誘導(第一次注射MOG)後第10天每天觀察小鼠，且根據下文所呈現之表3中所闡述之等級對EAE臨床體徵計分。
認為所有得分為1及以上之小鼠皆患病。當第一臨床體徵出現時，給予所有小鼠浸泡於水中之食物，將食物散佈於籠子之鋪墊物上之不同地方。
結果解釋 疾病發生率(疾病率)之計算
˙對每組中之患病動物數求和。
˙疾病發生率係計算為
˙發生率之抑制百分數係計算為
死亡/垂死比(死亡率)之計算
˙對每組中之死亡或垂死動物數求和。
˙疾病死亡率係計算為
˙死亡率之抑制百分數係計算為
疾病持續時間之計算
˙以天表示之疾病平均持續時間係計算為
疾病發作之平均延遲之計算
˙以天表示之疾病平均發作係計算為
˙以天表示之疾病發作之平均延遲係藉由自測試組減去對照組之疾病平均發作來計算。
平均最大得分及抑制百分數之計算
˙每組之平均最大得分(MMS)係計算為
˙MMS之抑制百分數係計算為
組平均得分及抑制百分數之計算
˙對測試組中每一小鼠之每天得分求和，且個別平均每天得分(IMS)係計算為
˙平均組得分(GMS)係計算為
˙抑制百分數係計算為
結果及結論
在各組小鼠中，當與投與媒劑之對照組相比時，根據GMS，在用50mg/kg之最優劑量水凖之DMF與0.06mg/kg劑量之拉喹莫德組合治療之組中對EAE之總阻斷展現至少與單獨之最優劑量之DMF(50mg/kg)及單獨之0.12mg/kg劑量之拉喹莫德一樣有效之治療活性。
在各組小鼠中，當與投與媒劑之對照組相比時，根據GMS，在 用50mg/kg之最優劑量水凖之DMF與0.06mg/kg劑量之拉喹莫德組合治療之組中對EAE之總阻斷展現優於單獨之最優劑量之DMF(50mg/kg)及單獨之0.12mg/kg劑量之拉喹莫德之治療活性。
在各組小鼠中，當與投與媒劑之對照組相比時，根據GMS，在用25mg/kg之次最優劑量水凖之DMF與0.06mg/kg劑量之拉喹莫德組合治療之組中對EAE之總阻斷展現至少與單獨之最優劑量之DMF(50mg/kg)及單獨之0.12mg/kg劑量之拉喹莫德一樣有效之活性。
在各組小鼠中，當與投與媒劑之對照組相比時，根據GMS，在用25mg/kg之次最優劑量水凖之DMF與0.06mg/kg劑量之拉喹莫德組合治療之組中對EAE之總阻斷展現優於單獨之最優劑量之DMF(50mg/kg)及單獨之0.12mg/kg劑量之拉喹莫德之活性。
在此研究中，每一單獨化合物顯示疾病嚴重性之劑量依賴性抑制。然而，儘管所測試之較低劑量(0.06mg/kg拉喹莫德及25m/kgDMF)個別適度有效，DMF與拉喹莫德之組合當各自以各別較低劑量投與時足夠有效，以使得其完全消除疾病。此意外結果表明，較低劑量之拉喹莫德及DMF可組合使用以達成超加和治療結果，且提供該組合可用於治療性治療人類MS及CIS患者之證據。
實例1B：拉喹莫德與DMF之組合在MOG誘導之EAE中之效力之評估
此研究之目標係評估組合之拉喹莫德及DMF治療在MOG誘導之EAE中之作用。選擇小鼠之C57BL/6品系，此乃因其係經確立的用來測試用於治療MS之候選分子之效力之慢性EAE模型。
材料及方法
在所有小鼠中疾病皆係藉由注射致腦炎乳液(MOG/CFA)來誘導。測試物件及媒劑係經由管飼自第1天直至第30天(研究結束)每天投配。
材料：
材料包含富馬酸二甲酯(Sigma)、拉喹莫德、百日咳毒素(Sigma，代碼編號為2980)、髓磷脂少突細胞脂蛋白(Novatide,MOG-35-55)、弗氏完全佐劑(CFA)(Sigma，代碼為F5881)、結核分枝桿菌H37RA MT(Difco，代碼為231141)及甲基纖維素(Methocel，甲基纖維素(methylcellulose,MC))(Sigma,M7140-500G)。
使用C57BL/6品系之健康、未經產的非懷孕雌性小鼠。收到時動物稱重為17-20g，且誘導時係約11週齡。在交付當天記錄動物之體重。在治療開始之前，將明顯健康之動物隨意指定給研究組。
藉由身體上之標記來個別地識別小鼠。在每一籠子上之顏色編碼卡中提供包含籠子編號、組編號及身份之資訊。測試調配物係由一名研究者製備且治療及計分程序係由不瞭解治療組之身份之不同研究者實施。
EAE誘導：
在第1天經由在側腹之兩個注射位點皮下注射來誘導活性EAE。在動物右側腹注射由MOG及含有2mg/mL結核分枝桿菌(MT)之商業CFA組成之致腦炎混合物(乳液)以0.2mL/小鼠之體積。在誘導當天及48小時後以100ng/0.2ml/小鼠之劑量水凖腹膜內注射百日咳毒素。MOG及MT之劑量分別係150μg/小鼠及200μg/小鼠。
致腦炎乳液之製備及投與：
油部分：CFA(含有1mg/ml MT)富含結核分枝桿菌以產生2mg/ml MT。
液體部分：將38mg MOG或等效物溶解於25.33ml生理鹽水中以產生1.5mg/ml MOG。
乳液：乳液係自兩個利用Leur鎖彼此連接之唧筒中之相等份數之油(CFA，含有2.0mg/ml MT)及液體部分(1.5mg MOG)製造以產生0.75mg/ml MOG。乳液係在第1天經由在兩個注射位點(在小鼠之側 腹)皮下注射一次來投與各別組之小鼠。
MOG之劑量在所有組中皆係0.15mg/0.2ml/小鼠。MT之劑量在所有組中皆係0.2mg/0.2ml/小鼠。
百日咳毒素之製備及投與：
將55.0μl百日咳毒素(200μg/ml)或等效物添加至21.945ml鹽水中以產生0.5μg/ml。注射劑量水凖為100ng/小鼠之MOG乳液後立即腹腔內注射0.2ml 0.5μg/ml百日咳毒素溶液。48小時後以類似方式重複注射百日咳毒素。
組分配：
在第1天將MOG EAE誘導之小鼠分成以下治療組(15只小鼠/組)：
測試調配物：
拉喹莫德：將拉喹莫德稀釋於0.08%甲基纖維素/H2O中。對於劑量水凖為25.0mg/kg之拉喹莫德，製備2.5mg/ml之儲備溶液(組4)。對於劑量水凖為10.0mg/kg之拉喹莫德，製備1.0mg/ml之儲備溶液(組3及組7)。對於劑量水凖為5.0mg/kg之拉喹莫德，製備0.5mg/ml之儲備溶液(組2及組6)。每天藉由口服管飼以0.2ml/小鼠之體積向各別組投與拉喹莫德。自研究開始每天向組2、3、4、6及7之小鼠投與拉喹莫德。將測試調配物儲存在2℃至8℃下直至在琥珀色瓶中使用為止。
DMF：將組5之調配物稀釋於0.08%甲基纖維素/H2O中以產生針對45mg/kg之劑量水凖為4.5mg/ml之濃度。藉由口服管飼途徑將DMF以200μl/小鼠之體積劑量水凖每天兩次(總劑量水凖為90mg/kg/天)投與小鼠。
經組合之DMF及拉喹莫德：對於早晨(AM)管飼(組6及組7)而言，每1ml拉喹莫德溶液懸浮4.5mg DMF。(來自由拉喹莫德製造之1.0mg/ml或0.5mg/ml之儲備溶液，其係稀釋於0．08%甲基纖維素/H2O溶液中。)
治療：根據實驗設計，自第1天開始向所有治療組之小鼠每天兩 次(bid)投與各別測試調配物。
實驗觀察 發病率及死亡率：
每天一次檢查所有動物以檢測是否有任何小鼠垂死。每週一次對小鼠稱重。
EAE臨床體徵：
自EAE-誘導後第8天開始每天觀察小鼠且對EAE臨床體徵計分。根據上文所顯示之表3中闡述之等級在觀察卡上記錄得分。
認為所有得分為1及以上之小鼠皆患病。當第一臨床體徵出現時，給予所有小鼠浸泡於水中之食物，將食物散佈於籠子之鋪墊物上之不同地方。出於計算之目的，推估被處死或死亡之動物之得分。
結果之解釋：
與實驗1A相同。
結果：
每組與經媒劑治療之對照組相比之發生率、死亡率、MMS、GMS、疾病持續時間、疾病發作及活性之總結顯示於以下總結表5中：
治療組之臨床特徵以圖表形式呈現於圖1中。
在測試條件下，劑量水凖為45mg/kg小鼠(每天兩次)之DMF當與劑量水凖為5mg/kg之拉喹莫德組合測試時在EAE阻抑中展現加和活性。當與投與媒劑之對照組相比時，根據GMS，經劑量水凖為45mg/kg(每天兩次)之DMF與拉喹莫德(5mg/kg)組合治療之組展現95.2%(p<0.001)活性，與之相比經劑量水凖為45mg/kg(每天兩次)之DMF治療之組展現33.3%活性(p=0.061)，且經劑量水凖為5mg/kg之拉喹莫德治療之組展現61.9%活性(p<0.001)。
當與投與媒劑之對照組相比時，根據GMS，經劑量水凖為45mg/kg(每天兩次)之DMF與拉喹莫德(10mg/kg)組合治療之組展現95.2%(p<0.001)活性，與之相比經劑量水凖為45mg/kg(每天兩次)之DMF治療之組展現33.3%活性(p=0.061)，且經劑量水凖為10mg/kg之拉喹莫德治療之組展現90.5%活性(p<0.001)。
當與投與媒劑之對照組相比時，根據GMS，劑量水凖為25mg/kg(每天一次)之拉喹莫德展現100%活性(p<0.001)。
實例2A：向已接受DMF之人類患者每天投與拉喹莫德(0.3mg)作為輔助性療法之評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天)作為輔助性療法在復發型多發性硬化症(RMS)個體中提供經改良之效力(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用 且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例2B：向已接受DMF之人類患者每天投與拉喹莫德(0.6mg)作為輔助性療法之評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.6mg/天)作為輔助性療法在復發型多發性硬化症(RMS)個體中提供經改良之效力(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例2C：向已接受拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF作為輔助性療法之評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，對已接受次最優劑量拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法在復發型多發性硬化症(RMS)個體中提供經改良之效力(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例3A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法減少腦萎縮之效力之評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天)作為輔助性療法在復發型多發性硬化症(RMS)個體中在減少腦萎縮方面提供經改良之效力(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例3B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法減少腦萎縮之效力之評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，作為已接受次最 優劑量拉喹莫德(0.3mg)之人類患者之輔助性療法每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)在6個月內減少復發型多發性硬化症(RMS)個體之腦萎縮之量(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或提供加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例4A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法降低臨床上確診的MS之發展速率及防止不可逆腦損害之效力之評估
作為已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者之輔助性療法每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天)提供臨床上有意義之優點，且與投與相同劑量之單獨DMF相比，可更有效(提供加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)降低具有發生MS之高風險之個人之臨床上確診的MS之發展速率、腦中MRI檢測之新病灶之發生、腦中病灶區域之累積及腦萎縮，且可更有效降低該等個人之臨床上確診的MS之發生並防止不可逆腦損害。
實例4B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法降低臨床上確診的MS之發展速率及防止不可逆腦損害之效力之評估
對已接受次最優劑量之拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法提供臨床上有意義之優點，且與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，可更有效(提供加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)降低具有發生MS之高風險之個人之臨床上確診的MS之發展速率、腦中MRI檢測之新病灶之發生、腦中病灶區域之累積及腦萎縮，且可更有效降低該等個人之臨床上確診的MS之發生並防止不可逆腦損害。
實例5A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法減少 新T1 Gd-增強病灶之累積數量的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體中之如在2、4及6個月下所量測之新T1 Gd-增強病灶之累積數量(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例5B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法減少新T1 Gd-增強病灶之累積數量的效力的評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，對已接受次最優劑量拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體中之如在2、4及6個月下所量測之新T1 Gd-增強病灶之累積數量(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例6A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法減少新T2病灶之累積數量的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體中之如在2、4及6個月下所量測之新T2病灶之累積數量(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例6B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法減少新T2病灶之累積數量的效力的評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，對已接受次最優 劑量拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體中之如在2、4及6個月下所量測之新T2病灶之累積數量(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例7A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法減少新T1低訊號病灶之累積數量的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體中之如在2、4及6個月下所量測之新T1低訊號病灶之累積數量(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例7B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法減少新T1低訊號病灶之累積數量的效力的評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，對已接受次最優劑量拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體中之如在2、4及6個月下所量測之新T1低訊號病灶之累積數量(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例8A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法減少T1 Gd-增強病灶之總體積的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體 中之如在6個月下所量測之T1 Gd-增強病灶之總體積(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例8B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法減少T1 Gd-增強病灶之總體積的效力的評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，對已接受次最優劑量拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體中之如在6個月下所量測之新T1 Gd-增強病灶之總體積(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例9A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法減少T2病灶之總體積的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體中之如在6個月下所量測之T2病灶之總體積(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例9B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法減少T2病灶之總體積的效力的評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，對已接受次最優劑量拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體中之如在6個月下所量測之新T2病灶之總體積(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過 度影響治療之安全性)。
實例10A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法降低年復發率之效力之評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天)作為輔助性療法降低復發型多發性硬化症(RMS)個體中之年復發率(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例10B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法降低年復發率之效力之評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，對已接受次最優劑量之拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法降低復發型多發性硬化症(RMS)個體中之年復發率(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例11A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法減少身體失能之累積的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天)作為輔助性療法降低復發型多發性硬化症(RMS)個體之身體失能之累積(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例11B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法減少身體失能之累積的效力的評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，對已接受次最優劑量之拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、 480或720mg/天)作為輔助性療法降低復發型多發性硬化症(RMS)個體之身體失能之累積(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例12A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法延遲向臨床上確診的MS轉化的效力的評估
對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)作為輔助性療法提供臨床上有意義之優點，且與投與相同劑量之單獨DMF相比，可更有效(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)延遲呈現CIS指示MS之患者向臨床上確診的MS之轉化。
實例12B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法延遲向臨床上確診的MS轉化的效力的評估
對已接受次最優劑量之拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法提供臨床上有意義之優點，且與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，可更有效(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)延遲呈現CIS指示MS之患者向臨床上確診的MS之轉化。
實例13A：對拉喹莫德作為已接受DMF之人類患者之輔助性療法減少不良事件數量之效力之評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對已接受DMF(120、240、360、480或720mg/天)之人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)作為輔助性療法減少2、4或6個月之時間段內之不良事件之數量(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或具有較少不良副作用之加和或超加和作用)。
實例13B：對DMF作為已接受拉喹莫德之人類患者之輔助性療法減少不良事件數量之效力之評估
與投與較高劑量(0.6mg)之單獨拉喹莫德相比，對已接受次最優劑量拉喹莫德(0.3mg)之人類患者每天投與DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為輔助性療法減少復發型多發性硬化症(RMS)個體之2、4或6個月之時間段內之不良事件之數量(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或具有較少不良副作用之加和或超加和作用)。
實例14：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對減少腦萎縮之效力之評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法減少6個月內之腦萎縮之量且提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性。
實例15：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對減少新T1 Gd-增強病灶之累積數量的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法減少如在2、4及6個月時所量測之新T1 Gd-增強病灶之累積數量，且提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性。
實例16：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對減少新T2病灶之累積數量的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、 360、480或720mg/天)作為組合療法減少如在2、4及6個月時所量測之新T2病灶之累積數量且提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性。
實例17：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對減少新T1低訊號病灶之累積數量的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法減少如在2、4及6個月時所量測之新T1低訊號病灶之累積數量且提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性。
實例18：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對減少T1 Gd-增強病灶之總體積的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法減少如在6個月時所量測之T1 Gd-增強病灶之總體積且提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性。
實例19：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對減少T2病灶之總體積的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法減少如在6個月時所量測之T2病灶之總體積且提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性。
實例20：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對降低年復發率之效力之評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法減少復發率且提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性。
實例21：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對減少身體失能之累積的效力的評估
與投與相同劑量之單獨DMF相比，對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法減少身體失能之累積且提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性。在研究期間藉由至EDSS之經確診惡化之時間量測身體失能之累積(EDSS之經確診惡化定義為若基線EDSS係介於0與5.0之間則自EDSS之基線增加1分，或若基線EDSS係5.5則增加0.5分。不能在復發期間確診惡化。
實例22：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對延遲向臨床上確診的MS轉化之效力之評估
對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法提供臨床上有意義之優點，且在延遲呈現CIS指示MS之患者向臨床上確診的MS之轉化方面比單獨投與DMF(以相同劑量)時更有效(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)。
實例23：對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法對降低 臨床上確診的MS之發展速率及防止不可逆腦損害之效力之評估
對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法提供臨床上有意義之優點，且在以下方面比單獨投與DMF(以相同劑量)時更有效(提供至少相同之作用且不良副作用較少，或加和或超加和作用且不過度增加不良副作用或過度影響治療之安全性)：降低具有發生MS之高風險之個人之臨床上確診的MS之發展速率、腦中MRI檢測之新病灶之發生、腦中病灶區域之累積及腦萎縮，且降低該等個人之臨床上確診的MS之發生並防止不可逆腦損害。
實例24：來自對人類患者每天投與拉喹莫德及DMF作為組合療法之不良事件之評估
與相同劑量之DMF相比，對人類患者每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)作為組合療法減少2、4或6個月之時間段內之不良事件之數量。
實例25：對復發型多發性硬化症(RMS)患者每天投與拉喹莫德(0.3mg/天)及DMF作為組合療法之評估
每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)提供臨床上有意義之優點，且比當單獨投與每一試劑(以相同劑量)時可以下列方式更有效(提供加和作用或超加和作用)治療復發型多發性硬化症(RMS)患者：
1.與投與相同劑量之單獨DMF或拉喹莫德(口服，0.6mg/天)相比，每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天)及DMF可更有效(提供加和作用或超加和作用)降低復發型多發性硬化症(RMS)患者中之經確診復發之數量且因此降低復發率。
2.與投與相同劑量之單獨DMF或拉喹莫德(口服，0.6mg/天)相 比，每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天)及DMF亦可更有效(提供加和作用或超加和作用)減少復發型多發性硬化症(RMS)患者之身體失能之累積，如藉由至EDSS之經確診惡化之時間所量測。
3.與投與相同劑量之單獨DMF或拉喹莫德(口服，0.6mg/天)相比，每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天)及DMF亦可更有效(提供加和作用或超加和作用)降低復發型多發性硬化症(RMS)患者之MRI監測之疾病活動度，如藉由以下所量測：T1加權影像上之T1 Gd-增強病灶之累積數量，新T2病灶之累積數量、腦體積之變化、T1加權影像上之新T1低訊號病灶之累積數量(黑洞)、GdE病灶之存在或不存在、T1 Gd-增強病灶總體積之變化及/或T2病灶總體積之變化。
4.與投與相同劑量之單獨DMF或拉喹莫德(口服，0.6mg/天)相比，每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天)及DMF可更有效(提供加和作用或超加和作用)減少復發型多發性硬化症(RMS)患者之腦萎縮。
5.與投與相同劑量之單獨DMF或拉喹莫德(口服，0.6mg/天)相比，每天投與拉喹莫德(口服，0.3mg/天)及DMF可更有效(提供加和作用或超加和作用)降低在復發型多發性硬化症(RMS)患者中之復發頻率、臨床加重頻率、經確診惡化之風險及至經確診疾病惡化之時間。
實例26：對復發型多發性硬化症(RMS)患者每天投與拉喹莫德(0.6mg/天)及DMF作為組合療法之評估
每天投與拉喹莫德(口服，0.6mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)提供臨床上有意義之優點，且比當單獨投與每一試劑(以相同劑量)時可以下列方式更有效(提供加和作用或超加和作用)治療復發型多發性硬化症(RMS)患者：
1.與投與相同劑量之每一單獨試劑相比，每天投與拉喹莫德(口服，0.6mg/天)及DMF可更有效(提供加和作用或超加和作用)減少復發型多發性硬化症(RMS)患者中之經確診復發之數量且因此降低復發 率。
2.與投與相同劑量之每一單獨試劑相比，每天投與拉喹莫德(口服，0.6mg/天)及DMF亦可更有效(提供加和作用或超加和作用)減少復發型多發性硬化症(RMS)患者之身體失能之累積，如藉由至EDSS之經確診惡化之時間所量測。
3.與投與相同劑量之每一單獨試劑相比，每天投與拉喹莫德(口服，0.6mg/天)及DMF亦可更有效(提供加和作用或超加和作用)降低復發型多發性硬化症(RMS)患者之MRI監測之疾病活動度，如藉由以下所量測：T1加權影像上之T1 Gd-增強病灶之累積數量，新T2病灶之累積數量、腦體積之變化、T1加權影像上之新T1低訊號病灶之累積數量(黑洞)、GdE病灶之存在或不存在、T1 Gd-增強病灶總體積之變化及/或T2病灶總體積之變化。
4.與投與相同劑量之每一單獨試劑相比，每天投與拉喹莫德(口服，0.6mg/天)及DMF可更有效(提供加和作用或超加和作用)減少復發型多發性硬化症(RMS)患者之腦萎縮。
5.與投與相同劑量之每一單獨試劑相比，每天投與拉喹莫德(口服，0.6mg/天)及DMF可更有效(提供加和作用或超加和作用)降低復發型多發性硬化症(RMS)患者中之復發頻率、臨床加重頻率、經確診惡化之風險及至經確診疾病惡化之時間。
實例27：對復發型多發性硬化症(RMS)患者每天投與拉喹莫德(1.2mg/天)及DMF作為組合療法之評估
每天投與拉喹莫德(口服，1.2mg/天)及DMF(120、240、360、480或720mg/天)提供臨床上有意義之優點，且比當單獨投與每一試劑(以相同劑量)時可以下列方式更有效(提供加和作用或超加和作用)治療復發型多發性硬化症(RMS)患者：
6.與投與相同劑量之單獨每一試劑相比，每天投與拉喹莫德(口 服，1.2mg/天)及DMF可更有效(提供加和作用或超加和作用)減少復發型多發性硬化症(RMS)患者中之經確診復發之數量且因此降低復發率。
7.與投與相同劑量之單獨每一試劑相比，每天投與拉喹莫德(口服，1.2mg/天)及DMF亦可更有效(提供加和作用或超加和作用)減少復發型多發性硬化症(RMS)患者之身體失能之累積，如藉由至EDSS之經確診惡化之時間所量測。
8.與投與相同劑量之每一單獨試劑相比，每天投與拉喹莫德(口服，1.2mg/天)及DMF亦可更有效(提供加和作用或超加和作用)降低復發型多發性硬化症(RMS)患者之MRI監測之疾病活動度，如藉由以下所量測：T1加權影像上之T1 Gd-增強病灶之累積數量，新T2病灶之累積數量、腦體積之變化、T1加權影像上之新T1低訊號病灶之累積數量(黑洞)、GdE病灶之存在或不存在、T1 Gd-增強病灶總體積之變化及/或T2病灶總體積之變化。
9.與投與相同劑量之每一單獨試劑相比，每天投與拉喹莫德(口服，1.2mg/天)及DMF可更有效(提供加和作用或超加和作用)減少復發型多發性硬化症(RMS)患者之腦萎縮。
10.與投與相同劑量之每一單獨試劑相比，每天投與拉喹莫德(口服，1.2mg/天)及DMF可更有效(提供加和作用或超加和作用)降低復發型多發性硬化症(RMS)患者中之復發頻率、臨床加重頻率、經確診惡化之風險及至經確診疾病惡化之時間。
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Claims (48)

  1. 一種治療患有某一形式之多發性硬化症(MS)或呈現臨床單一症候群(CIS)之個體之方法，其包括向該個體週期性投與一定量之拉喹莫德(laquinimod)或其醫藥上可接受之鹽及一定量之富馬酸二甲酯(DMF)或其醫藥上可接受之鹽，其中該等用量當一起服用時比當單獨投與該相同量之每一試劑時可更有效治療該個體。
  2. 如請求項1之方法，其中該拉喹莫德係拉喹莫德鈉。
  3. 如請求項1或2之方法，其中經由口服投藥法來投與該量之拉喹莫德。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中每天投與該量之拉喹莫德。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中拉喹莫德之該量係0.03mg/天至600mg/天。
  6. 如請求項5之方法，其中拉喹莫德之該量係0.3mg/天。
  7. 如請求項5之方法，其中拉喹莫德之該量係0.6mg/天。
  8. 如請求項5之方法，其中拉喹莫德之該量係1.2mg/天。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中經由口服投藥法來投與該量之DMF。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中每天投與該量之DMF。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中DMF之該量係12mg/天至7200mg/天。
  12. 如請求項11之方法，其中DMF之該量係120mg/天。
  13. 如請求項11之方法，其中DMF之該量係360mg/天。
  14. 如請求項11之方法，其中DMF之該量係480mg/天。
  15. 如請求項11之方法，其中DMF之該量係720mg/天。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及該量之DMF或其醫藥上可接受之鹽當一起服用時可有效緩和該個體之MS之症狀。
  17. 如請求項16之方法，其中該症狀係MRI監測之多發性硬化症疾病活動度、復發率、身體失能之累積、復發頻率、臨床加重頻率、腦萎縮、經確診惡化之風險或至經確診疾病惡化之時間。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該MS係復發型MS。
  19. 如請求項17之方法，其中該身體失能之累積係藉由該個體之Kurtzke擴展失能狀態量表(EDSS)得分來量測。
  20. 如請求項17之方法，其中該身體失能之累積係藉由該至經確診疾病惡化之時間來評估，如藉由Kurtzke擴展失能狀態量表(EDSS)得分所量測。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該拉喹莫德實質上係在投與DMF之前投與。
  22. 如請求項21之方法，其中該個體在開始DMF療法之前正接受拉喹莫德療法。
  23. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該DMF實質上係在投與拉喹莫德之前投與。
  24. 如請求項23之方法，其中該個體在開始拉喹莫德療法之前正接受DMF療法。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其進一步包括投與非類固醇抗發炎藥物(NSAID)、水楊酸鹽、緩效性藥物、金化合物、羥基氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、緩效性藥物之組合、皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫阻抑性藥物及/或抗體。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中投與拉喹莫德或其醫藥上 可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽，可抑制多發性硬化症之症狀至少30%。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中單獨服用之該量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及單獨服用之該量之DMF或其醫藥上可接受之鹽或單獨服用之每一該量無法有效治療該個體。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該個體係人類患者。
  29. 一種封裝，其包括：a)第一醫藥組合物，其包括一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包括一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；及c)關於使用該第一及該第二醫藥組合物一起治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體之說明。
  30. 如請求項29之封裝，其用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體。
  31. 一種拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽，其作為DMF或其醫藥上可接受之鹽之輔助性療法或與DMF或其醫藥上可接受之鹽組合用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體。
  32. 一種醫藥組合物，其包括一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽、一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。
  33. 如請求項32之醫藥組合物，其中該拉喹莫德係拉喹莫德鈉。
  34. 如請求項32或33之醫藥組合物，其中拉喹莫德之該量係0.03mg至600mg。
  35. 如請求項34之醫藥組合物，其中拉喹莫德之該量係0.3mg。
  36. 如請求項34之醫藥組合物，其中拉喹莫德之該量係0.6mg。
  37. 如請求項34之醫藥組合物，其中拉喹莫德之該量係1.2mg。
  38. 如請求項32至37中任一項之醫藥組合物，其中DMF之該量係12mg/天至7200mg/天。
  39. 如請求項38之醫藥組合物，其中DMF之該量係120mg。
  40. 如請求項38之醫藥組合物，其中DMF之該量係240mg。
  41. 如請求項38之醫藥組合物，其中DMF之該量係480mg。
  42. 如請求項38之醫藥組合物，其中DMF之該量係720mg。
  43. 如請求項32至42中任一項之醫藥組合物，其用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體。
  44. 一種以下物質之用途：a)一定量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽；及b)一定量之DMF或其醫藥上可接受之鹽其用於製備用來治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體之組合，其中該量之拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及該量之DMF或其醫藥上可接受之鹽係同時或同時期投與。
  45. 一種包括一定量之拉喹莫德之醫藥組合物，其用於與一定量之DMF組合，藉由向患有MS或呈現臨床單一症候群之個體週期性投與該醫藥組合物及該量之DMF來治療該個體。
  46. 一種包括一定量之DMF之醫藥組合物，其用於與一定量之拉喹莫德組合，藉由向患有MS或呈現臨床單一症候群之個體週期性投與該醫藥組合物及該量之拉喹莫德來治療該個體。
  47. 一種拉喹莫德或其醫藥上可接受之鹽及DMF或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體，其中該拉喹莫德及該DMF係同時、單獨或依序投與。
  48. 一種含有一定量之拉喹莫德及一定量之DMF之產品，其用於將該拉喹莫德及該DMF同時、單獨或依序用於治療患有MS或呈現臨床單一症候群之個體。
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