TW201338816A - 纖維水凝膠及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種纖維水凝膠及其製備方法，特別是關於一親水性纖維、溫感性高分子、多醣體與功能性材料，藉由聚電荷或離子交換進行複合，以形成一纖維架構之纖維水凝膠，其具有較一般親水性高分子為佳的機械性質，因此可解決習知水凝膠強度較弱且會溶解或分解流失的問題，未來可用於製備一種纖維水凝膠醫療器材，例如止血材、創傷敷材、引導組織再生基材、組織抗沾黏基材、組織工程基材或活性物質之控制釋放基材。
Description
本發明係關於一種醫療材料及其製備方法，特別是關於一種纖維水凝膠(fiber-forming hydrogel)及其製備方法。
隨著人類平均壽命的延長及慢性病的增加，使臨床上傷口的形式多變又複雜，而依據傷口部位、大小、滲出液量及性質，目前已發展出各式各樣的創傷敷材產品。一般來說，當組織為部份及全皮層傷口損傷出現小量或沒有滲液、第一至四級壓瘡、下肢潰瘍傷口或一至二度燒傷及壞死組織時，可選擇吸附力較低的親水性凝膠(Hydrogel)敷料。乃因水凝膠敷料其可維持濕潤的傷口環境，避免傷口過度乾燥化，並促進多型核白血球與巨噬細胞活化，達到自體清創，降低傷口床菌落數，同時也可提供傷口床冷卻及鎮靜效果。
親水性凝膠敷料一般為無定型(Amorphous)型式，以方便塗佈於傷口使用，例如市售無定型水凝膠(Amorphous hydrogel)商品如IntraSite Gel(Smith & Nephew)、Duoderm Gel(Conva Tec)、Purilon Gel(Coloplast)、Nu-Gel(Johnson & Johnson)等，其大都是由親水性高分子、甘油及80-90%的水，所組成之非定形型態的水凝膠敷材。例如US5662924A公開一種無定型水凝膠敷料(商品名IntraSite Gel)，其組成包含2.3%交聯的纖維素衍生物、20%的丙二醇(propylene glycol)和其它為水；EP0567311A2公開一種水凝膠傷口敷料的組成物，其組成包含2-4.5%的CMC-Na、0.005%-1%的果膠、15-20%的丙二醇和其它為水；CN102153784公開一種無定型水凝膠及其製備方法，其組成包含1-5%交聯的CMC-Na、15-25%的丙二醇、0.5-5%的親水性凝膠、0.01-1%的水不溶性交聯劑、0.1-1%的水溶性交聯劑和67-83%的蒸餾水。
上述無定型水凝膠其主要缺點為機械強度較弱，且容易受到傷.口環境及滲液的作用導致溶解或分解流失，因此臨床使用上常需要補充及更換，才不會讓傷口乾掉。若要維持基材結構的穩定性，需要特別添加化學修飾劑或化學交聯劑，以達到增強基材結構的機械強度及其穩定度的目的。而上述化學交聯劑及化學修飾劑不是常使製備步驟變得較為複雜難以控制，就是常具有毒性。另一方面，由於其為無定型水凝膠型態，塗佈於傷口後並無法快速凝凍形成一個傷口保護膜層，常需要另一層敷料搭配使用，來保護使其與外界非直接接觸，使用上不方便。
然而，理想的創傷敷材，其功能最好能具備：維持傷口基部的濕潤、維持傷口溫度、預防及控制感染、吸收過多的滲液，有效滲液的管理、傷口周圍皮膚的保護、清除壞死組織、控制臭味、具備填充引流傷口腔室的滲液及預防滲液堆積形成膿瘍、具固定止血及止痛的效果、提供保護環境及控制感染。
緣此，本發明之一目的即是提供一種纖維水凝膠，藉由聚電荷或離子交換進行複合形成纖維架構之纖維水凝膠。
本發明之另一目的即是提供一種上述纖維水凝膠的製備方法。
本發明為解決習知技術之問題所採用之技術手段係為提供一種纖維水凝膠，其成分包含親水性纖維、多醣體、溫感性高分子、功能性成分、複合劑與水相溶液，其中親水性纖維與多醣體藉由複合劑進行聚電荷或離子交換進行複合，以形成一纖維架構之纖維水凝膠。
上述纖維水凝膠之製造方法為製備一親水性纖維，攪拌將其分散於水相溶液中；製備一多醣體溶液；製備一溫感性高分子溶液，於親水性纖維分散液中依序加入該多醣體溶液、該溫感性高分子溶液及一功能性成分攪拌後形成一水膠溶液，在攪拌時再加入一複合劑進行複合以形成一纖維成型之纖維水凝膠。
依據上述，複合劑為與親水性纖維帶不同電荷之材料，其中當該親水性纖維為正電荷時，該複合劑為帶負電荷，又當該親水性纖維為負電荷時，該複合劑為帶正電荷。依據一實施例，上述之纖維水凝膠包含之多醣體為海藻酸鈉時、該複合劑可為包含至少一種二價或三價金屬陽離子。在另一實施例中，上述之纖維水凝膠之功能性成分可為矽膠、凡士林、銀(或銀複合物)、薄荷醇或其組合，可增加基材的黏著性、潤滑性、抗菌性、涼感冷卻或鎮靜效果等功能性。
上述之纖維水凝膠可選擇適當的親水性纖維、溫感性高分子、或多醣體或功能性成分，以及決定纖維水凝膠固含量的多寡，來滿足不同的需求。該纖維水凝膠由於含親水性纖維結構，吸濕膨潤後能保有纖維型態，具有較一般親水性高分子為佳的機械性質，因此可解決習知水凝膠其強度較弱且會溶解或分解流失的問題。又，纖維水凝膠中的溫感性高分子，其具有流體-膠體溫度感應可逆性相變化，能於塗佈於傷口後受皮膚溫度影響而形成一凝膠體膜層，來保護傷口並能進一步強化結構的穩定性，使用上較一般水凝膠方便。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
依據上述，本發明提供一種新穎的纖維水凝膠。在下面的敘述中，將會介紹上述之纖維水凝膠的例示結構組成與其例示之製造方法。為了容易瞭解所述實施例之故，下面將會提供不少技術細節。當然，並不是所有的實施例皆需要這些技術細節。同時，一些廣為人知之結構或元件，僅會以示意的方式在圖式中繪出，以適當地簡化圖式內容。
依據一實施例，上述纖維水凝膠包含親水性纖維、溫感性高分子、多醣體、功能性成分與水相溶液，加入複合劑藉由聚電荷或離子交換進行複合，以形成一纖維架構之纖維水凝膠。
其中該些親水性纖維可為帶電荷或不帶電荷纖維，當親水性纖維帶正電荷時，複合劑可為帶負電荷。反之，當親水性纖維帶負電荷時，複合劑可為帶正電荷。舉例來說，帶有多個正電荷的纖維材料通常有幾丁聚醣(chitosan)或是幾丁質(chitin)，其中幾丁聚醣為幾丁質在部分脫乙醯化後的產物。帶有多個正電荷的複合纖維材料則通常是由不帶電荷之中性原料與帶正電荷的原料所構成。上述帶正電荷的原料例如可為幾丁聚醣、幾丁質或聚離胺酸(polylysine)。上述之不帶電荷之中性原料例如可為明膠(gelatin)或膠原蛋白(collagen)。上述帶正電荷的纖維材料皆具有含氮的官能基，例如胺基。
帶有多個負電荷的纖維材料通常有含有酸根官能基的羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose;CMC)或海藻酸鹽(alginate)。帶有多個負電荷的複合纖維材料則通常是由帶負電荷的原料與不帶電荷之中性原料所構成。上述帶負電荷的原料例如可為纖維素的衍生物、海藻酸鹽、透明質酸(Hyaluronic Acid)，其中纖維素的衍生物例如可為羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose;CMC)。上述之不帶電荷之中性原料例如可為明膠(gelatin)或膠原蛋白(collagen)。上述帶負電荷的纖維材料大多具有各種酸根，例如羧基(carboxylate group)或磺酸基(sulfonate group)。
舉例來說，帶有正電荷的複合劑通常具有可被質子化(protonated)的含氮官能基或是四級銨基(quaternary ammonium group)。上述可被質子化的含氮官能基例如可為胺基(amine)、醯胺基(amide)、胍基(guanidine)或吡啶基(pyridine)。含胺基的聚合物例如有幾丁聚醣、幾丁質、聚離胺酸、聚乙烯聚胺(polyethylene polyamine)、聚丙烯聚胺(polypropylene polyamine)、聚乙烯胺(polyvinylamine)、聚丙烯胺(polyallylamine)、聚(乙烯醇/乙烯胺)(poly(vinylalcohol/vinylamine)、聚乙烯亞胺(polyethyleneimine)、多粘菌素(polymyxin)、精胺(spermine)或魚卵胺(protamine)。含胍基的聚合物例如有聚(亞甲基-與-胍基)(poly(methylene-co-guanidine))。含醯胺基的聚合物例如有尼龍(nylon)。含吡啶基的聚合物例如有聚(氮-烷基乙烯基吡啶)(poly(N-alkylvinylpyridines))，其例如可為聚(氮-甲基乙烯基吡啶)(poly(N-methylvinylpyridine))。
帶有負電荷的複合劑通常含有酸根的官能基，例如羧基(carboxylate group)、磺酸基(sulfonate group)、硫酸根(sulfate group)或磷酸根(phosphate group)。含羧基的聚合物例如有海藻酸鈉(sodium alginate)、透明質酸鈉(sodium hyaluronate)、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic acid)、聚麩胺酸(polyglutamic acid)、聚丙烯酸(poly(acrylic acid))、聚甲基丙烯酸(poly(methacrylic acid))或羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)。含磺酸基的聚合物例如有聚(苯乙烯磺酸)(poly(styrenesulfonic acid))、聚(2-丙烯醯胺-2-甲基-1-丙磺酸)(poly(2-acrylamido-2-methyl-1-propane sulfonic acid))、磺化聚醚醚酮(sulfonated poly(ether ether ketone))、磺化木質素(sulfonated lignin)、聚(伸乙基磺酸)(poly(ethylenesulfonic acid))或聚(甲基丙烯醯氧乙基磺酸)(poly(methacryloxyethyl sulfonic acid))。含硫酸根的聚合物例如有硫酸乙醯肝素(heparin sulfate)、硫酸纖維素(cellulose sulfate)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)或卡拉膠(carrageenin)。含磷酸根的聚合物例如有聚磷酸(polyphosphoric acids)或三聚磷酸鈉(pentasodium tripolyphosphate)。
上述纖維水凝膠包含溫感性高分子，具有流體-膠體溫度感應可逆性相變化，能於塗佈於傷口後受皮膚溫度影響而形成一凝膠體膜層，來保護傷口並能進一步強化結構的穩定性。其中該些溫感性高分子包含至少一種材料，其係為聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸共聚物(poly(ethylene glycol)-poly(lactide-co-glycolide) block copolymers;PEG/PLGA)、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物(poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)block copolymers;PEO-PPO)、聚N-異丙基丙烯醯胺(poly(N-iso-propylacrylamide;PNIAAm)、聚N，N-二乙基丙烯醯胺(poly(N,N-diethylacrylamide;PDEAAm)、N-異丙基丙烯醯胺(N-iso-propylacrylamide)及甲基丙烯酸丁酯共聚物(butyl methacrylate copolymers;P(NIAAm-co-BMA)、甲基纖維素(methyl cellulose)及其衍生物、幾丁聚醣/磷酸甘油複合物(chitosan/glycerol phosphate disodium)及其衍生物、幾丁聚醣-N-異丙基丙烯醯胺共聚物(chitosan-g-poly(N-iso-propylacrylamide)及其衍生物或其任意組合。舉例來說，PEG-PLGA共聚物是利用PEG分子量為600~6,000或不同分子量其任意組合，與丙交酯(Lactide；LA)、乙交酯(glycolide；GA)進行共聚反應而得，其中丙交酯與乙交酯的莫耳比為50/50~85/15，PEG與(LA+GA)的共聚比為1~4。上述PEG-PLGA共聚物的分子量(Mn)約為1,000~8,000，分子量分佈指數(PDI)約為1~2，流體-膠體可逆性相變化溫度為25℃<Tgel<40℃。
依據另一實施例，上述之纖維水凝膠可包含多醣體(β-D-glucan)，來調整纖維水凝膠的物化性質及具有更多的生理功能，例如海藻酸鈉、葡萄糖胺聚合醣(Glycosaminoglycans；GAGs)(如透明質酸(Hyaluronic Acid;HA))、纖維素或其衍生物(如羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose;CMC))、幾丁聚醣、幾丁質或上述之任意組合。當所包含多醣體含有海藻酸鈉時，該些複合劑可再包含至少一種二價或三價金屬陽離子，例如為鈣(Ca2+)，鋇(Ba2+)，鍶(Sr2+)，鐵(Fe2+)，鋅(Zn2+)，銅(Cu2+)和鋁(Al3+)陽離子或其任意組合的材料，例如為氯化鈣、碳酸鈣、草酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、磷酸三鈣檸檬酸、碳酸鍶，碳酸鋇、碳酸銅、硫酸銅、碳酸鋅、草酸鋅、磷酸鋅、氯化鋅或其任意組合。
又，依據另一實施例，上述之纖維水凝膠還可再包含功能性成分。例如其可為矽膠，可增加纖維水凝膠的黏著性；可為凡士林，可增加纖維水凝膠的潤滑性；可為含銀之化合物(如磺胺嘧啶銀、硝酸銀、含銀的磷酸鋯鈉鹽、含銀的氧化矽或奈米銀等)，可為抗生素如青黴素，維生素如抗壞血酸酶，如胃蛋白酶和胰蛋白酶，來提升纖維水凝膠的抑菌和殺菌效果；可為止痛劑，如thombin和纖維蛋白原的材料；可為薄荷醇，可增加纖維水凝膠清涼止癢的作用；可為蜂蜜，其中的葡萄糖氧化酶轉換成葡萄糖酸，同時產生過氧化氫，具有抑制微生物增殖的特性及去除惡臭及感染的功能，或包含上述功能性成分任意組合。上述之功能性成分，還可再包含生物活性成分，可促進傷口癒合的作用，例如膠原蛋白(collagen)透明質酸或生長因子，例如表皮生長因子(Epidermal Growth Factor；EGF)鹼性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor;BFGF)、上皮細胞修復因子(ERF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor;VEGF),TGF-beta(transforming growth factor beta)等。
上述纖維水凝膠包含水相溶液，其中該些水相溶液包含至少一種水溶液，其係可為去離子水、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝溶液、林格氏液(Ringer's Solution)、高滲(hyperosmotic)或高張(hypertonic)溶液、電解水、人體血清或滲出液或模擬液或其任意組合。
上述纖維水凝膠的製備方法，其步驟包含：製備一親水性纖維，攪拌將其分散於水相溶液中，製備一溫感性高分子溶液，製備一多醣體溶液，於親水性纖維分散液中依序加入溫感性高分子溶液、多醣體溶液、功能性成分攪拌後形成一水膠溶液，接著在攪拌的情況下，慢慢再加入複合劑進行複合，以形成一纖維成型之纖維水凝膠。
參閱第1圖，其為纖維水凝膠的製造方法流程圖。在第1圖中，上述纖維水凝膠的製造方法包含分散親水性纖維於水相中(步驟110)、加入溫感性高分子溶液(步驟120)、加入多醣體溶液(步驟130)、加入功能性成分(步驟140)以及加入複合劑(步驟150)進行複合形成一纖維成型之水凝膠五個步驟。
在步驟110中，在適量的水相溶液中加入適量之具有適當長度的纖維(如0.1 μm-10 cm)，攪拌後讓纖維分散於水中。接著，在攪拌以及溫度低於溫感性高分子成膠溫度(T<Tgel)下，進行步驟120到步驟150。在步驟120中，加入適量的溫感性高分子溶液攪拌均勻分散，在步驟130及步驟140中，依需求再加入適量與纖維帶相同電荷或不帶電荷之多醣體溶液或功能性成分並攪拌均勻分散行程一水膠溶液。最後，在步驟150中，加入複合劑進行複合形成一纖維成型之纖維水凝膠的步驟。其中上述製備方法中步驟130及步驟140中可依需求進行或省略直接進行步驟150。
根據上述，由於帶相反電荷的纖維與複合劑在複合液中會因為正負電荷相吸的作用力，而彼此均勻地混合成型成纖維水凝膠。或者當成分含有海藻酸鈉時，利用與該些二價或三價金屬陽離子複合劑作用使海藻酸鈉G單元上的Na+與二價或三價金屬陽離子發生離子交換反應，G單元與二價或三價金屬陽離子(最佳為Ca2+)形成蛋盒(Egg-box)堆積而形成交聯網狀結構，進而轉變成水凝膠纖維。
因此，與一般水凝膠組成物相比之下，纖維型態具有較佳的機械性質，帶電荷的複合劑可做為帶多電荷纖維之間的聚電荷複合交聯劑，而大幅增加纖維水凝膠結構的穩定度。而且也可藉由海藻酸鈉與二價或三價金屬陽離子進行離子交換複合來強化結構的穩定性。又，纖維水凝膠中的溫感性高分子，當使用溫度大於成膠溫度時，更能形成一凝膠體，進一步強化水凝膠結構的穩定性。此外，可以依據需求，選擇合適的纖維材料、溫感性高分子、或多醣體或功能性成分，來組合得到具有較為適當之物理、化學及/或生物性質的複合纖維水凝膠。
首先，羧甲基纖維素纖維的製備例如可參考WO93/12275「纖維素纖維(Cellulosic Fibers)」所揭露的方法。主要作法如下所述。先利用棉纖維(Tencell或Lyocell纖維)浸漬於鹼液(40% NaOH與95% EtOH混合液，體積比2：3)中反應2小時。再以氯乙酸(Chloroacetic acid)或氯乙酸鈉的有機溶劑溶液(40% NaOH與95% EtOH混合液，體積比2：3)中反應20小時，進行醚化而得羧甲基纖維素的鈉鹽。然後，以70-95%酒精洗滌數次，並在65℃烘箱中乾燥48小時，可得羧甲基纖維素纖維。在前述醚化反應中，可調整氯乙酸或氯乙酸鈉的用量、反應溫度、反應時間等因素來調控纖維素上羥基(-OH)的氫被羧甲基(-CH2COOH)取代的程度。
接著，敘述羧甲基纖維素纖維水凝膠的製造方法。取適量羧甲基纖維素纖維(取代度0.1-0.6)，加入適量的水相溶液攪拌，使羧甲基纖維素纖維分散於水相溶液中。接著，在溫度低於溫感性高分子成膠溫度(T<Tgel)及攪拌下加入適量的溫感性高分子溶液，攪拌均勻分散於羧甲基纖維素纖維的水溶液中。再依需求選擇加入或不加入適量負電荷(或不帶電荷)之多醣體溶液或功能性成分，並攪拌均勻分散形成水膠溶液。最後，慢慢加入適量的帶正電的複合劑，進行聚電荷複合形成一纖維成型水凝膠。或於加入適量海藻酸鈉溶液形成水膠溶液後，慢慢加入適量的氯化鈣水溶液當作複合劑，進行離子交換形成交聯網狀結構轉變成纖維水凝膠。
在下面表一中，列出數種例示羧甲基纖維素纖維水凝膠之配方。其中親水性纖維為羧甲基纖維素纖維，其直徑、長度以及羧甲基取代度分別為0.1-500 μm、0.1 μm-10 cm及0.1-0.6，例如可分別為1-50 μm、0.1 mm-5 cm及0.3-0.5。其中溫感性高分子為PEG-PLGA共聚物，其是利用PEG分子量為1,500，與丙交酯、乙交酯進行共聚反應而得。其中丙交酯與乙交酯的莫耳比為75/25，PEG與(丙交酯+乙交酯)的共聚比為的分子量約為4,500，分子量分佈指數(PDI)約為1.3，而流體-膠體可逆性相變化溫度為31℃<Tgel<34℃。其中多醣體為海藻酸鈉，其G(guluronic acid)的含量為20~80%分子量範圍可為10,000-200,000，例如G的含量為30%，分子量可為100,000。其中銀可為奈米銀，其尺寸為10~200nm，例如可為30~100nm。其中複合劑之一可為幾丁聚醣溶液，其分子量及脫乙醯度可分別為5,000-1,000,000及50-99%，例如可分別為10,000-200,000及75-95%。而幾丁聚醣利用有機酸配製成0.05-10w/w%溶液使用，其中之有機酸例如可為乳酸、甘醇酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸等，濃度可為0.05-10(w/v%)。
表一：羧甲基纖維素纖維水凝膠的配方
在下表二中，列出數種例示羧甲基纖維素纖維水凝膠的實驗例。其中所用之羧甲基纖維素纖維皆為由Lyocell之棉纖維經羧甲基化而來，取代度為0.3-0.5，而羧甲基纖維素纖維之直徑為10-20 μm。實施例一所用之幾丁聚醣的分子量約為150,000，脫乙醯度>75%。所得之測試結果整理在表二中。
表二：羧甲基纖維素纖維水凝膠之測試結果。
由表二結果可知，羧甲基纖維素纖維水凝膠具有適當的結構穩定度，可在生理食鹽水中32℃下(體表溫度)攪拌過夜而不潰散。此點可由羧甲基纖維素纖維與幾丁聚醣之間的羧基與胺基進行離子複合，或海藻酸鈉與二價金屬陽離子進行離子交換複合，以及利用PEG-PLGA共聚物溫感成膠，使得纖維水凝膠結構穩固。而且，羧甲基纖維素纖維水凝膠還具有適當的給濕率，當明膠重量百分濃度為35%時代表乾燥的皮膚，纖維水凝膠具有提供水分的作用，意指如使用在乾燥的傷口上，能提供適當的水分維持傷口濕潤以促進傷口清創及癒合，而其給濕率與市售商品相當。另一方面，當明膠重量百分濃度為20%時代表為潮濕的傷口，纖維水凝膠具有對傷口吸收過多滲出液的作用。而纖維水凝膠其給濕率及吸濕率，主要可由羧甲基纖維素纖維的取代度、水凝膠之組成比例及複合程度來調控。
此外，依照ISO10993的規範對羧甲基纖維素纖維水凝膠進行生物相容性測試，依據實驗的結果，顯示羧甲基纖維素纖維水凝膠通過細胞毒性、血液相容性、皮膚刺激性及皮膚過敏測試。
在實施例二中，所用之海藻酸鹽纖維皆為由濕紡製成，濕紡的紡絲液為5 wt%之海藻酸鈉，成型液為5 wt%氯化鈣(溶劑為體積比1：1之酒精與水)。海藻酸鹽纖維之直徑為10-20 μm，海藻酸鹽纖維之纖維直徑與長度可分別為0.1-500 μm及0.1 μm-10 cm，例如可分別為1-50 μm及0.1 mm-5 cm。
接著，敘述海藻酸鹽纖維水凝膠的製造方法。取適量海藻酸鹽纖維直徑與長度分別12 μm及0.1 mm-5 cm)，加入適量的水相溶液攪拌，使海藻酸鹽纖維分散於水相溶液中。接著，與實施例一相同，在溫度低於溫感性高分子成膠溫度(T<Tgel)及攪拌下加入適量的溫感性高分子溶液，攪拌均勻分散於海藻酸鹽纖維的水溶液中。再依需求選擇加入或不加入適量負電荷或不帶電荷之多醣體溶液或功能性成分並攪拌均勻分散形成水膠溶液。最後，慢慢加入適量的帶正電的幾丁聚醣溶液，進行聚電荷複合形成一纖維成型水凝膠；或於加入適量海藻酸鈉溶液形成水膠溶液後，慢慢加入適量的氯化鈣水溶液，進行離子交換反應形成交聯網狀結構，轉變成纖維水凝膠。而實施例二所用之溫感性高分子、多醣體、功能性成分、複合劑等與實施例一相同。
在下面表三中，列出數種例示海藻酸鹽纖維水凝膠之配方。
表三：海藻酸鹽纖維水凝膠的配方(重量百分比)
在下表四中，列出數種例示海藻酸鹽纖維水凝膠的實驗例。其中所用之海藻酸鹽纖維皆為由濕紡製成，直徑與長度可分別為10-20 μm及0.1 mm-5 cm。其他成份同實驗例一。所得之測試結果整理在表四中。
表四：海藻酸鹽纖維水凝膠之測試結果。
表四的各種測試方法與表三相同，因此不再贅述。由表四結果可知，海藻酸鹽纖維水凝膠具有適當的結構穩定度，可在生理食鹽水中32℃下(體表溫度)攪拌過夜而不潰散。此點可由海藻酸鹽纖維與幾丁聚醣之間的羧基與胺基進行離子複合，或海藻酸鈉與二價金屬鈣離子進行離子交換複合，以及利用PEG-PLGA共聚物溫感成膠，使得纖維水凝膠結構穩固。而且，海藻酸鹽纖維水凝膠對乾燥的傷口(明膠重量百分濃度為35%)，其給濕率範圍約7-12%，雖略低於羧甲基纖維素纖維水凝膠，但還是具有適當的給濕能力。另一方面，對潮濕的傷口(明膠重量百分濃度為20%)，纖維水凝膠也略具有對傷口吸收過多滲出液的能力。而海藻酸鹽纖維水凝膠其給濕率及吸濕率，同樣主要可由海藻酸鹽纖維的G及M比、水凝膠之組成比例及複合程度來調控。
同樣，依照ISO10993的規範對羧甲基纖維素纖維水凝膠進行生物相容性測試，依據實驗的結果，顯示羧甲基纖維素纖維水凝膠通過細胞毒性、血液相容性、皮膚刺激性及皮膚過敏測試。
在實施例三中，所用之幾丁聚醣纖維的脫乙醯度約為50-60%。幾丁聚醣纖維係使用纖維化技術製備而成，其纖維直徑約為10-20 μm。幾丁聚醣纖維的纖維直徑、長度及脫乙醯度可分別為0.1-500 μm、0.1 μm-10 cm及30-70%，例如可分別為1-50 μm、0.1 mm-5 cm及40-60%。羧甲基纖維素的羧甲基取代度可為0.6-3，例如可為0.8-1.2。
接著，敘述幾丁聚醣纖維水凝膠的製造方法。取適量幾丁聚醣纖維直徑與長度分別12 μm及0.1 mm-5 cm)，加入適量的水相溶液攪拌，使幾丁聚醣纖維分散於水相溶液中。接著，與實施例一相同，在溫度低於溫感性高分子成膠溫度(T<Tgel)及攪拌下加入適量的溫感性高分子溶液，攪拌均勻分散於海藻酸鹽纖維的水溶液中。再依需求選擇依序加入或不加入適量正電荷或不帶電荷之多醣體溶液或功能性成分並攪拌均勻分散形成水膠溶液。最後，慢慢加入適量的帶負電的羧甲基纖維素溶液，進行聚電荷複合形成一纖維成型水凝膠。或於加入適量海藻酸鈉溶液形成水膠溶液後，加入適量的氯化鈣水溶液，進行離子交換反應形成交聯網狀結構，轉變成水凝膠纖維。而實施例三所用之溫感性高分子、多醣體、功能性成分、複合劑等與實施例一相同。
在下面表五中，列出數種例示幾丁聚醣纖維水凝膠之配方。
表五：幾丁聚醣纖維水凝膠的配方(重量百分比)
在下表六中，列出數種例示幾丁聚醣纖維水凝膠的實驗例。其中所用之幾丁聚醣纖維皆為由濕紡製成，直徑與長度可分別為10-20 μm及0.1 mm-5 cm。其他成份同實驗例一。所得之測試結果整理在表六中。
表六：幾丁聚醣纖維水凝膠之測試結果。
表六的各種測試方法與表三相同，因此不再贅述。由表六結果可知，幾丁聚醣纖維水凝膠具有適當的結構穩定度，可在，可在生理食鹽水中32℃下(體表溫度)攪拌過夜而不潰散。此點可由幾丁聚醣纖維與羧甲基纖維素之間的胺基與羧基進行離子複合，或海藻酸鈉與二價鈣離子進行離子交換複合，以及利用PEG-PLGA共聚物溫感成膠，使得纖維水凝膠結構穩固。
由上述實施例可知，可利用靜電吸引力，讓多電荷聚合物來取代習知交聯劑來聯結多電荷纖維，增加纖維水凝膠的結構穩定度。或利用海藻酸鈉與二價鈣離子進行離子交換複合。以及利用PEG-PLGA共聚物溫感成膠，使得纖維水凝膠結構穩固。而纖維水凝膠的其給濕率及吸濕率，可利用調整纖維帶電荷量、纖維水凝膠之組成比例以及複合劑及複合程度來調控。在此所揭露的纖維水凝膠的製造方法，具有十分簡便且有彈性之優點。
此外，上述之纖維水凝膠可用來製造醫療器材，例如止血材(hemostats)、創傷敷材(wound dressing)、引導組織再生基材(Guide tissue/bone regeneration，GTR/GBR)、組織抗沾黏基材(tissue anti-adhesion)、組織工程基材(tissue engineering matrix)或活性物質之控制釋放基材(control release matrix)。
由以上實施例可知，本發明所提供之纖維水凝膠及其製備方法確具產業上之利用價值，惟以上之敘述僅為本發明之較佳實施例說明，凡精於此項技藝者當可依據上述之說明而作其它種種之改良，惟這些改變仍屬於本發明之精神及以下所界定之專利範圍中。
110、120、130、140、150．．．步驟
第1圖為依照本發明纖維水凝膠的製造方法流程圖。
110、120、130、140、150．．．步驟
Claims (15)
- 一種纖維水凝膠，其成分包含：親水性纖維、多醣體、溫感性高分子、功能性成分、複合劑與水相溶液，其中該親水性纖維與該多醣體藉由複合劑進行聚電荷或離子交換進行複合，以形成一纖維架構之纖維水凝膠。
- 如申請專利範圍第1項所述之纖維水凝膠，其中該親水性纖維為帶電荷纖維；當該親水性纖維為負電荷纖維時，其包含至少一種酸根官能基，且該酸根官能基係為羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或其任意組合；當該親水性纖維為正電荷纖維時，其具有含氮官能基，且該含氮官能基係為胺基、醯胺基、胍基、吡啶基或其任意組合。
- 如申請專利範圍第2項所述之纖維水凝膠，其中該負電荷纖維包含至少一種材料，其係為羧甲基纖維素、海藻酸、透明質酸或其任意組合。
- 如申請專利範圍第2項所述之纖維水凝膠，其中該正電荷纖維包含至少一種材料，其係為幾丁聚醣、聚離胺酸纖維或其任意組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之纖維水凝膠，其中該多醣體包含至少一種材料，其係為海藻酸鈉、膠原蛋白、羧甲基纖維素、透明質酸或其任意組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之纖維水凝膠，其中該溫感性高分子包含至少一種材料，其係為聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸共聚物(poly(ethylene glycol)-poly(lactide-co-glycolide) block copolymers;PEG/PLGA)、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物(poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)block copolymers;PEO-PPO)、聚N-異丙基丙烯醯胺(poly(N-iso-propylacrylamide;PNIAAm)、聚N，N-二乙基丙烯醯胺(poly(N,N-diethylacrylamide;PDEAAm)、N-異丙基丙烯醯胺(N-iso-propylacrylamide)及甲基丙烯酸丁酯共聚物(butyl methacrylate copolymers;P(NIAAm-co-BMA)，甲基纖維素(methyl cellulose)及其衍生物、幾丁聚醣/磷酸甘油複合物(chitosan/glycerol phosphate disodium)及其衍生物、幾丁聚醣-N-異丙基丙烯醯胺共聚物(chitosan-g-poly(N-iso-propylacrylamide)及其衍生物或其任意組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之纖維水凝膠，其中該功能性成分包含至少一種材料，其係為聚乙二醇(PEG)、甘油(glycerin)、矽膠(silicon gel)、凡士林(petrolatum)、1,2-丙二醇(1,2-propylene glycol),薄荷醇(l-Menthol)、銀離子、銀複合物、奈米銀、抗生素、止痛劑、薄荷醇、蜂蜜、生物活性成分或其任意組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之纖維水凝膠，其中該水相溶液包含至少一種水溶液，其係為去離子水、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝溶液、林格氏液(Ringer's Solution)、高滲(hyperosmotic)或高張(hypertonic)溶液、電解水、人體血清或滲出液或模擬液或其任意組合。。
- 如申請專利範圍第2項所述之纖維水凝膠，其中當該親水性纖維為負電荷纖維時，該複合劑具有含氮官能基，該含氮官能基為胺基、醯胺基、胍基、吡啶基或其任意組合；該複合劑包含至少一種材料，其係為幾丁聚醣、聚離胺酸纖維或其任意組合。
- 如申請專利範圍第2項所述之纖維水凝膠，其中當該親水性纖維為正電荷纖維時，該複合劑包含至少一種酸根官能基，其係為羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或其任意組合；其中該複合劑包含至少一種材料，其係為羧甲基纖維素、海藻酸、透明質酸或其任意組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之纖維水凝膠，其中當該多醣體為海藻酸鈉時，該複合劑包含至少一種二價或三價金屬陽離子，其係為鈣(Ca2+)，鋇(Ba2+)，鍶(Sr2+)，鐵(Fe2+)，鋅(Zn2+)，銅(Cu2+)和鋁(Al3+)陽離子或其任意組合；其中該複合劑包含至少一種材料，其係為氯化鈣、碳酸鈣、草酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、磷酸三鈣檸檬酸、碳酸鍶，碳酸鋇、碳酸銅、硫酸銅、碳酸鋅、草酸鋅、磷酸鋅、氯化鋅或其任意組合，以及硫酸銅、氯化鋅或其任意組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之纖維水凝膠，其中當該親水性纖維的材料為羧甲基纖維素，該多醣體為海藻酸鈉，該溫感性高分子為PEG/PLGA，該功能性成分為矽膠、凡士林、銀，該水相溶液為二次水時，該纖維水凝膠包含：1~8 wt%羧甲基纖維素纖維、0~6 wt%海藻鈉、0.01~10 wt% PEG/PLGA、0~8wt %矽膠、0~8 wt%凡士林、0~2 wt%銀、0~1 wt%薄荷醇以及65~97 wt%去離子水。
- 一種纖維水凝膠醫療器材，其使用包含如請求項1-12任一項所述之纖維水凝膠所製成。
- 如申請專利範圍第13項所述之纖維水凝膠醫療器材，其係為止血材、創傷敷材、引導組織再生基材、組織抗沾黏基材、組織工程基材或活性物質之控制釋放基材。
- 一種纖維水凝膠的製備方法，其步驟包含：製備一親水性纖維，攪拌將其分散於水相溶液中；製備一溫感性高分子溶液；製備一多醣體溶液；於親水性纖維分散液中依序加入該溫感性高分子溶液、該多醣體溶液及一功能性成分攪拌後形成一水膠溶液，攪拌時再加入一複合劑進行複合以形成一纖維成型之纖維水凝膠。
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