CN103357062B - 纤维水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种纤维水凝胶及其制备方法，特别是关于亲水性纤维、温感性高分子、多糖体与功能性材料，通过聚电荷或离子交换进行复合，以形成纤维架构的纤维水凝胶，其具有较一般亲水性高分子为佳的机械性质，因此可解决习知水凝胶强度较弱且会溶解或分解流失的问题，未来可用于制备一种纤维水凝胶医疗器材，例如止血材、创伤敷材、引导组织再生基材、组织抗沾粘基材、组织工程基材或活性物质的控制释放基材。
Description
技术领域
本发明系关于一种医疗材料及其制备方法，特别是关于一种纤维水凝胶(fiber-forming hydrogel)及其制备方法。
背景技术
随着人类平均寿命的延长及慢性病的增加，使临床上伤口的形式多变又复杂，而依据伤口部位、大小、渗出液量及性质，目前已发展出各式各样的创伤敷材产品。一般来说，当组织为部份及全皮层伤口损伤出现小量或没有渗液、第一至四级压疮、下肢溃疡伤口或一至二度烧伤及坏死组织时，可选择吸附力较低的亲水性凝胶(Hydrogel)敷料。乃因水凝胶敷料其可维持湿润的伤口环境，避免伤口过度干燥化，并促进多型核白血球与巨噬细胞活化，达到自体清创，降低伤口床菌落数，同时也可提供伤口床冷却及镇静效果。
亲水性凝胶敷料一般为无定型(Amorphous)型式，以方便涂布于伤口使用，例如市售无定型水凝胶(Amorphous hydrogel)商品如IntraSite Gel(Smith&Nephew)、Duoderm Gel(Conva Tec)、Purilon Gel(Coloplast)、Nu-Gel(Johnson&Johnson)等，其大都是由亲水性高分子、甘油及80-90％的水，所组成的非定形型态的水凝胶敷材。例如US5662924A公开一种无定型水凝胶敷料(商品名IntraSite Gel)，其组成包含2.3％交联的纤维素衍生物、20％的丙二醇(propylene glycol)和其它为水；EP0567311A2公开一种水凝胶伤口敷料的组成物，其组成包含2-4.5％的CMC-Na、0.005％-1％的果胶、15-20％的丙二醇和其它为水；CN102153784公开一种无定型水凝胶及其制备方法，其组成包含1-5％交联的CMC-Na、15-25％的丙二醇、0.5-5％的亲水性凝胶、0.01-1％的水不溶性交联剂、0.1-1％的水溶性交联剂和67-83％的蒸馏水。
上述无定型水凝胶其主要缺点为机械强度较弱，且容易受到伤口环境及渗液的作用导致溶解或分解流失，因此临床使用上常需要补充及更换，才不会让伤口干掉。若要维持基材结构的稳定性，需要特别添加化学修饰剂或化学交联剂，以达到增强基材结构的机械强度及其稳定度的目的。而上述化学交联剂及化学修饰剂不是常使制备步骤变得较为复杂难以控制，就是常具有毒性。另一方面，由于其为无定型水凝胶型态，涂布于伤口后并无法快速凝冻形成一个伤口保护膜层，常需要另一层敷料搭配使用，来保护使其与外界非直接接触，使用上不方便。
发明内容
然而，理想的创伤敷材，其功能最好能具备：维持伤口基部的湿润、维持伤口温度、预防及控制感染、吸收过多的渗液，有效渗液的管理、伤口周围皮肤的保护、清除坏死组织、控制臭味、具备填充引流伤口腔室的渗液及预防渗液堆积形成脓疡、具固定止血及止痛的效果、提供保护环境及控制感染。
缘此，本发明的一个目的即是提供一种纤维水凝胶，通过聚电荷或离子交换进行复合形成纤维架构的纤维水凝胶。
本发明的另一目的即是提供一种上述纤维水凝胶的制备方法。
本发明为解决习知技术的问题所采用的技术手段是提供一种纤维水凝胶，其成分包含亲水性纤维、多糖体、温感性高分子、功能性成分、复合剂与水相溶液，其中亲水性纤维与多糖体通过复合剂进行聚电荷或离子交换进行复合，以形成纤维架构的纤维水凝胶。
上述纤维水凝胶的制造方法为制备亲水性纤维，搅拌将其分散于水相溶液中；制备多糖体溶液；制备温感性高分子溶液，于亲水性纤维分散液中依序加入该多糖体溶液、该温感性高分子溶液及功能性成分搅拌后形成水胶溶液，在搅拌时再加入复合剂进行复合以形成纤维成型的纤维水凝胶。
依据上述，复合剂为与亲水性纤维带不同电荷的材料，其中当该亲水性纤维为正电荷时，该复合剂为带负电荷，又当该亲水性纤维为负电荷时，该复合剂为带正电荷。依据一实施例，上述的纤维水凝胶包含的多糖体为海藻酸钠时、该复合剂可为包含至少一种二价或三价金属阳离子。在另一实施例中，上述的纤维水凝胶的功能性成分可为硅胶、凡士林、银(或银复合物)、薄荷醇或其组合，可增加基材的粘着性、润滑性、抗菌性、凉感冷却或镇静效果等功能性。
上述的纤维水凝胶可选择适当的亲水性纤维、温感性高分子、或多糖体或功能性成分，以及决定纤维水凝胶固含量的多寡，来满足不同的需求。该纤维水凝胶由于含亲水性纤维结构，吸湿膨润后能保有纤维型态，具有较一般亲水性高分子为佳的机械性质，因此可解决习知水凝胶其强度较弱且会溶解或分解流失的问题。又，纤维水凝胶中的温感性高分子，其具有流体-胶体温度感应可逆性相变化，能于涂布于伤口后受皮肤温度影响而形成凝胶体膜层，来保护伤口并能进一步强化结构的稳定性，使用上较一般水凝胶方便。
上述发明内容旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明内容并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。在参阅下文实施方式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本发明的基本精神及其他发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施态样。
附图说明
图1为依照本发明纤维水凝胶的制造方法流程图。
主要组件符号说明
110、120、130、140、150：步骤
具体实施方式
依据上述，本发明提供一种新颖的纤维水凝胶。在下面的叙述中，将会介绍上述的纤维水凝胶的例示结构组成与其例示的制造方法。为了容易了解所述实施例之故，下面将会提供不少技术细节。当然，并不是所有的实施例皆需要这些技术细节。同时，一些广为人知的结构或组件，仅会以示意的方式在图式中绘出，以适当地简化图式内容。
【纤维水凝胶】
依据一实施例，上述纤维水凝胶包含亲水性纤维、温感性高分子、多糖体、功能性成分与水相溶液，加入复合剂通过聚电荷或离子交换进行复合，以形成纤维架构的纤维水凝胶。
其中所述亲水性纤维可为带电荷或不带电荷纤维，当亲水性纤维带正电荷时，复合剂可为带负电荷。反之，当亲水性纤维带负电荷时，复合剂可为带正电荷。举例来说，带有多个正电荷的纤维材料通常有几丁聚糖(chitosan)或是几丁质(chitin)，其中几丁聚糖为几丁质在部分脱乙酰化后的产物。带有多个正电荷的复合纤维材料则通常是由不带电荷的中性原料与带正电荷的原料所构成。上述带正电荷的原料例如可为几丁聚糖、几丁质或聚赖氨酸(polylysine)。上述的不带电荷的中性原料例如可为明胶(gelatin)或胶原蛋白(collagen)。上述带正电荷的纤维材料皆具有含氮的官能基，例如胺基。
带有多个负电荷的纤维材料通常有含有酸根官能基的羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose；CMC)或海藻酸盐(alginate)。带有多个负电荷的复合纤维材料则通常是由带负电荷的原料与不带电荷的中性原料所构成。上述带负电荷的原料例如可为纤维素的衍生物、海藻酸盐、透明质酸(HyaluronicAcid)，其中纤维素的衍生物例如可为羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose；CMC)。上述的不带电荷的中性原料例如可为明胶(gelatin)或胶原蛋白(collagen)。上述带负电荷的纤维材料大多具有各种酸根，例如羧基(carboxylate group)或磺酸基(sulfonate group)。
举例来说，带有正电荷的复合剂通常具有可被质子化(protonated)的含氮官能基或是季铵基(quaternary ammonium group)。上述可被质子化的含氮官能基例如可为胺基(amine)、酰胺基(amide)、胍基(guanidine)或吡啶基(pyridine)。含胺基的聚合物例如有几丁聚糖、几丁质、聚赖氨酸、聚乙烯聚胺(polyethylene polyamine)、聚丙烯聚胺(polypropylene polyamine)、聚乙烯胺(polyvinylamine)、聚丙烯胺(polyallylamine)、聚(乙烯醇/乙烯胺)(poly(vinylalcohol/vinylamine)、聚乙烯亚胺(polyethyleneimine)、多粘菌素(polymyxin)、精胺(spermine)或鱼卵胺(protamine)。含胍基的聚合物例如有聚(亚甲基-与-胍基)(poly(methylene-co-guanidine))。含酰胺基的聚合物例如有尼龙(nylon)。含吡啶基的聚合物例如有聚(氮-烷基乙烯基吡啶)(poly(N-alkylvinylpyridines))，其例如可为聚(N-甲基乙烯基吡啶)(poly(N-methylvinylpyridine))。
带有负电荷的复合剂通常含有酸根的官能基，例如羧基(carboxylategroup)、磺酸基(sulfonate group)、硫酸根(sulfate group)或磷酸根(phosphategroup)。含羧基的聚合物例如有海藻酸钠(sodium alginate)、透明质酸钠(sodium hyaluronate)、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic acid)、聚谷氨酸(polyglutamic acid)、聚丙烯酸(poly(acrylic acid))、聚甲基丙烯酸(poly(methacrylic acid))或羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)。含磺酸基的聚合物例如有聚(苯乙烯磺酸)(poly(styrenesulfonic acid))、聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸)(poly(2-acrylamido-2-methyl-1-propane sulfonic acid))、磺化聚醚醚酮(sulfonated poly(ether ether ketone))、磺化木质素(sulfonated lignin)、聚(伸乙基磺酸)(poly(ethylenesulfonic acid))或聚(甲基丙烯酰氧乙基磺酸)(poly(methacryloxyethyl sulfonic acid))。含硫酸根的聚合物例如有硫酸乙酰肝素(heparin sulfate)、硫酸纤维素(cellulose sulfate)、硫酸软骨素(chondroitinsulfate)或卡拉胶(carrageenin)。含磷酸根的聚合物例如有聚磷酸(polyphosphoric acids)或三聚磷酸钠(pentasodium tripolyphosphate)。
上述纤维水凝胶包含温感性高分子，具有流体-胶体温度感应可逆性相变化，能于涂布于伤口后受皮肤温度影响而形成凝胶体膜层，来保护伤口并能进一步强化结构的稳定性。其中所述温感性高分子包含至少一种材料，其为聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)-poly(lactide-co-glycolide)block copolymers；PEG/PLGA)、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物(poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)block copolymers；PEO-PPO)、聚N-异丙基丙烯酰胺(poly(N-iso-propylacrylamide；PNIAAm)、聚N，N-二乙基丙烯酰胺(poly(N，N-diethylacrylamide；PDEAAm)、N-异丙基丙烯酰胺(N-iso-propylacrylamide)及甲基丙烯酸丁酯共聚物(butyl methacrylatecopolymers；P(NIAAm-co-BMA))、甲基纤维素(methyl cellulose)及其衍生物、几丁聚糖/磷酸甘油复合物(chitosan/glycerol phosphate disodium)及其衍生物、几丁聚糖-N-异丙基丙烯酰胺共聚物(chitosan-g-poly(N-iso-propylacrylamide))及其衍生物或其任意组合。举例来说，PEG-PLGA共聚物是利用PEG分子量为600～6,000或不同分子量其任意组合，与丙交酯(Lactide；LA)、乙交酯(glycolide；GA)进行共聚反应而得，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50/50～85/15，PEG与(LA+GA)的共聚比为1～4。上述PEG-PLGA共聚物的分子量(Mn)约为1,000～8,000，分子量分布指数(PDI)约为1～2，流体-胶体可逆性相变化温度为25℃＜Tgel＜40℃。
依据另一实施例，上述的纤维水凝胶可包含多糖体(β-D-glucan)，来调整纤维水凝胶的物化性质及具有更多的生理功能，例如海藻酸钠、葡萄糖胺聚合糖(Glycosaminoglycans；GAGs)(如透明质酸(Hyaluronic Acid；HA))、纤维素或其衍生物(如羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose；CMC))、几丁聚糖、几丁质或上述的任意组合。当所包含多糖体含有海藻酸钠时，所述复合剂可再包含至少一种二价或三价金属阳离子，例如为钙(Ca2+)，钡(Ba2+)，锶(Sr2+)，铁(Fe2+)，锌(Zn2+)，铜(Cu2+)和铝(Al3+)阳离子或其任意组合的材料，例如为氯化钙、碳酸钙、草酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸三钙柠檬酸、碳酸锶，碳酸钡、碳酸铜、硫酸铜、碳酸锌、草酸锌、磷酸锌、氯化锌或其任意组合。
又，依据另一实施例，上述的纤维水凝胶还可再包含功能性成分。例如其可为硅胶，可增加纤维水凝胶的粘着性；可为凡士林，可增加纤维水凝胶的润滑性；可为含银的化合物(如磺胺嘧啶银、硝酸银、含银的磷酸锆钠盐、含银的氧化硅或纳米银等)，可为抗生素如青霉素，维生素如抗坏血酸酶，如胃蛋白酶和胰蛋白酶，来提升纤维水凝胶的抑菌和杀菌效果；可为止痛剂，如thombin和纤维蛋白原的材料；可为薄荷醇，可增加纤维水凝胶清凉止痒的作用；可为蜂蜜，其中的葡萄糖氧化酶转换成葡萄糖酸，同时产生过氧化氢，具有抑制微生物增殖的特性及去除恶臭及感染的功能，或包含上述功能性成分任意组合。上述的功能性成分，还可再包含生物活性成分，可促进伤口愈合的作用，例如胶原蛋白(collagen)透明质酸或生长因子，例如表皮生长因子(Epidermal Growth Factor；EGF)碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblastgrowth factor；BFGF)、上皮细胞修复因子(ERF)、血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor；VEGF)、转化生长因子(transforming growth factorbeta；TGF-beta)等。
上述纤维水凝胶包含水相溶液，其中所述水相溶液包含至少一种水溶液，其系可为去离子水、生理食盐水、磷酸盐缓冲溶液、林格氏液(Ringer′sSolution)、高渗(hyperosmotic)或高张(hypertonic)溶液、电解水、人体血清或渗出液或仿真液或其任意组合。
【纤维水凝胶的制备方法】
上述纤维水凝胶的制备方法，其步骤包含：制备亲水性纤维，搅拌将其分散于水相溶液中，制备温感性高分子溶液，制备多糖体溶液，于亲水性纤维分散液中依序加入温感性高分子溶液、多糖体溶液、功能性成分搅拌后形成水胶溶液，接着在搅拌的情况下，慢慢再加入复合剂进行复合，以形成纤维成型的纤维水凝胶。
参阅图1，其为纤维水凝胶的制造方法流程图。在图1中，上述纤维水凝胶的制造方法包含分散亲水性纤维于水相中(步骤110)、加入温感性高分子溶液(步骤120)、加入多糖体溶液(步骤130)、加入功能性成分(步骤140)以及加入复合剂(步骤150)进行复合形成纤维成型的水凝胶五个步骤。
在步骤110中，在适量的水相溶液中加入适量的具有适当长度的纤维(如0.1μm-10cm)，搅拌后让纤维分散于水中。接着，在搅拌以及温度低于温感性高分子成胶温度(T＜Tgel)下，进行步骤120到步骤150。在步骤120中，加入适量的温感性高分子溶液搅拌均匀分散，在步骤130及步骤140中，依需求再加入适量与纤维带相同电荷或不带电荷的多糖体溶液或功能性成分并搅拌均匀分散形成水胶溶液。最后，在步骤150中，加入复合剂进行复合形成纤维成型的纤维水凝胶的步骤。其中上述制备方法中步骤130及步骤140中可依需求进行或省略直接进行步骤150。
根据上述，由于带相反电荷的纤维与复合剂在复合液中会因为正负电荷相吸的作用力，而彼此均匀地混合成型成纤维水凝胶。或者当成分含有海藻酸钠时，利用与所述二价或三价金属阳离子复合剂作用使海藻酸钠G单元上的Na+与二价或三价金属阳离子发生离子交换反应，G单元与二价或三价金属阳离子(最佳为Ca2+)形成蛋盒(Egg-box)堆积而形成交联网状结构，进而转变成水凝胶纤维。
因此，与一般水凝胶组成物相比之下，纤维型态具有较佳的机械性质，带电荷的复合剂可作为带多电荷纤维之间的聚电荷复合交联剂，而大幅增加纤维水凝胶结构的稳定度。而且也可通过海藻酸钠与二价或三价金属阳离子进行离子交换复合来强化结构的稳定性。又，纤维水凝胶中的温感性高分子，当使用温度大于成胶温度时，更能形成凝胶体，进一步强化水凝胶结构的稳定性。此外，可以依据需求，选择合适的纤维材料、温感性高分子、或多糖体或功能性成分，来组合得到具有较为适当的物理、化学及/或生物性质的复合纤维水凝胶。
实施例一：羧甲基纤维素纤维的各种纤维水凝胶
首先，羧甲基纤维素纤维的制备例如可参考WO93/12275“纤维素纤维(Cellulosic Fibers)”所揭露的方法。主要作法如下所述。先利用棉纤维(Tencell或Lyocell纤维)浸渍于碱液(40％NaOH与95％EtOH混合液，体积比2∶3)中反应2小时。再以氯乙酸(Chloroacetic acid)或氯乙酸钠的有机溶剂溶液(40％NaOH与95％EtOH混合液，体积比2∶3)中反应20小时，进行醚化而得羧甲基纤维素的钠盐。然后，以70-95％酒精洗涤数次，并在65℃烘箱中干燥48小时，可得羧甲基纤维素纤维。在前述醚化反应中，可调整氯乙酸或氯乙酸钠的用量、反应温度、反应时间等因素来调控纤维素上羟基(-OH)的氢被羧甲基(-CH2COOH)取代的程度。
接着，叙述羧甲基纤维素纤维水凝胶的制造方法。取适量羧甲基纤维素纤维(取代度0.1-0.6)，加入适量的水相溶液搅拌，使羧甲基纤维素纤维分散于水相溶液中。接着，在温度低于温感性高分子成胶温度(T＜Tgel)及搅拌下加入适量的温感性高分子溶液，搅拌均匀分散于羧甲基纤维素纤维的水溶液中。再依需求选择加入或不加入适量负电荷(或不带电荷)的多糖体溶液或功能性成分，并搅拌均匀分散形成水胶溶液。最后，慢慢加入适量的带正电的复合剂，进行聚电荷复合形成纤维成型水凝胶。或在加入适量海藻酸钠溶液形成水胶溶液后，慢慢加入适量的氯化钙水溶液当作复合剂，进行离子交换形成交联网状结构转变成纤维水凝胶。
在下面表一中，列出数种例示羧甲基纤维素纤维水凝胶的配方。其中亲水性纤维为羧甲基纤维素纤维，其直径、长度以及羧甲基取代度分别为0.1-500μm、0.1μm-10cm及0.1-0.6，例如可分别为1-50μm、0.1mm-5cm及0.3-0.5。其中温感性高分子为PEG-PLGA共聚物，其是利用PEG分子量为1,500，与丙交酯、乙交酯进行共聚反应而得。其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75/25，PEG与(丙交酯+乙交酯)的共聚比为的分子量约为4,500，分子量分布指数(PDI)约为1.3，而流体-胶体可逆性相变化温度为31℃＜Tgel＜34℃。其中多糖体为海藻酸钠，其G(guluronic acid)的含量为20～80％分子量范围可为10,000-200,000，例如G的含量为30％，分子量可为100,000。其中银可为纳米银，其尺寸为10～200nm，例如可为30～100nm。其中复合剂之一可为几丁聚糖溶液，其分子量及脱乙酰度可分别为5,000-1,000,000及50-99％，例如可分别为10,000-200,000及75-95％。而几丁聚糖利用有机酸配制成0.05-10w/w％溶液使用，其中的有机酸例如可为乳酸、甘醇酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸等，浓度可为0.05-10(w/v％)。
表一：羧甲基纤维素纤维水凝胶的配方
在下表二中，列出数种例示羧甲基纤维素纤维水凝胶的实验例。其中所用的羧甲基纤维素纤维皆为由Lyocell的棉纤维经羧甲基化而来，取代度为0.3-0.5，而羧甲基纤维素纤维的直径为10-20μm。实施例一所用的几丁聚糖的分子量约为150,000，脱乙酰度＞75％。所得的测试结果整理在表二中。
表二：羧甲基纤维素纤维水凝胶的测试结果。
*结构稳定度的测量方法为浸在32℃生理食盐水中搅拌过夜。
**给湿率的测量方法为参考BS EN 13726-1：2002：Test methods for primarywound dressings.Part 1 Aspects of absorbency，Section 3.4，Fluid affinity ofamorphous hydrogel wound dressings。
由表二结果可知，羧甲基纤维素纤维水凝胶具有适当的结构稳定度，可在生理食盐水中32℃下(体表温度)搅拌过夜而不溃散。此点可由羧甲基纤维素纤维与几丁聚糖之间的羧基与胺基进行离子复合，或海藻酸钠与二价金属阳离子进行离子交换复合，以及利用PEG-PLGA共聚物温感成胶，使得纤维水凝胶结构稳固。而且，羧甲基纤维素纤维水凝胶还具有适当的给湿率，当明胶重量百分浓度为35％时代表干燥的皮肤，纤维水凝胶具有提供水分的作用，意指如使用在干燥的伤口上，能提供适当的水分维持伤口湿润以促进伤口清创及愈合，而其给湿率与市售商品相当。另一方面，当明胶重量百分浓度为20％时代表为潮湿的伤口，纤维水凝胶具有对伤口吸收过多渗出液的作用。而纤维水凝胶其给湿率及吸湿率，主要可由羧甲基纤维素纤维的取代度、水凝胶的组成比例及复合程度来调控。
此外，依照ISO10993的规范对羧甲基纤维素纤维水凝胶进行生物兼容性测试，依据实验的结果，显示羧甲基纤维素纤维水凝胶通过细胞毒性、血液兼容性、皮肤刺激性及皮肤过敏测试。
实施例二：海藻酸盐纤维的各种纤维水凝胶
在实施例二中，所用的海藻酸盐纤维皆为由湿纺制成，湿纺的纺丝液为5wt％的海藻酸钠，成型液为5wt％氯化钙(溶剂为体积比1∶1的酒精与水)。海藻酸盐纤维的直径为10-20μm，海藻酸盐纤维的纤维直径与长度可分别为0.1-500μm及0.1μm-10cm，例如可分别为1-50μm及0.1mm-5cm。
接着，叙述海藻酸盐纤维水凝胶的制造方法。取适量海藻酸盐纤维直径与长度分别12μm及0.1mm-5cm，加入适量的水相溶液搅拌，使海藻酸盐纤维分散于水相溶液中。接着，与实施例一相同，在温度低于温感性高分子成胶温度(T＜Tgel)及搅拌下加入适量的温感性高分子溶液，搅拌均匀分散于海藻酸盐纤维的水溶液中。再依需求选择加入或不加入适量负电荷或不带电荷的多糖体溶液或功能性成分并搅拌均匀分散形成水胶溶液。最后，慢慢加入适量的带正电的几丁聚糖溶液，进行聚电荷复合形成纤维成型水凝胶；或于加入适量海藻酸钠溶液形成水胶溶液后，慢慢加入适量的氯化钙水溶液，进行离子交换反应形成交联网状结构，转变成纤维水凝胶。而实施例二所用的温感性高分子、多糖体、功能性成分、复合剂等与实施例一相同。
在下面表三中，列出数种例示海藻酸盐纤维水凝胶的配方。
表三：海藻酸盐纤维水凝胶的配方(重量百分比)
在下表四中，列出数种例示海藻酸盐纤维水凝胶的实验例。其中所用的海藻酸盐纤维皆为由湿纺制成，直径与长度可分别为10-20μm及0.1mm-5cm。其他成份同实验例一。所得的测试结果整理在表四中。
表四：海藻酸盐纤维水凝胶的测试结果。
*结构稳定度的测量方法为浸在32℃生理食盐水中搅拌过夜。
**给湿率的测量方法为参考BS EN 13726-1：2002：Test methods for primarywound dressings.Part 1 Aspects of absorbency，Section 3.4，Fluid affinity ofamorphous hydrogel wound dressings。
表四的各种测试方法与表三相同，因此不再赘述。由表四结果可知，海藻酸盐纤维水凝胶具有适当的结构稳定度，可在生理食盐水中32℃下(体表温度)搅拌过夜而不溃散。此点可由海藻酸盐纤维与几丁聚糖之间的羧基与胺基进行离子复合，或海藻酸钠与二价金属钙离子进行离子交换复合，以及利用PEG-PLGA共聚物温感成胶，使得纤维水凝胶结构稳固。而且，海藻酸盐纤维水凝胶对干燥的伤口(明胶重量百分浓度为35％)，其给湿率范围约7-12％，虽略低于羧甲基纤维素纤维水凝胶，但还是具有适当的给湿能力。另一方面，对潮湿的伤口(明胶重量百分浓度为20％)，纤维水凝胶也略具有对伤口吸收过多渗出液的能力。而海藻酸盐纤维水凝胶其给湿率及吸湿率，同样主要可由海藻酸盐纤维的G及M比、水凝胶的组成比例及复合程度来调控。
同样，依照ISO10993的规范对羧甲基纤维素纤维水凝胶进行生物兼容性测试，依据实验的结果，显示羧甲基纤维素纤维水凝胶通过细胞毒性、血液兼容性、皮肤刺激性及皮肤过敏测试。
实施例三：几丁聚糖纤维的各种纤维水凝胶
在实施例三中，所用的几丁聚糖纤维的脱乙酰度约为50-60％。几丁聚糖纤维系使用纤维化技术制备而成，其纤维直径约为10-20μm。几丁聚糖纤维的纤维直径、长度及脱乙酰度可分别为0.1-500μm、0.1μm-10cm及30-70％，例如可分别为1-50μm、0.1mm-5cm及40-60％。羧甲基纤维素的羧甲基取代度可为0.6-3，例如可为0.8-1.2。
接着，叙述几丁聚糖纤维水凝胶的制造方法。取适量几丁聚糖纤维直径与长度分别12μm及0.1mm-5cm，加入适量的水相溶液搅拌，使几丁聚糖纤维分散于水相溶液中。接着，与实施例一相同，在温度低于温感性高分子成胶温度(T＜Tgel)及搅拌下加入适量的温感性高分子溶液，搅拌均匀分散于海藻酸盐纤维的水溶液中。再依需求选择依序加入或不加入适量正电荷或不带电荷的多糖体溶液或功能性成分并搅拌均匀分散形成水胶溶液。最后，慢慢加入适量的带负电的羧甲基纤维素溶液，进行聚电荷复合形成纤维成型水凝胶。或在加入适量海藻酸钠溶液形成水胶溶液后，加入适量的氯化钙水溶液，进行离子交换反应形成交联网状结构，转变成水凝胶纤维。而实施例三所用的温感性高分子、多糖体、功能性成分、复合剂等与实施例一相同。
在下面表五中，列出数种例示几丁聚糖纤维水凝胶的配方。
表五：几丁聚糖纤维水凝胶的配方(重量百分比)
在下表六中，列出数种例示几丁聚糖纤维水凝胶的实验例。其中所用的几丁聚糖纤维皆为由湿纺制成，直径与长度可分别为10-20μm及0.1mm-5cm。其他成份同实验例一。所得的测试结果整理在表六中。
表六：几丁聚糖纤维水凝胶的测试结果。
*结构稳定度的测量方法为浸在32℃生理食盐水中搅拌过夜。
**给湿率的测量方法为参考BS EN 13726-1：2002：Test methods for primarywound dressings.Part 1Aspects of absorbency，Section 3.4，Fluid affinity ofamorphous hydrogel wound dressings。
表六的各种测试方法与表三相同，因此不再赘述。由表六结果可知，几丁聚糖纤维水凝胶具有适当的结构稳定度，可在生理食盐水中32℃下(体表温度)搅拌过夜而不溃散。此点可由几丁聚糖纤维与羧甲基纤维素之间的胺基与羧基进行离子复合，或海藻酸钠与二价钙离子进行离子交换复合，以及利用PEG-PLGA共聚物温感成胶，使得纤维水凝胶结构稳固。
由上述实施例可知，可利用静电吸引力，让多电荷聚合物来取代习知交联剂来联结多电荷纤维，增加纤维水凝胶的结构稳定度。或利用海藻酸钠与二价钙离子进行离子交换复合。以及利用PEG-PLGA共聚物温感成胶，使得纤维水凝胶结构稳固。而纤维水凝胶的其给湿率及吸湿率，可利用调整纤维带电荷量、纤维水凝胶的组成比例以及复合剂及复合程度来调控。在此所揭露的纤维水凝胶的制造方法，具有十分简便且有弹性的优点。
此外，上述的纤维水凝胶可用来制造医疗器材，例如止血材(hemostats)、创伤敷材(wound dressing)、引导组织再生基材(Guide tissue/bone regeneration，GTR/GBR)、组织抗沾粘基材(tissue anti-adhesion)、组织工程基材(tissueengineering matrix)或活性物质的控制释放基材(control release matrix)。
由以上实施例可知，本发明所提供的纤维水凝胶及其制备方法确具产业上的利用价值，惟以上的叙述仅为本发明的较佳实施例说明，凡精于此项技艺者当可依据上述的说明而作其它种种的改良，惟这些改变仍属于本发明的精神及以下所界定的专利范围中。
Claims (16)
1.一种纤维水凝胶，其成分包含：亲水性纤维、多糖体、温感性高分子、功能性成分、复合剂与水相溶液，其中该亲水性纤维与该多糖体通过复合剂进行聚电荷或离子交换进行复合，以形成纤维架构的纤维水凝胶；其中，该亲水性纤维为带电荷纤维；当该亲水性纤维为负电荷纤维时，其包含至少一种酸根官能基，且该酸根官能基为羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或其任意组合；当该亲水性纤维为正电荷纤维时，其具有含氮官能基，且该含氮官能基为胺基、酰胺基、胍基、吡啶基或其任意组合；当该亲水性纤维为负电荷纤维时，该复合剂具有含氮官能基，该含氮官能基为胺基、酰胺基、胍基、吡啶基或其任意组合；当该亲水性纤维为正电荷纤维时，该复合剂包含至少一种酸根官能基，其为羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或其任意组合。
2.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，该负电荷纤维包含至少一种材料，其为羧甲基纤维素、海藻酸、透明质酸或其任意组合。
3.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，该正电荷纤维包含至少一种材料，其为几丁聚糖、聚赖氨酸纤维或其任意组合。
4.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，该多糖体包含至少一种材料，其为海藻酸钠、羧甲基纤维素、透明质酸或其任意组合。
5.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，该温感性高分子包含至少一种材料，其为聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸嵌段共聚物(poly(ethyleneglycol)-poly(lactide-co-glycolide)block copolymers；PEG/PLGA)、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物(poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)blockcopolymers；PEO-PPO)、聚N-异丙基丙烯酰胺(poly(N-iso-propylacrylamide；PNIAAm)、聚N，N-二乙基丙烯酰胺(poly(N,N-diethylacrylamide；PDEAAm)、N-异丙基丙烯酰胺(N-iso-propylacrylamide)及甲基丙烯酸丁酯共聚物(butylmethacrylate copolymers；P(NIAAm-co-BMA))，甲基纤维素(methyl cellulose)及其衍生物、几丁聚糖/磷酸甘油复合物(chitosan/glycerol phosphate disodium)及其衍生物、几丁聚糖-N-异丙基丙烯酰胺共聚物(chitosan-g-poly(N-iso-propylacrylamide)及其衍生物或其任意组合。
6.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，该功能性成分包含至少一种材料，其为聚乙二醇(PEG)、甘油(glycerin)、硅胶(silicon gel)、凡士林(petrolatum)、1,2-丙二醇(1,2-propylene glycol)、银离子、银复合物、纳米银、抗生素、止痛剂、薄荷醇、蜂蜜、生物活性成分或其任意组合；其中，所述生物活性成分为胶原蛋白、透明质酸或生长因子。
7.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，该水相溶液包含至少一种水溶液，其为去离子水、生理食盐水、磷酸盐缓冲溶液、林格氏液(Ringer'sSolution)、高渗溶液、电解水、人体血清或渗出液或仿真液或其任意组合。。
8.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，该复合剂包含至少一种材料，其为几丁聚糖、聚赖氨酸纤维或其任意组合。
9.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，该复合剂包含至少一种材料，其为羧甲基纤维素、海藻酸、透明质酸或其任意组合。
10.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，当该多糖体为海藻酸钠时，该复合剂包含至少一种二价或三价金属阳离子，其为钙、钡、锶、铁、锌、铜和铝的阳离子或其任意组合。
11.根据权利要求10所述的纤维水凝胶，其中，该复合剂包含至少一种材料，其为氯化钙、碳酸钙、草酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸三钙柠檬酸、碳酸锶，碳酸钡、碳酸铜、硫酸铜、碳酸锌、草酸锌、磷酸锌、氯化锌或其任意组合。
12.根据权利要求1所述的纤维水凝胶，其中，当该亲水性纤维的材料为羧甲基纤维素，该多糖体为海藻酸钠，该温感性高分子为PEG-PLGA共聚物，该功能性成分为硅胶、凡士林、银、薄荷醇，该水相溶液为去离子水时，该纤维水凝胶包含:1～8wt％羧甲基纤维素纤维、0～6wt％海藻酸钠、0.01～10wt％PEG/PLGA、0～8wt％硅胶、0～8wt％凡士林、0～2wt％银、0～1wt％薄荷醇、几丁聚糖0-5wt％、氯化钙0-5wt％以及65～97wt％去离子水，其中，海藻酸钠的重量百分含量不为0。
13.一种纤维水凝胶医疗器材，其使用包含如请求项1-12任一所述的纤维水凝胶所制成。
14.根据权利要求13所述的纤维水凝胶医疗器材，其为止血材、创伤敷材、组织工程基材或活性物质的控制释放基材。
15.根据权利要求14所述的纤维水凝胶医疗器材，所述组织工程基材为引导组织再生基材或组织抗沾粘基材。
16.权利要求1所述纤维水凝胶的制备方法，其步骤包含：制备权利要求1所述亲水性纤维，搅拌将其分散于水相溶液中；制备温感性高分子溶液；制备多糖体溶液；于亲水性纤维分散液中依序加入该温感性高分子溶液、该多糖体溶液及功能性成分搅拌后形成水胶溶液，搅拌时再加入复合剂进行复合以形成纤维成型的纤维水凝胶。
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