TW201329171A - 潤滑塗層 - Google Patents

Abstract

本發明係有關於含有一離子聚合物及一親水聚合物，且選擇性地含有慣用賦形劑諸如一介面活性劑、一塑化劑及/或一填充劑的潤滑塗層，其中該離子聚合物係以一合適的交聯劑予以交聯。本發明也係有關於以此等潤滑塗層披覆之藥品、用於製備此等潤滑塗層之組成物及一種將此等潤滑塗層供應於藥品之方法。

Description

潤滑塗層 發明領域

本發明係關於潤滑塗層、以該等潤滑塗層披覆之藥品、潤滑塗料組成物及一種用於披覆藥品的方法。

發明背景

潤滑塗層係已知於，例如，美國專利案第US 7,547,474號、國際專利公開案第WO 2009/135067號及國際專利公開案第WO 2010/059530號。

美國專利案第US 7,547,474號描述了一由一互穿聚合物網路形成的潤滑塗層，該互穿聚合物網路含有一親水聚合物(諸如聚伸烷基二醇，更特別是陷入一基質表面之聚氧化乙烯)，及一交聯聚合物諸如聚丙烯酸甲酯。此文獻缺乏由所述塗層之施用對於潤滑力之改良的任何客觀證明。此塗層之許多化學成分對於醫藥應用可為不合用的。此外，該塗層之聚合方法可能造成其與被披覆之醫藥物質相互作用。

國際專利公開案第WO 2009/135067號揭露之潤滑塗層，其含有一薄膜形成劑(其係一親水聚合物，例如羥丙纖維素)及一塗佈劑，其係一無極性物質(例如巴西棕櫚蠟、各式硬脂酸鹽、二氧化矽或滑石)。該所述塗佈劑係一疏水材料，其會延緩或甚至防止水的吸收，該吸收對於使塗層潤滑為必要的。由此原因，塗層配方中之疏水材料係 不合用的。此處也並無提及該塗層被充分濕潤時，其可變得更為潤滑。

根據國際專利公開案第WO 2010/059530號，潤滑塗層可由一親水聚合物(例如聚乙烯氫吡咯酮)及一由植物或動物直接得來之天然產物(如蟲膠)予以製備。此文獻也缺乏由所述塗層之施用對於潤滑力之改良的任何客觀證明。

如上所述，此等先前的潤滑塗層具有以下缺點：(1)該塗層包含一疏水材料及(2)該聚合方法係一包含需考量風險的化學程序，該風險係為與將被披覆之藥學物質相互作用。

根據本發明之潤滑塗層可解決該等缺點。

本發明之潤滑塗層含有一種一離子聚合物及一親水聚合物的組合物，其中該離子化合物係以一能夠將該離子聚合物交聯的交聯劑予以交聯。

如此處所使用的，一離子聚合物意謂一可被離子化或具有離子官能性的聚合物，諸如羧酸、四級銨鹽、銨鹽、羧酸鹽或磺酸鹽。例如聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉鹽、多醣類諸如藻酸、藻酸鈉、κ卡拉膠、λ卡拉膠、果膠、羧甲纖維素鈉、玻尿酸鈉、丙烯醯胺及丙烯酸或異丁烯酸之共聚合物、磷酸聚(丙烯醯胺-共-二烷基氯化銨)或聚(甲基丙烯醯胺-共-二烷基氯化銨)。

該離子聚合物之分子量(Mw)可為介於1000與 10,000,000道爾吞之間，較佳為介於20,000與2,000,000道爾吞之間。

如此處所使用的，一親水聚合物係意謂一可溶解於水中之聚合物。該親水聚合物可選自於由聚醚、聚胺酯、聚醯胺、聚噁唑啉(polyoxazolines)、多肽或多醣所組成之群組。例如聚乙烯四氫咯酮(PVP)、聚乙烯己內醯胺、聚乙二醇(PEG)、聚丙醯胺、聚乙烯醇(PVA)、明膠、洋菜膠、幾丁聚糖、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及澱粉。該親水聚合物之分子量(Mw)可為介於1000與10,000,000道爾吞之間，較佳者為介於20,000與2,000,000道爾吞之間。

如此處所使用的，一交聯劑係意謂一具有藉由離子接觸而將如本發明之該離子聚合物交聯之能力的藥品。例如可溶性的二價鈣鹽(例如，其可將藻酸鈉予以交聯)、可溶性的一價鉀鹽(其可將κ-卡拉膠予以交聯)、聚陽離子化合物(例如，其可將帶負電離子聚合物予以交聯)、聚陰離子化合物(例如，其可將帶正電離子聚合物予以交聯)、多胺化合物(其可將具有酸性特性之聚合物予以交聯)、聚碳酸化合物(其可將具有胺類特性之聚合物予以交聯)。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層含有10-80%(w/w)之離子聚合物及20-90%(w/w)之親水聚合物。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層含有0.1-10%(w/w)之交聯劑。

於一特定實施例中，該離子聚合物可為藻酸鹽。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層含有一藻酸鹽作為離子聚合物，且其含有一鈣鹽(較佳者為氯化鈣)作為可將該離子聚合物予以交聯的交聯劑。

於另一特定實施例中，該親水聚合物可為PVP(聚乙烯四氫咯酮)。

於一進一步特定實施例中，該藻酸鹽及PVP(聚乙烯四氫咯酮)可以約1：2之重量比存在於該塗層中。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層係進一步含有一介面活性劑作為一成分。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層含有0.1-5%(w/w)之介面活性劑。

如此處所使用的，一介面活性劑係意謂一含有一疏水部分、可溶於水之表面活性劑，該疏水部分通常為一接於疏水或增強水溶性之官能基的長烷鏈。介面活性劑可根據分子之親水部分(溶解於水溶液後)所存在的電量予以分類：離子界面活性劑，例如陰離子或陽離子介面活性及及非離子介面活性劑。離子介面活性劑的例子包括十二烷基磺酸鈉(SDS)、膽酸鈉、二(2-乙基己基)雙磺琥珀酸鈉鹽、溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)、月桂基二甲胺-氧化物(LDAO)、N-月桂醯肌胺酸鈉鹽及去氧膽酸鈉(DOC)。非離子介面活性劑的例子包括烷基聚葡萄糖苷(諸如TRITON^TM BG-10介面活性劑及TRITON CG-110介面活性劑和吐溫(Tween)(諸如吐溫20及吐溫80))、分支的乙氧化二級醇(例如TERGITOL^TM TMN系列)、乙烯氧化物/丙烯氧化物之共 聚合物(諸如TERGITOL L系列及TERGITOL XD、XH及XJ介面活性劑)、乙氧基壬基酚(諸如TERGITOL NP系列、乙氧基辛酚例如TRITON X系列)、乙氧化二級醇(諸如TERGITOL 15-S系列)及特別是烷氧化物(諸如TRITON CA介面活性劑、TRITON N-57介面活性劑、TRITON X-207)。此等介面活性劑之混合物亦可被使用。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層進一步含有一塑化劑作為一成分。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層含有根據乾燥塗層之總重，從約0.01重量%至約50重量%，較佳為從約1重量%至約5.0重量%的塑化劑。

如此處所使用的，一塑化劑係意謂一可加強塗層之可撓性的藥劑。該塑化藥劑可被包含於親水塗層之組成中，其濃度根據乾燥塗層總重係從約0.01重量%至約50重量%，較佳為約1重量%至約5.0重量%。合適的塑化劑為高沸點化合物，較佳者具有於大氣壓下高於200℃的沸點，並具有維持均質溶解及/或懸浮於塗層中的傾向。合適之塑化劑的例子為單及多元醇和聚醚，諸如癸醇、甘油、乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇及/或與丙二醇及/或脂肪酸之共聚物。該等塑化劑之混合物亦可被使用。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層進一步含有一填充劑作為一成分。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層含有離子聚合物及親水聚合物重量之0.1至10倍的填充 劑重量。

如此處所使用的，一填充劑係意謂一藥劑，其不溶於該塗層成分之溶劑、預防錠劑於披覆過程中黏著及增加該塗層之完整性。合適的填充劑例子為滑石、碳酸鈣及碳酸鎂。此等填充劑之混合物亦可被使用。顆粒尺寸可被形成為約50-300每平方吋孔眼數(mesh)。

於一進一步實施例中，該根據本發明之潤滑塗層含有一反定位劑(例如滑石)、一色素(例如染劑、鋁黑或氧化鐵)及/或一失透劑(例如氧化鈦)作為一成分。

國際專利公開案第WO02098393號揭露以藻酸鈉及PVP(聚乙烯四氫咯酮)-VA(乙烯醇)共聚合物之混合物披覆之錠劑。然而，該藻酸係未被交聯的。

國際專利公開案第WO10059530號揭露一醫藥物件，其具有含有一親水聚合物及一由植物或動物直接得到之天然產物的潤滑塗層。被提及之天然產物的例子係天然膠，其係被界定為天然來源之多醣，例如卡拉膠。海藻酸鈉並未被特別提及，且此外並未提及天然產物交聯之可能性。

國際專利公開案第WO0132150號揭露含有微晶纖維素、卡拉膠及所謂的強化聚合物及/或塑化劑之塗層組成物。根據該文獻，作為一強化聚合物使用者可為羥乙纖維素、HPMC(氫氧化丙基甲纖維素)、羥丙纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素及聚乙烯四氫咯酮(PVP)。根據此發表，合適的塑化劑包括聚乙二醇、有利方便地，一高分子 量之聚乙二醇、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、山梨醇、甘油及檸檬酸三乙酯。然而，該敘述並無提及將塗層中之卡拉膠交聯的可能性。

美國專利案第US6274162號揭露一種用於醫藥、食物、糖果外形、農業種子等等之乾燥膜衣，其含有明膠及/或羥乙基纖維素，及以下組分之至少一種：一二級薄膜形成劑、一塑化劑、一助流劑、一懸浮助凝劑、一著色劑及一香料。例如，被提及的二級薄膜形成劑係藻酸鈉(海藻酸丙二醇酯亦被提及)。海藻酸丙二醇酯亦被提及作為一懸浮助凝劑。然而，此文件中並無提及塗層中之藻酸交聯的可能性。

根據本發明的該經交聯之塗層具有以下優點：作為藥品之塗層有更佳的穩定性、更好的潤滑力、於一以此塗層披覆之藥品中與醫藥基質有較少的交互作用及提供藥品一使其更容易被吞食之特性(即使該藥品係與少量水或不與水一同服用)。

以更進一步的觀點來看，本發明係有關於可由其得到此等潤滑塗層之塗料組成物。

於一實施例中，此塗料組成物含有一離子聚合物、一親水聚合物及一能夠將該離子聚合物予以交聯之交聯劑，和一合適的溶劑。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組成物含有0.1-10%(w/w)之離子聚合物及0.1-20%(w/w)之親水聚合物和75-99.5%(w/w)之溶劑。

於一特定實施例中，該離子聚合物可為藻酸鹽。

於一進一步實施例中，該親水聚合物可為PVP(聚乙烯四氫咯酮)。

於另一特定實施例中，該藻酸鹽及該PVP(聚乙烯四氫咯酮)可以約1：2之重量比存在於該塗層中。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組成物進一步含有一介面活性劑作為一成分。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組成物含有0.0001-1%(w/w)之該介面活性劑。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組成物進一步含有一塑化劑作為一成分。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組成物含有0.01-5%(w/w)之該塑化劑。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組成物進一步含有一填充劑作為一成分。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組成物含有0.5-25%(w/w)之該填充劑。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組成物含有0.01-1%(w/w)之該交聯劑。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組成物含有一離子聚合物的混合物或一不同分子量形式之被供給離子聚合物的混合物。

於一進一步實施例中，該根據本發明之塗料組合物含有親水聚合物的混合物或不同分子量形式之被供給 親水聚合物的混合物。

以更進一步的觀點來看，本發明係有關於含有一藥品之經披覆藥品，該藥品外表面係以一如此處所述之潤滑塗層實質披覆。

如此處所使用的，一藥品係意謂一經配製之固體醫藥組成物，例如，為丸劑、錠劑、膠囊形式者。

此藥品可更加的被提供一功能性之披覆層，例如一保護該藥品或預防該產品於胃中被溶解的塗層，或例如一延長該活性成分之釋放的塗層。

以更進一步的觀點來看，本發明係有關於一具有塗層之經披覆藥品，該塗層含有一離子聚合物、一親水聚合物及選擇性的選自由一介面活性劑、一塑化劑、一填充劑、一反定位劑、一色素及/或一失透劑組成之群組之至少一者的組合物；其中該離子聚合物係以一合適的交聯劑予以交聯。

以更進一步之觀點來看，本發明係有關於一種用於披覆藥品之方法，其中根據本發明之塗料組成物係被施用於一藥品。

該錠劑上之聚合物膜衣可藉由，例如，使用一包衣機達成。

於包衣過程中，錠劑係於設置於相對水平表面一角度(例如接近45度)之多孔的不鏽鋼包衣機中以一固定速度滾動。聚合物及其它原料係溶解於及/或懸浮於純水或其它合適的溶劑中。塗層懸浮液可使用一幫浦經由連接於 壓縮空氣之噴嘴予以噴霧。熱空氣可經由塗布器吹出並同時將液體噴乾以於錠劑上形成一乾燥薄膜。於預先決定之量的噴霧懸浮液被施加後，錠劑可進一步以熱空氣噴乾以移除錠劑中任何極微量之水分。

塗層之一致性及準確性可藉由維持負載尺寸、空氣流量、空氣溫度、懸浮液之噴霧速率、霧化空氣壓力及錠劑的增重加以控制。

以更進一步觀點來看，本發明係有關於一種披覆一藥品之方法，其中一潤滑塗料組成物首先被施用於該藥品之外表面，該潤滑塗料組成物包含一離子聚合物及一親水聚合物並選擇性的選自由一介面活性劑、一塑化劑及一填充劑組成之群組之一種或多種組分，且此後施加一含有能夠將該離子聚合物予以交聯之交聯劑。

以更進一步的觀點來看，本發明係有關於一種用於披覆一藥品之方法，其中一潤滑塗料組成物被施於該藥品之外表面，該潤滑塗料組成物含有一離子聚合物、一親水聚合物及一能夠將該離子聚合物予以交聯之交聯劑，及選擇性的選自由一介面活性劑、一塑化劑及一填充劑所組成之群組之一者或多者成分。

用以實施發明之形態 安慰劑之成分及其製造方法 A.組成物

B.製造方法

微晶纖維素及硬脂酸鎂被分批配置並記錄。兩者原料均於一V型摻合機中被摻合5分鐘。使用一旋轉壓錠器將該等錠劑予以壓製。該等錠劑之平均重量被維持於介於570-630毫克的範圍之間。該等錠劑之硬度被維持於9-13公斤力的範圍。為避免錠劑於披覆中破裂，易碎度被控制於1%以下。

實施例1. 使用塗料組成物1之披覆方法 A.組成物

B.塗層懸浮物之製備

於一配備混合器之合適的反應槽內加入純水(部分1)。藻酸鈉接著被緩慢地加入純水中並混合直至水溶液為澄清的。接著將甘油加入該相同溶液中，接下來加入吐溫80(Tween 80)。持續混合直至該溶液為均質且澄清的。之後，PVP(聚乙烯四氫咯酮)K90被緩慢地加入至該溶液並加以混合，直至合成溶液為澄清的。滑石被加入至溶液中。滑石加入後，持續進行混合至少10分鐘以確保滑石良好的懸浮於該溶液中。

C.披覆製程

錠劑被置於一12吋多孔塗佈盤中。錠劑台被以約40℃之溫度的排放空氣加熱。當該排放空氣達到約40℃，噴霧以約3.5克/分鐘之速率開始進行。其它的參數例如進口空氣流量(每分鐘立方呎數，CFM)、進口空氣溫度(℃)、進口溫度(℃)，、塗佈盤速度(每分轉速，rpm)及霧化氣壓(磅/平方吋，psi)亦依需要調整。該披覆程序持續進行直至達到 接近5%之增重。

D.披覆後溶液之製備：

純水(部分2)被加入於另一合適容器中。二水合氯化鈣被加入至純水中並混合，直至二水合氯化鈣完全溶解。

E.披覆後製程

二水合氯化鈣之0.5%w/v溶液被加入，直至錠劑上達成對於藻酸納之莫爾濃度之1、5或10%的飽和度。披覆後溶液被噴霧的量根據進行計算而定且所需之溶液的消耗量也據此決定。

實施例2. 以塗料組成物2進行披覆程序 A.組成物

該製造出的塗層懸浮液及披覆程序相似於實施例1中所述。唯一的改變為懸浮液之組成物及飽和度(10及25%)。

實施例3. 測試潤滑力及滑度 A.實驗

錠劑之潤滑力或滑度係根據一滑軌實驗以以下測試裝置加以測量。

該滑軌於聚碳酸盤外每一個角落包含一空腔以放置該等錠劑。該等空腔之尺寸係以一方式建構，該方式係使該等錠劑精確吻合於其中，且以此方式，錠劑凸出使該滑軌能靜止於錠劑上。該滑軌之尺寸為(長)x(寬)x(高)=100x100x8毫米。該滑軌之重量為100克。

提供一水浴於一玻璃盤中，其中水量足夠於恰好覆蓋該玻璃盤。該水浴裝備一滑輪。該水浴之尺寸為(長)x(寬)x(高)=250x150x8毫米。一2毫米高之精確吻合玻璃盤被設置於該水浴的下方。

該帶有錠劑之滑軌被置於該濕玻璃盤上並經由具有釣魚線之滑輪與Harland FTS 5000摩擦試驗機之測力器相連接。該滑論係以此一方式設置，此方式使該釣魚線係水平定向於滑台上之連接器及滑輪之間。此釣魚線係垂直定向於該滑輪及測力器之間。滑台上設置一150克之砝碼。

該摩擦試驗係始於將FTS啟動，將帶有錠劑之滑軌於該玻璃盤上拉動(以一1公分/秒之速度拉動12公分之距離)，並同時記錄阻力。記錄了8公分之距離的平均阻力。計算了5次實驗之平均值。

B.結果

表3中之摩擦測試之結果顯示，可藉由本專利申請中所述之被發明的塗層而達成減少摩擦力之顯著改良。

當全部的經披覆之錠劑具有明顯較低摩擦力時，該安慰錠劑具有高達180克之摩擦力。

實施例4.以塗料組成物2披覆之二甲雙胍錠劑配方 A.二甲雙胍錠劑之組成物

*於乾燥時被移除

Micro Cell係微晶纖維素(艾維素，Avicel)

共聚維酮(Copovidone)係聚維酮VA 64(Kollidon VA 64)

Hydroxy Propyl Methcel係羥丙基甲纖維素(HPMC)

交聚維酮(Crospovidone)係交聯聚維酮XL(Polyplasdone XL)

該塗料組成物之製備、該披覆程序、該披覆後溶液製備及該披覆後程序係使用如表6中概括之組成物，相似於實施例1中所述。

對經披覆及未披覆之錠劑兩者執行安定性加速試驗(40C/75%RH)2個月。於兩種錠劑執行之分析測試顯示該塗層之存在並不影響任何二甲雙胍錠劑錠劑之至關緊要的品質特徵，該些特徵以標示宣稱為500毫克之二甲雙胍-氯化氫錠劑的USP專論中所述予以測量。

和未經披覆之錠劑相比，根據本發明之二甲雙胍錠劑的潤滑力有顯著的改良。

Claims (12)

1. 一種含有一離子聚合物及一親水聚合物之潤滑塗層，其中該離子聚合物係以一能夠將該離子聚合物交聯之交聯劑予以交聯。
2. 如申請專利範圍第1項之潤滑塗層，更進一步含有一介面活性劑作為一成分。
3. 如申請專利範圍第1項之潤滑塗層，更進一步含有一塑化劑作為一成分。
4. 如申請專利範圍第1項之潤滑塗層，更進一步含有一填充劑作為一成分。
5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項之潤滑塗層，其中該離子聚合物係藻酸鹽。
6. 如申請專利範圍第5項之潤滑塗層，其中用於將該離子聚合物予以交聯之該交聯劑係一鈣鹽。
7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之潤滑塗層，其中該親水聚合物係PVP(聚乙烯四氫咯酮)。
8. 如申請專利範圍第6項及第7項之潤滑塗層，其中該藻酸鹽及PVP(聚乙烯四氫咯酮)係以一約1：2之重量比存在。
9. 一種潤滑塗料組成物，其係含有如申請專利範圍第1-8項之任一項之潤滑塗層之成分以及一水性溶劑。
10. 一種經披覆之藥品，包含一藥品其外表面被如申請專利範圍第1-8項之任一項的潤滑塗層所覆蓋。
11. 一種用於披覆一藥品之方法，其中係對該藥品之外表面： 首先，施用一潤滑塗料組成物，該潤滑塗料組成物含有一離子聚合物及一親水聚合物和選擇性地選自於由一介面活性劑、一塑化劑及一填充劑之群組之一或多個組分)；並且其後，施用一溶液，該溶液含有能夠將該離子聚合物予以交聯之交聯劑。
12. 一種用於披覆一藥品之方法，其中係對該藥品之外表面：施用一潤滑塗料組成物，該潤滑塗料組成物含有一離子聚合物、一親水聚合物及一能夠將該離子聚合物予以交聯之交聯劑，及選擇性地選自於由一介面活性劑、一塑化劑及一填充劑組成之群組之一或多個組分。