TW201325632A - 腹膜透析液 - Google Patents

腹膜透析液 Download PDF

Info

Publication number
TW201325632A
TW201325632A TW101150260A TW101150260A TW201325632A TW 201325632 A TW201325632 A TW 201325632A TW 101150260 A TW101150260 A TW 101150260A TW 101150260 A TW101150260 A TW 101150260A TW 201325632 A TW201325632 A TW 201325632A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
gsk
inhibitor
peritoneal
activity
dialysate
Prior art date
Application number
TW101150260A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI634907B (zh
Inventor
Krisztina Szilvia Rusai
Christoph Aufricht
Original Assignee
Zytoprotec Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zytoprotec Gmbh filed Critical Zytoprotec Gmbh
Publication of TW201325632A publication Critical patent/TW201325632A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI634907B publication Critical patent/TWI634907B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
    • A61M1/287—Dialysates therefor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Abstract

本發明係關於一種腹膜透析液，其包含抑制肝糖合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)活性之化合物，特別是，抑制GSK-3β活性之化合物。此化合物用於預防傳染性及非傳染性腹膜併發症，諸如腹膜炎，腹膜損傷、損壞及破壞，屏障功能障礙(barrier dysfunction)及間皮細胞剝離(mesothelial cell detachment)。

Description

腹膜透析液
本發明係關於一種腹膜透析液(下文亦稱為「PDF」)。
腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)是一種安全且低本高效之腎臟替代療法，當與血液透析相比時，亦提供較佳的生活品質。不幸的是，PD治療經常導致膜的超過濾能力之逐步下降，而此通常與腹膜組織學變化及腹膜完整性損失相關(1)。
目前，超過三分之二的患者在頭兩年治療期間遭受PD相關傳染性或非傳染性併發症(諸如腹膜炎、腹膜功能退化或技術性失敗)。
不同種類之液體可用於PD。此等液體之間的不同之處在於滲透劑之類型、其濃度及PD液中之緩衝液的類型與pH值。
仍扮演臨床實踐中之所有PD液的約80%的標準液體含有非生理學高濃度之葡萄糖作為其滲透劑。腹膜中之病理學變化主要由高滲壓高葡萄糖濃度以及低pH值引起(2)。更複雜且慢性之損傷由葡萄糖代謝產物(glucose degradation product，GDP)誘發，而此些產物在PD液之熱滅菌期間形成(3)。新穎且更具生物相容性之葡萄糖基PD液因使用多腔室系統而具有正常pH值及低GDP含量；然而，此些PD液非常昂貴，因此其在全球背景下之臨床使用仍是有限的。
亦有替代性的非葡萄糖基PD液出售，諸如艾考糊精(icodextrin)基PD液或胺基酸(amino-acid)基，然而，其使用限於每天單次交換且其超濾能力不如葡萄糖基溶液好。此外，其亦具有較低pH值，進而增強腹膜中之不利細胞變化。
因此，搜尋用於降低PD液毒性之策略仍為實驗及臨床腎臟學中之實際領域且具有極大醫學及社會經濟學重要性。
先前已在許多研究中證明，熱休克蛋白(Heat shock protein，HSP)對實 驗性PD中之間皮細胞(mesothelial cell)存活具有顯著影響，因為藉由藥理學方式或藉由質體媒介(plasmid-mediated)之方式的HSP的調升防止間皮細胞受PD液之毒性特徵影響(12,13,14)。
然而，有趣的是，與標準葡萄糖基PD液一起培養導致間皮細胞中之HSP表現調降，此引起細胞防禦機制變弱。
WO 2008/106702揭露一種碳水化合物基腹膜透析液，其含有選自由以下組成之群的化合物：麩醯胺酸(glutamine)、能夠釋放麩醯胺酸之二肽(dipeptide)、由二至七個麩醯胺酸組成之寡肽(oligopeptide)及其混合物。其中，麩醯胺酸較佳為L-麩醯胺酸；二肽所釋放的麩醯胺酸較佳為游離形式之L-麩醯胺酸；二肽較佳選自由麩醯胺醯基-甘胺酸(glutaminyl-glycine)、甘胺醯基-麩醯胺酸(glycinyl-glutamine)、麩醯胺醯基-丙胺酸(glutaminyl-alanine)、丙胺醯基-麩醯胺酸(alanyl-glutamine)組成之群；寡肽較佳為L-麩醯胺酸殘基(L-glutamine residue)。
仍需要可用來預防或至少抑制傳染性及非傳染性腹膜併發症(諸如腹膜炎、腹膜損傷、損壞及破壞、屏障功能障礙(barrier dysfunction)及間皮細胞剝離)發生之腹膜透析液。經由預防此些傳染性及非傳染性腹膜併發症，可抑制接受PD治療之患者的技術性失敗。術語「技術性失敗」為熟習此技藝者所熟知且意謂需要終止腹膜透析，並換成替代性腎臟替代療法，諸如血液透析。
因此，本發明之一目的在於提供一種腹膜透析液，其可用來預防或抑制此等傳染性及非傳染性腹膜併發症的發生。
在一個態樣中，本發明係關於一種腹膜透析液，其包含抑制肝糖合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)活性、特別是GSK-3β活性之化合物，此化合物用於預防傳染性及非傳染性腹膜併發症，諸如腹膜炎、腹膜損傷、損壞及破壞、屏障功能障礙(barrier dysfunction)及間皮細胞剝 離(mesothelial cell detachment)。
在另一態樣中，本發明係關於一種基於艾考糊精(icodextrin)之腹膜透析液，其包含抑制GSK-3活性、特別是GSK-3β活性之化合物。
在又一態樣中，本發明係關於一種抑制GSK-3活性(特別是GSK-3β活性)之化合物，其用於預防傳染性及非傳染性腹膜併發症，諸如腹膜炎、腹膜損傷、損壞及破壞、屏障功能障礙及間皮細胞剝離。
肝糖合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)是一種絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶。GSK-3β自身藉由不同上游激酶對絲胺酸-9殘基之磷酸化來調節及抑制，其中Akt及血清和糖皮質激素調節激酶-1(serum and glucocorticoid-regulated kinase-1，SGK-1)獲得更多關注(4)。GSK-3β最初鑑別為一種對不同程度之葡萄糖及葡萄糖代謝產物(glucose degradation product，GDP)調節、藉此對肝糖合成起作用之關鍵酶(5,6)。然而，後續工作證明，GSK-3β在總體細胞存活、細胞週期進程及遷移中具有主要作用。
儘管約30年前已描述GSK-3β，但對其作為潛在藥物標靶之興趣僅在本世紀初變得突出，因為發現GSK-3β為涉及若干生理學及病理學過程之多面激酶。研究報導，由選擇性小分子抑制劑或以鋰(lithium)所產生之GSK-3β抑制在多種疾病模型中具有保護性質。GSK-3β抑制經證明可改善II型糖尿病之胰島素抗性(23,24)，以在如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)之神經病症中具有有益作用(25)且減少心肥大及局部缺血(26)。
許多GSK-3β標靶為導致應力反應改變、細胞凋亡增加及神經傳遞變化之轉錄因子(HSF-1、β-索烴素(β-catenin)、C-Jun、CREB)。GSK-3β亦能夠調節細胞骨架物質(7,8)，其完全使GSK-3β成為在細胞命運中具有極大作用之細胞信號傳導之中心介體。
GSK-3β之主要標靶之一為熱休克因子-1(heat shock factor-1，HSF-1)，其為細胞保護性熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)表現之關鍵誘導物 (9,10)。在應力條件下，HSF-1以多步驟方式活化，包括過磷酸化、易位至細胞核中、結合HS元件(HSE)、接著各別基因轉錄。HSF-1經磷酸化且藉此由GSK-3β抑制(11)，導致HSP含量降低。GSK-3β使HSF-1在絲胺酸-303殘基處磷酸化，進而負調節其與DNA之結合及HSF-1依賴性轉錄，此導致HSP-72產生受抑制(21)，另一方面，GSK-3β抑制增加有助於改善細胞防禦之熱休克反應。
因為GSK-3β由葡萄糖及GDP強調節(15)，所以本發明之發明者認為，其可能為PD相關細胞信號傳導中之相關分子參加者。然而，GSK-3β與PD之間的直接關係尚未被描述。
假設抗存活GSK-3β之活性增加(可能由PD液曝露媒介)抑制促存活HSF-1，其為在PD期間HSP轉錄之關鍵調節因子。因此，阻斷GSK-3β活性可能會導致HSF-1之活化增強，且因此導致較高HSP表現及較小細胞毒性。
現已發現，GSK-3抑制、特別是GSK-3β抑制可減少間皮細胞損傷及用PD液處理之細胞的死亡率。間皮細胞保護與較高HSF-1活性及HSP-72表現相應。
此作用在選自由碳水化合物基透析液及胺基酸基透析液組成之群的PD液情況下特別顯著。該作用在pH值為7.3或7.3以下、較佳為7.0或7.0以下、最佳為6.0或6.0以下之碳水化合物基腹膜透析液情況下甚至更顯著。
碳水化合物基腹膜透析液特別是基於葡萄糖或艾考糊精之腹膜透析液。最佳地，腹膜透析液是基於艾考糊精。
因此，本發明之一特別較佳實施例為基於艾考糊精之腹膜透析液，其包含抑制肝糖合成酶激酶(GSK)-3活性、特別是(GSK)-3β活性之化合物。
如上文所提及，本發明之另一態樣是關於一種抑制肝糖合成酶激酶(GSK)-3活性、特別是(GSK)-3β活性之化合物，其用於預防由用腹膜透析液治療引起之傳染性及非傳染性腹膜併發症，諸如腹膜炎，腹膜損傷、損 壞及破壞，屏障功能障礙及間皮細胞剝離。
在腹膜透析治療過程中該化合物較佳與腹膜透析液一起投與。PD液較佳選自上文已論述之PD液。
抑制肝糖合成酶激酶(GSK)-3活性、特別是(GSK)-3β活性之化合物較佳選自由以下組成之群：鋰、替德格魯西布(tideglusib)、NP-103、GSK-3β抑制劑I(TDZD-8，4-苯甲基-2-甲基-1,2,4-噻二唑啶-3,5-二酮(4-Benzyl-2-methyl-1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione))、GSK-3β抑制劑II(2-硫基(3-碘苯甲基)-5-(1-吡啶基)-[1,3,4]-噁二唑(2-Thio(3-iodobenzyl)-5-(1-pyridyl)-[1,3,4]-oxadiazole))、GSK-3抑制劑IV(SB-216763，3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(3-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione))、GSK-3抑制劑IX(BIO，(2'Z,3'E)-6-溴靛紅-3'-肟((2'Z,3'E)-6-Bromoindirubin-3'-oxime))、GSK-3β抑制劑VI(2-氯-1-(4,5-二溴-噻吩-2-基)-乙酮(2-Chloro-1-(4,5-dibromo-thiophen-2-yl)-ethanone))、GSK-3β抑制劑VII(2,4'-二溴苯乙酮(2,4'-Dibromoacetophenone))、GSK-3β抑制劑VIII(AR AO14418，N-(4-甲氧基苯甲基)-N'-(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)脲(N-(4-Methoxybenzyl)-N'-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea))、GSK-3抑制劑X(BIO-丙酮肟(BIO-Acetoxime)，(2'Z,3'E)-6-溴靛紅-3'-丙酮肟((2'Z,3'E)-6-Bromoindirubin-3'-acetoxime))、GSK-3β抑制劑XI(3-(1-(3-羥基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-吡嗪-2-基-吡咯-2,5-二酮(3-(1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-pyrazin-2-yl-pyrrole-2,5-dione)，7AIPM)、GSK-3抑制劑XIII(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-苯基喹唑啉-4-基)胺(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylquinazolin-4-yl)amine))、GSK-3β抑制劑XII(TWS119，3-[[6-(3-胺基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基苯酚二-三氟乙酸酯(3-[[6-(3-Aminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenol ditrifluoroacetate))、GSK-3β抑制劑XVIII(2-(氯-4-(4-噻吩-2-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(2-(Chloro-4-(4-thiophen-2-yl-pyrimidin-2-ylamino)-phenyl)-(4-methyl-piperazin-l-yl)-methanone))、GSK-3β抑制劑X(BIO-丙酮肟、(2'Z,3'E)-6-溴靛紅-3'-丙酮肟)、GSK-3β抑制劑XI(3-(1-(3-羥基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-吡嗪-2-基-吡咯-2,5-二酮，7AIPM)、GSK-3β抑制劑XIX(IM-12，C22H20FN3O2，吲哚基順丁烯二醯亞胺衍生物(indolylmaleimide-derivate))、GSK-3抑制劑XVI(6-(2-(4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-嘧啶-2-基胺基)乙基-胺基)-菸鹼腈(6-(2-(4-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino)ethyl-amino)-nicotinonitrile)，CHIR99021)、GSK-3抑制劑XVII(5-苯甲基胺基-3-側氧基-2,3-二氫-1,2,4-噻二唑(5-Benzylamino-3-oxo-2,3-dihydro-1,2,4-thiadiazole)，TDZD-20)、GSK-3抑制劑XXII、化合物A(6-甲基-N-[3-[[3-(1-甲基乙氧基)丙基]胺甲醯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺(6-Methyl-N-[3-[[3-(1-methylethoxy)propyl]carbamoyl]-1H-pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxamide))、GSK-3β抑制劑XXIII、3F8(5-乙基-7,8-二甲氧基-1H-吡咯并[3,4-c]-異喹啉-1,3-(2H)-二酮(5-Ethyl-7,8-dimethoxy-1H-pyrrolo[3,4-c]-isoquinoline-1,3-(2H)-dione))、GSK-3β肽抑制劑(L803，H-KEAPPAPPQSpP-NH2)、GSK-3β肽抑制劑(L803-mts，Myr-N-GKEAPPAPPQSpP-NH2)、GF-109203X(2-[1-(3-二甲基胺基丙基)吲哚-3-基]-3-(吲哚-3-基)順丁烯二醯亞胺(2-[1-(3-Dimethylaminopropyl)indol-3-yl]-3-(indol-3-yl)maleimide))及其醫藥學上可接受之鹽及混合物。
在一較佳實施例中，抑制肝糖合成酶激酶(GSK)-3活性之化合物為鋰鹽，特別是氯化鋰(lithium chloride)或碳酸鋰(lithium carbonate)。透析 液中鋰鹽之濃度較佳為1 mM至10 mM，最佳為2 mM至5 mM。
鋰為藉由競爭鎂(magnesium)來抑制GSK-3β之熟知GSK-3β抑制劑(27)。自從二十世紀五十年代，鋰已用於治療雙相情緒障礙(bipolar mood disorder)，那時並不知其特定作用模式。1996年，發現其為GSK-3β之有效抑制劑且愈來愈多的證據表明此可能為鋰在雙相障礙中之已知及所用情緒穩定作用之基礎機制之一(16,17,18,22)。除情緒障礙外，鋰現在在II期臨床試驗中用於治療肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)及用於治療供體幹細胞移植後之腸道移植物抗宿主疾病(intestinal graft versus host disease)。
關於鋰對GSK-3β抑制之下游作用是否直接涉及HSP知之甚少。然而，最近在諸如缺血性腦損壞之實驗模型中證明保護性鋰作用與改善之HSP含量相關(30,31)且亦暗示鋰之神經保護性作用直接歸因於誘導之HSF-1活性(32,33)。
在臨床環境下已將鋰添加至葡萄糖基PD液中以治療接受連續非臥床PD患者之雙相症狀；然而，此應用形態並不以常規投藥形式引入(28)。在此研究中，鋰是在2L袋中以0.9 mM之最終劑量於Dianeal® 2.5%溶液中給予且每天更換溶液三次，因此產生連續鋰曝露。
後來，在實驗性大鼠PD模型中，與葡萄糖基PD液一起投與碳酸鋰以研究其對急性超濾速率(acute ultrafiltration rate)之作用，然而，結果顯示相反作用，即鋰降低超濾速率(29)。在此研究中，施用5 mM Li。
GSK-3β抑制亦可藉由替代性特定藥理學抑制劑(GSK-3或GSK-3β抑制劑)來達成。存在若干種市場上可得之抑制劑。此等藥劑中之一些目前處於對特定條件療法之臨床研究階段，但其均未於PD溶液中投與或投與用於治療PD引起之腹膜功能下降。
在特定GSK-3抑制劑中，替德格魯西布((Zentylor)，非ATP競爭性抑制劑)為已批准用於臨床使用之唯一一種抑制劑。Zentylor由FDA在2010 年獲准用於治療進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)且處於阿茲海默氏病之療法的II期試驗中。其他特定抑制劑為上文所列者。
在GSK-3抑制劑而非鋰或鋰鹽之情況下，適合於PD液中之各別抑制劑的劑量可由熟習此技藝者容易地確定。
實例 方法 細胞培養
人類Met-5a細胞株是購自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC，Rockville,MD)。將所有細胞於補充有L-麩醯胺酸(0.1 g/L)、青黴素(100 U/mL)、鏈黴素(100 μg/mL)、10%胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)之M199培養基中培養且在37℃下在含有5% CO2之含濕氣空氣培養箱中繁殖。
除非另外規定，否則標準化學物質是購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)。所有細胞培養程序均使用FalconTM組織培養塑膠(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ,USA)。
PDF曝露
與PDF一起培養時，使用來自Baxter AG,Vienna,Austria之低pH值(5.5)的3.86%葡萄糖基液體(Dianeal PD4溶液)、低pH值(5.5)之艾考糊精基液體(Extraneal)、胺基酸基液體(pH值6.7)(Nutrineal)、中性pH值之葡萄糖基乳酸鹽/碳酸氫鹽緩衝液(Physioneal)。中性pH值之葡萄糖基乳酸鹽緩衝溶液(Balance)是獲自Fresenius,Austria。
對照溶液為補充有L-麩醯胺酸(0.1 g/L)、青黴素(100 U/mL)、鏈黴素(100 μg/mL)而無胎牛血清之M199培養基。
PDF曝露模型：使12孔板上之匯合培養物曝露於PD液溶液所指示時間(30分鐘或1小時)或平行保持於對照培養基中。
對於HSF-1活性分析，採集細胞且在曝露時間後立即溶解，而對於LDH 及HSP-72、p-GSK-3β西方墨點法(Western blot)分析之量測，使細胞藉由與含有10% FBS之正常培養基一起培養16小時來回收。
LiCl處理
氯化鋰(LiCl)是購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)，且以所指示劑量施用。
LDH釋放
對於LDH分析，在所述實驗設置後移出200 μL上清液之等分試樣且保持於-20℃直至在48小時內分析時為止。根據製造商之說明書，使用Sigma TOX-7 LDH套組進行量測，一式兩份。校正LDH流出物之蛋白質含量。
中性紅攝取
為藉由中性紅攝取評估細胞存活力，將細胞接種於96孔板且曝露於如前文所述之不同處理方案。根據製造商之方案，使用標準試劑(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)量測中性紅攝取。
螢光素酶分析
為測定熱休克因子-1(HSF-1)之特異性結合，將含有熱休克元件(heat shock element)[5'CTGGAATTTTCTAGACTGGAATTTTCTAGACTGGAATTTTCTAGA3']之市售螢光素酶報導載體(LR0038，Panomics,Italy)以及空對照載體轉染於MeT-5a細胞中。在轉染前24小時，將MC接種於96孔細胞培養板上且使其在轉染當天達到約80-90%匯合。在轉染前，將每孔0.15 μl Fugene6(Roche)轉染試劑及0.1 μl HSE報導載體或對照載體各用5 μl無FCS之正常生長培養基稀釋並培養5分鐘。將溶液混合培養30分鐘。將10 μl此混合物添加至各孔中，在5% CO2及37℃下在含濕氣氛圍中培養24小時。如前文所述進行實驗性曝露且使細胞回收6小時以促進螢光素酶之蛋白質合成。洗滌細胞且使用市售緩衝液(E1531，Promega)溶解。將細胞溶解物轉移至白色平底微板(Nunc)。使用自動吸液管以3秒時間間隔添加螢光素酶試劑(E1500，Promega)且2分鐘後使用光度計讀板器 (Flx800，BioTek)量測所得信號。
西方墨點法分析
對於西方墨點法，藉由布萊德福分析(Bradford assay)(Biorad,Vienna,Austria)測定蛋白質含量且藉由標準SDS-PAGE，使用Pharmacia Multiphore II裝置分離等量蛋白質樣品(每泳道2 μg)。接著藉由半乾式轉移，在Pharmacia Multiphore II Novablot裝置中將尺寸分級之蛋白質轉移至PVDF膜。用含5%奶粉之TBS-Tween(10 mM Tris、150 mM NaCl、0.05% Tween 20，pH 7.4)阻斷膜。將膜與各別一級抗體(HSP-72，p-GSK-3β)一起培養16小時。藉由與偶合過氧化酶之二級抗體(抗小鼠或抗兔IgG，皆來自Dako Cytomation,CA,USA)一起培養且藉由增強之化學發光(enhanced chemiluminescence，ECL)(利用ECL西方墨點法分析系統(Renaissance,NEN-Life Science Products,Boston,MA,USA))來實現偵測。
資料分析
所有統計分析均使用Sigmaplot 11.0軟體(Systat Software GmbH,Erkrath,Germany)進行。適當時使用t檢驗或ANOVA比較來自不同組之值。在ANOVA情況下，使用塔基氏HSD(Tukey's HSD)作為事後檢驗(post-hoc test)。P值<0.05被視為顯著的。結果以平均值±SEM來呈現。
結果 與習知PD液一起培養誘導間皮細胞損傷及死亡
間皮細胞與低pH值之葡萄糖基乳酸鹽緩衝腹膜透析液(PDF，Dianeal)及低pH值之艾考糊精基PDF(Extraneal)一起培養導致嚴重細胞損傷，而此嚴重細胞損傷由藉由光譜法及活-死染色(資料未圖示)所說明之細胞收縮、分離及部分為破碎來反映。
此與高LDH釋放(資料未圖示)、細胞存活力顯著降低及高細胞死亡率相應。
與PD液一起培養增加活化之GSK-3β之含量
藉由免疫螢光染色(資料未圖示)及藉由西方墨點法(第1圖)所分析，PDF培養降低非活性Ser-9磷酸化之GSK-3β(phosphorylated GSK-3β，p-GSK-3β)的含量，而總GSK-3β之含量保持不變(第1圖)，因此導致與對照細胞相比，激酶活性GSK-3β之淨含量較高。
藉由免疫螢光染色分析p-GSK-3β之細胞表現且特別是p-GSK-3β之定位。與不同PD液一起培養後，存在p-GSK-3β之總體較低表現，特別是在經低pH值之葡萄糖基PDF及艾考糊精基液體處理的細胞中，此與細胞核周圍之顯著凝聚(資料未圖示)相應。然而，亦在其他處理組(乳酸鹽緩衝PD液、乳酸鹽/碳酸氫鹽緩衝PD液及胺基酸基PD液)中觀察到與對照細胞相比之減少及凝聚。
不同市售PD液對Ser-9 p-GSK-3β之影響顯示，低pH值之艾考糊精基PD液(Extraneal)與低pH值之葡萄糖基溶液具有類似作用，亦即p-GSK-3β之表現顯著較低。此作用在正常pH值之葡萄糖基(乳酸鹽或乳酸鹽/碳酸氫鹽緩衝；分別為Balance及Physioneal)PD液及具有中等酸性的pH值(pH 6.7)之胺基酸基PD液(Nutrineal)中較不顯著(第1圖)。此等結果與先前關於葡萄糖及GDP之觀察結果一致(19,20)。此等研究報導高葡萄糖減少(19)，而GDP之終產物上調GSK-3β活性(20)。
第1圖之描述：以具有不同滲透劑及有毒性質之不同市售PD液處理的間皮細胞中之p-GSK-3β表現。對照細胞是以正常細胞培養基處理，PDF處理細胞是分別以具有高GDP含量及低pH值之葡萄糖基PD液(PDF，Dianeal)、艾考糊精基PD液(Extraneal)、低GDP且pH 7.4之乳酸鹽緩衝PD液(Balance)、低GDP且pH 7.4之乳酸鹽/碳酸氫鹽緩衝PD液(Physioneal)、胺基酸基PD液(Nutrineal)處理於此，處理方式為1小時曝露而不回收。＊表示相對於對照P<0.01。
鋰抑制GSK-3β，導致在PD液培養後間皮細胞之細胞損傷及死亡減少
低pH值且含高GDP的葡萄糖基PD液及低pH值之艾考糊精基PD液 引起顯著LDH升高，與細胞存活力相較於對照顯著降低相應(第2圖)。正常pH值之葡萄糖基PD液及胺基酸基PD液引起更適度顯著LDH釋放(第2圖)，此不導致顯著細胞死亡(資料未圖示)。
在此等PD液曝露系統中，如由衰減LDH釋放所反映，在添加10 mM LiCl下抑制GSK-3β活性使用所有PD液處理後均觀察到之細胞損傷減少(第2圖)。在與低pH值之葡萄糖基溶液及低pH值之艾考糊精基溶液一起培養後，觀察到最突出保護(第2圖)。
因此，使用活-死染色及用中性紅攝取量測活細胞來進一步研究LiCl在此等曝露系統中之保護性作用。以LiCl處理使得在與低pH值之葡萄糖基PD液或低pH值之艾考糊精基PD液一起培養後細胞結構得到保護(資料未圖示)、細胞死亡率降低(資料未圖示)及活細胞數目增加(第3圖)。
第2圖之解釋：用具有不同滲透劑及有毒性質之不同市售PD液處理的間皮細胞中之LDH釋放。用正常細胞培養基處理對照細胞，用低pH值且高GDP含量之葡萄糖基PD液(Dianeal)、艾考糊精基PD液(Extraneal)、低GDP且pH 7.4之乳酸鹽緩衝PD液(Balance)、低GDP且pH 7.4乳酸鹽/碳酸氫鹽緩衝PD液(Physioneal)、胺基酸基PD液(Nutrineal)處理經PDF處理細胞。於此，LiCl是以10 mM劑量施用。#表示相對於對照P<0.05；*表示相對於無添加LiClP<0.01。(1小時曝露，16小時回收)
第3圖之解釋：由與對照細胞相比之中性紅攝取(以%計)評估之細胞存活力。細胞是以PDF(低pH值且高GDP含量的葡萄糖基PD液(Dianeal))或低pH值的艾考糊精基PD液(Extraneal)處理。於此，LiCl是以10 mM劑量。#為相對於對照P<0.01；*表示相對於無添加LiClP<0.01。(1小時曝露，16小時回收)。對照細胞以正常細胞培養基處理。
LiCl導致較高HSF-1活性
螢光素酶分析顯示，在對照細胞中且在與低pH且含高GDP的葡萄糖基PD液及低pH值的艾考糊精基PD液一起培養後，LiCl處理顯著降低 HSF-1轉錄活性(第4圖)。
第4圖之解釋：根據螢光素酶分析之熱休克因子-1活性。對照細胞是以正常細胞培養基處理，而PDF處理細胞是分別以低pH值且高GDP含量的葡萄糖基PD液(Dianeal)、及低pH值的艾考糊精基PD液(Extraneal)處理。於此，LiCl是以10 mM劑量施用。(30分鐘曝露，6小時回收)#表示相對於對照P<0.01；*表示相對於無添加LiClP<0.01。
LiCl處理導致較高HSP-72表現
在培養30分鐘或1小時後，在投與LiCl或不投與LiCl之情況下，在以低pH值且高GDP含量的葡萄糖基PD液或艾考糊精基PD液處理的細胞中評估HSP-72。
與對照細胞相比，HSP-72表現在與低pH且含高GDP的葡萄糖基液體一起培養30分鐘後略微增加且在培養1小時後顯著降低(第5圖)。與對照相比，HSP-72之表現在與艾考糊精基PD液一起培養30分鐘後增加，但在1小時培養後未改變(第5圖)。當與各別未處理細胞相比時，在各培養設置下，用LiCl處理顯著增加HSP-72之含量。
第5圖之解釋：由西方墨點法評估之熱休克蛋白-72(HSP-72)表現。對照細胞是以正常細胞培養基處理，而PDF處理細胞是分別以低pH值且高GDP含量的葡萄糖基PD液(Dianeal)、及低pH值的艾考糊精基PD液(Extraneal)處理。於此，LiCl是以10 mM劑量施用。(30分鐘(左圖)或1小時曝露(右圖)，16小時回收)。*表示相對於對照P<0.05；%表示相對於對照P<0.001；&表示相對於無添加LiCl P<0.05。
LiCl投藥之劑量曲線分析
為了檢查何濃度之鋰有效減輕間皮細胞損傷，在與低pH值的葡萄糖基液體(PDF)或艾考糊精基液體一起培養期間分析劑量曲線。檢查1 mM、2 mM、5 mM及10 mM LiCl之劑量。
在低pH值的葡萄糖基液體(PDF)中，1 mM至5 mM劑量之LiCl不 會改變LDH釋放至上清液中(第6圖)，但如先前所偵測，當與對照相比時，10 mM LiCl顯著減少LDH釋放(第6圖)。在與艾考糊精基液體一起培養期間，存在劑量依賴性LDH反應曲線：1 mM LiCl不會顯著變化，而2 mM LiCl已降低LDH含量且在投與5 mM及10 mM LiCl時該降低甚至更顯著(第6圖)。
第6圖之解釋：LDH釋放至上清液中。對照細胞是以正常細胞培養基處理，而PDF處理細胞是分別以低pH值且高GDP含量的葡萄糖基PD液(Dianeal)、及低pH值的艾考糊精基PD液(Extraneal)處理經。於此，LiCl是以1 mM、2 mM、5 mM或10 mM劑量施用。(30分鐘曝露，6小時回收)。#表示相對於對照P<0.001；*表示相對於無添加LiClP<0.05。
由螢光素酶分析評估之HSF-1活性顯示，在與低pH值PDF的葡萄糖基或用艾考糊精基PDF一起培養的細胞中，與各別對照細胞相比，存在HSF-1活性之劑量依賴性上調節(第7圖)。
第7圖之解釋：由螢光素酶分析評估之熱休克因子(HSF-1)轉譯活性。對照細胞是以正常細胞培養基處理，而PDF處理細胞是分別以低pH值且高GDP含量的葡萄糖基PD液(Dianeal)、及低pH值的艾考糊精基PD液(Extraneal)處理。於此，LiCl是以1 mM、2 mM、5 mM或10 mM劑量施用。(30分鐘曝露，6小時回收)。#表示相對於對照P<0.01；*表示相對於無添加LiClP<0.01。
在與低pH值的葡萄糖基PDF一起培養之細胞中，當與未處理細胞相比時，HSP-72表現僅在投與2 mM或10 mM LiCl後增加(第8圖)。另一方面，在與艾考糊精基PD液一起培養後，所有施用之LiCl劑量均使HSP-72蛋白質表現增加(第8圖)。
第8圖之解釋：由西方墨點法評估之熱休克蛋白-72(HSP-72)表現。對照細胞是以正常細胞培養基處理，而PDF處理細胞是分別以低pH值且高GDP含量的葡萄糖基PD液(Dianeal)、及低pH值的艾考糊精基PD液 (Extraneal)處理。於此，LiCl是以1 mM、2 mM、5 mM或10 mM劑量施用。(30分鐘曝露，16小時回收)。#表示相對於對照P<0.05；*表示相對於無添加LiClP<0.05。
概要：
在本研究中，氯化鋰(LiCl)降低LDH釋放，降低細胞死亡率並改善細胞存活力。在對市售PD液具有最顯著影響之GSK-3β活化上，此影響在以低pH值的葡萄糖基PD液及艾考糊精基PD液處理之間皮細胞最顯著。
文獻：
(1) Davies SJ, Phillips L, Russell GI. Peritoneal solute transport predicts survival on CAPD independently of residual renal function. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 962-68.
(2) Leung JC, Chan LY, Li FF, Tang SC, Chan KW, Chan TM et al. Glucose degradation products downregulate ZO-1 expression in human peritoneal mesothelial cells: the role of VEGF. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 1336-49.
(3) Amore A, Cappelli G, Cirina P, Conti G, Gambaruto C, Silvestro L et al. Glucose degradation products increase apoptosis of human mesothelial cells. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 677-88.
(4) Juhaszova M, Zorov DB, Yaniv Y, Nuss HB, Wang S, Sollott SJ. Role of glycogen synthase kinase-3beta in cardioprotection. Circ Res. 2009; 104: 1240-52. Review.
(5) Pugazhenthi S, Khandelwal RL. Regulation of glycogen synthase activation in isolated hepatocytes. Mol Cell Biochem. 1995; 149-150: 95-101.
(6) Cuzzocrea S, Di Paola R, Mazzon E, Crisafulli C, Genovese T, Muià C et al. Glycogen synthase kinase 3beta inhibition reduces the development of nonseptic shock induced by zymosan in mice. Shock. 2007; 27: 97-107.
(7) Hatakeyama D, Kozawa O, Niwa M, Matsuno H, Ito H, Kato K, Tatematsu N, Shibata T, Uematsu T. Upregulation by retinoic acid of transforming growth factor-beta-stimulated heat shock protein 27 induction in osteoblasts: involvement of mitogen-activated protein kinases. Biochim Biophys Acta. 2002; 1589: 15-30.
(8) Takahashi-Yanaga F, Sasaguri T.GSK-3beta regulates cyclin D1 expression: a new target for chemotherapy. Cell Signal. 2008; 20: 581-9.
(9) Kline MP, Morimoto RI. Repression of the heat shock factor 1 transcriptional activation domain is modulated by constitutive phosphorylation. Mol Cell Biol. 1997; 17: 2107-15.
(10) He, Y.H. Meng and N.F. Mivechi. Glycogen synthase kinase 3β and extracellular signal-regulated kinase inactivate heat shock transcription factor 1 by facilitating the disappearance of transcriptionally active granules after heat shock. Mol. Cell Biol. 1998; 18: 6624-6633.
(11) Chu, R. Zhong, F. Soncin, M.A. Stevenson and S.K. Calderwood, Transcriptional activity of heat shock factor 1 at 37 degrees C is repressed through phosphorylation on two distinct serine residues by glycogen synthase kinase 3 and protein kinases Cα and Cζ. J. Biol. Chem. 1998; 273: 18640-18646.
(12) Riesenhuber A, Kasper DC, Vargha R, Endemann M, Aufricht C. Quercetin protects human mesothelial cells against exposure to peritoneal dialysis fluid. Pediatr Nephrol. 2007 Aug; 22(8): 1205-8.
(13) Bidmon B, Endemann M, Arbeiter K, Ruffingshofer D, Regele H, Herkner K, Eickelberg O, Aufricht C. Overexpression of HSP-72 confers cytoprotection in experimental peritoneal dialysis. Kidney Int. 2004 Dec; 66(6): 2300-7.
(14) Kratochwill K, Boehm M, Herzog R, Lichtenauer A, Salzer E, Lechner M, Kuster L, Bergmeister K, Rizzi A, Mayer B, Aufricht C. Alanyl-Glutamine dipeptide restores the cytoprotective stress proteome of mesothelial cells exposed to peritoneal dialysis fluids. Nephrol Dial Transplant in press.
(15) Mariappan MM, Shetty M, Sataranatarajan K, Choudhury GG, Kasinath BS. Glycogen synthase kinase 3beta is a novel regulator of high glucose- and high insulin-induced extracellular matrix protein synthesis in renal proximal tubular epithelial cells. J Biol Chem. 2008; 283: 30566-75.
(16) Cohen P, Goedert M. GSK3 inhibitors: development and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3: 479-87.
(17) Jope RS, Yuskaitis CJ, Beurel E. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): inflammation, diseases, and therapeutics. Neurochem Res. 2007; 32: 577-95.
(18) Ryves WJ, Harwood AJ. Lithium inhibits glycogen synthase kinase-3 by competition for magnesium. Biochem Biophys Res Commun 2001; 280: 720-725.
(19) Zhou Y, Mao H, Li S, Cao S, Li Z, Zhuang S et al. HSP72 inhibits Smad3 activation and nuclear translocation in renal epithelial-to-mesenchymal transition. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 598-609.
(20) Lin KH, Guh JY, Mo JF, Chiou SJ, Hwang CC, Chuang LY. Advanced glycation end-product-inhibited cell proliferation and protein expression of beta-catenin and cyclin D1 are dependent on glycogen synthase kinase 3beta in LLC-PK1 cells. Arch Biochem Biophys. 2008; 477: 27-32.
(21) Rowe MK, Wiest C, Chuang DM. GSK-3 is a viable potential target for therapeutic intervention in bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 31(6): 920-31.
(22) Chuang DM, Wang Z, Chiu CT. GSK-3 as a Target for Lithium-Induced Neuroprotection Against Excitotoxicity in Neuronal Cultures and Animal Models of Ischemic Stroke. Front Mol Neurosci. 2011; 4: 15. Epub 2011 Aug 9.
(23) Gum RJ, Gaede LL, Koterski SL, Heindel M, Clampit JE, Zinker BA et al. Reduction of protein tyrosine phosphatase 1B increases insulin-dependent signaling in ob/ob mice. Diabetes 2003; 52: 21-28.
(24) Ring DB, Johnson KW, Henriksen EJ, Nuss JM, Goff D, Kinnick TR et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitroand in vivo. Diabetes 2003; 52: 588-595.
(25) Hsiung SC, Adlersberg M, Arango V, Mann JJ, Tamir H, Liu KP. Attenuated 5-HT1A receptor signaling in brains of suicide victims: involvement of adenylyl cyclase, phosphatidylinositol 3-kinase, Akt and mitogen-activated protein kinase. J Neurochem 2003; 87: 182-194.
(26) Morisco C, Seta K, Hardt SE, Lee Y, Vatner SF, Sadoshima J. Glycogen synthase kinase 3beta regulates GATA4 in cardiac myocytes. J Biol Chem 2001; 276: 28586-28597.
(27) Ryves WJ, Dajani R, Pearl L, Harwood AJ. Glycogen synthase kinase-3 inhibition by lithium and beryllium suggests the presence of two magnesium binding sites. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Jan 25; 290(3): 967-72.
(28) Flynn CT, Chandran PK, Taylor MJ, Shadur CA. Intraperitoneal lithium administration for bipolar affective disorder in a patient on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Int J Artif Organs. 1987 Mar; 10(2): 105-7.
(29) Lal SM, Moore HL, Groshong TD, Nolph KD. Lithium carbonate decreases ultrafiltration rates in an experimental model of PD. Int J Artif Organs. 1994 Nov; 17(11): 573-5.
(30) Xu XH, Zhang HL, Han R, Gu ZL, Qin ZH. Enhancement of neuroprotection and heat shock protein induction by combined prostaglandin A1 and lithium in rodent models of focal ischemia. Brain Res. 2006 Aug 2; 1102(1): 154-62.
(31) Xu XH, Hua YN, Zhang HL, Wu JC, Miao YZ, Han R, Gu ZL, Qin ZH. Greater stress protein expression enhanced by combined prostaglandin A1 and lithium in a rat model of focal ischemia. Laboratory of Aging and Nervous Disease, Soochow University School of Medicine, Suzhou, China.
(32) Ren M, Senatorov VV, Chen RW, Chuang DM. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 May 13; 100(10): 6210-5.
(33) Rowe MK, Chuang DM. Lithium neuroprotection: molecular mechanisms and clinical implications. Expert Rev Mol Med. 2004 Oct 18; 6(21): 1-18.
第1圖：用具有不同滲透劑及有毒性質之不同市售PD液處理的間皮細胞中之p-GSK-3β表現。
第2圖：用具有不同滲透劑及有毒性質之不同市售PD液處理的間皮細胞中之LDH釋放。
第3圖：由與對照細胞相比之中性紅攝取(以%計)評估之細胞存活力。
第4圖：由螢光素酶分析評估之熱休克因子-1活性。
第5圖：由西方墨點法評估之熱休克蛋白-72(HSP-72)表現。
第6圖：進入上清液中之LDH釋放。
第7圖：由螢光素酶分析評估之熱休克因子(HSF-1)轉譯活性。
第8圖：由西方墨點法評估之熱休克蛋白-72(HSP-72)表現。

Claims (14)

  1. 一種腹膜透析液，其包含抑制肝糖合成酶激酶-3(GSK-3)活性、特別是GSK-3β活性之化合物，該化合物用於預防傳染性及非傳染性腹膜併發症，諸如腹膜炎，腹膜損傷、損壞及破壞，屏障功能障礙及間皮細胞剝離。
  2. 如請求項1所述之腹膜透析液，其特徵在於該腹膜透析液是選自由碳水化合物基透析液及胺基酸基透析液組成之群。
  3. 如請求項1所述之腹膜透析液，其特徵在於該腹膜透析液之pH值為7.3或7.3以下，較佳為7.0或7.0以下，最佳為6.0或6.0以下。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之腹膜透析液，其特徵在於該腹膜透析液是基於艾考糊精(icodextrin)。
  5. 一種基於艾考糊精之腹膜透析液，其包含抑制肝糖合成酶激酶-3(GSK-3)活性、特別是GSK-3β活性之化合物。
  6. 一種抑制肝糖合成酶激酶-3(GSK-3)活性、特別是GSK-3β活性之化合物，其用於預防由使用腹膜透析液治療所引起之傳染性及非傳染性腹膜併發症，諸如腹膜炎，腹膜損傷、損壞及破壞，屏障功能障礙及間皮細胞剝離。
  7. 如請求項6所述之化合物，其特徵在於在腹膜透析治療過程中與腹膜透析液一起投與。
  8. 如請求項6所述之化合物，其特徵在於該腹膜透析液是選自由碳水化合物基透析液及胺基酸基透析液組成之群。
  9. 如請求項6所述之化合物，其特徵在於該腹膜透析液之pH值為7.3或以下，較佳為7.0或7.0以下，最佳為6.0或6.0以下。
  10. 如請求項6至9所述之化合物，其特徵在於該腹膜透析液是基於艾考糊精。
  11. 如前述請求項中任一項所述之腹膜透析液或化合物，其特徵在於該抑制 肝糖合成酶激酶-3活性之化合物是選自由以下組成之群：鋰、替德格魯西布(tideglusib)、NP-103、GSK-3β抑制劑I(TDZD-8，4-苯甲基-2-甲基-1,2,4-噻二唑啶-3,5-二酮)、GSK-3β抑制劑II2-硫基(3-碘苯甲基)-5-(1-吡啶基)-[1,3,4]-噁二唑)、GSK-3抑制劑IV(SB-216763，3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮)、GSK-3抑制劑IX(BIO，(2'Z,3'E)-6-溴靛紅-3'-肟)、GSK-3β抑制劑VI(2-氯-1-(4,5-二溴-噻吩-2-基)-乙酮)、GSK-3β抑制劑VII(2,4'-二溴苯乙酮)、GSK-3β抑制劑VIII(AR AO14418，N-(4-甲氧基苯甲基)-N'-(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)脲)、GSK-3抑制劑X(BIO-丙酮肟，(2'Z,3'E)-6-溴靛紅-3'-丙酮肟)、GSK-3β抑制劑XI(3-(1-(3-羥基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-吡嗪-2-基-吡咯-2,5-二酮，7AIPM)、GSK-3抑制劑XIII(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-苯基喹唑啉-4-基)胺)、GSK-3β抑制劑XII(TWS119，3-[[6-(3-胺基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基苯酚二-三氟乙酸酯)、GSK-3β抑制劑XVIII(2-(氯-4-(4-噻吩-2-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮)、GSK-3β抑制劑X(BIO-丙酮肟、(2'Z,3'E)-6-溴靛紅-3'-丙酮肟)、GSK-3β抑制劑XI(3-(1-(3-羥基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-吡嗪-2-基-吡咯-2,5-二酮，7AIPM)、GSK-3β抑制劑XIX(IM-12，C22H20FN3O2，吲哚基順丁烯二醯亞胺衍生物)、GSK-3抑制劑XVI(6-(2-(4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-嘧啶-2-基胺基)乙基-胺基)-菸鹼腈，CHIR99021)、GSK-3抑制劑XVII(5-苯甲基胺基-3-側氧基-2,3-二氫-1,2,4-噻二唑，TDZD-20)、GSK-3抑制劑XXII、化合物A(6-甲基-N-[3-[[3-(1-甲基乙氧基)丙基]胺甲醯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺)、GSK-3β抑制劑XXIII、3F8(5-乙基-7,8-二甲氧基-1H-吡咯并[3,4-c]-異喹啉-1,3-(2H)-二酮)、GSK-3β肽抑制劑(L803，H-KEAPPAPPQSpP-NH2)、GSK-3β肽抑制劑(L803-mts，Myr-N-GKEAPPAPPQSpP-NH2)、GF-109203X(2-[1-(3-二甲基胺基丙基)吲哚-3-基]-3-(吲哚-3-基)順丁烯二醯亞胺)及其醫藥學上可接受之鹽及混 合物。
  12. 如請求項11所述之腹膜透析液或化合物，其特徵在於該抑制肝糖合成酶激酶-3活性之化合物為鋰鹽，特別是氯化鋰或碳酸鋰。
  13. 如請求項12所述之腹膜透析液或化合物，其特徵在於該透析液中該鋰鹽之濃度為1 mM至10 mM，較佳為2 mM至5 mM。
  14. 一種預防由使用腹膜透析液治療所引起之傳染性及非傳染性腹膜併發症的方法，該等併發症諸如腹膜炎，腹膜損傷、損壞及破壞，屏障功能障礙及間皮細胞剝離，其中用於該治療之該腹膜透析液含有抑制肝糖合成酶激酶-3活性、特別是(GSK)-3β活性之化合物。
TW101150260A 2011-12-27 2012-12-26 腹膜透析液 TWI634907B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11195786.6A EP2609918A1 (en) 2011-12-27 2011-12-27 Peritoneal dialysis fluid comprising a GSK-3 inhibitor
??11195786.6 2011-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201325632A true TW201325632A (zh) 2013-07-01
TWI634907B TWI634907B (zh) 2018-09-11

Family

ID=47435955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101150260A TWI634907B (zh) 2011-12-27 2012-12-26 腹膜透析液

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9968636B2 (zh)
EP (2) EP2609918A1 (zh)
JP (1) JP6239528B2 (zh)
CN (1) CN104023722B (zh)
AR (1) AR089455A1 (zh)
CA (1) CA2859064C (zh)
DK (1) DK2797596T3 (zh)
ES (1) ES2746056T3 (zh)
HK (1) HK1200097A1 (zh)
PL (1) PL2797596T3 (zh)
TW (1) TWI634907B (zh)
WO (1) WO2013098140A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3120842A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-25 Opterion Health AG Peritoneal therapeutic fluid
US10722436B2 (en) 2015-08-10 2020-07-28 Mary Kay Inc. Topical compositions
US10947502B2 (en) * 2015-10-20 2021-03-16 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for directed differentiation of pluripotent stem cells to immune cells
CA3066107A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Hough Ear Institute Combination therapies for inner ear sensory hair cell regeneration/replacement
CN106389465B (zh) * 2016-11-09 2019-07-30 青岛大学附属医院 虾青素和/或氯化锂在制备预防和治疗慢性有机磷中毒所致的认知障碍病症的药物中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7670491B2 (en) * 1998-10-20 2010-03-02 Advanced Renal Technologies Buffered compositions for dialysis
US20040121982A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Leo Martis Biocompatible dialysis fluids containing icodextrins
CN102212019B (zh) * 2003-03-14 2015-05-27 蔚所番有限公司 支化水溶性聚合物及其缀合物
US7118857B2 (en) * 2004-02-27 2006-10-10 Baxter International Inc. Methods and compositions for detection of microbial contaminants in peritoneal dialysis solutions
CN1278596C (zh) * 2004-07-13 2006-10-11 宁夏启元药业有限公司 富锂枸杞及其生产方法
WO2008106702A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Zytoprotec Gmbh Carbohydrate-based peritoneal dialysis fluid comprising glutamine residue
CN101664674A (zh) * 2009-09-28 2010-03-10 浙江三鼎科技有限公司 一种低吸附力蒙脱石的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2609918A1 (en) 2013-07-03
US20150004255A1 (en) 2015-01-01
HK1200097A1 (zh) 2015-07-31
WO2013098140A1 (en) 2013-07-04
ES2746056T3 (es) 2020-03-04
AR089455A1 (es) 2014-08-27
CA2859064A1 (en) 2013-07-04
DK2797596T3 (da) 2019-09-23
CA2859064C (en) 2020-05-05
EP2797596A1 (en) 2014-11-05
CN104023722A (zh) 2014-09-03
PL2797596T3 (pl) 2020-03-31
TWI634907B (zh) 2018-09-11
US9968636B2 (en) 2018-05-15
CN104023722B (zh) 2019-05-03
EP2797596B1 (en) 2019-06-26
JP6239528B2 (ja) 2017-11-29
JP2015506930A (ja) 2015-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Siwecka et al. The structure, activation and signaling of IRE1 and its role in determining cell fate
Humphries et al. The E3 ubiquitin ligase Pellino2 mediates priming of the NLRP3 inflammasome
TWI634907B (zh) 腹膜透析液
Periyasamy-Thandavan et al. Autophagy: molecular machinery, regulation, and implications for renal pathophysiology
Wang et al. Selenium ameliorates Staphylococcus aureus-induced inflammation in bovine mammary epithelial cells by inhibiting activation of TLR2, NF-κB and MAPK signaling pathways
Su et al. Akt phosphorylation at Thr308 and Ser473 is required for CHIP-mediated ubiquitination of the kinase
Zhou et al. Fasudil hydrochloride hydrate, a Rho‐kinase inhibitor, suppresses high glucose‐induced proliferation and collagen synthesis in rat cardiac fibroblasts
Kim et al. Inhibition of L-type amino acid transporter modulates the expression of cell cycle regulatory factors in KB oral cancer cells
Li et al. Valproate attenuates nitroglycerin-induced trigeminovascular activation by preserving mitochondrial function in a rat model of migraine
Guo et al. miR‐497a‐5p attenuates lipopolysaccharide‐induced inflammatory injury by targeting IRAK2
Wang et al. Sirtuin 6 regulates macrophage polarization to alleviate sepsis-induced acute respiratory distress syndrome via dual mechanisms dependent on and independent of autophagy
Lee et al. Anti-metastasis effects of ginsenoside Rg3 in B16F10 cells
Zhang et al. Expression of Bcl-2 and NF-κB in brain tissue after acute renal ischemia-reperfusion in rats
Wang et al. GPR84 regulates pulmonary inflammation by modulating neutrophil functions
Chen et al. SNP-induced apoptosis may be mediated with caspase inhibitor by JNK signaling pathways in rabbit articular chondrocytes
Lu et al. Tyrosol exhibits negative regulatory effects on LPS response and endotoxemia
Chung et al. An endogenous serine/threonine protein phosphatase inhibitor, G-substrate, reduces vulnerability in models of Parkinson's disease
Zuo et al. IL4I1-catalyzed tryptophan metabolites mediate the anti-inflammatory function of cytokine-primed human muscle stem cells
WO2014153919A1 (zh) 腺苷及其衍生物在防治药物性肝损伤中的应用
Saaoud et al. Protein-rich foods, sea foods, and gut microbiota amplify immune responses in chronic diseases and cancers–Targeting PERK as a novel therapeutic strategy for chronic inflammatory diseases, neurodegenerative disorders, and cancer
Wu et al. Nuclear factor‐κB as a link between endoplasmic reticulum stress and inflammation during cardiomyocyte hypoxia/reoxygenation
US10149860B2 (en) Compositions and methods for treating alzheimer&#39;s disease and other tauopathies
EP2543369A2 (en) Solution for peritoneal dialysis
Rusai et al. GSK-3β inhibition protects mesothelial cells during experimental peritoneal dialysis through upregulation of the heat shock response
CN107929300B (zh) 非达霉素在制备治疗登革病毒感染引起的相关疾病和/或症状的药物中的应用