TW201321373A - 化合物 - Google Patents

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TW201321373A
TW201321373A TW101128328A TW101128328A TW201321373A TW 201321373 A TW201321373 A TW 201321373A TW 101128328 A TW101128328 A TW 101128328A TW 101128328 A TW101128328 A TW 101128328A TW 201321373 A TW201321373 A TW 201321373A
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Subramanian Baskaran
Richard Martin Grimes
Wieslaw Mieczyslaw Kazmierski
Martin Robert Leivers
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Glaxosmithkline Llc
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Abstract

本發明揭示如化學式I、化學式II及化學式III之化合物。亦揭示該等化合物之鹽、含該等化合物或鹽之醫藥組合物，及投與該等化合物或鹽來治療HCV感染之方法。□□□

Description

化合物
本發明係關於抗病毒化合物。特定言之，本發明係關於用於治療C型肝炎病毒(HCV)感染之化合物、該等化合物之結晶鹽、含該等化合物之醫藥組合物，及治療HCV感染之方法。
慢性HCV感染為造成肝硬化、肝細胞癌及肝功能衰竭之主要健康問題。據估算全世界170百萬慢性攜帶者處於發展肝病之危險。參見：例如，Szabo等人，Pathol.Oncol.Res.2003,9：215-221，及Hoofnagle JH,Hepatology 1997,26：15S-20S。僅在美國就有2.7百萬感染慢性HCV，及2000年估算與HCV相關之死亡數在8,000與10,000之間，預期接下來的幾年數量會明顯增加。HCV感染可能潛伏於多年沒有經歷臨床症狀之高比例慢性感染(及傳染)攜帶者中。肝硬化可最終導致肝功能衰竭。目前認為起因於慢性HCV感染之肝功能衰竭係肝移植之首要原因。
HCV為感染動物及人類之RNA病毒之黃病毒(Flaviviridae)家族中一員。基因組為RNA之單~9.6-千鹼基鏈，且由編碼5'及3'端側接未轉譯區(5'-及3'-UTR)之~3000個胺基酸之多蛋白之一開放閱讀框組成。該多蛋白用作對子代病毒顆粒之複製及組裝具關鍵性之至少10種不同病毒蛋白之前驅體。HCV多蛋白中之結構及非結構蛋白質之組織如下：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由於HCV之 複製周期不涉及任何DNA中間物及病未整合於宿主基因組中，因此HCV感染理論上可治愈。儘管HCV感染病理主要影響肝臟，然在包括外周血淋巴細胞之人體之其他類型細胞中發現該病毒。參見：例如，Thomson BJ與Finch RG,Clin Microbial Infect.2005,11：86-94、及Moriishi K與Matsuura Y,Antivir.Chem.Chemother.2003,14：285-297。
目前，慢性HCV之標準療法為干擾素α(IFN-α)與病毒唑(ribavirin)之組合且需治療至少六(6)個月。IFN-α屬於大多數動物有核細胞因應若干種疾病(特定言之病毒感染)所產生及分泌之具有諸如抗病毒、免疫調節及抗腫瘤活性之特徵生物效應之自然生成小型蛋白質家族。IFN-α為一種影響細胞通訊及免疫控制之生長及分化之重要調節劑。以干擾素治療HCV常伴有不良副作用，諸如疲勞、發熱、寒顫、頭痛、肌痛、關節痛、輕度禿髮、精神疾病效應及相關病症、自體免疫現象及相關病症及甲狀腺功能障礙。病毒唑(Ribavirin)(一種肌苷5'-單磷酸脫氫酶(IMPDH)之抑制劑)可提高IFN-α之HCV療效。儘管使用病毒唑，但50%以上的患者仍無法藉由干擾素-α(IFN)及病毒唑之目前標準療法消除病毒。迄今，慢性C型肝炎之標準療法已改為聚乙二醇化IFN-α與病毒唑之組合。然而，許多患者仍具有顯著副作用，主要與病毒唑有關。在當前推薦劑量下治療的患者中，有10-20%患者會因病毒唑導致顯著溶血作用，且該藥物具致畸作用及胚胎毒性。即使最近已有改善，但仍有相當高比例患者之病毒負荷未持續減少，且顯然需要一 種針對HCV感染之更有效抗病毒療法。參見：例如，Fried等人，N.Engl.J Med 2002,347：975-982。
有許多方法正致力於抗擊病毒。彼等包括：例如，施用反義寡核苷酸或核酶來抑制HCV複製。此外，將直接抑制HCV蛋白質且干擾病毒複製之低分子量化合物視為控制HCV感染之魅力策略。在病毒標靶中，將NS3/4A蛋白酶/解螺旋酶及NS5b RNA依賴性RNA聚合酶視為新穎藥物之最有效的病毒標靶。參見：例如，Ni,Z.J.與Wagman,A.S.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.2004,7,446-459,Beaulieu,P.L.及Tsantrizos,Y.S.Curr.Opin.Investig.Drugs 2004,5,838-850，及Griffith等人，Ann.Rep.Med.Chem 39,223-237,2004。
除靶向病毒基因及其轉錄及轉譯產物之外，亦可藉由靶向病毒複製所必需之宿主細胞蛋白質來達成抗病毒活性。例如，Watashi等人，Molecular Cell,19,111-122,2005顯示抗病毒活性如何藉由抑制宿主細胞親環素達成。或者，已顯示有效TLR7拮抗劑可減小人體HCV血漿水平。參見，Horsmans等人，Hepatology,42,724-731,2005。
據稱用於治療HCV感染之化合物揭示於例如WO 2008/064218(Leivers等人)、WO 2008/244380(Bachand等人)、US 2009/0068140(Bachand等人)、WO 2010/111534(Leping等人)、WO 2010/062821(Schmitz等人)、WO 2011/028596(Chen等人)、WO 2011/050146(Baskaran等人)及WO 2012/018534(Kozlowski等人)中。該等文獻亦揭示 該等化合物之製法、含該等化合物之組合物、含該等化合物及其他化合物之醫藥組合物、HCV之治療方法、該等化合物之鹽、投藥途徑，及有關如何製造、調配及使用該等化合物之其他資訊。
以下伸聯苯基化合物屬於Leping等人所揭示之該等化合物。
簡言之，於一態樣中，本發明揭示如式I之化合物； 其中各R獨立地為-CH(R1)-NH-C(O)-OR2；其中各R1獨立地為-CH(OH)-CH3或-CH(OCH3)-CH3；及各R2獨立地為C1-3烷基。
簡言之，於另一態樣中，本發明揭示如式II或式III之化合物； 其中X1與X2獨立地為O、SO2、NCH3、CF2、CH2、CH2CH2或鍵(即，不存在)；及各R獨立地為-CH(R1)-NH-C(O)-OR2；其中各R1獨立地為-CH(OH)-CH3或-CH(OCH3)-CH3；及各R2獨立地為C1-3烷基。
於另一態樣中，本發明揭示如式I之化合物之醫藥可接受鹽。
於另一態樣中，本發明揭示含有如式I之化合物或其醫藥可接受鹽之醫藥組合物。
於另一態樣中，本發明揭示如式II或式III之化合物之醫藥可接受鹽。
於另一態樣中，本發明揭示含有如式II或式III之化合物或其醫藥可接受鹽之醫藥組合物。
於另一態樣中，本發明揭示一種治療人體病毒感染(例如，HCV感染)之方法，包括投與本發明之醫藥組合物。
較佳地，於上式I、式II及式III中，各R2為甲基。
於上式I、式II及式III中，各R基團包含R1結合之對掌性碳原子。於本發明之一實施例中，各R基團係對映異構性富集其中對掌性碳呈S絕對組態之對映異構物。於上式I、 式II及式III中，各R1基團包含OH或OCH3基結合之對掌性碳原子。於本發明之一實施例中，各R1基團係對映異構性富集其中各R1基團中之對掌性碳呈R絕對組態之對映異構物。此外，各稠合雙環中有3個對掌性碳原子。於本發明之一實施例中，如式I或式II或式III之化合物或其醫藥可接受鹽對映異構性富集下述對映異構物。一般而言，所提及之對映異構性富集之化合物或鹽意指特定對映異構物佔該化合物或鹽之所有對映異構物之總重量之統計預期重量%以上。例如，當相較S及R碳原子時，若該碳之50%以上為S，則化合物對映異構性富集特定碳原子之S對映異構物。
醫藥可接受鹽可藉由相關技藝所熟知的方法製備。適宜鹽包括述於例如P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(eds.),handbook of Pharmaceutical Salts properties,selection,and Use；(2002年)中之彼等。亦參見，WO 2009/020828(Kimet.Al)，其論述某些抗病毒化合物之結晶鹽之製法。
本發明之化合物及鹽可單獨或與一或多種其他治療劑組合使用。於一態樣中，另一治療劑係選自護理治療標準，諸如干擾素/病毒唑、小分子HCV複製抑制劑(較常見地，稱為直接作用之抗病毒劑)。適宜之組合療法述於例如WO 2008/064218(Leivers等人)、WO 2008/244380(Bachand等 人)及US 2009/0068140(Bachand等人)中。該等文獻亦包括有關投藥途徑之顯著揭示內容，及關於如何製備、調配及使用該等化合物之其他資訊。
實例
該實驗章節中所用到的縮寫表如下所述。
本發明之化合物可例如依以下代表性實例所例示說明製得。
實例I之製法：
中間物1：(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-O'2,O2-(聯苯-2,6-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基))1-二-第三丁基雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)
將1,1'-(2,6-聯苯二基)雙(2-溴乙酮)(1.5 g,1.90 mmol)溶於乙腈(10 mL)中。添加(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸(1.215 g,4.76 mmol)及DIEA(1 mL,5.71 mmol)且於65℃下使溶液攪拌4 h。過濾出固體且蒸發溶劑得到粗製化合物，該粗製化合物使用40 g之矽石管柱以己烷/乙酸乙酯(梯度自0%漸增至100% EA)經isco管柱純化。
產率：92%；ES LC-MS m/z=743(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.70(m,2 H),7.40(m,2 H),7.06(m,2 H),5.49(s,4 H),4.39(m,2 H),4.10(m,2 H),2.67(m,3 H),2.45(m,1 H),2.33(m,1 H),1.83-2.02(m,3 H),1.73-1.82(m,3 H),1.68(m,4 H),1.37(m, 21 H)。
中間物2：(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(聯苯-2,6-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)
將乙酸銨(0.147 g,1.904 mmol)添加至密封管中(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-O'2,O2-(聯苯-2,6-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基))1-二-第三丁基雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)(1.3 g,1.750 mmol，產率92%)之1,4-二噁烷(10 mL)攪拌溶液中。使反應混合物於100℃下回流10 h。冷卻後，濾去底部固體且利用乙酸乙酯洗滌。蒸發濾液然後殘餘物利用40 g矽石管柱以己烷/乙酸乙酯(梯度自0%漸增至100% EA)經急驟管柱法純化得到棕色產物固體。
產率：45%；ES LC-MS m/z=703(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.43-12.03(m,2 H),7.40(m,2 H),7.19-7.26(m,2H),7.09-7.17(m,2 H),6.69-6.87(m,2 H),4.81(m,2 H),4.15(m,2 H),2.68(m,2 H),2.30-2.44(m,2 H),1.87-2.02(m,3 H),1.83(m,3 H),1.63(m,4 H),1.45(m,9 H),1.28-1.38(m,4H),1.24(m,9 H)。
中間物3：2,6-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯四鹽酸鹽
將含HCl(3.56 ml,14.23 mmol)之二噁烷緩慢添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(聯苯-2,6-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯- 1(2H)-羧酸酯)(500 mg,0.711 mmol)之四氫呋喃(THF)(2 ml)中。於室溫下使溶液攪拌12 h且蒸發溶劑，添加醚(50 mL)然後過濾出深棕色固體繼而在室內真空乾燥(2 h)，得到無需進一步純化而用於下一步驟中之胺之四-HCl鹽。
產率：84%；ES LC-MS m/z=503(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.39(m,2 H),9.51(m,2 H),7.98(s,2 H),7.43(d,J=7.3 Hz,2H),7.31(s,2 H),6.96(d,J=7.3 Hz,2 H),4.84(m,2 H),4.17(m,4 H),2.99(m,2 H),2.58-2.76(m,2 H),2.06(m,3 H),1.87-2.00(m,1 H),1.75(m,2 H),1.65(m,6 H)。
實例1：((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(聯苯-2,6-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-2,1(2H)-二基))雙(3-羥基-1-側氧基丁-2,1-二基))二胺基甲酸二甲酯
將(2S,3R)-3-羥基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸(71 mg,0.4 mmol)、HATU(60.5 mg,0.16 mmol)及DIEA(0.06 ml,0.32 mmol)添加至含粗製2,6-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯(80 mg,0.16 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中，於室溫下使溶液攪拌4 h。使反應產物在乙酸乙酯(5 mL)與飽和NaHCO3水溶液(2 mL)之間分配。分離出有機相且經硫酸鈉乾燥然後真空蒸發，得到粗產物，該粗產物經Gilson-HPLC純化，以5至80%乙腈/水(0.2% NH3：H2O)洗脫，得到純化產物。
產率：17%；ES LC-MS m/z=821.3(M+H)+； 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.05(m,1 H),11.65(m,1 H),7.40(s,1 H),7.26(m,2H),7.20(m,2 H),7.14(s,1 H),7.09(s,1 H),6.73(m,2 H),5.54(m,1 H),5.10(m,2 H),4.80(m,2 H),4.71(m,2 H),4.32(m,1 H),4.19(m,2 H),3.74(m,2 H),3.56(s,6 H),2.77(m,2 H),2.28-2.45(m,2 H),2.05(m,4 H),1.77(m,4 H),1.53(m,4 H),0.99-1.13(m,7 H)。
實例2之製法：
實例2：((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(聯苯-2,6-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-2,1(2H)-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁-2,1-二基))二胺基甲酸二甲酯
該實例類似實例1闡述內容，使用(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸。
產率：12%；ES LC-MS m/z=849.4(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.60-12.11(m,2 H),7.54(m,2 H),7.39(s,2 H),7.17(m,2 H),7.05-7.13(m,2 H),6.94-7.04(m,1 H),6.72(m,2 H),5.07(m,2 H),4.78(m,2 H),4.39(m,1 H),4.25(m,2 H),3.49-3.58(m,7 H), 3.44(m,2 H),3.17-3.22(m,6 H),2.75(m,2 H),2.29-2.43(m,2 H),2.09(m,3 H),1.92-2.03(m,1 H),1.80-1.89(m,2H),1.68-1.79(m,2 H),1.51(m,3 H),0.95-1.14(m,6 H)。
實例3之製法：
中間物4：((2S,3R)-3-羥基-1-((2S,3aS,6aS)-2-(5-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-2-基)-1H-咪唑-2-基)六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-基)-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸甲酯
該中間物製備類似實例1闡述內容，使用1當量(2S,3R)-3-羥基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸。
產率：18%；ES LC-MS m/z=662.3(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.53-12.09(m,2 H),7.41(m,1 H),7.19(m,5 H),6.74(m,2 H),5.10(s,1 H),4.71(s,1 H),4.19(s,1 H),3.98(m,1 H),3.80-3.93(m,1 H),3.67-3.78(m,1 H),3.60-3.68(m,1 H),3.56(s,3 H),2.69(m,1 H),2.54-2.60(m,2 H),2.35(m,2 H),2.19-2.31 (m,1H),2.07(m,2 H),1.78(m,3 H),1.48(m,8 H),1.07(m,4 H)。
實例3：[(1S,2R)-1-{[(2S,3aS,6aS)-2-[4-(6-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-((2S,3R)-3-羥基-2-{[(甲氧基)羰基]胺基}丁醯基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-聯苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-基]羰基}-2-(甲氧基)丙基]胺基甲酸甲酯
該實例類似實例1闡述內容，使用(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸。
產率：14%；ES LC-MS m/z=835.4(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.50-12.15(m,2 H),7.55(m,1 H),7.41(s,1 H),7.19-7.35(m,3H),7.09(s,1 H),6.74(m,2 H),5.09(m,1 H),4.80(m,1 H),4.65-4.76(m,1 H),4.42(m,1 H),4.28(s,1 H),4.13-4.25(m,1 H),3.82-4.10(m,1 H),3.74(m,1 H),3.56(s,6 H),3.40(s,2 H),3.36-3.38(m,2 H),3.24-3.32(m,2 H),3.17-3.24(m,1 H),2.75(s,2 H),2.57(m,1 H),2.47(m,1H),2.35(m,1 H),2.09(s,3 H),2.01(s,1 H),1.77(m,4 H),1.54(m,4 H),1.21(s,1 H),1.07(m,5 H)。
實例4之製法：
1,1'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-氯乙烷)
於室溫下在5分鐘內將含9H-茀(0.83 g,4.99 mmol)之二氯甲烷(DCM)(20 mL)逐滴加入含2-氯乙醯氯(1.589 mL,19.97 mmol)及三氯化鋁(2.66 g,19.97 mmol)之二氯甲烷(DCM)(20 mL)攪拌溶液中並攪拌2 h。然後將反應混合物添加至激冷至-5℃之甲醇(50 mL)與H2O(50 mL)之混合物中。使漿液升至環境溫度，攪拌30至60分鐘然後收集固體。利用H2O徹底洗滌該等固體繼而於50-60℃下乾燥至恆重。
產率：1 g,54.6%；ES LC-MS m/z=320.7(M+H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.26(s,2H),8.22(d,J=8.0 Hz,2H),8.09(d,J=8.0 Hz,2H),5.27(s,4H),4.14(s,2H)。
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-O'2,O2-((9H-茀-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))1-二-第三丁基雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)
將含1,1'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-氯乙酮)(1 g,2.73 mmol)、(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸(1.461 g,5.72 mmol)之乙腈(45 mL)與DIPEA (2.86 mL,16.35 mmol)混合且於70℃下攪拌6 h。然後過濾反應混合物以除去不溶性固體，利用另一份乙腈(2×5 mL)洗滌該不溶性固體。使有機混合物縮減至~20 mL且添加至劇烈攪拌之H2O(100 mL)。使所得漿液冷卻至0-5℃，且熟化2 h。過濾收集固體，利用H2O洗滌，然後於50-60℃下乾燥至恆重。
產率：2.1 g,71.3%；ES LC-MS m/z=755.4(M-H+)；
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)
將乙酸銨(3.56 g,46.2 mmol)(25當量)加入含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-O'2,O2-((9H-茀-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))1-二-第三丁基雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)(2 g,1.850 mmol)之無水1,4-二噁烷(18.50 mL)攪拌溶液。使該反應回流6 h。使該反應冷卻片刻然後熱過濾並濃縮。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇之DCM洗脫。濃縮溶離份得到標題化合物之棕色固體。
產率：900 mg,59%；ES LC-MS m/z=715.4(M-H+)；
2,7-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀，4鹽酸鹽
將HCl(4 M 1,4-二噁烷，7.59 mL,30.4 mmol)添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯- 1(2H)-羧酸酯)(900 mg,1.092 mmol)之無水1,4-二噁烷(10 mL)及甲醇(2 mL)攪拌溶液中。使反應攪拌1 h，然後過濾收集該等固體。利用1,4-二噁烷洗滌該固體2次然後利用醚洗滌2次。乾燥該固體得到棕色固體。
產率：600 mg,83%；ES LC-MS m/z=517.4(M+H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.60(br.s.,2H),10.01(br.s.,2H),7.93-8.33(m,8H),4.97(br.s.,2H),4.21(br.s,2H),4.10(s,2H),2.91-3.09(m,2H),2.62-2.79(m,2H),1.91-2.22(m,6H),1.73-1.84(m,2H),1.61-1.72(m,6H)。
實例4：((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-2,1(2H)-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁-2,1-二基))二胺基甲酸二甲酯：
將DIPEA(0.791 mL,4.53 mmol)及2,7-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀，4鹽酸鹽(300 mg,0.453 mmol)添加至含(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸(177 mg,0.928 mmol)之乙醇(5.5 mL)攪拌溶液中。將其置於冰浴中然後緩慢添加含T3P 50%之乙酸乙酯(1.078 mL,1.811 mmol)從而維持反應溫度在10℃以下。於0℃下使該反應攪拌1 h。過濾該反應且旋轉蒸發自濾液移除乙醇。將殘餘物溶於EtOAc(20 mL)中且利用1 M碳酸鈉洗滌2次，利用飽和氯化銨然後利用鹽水洗滌2次。有機物經Mg2SO4乾燥且濃縮得到棕色固體。該粗產 物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將所需溶離份合併且濃縮得到棕色固體。
產率：65 mg,15.8%；ES LC-MS m/z=861.6(M-H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.30-12.49(m,2H),6.93-8.00(m,10H),5.10(t,J=7.5 Hz,2H),4.80(q,J=7.6Hz,2H),4.33-4.49(m,1H),4.15-4.33(m,2H),3.83-4.03(m,2H),3.50-3.59(m,8H),3.12-3.27(m,6H),2.58-2.82(m,2H),2.30-2.45(m,2H),1.97-2.21(m,4H),1.69-1.95(m,4H),1.43-1.65(m,4H),0.95-1.28(m,7H)。
實例5之製法
1,1'-(9,10-二氫蒽-2,6-二基)雙(2-氯乙酮)
於室溫下在5分鐘內將含9,10-二氫蒽(2 g,11.10 mmol)之二氯甲烷(DCM)(50 mL)逐滴添加至含2-氯乙醯氯(3.53 mL,44.4 mmol)及三氯化鋁(5.92 g,44.4 mmol)之二氯甲烷(DCM)(50 mL)攪拌溶液中且攪拌1 h。然後將反應混合物添加至激冷至-5℃之甲醇(100 mL)與H2O(100 mL)之混合物中。使漿液升至環境溫度，攪拌30-60 min，收集固體接著利用H2O徹底洗滌且於50-60℃下乾燥至恆重。
產率：2.2 g,58.9%；ES LC-MS m/z=334.9(M+H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.95(s,2H),7.83(d,J=7.8 Hz,2H),7.52(d,2H),5.17(s,4H),4.08(s,4H)。
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-二-第三丁基O'2,O2-((9,10-二氫蒽-2,6-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)
將1,1'-(9,10-二氫蒽-2,6-二基)雙(2-氯乙酮)(2 g,6.00 mmol)、(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸(3.22 g,12.60 mmol)及DIPEA(6.29 mL,36.0 mmol)於乙腈(90 mL)中混合且於70℃下攪拌6 h。然後過濾反應混合物移除不溶性固體，利用另一份乙腈(2×10 mL)洗滌該不溶性固體。將有機混合物縮減至~40 mL繼而加入H2O(200 mL)中。使所得漿液冷卻至0-5℃，然後熟化2 h。過濾收集固體，利用H2O洗滌，然後於50-60℃下乾燥至恆重。
產率：2.5 g,49.2%；ES LC-MS m/z=769.3(M-H+)； (2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9,10-二氫蒽-2,6-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)
將乙酸銨(5.69 g,73.9 mmol)添加至含(2S,3aS,6aS)-2-(2-(6-(2-(((2R,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫並環戊二烯-2-羰基)氧基)乙醯基)-9,10-二氫蒽-2-基)-2-氧基乙基)1-第三丁基六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯(2.5g,2.95 mmol)之無水1,4-二噁烷(29.5 mL)攪拌溶液中。使反應物 回流6 h。使該反應冷卻片刻然後熱過濾並濃縮。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將澄清溶離份合併並濃縮得到棕色固體。
產率：400 mg,17.78%；ES LC-MS m/z=731.4(M+H+)；
2,6-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫蒽，4鹽酸鹽
將HCl(4 M 1,4-二噁烷，3.80 mL,15.21 mmol)加入含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9,10-二氫蒽-2,6-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)(400 mg,0.547 mmol)之無水1,4-二噁烷(5 mL)及甲醇(1 mL)攪拌溶液中。使反應物攪拌1 h然後過濾收集固體。利用1,4-二噁烷洗滌該固體2次然後利用醚洗滌2次。將該固體乾燥得到黃色固體。
產率：250 mg,66.8%；ES LC-MS m/z=531.4(M+H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.53(br.s.,2H),9.81(br.s.,2H),8.12(s,2H),7.90(s,2H),7.76(d,J=8.2 Hz,2H),7.45-7.58(m,2H),4.90(br.s.,2H),4.19(br.s.,2H),4.02(s,4H),2.90-3.04(m,2H),2.61-2.75(m,2H),1.93-2.17(m,6H),1.73-1.84(m,2H),1.61-1.71(m,6H)。
實例5：((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(9,10-二氫蒽-2,6-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-2,1(2H)-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁-2,1-二基))二胺基甲酸二甲酯：
將DIPEA(0.581 mL,3.33 mmol)及2,6-雙(2-((2S,3aS,6aS)- 八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫蒽，4鹽酸鹽(225 mg,0.333 mmol)添加至含(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸(130 mg,0.682 mmol)之乙醇(5 mL)攪拌溶液中。將其置於冰浴中繼而緩慢添加含T3P 50%之乙酸乙酯(0.792 mL,1.330 mmol)從而維持反應溫度在10℃以下。於0℃下使反應物攪拌1 h。過濾該反應物且藉由旋轉蒸發自濾液移除乙醇。將殘餘物溶於EtOAc(20 mL)中且利用1 M碳酸鈉洗滌2次，利用飽和氯化銨然後利用鹽水洗滌2次。有機物經Mg2SO4乾燥並濃縮得到淺黃色固體。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將所需溶離份合併繼而濃縮得到淺黃色固體。
產率：29 mg-9.45%；ES LC-MS m/z=875.4(M-H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.96-12.21(m,1H),11.66(br.s.,1H),6.93-7.75(m,10H),5.06-5.18(m,2H),4.71-4.89(m,2H),4.16-4.34(m,2H),3.84-3.95(m,4H),3.65(s,1H),3.52-3.60(m,9H),3.24-3.27(m,1H),3.18-3.22(m,4H),2.75(br.s.,2H),2.31-2.43(m,2H),1.97-2.20(m,4H),1.70-1.95(m,4H),1.41-1.68(m,4H),0.97-1.27(m,7H)。
實例6之製法
1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-氯乙酮)
於室溫下在5分鐘內，將含9,10-二氫菲(1 g,5.55 mmol)之1,2-二氯乙烷(DCE)(20 mL)逐滴添加至含2-氯乙醯氯(1.765 mL,22.19 mmol)及三氯化鋁(2.96 g,22.19 mmol)之1,2-二氯乙烷(DCE)(20 mL)攪拌溶液中且於室溫下使反應混合物攪拌1 h，繼而於60℃下攪拌1 h。使該反應混合物冷卻至室溫，然後添加至甲醇(50 mL)與H2O(50 mL)之混合物中，繼而激冷至-5℃。使漿液升至環境溫度，攪拌30-60分鐘，然後收集固體。利用H2O徹底洗滌該等固體，且於50-60℃下乾燥至恆重。
產率：500 mg,26.5%；ES LC-MS m/z=333.2(M+H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.09-8.14(m,2H),7.92-7.99(m,4H),5.24(s,4H),2.95(s,4H)。
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-二-第三丁基O'2,O2-((9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)
將1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-氯乙酮)(500 mg,1.501 mmol)、(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊 烷并[b]吡咯-2-羧酸(805 mg,3.15 mmol)及DIPEA(1.572 mL,9.00 mmol)於乙腈(22 mL)中混合，且於70℃下攪拌6 h。然後過濾反應混合物，以移除不溶性固體，利用另一份乙腈(2×5 mL)洗滌該不溶性固體。將有機混合物縮減至~10 mL，繼而添加至H2O(50 mL)中。使所得漿液冷卻至0-5℃，然後熟化2 h。過濾收集固體，利用H2O洗滌，然後於50-60℃下乾燥至恆重。
產率：1 g,86%；ES LC-MS m/z=771.3(M+H+)；
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)
將乙酸銨(2.500 g,32.4 mmol)(25當量)添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-二-第三丁基O'2,O2-((9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)(1.0 g,1.297 mmol)之無水1,4-二噁烷(12.97 mL)攪拌溶液中。使反應回流6 h。使該反應冷卻片刻後，趁熱過濾，且濃縮，得到棕色固體。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇溶液至DCM洗脫。合併澄清溶離份且濃縮，得到棕色固體。
產率：800 mg-81%；ES LC-MS m/z=731.4(M+H+)；
2,7-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲，4鹽酸鹽
將HCl(4 M 1,4-二噁烷，7.61 mL,30.4 mmol)添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9,10-二 氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)(800 mg,1.094 mmol)之無水1,4-二噁烷(10 mL)及甲醇(2.000 mL)攪拌溶液中。使反應物攪拌1 h，然後過濾收集固體。利用1,4-二噁烷洗滌該固體2次，然後利用醚洗滌2次然後將該固體乾燥得到棕色固體。
產率：600 mg-67.3%；ES LC-MS m/z=529.3(M+H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.36(br.s.,1H),9.49(br.s.,1H),8.05(br.s.,2H),7.98(d,J=8.2 Hz,2H),7.79-7.87(m,4H),4.83(br.s.,2H),4.16(br.s.,4H),2.96(br.s.,2H),2.91(s,4H),2.62-2.74(m,2H),1.87-2.16(m,6H),1.75(br.s.,2H),1.57-1.70(m,6H)。
實例6：((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-2,1(2H)-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁-2,1-二基))二胺基甲酸二甲酯
將DIPEA(0.774 mL,4.43 mmol)及2,7-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲，4鹽酸鹽(300 mg,0.443 mmol)添加至含(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸(174 mg,0.909 mmol)之乙醇(6 mL)攪拌溶液中。將其置於冰浴中然後緩慢添加含T3P 50%之乙酸乙酯(1.056 mL,1.774 mmol)從而維持反應溫度在10℃以下。於0℃下使反應物攪拌1 h。過濾該反應物然後藉由旋轉蒸發自濾液移除乙醇。將殘餘物溶於EtOAc(20 mL)中且利用1 M碳酸鈉洗滌2次，利用飽和氯化銨然後鹽 水洗滌2次。有機物經Mg2SO4乾燥且濃縮得到淺黃色固體。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將所期溶離份合併且濃縮得到淺黃色固體。
產率：39 mg,11.96%；ES LC-MS m/z=875.6(M-H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.99-12.24(m,1H),11.70(br.s.,1H),7.43-7.83(m,10H),5.03-5.17(m,2H),4.80(d,J=7.6 Hz,2H),4.33-4.49(m,1H),4.16-4.33(m,2H),3.49-3.58(m,9H),3.17-3.25(m,6H),2.71-2.85(m,5H),2.29-2.43(m,2H),1.97-2.13(m,4H),1.67-1.93(m,4H),1.38-1.66(m,4H),0.95-1.15(m,7H)。
實例7之製法
1,1'-(2-硝基-[1,1'-聯苯]-4,4'-二基)二乙酮
將1-(4-溴-3-硝苯基)乙酮(2 g,8.20 mmol)及(4-乙醯基苯基)硼酸(2.016 g,12.29 mmol)、K2CO3水溶液(2 M,12.08 mL,24.17 mmol)及Pd(PPh3)4(0.33 g,0.286 mmol)溶於甲苯(40 mL)中及於110℃下加熱2天。利用DCM萃取粗產物然後經矽膠(0-100% EtOAc/己烷)純化。濃縮溶離份得到標題化合物之白色固體。
產率：1.5 g,64%；ES LC-MS m/z=284.1(M+H+)；1H NMR(CHLOROFORM-d)δ ppm 8.45(d,J=1.8 Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.8 Hz,1H),8.00-8.05(m,2H),7.54-7.58(m,1H),7.39-7.44(m,2H),2.68(s,3H),2.63(s,3H)。
1,1'-(9H-咔唑-2,7-二基)二乙酮
於180℃下微波輻射加熱三苯基膦(3.47 g,13.24 mmol)及1,1'-(2-硝基-[1,1'-聯苯]-4,4'-二基)二乙酮(1.5 g,5.30 mmol)於1,2-二氯苯(鄰-DCB)(15.90 mL)中之混合物長達1 h。使反應混合物冷卻且傾入己烷(50 mL)中。藉由沉積自己烷移去大多數雜質。化合物進一步經矽膠(0-100% EtOAc/己烷)純化。將溶離份濃縮得到標題化合物之黃色固體。
產率：1 g,74.4%；ES LC-MS m/z=252.1(M+H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.79(s,1H),8.31(d,J=8.2 Hz,2H),8.10-8.18(m,2H),7.81(dd,J=8.2,1.4 Hz,2H),2.68(s,6H)。
1,1'-(9-甲基-9H-咔唑-2,7-二基)二乙酮
將碘甲烷(0.747 mL,11.94 mmol)添加至1,1'-(9H-咔唑-2,7-二基)二乙酮(1 g,3.98 mmol)及氫氧化鉀(0.223 g,3.98 mmol)於THF(20 mL)中之混合物且於室溫下攪拌過夜。然 後減壓移除溶劑且利用二氯甲烷萃取粗產物然後利用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並蒸發得到純化產物之黃色固體。
產率：1 g,93%；ES LC-MS m/z=266.1(M+H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.33(d,J=8.2 Hz,2H),8.25(s,2H),7.79-7.87(m,2H),4.03(s,3H),2.71(s,6H)。
2,7-雙(1-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙烯基)-9-甲基-9H-咔唑
於0℃下將第三丁基二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯(1.040 mL,4.52 mmol)添加至1,1'-(9-甲基-9H-咔唑-2,7-二基)二乙酮(400 mg,1.508 mmol)及三乙胺(848 mL,6034 mmol)於甲苯(12 mL)中之混合物。於該溫度下使反應混合物攪拌10 min繼而於室溫下攪拌3 h。然後利用乙酸乙酯萃取該反應混合物，有機層經Na2SO4乾燥然後將其濃縮至乾得到所期產物。
產率：700 mg-94%；1H NMR(CHLOROFORM-d)δ ppm 7.95-8.00(m,2H),7.66(d,J=1.0 Hz,2H),7.47-7.51(m,2H),5.03(d,J=1.6 Hz,2H),4.50(d,J=1.6 Hz,2H),3.84(s,3H),1.05(s,18H),0.24(s,12H)。
1,1'-(9-甲基-9H-咔唑-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)
在0℃下，將NBS(505 mg,2.83 mmol)添加至含2,7-雙(1-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙烯基)-9-甲基-9H-咔 唑(700 mg,1.417 mmol)之THF(20 mL)中且於該溫度下使反應混合物攪拌30 min。過濾該黃色懸浮液繼而乾燥得到所期產物。
產率：500 mg,83%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.34-8.44(m,4H),7.89(dd,J=8.3,1.3 Hz,2H),5.10(s,4H),4.06(s,4H)。
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-二-第三丁基O'2,O2-((9-甲基-9H-咔唑-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)
將1,1'-(9-甲基-9H-咔唑-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(500 mg,1.182 mmol)、(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸(634 mg,2.482 mmol)及DIPEA(1.238 mL,7.09 mmol)溶於乙腈(20 mL)中，且於70℃下攪拌3 h。過濾反應混合物以移除不溶性固體，利用另一份乙腈(2×5 mL)洗滌。將有機混合物縮減至~10 mL且加入H2O(50 mL)中。使所得漿液冷卻至0-5℃，然後熟化2 h。過濾收集固體，利用H2O洗滌，然後於50-60℃下乾燥至恆重。
產率：800 mg,83%；ES LC-MS m/z=772.6(M+H+)；
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9-甲基-9H-咔唑-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)
將乙酸銨(1897 mg,24.61 mmol)(25當量)添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-二-第三丁基O'2,O2-((9-甲基-9H-咔唑-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(六氫環戊 烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)(800 mg,0.985 mmol)之無水1,4-二噁烷(10 mL)攪拌溶液中。使反應物回流6 h。使反應冷卻片刻，過濾然後濃縮。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將澄清溶離份合併然後濃縮得到棕色固體。
產率：250 mg,26.4%；ES LC-MS m/z=732.7(M+H+)；
9-甲基-2,7-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-咔唑，4鹽酸鹽
將HCl(4 M 1,4-二噁烷，1.804 mL,7.22 mmol)添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9-甲基-9H-咔唑-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)(250 mg,0.260 mmol)之無水1,4-二噁烷(3 mL)及甲醇(0.600 mL)攪拌溶液中。使反應物攪拌1 h然後過濾收集固體。利用1,4-二噁烷洗滌該固體2次然後利用醚洗滌2次。將該固體乾燥得到棕色固體。
產率：150 mg,69.9%；ES LC-MS m/z=532.3(M+H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.39(br.s.,2H),9.60(br.s.,2H),8.20-8.29(m,4H),8.17(br.s.,2H),7.71-7.76(m,2H),4.88(br.s.,2H),4.18(br.s.,2H),3.94-4.00(m,3H),2.98(br.s.,2H),2.63-2.77(m,2H),1.89-2.21(m,6H),1.75(br.s.,2H),1.58-1.70(m,6H)。
實例7：((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(9-甲基-9H-咔唑-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-2,1(2H)-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧 基丁-2,1-二基))二胺基甲酸二甲酯
將DIPEA(0.387 mL,2.214 mmol)及9-甲基-2,7-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-咔唑，4鹽酸鹽(150 mg,0.221 mmol)添加至含(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸(87 mg,0.454 mmol)之乙醇(3 mL)攪拌溶液中。將其置於冰浴中然後緩慢添加含T3P 50%之乙酸乙酯(0.527 mL,0.886 mmol)從而維持反應溫度在10℃以下。於0℃下使反應物攪拌1 h。過濾該反應物然後藉由旋轉蒸發自濾液移除乙醇。將殘餘物溶於EtOAc(10 mL)中且利用1 M碳酸鈉洗滌2次，利用飽和氯化銨然後鹽水洗滌2次。有機物經Mg2SO4乾燥繼而濃縮得到棕色固體。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將所期溶離份合併然後濃縮得到淺黃色固體。
產率：25 mg-15.53%；ES LC-MS m/z=876.5(M-H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.89-12.51(m,1H),11.68(br.s.,1H),7.25-8.19(m,10H),4.98-5.22(m,2H),4.70-4.88(m,2H),4.34-4.45(m,1H),4.16-4.33(m,2H),3.77-3.93(m,3H),3.49-3.55(m,8H),3.13-3.24(m,6H),2.62-2.83(m,2H),2.28-2.42(m,2H),1.95-2.21(m,4H),1.66-1.93(m,4H),1.36-1.65(m,4H),0.94-1.19(m,7H)。
實例8之製法
2,7-二溴-9,9-二氟-9H-茀
將Deoxofluor(8 mL,43.4 mmol)添加至2,7-二溴-9H-芴-9-酮(1 g,2.96 mmol)，接著添加2滴乙醇。於90℃下加熱反應混合物長達2天。使該混合物冷卻繼而傾入冰水中然後利用飽和碳酸氫鈉溶液中和。利用乙酸乙酯萃取該反應混合物然後利用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)然後濃縮。該粗產物經矽膠純化，以0-20%乙酸乙酯之己烷溶液洗脫。將所期溶離份濃縮得到白色固體。
產率：900 mg,84%；1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.74(d,J=1.6 Hz,2H),7.60(dd,J=7.7,1.3 Hz,2H),7.41(d,J=8.2 Hz,2H)。
1,1'-(9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)二乙酮
利用氮氣將2,7-二溴-9,9-二氟-9H-茀(900 mg,2.500 mmol)、(1-乙氧基乙烯基)三丁基錫(3.38 mL,10.00 mmol) 及Pd(Ph3P)4(289 mg,0.250 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之混合物脫氣10分鐘然後於90℃下氮氣中加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫且添加15 mL 10% HCl然後攪拌1 h。利用乙酸乙酯萃取該混合物然後利用水及鹽水洗滌有機層。將有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。該粗產物經矽膠純化，以0-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗脫。將所期溶離份濃縮得到白色固體。
產率：600 mg,84%；ES LC-MS m/z=287.1(M+H+)；1H NMR(CHLOROFORM-d)δ ppm 8.22(d,J=1.0 Hz,2H),8.14(d,J=8.0 Hz,2H),7.73(d,2H),2.65(s,6H)。
(((9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(乙烯-1,1-二基))雙(氧基))雙(第三丁基二甲基矽烷)
於0℃下將第三丁基二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯(1.358 mL,6.29 mmol)添加至1,1'-(9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)二乙酮(600 mg,2.096 mmol)及三乙胺(1.178 mL,8.38 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物。於該溫度下使反應混合物攪拌10分鐘然後於室溫下攪拌3小時。然後利用乙酸乙酯萃取該反應混合物，有機層經Na2SO4乾燥然後將其濃縮至乾得到所期產物。
產率：960 mg,89%；1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.83(d,J=1.2 Hz,2H),7.71(d,J=8.0 Hz,2H),7.49(d,J=8.0 Hz,2H),4.95(d,J=2.0 Hz,2H),4.47(d,J=2.1 Hz,2H),1.00(s,18H),0.21(s,12H)。
1,1'-(9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)
在0℃下，將NBS(680 mg,3.82 mmol)添加至含(((9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(乙烯-1,1-二基))雙(氧基))雙(第三丁基二甲基矽烷)(0.800 mL,1.865 mmol)之THF(20 mL)溶液且於該溫度下使反應混合物攪拌1 h。將有機混合物縮減至10 mL然後過濾白色懸浮液繼而乾燥得到所期產物。
產率：500 mg,60.4%；1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.95-8.00(m,2H),7.66(d,J=1.0 Hz,2H),7.47-7.51(m,2H),5.03(d,J=1.6 Hz,2H),4.50(d,J=1.6 Hz,2H),3.84(s,3H),1.05(s,18H),0.24(s,12H)。
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-二-第三丁基O'2,O2-((9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(2-氧基乙-2,1-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)
將1,1'-(9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(500 mg,1.126 mmol)、(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸(604 mg,2.365 mmol)之乙腈(20 mL)溶液、及DIPEA(1.180 mL,6.76 mmol)混合且於70℃下攪拌3 h。然後過濾反應混合物移去不溶性固體，利用另一份乙腈(2×5 mL)洗滌。將有機混合物縮減至~10 mL繼而添加至劇烈攪拌之H2O(50 mL)中。將所得漿液冷卻至0-5℃，然後熟化2 h。過濾收集固體，利用H2O洗滌，然後於50-60℃下乾燥至恆重。
產率：800 mg,89%；ES LC-MS m/z=791.4(M-H+)；
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)
將乙酸銨(1.944 g,25.2 mmol)(25當量)添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-二-第三丁基O'2,O2-((9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)(800 mg,1.009 mmol)之無水1,4-二噁烷(10 mL)攪拌溶液中。使反應物回流6 h。使該反應冷卻片刻然後熱過濾繼而濃縮。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將清澈溶離份合併然後濃縮得到棕色固體。
產率：350 mg,41.5%；ES LC-MS m/z=753.4(M+H+)；
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(八氫環戊烷并[b]吡咯)，4鹽酸鹽
將HCl(4 M 1,4-二噁烷，3.23 mL,12.92 mmol)添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)(350 mg,0.465 mmol)之無水1,4-二噁烷(3 mL)及甲醇(0.600 mL)攪拌溶液中。使反應物攪拌1 h然後過濾收集固體。利用1,4-二噁烷洗滌該固體2次然後利用醚洗滌2次。將該固體乾燥得到棕色固體。
產率：150 mg,44.8%；ES LC-MS m/z=551.2(M-H+)。
實例8：((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'- (5,5'-(9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-2,1(2H)-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁-2,1-二基))二胺基甲酸二甲酯
將DIPEA(0.205 mL,1.174 mmol)及(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(9,9-二氟-9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(八氫環戊烷并[b]吡咯)，4鹽酸鹽(100 mg,0.117 mmol)添加至含(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸(46.0 mg,0.241 mmol)之乙醇(3 mL)攪拌溶液中。將其置於冰浴中然後緩慢添加含T3P 50%之乙酸乙酯(0.279 mL,0.470 mmol)從而維持反應溫度在10℃以下。於0℃下使反應物攪拌1 h。過濾該反應物然後藉由旋轉蒸發自濾液移除乙醇。將殘餘物溶於EtOAc(10 mL)中且利用1 M碳酸鈉洗滌2次，利用飽和氯化銨然後鹽水洗滌2次。有機物經Mg2SO4乾燥然後濃縮得到棕色固體。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將澄清所期溶離份合併然後濃縮得到淺黃色固體。
產率：8 mg,6.97%；ES LC-MS m/z=897.4(M-H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.73-12.46(m,2H),7.36-8.04(m,10H),5.07(t,J=7.5 Hz,2H),4.78(q,J=7.6 Hz,2H),4.14-4.45(m,2H),3.46-3.54(m,7H),3.14-3.22(m,6H),2.60-2.83(m,2H),2.28-2.39(m,2H),2.01-2.19(m,3H),1.90-2.01(m,2H),1.66-1.90(m,4H),1.54(br.s.,3H),1.38-1.47(m,2H),0.93-1.13(m,7H)。
實例9之製法
3,7-二溴二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物
於室溫下將NBS(3.29 g,18.50 mmol)添加至含二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物(2 g,9.25 mmol)之濃H2SO4(60 mL)溶液中。24 h後，小心將該溶液傾入冰水中。過濾出無色固體且利用水及甲醇洗滌。所得固體自氯苯再結晶得到無色針狀物。
產率：1.6 g,44.9%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.33(d,J=1.8 Hz,2H),8.11-8.16(m,2H),7.99(dd,J=8.2,1.8 Hz,2H)。
1,1'-(5,5-二氧二苯并[b,d]噻吩-3,7-二基)二乙酮
利用氮氣使3,7-二溴二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物(600 mg,1.604 mmol)、(1-乙氧基乙烯基)三丁基錫(2.251 mL,6.67 mmol)及Pd(Ph3P)4(185 mg,0.160 mmol)在1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物脫氣10 min然後於90℃下，在氮氣中加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫繼而添加15 mL 10% HCl然後攪拌1 h。利用乙酸乙酯萃取該混合物且利用水及鹽水洗滌有機層。將有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。該粗產物經矽膠純化，利用0-100%乙酸乙酯之己烷溶液。將所期溶離份濃縮得到白色固體。
產率：400 mg,81%；1H NMR(CHLOROFORM-d)δ ppm 8.39(d,J=1.2 Hz,2H),8.28(dd,J=8.0,1.6 Hz,2H),7.96(d,2H),2.68(s,6H)。
3,7-雙(1-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙烯基)二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物
於0℃下將第三丁基二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯(0.804 mL,3.50 mmol)添加至1,1'-(5,5-二氧二苯并[b,d]噻吩-3,7-二基)二乙酮(350 mg,1.165 mmol)及三乙胺(0.655 mL,4.66 mmol)在甲苯(12 mL)中之混合物。於該溫度下使反應混合物攪拌10 min然後於室溫下攪拌3 h。然後利用乙酸乙酯萃取該反應混合物，有機層經Na2SO4乾燥且將其濃縮至乾得到所期產物。
產率：600 mg,95%；ES LC-MS m/z=529.2(M+H+)；1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 8.02(d,J=1.2 Hz,2H),7.86(dd,J=8.1,1.7 Hz,2H),7.72(d,J=8.0 Hz,2H),5.01(d,J=2.3 Hz,2H),4.56(d,J=2.3 Hz,2H),1.01(s,18H),0.23(s,12H)。
1,1'-(5,5-二氧二苯并[b,d]噻吩-3,7-二基)雙(2-溴乙酮)：
於0℃下將NBS(404 mg,2.269 mmol)添加至含3,7-雙(1-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙烯基)二苯并[b,d]噻吩 5,5-二氧化物(600 mg,1.135 mmol)之THF(15 mL)中且於該溫度下使反應混合物攪拌1 h。過濾該白色懸浮液且乾燥得到所期產物。該產物無需進一步純化。
產率：350 mg,68.7%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.34-8.44(m,4H),7.89(dd,J=8.3,1.3 Hz,2H),5.10(s,4H),4.06(s,4H)。
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-二-第三丁基O'2,O2-((5,5-二氧二苯并[b,d]噻吩-3,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)
將1,1'-(5,5-二氧二苯并[b,d]噻吩-3,7-二基)雙(2-溴乙酮)(350 mg,0.764 mmol)、含(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸(410 mg,1.604 mmol)之乙腈(15 mL)、及DIPEA(0.801 mL,4.58 mmol)混合然後於70℃下攪拌3 h。然後過濾反應混合物以移除不溶性固體，利用另一份乙腈(2×5 mL)洗滌。將有機混合物縮減至~10 mL繼而添加至劇烈攪拌之H2O(50 mL)中。使所得漿液冷卻至0-5℃，然後熟化2 h。過濾收集固體，利用H2O洗滌，然後於50-60℃下乾燥至恆重。
產率：600 mg,92%；ES LC-MS m/z=805.3(M-H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(d,J=19.0 Hz,2H),8.48(d,J=8.0 Hz,2H),8.36(d,J=8.2 Hz,2H),5.42-5.79(m,4H),4.31-4.46(m,2H),3.98-4.14(m,2H),2.66(br.s.,2H),1.53-1.97(m,12H),1.34(d,J=9.6 Hz,22H)。
(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(5,5-二 氧二苯并[b,d]噻吩-3,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)
將乙酸銨(1361 mg,17.66 mmol)(25當量)添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-二-第三丁基O'2,O2-((5,5-二氧二苯并[b,d]噻吩-3,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯)(600 mg,0.706 mmol)之無水1,4-二噁烷(10 mL)攪拌溶液中。使反應物回流6 h。使該反應物冷卻片刻然後熱過濾繼而濃縮。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將澄清溶離份合併然後濃縮得到淺黃色固體。
產率：250 mg,40.6%；ES LC-MS m/z=765.3(M-H+)；
3,7-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物，4鹽酸鹽
將HCl(4 M 1,4-二噁烷，2.265 mL,9.06 mmol)添加至含(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二-第三丁基2,2'-(5,5'-(5,5-二氧二苯并[b,d]噻吩-3,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯)(250 mg,0.326 mmol)之無水1,4-二噁烷(3 mL)及甲醇(0.600 mL)攪拌溶液中。使反應物攪拌1 h然後過濾收集固體。利用1,4-二噁烷洗滌該固體2次然後利用醚洗滌2次。將該固體乾燥得到淺黃色固體。
產率：100 mg,32.3%；ES LC-MS m/z=565.2(M-H+)。
實例9：((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(5,5-二氧二苯并[b,d]噻吩-3,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-2,1(2H)-二基))雙(3-甲氧 基-1-側氧基丁-2,1-二基))二胺基甲酸二甲酯
將DIPEA(0.245 mL,1.403 mmol)及3,7-雙(2-((2S,3aS,6aS)-八氫環戊烷并[b]吡咯-2-基)-1H-咪唑-5-基)二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物，4鹽酸鹽(100 mg,0.140 mmol)添加至含(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁酸(55.0 mg,0.288 mmol)之乙醇(3 mL)攪拌溶液中。將其置於冰浴中然後緩慢添加含T3P 50%之乙酸乙酯(0.334 mL,0.561 mmol)從而維持反應溫度在10℃以下。於0℃下使反應物攪拌1 h。過濾該反應物且藉由旋轉蒸發自濾液移除乙醇。將殘餘物溶於EtOAc(10 mL)中且利用1 M碳酸鈉洗滌2次，利用飽和氯化銨然後鹽水洗滌2次。有機物經Mg2SO4乾燥繼而濃縮得到棕色固體。該粗產物經矽膠純化，以0-7% 2 M氨之甲醇至DCM洗脫。將所期溶離份合併且濃縮得到淺黃色固體。
產率：9 mg,10.43%；ES LC-MS m/z=911.2(M-H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.60-12.73(m,2H),7.46-8.38(m,10H),4.99-5.16(m,2H),4.72-4.84(m,2H),4.22-4.47(m,2H),3.49-3.54(m,6H),3.38-3.48(m,2H),3.14-3.24(m,6H),2.59-2.83(m,2H),2.31-2.42(m,2H),2.10(br.s.,3H),1.90-2.00(m,1H),1.67-1.89(m,4H),1.35-1.66(m,5H),0.88-1.10(m,7H)。
實例10之製法
中間物1：1,1'-(二苯并[b,e][1,4]二氧雜環己烯-2,7-二基)雙(2-氯乙酮)
將二苯并[b,e][1,4]二氧雜環己烯(2 g,10.86 mmol)溶於二氯甲烷(10 ml)中，添加2-氯乙醯氯(2.0 ml,24.97 mmol)且使反應冷卻至-78℃。小心添加氯化鋁(5.79 g,43.4 mmol)且於-78℃下再攪拌2 h，然後緩慢使其達到室溫且另攪拌2 h。冷卻至0℃並加冰，攪拌幾分鐘，觀察到白色沉澱，添加MeOH(5 mL)且攪拌1 h。過濾出沉澱且利用水洗滌然後用於下一步。產率：1.8,50%；ES LC-MS m/z=337(M-H+)；
中間物2：(S,R,2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二苯并[b,e][1,4]二氧雜環己烯-2,7-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)雙(1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁醯基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸酯)
於N2氣氛下，將(2S,3aS,6aS)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁醯基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸 (177 mg,0.540 mmol)添加至含1,1'-(二苯并[b,e][1,4]二氧雜環己烯-2,7-二基)雙(2-氯乙酮)(130 mg,0.270 mmol)之乙腈(5.00 mL)攪拌懸浮液中接著添加DIEA(0.094 mL,0.540 mmol)。於60℃下，使混合物攪拌12 h。蒸發溶劑後，將該產物用於下一步。取少量經HPLC純化以中間物2與其他區域異構體之混合物得到~4：1比之兩種產物。
產率：130 mg,52%；ES LC-MS m/z=921.3(M-H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.65-7.76(m,3 H),7.52-7.63(m,2 H),7.07-7.29(m,2 H),5.49-5.61(m,2 H),5.39(d,J=16.9 Hz,2 H),4.77(d,J=6.1 Hz,2 H),4.59(t,J=8.3 Hz,2 H),4.23(t,J=8.5 Hz,2H),3.33(s,12 H),3.23(s,6 H),2.80(br.s.,2 H),2.09(br.s.,2 H),1.85-1.94(m,2 H),1.79(br.s.,5 H),1.55(br.s.,4 H),1.05(d,J=5.9 Hz,6 H)。
實例10：((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(二苯并[b,e][1,4]二氧雜環己烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(六氫環戊烷并[b]吡咯-2,1(2H)-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁-2,1-二基))二胺基甲酸二甲酯
將乙酸銨(416 mg,5.40 mmol)添加至密封管中含(S,R,2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-二苯并[b,e][1,4]二氧雜環己烯-2,7-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)雙(1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)胺基)丁醯基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸酯)(130 mg,0.141 mmol)之1,4-二噁烷(5 mL)攪拌溶液中。於100℃下使反應混合物回流10 h。冷卻至室溫，過濾掉 過量乙酸銨。蒸發濾液且藉由管柱(ISCO-矽膠，0-15%甲醇之乙酸乙酯溶液)然後藉由HPLC(ACN：H2O-0.1% NH4OH)純化殘餘物得到產物固體。
產率：30 mg,25%；ES LC-MS m/z=881.4(M-H+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：11.61-12.20(m,2 H),7.52-7.65(m,2 H),7.45(d,J=1.8 Hz,2 H),7.32-7.36(m,2 H),7.27-7.31(m,2 H),6.97(d,J=8.3 Hz,2 H),5.10(t,J=7.5 Hz,2 H),4.82(d,J=7.7 Hz,2 H),4.28(t,J=8.4 Hz,2 H),3.56(s,5 H),3.43-3.50(m,2 H),3.41(s,1 H),3.31(s,1 H),3.25-3.28(m,2 H),3.22(s,4 H),2.67-2.83(m,2 H),2.39(dt,J=13.1,8.8 Hz,2 H),2.14(br.s.,3 H),1.91-2.03(m,2 H),1.86(d,J=12.2 Hz,2H),1.69-1.81(m,2 H),1.45-1.67(m,3 H),1.20-1.32(m,1 H),1.08(d,J=6.1 Hz,6 H)。
化合物在測試方案及HCV複製子檢測中之數據分析
使用基因型1a及1b次基因體複製子模型系統分析化合物抗HCV之活性。採用帶有基因型1a及1b複製子之穩定細胞系篩選化合物。兩種複製子均為雙順反子且含有螢火蟲螢光素酶基因。使用攜載I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET複製子與螢火蟲螢光素酶-泛素-新黴素磷酸轉移酶融合蛋白及含有細胞培養物適應性突變體(E1202G；T1280I；K1846T)之EMCV-IRES驅動之NS3-5B聚合蛋白之RNA轉錄本穩定轉染ET細胞系(Krieger等人，2001年且未公開)。該基因型1a複製子為含有H77 NS3-5B聚合蛋白質序列之穩定細胞系， 經改質包含螢火蟲螢光素酶基因且編碼新黴素抗性。該基因型1a複製子包括若干種適應性變化(NS4B Q31H、NS5A K68R、NS5A S232I)。該等細胞在補充10%胎牛血清、2 mM麩胺醯胺、青黴素(100 IU/mL)/鏈黴素(100 μg/mL)、1×非必需胺基酸及250-500 μg/mL G418(「遺傳黴素(Geneticin)」)之DMEM中生長。彼等均可從Life Technologies(Bethesda,Md.)獲得。依5×103個細胞/孔將該等細胞塗覆在含化合物之384孔板中。化合物之最終濃度介於0.03 pM與50 μm範圍內及最終DMSO濃度為0.5-1%。
在添加Steady glo試劑(Promega,Madison,Wis.)48小時後測定螢光素酶活性。繪製相對於無化合物之對照組之複製作用之抑制百分比數據之圖形。於相同條件下，使用螢光細胞活性檢測系統Cell Titer glo(Promega,Madison,Wis)測定該等化合物之細胞毒性。利用各化合物之3-4倍連續稀釋(橫跨>1000倍之濃度範圍)，由11點劑量反應曲線決定EC50。利用活性基礎(Activity Base)或生物檢測(BioAssay)加Excel XC50模組決定各化合物之抑制程度。利用以下公式決定抑制%，其中串擾校正值為測試孔之數值，化合物陽性對照組平均值為不含化合物之該等孔之平均值，及DMSO陰性對照組平均值為含DMSO但不含細胞之該等孔之平均值。
將此等標準值導成EC50，其中利用標準四參數邏輯曲線 方程式，針對莫耳化合物濃度繪示：
其中：
分析結果概述於以下。

Claims (20)

  1. 一種如式I之化合物： 其中各R獨立地為-CH(R1)-NH-C(O)-OR2；其中各R1獨立地為-CH(OH)-CH3或-CH(OCH3)-CH3；及各R2獨立地為C1-3烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中各R基團係對映異構性富集其中R1所結合之對掌性碳原子呈S絕對組態之對映異構物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中各R1基團係對映異構性富集其中各R1基團中之對掌性碳原子呈R絕對組態之對映異構物。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中各R2為甲基。
  5. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之醫藥可接受鹽。
  6. 一種包含如請求項1至4中任一項之化合物或鹽之醫藥組合物。
  7. 一種以如請求項6之醫藥組合物於製造用於治療人類病毒感染之藥物上之用途。
  8. 如請求項7之用途，其中該病毒感染為HCV感染。
  9. 一種用於治療人類病毒感染之醫藥組合物，其含有如請求項1至5中任一項所定義之化合物或鹽。
  10. 如請求項1至5中任一項所定義之化合物或鹽，其用於治 療人類病毒感染。
  11. 一種以如請求項1至5中任一項所定義之化合物或鹽於製造用於治療人類病毒感染之藥物上之用途。
  12. 一種化合物：
  13. 如請求項12之化合物，其中該化合物係對映異構性富集具有以下立體化學之化合物：
  14. 一種如請求項12或13之化合物之醫藥可接受鹽。
  15. 一種包含如請求項12至14中任一項之化合物或鹽之醫藥組合物。
  16. 一種以如請求項15之醫藥組合物於製造用於治療人類病毒感染之藥物上之用途。
  17. 一種如式II或III之化合物： 其中X1與X2獨立地為O、SO2、NCH3、CF2、CH2、CH2CH2或鍵(亦即不存在)；及各R獨立地為-CH(R1)-NH-C(O)-OR2；其中各R1獨立地為-CH(OH)-CH3或-CH(OCH3)-CH3；及各R2獨立地為C1-3烷基。
  18. 一種如請求項17之化合物之醫藥可接受鹽。
  19. 一種包含如請求項17之化合物或其醫藥可接受鹽之醫藥組合物。
  20. 一種以如請求項19之醫藥組合物於製造用於治療人類病毒感染之藥物上之用途。
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