TW201317011A - 組織填充材料、其製法及含其之複合物 - Google Patents

Abstract

本發明關於一種組織填充材料、其製法及含其之複合物。本發明之方法包含以下步驟：提供一含鈣離子溶液及一磷酸鹽溶液；將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合為一混合液；加熱並攪拌前述混合液；過濾前述混合液以取得一沈澱物；乾燥前述沈澱物；使乾燥之前述沈澱物進行鍛燒後；及研磨經鍛燒之前述沈澱物，以取得前述組織填充材料。本發明之方法簡單且實用，而所製得的組織填充材料為無孔洞的陶瓷材料，並具有較小的粒徑，有助於與生物組織交互作用。

Description

組織填充材料、其製法及含其之複合物

本發明關於一種組織填充材料，尤指一種由陶瓷材料所組成之組織填充材料。

當人體骨骼因外力或老化而有所損傷時，除了外科手術的治療之外，通常也需要植入骨填充材料以協助維持骨骼的正常作動，並促進組織復原。這些填充材料可分為金屬材料、高分子材料、陶瓷材料、複合材料和天然材料等。金屬材料及高分子材料是最早廣泛運用於臨床上的填充材料，而在20世紀後期，生物相容性優異的生醫陶瓷逐漸被開發，並因為其能與人體組織形成穩定化學鍵結而越來越受到重視。

動物骨骼主要由體鈣(body calcium)及體磷(body phosphate)所構成。據此，領域中習用於作為組織填充材料之陶瓷材料的成分以磷酸鈣鹽為主，並具有多孔洞之結構；其中，氫氧基磷灰石的組成成分和結構皆與骨骼的無機質相似，並且易於與生物組織形成化學鍵結，因此是最常見的陶瓷材料成分。其他常見用於組成該陶瓷材料的成分尚有磷酸三鈣、焦磷酸鈣、磷酸四鈣、氟磷灰石等。研究指出，這些陶瓷材料不僅具高生物相容性，更有助於受損骨組織的再生。

除了骨組織的填充及修補之外，前述陶瓷材料也利被用於作為整型外科手術之填充物，其可刺激人體體內的膠原蛋白新生，領域中慣稱為微晶瓷(Radiance)。由這些資訊可知，由磷酸鈣鹽所組成之填充材料的運用廣泛，具有很高的價值。然而，產業間於前述陶瓷材料的製法尚難謂完美，為因應越來越多的市場需求及不同領域之運用，開發一種簡單且實用之陶瓷型組織填充材料的製備方法，確有其必要。

爰是，本發明之一目的為提供一種組織填充材料的製備方法，其步驟簡單，有利於產業間之利用。

本發明之又一目的為提供一種組織填充材料及含其之複合物，其有利於填補組織中細小的缺陷處，且與生物組織之間有更好的交互作用，而因此有助於引導組織新生。

為達到上述目的，本發明提供一種組織填充材料的製備方法，其包含以下步驟：提供一含鈣離子溶液及一磷酸鹽溶液；將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合為一混合液；加熱並攪拌前述混合液；過濾前述混合液以取得一沈澱物；乾燥前述沈澱物；使乾燥之前述沈澱物進行鍛燒後；及研磨經鍛燒之前述沈澱物，以取得前述組織填充材料。

較佳地，前述混合液中，磷酸根離子與鈣離子的摩耳濃度比值為0.5~1.2。

較佳地，前述含鈣離子溶液係為硝酸鈣溶液、氫氧化鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、矽酸鈣或其組合。

較佳地，其前述磷酸鹽溶液係為磷酸氫二氨溶液、磷酸二氫鉀、磷酸二氫氨、磷酸鈉或其組合。

較佳地，前述鍛燒為兩段式鍛燒。較佳地，前述兩段式鍛燒之第一階段的溫度為550~790℃，第二階段的溫度為1210~1500℃。

較佳地，前述含鈣離子溶液的pH值為9~12。

較佳地，前述磷酸鹽溶液的pH值為9~12。

較佳地，將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合的方法係將前述含鈣離子溶液滴定入前述磷酸鹽溶液。

較佳地，前述滴定的流速為15~18毫升/分鐘。

較佳地，前述加熱並攪拌前述混合液的溫度為80~100℃。

較佳地，於過濾前述混合液之前，先使前述混合液靜置。較佳地，前述靜置的時間為20~36小時。

較佳地，前述過濾前述混合液的方法為離心法。

較佳地，前述乾燥前述沈澱物的方法為噴霧乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥、過熱蒸氣乾燥或其組合。

較佳地，其進一步包含一步驟，以將前述研磨經鍛燒之前述沈澱物所得之粉末過篩。

本發明又提供一種組織填充材料，其包含：60~70wt%之氫氧基磷灰石：及40~30wt%之磷酸三鈣。

本發明再提供一種組織填充複合物，其包含：40~60wt%的前述組織填充材料；及60~40 wt%的醫藥可接受之賦形劑。

較佳地，前述組織填充材料的粒徑不大於15微米。較佳地，前述組織填充材料的粒徑為5~15微米。

較佳地，前述組織填充材料係無孔洞組織填充材料。

較佳地，前述組織填充材料係由前述方法所製得。

較佳地，前述賦形劑包含澱粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘油、羧甲基纖維素鈉、水或其組合。較佳地，前述賦形劑包含：11~17 wt%的甘油；0.9~1.3wt%的羧甲基纖維素鈉；及81.7~88.1 wt%的水。

綜上所述，本發明之方法採化學法，並配合兩段式鍛燒，具有簡單及實用的優點。此外，本發明之組織填充材料具有合適之成分比例，並有利於與組織之交互作用的粒徑，因此有助於刺激組織新生。

本發明並關於一種組織填充材料及含其之組織填充複合物。前述組織填充材料複合物包含適當比例之氫氧基磷灰石及磷酸三鈣。氫氧基磷灰石已知適用於作為填充材料，而磷酸三鈣是另一種受到重視的物質。由於磷酸三鈣在生物組織內較不穩定，因此一旦與生物組織接觸之後，便會緩慢地分解而使鈣離子和磷離子釋放至組織中，有助於引導組織新生。

據此，本發明之組織填充材料的製備方法，組合化學法及兩段式鍛燒製備出兼具氫氧基磷灰石與三鈣磷酸鹽優點之陶瓷材料，其步驟包含：

首先提供一含鈣離子溶液及一磷酸鹽溶液。前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液係用以進行化學反應以生成磷酸鈣鹽。前述含鈣離子溶液包含，但不限於硝酸鈣溶液、氫氧化鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、矽酸鈣或其組合。前述磷酸鹽溶液包含，但不限於磷酸氫二氨溶液、磷酸二氫鉀、磷酸二氫氨、磷酸鈉或其組合。

較佳地，將前述含鈣離子溶液及/或前述磷酸鹽溶液的pH值調整為9～12。所屬領域具有通常知識者當可在不影響後續化學反應進行的情況下，選擇調整pH值的方式，例如，於前述含鈣離子溶液及/或前述磷酸鹽溶液中添加氨水，直至所欲之pH值。

接著，將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合為一混合液。更明確地，利用滴定管將前述含鈣離子溶液加入前述磷酸鹽溶液。較佳地，滴定的速度為每分鐘15～18毫升。同時，於滴定的過程需充分攪拌以使前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液充分的混合。更明確地，使前述混合液於轉速900~1200 RPM下搖晃，以達到確實反應之目的。較佳地，於混合之後，在前述混合液中，磷酸根離子與鈣離子溶液的摩耳濃度比值為0.5~1.2。

當前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液於前述混合液中充分混合及反應後，會生成白色糊狀沈澱物。接著，持續於80～100℃下攪拌前述混合液1～2個小時。然後，使前述混合液靜置20～36小時；較佳地，靜置1天以上。其後，過濾前述混合物以取得前述沈澱物。較佳地，可採用離心法，在轉速200~500 RPM的條件下，將前述沈澱物與未反應的離子分離。其他所屬領域中習知的過濾方法，若能達到一樣的效果，亦可選用於本發明之方法中。接著，使前述沈澱物乾燥。乾燥前述沈澱物的方法包括，但不限於：噴霧乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥、過熱蒸氣乾燥或其組合。

然後，使經乾燥之前述沈澱物進行鍛燒。更明確地，前述鍛燒為兩段式鍛燒，其第一階段的溫度為550~790℃，第二階段的溫度為1210~1500℃。較佳地，前述鍛燒的升溫速度為每分鐘5~15℃。較佳地，前述第一階段及/或前述第二階段的時間為2~4小時。於兩段式鍛燒完成之後，使經鍛燒的前述沈澱物自然冷卻至室溫。

最後，研磨前述沈澱物，並使其過篩，以取得具本發明所欲之粒徑的組織填充材料。前述研磨的方式無須限制，可採用所屬領域中習用的研磨機具來執行。前述過篩的方式無須限制，可採用所屬領域中習用的搖篩機來執行。較佳地，前述搖篩機所使用的篩網的孔洞為25~40微米。本發明之組織填充材料的粒徑為不大於15微米；較佳地，係5～15微米。

據此，本發明之組織填充材料具有較小的粒徑，因此特別適合填補於組織中微小的缺陷。更甚之，粒徑較小的組織填充材料，將有助於與生物組織的交互作用，進一步刺激組織新生。

為了臨床上的使用，使製得之前述組織填充材料與醫藥可接受之賦形劑混合為一組織填充複合物；更明確地，前述組織填充材料佔整體複合物的40~60 wt%，而前述賦形劑佔整體複合物的60~40 wt%。前述賦形劑包括，但不限於澱粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘油、羧甲基纖維素鈉、水或其組合。較佳地，前述賦形劑包含甘油、羧甲基纖維素鈉及水；更明確地，包含11~17 wt%的甘油、0.9~1.3 wt%的羧甲基纖維素鈉及81.7~88.1 wt%的水。

以下實施例僅以文字並搭配圖式說明實際進行之製程及實驗，以使所屬領域中具有通常知識者更明確地瞭解本發明之特點與精神。惟需注意的是，以下實施例僅用於示範性地說明本發明，而不應用以限制本發明之權利範圍。

實施例一：製備本發明之組織填充材料及含其之複合物

於本實施例中，使用硝酸鈣溶液及磷酸氫二氨溶液做為原料，並且，以氨水將前述硝酸鈣溶液及前述磷酸氫二氨溶液的pH值調整為11。採用滴定的方式，以17 ml/min的流速，將前述硝酸鈣溶液加入前述磷酸氫二氨溶液中形成一混合液，並持續激烈地攪拌(1000 RPM)。混合後，在前述混合液中，磷酸根離子與鈣離子的摩耳濃度比為0.8：1。接著將逐漸析出沈澱物的前述混合液的溫度提高至100℃。維持此溫度並持續攪拌至少1個小時。之後，靜置前述混合液至少1天。

然後，以轉速200 RPM離心前述混合液，以使其中的沈澱物及未反應的離子分離。接著，再以噴霧乾燥方式，使前述沈澱物於25℃下乾燥。其後，再使經乾燥之前述沈澱物進行兩段式鍛燒，其第一階段的溫度為750℃，第二階段的溫度為1250℃。前述第一階段之鍛燒和前述第二階段之鍛燒皆持續2小時。

接著，以研磨機研磨經鍛燒之前述沈澱物後，以搖篩機(篩網孔洞為40微米)過篩，取得本實施例之組織填充材料。最後，進一步使前述組織填充材料與賦形劑(15wt%的甘油、1.1wt%的羧甲基纖維素鈉及83.9wt%的水)充分混合，即可獲得本實施例之組織填充複合物。

實施例二：實施例一之組織填充材料的性質分析

於本實施例中檢測實施例一中依本發明之方法所製得之組織填充材料的性質。

首先請參第一圖，其顯示實施例一之組織填充材料的SEM影像，其中(A)圖為1000倍放大的影像，而(B)圖為4000倍放大的影像。由SEM影像可知，本發明之組織填充材料為無孔洞陶瓷材料。此外，簡單地藉由比例尺可判斷本發明之組織填充材料的粒徑係在5～15微米，屬微米等級的陶瓷材料。

再請參第二圖，其顯示實施例一之組織填充材料的X光繞射分析圖(XRD)。由X光繞射分析儀(X-ray Diffractometer)分析的結果可知，實施例一之組織填充材料的成分主要以氫氧基磷灰石為主，並含有微量的磷酸三鈣。進一步以X光繞射分析後得知實施例一之組織填充材料含有70 wt%的氫氧基磷灰石及30 wt%的磷酸三鈣。

第一圖為本發明實施例一之組織填充材料的電子顯微鏡影像，(A)1000倍，(B)4000倍。

第二圖為本發明實施例一之組織填充材料的X光繞射分析圖

Claims (20)

1. 一種組織填充材料的製備方法，其包含以下步驟：提供一含鈣離子溶液及一磷酸鹽溶液；將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合為一混合液；加熱並攪拌前述混合液；過濾前述混合液以取得一沈澱物；乾燥前述沈澱物；使乾燥之前述沈澱物進行鍛燒後；及研磨經鍛燒之前述沈澱物，以取得前述組織填充材料。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述混合液中，磷酸根離子與鈣離子的摩耳濃度比值為0.5~1.2。
3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述含鈣離子溶液係為硝酸鈣溶液、氫氧化鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、矽酸鈣或其組合。
4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述磷酸鹽溶液係為磷酸氫二氨溶液、磷酸二氫鉀、磷酸二氫氨、磷酸鈉或其組合。
5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述鍛燒為兩段式鍛燒。
6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中前述兩段式鍛燒之第一階段的溫度為550~790℃，第二階段的溫度為1210~1500℃。
7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述含鈣離子溶液及磷酸鹽溶液的pH值為9~12。
8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中將前述含鈣離子溶液及前述磷酸鹽溶液混合的方法係將前述含鈣離子溶液滴定入前述磷酸鹽溶液。
9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中前述滴定的流速為15~18毫升/分鐘。
10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述加熱並攪拌前述混合液的溫度為80~100℃。
11. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中於過濾前述混合液之前，先使前述混合液靜置20~36小時。
12. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中前述乾燥前述沈澱物的方法為噴霧乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥、過熱蒸氣乾燥或其組合。
13. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其進一步包含一步驟，以將前述研磨經鍛燒之前述沈澱物所得之粉末過篩。
14. 一種組織填充材料，其包含：60~70wt%之氫氧基磷灰石；及30~40wt%之磷酸三鈣。
15. 如申請專利範圍第14項所述之組織填充材料，其粒徑為5~15微米。
16. 如申請專利範圍第14項所述之組織填充材料，其係無孔洞組織填充材料。
17. 如申請專利範圍第14項所述之組織填充材料，其係由申請專利範圍第1項所述之方法所製得。
18. 一種組織填充複合物，其包含：40~60 wt%的如申請專利範圍第14項所述之組織填充材料；及60~40 wt%的醫藥可接受之賦形劑。
19. 如申請專利範圍第18項所述之複合物，其中前述賦形劑包含澱粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘油、羧甲基纖維素鈉、水或其組合。
20. 如申請專利範圍第19項所述之複合物，其中前述賦形劑包含：11~17 wt%的甘油；0.9~1.3wt%的羧甲基纖維素鈉；及81.7~88.1 wt%的水。