TW201300424A - 廣效性抗生素 - Google Patents

廣效性抗生素 Download PDF

Info

Publication number
TW201300424A
TW201300424A TW101118754A TW101118754A TW201300424A TW 201300424 A TW201300424 A TW 201300424A TW 101118754 A TW101118754 A TW 101118754A TW 101118754 A TW101118754 A TW 101118754A TW 201300424 A TW201300424 A TW 201300424A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
aryl
independently
Prior art date
Application number
TW101118754A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI642684B (zh
Inventor
Tucker Curran Roberts
Peter Andrew Smith
David Campbell
Sergio G Duron
Robert I Higuchi
Original Assignee
Rqx Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rqx Pharmaceuticals Inc filed Critical Rqx Pharmaceuticals Inc
Publication of TW201300424A publication Critical patent/TW201300424A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI642684B publication Critical patent/TWI642684B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本文提供抗菌化合物，其中該化合物在一些具體例中具廣效性生物活性。本文提供之化合物可在其他具體例中克服由在細菌訊息肽酶(SPases)之固定位置上之單一胺基酸突變所造成之抗藥性，及在其他具體例中提供相較於天然物為更廣效性之抗生素生物活性。也提供藥學組成物及使用本文所述化合物之用於治療的方法。

Description

廣效性抗生素 交叉參考
本申請案主張於2011年5月27日提申之美國專利臨時申請案序號61/491,149的權益，以全文併入作為參考。
本發明係關於廣效性抗生素。
芳黴素(arylomycin)類天然物，包括芳黴素A及B系列，首先為Hans-Peter Frielder團隊發現，描述在2002年出版的Journal of Antibiotics上(J.Schimana等人，J.Antibiotics(2002),55(6),565-570及571-577)。如該出版中所述的特徵，芳黴素類包含由六肽組成之獨特結構性的天然物，並在N-甲基-4-羥基苯基甘胺酸5(MeHpg5)和酪胺酸7之間有獨特的聯芳橋及有各種不同長度的N端醯基端。
本文描述天然物芳黴素之類似物，用於治療微生物感染，如治療細菌感染。在各個具體例中，本文揭示與芳黴素在結構上相關的化學化合物之類型和子類型，用於治療細菌感染。在各個具體例中，細菌感染對於以天然物芳黴素治療具抗藥性，但能接受本文所述之芳黴素類似物的治療。
在一態樣中，本文描述式(I)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為鍵、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中至少R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；及R20b為H或可任擇經取代之烷基；或者X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取 代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨 立為H、SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(I)之碳的一個連接點；或X 選自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(I)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之 ，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C； R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基(glycosyloxy)、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4) 烷基或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(I)的化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6各自獨立為在每次的出現氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pS(O)R’、(CH2)0-pS(O)2R’、(CH2)0-pS(O)2N(R’)2、(CH2)0-pSO3R’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0-pC(S)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pOC(O)R’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pOC(O)N(R’)2、(CH2)0-pC(S)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)C(S)R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0- pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0-pN(COR’)COR’、(CH2)0-pN(OR’)R’、(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0-pC(O)N(OR’)R’或(CH2)0-pC(=NOR’)R’；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基取代；或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子一起形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統進一步含有1-3個額外的雜原子，選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至芳基或雜芳基、(C3-C10)環烷基或是單或雙環3-10員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本文描述式(II)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；及R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；及R20b為H或可任擇經取代之烷基；或X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代； R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨 立為H、SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(II)之碳的一個連接點；或者X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2，其中RB為H或(C1-C6)烷基，或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式((II)之碳的一個連接點；或X 選自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環 基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(II)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之 ，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C； R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(II)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10，及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代； J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pS(O)R’、(CH2)0-pS(O)2R’、(CH2)0-pS(O)2N(R’)2、(CH2)0-pSO3R’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0-pC(S)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pOC(O)R’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pOC(O)N(R’)2、(CH2)0-pC(S)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)C(S)R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0-pN(COR’)COR’、(CH2)0-pN(OR’)R’、(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0-pC(O)N(OR’)R’或(CH2)0-pC(=NOR’)R’；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代；或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子可任擇地形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統可任擇進一步含有1-3個額外的雜原子，選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、 -CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或是單或雙環3-10員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本文描述式(III)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、5-員雜芳基或雙環雜芳基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；及R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；及R20b為H或可任擇經取代之烷基；或 X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代； R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨立為H、 SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(III)碳的連接點；或者X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2其中RB為H或(C1-C6)烷基，或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(III)碳的連接點；或X選自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環 基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(III)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含任何下列基團：可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任 擇經取代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C； R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(III)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代； J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pS(O)R’、(CH2)0-pS(O)2R’、(CH2)0-pS(O)2N(R’)2、(CH2)0-pSO3R’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0-pC(S)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pOC(O)R’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pOC(O)N(R’)2、(CH2)0-pC(S)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)C(S)R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0-pN(COR’)COR’、(CH2)0-pN(OR’)R’、(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0-pC(O)N(OR’)R’或(CH2)0-pC(=NOR’)R’；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N(C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代；或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子可任擇地一起形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統可任擇進一步含有1-3個額外的雜原子，選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、- OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N(C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或是單或雙環3-10員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本文描述式(IV)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為鍵、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R22a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中 R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；及R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；及R20b為H或可任擇經取代之烷基；或者X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代； R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨立為H、 SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(IV)之碳的一個連接點；或 X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2其中RB為H或(C1-C6)烷基，或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(IV)之碳的一個連接點；或X選 自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7) 環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(IV)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之 ，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C； R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(IV)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R4’及R4’’中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代； RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10，及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N(C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pS(O)R’、(CH2)0-pS(O)2R’、(CH2)0-pS(O)2N(R’)2、(CH2)0-pSO3R’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0-pC(S)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pOC(O)R’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pOC(O)N(R’)2、(CH2)0-pC(S)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)C(S)R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0-pN(COR’)COR’、(CH2)0-pN(OR’)R’、(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0-pC(O)N(OR’)R’或(CH2)0-pC(=NOR’)R’；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代； 或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子一起形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統進一步含有1-3個額外的雜原子，其選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或是單或雙環3-10員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本文描述式(V)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為芳基；L1為鍵；L2為鍵；X為C(O)R20，且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或 SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基，其中任何烷基 可任擇經1至3個J取代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b；其中R25a及R25b各自獨立為H、 SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(V)之碳的一個連接點；或X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H或CH2C(=O)H，或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6) 烷基，且波形線指X與具有X之式(V)之碳的一個連接點；或X選 自於 R1包含式(IID)、(IIE)或(IIF)之基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H或(CH2)0-2OH；RA6為氫或(C1-C6)烷基，其中烷基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(V)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳 基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之，其中 Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C；R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(V)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基 團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’或(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代； 或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子可任擇地形成3至8員單環雜環之環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
併入參考
所有於本說明書中提及的出版品、專利及專利申請案，正如特定及個別指明將各出版品、專利或專利申請案併入作為參考之相同程度一般，在此併入作為參考。
圖式簡單說明
圖1A顯示本文揭示之化合物的大腸桿菌SPase Kd數據。
圖1B顯示本文揭示之化合物金黃色葡萄球菌SPase Kd數據。
圖1C顯示本文揭示之化合物大腸桿菌SPase螢光IC50裂解測定法。
定義
除非上下文明確指示，本說明書及隨附之申請專利範圍中使用的單數形式「一個」、「一種」及「該」包括複數指涉物。
當本文使用的術語約」涉及數值或範圍時，其表示允許該值或範圍有某程度的變異性，舉例而言，一表述數值或是一表述範圍限制的10%之內或5%之內。
除非另外說明，所有百分比組成物以重量百分比給出。
除非另外指明，所有聚合物的平均分子量為重量平均分子量。
本文使用的「個體」(如治療個體)係指哺乳動物以及非哺乳動物兩者。哺乳動物包括例如人類、非人類的靈長類動物(如人猿 和猴)和非靈長類動物(如犬、貓、牛、馬、綿羊及山羊)。非哺乳動物包括例如魚及鳥。
術語「疾病」或「病症」或「不良狀況」可交換使用，且用於指細菌性SPase在涉及該疾病或不良狀況之生化機制中扮演一角色的疾病或狀況，使得經由作用在該酵素上來達到治療效果。「作用在」SPase可包括結合至SPase及/或抑制SPase的生物活性。
當「有效量」之措辭用於描述對於罹患一種病症的個體的治療時，係指本文所述化合物在個體之組織中可有效抑制或以其他方法作用在SPase上之量，在該組織中涉及該病症之SPase具活性，其中之抑制或其他作用所發生的程度足以產生有利之治療效果。
本文使用的術語「實質上」係指完全或幾乎完全；舉例而言，「實質上不含」一種組分的組成物為不含該組分，或是含有如此微量以致該組成物的任何相關功能性質不會受到該微量存在的影響，或是化合物為「實質上純的」指僅有可忽略的微量雜質存在。
本文中所指的「治療」係指緩和病症或疾病的症狀，或是抑制該等症狀的進展或惡化，或是防止或預防該疾病或病症，或治癒該疾病或病症。相似地，本文使用的「有效量」或「治療有效量」之化合物係指可完全或部分緩和與該病症或狀況相關的症狀或是停止或減慢該等症狀之進程或惡化或是防止或預防該病症或狀況的化合物量。特別是，「治療有效量」係指在劑量上和必需的時間段上可有效達到所要之治療結果的量。治療有效量也是本文描述之化合物的治療效益比任何其所造成之毒性作用或是不利影響重要的量。
「化學上可行的」指的是鍵結配置或化合物不違反一般瞭解的有機結構規則；舉例而言，申請專利範圍所界定的結構在某些情況下若含有不存在於自然界的五價碳原子，可理解為該結構不在該申請專利範圍中。在所有本文揭示之結構的具體例中，該等結構僅僅 意欲包括「化學上可行的」結構，而所描述之任何化學上不可行的結構(例如顯示可變原子或基團的結構中)並非本文所意欲揭示或主張申請專利範圍的結構。
當特別指出取代基為一或數種指定原子「或鍵」時，係指當該取代基為「鍵」時，該指定取代基以化學上可行的鍵結構形直接與其緊鄰之基團互相連接的一種構形。
除非特別指出一種特定立體化學或異構形式，本文意欲涵蓋所有手性、非鏡像異構、消旋形式的結構。本文描述之化合物可包括在任何富集性從表述中顯見之任何或所有非對稱原子的富集或拆分的旋光異構物。消旋以及非鏡像異構兩者的混合物和個別旋光異構物可經分離或合成，使得實質上不含有彼等的鏡像異構物或非鏡像異構的配偶體，這些全落在本發明的範疇中。
在分子中包括一或多種原子的同位素形式，其不同於自然界中自然發生的原子同位素分布，在本文中稱之為「同位素標記形式」的分子。除非指出原子的特定同位素形式，任何分子之組成可選擇原子的所有同位素形式。舉例而言，在一分子中的任何氫原子或其原子組可為任何氫的同位素形式，亦即氕(1H)、氘(2H)或氚(3H)之任何組合。相似地，分子中任何碳原子或其原子組可為碳的任何同位素形式，如11C、12C、13C或14C，或者分子中的任何氮原子或其原子組可為氮的任何同位素形式，如13N、14N或15N。一分子可包括組成該分子之原子同位素形式的任何組合，每個形成該分子之原子的同位素形式可獨立地選擇。在一化合物的多分子樣本中，並不是每一個別分子必須具有相同的同位素組成物。舉例來說，一化合物樣本可包括含有各種不同同位素組成的分子，如在氚或14C放射性標記的樣本中，只有組成該巨觀樣本的分子組的一部分含有放射性原子。同時可了解的是，有很多並非本身經人工同位素富集的元素 為天然發生之同位素形式的混合體，如14N及15N、32S及34S等等。本文所述的分子界定為包括在該分子的各位置上所有其組成元素的同位素形式。如本領域所熟知，除了取代同位素標記的前驅分子之外，可經由化學合成的一般方法來製備同位素標記的化合物。放射性或是穩定性的同位素可經由本領域已知的任何方法取得，像是在核反應器中進行前驅核種的中子吸收來產生，經迴旋加速器反應，或經同位素分離法，如質譜法。同位素形式視需要可併入前驅物中，以用於任何特定的合成途徑。舉例而言，可使用於核反應器中產生的中子來製備14C及3H。發生核變化之後，14C及3H併入至前驅分子中，之後視需要可進一步加工。
本文使用的術語「胺保護基」或「經保護之N」意指在合成程序中意欲用來保護胺基免於不想要之反應的基團，之後可移除該基團使胺露出。常用的胺保護基揭示在Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,New York,NY,(第三版，1999)之中。胺保護基包括醯基，如甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰硝苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苄醯基、4-氯苄醯基、4-溴苄醯基、4-硝基苄醯基及類似基團；磺醯基基團，如苯磺醯基、對甲苯磺醯基及類似基團；烷氧基或芳氧基之羰基基團(其形成具有經保護胺的胺甲酸乙酯)，如苄氧基羰基(Cbz)、對氯苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、對溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰 基、二苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、環戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環己氧基羰基、噻吩基羰基及類似基團；芳烷基基團，如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基及類似基團；和矽基基團，如三甲基矽基及類似基團。胺保護基也包括環胺保護基，如酞醯基及二硫琥珀醯亞胺基，其將胺基的氮併入至雜環中。通常胺保護基包括甲醯基、乙醯基、苄醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、苯基磺醯基、Alloc、Teoc、苄基、Fmoc、Boc及Cbz。本領域中具有通常知識的技術人員相當瞭解如何選擇並使用適當的胺保護基來用於手邊的合成任務。
本文使用的術語「羥基保護基」或「經保護之O」意指在合成程序中意欲用來保護OH基免於不想要之反應的基團，其之後可經移除以露出胺。常用的羥基保護基揭示在Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,New York,NY，(第3版，1999)之中。羥基保護基包括醯基基團，如甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苄醯基、4-氯苄醯基、4-溴苄醯基、4-硝基苄醯基及類似基團；磺醯基基團，如苯磺醯基、對甲苯磺醯基及類似基團；醯氧基基團(其形成具有經保護胺的胺甲酸乙酯)，如苄氧基羰基(Cbz)、對氯苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、對溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二 甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、環戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環己氧基羰基、噻吩基羰基及類似基團；芳烷基基團，如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基及類似基團；及矽基基團，如三甲基矽基及類似基團。本領域中具有通常知識的技術人員相當瞭解如何選擇並使用適當的羥基保護基來用於手邊的合成任務。
一般而言，「經取代」意指在如本文所界定的有機基團中，所含之氫原子鍵結的一或多個鍵被與非氫原子鍵結的一或多個鍵所置換，例如(但不限於)鹵素(亦即F、Cl、Br及I)；基團中的氧原子，該基團為例如羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、側氧基(羰基)、羧基(包括羧酸、羧酸鹽及羧酸酯)；基團中的硫原子，該基團為例如氫硫基、烷基及芳基硫化物基團、亞碸基團、碸基團、磺醯基基團及磺醯胺基團；基團中的氮原子，如胺、羥基胺、腈、硝基、N-氧化物、醯肼、疊氮化合物及醯胺；及各種其他基團的其他雜原子。可鍵結至經取代之碳(或其他)原子之取代基的非限制性實例F、Cl、Br、I、OR’、OC(O)N(R’)2、CN、NO、NO2、ONO2、疊氮基、CF3、OCF3、R’、O(側氧基)、S(硫羰基)、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、N(R’)2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、SO3R’、C(O)R’、C(O)C(O)R’、C(O)CH2C(O)R’、C(S)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、C(S)N(R’)2、(CH2)0-2N(R’)C(O)R’、(CH2)0- 2N(R’)N(R’)2、N(R’)N(R’)C(O)R’、N(R’)N(R’)C(O)OR’、N(R’)N(R’)CON(R’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)SO2N(R’)2、N(R’)C(O)OR’、N(R’)C(O)R’、N(R’)C(S)R’N(R’)C(O)N(R’)2、N(R’)C(S)N(R’)2、N(COR’)COR’、N(OR’)R’、C(=NH)N(R’)2、C(O)N(OR’)R’或C(=NOR’)R’，其中R’可為氫或以碳為基礎的基團部分，且其中以碳為基礎的基團部分本身可進一步被取代。
當一個取代基(例如F或Cl)為單價時，它經由一個單鍵鍵結至其取代之原子。當一個取代基為大於單價(如O為兩價)時，它經由多於一個鍵鍵結至其取代之原子，亦即兩價的取代基經雙鍵鍵結；舉例而言，經O取代的C形成羰基(C=O)，其亦可表示為「CO」、「C(O)」或「C(=O)」，其中C和O之間為雙鍵。當碳原子經雙鍵氧(=O)基取代時，將該氧取代基稱為「側氧基(oxo)」基團。當兩價的取代基(如NR)經雙鍵結至一碳原子時，將所得的C(=NR)基團稱為「亞胺基(imino)」基團。當兩價的取代基(如S)經雙鍵結至一碳原子時，將所得的C(=S)基團稱為「硫基羰基(thiocarbonyl)」基團。
或者，兩價的取代基(如O、S、C(O)、S(O)或S(O)2)可經兩個單鍵連接至兩個不同之碳原子。舉例而言，O為兩價取代基，可鍵結至相鄰之兩個碳原子上，以提供環氧化物基團，或是O可在相鄰或非相鄰碳原子之間形成橋聯的醚基團，稱為「氧基(oxy)」基團，例如橋聯環己基的1,4-碳形成[2.2.1]-氧基雙環系統。再者，任何取代基可經連接基鍵結至碳或其他原子，連接基為例如(CH2)n或(CR’2)n，其中n為1、2、3或更大，且各R’經獨立地選出。
C(O)和S(O)2基團可結合到一或兩個非碳原子的雜原子，如氮。舉例而言，當C(O)基團結合到一個碳和一個氮原子時，所得的基團稱為「醯胺」或「甲醯胺」。當C(O)基團結合到兩個氮原子時，該官能基稱為脲。當S(O)2基團結合到一個碳和一個氮原子時，所得的單元稱為「磺醯胺」。當S(O)2基團結合至兩個氮原子時，所得的單元稱為「胺磺酸鹽」。
經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基和環烯基以及其他經取代之基團還包括其中之一或多個氫原子鍵被一或多個碳原子鍵或雜原子鍵(包括雙鍵或參鍵)置換的基團，例如(但不限於)羰基(側氧基)、羧基、酯、醯胺、醯亞胺、胺甲酸乙酯及脲基團中的氧；及亞胺、羥基亞胺、肟、腙、脒、胍及腈中的氮。
經取代之環基團，如經取代之環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，也包括其中之氫原子鍵被碳原子鍵置換的環及稠合環系統。因此，經取代之環烷基、芳基、雜環基及雜芳基也可如本文所界定經烷基、烯基及炔基取代。
本文使用的術語「環系統」係指包含一個、兩個、三個或更多環的基團部分，其可經非環基團或經其他環系統或是兩者取代，該等環可為完全飽和、部分未飽和、完全未飽和或芳族的，且當該環系統包括多於一個單環時，該等環可稠合、橋聯或螺環化。所謂「螺環化」，如本領域所熟知，係指其中之兩個環在單一四級碳原子稠合的一類結構。
至於如本文所述任何含有一或多個取代基的基團，當然可以理解的是，這些基團不包含任何立體上不實用及/或合成上不可行之取代或取代方式。另外，本揭示標的之化合物包括所有從彼等化合物之取代所產生的立體化學異構物。
本文描述之化合物中所選擇的取代基具有遞迴性(recursive degree)。在此背景下，「遞迴取代基(recursive substituent)」係指取代基可自身在另一情況重複或是自身重複第一個取代基的另一取代基在另一情況重複。由於此取代基的遞迴本質，理論上，大數目會出現在任何給出之申請專利範圍中。在藥物化學及有機化學領域具有通常知識的人員理解到，此取代基的所有數目係受到所欲化合物之所想要性質的合理限制。此等性質包括(僅為舉例而非限制)物理性質(如分子量、溶解度或log P)、應用性質(如違反所欲目標之活性)及實用性質(如合成容易度)。
遞迴取代基為本揭示標的所想要的一個態樣。在藥物化學及有機化學領域具有通常知識的人員會了解到此一取代基之多用性。對於本揭示標的之申請專利範圍中所出現之遞迴取代基的程度，總數目應如上文說明來決定。
烷基包括直鏈及支鏈烷基，而環烷基具有從1至約20個碳原子，通常為從1至12個碳，或在一些具體例中為從1至8個碳原子。直鏈烷基的實例包括具有1至8個碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基。支鏈烷基的實例包括(但不限於)異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基、異戊基及2,2-二甲基丙基。本文使用的術語「烷基」涵蓋正烷基、異烷基和反異烷基，以及烷基的其他支鏈形式。代表性經取代之烷基可經任何上列基團(例如胺基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基及鹵素)取代一或多次。在本文中關於「在鏈內或在鏈末端上可任擇地包含」基團部分之烷基鏈基團的描述，此術語表示該基團部分可置於烷基鏈的兩個次單元之間、或是可置於該鏈未經取代之末端上、或是可置於該鏈和該鏈之連接點之 間(例如至羰基、NR或O基團)。舉例而言，烷基苄醯基為在該烷基及羰基之間置有苯基的烷基鏈，符合以上描述；N-烷基苯基甲醯胺基為在該烷基和該胺基羰基之間置有苯基的烷基鏈，符合以上描述。
除非另外說明，術語「亞烷基」意指一至六個碳原子的線狀飽和之兩價烴基或是一至六個碳原子的支鏈飽和之兩價烴基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基及類似基。
術語「羰基」意指C=O。
術語「羧基」及「經基羰基」意指COOH。
環烷基為環狀烷基，如(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，及環辛基。在一些具體例中，環烷基可有3至約8-12個環員，而在其他具體例中，環碳原子的數目為從3至4、5、6或7的範圍。環烷基進一步包括多環狀環烷基，如(但不限於)降莰基、金剛烷基、龍腦基、莰基、異莰基及蒈烯基，稠合環，如(但不限於)十氫萘基(decalinyl)及類似基。環烷基也包括經如本文界定之直鏈或支鏈烷基取代的環。代表性經取代之環烷基可經單取代或經多次取代，如(但不限於)2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-經雙取代之環己基，或是經單、雙或三取代之降莰基或環庚基，其可經胺基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基及鹵素取代。術語「環烯基」，單獨或併用，意指環狀烯基。
術語「碳環狀」、「碳環基」及「碳環」意指其中之環原子為碳的環結構，如環烷基或芳基。在一些具體例中，碳環有3至8個環員，而在其他具體例中，環碳原子的數目為4、5、6或7。除非特別有相反的表示，碳環狀環可經多達N-1個取代基取代，其中N為碳環狀環的大小，舉例而言，烷基、烯基、炔基、胺基、芳基、 羥基、氰基、羧基、雜芳基、雜環基、硝基、硫基、烷氧基及鹵素，或是如上所列之其他基團。碳環基環可為環烷基環、環烯基環或芳基環。碳環基可為單環狀或多環狀，且若為多環狀，各環可獨立地為環烷基環、環烯基環或芳基環。
(環烷基)烷基，也稱為環烷基烷基，為如上所界定的烷基，其中該烷基的氫或碳鍵經如上所界定之環烷基鍵置換。
烯基包括如上所界定之直鏈和支鏈烷基及環狀烷基，除了在兩個碳原子之間存在至少一個雙鍵之外。因此，烯基有從2至約20個碳原子，且通常為從2至12個碳，或是在一些具體例中，從2至8個碳原子。實例包括(但不限於)乙烯基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基及己二烯基等等。
環烯基包括在2個碳之間有至少一個雙鍵的環烷基。因此，例如環烯基包括(但不限於)環己烯基、環戊烯基和環己二烯基。環烯基可具有從3至約8-12個環員，而在其他具體例中，環碳原子的數目為從3至5、6或7的範圍。環烷基進一步包括多環狀環烷基，如(但不限於)降莰基、金剛烷基、龍腦基、莰基、異莰基及蒈烯基，及稠合環，如(但不限於)十氫萘基及類似基，條件是它們在一環中包括至少一個雙鍵。環烯基也包括經如上所界定之直鏈或支鏈烷基取代的環。
(環烯基)烷基為如上所界定之烷基，其中該烷基的氫或碳鍵經如上所界定之環烯基鍵置換。
炔基包括直鏈和支鏈烷基，除了在兩個碳原子之間存在至少一個參鍵之外。因此，炔基有從2至約20個碳原子，且通常為從2至12個碳，或是在一些具體例中，從2至8個碳原子。實例包括 (但不限於)-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)及-CH2C≡C(CH2CH3)等等。
除非另外說明，術語「雜烷基」，本身或與另一術語併用，意指由指名的碳原子數目及一或兩個選自於由O、N和S組成之群組中的雜原子組成之穩定直鏈或支鏈烷基，且其中該氮和硫原子可任擇地氧化，而該氮雜原子可任擇地四級化。雜原子可置於該雜烷基之任何位置，包括該雜烷基的其餘部分和其所連接的片段之間，以及連接至該雜烷基中最遠端的碳原子上。實例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2CH2-S(=O)-CH3及-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3。至多有兩個雜原子可相鄰，例如-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。
「環雜烷基」環為含有至少一個雜原子之環烷基。環雜烷基環還可稱為「雜環基」(如下文所述)。
除非另外說明，術語「雜烯基」，本身或與另一術語併用，意指由指名的碳原子數目及一或兩個選自於由O、N和S組成之群組中的雜原子組成之穩定直鏈或支鏈烷基單未飽和或雙未飽和的烴基，且其中該氮和硫原子可任擇地氧化，而該氮雜原子可任擇地四級化。至多有兩個雜原子可相鄰放置。實例包括-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-CH2-CH=CH-CH2-SH及-CH=CH-O-CH2CH2-O-CH3。
芳基為環中不含雜原子之環狀芳族烴。因此，芳基包括(但不限於)苯基、薁基、并環庚三烯基、聯苯基、二環戊二烯并苯基、茀基、菲基、聯伸三苯基、芘基、稠四苯基、基、伸聯苯基、蔥基及萘基。在一些具體例中，芳基在該基團的環部分中含有約6至約14個碳。芳基可如上文所界定未經取代或經取代。代表性經取代之芳基可為經單次取代或經多次取代，如(但不限於)2-、3-、4- 、5-或6-經取代之苯基或2-8經取代之萘基，其可經如上文列出之彼等碳或非碳基團取代。
芳烷基為如上文界定之烷基，其中烷基之氫或碳鍵基團經如上文界定之芳基鍵所置換。代表性芳烷基包括苄基和苯乙基及稠合(環烷基芳基)烷基，如4-乙基-二氫茚基。芳烯基為如上所界定之烯基，其中之該烷基之氫或碳鍵經如上文界定之芳基鍵所置換。
雜環基或術語「雜環基」包括含有3個環員或3個環員以上之芳族及非芳族環化合物，其中的一或多個為雜原子，如(但不限於)N、O及S。因此，雜環基可為環雜烷基或雜芳基，或是若為多環，任何其等組合。在一些具體例中，雜環基包括3至約20環員，而其他的此等基團有3至約15環員。命名為C2-雜環基之雜環基可為具有兩個碳原子及三個雜原子之5環、有兩個碳原子及四個雜原子之6環諸如此類。同樣地，C4-雜環基可為有一個雜原子之5環、有兩個雜原子之6環諸如此類。碳原子數目加上雜原子數目的總和等於環原子的總數目。雜環基環還可包括一或多個雙鍵。雜芳基環為雜環基的一個具體例。「雜環基」包括稠合環類，包括含有稠合芳族及非芳族基團的環類。舉例而言，二氧五環基環及苯二氧五環基環系統(亞甲二氧基苯基環系統)均為本文所意指的雜環基。該片語也包括含有雜原子(如(但不限於)啶基)的多環系統。雜環基可未經取代或是經如上文所討論之基團取代。雜環基包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、六氫吡基、啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基，苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉 基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基及喹唑啉基。代表性經取代之雜環基可經單次取代或經多次取代，如(但不限於)哌啶基或喹啉基，其經如上文列出之基團2-、3-、4-、5-或6-取代或雙取代。
雜芳基為含有5或5個以上環員之芳族環化合物，其中一或多個為雜原子，如(但不限於)N、O及S；舉例來說，雜芳基環可有5至約8-12個環員。雜芳基為具有芳族電子結構的各種雜環基。命名為C2-雜芳基的雜芳基可為有兩個碳原子及三個雜原子之5環、有兩個碳原子及四個雜原子之6環諸如此類。同樣地，C4-雜芳基可為有一個雜原子之5環、有兩個雜原子之6環諸如此類。碳原子數目加上雜原子數目的總和等於環原子的總數目。雜芳基包括(但不限於)如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基及喹唑啉基等基團。雜芳基可未經取代或經如上文所論之基團取代。代表性經取代之雜芳基可經如上文所列出之基團一次或多次取代。
芳基及雜芳基的其他實例包括(但不限於)苯基、聯苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑基、蔥基(1-蔥基、2-蔥基、3-蔥基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、異噁唑基、喹唑啉基、茀基、基、異二氫茚基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基 (1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡基、嗒基(3-嗒基、4-嗒基、5-嗒基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、異喹啉基(1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氫-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氫-苯并[b]噻吩基、(2-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、3-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑 基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b,f]氮呯(5H-二苯并[b,f]氮呯-1-基、5H-二苯并[b,f]氮呯-2-基、5H-二苯并[b,f]氮呯-3-基、5H-二苯并[b,f]氮呯-4-基、5H-二苯并[b,f]氮呯-5-基)、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呯(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呯-1-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呯-2-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呯-3-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呯-4-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呯-5-基)及類似基團。
雜環基烷基為如上文所界定之烷基，其中如上文所界定之烷基的氫或碳鍵經如上文所界定之雜環基鍵所置換。代表性雜環基烷基包括(但不限於)呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及吲哚-2-基丙基。
雜芳基烷基如上文所界定之烷基，其中烷基之氫或碳鍵經如上文所界定之雜芳基鍵所置換。
術語「烷氧基」係指氧原子連接至如上文界定之烷基，包括環烷基。線狀烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及類似基團。分支狀烷氧基之實例包括(但不限於)異丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異戊氧基、異己氧基及類似基團。環狀烷氧基之實例包括(但不限於)環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及類似基團。烷氧基可包括1至約12-20個鍵結至氧原子之碳原子，且可進一步包括雙或參鍵，並還可包括雜原子。舉例而言，烯丙氧基為本文所意指的一種烷氧基。甲氧乙氧基也是本文所意指的一種烷氧基，如在一個結構之兩個相鄰原子經取代的背景之下的亞甲二氧基。
術語「硫基烷氧基」係指先前界定之烷基經由一硫原子連接到該母分子基團部分上。
術語「醣苷氧基」係指醣苷經由一氧原子連接到該母分子基團部分。
術語「烷氧基羰基」表示酯基團；亦即烷氧基經由羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基及類似基團)連接到該母分子基團部分。
除非另外說明，術語「鹵基」或「鹵素」或「鹵化物」，本身或作為另一取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟、氯或溴。
「鹵基烷基」包括單鹵基烷基、多鹵基烷基(其中所有鹵基原子可以是相同的或不同的)以及全鹵基烷基(其中所有的氫原子置換為鹵素原子，如氟基)。鹵基烷基之實例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基及類似基團。
「鹵基烷氧基」包括單鹵基烷氧基、多鹵基烷氧基(其中所有鹵基原子可以是相同的或不同的)以及全鹵基烷氧基(其中所有氫原子置換為鹵素原子，如氟基)。鹵基烷氧基之實例包括三氟甲氧基、1,1-二氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、1,3-二溴-3,3-二氟丙氧基、全氟丁氧基及類似基團。
術語「(Cx-Cy)全氟烷基」，其中x<y，意指有最少x個碳原子及最多y個碳原子之烷基，其中所有氫原子置換為氟原子。較佳為-(C1-C6)全氟烷基，更佳為-(C1-C3)全氟烷基，最佳為-CF3。
術語「(Cx-Cy)全氟亞烷基」，其中x<y，意指有最少x個碳原子及最多y個碳原子之烷基，其中所有氫原子置換為氟原子。較佳為-(C1-C6)全氟亞烷基，更佳為-(C1-C3)全氟亞烷基，最佳為-CF2-。
術語「芳氧基」及「芳基烷氧基」分別指鍵結至一氧原子之芳基及在烷基部分上鍵結至氧原子之芳烷基。實例包括(但不限於)苯氧基、萘氧基及苄氧基。
本文所用之術語「醯基」係指含有羰基部分之基團，其中經由羰基碳原子鍵結至該基團上。羰基碳原子也鍵結至另一碳原子，該另一碳原子可為烷基、芳基、芳烷基環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或相似基團的一部分。在其中之羰基碳原子鍵結至氫的特別情況下，該基團是「甲醯基」，為如本文所界定之醯基。醯基可包括0至約12-20個鍵結至羰基上的額外碳原子。醯基可包括本文所意指的雙或參鍵。丙烯醯基為醯基的一個實例。醯基還可包括本文所意指的雜原子。菸鹼醯基(吡啶基-3-羰基)為本文所意指之醯基的一個實例。其他實例包括乙醯基、苄醯基、苯基乙醯基、吡啶基乙醯基、桂皮醯基及丙烯醯基及類似基團。當含有鍵結至羰基碳原子之碳原子的基團含有鹵素時，該基團稱為「鹵基醯基」。一個實例為三氟乙醯基。
術語「胺」包括一級、二級和具有例如N(基團)3之式的三級胺，其中各基團可獨立地為H或非H，如烷基、芳基及類似基團。胺包括(但不限於)R-NH2，例如烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R2NH，其中各R為獨立地選出，如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、雜環基胺及類似基團；及R3N，其中各R為獨立地選出，如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺及類似基團。術語「胺」也包括本文使用的銨離子。
「胺基」為-NH2、-NHR、-NR2、-NR3 +形式之取代基，其中各R為獨立地選出，且使各形式質子化(除了-NR3 +之外，其無法質子化)。因此，任何經胺基取代之化合物可視為胺。本文所意指的 「胺基」可為一級、二級、三級或四級胺基。「烷基胺基」包括單烷基胺基、二烷基胺基及三烷基胺基。
「銨」離子包括未經取代之銨離子NH4 +，但除非另外指明，它也包括任何質子化或四級化形式的胺。因此，三甲基銨鹽酸鹽和氯化四甲基銨均為本文所意指的銨離子及胺。
術語「醯胺」(或「醯胺基」)包括C-及N-醯胺基團，亦即分別為-C(O)NR2及-NRC(O)R基團。因此，醯胺基團包括(但不限於)一級甲醯胺基團(-C(O)NH2)和甲醯胺基團(-NHC(O)H)。「甲醯胺基」或「胺基羰基」為式C(O)NR2之基團，其中R可為H、烷基、芳基等等。
術語「疊氮基」係指N3基團。「疊氮化物」可為有機疊氮化物或是可為疊氮化物(N3 -)陰離子的鹽。術語「硝基」係指鍵結至有機基團部分之NO2基團。術語「亞硝基」係指鍵結至有機基團部分之NO基團。術語硝酸(nitrate)指鍵結至有機基團部分的ONO2基團或是硝酸(NO3 -)陰離子的鹽。
術語「胺甲酸乙酯」(「胺甲醯基」)包括N-及O-胺甲酸乙酯基團，亦即分別為-NRC(O)OR及-OC(O)NR2基團。
術語「磺醯胺」(或「磺醯胺基」)包括S-及N-磺醯胺基團，亦即分別為-SO2NR2及-NRSO2R基團。因此，磺醯胺基團包括(但不限於)胺磺醯基(-SO2NH2)。以式-S(O)(NR)-表示之有機硫結構被理解為意指磺醯亞胺，其中氧和氮原子均鍵結至硫原子，該硫原子同時鍵結到兩個碳原子。
術語「脒」或「脒基」包括式-C(NR)NR2基團。脒基通常為-C(NH)NH2。
術語「胍」或「胍基」包括式-NRC(NR)NR2基團。胍基通常為-NHC(NH)NH2。
如本領域所熟知的「鹽」包括呈離子形式之有機化合物(如羧酸、磺酸或胺)與對應離子的組合。舉例而言，呈陰離子形式的酸可與陽離子(如金屬陽離子，例如鈉、鉀及類似金屬)形成鹽類；與銨鹽，如NH4 +或各種胺類陽離子，包括四烷基銨鹽(如四甲基銨)或其他陽離子(如三甲基鋶)及類似物形成鹽類。「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」的鹽為由一種經證實可為人類攝取且通常為無毒性之離子形成的鹽，例如氯鹽或鈉鹽。「兩性離子」為一種內鹽，其可形成於具有至少兩個離子化基團的分子內，該等離子化基團中的一個形成陰離子而另一個為陽離子，彼此互相平衡。舉例而言，胺基酸(如甘胺酸)可以兩性離子形式存在。「兩性離子」為一種本文所意指之鹽。本文描述之化合物可呈鹽形式。術語「鹽」包含本文所述化合物之游離酸或游離鹼的加成鹽類。鹽可為「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有可應用在醫藥用途範圍內的具毒性之鹽。儘管如此，醫藥學上不可接受之鹽可能具有如高結晶性的特性，而可應用在實施本揭示內容上，例如應用在本揭示內容之化合物的合成、純化或形成過程。
合適的醫藥學上可接受之酸加成鹽可從無機酸或從有機酸來製備。無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當的有機酸可選自於脂肪族、環脂肪族、芳族、芳脂類、雜環類、羧酸類及磺酸類的有機酸，實例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、羥丁二酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、羥萘酸(embonic acid，pamoic acid)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯 磺酸、磺酸、磺胺酸、環己胺磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。醫藥學上不可接受之酸加成鹽的實例包括例如過氯酸鹽及四氟硼酸鹽。
合適的醫藥學上可接受之本揭示的化合物的鹼加成鹽包括例如金屬鹽，包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽，比如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽也包括自鹼性胺生成之有機鹽，比如N,N’-二苄基亞乙二胺、氯普羅卡因、膽鹼、二乙醇胺、伸乙二胺、葡甲胺(N-甲基還原葡糖胺)及普羅卡因。醫藥學上不可接受之鹼加成鹽的實例包括鋰鹽及氰酸鹽。雖然醫藥學上不可接受之鹽一般來說不適用於藥物，此等鹽可能適用於例如作為式(I)化合物之合成過程中的中間物，例如彼等經由再結晶的純化過程。所有的這些鹽可經由習知方法自依據式(I)之相對應化合物來製備，例如藉由使適當之酸或鹼與依據式(I)之化合物反應。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指非毒性無機或有機酸及/或鹼加成鹽，參見例如，Lit等人，Salt Selection for Basic Drugs(1986),Int J.Pharm.,33,201-217，在此併入本文供參考。
「水合物」為一種與水分子一起存在於組成物中之化合物。該組成物可包括化學計量的水，如單一水合物或二水合物，或可包括隨機含量的水。本文所用的術語「水合物」係指固態形式，亦即於水溶液中之化合物，雖然其亦可水合化，但並非本文術語所用之水合物。
「溶劑合物」為一種相似的組成物，除了是以非水的溶劑取代水之外。舉例而言，甲醇或乙醇可形成一種「醇化物」，其可為化學計量或非化學計量。本文使用之術語「溶劑合物」係指固態形式，亦即於溶劑溶液中之化合物，雖然其亦可溶劑化，但並非為本文術語所用之溶劑合物。
「前藥」，如本領域所熟知，為一種可投與至患者的物質，該物質在該患者體內經由生化作用(如酵素)活體內轉化為活性之醫藥學成分。前藥的實例包括羧酸基團的酯類，其可藉由在人類和其他哺乳動物之血液中可發現的內生性酯酶進行水解。用以選擇並製備合適前藥衍生物的習知程序描述於例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985之中。
另外，當本揭示內容的特徵或態樣以馬庫西群組之形式描述時，習於此藝者將會認知到本文描述之化合物也藉此以馬庫西群組之任何個別成員或是成員之次群組來描述。舉例而言，若X描述為選自於由溴、氯及碘組成之群組中，相當於完整描述了X之所請範圍為溴以及X所請範圍為溴及氯。再者，當本揭示內容的特徵或態樣以馬庫西群組之形式描述時，習於此藝者將會認知到本揭示內容也藉此以馬庫西群組之個別成員或是成員之次群組的任何組合來描述。因此，舉例而言，若X描述為選自於由溴、氯及碘組成之群組中且Y描述為選自於由甲基、乙基及丙基組成之群組中時，相當於完整描述了X所請範圍為溴且Y所請範圍為甲基。
如果一變數之值必須是整數(例如烷基中之碳原子數目或環中之取代基數目)且以範圍加以描述(例如0-4)時，其意思是指該值可為介於0和4之間並包括0和4的任何整數，亦即0、1、2、3或4。
在各個具體例中，如用於本發明方法中之化合物或是化合物組，可為以上具體例之任何組合及/或次組合的任一者。
在各個具體例中，係提供顯示於任何實施例中或示範性化合物中的化合物。限制條件可應用在任何揭示類型或具體例中，其中任何一或多個其他以上揭示之具體例或種類可被排除在此等類別或具體例之外。
本揭示進一步包含根據式(I)的分離化合物。「分離化合物」一詞係指式(I)的化合物之製備物或根據式(I)化合物之混合物，其中在該化合物或該等化合物之合成過程中將該分離化合物從使用的試劑中及/或形成之副產物中分離出來。「分離」並非意指該製備物達成技術上純化(同質)，而是指對於化合物而言其純度足以作為治療用途使用。較佳地，「分離化合物」係指式(I)化合物之製備物或根據式(I)化合物之混合物，其包含指定之化合物或根據式(I)化合物之混合物在總重量中至少佔10個重量百分比的含量。較佳地，該製備物含有指定之化合物或化合物之混合物在總重量中至少佔50個重量百分比的含量；更佳地，在總重量中至少佔80個重量百分比的含量；且最佳地，在該製備物總重量中至少佔90個重量百分比、至少佔95個重量百分比或至少佔98個重量百分比的含量。
本文描述之化合物及中間物可自其等之反應混合物中分離並經由標準技術(過濾、液液萃取、固相萃取、蒸餾、再結晶或層析，包括快速管柱層析或HPLC)純化。
本文所述之化合物的異構性及互變異構性 互變異構性
在本揭示中，可了解的是，式(I)化合物或其鹽可展現出互變異構現象，藉由交換兩個原子之間的一個氫原子(該氫原子與任一個原子形成共價鍵)，兩個化合物能夠容易地相互轉換。因為該等互變異構化合物互相以動態平衡存在，它們被視為相同化合物的不同異構形式。可了解的是，本說明書中所繪製之化學式僅僅是可能之互變異構形式的一種。然而，也可了解的是，本揭示涵蓋了任何互變異構形式，而並非只限制於任何一種化學式圖示所採用的互變異構形式。本說明書中之化學式圖示僅僅是可能之互變異構形式的一種，可了解的是，本說明書涵蓋繪製之化合物的所有可能互變異 構形式，並非僅僅是這些方便在此以圖形表示的互變異構形式。舉例而言，互變異構性可經由如下所表示之以波形線鍵結的吡唑基來展現。雖然兩種取代基均被命名為4-吡唑基，顯然在各結構中由不同的氮原子帶著氫原子。
此一互變異構性也可發生在經取代之吡唑上，如3-甲基、5-甲基或3,5-二甲基吡唑及類似物。互變異構性的另一實例為醯胺基-亞胺基(當呈環狀時，為內醯胺-內醯亞胺)之互變異構性，如見於具有環氧原子相鄰於環氮原子之雜環化合物。舉例而言，平衡式： 互變異構性的一個實例。據此，本文所 描述之一個互變異構物結構乃意欲包括另一個互變異構物。
光學異構性
將了解的是，當本揭示之化合物含有一個或多個手性中心時，該化合物可存在於且可分離為純鏡像異構或非鏡像異構形式或是消旋混合物。本揭示因此包括任何可能之本文所述化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物或其等之混合物。
由於手性中心之存在所形成的異構物包含一對不重疊之異構物，稱之為「鏡像異構物」。純化合物之單一鏡像異構物具光學活性，亦即它們能夠使平面偏極光的平面旋轉。單一鏡像異構物係依據嵌-英格-普洛法則(Cahn-Ingold-Prelog system)命名。取代基的優先性係根據原子量來排列，該系統化程序為，原子量越大者可優先排列。一旦決定了四種基團的優先排列順序，將分子定位，使得排列優先性最低之基團位在遠離觀者的一方。接著，若是其他 基團的降序排列以順時鐘方向進行，該分子稱為(R)，倘若其他基團的降序排列以逆時鐘方向進行，該分子稱為(S)。在方案14的實施例中，嵌-英格-普洛排序為A>B>C>D。排在最後的原子D被定位在遠離觀者的一方。
本揭示意欲涵蓋非鏡像異購物以及它們之消旋和拆分(resolved)、非鏡像異構和鏡像異構物之純形式及其等之鹽類。非鏡像異構對可藉由已知分離技術(包括正相及逆相層析法和結晶法)來拆分。
「分離光學異構物」係指一化合物實質上已經自相同化學式之相對應光學異構物中純化。較佳地，分離異構物的純度為至少約80重量%，較佳地，純度為至少90重量%，更佳地，純度為至少98重量%，最佳地，純度為至少約99重量%。
分離旋光異構物可經由已知之手性分離技術從消旋混合物中純化。根據一個這樣的方法，本文所述化合物之消旋混合物或其之手性中間物經由HPLC，使用合適的手性管柱，分離出99%(重量%)之純旋光異構物，合適的手性管柱為例如DAICEL®手性PAK®族之系列管柱的一種(Daicel Chemical Industries,Ltd.,Tokyo,Japan)，根據製造商的說明書來操作管柱。
旋轉異構性
需了解的是，由於對於醯胺鍵鍵聯之限制旋轉(如下文所述)的化學性質(亦即共振賦予C-N鍵的某些雙鍵特性)，可能會觀察到不同之旋轉異構物種，甚至在一些情況下，可分離這些物種(參見下 文)。進一步了解的是，某些結構元素，包括醯胺之氮上立體部分或取代基，可促進旋轉異構體之穩定性，達到使化合物分離成為單一穩定之旋轉異構體且永遠存在的穩定程度。因此，本揭示包括任何可能之穩定的式(I)旋轉異構體，其在治療癌症或其他增生性疾病狀態上具有生物活性。
地域異構性(Regioisomerism)
在一些具體例中，本文所述化合物在芳族環上的取代基具有特別之空間配置，其與該化合物類型所展現之結構活性關係有關。這樣的取代配置經常用編號系統來表示；然而，不同的編號系統之間經常是不一致的。在六員芳族系統中，針對空間配置的一般命名法為：1,4-取代為「對」，1,3-取代為「間」，而1,2-取代為「鄰」，如下文所示。
在各個具體例中，例如本發明之化合物或用於本發明方法中之化合物或化合物組，可為以上列示具體例之任何組合及/或次組合的任一者。
具體例
在各種具體例中，本揭示涉及芳黴素A及B之類似物。芳黴素A及B分別指下列結構之天然物：
芳黴素A化合物在如上文結構中所界定之R1位置上帶有一氫原子，而芳黴素B化合物在彼位置上帶有一硝基。在上述結構中標示為基團R2的脂質尾為正烷基、異烷基及反異烷基醯基，該等基團總共具有11至15個碳原子，並與N-Me-D-Ser殘基形成醯胺鍵。除非另外指定，本文使用的術語「芳黴素類」、「芳黴素A」、「芳黴素B」、「芳黴素Ax」、「芳黴素天然物」及類似用語係指這些天然物。術語「芳黴素類似物」、「芳黴素衍生物」及類似用語係指本文揭示之化合物不符於在此界定之芳黴素A或芳黴素B的結構類型。本揭示之化合物不同於如上文所指定之天然物。
在各個具體例中，本文所述之芳黴素類似物，亦即本文所揭示及請求之新穎結構，展現出更為廣效之抗生素活性，也就是說，比稱為芳黴素A及B的天然物可對抗更廣泛之不同細菌種。
本文也提供使用本文所述化合物、使用芳黴素A及B治療細菌感染之方法，例如用來對抗根據通常知識不被預期可接受芳黴素A及B治療的細菌種或株。
在一態樣中，本文描述式(I)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為鍵、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；及R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或 NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；及R20b為H或可任擇經取代之烷基；或X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取 代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨立 為H、SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(I)之碳的一個連接點；或X 選自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(I)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之 ，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C； R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可 裂解之基團以提供式(I)的化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pS(O)R’、(CH2)0-pS(O)2R’、(CH2)0-pS(O)2N(R’)2、(CH2)0-pSO3R’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0-pC(S)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pOC(O)R’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pOC(O)N(R’)2、(CH2)0-pC(S)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)C(S)R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0-pN(COR’)COR’、(CH2)0-pN(OR’)R’、 (CH2)0-pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0-pC(O)N(OR’)R’或(CH2)0-pC(=NOR’)R’；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基取代；或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統進一步含有1-3個額外的雜原子，選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至芳基或雜芳基、(C3-C10)環烷基或單或雙環3-10員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在一具體例中，為式(I)的化合物，其中E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基。在一具體例中，E1為亞甲基、亞乙基或亞丙基。在另一具體例中，E2為亞甲基、亞乙基或亞丙基。在進一步之具體例中，為式(I)的化合物，其中E1為(C1-C6)烷基，且L1為鍵。在另一具體例中，為式(I)的化合物，其中E1及E2各自獨立為(C3-C7) 環烷基。在一具體例中，E1及E2各自獨立選自於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
仍在另一具體例中，為式(I)的化合物，其中E1及E2各自獨立為雜芳基。在一具體例中，E1及E2各自獨立選自於噻吩基、噻嗯基、呋喃基、哌喃基、噻二唑基、苯并噻二唑基、異苯并呋喃基、苯并哌喃基、基、啡噻基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、異喹啉基、喹啉基、呔基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、噁唑基、啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啶基、啡啉基、啡基、啡呻基、啡噻基、呋吖基及啡基。在另一具體例中，E1為吡啶基。在另一具體例中，E2為吡啶基。在進一步之具體例中，E1及E2可任擇經至少一個F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基或其組合取代。在另一具體例中，L1為O。在進一步之具體例中，L1為S。仍在另一具體例中，L1為C(O)。仍在另一具體例中，L1為鍵。
在另一具體例中，為式(I)的化合物，其中L2為鍵。在進一步之具體例中，L2為亞甲基、亞乙基、正亞丙基、異亞丙基、正亞丁基、異亞丁基或第三亞丁基。
在一具體例中，為式(I)的化合物，其中X選自於
在另一具體例中，為式(I)的化合物，其中X為 ，其中Rz選自於 H、N(CH3)2、NHSO2CH3、OH、NH2、
在另一具體例中，為式(I)的化合物，其中R4、RA7、RA7’、RA5、RA5、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4、RA4’、RA10、RA10’各自獨立為H。
在一具體例中，為式(I)的化合物，具有式(IA)之結構： 其中E1、E2、L1、L2、X、R1、R2、R3、R4、R4’、R4’’、RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、RA10’、n2、n3及m為如本文所界定，或其之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一具體例中，為式(IA)的化合物，具有式(IB)之結構： 其中n8及n9各自獨立為0、1、2或3；G1及G2各自獨立為氫或醣苷殘基或在生理條件下可裂解之基團以提供式(IB)化合物，其中G1或G2分別為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在一具體例中，為式(IB)的化合物，其中G1及G2各為氫，且X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取 代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨 立為H、SO2(C1-C6)烷基，或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、 OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(IB)之碳的一個連接點。
在另一具體例中，為式(IB)的化合物，其中X為C(O)R20，且R20為可任擇經取代之烷基。在另一具體例中，為式(IB)化合物，其中X為C(O)R20，且R20為可任擇經取代之烷氧基。在一些具體例中，為式(IB)化合物，其中R20為經NH2取代之烷氧基。
在另一具體例中，為式(IB)之化合物，其中X為NR20aR20b，R20a為可任擇經取代之烷基，且R20b為H。在進一步具體例中，為式(IB)化合物，其中X為NR20aR20b，R20a為經羥基取代之烷基，且R20b為H。在進一步具體例中，為式(IB)化合物，其中X為NR20aR20b，R20a為經兩個羥基取代之烷基，且R20b為H。在進一步之具體例中，為式(IB)化合物，其中X為NR20aR20b，R20a為經三個羥基取代之烷基，且R20b為H。在進一步之具體例中，為式(IB)化合物，其中X為NR20aR20b，R20a為經羥基取代之烷基，且R20b為H。在另一具體例中，為式(IB)化合物，其中X為NR20aR20b，R20a為經甲氧基取代之烷基，且R20b為H。在另一具體例中，為式(IB)化合物，其中X為C(O)R20，且R20為可任擇經取代之烷氧基。在一些具體例中，為式(IB)化合物，其中R20為經NH2取代之烷氧基。
在另一具體例中，為式(IB)化合物，其中X選自於
仍在另一具體例中，為式(IB)化合物，其中X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H。在另一具體例中，RB1及RB2各自獨立為(C1-C6)烷基。在一具體例中，RB1及RB2各自獨立為選自於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在進一步之具體例中，為式(IB)化合物，其中R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之 群組中；且波形線指R1與具有R1之式(IB)原子的連接點。在一具體例中，Y為H。在另一具體例中，Y為CH2OH。仍在另一具體例中，Y為CH2OC(=O)CH3。
在另一具體例中，為式(IB)化合物，其中X為 ，其中Rz選自於 H、N(CH3)2、NHSO2CH3、OH、NH2、。在進一步 之具體例中，Rz為OH。在另一具體例中，Rz為NH2。
在另一態樣中，本文描述式(II)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基； X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R25 為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨立為H、SO2(C1- C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基 或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(II)之碳的一個連接點；或X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2，其中RB為H或(C1-C6)烷基，或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(II)之碳的一個連接點；或X選 自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(II)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之 ，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C； R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(II)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基， 其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pS(O)R’、(CH2)0-pS(O)2R’、(CH2)0-pS(O)2N(R’)2、(CH2)0-pSO3R’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0-pC(S)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pOC(O)R’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pOC(O)N(R’)2、(CH2)0-pC(S)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)C(S)R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0-pN(COR’)COR’、(CH2)0-pN(OR’)R’、(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0-pC(O)N(OR’)R’或(CH2)0-pC(=NOR’)R’；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代； 或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子可任擇地形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統可任擇進一步含有1-3個額外的雜原子，選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環為線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或單或雙環3-10員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一具體例中，為一種具有式(IIG)結構之式(II)化合物： 其中E1、E2、L1、L2、X、R1、R2、R3、R4、R4’、R4’’、RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、RA10’、n2、n3及m如本文所界定；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本文描述式(III)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、5-員雜芳基或雙環雜芳基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；及R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；及R20b為H或可任擇經取代之烷基；或X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷 基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R25 為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨立為H、 SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(III)碳的連接點；或者X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2，其中RB為H或(C1-C6)烷基或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6) 烷基，且波形線指X與具有X之式(III)碳的連接點；或X選自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代之，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(III)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含任何下列 基團：可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取 代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C； R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(III)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pS(O)R’、(CH2)0-pS(O)2R’、(CH2)0-pS(O)2N(R’)2、(CH2)0-pSO3R’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0-pC(S)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pOC(O)R’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pOC(O)N(R’)2、(CH2)0-pC(S)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0- pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)C(S)R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0-pN(COR’)COR’、(CH2)0-pN(OR’)R’、(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0-pC(O)N(OR’)R’或(CH2)0-pC(=NOR’)R’；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代；或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子可任擇地形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統可任擇進一步含有1-3個額外的雜原子，選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或單或雙環3-10員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在一具體例中，為具有式(IIIA)結構之式(III)化合物： 其中E1、E2、L2、X、R1、R2、R3、R4、R4’、R4’’、RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、RA10’、n2、n3及m如本文所界定；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本文描述式(IV)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為鍵、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、- OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或者X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代； R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨 立為H、SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、 OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(IV)之碳的一個連接點；或者X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2其中RB為H或(C1-C6)烷基，或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(IV)之碳的一個連接點；或X選 自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基，及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(IV)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C；R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可 裂解之基團以提供式(IV)化合物，其中R2或R3分別為羥基、其中任何碳原子可任擇經J取代之；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R4’及R4’’中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pS(O)R’、(CH2)0-pS(O)2R’、(CH2)0-pS(O)2N(R’)2、(CH2)0-pSO3R’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0-pC(S)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pOC(O)R’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pOC(O)N(R’)2、(CH2)0-pC(S)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’、 (CH2)0-pN(R’)C(S)R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0-pN(COR’)COR’、(CH2)0-pN(OR’)R’、(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0-pC(O)N(OR’)R’或(CH2)0-pC(=NOR’)R’；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代；或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統進一步含有1-3個額外之雜原子，選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或單或雙環3-10員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在一具體例中，為具有式(IVA)結構之式(IV)化合物： 其中E1、E2、L1、L2、X、R1、R2、R3、R4、R4’、R4’’、RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、RA10’、n2、n3及m如本文所界定；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一具體例中，為具有式(IVB)結構之式(IVA)化合物： 其中n8及n9各自獨立為0、1、2或3；G1及G2各自獨立為氫或醣苷殘基、或在生理條件下可裂解之基團以提供式(IVB)化合物，其中G1或G2分別為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本文描述式(V)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為芳基；L1為鍵；L2為鍵；X為C(O)R20，且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基，其中任何烷基 可任擇經1至3個J取代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b；其中R25a及R25b各自獨立為H、 SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RC在每次的出現獨立地為H 或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(V)之碳的一個連接點；或X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H或CH2C(=O)H或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(V)之碳的一個連接點；或X選 自於 R1包含式(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H或(CH2)0-2OH；RA6為氫或(C1-C6)烷基，其中烷基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基 羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基，及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(V)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結或經由NR4連接至羰基碳，以分別提供醯胺或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C；R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(V)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代之；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pC(O)R’、 (CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’或(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代；或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子可任擇地形成3至8員單環雜環之環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在一具體例中，為具有式(VA)結構之式(V)化合物： 其中E1、E2、L1、L2、X、R1、R2、R3、R4、R4’、R4’’、RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、RA10’、n2、n3，及m如本文所界定；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一具體例中，為式(VB)化合物： 其中：n8及n9各自獨立為0、1、2或3；G1及G2各自獨立為氫或醣苷殘基、或在生理條件下可裂解之基團以提供式(VB)化合物，其中G1或G2分別為氫；L2為鍵；X為C(O)R20，且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、其中任何烷基 可任擇經1至3個J取代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b；其中R25a及R25b各自獨立為H、 SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(V)之碳的一個連接點；或X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H或CH2C(=O)H，或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(V)之碳的一個連接點；或X選 自於 R1包含式(IID)、(IIE)或(IIF)之群組 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H或(CH2)0-2OH；RA6為氫或(C1-C6)烷基，其中烷基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-一或二烷基胺 基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基，及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(V)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由NR4連接至羰基碳，以分別提供醯胺或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)C(O)R’或(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基 可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代；或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子可任擇地形成3至8員單環雜環之環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本文描述式(VI)化合物： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為鍵、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環 烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代； R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨立為H、 SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(VI)之碳的一個連接點；或 X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2，其中RB為H或(C1-C6)烷基或X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(VI)之碳的一個連接點；或X選 自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7) 環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(VI)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C；R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(VI)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4’’及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代； RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R’)2、(CH2)0-pSR’、(CH2)0-pS(O)R’、(CH2)0-pS(O)2R’、(CH2)0-pS(O)2N(R’)2、(CH2)0-pSO3R’、(CH2)0-pC(O)R’、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’、(CH2)0-pC(S)R’、(CH2)0-pC(O)OR’、(CH2)0-pOC(O)R’、(CH2)0-pC(O)N(R’)2、(CH2)0-pOC(O)N(R’)2、(CH2)0-pC(S)N(R’)2、(CH2)0-pNH-C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)OR’、(CH2)0-pN(R’)N(R’)CON(R’)2、(CH2)0-pN(R’)SO2R’、(CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2、(CH2)0-pN(R’)C(O)OR’,(CH2)0-pN(R’)C(O)R’,(CH2)0-pN(R’)C(S)R’,(CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2,(CH2)0-pN(R’)C(S)N(R’)2、(CH2)0-pN(COR’)COR’、(CH2)0-pN(OR’)R’、(CH2)0-pC(=NH)N(R’)2、(CH2)0-pC(O)N(OR’)R’或(CH2)0-pC(=NOR’)R’；其中p為4，各R’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基之取代基取代；或者，當兩個R’鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R’基團與其結合之該氮原子或該等氮原子可任擇地形成3 至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統可任擇進一步含有1-3個額外的雜原子，選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或單或雙環3-10員雜環；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在一具體例中，為式(VI)化合物，具有式(VIA)之結構： 其中E1、E2、L1、L2、X、R1、R2、R3、R4、R4’、R4’’、RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、RA10’、n2、n3及如本文所界定；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一具體例中，為式(VIA)化合物，具有式(VIB)之結構： 其中n8及n9各自獨立為0、1、2或3；G1及G2各自獨立為氫或醣苷殘基或在生理條件下可裂解之基團以提供式(VIB)化合物，其中G1或G2分別為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
仍在進一步具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中R1為式(IIAS)、(IIBS)、(IICS)或(IIDS)的基團 其中n1、n2、p、R5、R6及Y為如本文所界定，且波形線指R1與式(I-VI)中與R1鍵結之原子的連接點；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在一具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中R5為線狀或分支狀烷基。
在另一具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中R5為線狀或分支狀烷基，在烷基鏈內或烷基鏈末端上經一個或多個可任擇經取 代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之 取代，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C。
在另一具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中R5為芳基。
在另一具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中R5為雜芳基。
在進一步之具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中R5為任何下列基團： 其中r為0-1，s為0-14，t為0-14，條件是s+t22，且X1、X2、Y1及Y2各自獨立為C或N，條件是X1及X2中不超過一者且Y1及Y2中不超過一者為N，其中波形線指在式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)中R5與鍵結至R5之原子的連接點。
仍在另一具體例中、為任何式I-VI之化合物，其中R5為下列任一者：甲基、乙基、(C3-C22)-n-烷基、(C3-C22)-異烷基、(C4-C22)-反異烷基、萘基、(C2-C10)萘基、萘基甲基、(C2-C10)萘基甲基、聯苯基、(C2-C10)烷基聯苯基、聯苯基甲基、(C2-C10)烷基聯苯基甲基、(C4-C12)苯基、(C4-C12)苄基、(C2-C10)-1,2-二苯乙炔基或(Z)-或(E)-(C2-C10)-1,2-二苯乙烯基。
在進一步之具體例中，為任何式I、II、IV或V之化合物，其中E1及E2各自獨立為苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基或嗒基。
在進一步之具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中至少一個R2及R3為氫。
在進一步之具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基。
在進一步之具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中n2為1且n3為1。
在進一步之具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中至少一個R2及R3為羥基。
在進一步之具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中任何的RA1、RA2及RA4為氫，任何的RA3及RA5為甲基或其任何組合。
在進一步之具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中RA3為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、3-羥基丙基、4-羥基丁基或2,2,2-三氟乙基。
在進一步之具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中所有的R4及R6獨立地為氫或甲基。
在另一具體例中，為任何式I-VI之化合物，其中至少一個R2及R3為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，且n2或n3個別或同時為2。
在另一具體例中，提供式I、IV及V化合物，其中L1為鍵、O、S、NR4。
在另一具體例中，提供式I、IV及V化合物，其中L1為鍵、O、S、NR4，且E1及E2各自獨立地為芳基或雜芳基。
在另一具體例中，提供式I、IV及V化合物，其中L1為鍵、O、S、NR4，且E1及E2各自獨立地為苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基或嗒基。
在另一具體例中，提供式I-VI化合物，其中L2為鍵，且X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2，其中RB為H或(C1-C6)烷基。
在另一具體例中，提供式I-VI化合物，其中L2為鍵，且X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取 代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自獨 立為H、SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基 或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(I-VI)碳的連接點。
在另一具體例中，提供式I-VI化合物，其中L2為鍵，且X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中之至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；及R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基。
在另一態樣中，為水合物或代謝物，其包含任何上述化合物。
在另一態樣中，為藥學組成物，其包含任何上述化合物連同醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文描述以本文所述化合物於製備用於治療患者之細菌感染之藥物的用途。
在另一態樣中，為治療需要此治療之哺乳動物的方法，包含在足以供予該哺乳動物有利效果之頻率下及期間內投與抗菌有效量之任何上述化合物至該哺乳動物。在一具體例中，哺乳動物具有與細菌相關之感染，該感染對芳黴素A2治療具抗藥性。在進一步之具體例中，造成該細菌感染的細菌種為涉及白喉桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、味精生產菌(Corynebacterium glutamicum)、空腸區桿菌(Campylobacter jejuni)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)、幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)cremoris亞種、乳酸乳球菌lactis亞種、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、馬紅球菌(Rhodococcus equi)、不透明紅球菌(Rhodococcus opacus)、頭狀葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、柯氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、人葡萄球菌人亞種(Staphylococcus hominis subsp.Hominis)、人葡萄球菌Novobiosepticus亞種、路鄧葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、異乳鏈球菌(Streptococcus dysgalactiae)、和緩鏈球菌(Streptococcus mitis)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pnemoniae)及/或鼠疫桿菌(Yersinia pestis)的感染。在另一具體例中，細菌感染為涉及革蘭氏陰性細菌的感染。在進一步之具體例中，細菌感染為涉及革蘭氏陽性細菌的感染。
在另一態樣中，為治療需要此治療之哺乳動物的方法，包含投與芳黴素A及/或芳黴素B及/或任何上述化合物至該哺乳動物，其中該感染涉及一種表現訊息肽酶的細菌種，該訊息肽酶在其催化性絲胺酸之N端10個胺基酸之內不具有脯胺酸殘基。在進一步之具體例中，該細菌種編碼或表現一種SPase酵素，該SPase酵素在其催化性絲胺酸之N端5至7個胺基酸中不具有脯胺酸殘基。在另一具 體例中，細菌感染為白喉桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、味精生產菌(Corynebacterium glutamicum)、空腸區桿菌(Campylobacter jejuni)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)cremoris亞種、乳酸乳球菌lactis亞種、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、馬紅球菌(Rhodococcus equi)，肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、柯氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)，溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、人葡萄球菌人亞種(Staphylococcus hominis subsp.Hominis)、人葡萄球菌Novobiosepticus亞種、路鄧葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、異乳鏈球菌(Streptococcus dysgalactiae)、和緩鏈球菌(Streptococcus mitis)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、及/或肺炎鏈球菌(Streptococcus pnemoniae)的感染。在另一具體例中，細菌感染為涉及革蘭氏陰性細菌的感染。在另一具體例中，投與包含局部投藥。
在另一態樣中，為治療需要此治療之哺乳動物的方法，包含投與上述化合物之任一者任何組合至哺乳動物，其中該感染涉及一種表現訊息肽酶的細菌種，該訊息肽酶在其催化性絲胺酸之N端10個胺基酸之內不具有脯胺酸殘基。在進一步之具體例中，該細菌種編碼或表現一種SPase酵素，該SPase酵素在其催化性絲胺酸之N端 5至7個胺基酸中不具有脯胺酸殘基。在另一具體例中，細菌感染為涉及頭狀葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)及/或鼠疫桿菌(Yersinia pestis)的感染。
在進一步之具體例中，為治療需要此治療之哺乳動物的方法，包含投與第二治療劑至任何上述治療方法中的哺乳動物。在另一具體例中，第二治療劑為非芳黴素抗生素。在另一具體例中，非芳黴素抗生素為胺基糖苷類抗生素、氟喹啉酮類抗生素、青黴素類抗生素、頭孢菌素類抗生素、巨環內酯類抗生素、醣肽類抗生素、利放平(rifampicin)、氯黴素、氟黴素(fluoramphenicol)、可利斯汀(colistin)、莫匹羅星(mupirocin)、枯草菌素(bacitracin)、達托黴素(daptomycin)或利奈唑胺(linezolid)。
在一具體例中，為本文所述化合物，其展現出可用於細菌感染治療之抗生素活性，例如(僅作為實例之用)金黃色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、糞腸球菌(E.faecalis)、屎腸球菌(E.faecium)、枯草桿菌(B.subtilis)及大腸桿菌(E.Coli)的各種菌種，包括對很多已知抗生素具有抗藥性之菌種，如抗二甲苯青黴素之金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗萬古黴素之腸球菌種(VRE)、多重抗藥性之屎腸球菌、抗巨環內酯類之金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)及抗利奈唑胺之金黃色葡萄球菌和屎腸球菌。
抗二甲苯青黴素之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)
金黃色葡萄球菌(S.aureus)，一種球形細菌，為葡萄球菌感染最常見的原因。已知金黃色葡萄球菌會引起一系列疾病，從輕微皮膚感染，如丘疹、膿疱、癤、蜂窩組織炎毛囊炎、癤 (furuncles)、癰(carbuncles)、燙傷樣皮膚綜合症、膿腫，到危及生命的疾病，如肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內膜炎、中毒性休克綜合症及敗血症。再者，金黃色葡萄球菌是院內感染最常見的原因之一，時常造成術後傷口感染。
在1950年後期，引入二甲苯青黴素來治療抗青黴素類之金黃色葡萄球菌造成之感染。先前之報告已提出金黃色葡萄球菌之分離株已經具有二甲苯青黴素抗藥性(抗二甲苯青黴素之金黃色葡萄球菌，MRSA)。二甲苯青黴素抗藥性基因(mecA)編碼抗二甲苯青黴素之青黴素結合蛋白，這一蛋白不存在於敏感菌株中。mecA帶著移動性基因片段(mobile genetic element)，稱為葡萄球菌匣式染色體mec(staphylococcal cassette chromosome mec，SCCmec)，具述有四種不同大小及基因組成之型式。抗二甲苯青黴素之青黴素類結合蛋白可對β內醯胺類抗生素有抗藥性，因而在MRSA感染期間阻礙彼等的臨床應用。
在一態樣中，為用於治療具有抗藥性細菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥至該個體。在一具體例中，該細菌為革蘭氏陽性細菌。在另一具體例中，革蘭氏陽性細菌是金黃色葡萄球菌。在進一步具體例中，金黃色葡萄球菌對β內醯胺抗生素具有抗藥性或是難以用β內醯胺抗生素治療。仍在進一步具體例中，β內醯胺抗生素屬於青黴素類。在進一步之具體例中，β內醯胺抗生素是二甲苯青黴素。仍在另一具體例中，該個體具有抗二甲苯青黴素之金黃色葡萄球菌。在一具體例中，β內醯胺抗生素為氟氯青黴素(flucloxacillin)。在另一具體例中，為用於治療具有雙氯青黴素(dicloxacillin)抗藥性細菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥至該個體，其中該個體難以用雙氯青黴素治療。本文還揭示一種用於治療對二甲苯青黴素具抗藥性之細菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥，其中該個體確認具有抗二甲苯青黴素之細菌。在一具體例中，對該個體進行抗二甲苯青黴素之細菌的篩選。在另一具體例中，該個體之篩選係經由鼻腔培養來執行。在進一步之具體例中，抗二甲苯青黴素之細菌是經由擦拭個體之鼻孔並分離該細菌來檢測。在另一具體例中，使用即時PCR及/或定量PCR來確定該個體是否具有抗二甲苯青黴素之細菌。
在一具體例中，為用於治療具有第一代頭孢菌素類抗藥性之細菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥，其中該個體難以用第一代頭孢菌素類治療。在一具體例中，該細菌對為第一代頭孢菌素類有抗藥性。在進一步之具體例中，該細菌對頭孢乙腈(cefacetrile)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對羥氨苄頭孢菌素(cefadroxil)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對頭孢氨芐(cefalexin)有抗藥性。在一具體例中，該細菌對頭孢來星(cefaloglycin)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢洛寧(cefalonium)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢噻啶(cefaloridine)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對頭孢噻吩(cefalotin)。在進一步之具體例中，該細菌對頭孢匹林(cefapirin)有抗藥性。仍在進一步實施例中，該細菌對頭孢曲秦(cefatrizine)有抗藥性。在一具體例中，該細菌對頭孢氮氟(cefazaflur)有抗藥性。在另一具體例 中，該細菌對頭孢西酮(cefazedone)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對西華樂林(cefazolin)有抗藥性。在進一步之具體例中，該細菌對頭孢拉定(cefradine)有抗藥性。仍在進一步實施例中，該細菌對頭孢沙定(cefroxadine)有抗藥性。在一具體例中，該細菌對頭孢替唑(ceftezole)有抗藥性。
在一具體例中，為用於治療具有第二代頭孢菌素類抗藥性之細菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥，其中該個體難以用第二代頭孢菌素類治療。在另一具體例中，該細菌對第二代頭孢菌素類有抗藥性。在進一步之具體例中，該細菌對西華克樂(cefaclor)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢尼西(cefonicid)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對頭孢丙烯(cefprozil)有抗藥性。在一具體例中，該細菌對頭孢呋肟(cefuroxime)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢唑喃(cefuzonam)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢美唑(cefmetazole)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對頭孢替坦(cefotetan)有抗藥性。在進一步之具體例中，該細菌對頭孢西丁(cefoxitin)有抗藥性。
在一具體例中，用於治療具有第三代頭孢菌素類抗藥性之細菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥，其中該個體難以用第三代頭孢菌素類治療。在另一具體例中，該細菌對第三代頭孢菌素類有抗藥性。在進一步之具體例中，該細菌對頭孢卡品(cefcapene)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢達肟(cefdaloxime)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對頭孢地尼(cefdinir)有抗藥性。在一具體例中，該細 菌對頭孢托倫(cefditoren)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢克肟(cefixime)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢甲肟(cefmenoxime)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對頭孢地嗪(cefodizime)有抗藥性。在進一步之具體例中，該細菌對頭孢噻肟(cefotaxime)有抗藥性。仍在進一步實施例中，該細菌對頭孢咪唑(cefpimizole)有抗藥性。在一具體例中，該細菌對頭孢泊肟(cefpodoxime)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢特倫(cefteram)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對頭孢布坦(ceftibuten)有抗藥性。在進一步之具體例中，該細菌對頭孢噻呋(ceftiofur)有抗藥性。仍在進一步實施例中，該細菌對頭孢噻林(ceftiolene)有抗藥性。在一具體例中，該細菌對頭孢唑肟(ceftizoxime)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢曲松(ceftriaxone)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對頭孢哌酮(cefoperazone)有抗藥性。仍在進一步實施例中，該細菌對頭孢他啶(ceftazidime)有抗藥性。
在一具體例中，為一種用於治療具有第四代頭孢菌素類抗藥性之細菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥，其中該個體難以用第四代頭孢菌素類治療。在另一具體例中，該細菌對第四代頭孢菌素類有抗藥性。在進一步之具體例中，該細菌對cefclidine有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢吡肟(cefepime)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對頭孢瑞南(cefluprenam)有抗藥性。在一具體例中，該細菌對有抗藥性。頭孢噻利(cefoselis)。在另一具體例中，該細菌對頭孢唑蘭(cefozopran)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對頭孢 匹羅(cefpirome)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌難以用頭孢喹肟(cefquinome)治療。
在一具體例中，為用於治療具有碳青黴烯(carbapenem)抗藥性之細菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥，其中該個體難以用碳青黴烯治療。在另一具體例中，該細菌對碳青黴烯有抗藥性。在進一步之具體例中，該細菌對亞胺培南(imipenem)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對美洛培南(meropenem)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對厄他培南(ertapenem)有抗藥性。在一具體例中，該細菌對法羅培南(faropenem)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對多利培南(doripenem)有抗藥性。在另一具體例中，該細菌對帕尼培南(panipenem)有抗藥性。仍在另一具體例中，該細菌對比阿培南(biapenem)有抗藥性。
對萬古黴素敏感性降低及萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌
對萬古黴素敏感性降低之金黃色葡萄球菌及萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌為抗菌劑抗藥性之葡萄球菌的特定菌型，其難以用萬古黴素治療。萬古黴素對金黃色葡萄球菌之MIC為4-8 μg/mL時，歸類為對萬古黴素敏感性降低，而萬古黴素對金黃色葡萄球菌之MIC為≧16 μg/mL時，歸類為萬古黴素抗藥性(Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing.Sixteenth informational supplement.M100-S16.Wayne,PA：CLSI,2006)。
本文使用的術語「最低抑菌濃度」(MIC)係指於活體外抑制細菌分離株生長所需抗生素之最低濃度。常用來測定抗生素之MIC的 方法為，準備數個含有系列稀釋抗生素的試管，然後接種感興趣之細菌的分離株。自試管中顯示無濁度(無生長)之最低濃度測得抗生素之MIC。
在一態樣中，為治療具有細菌感染之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥至該個體，其中細菌感染包含對萬古黴素敏感性降低之金黃色葡萄球菌。在一具體例中，對萬古黴素敏感性降低之金黃色葡萄球菌有介於約4至約8 μg/mL之MIC。在另一具體例中，對萬古黴素敏感性降低之金黃色葡萄球菌具有約4 μg/mL之MIC。仍在另一具體例中，對萬古黴素敏感性降低之金黃色葡萄球菌具有約5 μg/mL之MIC。在進一步之具體例中，對萬古黴素敏感性降低之金黃色葡萄球菌具有約6 μg/mL之MIC。仍在進一步實施例中，對萬古黴素敏感性降低之金黃色葡萄球菌具有約7 μg/mL之MIC。在一具體例中，對萬古黴素敏感性降低之金黃色葡萄球菌具有約8 μg/mL之MIC。
在另一態樣中，為治療具有細菌感染之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥至該個體，其中細菌感染包含萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌。在一具體例中，萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌具有介於約16 μg/mL之MIC。在另一具體例中，萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌具有約≧16 μg/mL之MIC。仍在另一具體例中，萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌具有約20 μg/mL之MIC。在進一步之具體例中，萬古黴素抗藥性之金黃色葡萄球菌具有約25 μg/mL之MIC。
在一具體例中，經本文所述之化合物治療的病況包括(但不限於)心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎、皮膚及皮膚結構感染、生殖泌尿 道感染、膿腫及壞死性感染。在另一具體例中，本文揭示之化合物用於治療譬如(但不限於)糖尿病足部感染、褥瘡、燒傷感染、動物或人類咬傷感染、協同型壞死性壞疽、壞死性筋膜炎、與腸屏障破壞相關之腹內感染、與腸屏障破壞相關之股盤感染、吸入性肺炎及術後傷口感染等病況。在另一具體例中，本文所列之病況為VISA及/或VRSA之存在所引起、或是包含或導致VISA及/或VRSA之存在。
萬古黴素抗藥性之腸球菌(Enterococci)
腸球菌為正常存在於人類腸內及女性陰道中的細菌，且通常可於環境中發現。這些細菌有時會造成感染。在一些情況下，腸球菌變為對萬古黴素具抗藥性(亦稱為萬古黴素抗藥性之腸球菌或VRE)。萬古黴素抗藥性的一般形式發生在腸球菌株獲得一組編碼蛋白之基因，該基因係引導肽聚糖前軀物併入D-Ala-D-Lac而非D-Ala-D-Ala。萬古黴素抗藥性之腸球菌屬的六種不同型為：Van-A、Van-B、Van-C、Van-D、Van-E及Van-F。在一些情況下，Van-A VRE對於萬古黴素以及替考拉寧(teicoplanin)皆有抗藥性，而在其他情況下，Van-B VRE對萬古黴素有抗藥性但對替考拉寧敏感；在進一步情況中，Van-C對萬古黴素有部分抗藥性而對替考拉寧敏感。
在一態樣中，為治療具有萬古黴素抗藥性之腸球菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥至該個體，其中該腸球菌已發展出萬古黴素抗藥性。在一具體例中，該個體先前在一段持續時間內經萬古黴素治療。在另一具體例中，該個體曾經住院。仍在另一具體例中，該個體有較弱的免疫系統，譬如加護病房中的、或患有癌症或在移植病房中的患者。在進一步之 具體例中，該個體經歷了手術程序，例如腹腔或胸腔手術。仍在進一步實施例中，該個體已被移生了VRE。在一具體例中，該個體攜帶醫療裝置且已發展為感染。在另一具體例中，該醫療裝置為導尿管或主靜脈(IV)導管。
在另一具體例中，為治療具有萬古黴素抗藥性之腸球菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥至該個體，其中該腸球菌有Van-A抗藥性。
在另一具體例中，為治療具有萬古黴素抗藥性之腸球菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥至該個體，其中該腸球菌有Van-B抗藥性。
在另一具體例中，為治療具有萬古黴素抗藥性之腸球菌之個體的方法，包含投與式(I)-(V)的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、烷基化第四銨鹽、立體異構物、互變異購物或前藥至該個體，其中該腸球菌具有Van-C抗藥性。
一般合成方案
本文揭示之化合物經描述於如下顯示之反應方案中的方法來製備。在一些具體例中，本文揭示之化合物經半合成法製備，由從分離自發酵程序之芳黴素化合物開始，或是經由全化學性合成法製備。在一些具體例中，本文提供之程序與熟習此藝之合成有機化學家的知識結合，用於製備全部本文所揭示及請求之化合物。
用於製備彼等化合物之起始物質及試劑可自市場供應商如Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)或Sigma(St.Louis,Mo.)購得，或是經由習於此藝者所知的方法，根據參考文獻如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷及補充本(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)、March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)及Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)中說明的程序來製備。彼等方案僅用於說明在一些具體例中合成本文揭示之化合物的方法，可對於彼等方案進行各種修飾，且習於此藝者在參考本揭示內容後將會得到該等修飾之建議。起始物質和中間物以及最終反應產物可使用習知技術，包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及類似技術，分離並且如果需要可純化。此等物質可使用習知方法，包括物理常數及光譜數據，來表徵。
除非有相反的表示，本文所述反應在大氣壓力下，從約-78℃至約150℃溫度範圍內進行，較佳為從約0℃至約125℃，且最佳為約室溫(或周圍溫度)，例如約20℃。
根據方案1，本文所述之化合物，當L1為鍵時，其之製備可經由溶液相胜肽耦合反應，接著經由Suzuki-Mivaura巨環反應來環化(最終步驟顯示於上述逆合成分析中)以合成三肽來完成。
方案1
本文所述之化合物，當L1不是鍵時，係根據方案2以類似方式來合成。經文獻中已知的方法藉由親核取代反應來執行環化步驟。
本文所述之化合物，當X為CO2H時，可如方案3所顯示方法來進一步製備。在標準胜肽耦合條件下，使所需之胺與羧基耦合可產生醯胺產物。在相似的已知方法下，可使其他側鏈耦合至羧基，以提供式I-V的其他化合物。或者，可修改步驟的順序，在環化步驟之前製備羧基。
或者，在一些情況下，視所需之取代基類型，天然物芳黴素可提供核心用於進一步的合成製備。
於一個環狀核心開始，例如經由如上所顯示之全合成途徑及如下實施例部分中所例示，可以使用本文所述之途徑和方法以及習於此藝人士所知的途徑和方法，來製備環外胜肽/擬肽結構域及親脂性尾結構域，參見例如T.Roberts等人(2007),J.Am.Chem.Soc.129,15830-15838；Dufour,J.；Neuville,L.；Zhu,J.P.Synlett 2008,2355-2359。
各種脂肽尾可經由溶液相胜肽耦合反應並接著耦合至巨環核心來組合。該分子可被視為包括三個主要結構域：環狀核心、環外胜肽或擬肽基團部分，及親脂性尾基團部分。在天然物芳黴素(如芳 黴素A2)中，親脂性尾是一個正烷醯基、異烷醯基或反異烷醯基之醯基；在本文所述之化合物中，將基團引入親脂性尾，以適於提供更有利於本發明之芳黴素類似物與SPase結合的交互作用，該SPase包括位在相對催化性SPase絲胺酸殘基之-5及-7位置的脯胺酸殘基，如芳黴素結合至SPase抗藥型的片段之X射線晶體結構中所顯示。如上所論，本發明人已經發現，位在彼等位置中一處的脯胺酸殘基的存在係導致天然物芳黴素(如芳黴素A2)抑制SPase的抗藥性。本發明之化合物係藉由親脂性尾更有效地結合至具有脯胺酸殘基之SPase型之設計來克服此抗藥性。
R5基團為線狀或分支狀烷基鏈，可經由醯基、胺甲酸酯或脲鍵聯鍵結到環外胜肽基團部分，這三類型的鍵聯可如下所述來加以形成。因此，R5基團可在烷基鏈內或在烷基鏈末端任擇經可任擇經取 代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之 取代，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C。適合各類型R5基團之合成途徑係提供如下，其中Y1-Y5為C或N，R1A為可任擇之取代基，且R1B為烷基鏈的末端。
對於其中之R5基團經芳基取代且R5與胜肽之鍵聯為醯基且其中該芳基環直接連接到該醯基之化合物，此等化合物可經由胜肽耦合，將經親電芳族取代反應、親核芳族取代反應或鈀催化過程(且使用標準保護基適當地保護S1)取代之市售苯甲酸或雜環酸耦合到胜肽鏈的N末端來合成。當無法取得市售酸時，雜環可經由任何數種合成吡啶、吡、嘧啶或嗒之方法中的一種來合成S2。
對於其中之R5基團經芳基取代且R5與胜肽之鍵聯為醯基且其中該芳基環未與該醯基直接連接之化合物，此等化合物可經由上述方案來合成。可將適當之官能化或未官能化芳基環(使用標準保護基適當地保護S1)與帶有酸氯化物及經保護羥基之烷基鏈置於夫里德耳-夸夫特(Friedel-Crafts)醯化反應條件下。然後可將酮還原，使保護羥基去保護，使羥基氧化為酸，且將所得之酸耦合到胜肽之N末端。
對於其中之R5基團經芳基取代且R5與胜肽之鍵聯為胺甲酸酯且該芳基環直接地附接到胺甲酸酯的化合物，官能化酚(使用標準保護基適當地保護S1)可用光氣處理，以產生芳基胺甲醯氯，然後用其來醯化胜肽之N末端。
對於，其中R5基團經芳基取代且R5與胜肽之鍵聯為胺甲酸酯且該芳基環未直接地附接在該胺甲酸酯的化合物，該化合物可經由顯示於上述方案之途徑來合成。可將適當官能化之苯(使用標準保護基適當地保護S1)與帶有酸氯化物及經保護羥基之烷基鏈置於夫里德耳-夸夫特醯化反應條件下。可將所得之化合物的酮還原，並移除保護基。然後可用光氣處理該化合物，以形成胺甲醯氯S3，這一化合物可用於醯化胜肽之N末端。當夫里德耳-夸夫特醯化反應不可行時，雜環可經鹵化(並使用標準保護基適當地保護S1)，且適當長度之一端以經保護之醇且另一端以鹵素或硼酸/酯形成末尾之烴鏈可經由鈀介導之耦合反應接附。
對於其中R5基團經芳基取代且R5與胜肽之鍵聯為脲且該芳基環直接接附在該胺甲酸酯的化合物，官能化芳基胺可用光氣處理， 以產生芳基脲基氯(aryl ureayl chloride)，接著可用其來醯化胜肽之N末端。
對於其中R5基團經芳基取代且R5與胜肽之鍵聯為脲且該芳基環未直接接附在該胺甲酸酯的化合物，該化合物可經由顯示於上述方案之途徑來合成。可將適當官能化與帶有酸氯化物及經保護胺之烷基鏈置於夫里德耳-夸夫特醯化反應條件下。可將所得之化合物的酮還原，並移除保護基。然後可用光氣處理該化合物，以形成脲基氯(ureayl chloride)S4，且此化合物可用於醯化胜肽之N末端。當夫里德耳-夸夫特醯化反應不可行時，雜環可經鹵化(並使用標準保護基適當地保護S1)，且適當長度之一端以經保護之胺且另一端以鹵素或硼酸/酯形成末尾之烴鏈可經由鈀介導之耦合反應接附。
對於其中R5基團經可任擇經取代之所取代且其中 Z為O、S、NH或CH2的化合物，除了以上關於附接到胜肽的概述程序之外，具此官能性化合物，當Z=O或N時，可經由使用Buchwald-Hartwig耦合條件來合成，其中經對鹵素取代之經保護苯甲酸、同系化苯甲酸或前軀物與經親電或親核芳族取代反應或鈀催化過程(並使用標準保護基適當地保護)官能化之酚耦合。當Z=S時，此等化合物可使用過渡金屬催化耦合反應，將經對鹵素取代之保護苯甲酸、同系化苯甲酸或前軀物與適當官能化硫酚結合來形成。
對於其中R5基團經可任擇經取代之所取代之且 其中Z為C≡C之化合物，除了以上關於附接到胜肽的概述程序之 外，具此官能性化合物，可經由使用Sonagashira反應條件，將經對鹵素取代之保護苯甲酸、同系化苯甲酸或前軀物與經親電或親核芳族取代或鈀催化過程(並使用標準保護基適當地保護)之適當官能化的芳基乙炔結合來合成，如以下方案所示。
本文揭示之具各種R5基團之化合物的各種具體例可使用以上途徑，連同使用可能需要之關於任何保護基或阻隔基的通常知識，來加以合成。參見例如Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,New York,NY,(第3版，1999)。
肽尾可經由相似於本文所述之程序使用標準溶液或固相胜肽耦合反應來組合。在RA3、RA4、及RA5位置上含有取代基及式(IIA)、(IIB)及(IIC)基團的構成胺基酸可自市場上購得，或是經由描述於文獻中之胺基酸合成程序來合成S7-S9。
當任何R4或R6不是氫時，可使用關於胜肽-類肽(peptide-peptoid)共軛之文獻方法來組成肽尾S10。單體可使用胺烷化方法來合成S11，舉例來說，具有經保護之羧酸酯的胺基酸的胺用對甲苯磺醯基(nosyl group)來保護，該對甲苯磺醯化之胺用鹼及親電劑選擇性地烷化，且用硫醇鹽陰離子將對甲苯磺醯基去保護。
當m、n1或n2為0或1時，其中m、n1及n2等於1之胺基酸建構塊(building blocks)可自市場上購得，或是可經由文獻 中所找到之方法來合成S12，例如琥珀酸鹽，其中一個酸經羧基保護基保護，而另一個附接在手性輔助基上，接著進行不對稱單烷基化反應。然後使保護之羧基去保護並經由庫爾提斯重排反應(Curtius rearrangement)轉移到胺上，隨後用過氧化物切下該手性輔助基。
當m、n1及n2為0、1或2，其中m、n1及n2等於1或2之胺基酸建構塊可用相似方式合成，其中經不同保護之天冬胺酸或榖胺酸經任何一種策略在游離羧酸鹽處接附到α碳來官能化，策略包括(但不限於)胜肽耦合反應，經由Weinreb醯胺將酸轉換為官能化酮之還原反應，或是還原反應，藉以將酸轉換為醇並接著轉換為甲苯磺酸酯，並被親核劑所置換，或是經鈀介導之過程與另一芳基或烷基耦合：
此等胺基酸可經由文獻中所找到之方法來合成S12-S13，例如以下方案中所顯示之Arndt Eistert同系化反應。
供化合物合成之胺基酸建構塊，其中R2及R3各自獨立地不為氫時，可自市場上取得，或經本領域所知的胺基酸合成程序來合成並使用標準保護基來適當地保護。
當OG1及OG2為羥基、O-烷基或O-醣苷基時，化合物可經由為合成芳黴素天然物所發展之方法來合成。
當RA1不是氫，可經由描述於芳黴素巨環合成中的方法來合成。用於該合成之作為建構塊的所需之酪胺酸衍生物可如描述於Michaux等人(2009)Chem.Soc.Rev.38,2093以及其中所述之參考文獻中方法來合成。可使用Horner Wadsworth Emmons反應，之後為烯烴的鹵化反應，所需取代基之Suzuki耦合反應，及所需酪胺酸衍生物之不對稱催化性氫化反應。
當RA2不是氫時，化合物可使用合成天然物之方法以及經雙取代之胺基酸的胜肽耦合方法來合成。胺基酸建構塊可藉由已知方法來合成。例如經適當保護之酪胺酸的胺基和羧基可與苯甲醛縮合，以形成噁唑烷酮(oxazolidinone)，隨後其以強鹼和親電子劑進行不對稱烷化，並水解，產生經取代之酪胺酸衍生物。
其中之羰基在B直接附接到該骨架之化合物可從完全去保護之芳黴素來合成。胜肽與胺基酸之耦合反應，其中羧酸酯被經保護或未經保護之親電性基團部分所置換，可置入醛、硼酸/酯及磷酸酯。 經氮環丁酮環之3-位置之胺附接到芳黴素之氮環丁酮(Azetidinones)可藉由胜肽耦合反應，將氮環丁酮之胺耦合到芳黴素之羧酸酯來合成。經環狀氮附接到芳黴素上之氮環丁酮可經由胜肽耦合反應，將環狀NH耦合到芳黴素羧酸酯來合成。氮環丁酮建構塊可經由已知方法來合成。
投藥及藥學組成物
本文所述之藥學組成物包含治療有效量之本文所述化合物(亦即任何式I、式II、式III、式IV或式V之化合物)，其與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配。本文使用的術語「醫藥學上可接受之載劑」係指無毒、惰性固體、半固體或液體之任何類型的填充劑、稀釋劑、封膠物質或配方助劑。可作為醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例為糖(例如乳糖、葡萄糖及蔗糖)；澱粉(例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)；纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)；粉末化黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石)；賦形劑(例如可可脂及栓劑蠟)；油(例如花生油、棉子油；紅花子油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇類(例如亞丙二醇)；酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)；瓊脂；緩衝劑(例如氫氧化鎂及氫氧化鋁)；褐藻酸；無熱原水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇及磷酸緩衝溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑(例如月桂硫酸鈉及硬脂酸鎂)，以及呈色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味、調味及香化劑、防腐劑及抗氧化劑，根據調配者的判斷也可存在於組成物中。本文所述之藥學組成物可經口、經直腸、經腸胃外、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、經局部(以粉末、軟膏或滴劑的形式)、經頰投與人類及其他動物，或是為口用或鼻用噴液劑或是液態噴霧劑或是可吸入之乾粉劑配方。
口服用之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可任擇地含有本領域常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑(如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是，棉子、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其等混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組成物還可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味、調味及香化劑。
根據已知技藝，使用合適的分散或潤濕劑及懸浮劑，可任擇地調配為可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑可任擇地為在無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液，舉例而言，在1,3-丁二醇中的溶液。可接受之載體及可任擇使用之溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張性氯化鈉溶液。此外，無菌、非揮發性油為習用之溶劑或懸浮介質。作為此一目的，可使用任何平味非揮發性油，包括合成的單或雙酸甘油脂。此外，脂肪酸(如油酸)可用於製備注射劑。
可注射配方可經滅菌，例如，經由通過阻菌過濾器的過濾或經由以無菌固體組成物之型式加入滅菌劑，在使用前將其溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介質。
為了延長藥物的效果，通常會希望減慢藥物從皮下或肌肉內注射的吸收。這可任擇地藉由使用具水溶性差之晶質或非晶質的物質的液體懸浮液來達成，藥物之吸收速率於是取決於其溶解率，而溶解率則取決於晶體大小及晶質型式。或者，經腸胃外投藥劑型的延遲吸收可任擇地藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體中來達成。持續性可注射劑型(Injectable depot forms)可經由在生物可降解 性聚合物(如聚乳酸-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊化基質來製成。取決於藥物對聚合物之比例及所使用之特定聚合物的本質，可控制藥物釋放的速率。其他生物可降解性聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。持續性可注射配方可任擇地藉由將藥物包埋在與身體組織相容之脂質體或微乳化液中來製備。
用於直腸或陰道投藥之組成物較佳為栓劑，其可藉由混合本文所述之化合物(亦即任何式I、式II、式III、式IV或式V之化合物)與合適的無刺激性賦形劑或載劑(如可可脂、聚乙二醇)或栓劑蠟來製備，栓劑蠟在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道腔內融化且釋出活性化合物。
口服之固體劑型包括囊劑、片劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此等固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)，及/或a)填充劑或展劑(如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧基甲基纖維素、藻朊酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，如甘油，d)崩解劑，如瓊酯、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，如石蠟，f)吸收促進劑，如四級銨化合物，g)濕潤劑，例如乙醯醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，如高嶺土及膨土，及i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體狀、聚乙二醇、月桂硫酸鈉及其等組合混合。在囊劑、片劑及丸劑的例子中，劑型可任擇地包含緩衝劑。
相似類型之固體組成物可任擇地採用在軟及硬式填充明膠囊劑中之填充劑的形式，並使用賦形劑，如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似物。
片劑、糖衣錠、囊劑、丸劑及粒劑的固體劑型可以用包衣及殼(如腸溶衣及其他製藥領域已知的包衣)來製備。它們可任擇地含有失透劑，並且還可成為一種組成物，其只在腸道中的某部分或較佳為在腸道中的某部分，任擇地以延遲的方式，釋出活性組分。可使用之包埋組成物的實例包括聚合物質及蠟。
相似類型之固體組成物可任擇地採用在軟及硬式填充明膠囊劑中之填充劑的形式，並使用賦形劑，如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似物。
活性化合物也可與一或多種如上所指之賦形劑呈微膠囊化形式。片劑、糖衣錠、囊劑、丸劑及粒劑的固體劑型可以用包衣及殼(如腸溶衣、釋放控制包衣及其他製藥領域已知的包衣)來製備。在此固體劑型中，活性化合物可任擇地與至少一種惰性稀釋劑(如蔗糖、乳糖或澱粉)摻和。此劑型可如一般實務任擇地包含非惰性稀釋劑之額外物質，譬如壓片潤滑劑及其他壓片助劑(如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在囊劑、片劑及丸劑的例子中，該等劑型可任擇地包含緩衝劑。它們可任擇地含有失透劑，並且還可成為一種組成物，其只在腸道中的某部分或較佳為在腸道中的某部分，任擇地以延遲的方式，釋出活性組分。可使用之包埋組成物的實例包括聚合物質及蠟。
用於本文所述化合物之局部或經皮投藥之劑型包括軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴液劑、吸入劑或貼片。活性成分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及任何所需之防腐劑或可任擇所需之緩衝劑摻和。眼用配方、耳用滴劑及類似物也為本文所涵蓋。
除了本文所述之活性化合物之外，軟膏、糊劑、霜劑及凝膠可含有賦形劑(如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、 纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨土、矽酸、滑石及氧化鋅或其等混合。
本文所述之組成物可任擇地調配為供傳遞之液態噴霧劑或是可吸入之乾粉劑。液態噴霧劑配方可任擇地大部分經霧化為可傳遞到罹患支氣管感染(慢性支氣管炎及肺炎)之患者的細菌存在之末端及呼吸性小支氣管的粒子大小。致病性細菌一般存在於整個氣道直到支氣管、小支氣管及肺薄壁組織，特別是在末端及呼吸性小支氣管。在感染惡化期間，細菌也會存在肺泡中。液態噴霧劑及可吸入之乾粉劑配方較佳為經由整個支氣管內樹狀結構到末端小支氣管並最後到達薄壁組織來傳遞。
本文所述之噴霧化配方可任擇地使用噴霧劑形成裝置(如噴嘴、振動多孔板或超音波霧化器)來傳遞，較佳選擇為可形成具有質量中位平均直徑主要介於1至5 μ之間的氣懸粒子。再者，該配方較佳為具有平衡之滲透性離子強度及氯化物濃度，及能夠傳遞有效劑量之本文所述之化合物(亦即任何式I、式II、式III、式IV或式V之化合物)到感染位點之最小噴霧體積。此外，噴霧化配方較佳為不會對氣道功能造成負面之損害，且不會引起不想要的副作用。
適合用於本文所述之噴霧化配方投與的噴霧裝置包括噴嘴、振動多孔板、超音波霧化器及通電式乾粉吸入器，其等能夠使配方霧化為氣懸粒子大小主要在1-5 μ的大小範圍內，在本申請中主要是指至少70%之所有產生之氣懸粒子在1-5 μ範圍內，但較佳為高於90%之所有產生之氣懸粒子在1-5 μ範圍內。噴嘴霧化器的運作系藉由氣壓將液態溶液打為氣懸液滴。振動多孔板霧化器的運作系藉由使用快速振動之多孔板產生的音波真空將溶劑小滴噴出多孔板。超音波霧化器的運作系藉由壓電晶體將液體切割為小的氣懸液 滴。數種合適的裝置為可獲得的，包括例如AeroNebTM及AeroDoseTM振動多孔板霧化器(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、Sidestream®霧化器(Medic-Aid Ltd.,West Sussex,England),Pari LC®及Pari LC Star®噴嘴霧化器(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)，及AerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)及UltraAire®(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超音波霧化器。
在一些具體例中，本文所述之化合物(亦即任何式I、式II、式III、式IV或式V之化合物)可調配為供局部粉劑及噴液劑使用，除了本文所述之化合物，尚包含賦形劑(乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉或此等物質之混合物)。噴液劑可任擇地含有習用之推進劑，如氯氟烴。
經皮貼片具有使化合物至身體的傳遞受控之額外的好處。此劑型可藉由將化合物溶解或分散在適合之介質中來製成。還可使用吸收增進劑來促進化合物通過皮膚。該速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制。
根據本文所述之治療方法，患者(如人類或低等哺乳動物)中細菌感染的治療或預防係藉由以必需達到所欲結果的含量及時間投與治療有效量之本文所述化合物至該患者中。本文所述化合物之「治療有效量」係指在適用於任何醫療性治療之合理收益/風險比下，可治療細菌感染之化合物的足夠含量。然而，需了解，本文所述之化合物及組成物的每日總使用量由主治醫師在合理醫療判斷的範圍內來決定。任何特定患者之特定治療有效劑量將會取決於各種因子，包括治療之病症及該病症之嚴重程度；所用之特定化合物的 活性；所用之特定組成物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫界已知之相似因子。
本文所述化合物(亦即任何式I、式II、式III、式IV或式V之化合物)以單或分次劑量投與至人類或其他哺乳動物的每日總劑量可為例如從0.01至50 mg/體重kg或更通常為從0.1至25 mg/kg體重的含量。單一劑量之組成物可含此量或其約數來達到每日劑量。一般而言，本案描述之治療方案包含對需要此治療之患者每天以單或多次劑量投與從約10 mg至約2000 mg之本文所述化合物。
實施例 實施例1：合成化合物28及化合物29
步驟1
在N2保護下，向28A(1 g、5.29 mmol)於DCM溶液(10 mL)中添加EDCI(1.32 g，6.87 mmol)及DMAP(65 mg，0.53 mmol)，且攪拌混合物20分鐘。在N2氛圍中，於環境溫度下，添加(氰基亞甲基)三苯基膦烷(1.6 g，5.29 mmol)。接著在環境溫度下，攪拌所得之溶液12小時，並隨後濃縮混合物，並經由管柱層析法純化，得到產物28B(1.5 g，產率：60%)。
步驟2
在-78℃下，向28B(100 mg，0.21 mmol)之無水DCM溶液(5 mL)中鼓入O3氣泡15分鐘，接著添加MeNH2/DCM溶液(2 mL)至混合物中，隨後攪拌反應混合物30分鐘，接著濃縮混合物，並經由製備型TLC純化，得到產物28C(15 mg，產率：29%)。
步驟3
用HCl/MeOH(3 mL)處理28C(15 mg，0.06 mmol)，並在室溫下攪拌混合物3小時，接著濃縮反應混合物，得到產物28D(8 mg，產率：90%)。
步驟4
向芳黴素C16 (1)(10 mg，0.011 mmol)於無水DMF溶液(2 mL)中添加HATU(6 mg，0.016 mmol)及DIEA(2.6 mg，0.02 mmol)，接著在室溫下攪拌混合物15分鐘，隨後添加28D(8 mg， 0.056 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物10小時，接著濃縮反應混合物，得到粗產物28，其經由製備型HPLC純化，得到4.5 mg產物28及1.7 mg非鏡像異構物29(總產率：52%)。化合物28 MS(ESI)m/z 1007.3(M+H)+.化合物29 MS(ESI)m/z 1007.5(M+H)+。
實施例2：合成化合物33
步驟1
用HCl/MeOH(5 mL)處理33A(100 mg，0.58 mmol)，並在20℃下攪拌反應混合物4小時，接著在20℃下濃縮混合物，得到產物33B(40 mg，產率：58.2%)。
步驟2
向1(15 mg，0.017 mmol)之無水DMF(2 mL)溶液中添加EDCI(4.8 mg，0.025 mmol)、HOBt(3.4 mg，0.025 mmol)及DIEA(4.6 mg，0.035 mmol)，接著在室溫下攪拌混合物15分鐘，隨後添加33B(20 mg，0.168 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物10小時，接著濃縮反應混合物，得到粗產物33C(粗35 mg)，其無需進一步純化使用於下一個步驟中。
步驟3
在0℃下，向33C(35 mg，粗製)於無水DCM溶液(5 mL)中添加TFA(0.5 mL)，接著在室溫下攪拌混合物5小時，然後濃縮混合物，並經由製備型HPLC純化，得到產物33(2.2 mg，經2個步驟之產率：13.8%)。化合物33 MS(ESI)m/z 936.2。
實施例3：合成化合物25
步驟1
向25A(1 g，4.48 mmol)於無水DCM溶液(15 mL)中添加CDI(0.78 g，4.8 mmol)，接著在室溫下攪拌此混合物15分鐘，隨後加入吡咯-2-羧酸第三丁酯(0.77 g，4.48 mmol)，接著在室溫下攪拌混合物10小時，然後濃縮混合物，並用DCM/H2O萃取，合併有機層，並用Na2SO4乾燥，接著濃縮有機層，得到產物25B(1.2 g，產率：71%)。
步驟2
在40 psi下，用Pd/C(80 mg)使25B(300 mg，0.798 mmol)於無水THF溶液(5 mL)中氫化10小時，接著濾出催化劑，並濃縮濾液，得到產物25C(120 mg，產率：62%)。
步驟3
向1(35 mg，0.040 mmol)於無水DMF溶液(3 mL)中添加HATU(22.8 mg，0.06 mmol)及DIEA(10.4 mg，0.08 mmol)，接著在室溫下攪拌該混合物15分鐘，隨後添加25C(40 mg， 0.165 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物10小時，接著濃縮反應混合物，得到粗產物25D(110 mg，粗製)，其無需進一步純化使用於下一個步驟。
步驟4
在0℃下，向25D(110 mg，粗製)於無水DCM溶液(5 mL)中添加TFA(1 mL)，接著在室溫下攪拌混合物5小時，然後濃縮混合物，並經由製備型HPLC純化，得到產物25(6.9 mg，經2個步驟之產率：16.6%)。
實施例4：合成化合物31及化合物32
步驟1
向31A(200 mg，0.96 mmol)於無水DCM溶液(5 mL)中添加CDI(162 mg，1 mmol)，接著在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著添加吡咯-2-羧酸第三丁酯(164 mg，0.96 mmol)，然後在室溫下攪拌混合物10小時，接著濃縮混合物，並用DCM/H2O萃取，合併有機層，並用Na2SO4乾燥，隨後濃縮有機層，得到產物31B(200 mg，產率：58%)。
步驟2
在40 psi下，用Pd/C(80 mg)使31B(200 mg，0.552 mmol)於無水THF溶液(5 mL)中氫化10小時，接著濾出催化劑，並濃縮濾液，得到產物31C(100 mg，粗製)，其無需進一步純化使用於下一個步驟。
步驟3
向1(30 mg，0.034 mmol)於無水DMF溶液(3 mL)中添加HATU(19 mg，0.05 mmol)及DIEA(9.1 mg，0.07 mmol)，接著在室溫下攪拌混合物15分鐘，然後添加31C(30 mg，0.132 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物10小時，隨後濃縮反應混合 物，得到粗產物31D(70 mg，粗製)，其無需進一步純化使用於下一個步驟中。
步驟4
在0℃下，向31D(70 mg，粗製)於無水DCM溶液(5 mL)中添加TFA(1 mL)，接著在室溫下攪拌混合物5小時，接著濃縮混合物，並經由製備型HPLC純化，得到2.4 mg產物31，以及1 mg非鏡像異構物32(經2個步驟之總產率：9.6%)。化合物31 MS(ESI)m/z 1035.5(M+H)+。化合物32 MS(ESI)m/z 1035.4。
實施例5：合成化合物9
步驟1
向A(0.7 g)於DCM懸浮液(10 mL)中添加DIEA(1 mL)。接著在0℃下，添加B(n=12)(0.2 mL)之DCM溶液(10 mL)。隨後在室溫下搖晃所得之混合物1小時。過濾混合物，並用DCM(20 mL*3)、DMF(20 mL*3)、DCM(20 mL*3)洗滌濾泥，得到9A。
步驟2
用1% TFA/DCM(10 mL)處理9A之懸浮液。在室溫下搖動混合物20分鐘。接著過濾混合物，並濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之9B。
步驟3
將9B(200 mg，0.39 mmol)、C(109 mg，0.24 mmol)、NaHCO3(20 mg，0.24 mmol)及DEPBT(109 mg，0.39 mmol)之混合物於無水THF(20 mL)中加熱至回流過夜。ELSD顯示反應完成之後，濃縮混合物。用H2O(10 mL)處理剩餘物，接著用EA(20 mL*3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥。移除溶 劑，且經由製備型HPLC純化粗產物，得到9C(45 mg，產率15%)。
步驟4
在Ar中，向9C(40 mg，0.042 mmol)於EtSH(2 mL)中之混合物添加於CH2Br2(1.6 mL)中之1.0M AlBr3。接著加熱混合物至50℃達4小時。HPLC顯示反應完成之後，用MeOH(2 mL)處理混合物，並移除溶劑。經由製備型HPLC純化粗產物，得到9(2 mg，產率：6%)。
實施例6：合成化合物19
步驟1
在室溫下，1(40 mg，0.046 mmol)、HATU(21 mg，0.056 mmol)及DIEA(18 mg，0.14 mmol)之混合物於DMF(2 mL)中攪 拌30分鐘。接著添加(R)-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽(17 mg，0.092 mmol)。在室溫下攪拌所得之混合物過夜。HPLC顯示反應完成之後，移除溶劑，得到19A(70 mg，粗製)，且粗產物無需進一步純化即直接使用。
步驟2
在室溫下，19A(70 mg，粗製)之混合物在10%TFA於DCM(5 mL)中攪拌5小時。HPLC顯示反應完成之後，移除溶劑，且經由製備型HPLC純化粗產物，得到19(1.9 mg，產率：3%)。
實施例7：合成化合物20
使用實施例6之程序來合成化合物20(5.4 mg)，但以(S)-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽取代步驟1中的(R)-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽。化合物20 MS(ESI)m/z 952.5。
實施例8：合成化合物24
使用實施例6之程序來合成化合物24(3.8 mg)，但以甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽取代步驟1中之(R)-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽。
實施例9：合成化合物26
在室溫下攪拌1(20 mg，0.023 mmol)、HATU(10 mg，0.027 mmol)及DIEA(8 mg，0.068 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物30分鐘。接著添加2-胺乙醯胺(7 mg，0.068 mmol)。在室溫下攪拌所得之混合物過夜。HPLC顯示反應完成之後，移除溶劑，並經由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之26(2.1 mg，產率：9.9%)。化合物26 MS(ESI)m/z 937.5。
實施例10：合成化合物11
使用實施例之9程序來合成化合物11(16 mg)，但以氨取代2-胺乙醯胺。
實施例11：合成化合物12
使用實施例9之程序來合成化合物12(4.2 mg)，但以甲基胺取代2-胺乙醯胺。化合物12 MS(ESI)m/z 894.4。
實施例12：合成化合物13
使用實施例9之程序來合成化合物13(5 mg)，但以二甲基胺取代2-胺乙醯胺。化合物13 MS(ESI)m/z 908.5。
實施例13：合成化合物22
在室溫下攪拌1(30 mg，0.034 mmol)、甲磺醯胺(10 mg，0.082 mmol)、DMAP(17 mg，0.14 mmo)及EDCI(8 mg，0.041 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物過夜。HPLC顯示反應完成之後，移除溶劑，並經由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰色油狀之22(2.8 mg，產率：8.6%)。
實施例14：合成化合物23
步驟1
在室溫下攪拌23A(1 g，5.3 mmol)、甲磺醯胺(0.7 g，6.4 mmol)、DMAP(2.6 g，21.2 mmol)及EDCI(1.2 g，6.4 mmol)於DCM(50 mL)中之混合物過夜。ELSD顯示反應完成之後，用H2O(10 mL)處理混合物，接著用DCM(30 mL*3)處理所得之混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。移除溶劑，得到23B(1.2 g，產率：85.3%)。
步驟2
在室溫下攪拌23B(1.2 g，7.2 mmol)於20% TFA/DCM(20 mL)中之溶液3小時。ELSD顯示反應完成之後，移除溶劑，得到23C(0.6 g，產率：50%)，其無需任何純化即直接使用。
步驟3
在室溫下攪拌1(50 mg，0.057 mmol)、HATU(26 mg，0.068 mmol)及DIEA(22 mg，0.17 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物30分鐘。接著添加23C(42 mg，0.17 mmol)。在室溫下攪拌所得之混合物過夜。HPLC顯示反應完成之後，移除溶劑，並經由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體之23(4.1 mg，產率：7.0%)。
實施例15：合成化合物27
步驟1
在室溫下，攪拌27A(2.4 g，13.9 mmol)及CDI(2.3 g，13.9 mmol)於無水DCM(50 mL)中之混合物1小時，接著添加脯胺酸甲酯(2.3g，13.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。ELSD顯示反應完成之後，用水處理混合物，隨後用DCM(30 mL*3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥。移除溶劑，得到呈灰白色固體之27B(3.8 g，產率：97%)。
步驟2
向27B(3.8 g，13.3 mmol)於THF溶液(30 mL)中添加LiOH.H2O(1.1 g，26.2 mmol)之水溶液(30 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。TLC顯示反應完成之後，使溶劑蒸發。用檸檬酸將殘餘物調整至pH=3~4。用EA(30 mL*3)萃取所得之混合物。以鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥。移除溶劑，得到呈灰白色固體之27C(2 g，產率：55.3%)。
步驟3
向27C(600 mg，2.2 mmol)於DCM溶液(30 mL)中添加HOBt(445 mg，3.3 mmol)及EDCI(546 mg，2.86 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，並接著添加NH3/DCM(6 mL)。攪拌所得之混合物過夜。經HPLC純化粗產物，得到27D(550 mg，產率：92%)。
步驟4
向27D(550 mg，2.0 mmol)於DCM溶液(10 mL)中添加TFA(2ml)，接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。HPLC顯示反應完成之後，移除溶劑。用水(10 mL)處理殘餘物，並用DCM(20 mL*3)萃取混合物。以飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層。移除溶劑，得到27E(300 mg，產率：86.4%)。
步驟5
向1(20 mg，0.023 mmol)於DMF溶液(2 mL)中添加HATU(10 mg，0.023 mmol)及DIEA(8 mg，0.046 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之後，添加27E(40 mg，0.23 mmol)。攪拌混合物過夜。ELSD顯示反應完成之後，移除溶劑。經由製備型HPLC純化粗產物，得到呈褐色固體之27(3 mg，產率：12.8%)。
實施例16：合成化合物14(方案XI)
在20℃下，攪拌14A(2 g，11 mmol)及CDI(1.8 g，10.8 mmol)於無水DCM(50 mL)中之混合物1小時。接著添加14A1(1.4 g，10.8 mmol)。在20℃下攪拌混合物過夜。ELSD顯示反應完成之後，用水終止反應，並隨後以DCM(30 mL*3)萃 取。以鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈灰白色固體之14B(3.1 g，產率：94%)，無需進一步純化。
向14B(1.2 g，4.2 mmol)於THF溶液(30 mL)中添加LiOH.H2O(0.35 g，8.4 mmol)之水溶液(30 mL)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。TLC顯示反應完成之後，使溶劑蒸發。用檸檬酸將殘餘物調整至pH=3~4，並以EtOAc(30 mL*3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈灰白色固體之14C(1 g，產率：88%)，無需進一步純化。
向14C(0.5 g，1.8 mmol)於DCM溶液(15 mL)中添加CDI(0.3 g，1.8 mmol)。在20℃下攪拌混合物30分鐘，並接著添加NH3/DCM(4 mL)。在20℃下攪拌所得之混合物過夜，直到用LC-MS偵測不到起始物質。用水(30 mL)終止反應，並用DCM(30 mL*3)萃取所得之混合物。以鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈灰白色固體之14D(0.35 g，產率：72%)，無需進一步純化。
向14D(160 mg，0.59 mmol)於DCM溶液(5 mL)中添加TFA(1 mL)，並接著在20℃下攪拌反應混合物2小時。LC-MS顯示反應完成之後，移除溶劑。用水(10 mL)處理殘餘物，並用DCM(20 mL*3)萃取混合物。以飽和NaHCO3(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到14E，無需進一步純化(100 mg，產率：99%)。
一般方法1：胺至化合物1的HATU耦合反應。在20℃下，攪拌化合物1(1 eq)、HATU(1.2 eq)、二異丙基乙胺(DIEA)(2 eq)於DMF(0.02-0.2 mmol)中之混合物0.5小時。添加胺(2 eq)，並在20℃下攪拌混合物過夜。ELSD或LC-MS顯示反應完成之後，經製備型HPLC直接純化粗製物，得到所要之醯胺。
根據一般方法1，從14E來製備化合物14，以提供化合物14(6 mg，30%產率)。MS(ESI)m/z 1048.5(M+H)+。
實施例17：合成化合物15(方案XII)
根據一般方法1(實施例16)，從化合物1及(S)-2-胺丙醯胺來製備化合物15。MS(ESI)m/z 951.5(M+H)+。
實施例18：2-氯三苯甲基樹脂上之固相肽耦合反應
一般方法2：羧酸與經氯三苯甲基樹脂結合之胺基酸的耦合反應描述在方案XIII中。在0℃下，向羧酸B1(0.94 g，2 mmol，2 eq)於無水DMF(15 mL/mmol)中之混合物添加HCTU(826 mg，2 mmol，2 eq)及HOBt(270 mg，2 mmol，2 eq)，然後添加DIEA(258 mg，2 mmol，2 eq)。在12℃下攪拌混合物30分鐘。接著將活性酯溶液添加至相對應之經三苯甲基結合之胺基酸A1(1 mmol，1 eq)之DMF(5 mL/mmol)懸浮液中。在12℃下，將混合物鼓入N2氣泡2小時。過濾混合物，並用DMF(30 mL*3)、DCM(30 mL*3)洗滌濾泥。在使用經保護之α胺基酸的情況下，Fmoc基係用作為保護基。
處理樹脂C1之分析部分並混合在1% TFA/DCM中，以將胜肽從樹脂上切下，且經由MS偵測所要之產物，確定沒有起始物質殘留。在胜肽耦合反應較慢或不完全的情況下，可用EDCI來取代HCTU。
一般方法3：經氯三苯甲基結合之胜肽之Fmoc去保護作用。在末端胜肽有Fmoc保護基的情況下，可使用下列程序將其切下。在12℃下，於哌啶/無水DMF(20%，30 mL/mmol)中搖動所得之Fmoc-胜肽C1(1 mmol)10分鐘。過濾之後，添加新的一批哌啶/無水DMF(20%，30 mL/mmol)，並在12℃下繼續搖動10分鐘。過濾混合物，並以DMF(30 mL*3)、DCM(30 mL*3)洗滌濾泥，得到D1。重複此一循環以增加到所需要之胜肽序列長度。
一般方法4：切下經2-氯三苯甲基結合之多肽以得到多肽羧酸。用於DCM中之1% TFA處理經2-氯三苯甲基結合之多肽30分鐘。使用NaHCO3水溶液中和DCM溶液至pH 7-8，接著用檸檬酸水溶液酸化至pH 3-4。以DCM萃取水層三次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到胜肽E1。
實施例19：合成化合物30(方案XIV)
化合物30之合成顯示在方案XIV中。使用一般方法2及3(實施例18)從化合物30A來製備化合物30C。使用一般方法4從化合物30C來製備化合物30D。
一般方法5：使用DEPBT將N-甲基胜肽耦合至羧酸。加熱羧酸(1.2 eq)、N-甲基胜肽1C(1.0 eq)NaHCO3(5 eq)及DEPBT(3 eq)於無水THF(0.01至0.1 M)中之混合物至回流過夜。HPLC分析顯示反應將完成之後，在減壓下濃縮混合物。用水處理殘餘物，並以EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。經製備型HPLC(AcCN/H2O，含有0.05% TFA)純化，之後凍乾，以得到所要之化合物。
使用一般方法5從化合物30D(100 mg，0.19 mmol)來製備化合物30E，以提供130 mg(70%)之化合物30E。
一般方法6：帶有AlBr3及EtSH之雙芳甲基醚的去保護。在Ar下，向雙芳甲基醚(1 eq)於EtSH(50 mL/mmol)中之混合物添 加1.0 M AlBr3(25 eq)。將混合物加熱至50℃達4小時。HPLC分析顯示反應完成之後，以MeOH(16 mL/mmol)終止反應，並接著使溶劑蒸發，得到粗產物，其經由製備型HPLC純化，得到所要之丙二酚。
根據一般方法6從化合物30E來製備化合物30。 MS(ESI)m/z 916.5(M+H)+。
實施例20：合成化合物34(方案XV)
化合物34之合成描述於方案XV中。根據一般方法2-6(實施例18-19)從化合物30A來製備此一化合物，以提供化合物34。
實施例21：合成化合物39(方案XVI)
化合物39之合成描述在方案XVI中。根據一般方法2-6(實施例18及19)從39A來製備此一化合物，以提供化合物39。MS(ESI)m/z 957.5(M+H)+。
實施例22：合成化合物41(方案XVII)
化合物41之合成描述於方案XVII中。根據一般方法2-6(實施例18及19)來製備此一化合物，以提供化合物41。MS(ESI)m/z 971.4(M+H)+。
實施例23：合成化合物52(方案XIX)
化合物52之合成描述於方案XIX中。根據一般方法2-6(實施例18及19)從化合物30A來製備此化合物，以提供化合物52。
實施例24：合成化合物53(方案XX)
化合物53之合成描述於方案XX中。根據一般方法2-6(實施例18及19)從化合物30A來製備此化合物，以提供化合物53。
實施例25：合成化合物54及化合物55(方案XXI)
化合物54及55之合成描述於方案XXI。在15℃下攪拌1(16 mg，0.018 mmol)、HATU(8 mg，0.021 mmol)及DIEA(2.7 mg，0.021 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物30分鐘。接著添加乙醇胺(4.4 mg，0.072 mmol)。在15℃下，攪拌所得之混合物過夜。ELSD顯示反應完成之後，經由製備型HPLC純化粗產物，以得到54(4 mg，產率23.8%)及55(1 mg，6%)。化合物54 MS(ESI)m/z 924.5(M+H)+。tR 3.23 min(C18)。化合物55 MS(ESI)m/z 924.5(M+H)+。tR 2.85 min(C18)。
實施例26：合成化合物56及化合物57(方案XXII)
化合物56及57之合成描述於方案XXII。在15℃下攪拌1(16 mg，0.018 mmol)、HATU(8 mg，0.021 mmol)及DIEA(2.7 mg，0.021 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物30分鐘。接著添加(S)-2-胺基-1-丙醇(5.4 mg，0.072 mmol)。在15℃下攪拌所得之混合物過夜。ELSD顯示反應完成之後，經由製備型HPLC純化粗產物，以得到56(4 mg，產率23.5%)及1 mg(6%)之57。化合物56 MS(ESI)m/z 938.5(M+H)+。tR 3.27 min(C18)。化合物57 MS(ESI)m/z 938.5(M+H)+。tR 2.88 min(C18)。
實施例27：合成化合物59(方案XXIII)
化合物59之合成描述於方案XXIII中。在15℃下攪拌59A(1 g，5.3 mmol)、(三苯基膦)乙腈(1.6 g，5.3 mmol)、EDCI(1.3 g，6.9 mmol)及DMAP(65 mg，0.5 mmol)於DCM(20 mL)中之混合物過夜。TLC顯示反應完成之後，用H2O(20 mL)處理混合物。用DCM(20 mL*3)萃取混合物。合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到粗產物，其在矽凝膠上經管柱層析法純化，得到59B(1 g，產率：41.7%)。
在-78℃下，向59B(200 mg，0.44 mmol)於無水DCM溶液(10 mL)中鼓入一股O3氣泡15分鐘。接著向該溶液鼓入一股O2氣泡5分鐘，同時添加Me2NH/DCM(1 mL)。於N2中，在-78℃下攪拌所得之混合物1小時。ELSD偵測不到所要之產物後，移除溶劑，並經製備型HPLC純化粗產物，得到59C(30 mg，產率：30%)。
在15℃下攪拌59C(30 mg，0.13 mmol)於HCl/EA(2 mL)中之混合物30分鐘。TLC顯示反應完成之後，移除溶劑，得到59D，無需進一步純化(13 mg，產率：76.5%)。
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及59D來製備化合物59。
實施例28：合成化合物60(方案XXIV)
化合物60之合成描述於方案XXIV中。向60A(1.5 g，8.8 mmol)於DCM溶液(70 mL)中添加DMAP(4.3 g，35 mmol)、甲磺醯胺(1 g，10.5 mmol)及EDCI(2 g，10.5 mmol)。在15℃下攪拌混合物16小時，並接著蒸發，得到殘餘物，將其溶解在DCM(100 mL)中，並用1M鹽酸(20 mL)洗滌。濃縮有機層，得到60B，無需進一步純化(1.5 g，產率：63%)。
向60B(100mg，0.4 mmol)於DCM溶液(5 mL)中添加TFA(1 mL)。接著在15℃下攪拌反應混合物，直到TLC顯示無起始物質為止。濃縮混合物，得到粗產物，其經製備型HPLC純化，得到60C(30 mg，產率：50%)。
向化合物1(20 mg，0.023 mmol)於DMF溶液(1 mL)中添加HATU(8.6 mg，0.023 mmol)、DIEA(3 mg，0.023 mmol)及60C(30mg，0.19 mmol)。接著在15℃下攪拌反應混合物過夜，直到ELSD顯示反應完成。經製備型HPLC直接純化粗混合物，得到化合物60(1.3 mg，產率：5.7%)。MS(ESI)m/z 1015.4(M+H)+。
實施例29：合成化合物61(方案XXV)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及2-甲氧基乙胺來製備化合物61。MS(ESI)m/z 938.5(M+H)+。
實施例30：合成化合物62(方案XXVI)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及62A來製備化合物62。MS(ESI)m/z 954.3(M+H)+。
實施例31：合成化合物63(方案XXVII)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及(R)-2-胺基-1-丙醇來製備化合物63。MS(ESI)m/z 960.5(M+H)+。
實施例32：合成化合物64(方案XXVIII)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及(S)-1-胺基-2-丙醇來製備化合物64。MS(ESI)m/z 938.5(M+H)+。
實施例33：合成化合物65(方案XXIX)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及(R)-1-胺基-2-丙醇來製備化合物65。MS(ESI)m/z 938.5(M+H)+。
實施例34：合成化合物66(方案XXX)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及(R)-1-胺基-2-丙醇來製備化合物66。MS(ESI)m/z 966.5(M+H)+。
實施例35：合成化合物67(方案XXXI)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及2-胺基-1,3-丙二醇來製備化合物67。MS(ESI)m/z xxx(M+H)+。
實施例36：合成化合物68(方案XXXII)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及68A來製備化合物68。MS(ESI)m/z 968.5(M+H)+。
實施例37：合成化合物69(方案XXXIII)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及69A來製備化合物69。MS(ESI)m/z 966.3(M+H)+。
實施例38：合成化合物70(方案XXXIV)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及70A來製備化合物70。MS(ESI)m/z 984.4(M+H)+。
實施例39：合成化合物71(方案XXXV)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及71A來製備化合物71。MS(ESI)m/z 1004.3(M+H)+。
實施例40：合成化合物72(方案XXXVI)
在0℃下，向72A(400 mg)及Et3N(80 mg，0.8 mmol)於無水DCM懸浮液(10 mL)中添加72A1(96 mg，0.4 mmol)。接著搖動混合物30分鐘。ELSD顯示反應完成之後，過濾混合物。用 DCM(10mL*3)、DMF(10mL*3)及DCM(10mL*3)洗滌濾泥，然後過濾混合物，並濃縮濾液，得到72B，無需進一步純化。
根據一般方法4、5及6(實施例18及19)處理化合物72B，以提供化合物72。MS(ESI)m/z 882.4(M+H)+。
實施例41：合成化合物74(方案XXXVII)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及74A來製備化合物74。
實施例42：合成化合物77(方案XXXVIII)
化合物77之合成描述於方案XXXVIII中。在0℃下攪拌1A(50 mg，0.049 mmol)、0.2 M LiOH(0.2 mL)於THF(2 mL)中之混合物20分鐘。HPLC顯示反應完成之後，添加飽和NH4Cl(1 mL)至混合物中。移除溶劑，並經由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體之77B(22 mg，產率：45%)。
在15℃下，向77B(22 mg，0.022 mmol)及Pd/C(10 mg)於MeOH(5 mL)中之混合物中鼓入一股氫氣氣泡1小時。ELSD顯示反應完成之後，移除溶劑，並經由製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色固體之化合物77(4 mg，產率：22.2%)。MS(ESI)m/z 909.4(M+H)+。
實施例43：合成化合物78(方案XXXIX)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及78A來製備化合物78。MS(ESI)m/z 968.5(M+H)+。
實施例43a：合成化合物75(方案XXXIXa)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及78A來製備化合物75，除了使用過量之HATU並用MeOH來終止反應之外。MS(ESI)m/z 982.5(M+H)+。
實施例44：合成化合物80(方案XL)
向Fmoc-D-Ser(BZL)-OH(0.63 g，1.5 mmol)於無水DMF(20 mL)中之混合物添加HCTU(0.63 g，1.5 mmol)、HOBt(0.2 g，1.5 mmol)、DIEA(0.2 g,1.5 mmol)，接著在15℃下攪拌混 合物30分鐘。將混合物添加至30A(1.0 mmol)於DMF(10 mL)中之懸浮液。在15℃下搖動混合物2小時。過濾混合物，並用DMF(20 mL*3)、DCM(20 mL*3)、MeOH(20 mL*3)洗滌濾泥。ELSD顯示反應完成之後，用DMF中之20%哌啶(20 mL*2)處理粗反應物，搖動所得之混合物30分鐘。接著過濾混合物，用DMF(20 mL*3)、DCM(20 mL*3)洗滌濾泥，得到80B。
在0℃下，向80B(1 mmol)、Et3N(150 mg，1.5 mmol)於無水DCM(10 mL)中之懸浮液添加80B1(270 mg，1.2 mmol)，接著在15℃下搖動所得之混合物30分鐘。ELSD顯示反應完成之後，過濾混合物。用DMF(10 mL*3)及DCM(10 mL*3)洗滌濾泥。ELSD顯示反應完成之後，以DCM中之1% TFA(10 mL)處理濾泥80C。搖動所得之混合物30分鐘，然後過濾。濃縮濾液，得到80D(0.5 g，經4個步驟之產率：89.3%)。
根據一般方法5及6(實施例19)處理80D，以提供化合物80。MS(ESI)m/z 868.4(M+H)+。
實施例45：合成化合物82(方案XLI)
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及82A來製備化合物82。MS(ESI)m/z 967.3(M+H)+。
實施例46：合成化合物83(方案XLII及方案XLIII)
方案XLII
在15℃下，攪拌83A(4 g，18.8 mmol)及Cs2CO3(6.1 g，18.8 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液45分鐘，接著添加MeI(5.3 g，37.6 mmol)。在15℃下攪拌反應物過夜。TLC顯示反應完成之後，過濾混合物，並用水處理濾液。以乙酸乙酯(20 mL*3)萃取水層。合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到83B(3.6 g，產率：84.5%)。
在15℃下，於脫氣DMF(30 mL)中攪拌1-碘基-4-甲氧基苯(4.45 g，19 mmol)、CuI(0.3 g，1.59 mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.56 g，0.79 mmol)、Et3N(11.7 mL，87.2 mmol)之混合物30分鐘。於30分鐘內添加83B(3.6 g，15.9 mmol)於脫氣DMF(5mL)中之溶液，並在15℃下攪拌所得之混合物，直到起始物質完全消失為止(用TLC分析法偵測)。添加DCM(30 mL)，並用5% NaHCO3(20 mL)處理混合物。有機層以水(2*20 mL)洗滌、分離， 並用Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑之後，在矽凝膠上經管柱層析法純化粗產物，得到83C(3 g，產率：57%)。
在15℃下，向83C(3 g，9 mmol)、Pd/C(0.8 g)於甲醇(30 mL)中之懸浮液鼓入一股氫氣氣泡3小時。LC-MS顯示反應完成之後，濾出催化劑，並在減壓下濃縮濾液，得到83D(2.1 g，產率：69%)。
向83D(2.1g，6.2 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液依序添加Ag2SO4(2.0 g，6.5 mmol)及I2(1.66 g，6.5 mmol)。LCMS顯示反應完成之後，添加10%(w/w)硫代硫酸鈉溶液，直到反應物變成淡黃色為止。蒸發大部分之甲醇，並用水處理殘餘物。以乙酸乙酯(20 mL*3)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物，其經小型矽凝膠管柱層析純化，得到83E(2.2 g，產率：76%)。
於氬氣中，將83E(2.2 g，6.1 mmol)溶液溶解於無水DMSO(50mL)中，並向溶液添加X1(3.1 g，12.2 mmol)及KOAc(1.8 g，18.3 mmol)。用氬氣沖洗混合物20分鐘，接著添加Pd(dppf)Cl2(0.2 g，0.3 mmol)。用氬氣使混合物除氣，並於氬氣中在80℃下攪拌45分鐘，然後冷卻至室溫，並倒入水中(150 mL)。用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取水層，並經Na2SO4乾燥合併之有機層。移除溶劑，且在矽凝膠上經管柱層析法純化粗產物，得到83F(0.55 g，產率：25%)。
將83F(0.55 g，1.56 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，並用TFA(2 mL)處理。在15℃下攪拌反應物，直到TLC顯示產物消失。濃縮混合物，並用EtOAc處理所得之殘餘物，且用飽和碳酸氫鈉洗滌。接著有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到83G(0.38 g，產率：90%)。
向83G(0.38 g，1.05 mmol)及1D(0.52 g，1.05 mmol)於乙腈/DMF(2.2：1，20 mL)中之溶液添加HOBt(0.35 g，2.6 mmol)及EDC(0.44 g，2.3 mmol)。在15℃下攪拌反應物過夜，接著添加檸檬酸稀釋(直到pH=3)，並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取水層。合併之有機層以飽和NaHCO3溶液(10mL)、鹽水(10 mL)、水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物83H，其無需進一步純化使用於下一個步驟中(0.8 g，粗製)。
在氬氣氛圍中，將83H(0.8 g，0.95 mmol,)及NaHCO3(0.8 g，9.5 mmol)密封在具有冷凝器之燒瓶中。接著用氬氣沖洗在另一燒瓶中於DMF(20 mL)中之PdCl2(dppf)(0.14 g，0.19 mmol)數次。向反應混合物經針鼓入氬氣氣泡15分鐘，接著經由注射器將於DMF中之鈀轉移到反應混合物。用Ar使所得之混合物脫氣，然後在100℃下攪拌過夜。之後，將混合物冷卻至15℃，並添加水。用EtOAc(20 mL)萃取水相，且有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物，其經管柱層析法純化，得到呈褐色固體之83I(300 mg，經2個步驟之產率：61%)。
將83I(300 mg，0.51 mmol)溶解於DCM(5 mL)中，並在15℃下用TFA(1 mL)處理。在一股氮氣流中使揮發物蒸發，直到TLC無法檢測到起始物質。粗殘餘物接著溶解於EtOAc(20 mL)中，且有機層以飽和NaHCO3(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到83J(260 mg，粗製)。粗產物無需進一步純化即直接使用。
在0℃下，向83J(260 mg，0.54 mmol)及83K(309 mg，0.54 mmol)於THF(15 mL)中之溶液添加DEPBT(320 mg，1.08 mmol)及NaHCO3(86 mg，1.08 mmol)。接著在70℃下攪拌反應物過夜。ELSD顯示反應完成之後，於真空中移除溶劑。在矽凝膠上經管柱層析法純化粗產物，得到83L(500 mg，粗製)。
在Ar中，將83L(500 mg，0.48 mmol)溶解於乙硫醇(12 mL)中，接著用於CH2Br2(10.7 mL，10.7 mmol)中之1.0 M AlBr3處理。將反應小玻璃瓶密封，並加溫至50℃達4小時。將混合物冷卻至15℃，並添加MeOH(0.5 mL)，然後在一股氮氣流中使揮發物蒸發，得到粗產物。經製備型HPLC純化粗產物，得到化合物83(60 mg，經兩個步驟之產率：16%)。MS(ESI)m/z 909.5(M+H)+。
實施例47：合成化合物84(方案XLIV)
方案XLIV
如方案XLIV中所描述根據一般方法2-6(實施例18及19)來製備化合物84，以提供化合物84。MS(ESI)m/z 895.3(M+H)+。
實施例48：合成化合物85(方案XLV)
如方案XLV中所描述根據一般方法2-6(實施例18及19)來製備化合物85，以提供化合物85。MS(ESI)m/z 811.3(M+H)+。
實施例49：合成化合物86(方案XLVI)
如方案XLVI中所描述使用一般方法2-6(實施例18及19)來製備化合物86，以提供化合物86。MS(ESI)m/z 839.3(M+H)+。
實施例50：合成化合物87(方案XLVII)
如方案XLVII中所描述使用一般方法2-6(實施例18及19)來製備化合物87，以提供化合物87。MS(ESI)m/z 881.5(M+H)+。
實施例51：合成化合物90(方案XLVIII)
在15℃下攪拌90A(750 mg，3.6 mmol)之HCl飽和MeOH溶液(10 mL)12小時。於減壓下移除溶劑，得到90B(550 mg，產率：97%)，無需純化。
向90B(100 mg，0.46 mmol)於EtOH(0.5 mL)中之溶液添加5 mL於EtOH中之30% MeNH2。在100℃下加熱反應混合物1小時。於減壓下濃縮溶劑，得到粗90C(70 mg，產率：71%)，無需純化。
根據一般方法1(實施例16)從化合物1及90C來製備化合物90，以提供化合物90。MS(ESI)m/z 981.2(M+H)+。
實施例52：合成化合物91(方案XLIX)
如方案XIX中所描述使用一般方法2-6(實施例18及19)來製備化合物91，以提供化合物91。MS(ESI)m/z 895.3(M+H)+。
實施例53：合成化合物94(方案L)
於Ar中，在15℃下攪拌化合物83(20 mg，0.022 mmol)、EDCI(9 mg，0.044 mmol)、HOBt(6 mg，0.044 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物20分鐘。接著添加94A(18 mg，0.22 mmol)。在15℃下攪拌所得之混合物過夜。ELSD顯示反應完成之後，經製備型HPLC純化粗產物，得到94B(4.2 mg，產率：37%)。
在15℃下攪拌94B(4.2 mg，4.2 mmol)、NaIO4於THF/H2O(0.5 mL，12.6 mmol)中之混合物16小時。ELSD顯示反應完成之後，經製備型HPLC純化粗產物，得到94(1.4 mg，產率：34%)。MS(ESI)m/z 950.2(M+H)+。
實施例54：合成化合物95(方案LI)
如方案LI所描述使用一般方法2-6(實施例18及19)來製備化合物95，以提供化合物95。MS(ESI)m/z 895.4(M+H)+。
實施例55：合成化合物96(方案LII及LIII)
向1C(275 mg，0.73 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液添加HOBT(267.3 mg，1.98 mmol)、DIPEA(255.4 mg，1.98 mmol)、96A1(300 mg，0.66 mmol)及EDCI(378.2 mg，1.98 mmol)。在20℃下攪拌所得之溶液過夜，並用水稀釋。過濾沉澱物，並用水洗滌所得之濾泥，經吸氣乾燥，得到粗產物，從PE再結晶，得到呈白色固體之96A2(0.5 g，產率：84.3%)。
在20℃下攪拌96A2(500 mg，0.61 mmol)及50% Pd/C(0.7 g)於EtOH(15 mL)中之懸浮液過夜，直到LC-MS顯示反應完成為止。接著濾出催化劑，並使溶劑蒸發，以提供所要物質96A(350 mg，產率：90.3%)，其無需進一步純化即使用。
向96C(如方案LII中所描述根據一般方法2、3及4(實施例18)來製備)(166 mg，0.32 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液添加EDCI(166 mg，0.87 mmol)、HOBt(117 mg，0.87 mmol)及DIPEA(112 mg，0.87 mmol)。在20℃下攪拌溶液30分鐘，接著添加96A(200 mg，0.29 mmol)。在20℃下攪拌所得溶液過夜，直到LC-MS顯示反應完成為止。用水稀釋混合物，濾出沉澱物，用水洗滌濾泥，經吸氣乾燥，得到96D，無需進一步純化(190 mg，產率：54.9%)。
根據一般方法6(實施例19)從化合物96D來製備化合物96。MS(ESI)m/z 950.4(M+H)+。
實施例56：合成化合物97(方案LIV)
方案LIV
如方案LIV所描述使用一般方法2-6(實施例18及19)來製備化合物97，以提供化合物97。MS(ESI)m/z 902.5(M+H)+。
實施例57：合成化合物98(方案LV)
如方案LIV所描述使用一般方法2-6(實施例18及19)來製備化合物98，以提供化合物98。MS(ESI)m/z 936.4(M+H)+。
生物性數據 蛋白質的表現
在含有質體pET23-1epB的大腸桿菌BL21(DE3)中表現全長經His標誌之大腸桿菌Spase蛋白，P.A.Smith等人，Chem Biol 2010,1223-1231。簡述之，將過夜生長在補充有胺芐青黴素之20 ml的Luria-Bertani培養基中飽和培養菌繼代培養在1.5L之Luria-Bertani中，並在37℃下搖動，直到在600nm之光密度達到0.4-0.5。用異丙基β-D-1-硫代半乳糖哌喃糖苷(ITPG)在最終濃度為0.5 μM下誘導蛋白質表現，並使用鎳親和性層析法加以純化。全長之經His標誌之金黃色葡萄球菌SPase蛋白以相似方式在含有質體pCDF1-SaSpsB或pCDF1-SaSpsB(P29S)大腸桿菌BL21(DE3)中表現，並以相似方式純化大腸桿菌蛋白，除了以下不同條件之外。在以Ni-NTA Superflow樹脂進行純化之前，使用300 mM NaCl、20 mM Tris pH 8.06、5 mM咪唑、10%甘油、1% Triton X-100溶解SPase蛋白，並在用補充有300mM咪唑之洗滌緩衝液洗滌蛋白之前，在相似之含有1% Elugent(取代Triton X-100)的緩衝液中洗滌結合在樹脂上的蛋白。經SDS-PAGE隨後Comassie染色目測判斷蛋白純度超過95%，經由BCA測定法確定所有蛋白濃度。
實施例58：活體外抗微生物活性
各化合物之活體外抗微生物活性係經由測量最低抑菌濃度(MIC)並使用臨床及實驗室標準機構(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)認證之肉湯微量稀釋法(broth micro-dilution technique)來測定。受檢之微生物盤含有數種細菌種，包括大腸桿菌MG1655、綠膿桿菌(P.aeruginosa)、金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌(S.epidermidis)。此外，該盤包括先前描述之四種菌種的擬同基因型株(pseudo-isogenic strains)(P.A.Smith等人，Chem Biol 2010,1223-1231)，其中在SPase中之特定脯胺酸殘基(在革蘭氏陰性菌稱為LepB，在革蘭氏陽性菌稱為SpsB)經突變成為不同胺基酸。所得菌株對於芳黴素類抗生素的敏感性增加。缺少此一脯胺酸殘基之菌株的分析將會增加測定法的動態範圍，且同基因型對的敏感性比較可持續確認經衍生化所得之活性對SPase之抑制具特異性。簡述之，在35℃或是28℃下，將細菌畫線培養在具有或不具有5%溶解馬血之Mueller Hinton Agar II(DifcoTM)24小時。將細菌菌落懸浮在以陽離子調整之Mueller Hinton broth中，並稀釋至最終濃度為1*107個菌落形成單位/ml。將各化合物之兩倍系列稀釋排列在96孔盤上(每孔為100 μl最終體積)，並添加5ul之細菌懸浮液。在35℃或28℃下，將盤培養在增濕培養箱中22小時，之後可完全防止可視生長之化合物最低濃度為MIC。經由接種系列稀釋之MIC孔來定期檢查MIC，並定量測定可見之菌落。
實施例59：K d 之測定
化合物的穩定態結合常數(Kds)係經由測量當結合至大腸桿菌或金黃色葡萄球菌SPase蛋白時發生的螢光(λex=280 nm，λem=405 nm)增加來測定。以100% DMSO製備化合物之兩倍系列稀釋，且將化合物稀釋在由100 mM NaCl、20 mM Tris-HCl pH 7.4、1 mM EDTA、1% n-辛基-β-葡萄哌喃糖苷(Anatrace)及10%甘油組成之結合緩衝液中，最終DMSO濃度等於1%。於結合緩衝液中含有各種濃度之化合物的70 μl所得溶液以三重複等分分配到黑色聚苯乙烯384孔盤之孔中。將5 μl之空白溶液或是大腸桿菌或金黃色葡萄球菌蛋白分別以750或3750 nM之濃度添加到給定抑制劑濃度之各組的孔中。將盤培養14小時，並在EnVision Multilable盤式分析儀(Perkin ElmerTM)上讀取螢光。測定具有蛋白和不具有蛋白之孔間的螢光值差異，並用蛋白自發性螢光校正背景值。使用在Excel 2010,(Microsoft®)中運作之非線性迴歸分析軟體Solver(Frontline Systems®)將經校正之螢光差異數據代入二次平衡結合曲線，經由實驗測定之量子效率常數將螢光轉換為奈莫耳蛋白/化合物複合體。
實施例60：用於測定IC 50 之酵素性受質裂解測定法(Enzymatic Substrate Cleavage Assay)
除了平衡結合測定法之外，化合物活性可使用由RQx Pharmaceuticals開發之螢光胜肽測量大腸桿菌及金黃色葡萄球菌受質裂解反應之抑制作用來表徵。簡述之，兩種螢光胜肽受質(癸醯基-LSSPA YNO2AADKabzPD及癸醯基-LTPTAYNO2AASKKabzDD)已經合成，其中abz為螢光供體2-胺苯甲醯胺，YNO2為螢光受體3-硝基酪胺酸，且裂解位點以箭頭表示。這些受質在大腸桿菌及金黃色葡萄球菌SPase酵素之二次速率常數(K cat /K M)105 M-1s-1下處理，且使用SpectraMax M2螢光微量盤式分析儀測得，裂解造成螢光訊息(在314 nm激發，在416 nm放射)增加大於10倍。化合物之兩倍系列稀釋在裂解反應緩衝液中製備，裂解反應緩衝液由下列組成：50 mM Tris-HCl pH 8.0、100 mM NaCl、10%甘油、1mM EDTA、清潔劑(用於大腸桿菌LepB或金黃色葡萄球菌SpsB分別為1% NP-40或0.1% ElugentTM)，以及2.5 nM之大腸桿菌SPase酵素或是10nM之金黃色葡萄球菌SPase酵素。將在蛋白/緩衝液溶液中之40ul化合物稀釋系列等分試樣轉移到黑色384孔聚丙烯盤中，並添加10 μl之濃度為100 μM的螢光胜肽，來引發反應。在室溫下持續監測相應於受質裂解的螢光增加30分鐘，且從反應開始的30分鐘內螢光的線性增加來計算起始反應速率。反應速率繪製為化合物濃度的函數，且IC50值經S型劑量反應曲線的非線性迴歸分析(SoftMax®Pro v5.4)來測定。下列之實施例數據為代表性實施例化合物之大腸桿菌LepB裂解檢定。
實施例化合物對大腸桿菌LepB及金黃色葡萄球菌SpsB蛋白之其他IC50效力數據係製成如下表格(表5)。
實施例61：在罹患與難養芽胞梭菌(C.Difficile)相關之腹瀉的患者上式(I)-(V)化合物之安全性及功效的臨床試驗
目的：此研究的目的係為了確定本文所示之化合物在治療與難養芽胞梭菌相關之腹瀉症狀及降低腹瀉重複發生之風險上的安全性及功效。該化合物之評估係與目前標準抗生素之治療進行比較，因此所有的患者將會接受活性藥物。會提供所有研究相關之照護，包括醫師隨訪、身體檢查、實驗室試驗及研究藥物處理。參與時間總計約為10週。
患者：合格個體為18歲及18歲以上之男性和女性。
準則：納入準則：至少18歲；具有進展中輕度至中度之與難養芽胞梭菌相關的腹瀉(CDAD)；能夠忍受口服藥物；未懷孕或哺乳；及簽署知情同意書並於上註明簽署日期。
研究設計：這是一個在患有與難養芽胞梭菌相關之腹瀉的患者上對於式(I)-(V)化合物之功效、安全性及耐受性的隨機、雙盲、活性對照之研究。
實施例62：比較式(I)-(V)的化合物與萬古黴素用於治療MRSA骨髓炎之臨床試驗
目的：此研究係為了確定本文所示之化合物相較於萬古黴素在治療抗二甲苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)骨髓炎上的功效。
患者：合格個體將為18歲及18歲以上之男性和女性。
準則：納入準則： 經培養證實的MRSA，在手術房或自骨部位之無菌活組織切片程序中感染，感染及取樣位置係在骨內或是骨附近之深的軟組織；或者與骨髓炎一致之放射線照相異常連同MRSA陽性血液培養；視需要進行感染位置之外科清創術；個體能夠提供書面知情同意書；及個體能夠接受12週之門診腸外治療。
排除準則：對式(I)-(V)的化合物或萬古黴素過敏；抗式(I)-(V)的化合物或萬古黴素的金黃色葡萄球菌；從慢性、開放性傷口直接發展出之骨髓炎；多種微生物培養(唯一的例外是如果凝聚酶陰性之葡萄球菌存在於培養中且經臨床評估認為其為污染物)；個體在研究註冊時有陽性妊娠試驗；會排除研究藥物之投與的基線腎或肝機能不足；活躍注射藥物使用，不具可投與靜脈內抗生素達3個月之安全情況；且預期會對非骨髓炎之感染使用多於14天之抗生素。
研究設計：此為隨機、開放標籤、活性對照、比較萬古黴素與式(I)-(V)的化合物用於治療MRSA骨髓炎之功效的試驗
實施例63：評估式(I)-(V)化合物在由萬古黴素抗藥性之腸球菌(VRE)所引起之選定嚴重感染的臨床試驗
目的：此研究的目標是決定式(I)-(V)的化合物在治療VRE所引起之選定嚴重感染上的安全性及功效。
患者：合格個體將會是18歲及18歲以上之男性及女性。
準則：納入準則： 分離出下列多重抗生素抗藥性之細菌中之一種：具萬古黴素抗藥性之屎腸球菌(Enterococcus faecium)、萬古黴素抗藥性之糞腸球菌(Enterococcus faecalis)單獨或為多重微生物感染的一部分；及經確定具有需要施用靜脈內(IV)抗生素治療之嚴重感染(例如菌血症[除非是被排除之感染所引起]、併發性腹內感染、併發性皮膚及皮膚結構感染或肺炎)之診斷。
排除準則：研究者認為，具任何伴隨狀況或使用任何伴隨藥物治療的個體會阻礙反應評估，或是可能無法完成預期之治療過程或追蹤評量，或是將實質上增加與個體參與此研究有關之風險。
預期抗生素治療的長度少於7天
研究設計：這是一個式(I)-(V)化合物在治療由VRE引起之選定嚴重感染之隨機、雙盲、安全性及功效研究
藥學組成物 I.腸胃外組成物
為了製備適合用於注射投藥之腸胃外藥學組成物，將100 mg之式(I)-(V)化合物溶於DMSO中，並接著與10 mL之0.9%無菌鹽水混合。將混合物併入適合用於注射投藥之劑型單位中。
在另一具體例中，混合下列組分以形成可注射之配方：
除了水之外，合併並攪拌所有上述組分，且如果有必要，輕微加熱。接著加入足量之水。
口服組成物
為製備用於經口傳遞之藥學組成物，100 mg之式(I)-(V)化合物與750 mg之澱粉混合。將混合物併入口服劑型單位中，例如適於經口投與之硬明膠膠囊中。
在另一具體例中，將下列組分充分混合並壓入至單刻痕片劑。
仍在另一具體例中，將下列組分充分混合並裝進硬殼明膠囊劑中。
仍在另一具體例中，將下列組分混合，以形成用於口服投藥之溶液/懸浮液：
局部凝膠組成物
為製備醫藥用局部凝膠組成物，將100 mg之式(I)-(V)化合物與1.75 g之羥基丙基纖維素、10 mL之丙二醇、10 mL之肉豆蔻酸異丙酯及100 mL之純酒精USP混合，接著將所得凝膠混合物併入適於局部投藥之容器(如管)中。
儘管本文中已展現並描述本揭示之較佳具體例，顯然對於本領域技術人員來說，此等具體例僅僅是作為例示而提供。在不偏離本發明之下，本領域技術人員現在將會想到多種變化、改變及取代。應了解，本文所述之具體例的各種替代方案可用來實施本發明。以下申請專利範圍欲界定本發明之範疇，且此等申請專利範圍之範疇內的方法和結構及其等效物藉此涵蓋在內。
圖1A顯示本文揭示之化合物的大腸桿菌SPase Kd數據。
圖1B顯示本文揭示之化合物金黃色葡萄球菌SPase Kd數據。
圖1C顯示本文揭示之化合物大腸桿菌SPase螢光IC50裂解測定法。

Claims (43)

  1. 一種式(I)的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥： 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為鍵、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、 雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或者X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個 J取代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自 獨立為H、SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(I)之碳的一個連接點；或者X選自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 ，其中各n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立地選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(I)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C； R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基(glycosyloxy)、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基、或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(I)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4”及R6在每次的出現各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)R'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R'、(CH2)0-pC(S)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pOC(O)R'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pC(S)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')N(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')N(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')N(R')CON(R')2、(CH2)0-p N(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')SO2N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(S)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(S)N(R')2、(CH2)0-pN(COR')COR'、(CH2)0-pN(OR')R'、(CH2)0-pC(=NH)N(R')2、(CH2)0-pC(O)N(OR')R'或(CH2)0-pC(=NOR')R'；其中p為4，各R'在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基取代；或是，當兩個R'鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R'基團與其鍵結之該氮原子或該等氮原子一起形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統進一步含有1-3個額外的雜原子，該雜原子選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至芳基或雜芳基、(C3-C10)環烷基或是單或雙環3-10員雜環。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式(IA)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為式(IB)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥： 其中n8及n9各自獨立為0、1、2或3；G1及G2各自獨立為氫或醣苷殘基或在生理條件下可裂解之基團以提供式(IB)化合物，其中G1或G2分別為氫。
  4. 一種式(II)的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥， 式(II)其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基、或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或者X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中 任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J 取代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自 獨立為H、SO2(C1-C6)烷基、或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(II)之碳的一個連接點；或者X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2，其中RB為H或(C1-C6)烷基，或者X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指 X與具有X之式(II)之碳的一個連接點；或者X選自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 ，其中各n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(II)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地 包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C；R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基、或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(II)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4”及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)R'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R'、(CH2)0-pC(S)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pOC(O)R'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pC(S)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')N(R')C(O)R'、(CH2)0- pN(R')N(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')N(R')CON(R')2、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')SO2N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(S)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(S)N(R')2、(CH2)0-pN(COR')COR'、(CH2)0-pN(OR')R'、(CH2)0-pC(=NH)N(R')2、(CH2)0-pC(O)N(OR')R'或(CH2)0-pC(=NOR')R'；其中p為4，各R'在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基的取代基取代；或者，當兩個R'鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R'基團與其鍵結之該氮原子或該等氮原子一起形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統可任擇進一步含有1-3個額外的雜原子，該雜原子選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或單或雙環3-10員雜環。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物為式(IIG)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，
  6. 一種式(III)的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥 其中：E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、5-員雜芳基或雙環雜芳基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、 雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或者X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J 取代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自 獨立為H、SO2(C1-C6)烷基、或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(III)碳的連接點；或者X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2，其中RB為H或(C1-C6)烷基，或者X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(III)碳的連接 點；或者X選自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 ，其中各n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基，及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(III)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地包含任何下列基團：可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C；R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基、或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(III)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4”及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員 雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；J為鹵素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)R'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R'、(CH2)0-pC(S)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pOC(O)R'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pC(S)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')N(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')N(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')N(R')CON(R')2、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')SO2N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(S)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(S)N(R')2、(CH2)0-pN(COR')COR'、(CH2)0-pN(OR')R'、(CH2)0-pC(=NH)N(R')2、(CH2)0-pC(O)N(OR')R'或(CH2)0-pC(=NOR')R'；其中p為4，各R'在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基的取代基取代；或者，當兩個R'鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R'基團與其鍵結之該氮原子或該等氮原子一起形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統可任擇進一步含有1-3個額外的雜原子，該雜原子選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各 環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或單或雙環3-10員雜環。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物為式(IIIA)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥
  8. 一種式(IV)的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥 其中： E1及E2各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；L1為鍵、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-或可任擇經OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C6)烷基取代之(C1-C4)亞烷基；L2為鍵或可任擇經取代之(C1-C6)亞烷基；X為C(O)R20、S(O)2R20或C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2，其中R21a、R22a、R23a在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R21a、R22a、R23a中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；R24為H或(C1-C6)烷基；且R20為可任擇經取代之烷基、可任擇經取代之烷氧基或NR20aR20b，其中R20a為H、可任擇經取代之烷基、雜烷基或SO2(C1-C6)烷基；且R20b為H或可任擇經取代之烷基；或者X為下列式的基團 其中n4、n5及n6各自獨立為1、2或3；n7為0、1或2；R21b及R22b在每次的出現獨立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J 取代；R25為H、OH、ORC、 或NR25aR25b，其中R25a及R25b各自 獨立為H、SO2(C1-C6)烷基或可任擇經取代之烷基；RB1及RB2各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、N(RC)2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(IV)之碳的一個連接點；或者X為CO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)NHCH2B(ORB)2或C(=O)NHCH2P(=O)(ORB)2，其中RB為H或(C1-C6)烷基，或者X為下列式的基團 ，其中RB1及RB2各自獨 立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫基烷氧基、NRC 2、5-7員雜環基或5-7員雜芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次的出現獨立地 為H或(C1-C6)烷基，且波形線指X與具有X之式(IV)之碳的一 個連接點；或者X選自於 R1包含式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)的基團 其中各n1在每次的出現獨立地為0、1或2；Y為(CH2)0-2H、(CH2)0-2OH或(CH2)0-2OC(=O)(C1-C6)烷基；RA6為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可經1至3個取代基取代，其中各取代基獨立選自於由鹵素、胺基、羥基、胺基羰基、羥基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7員雜環基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)-一或二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯胺基及(C6-C10)-芳基磺醯胺基組成之群組中；且波形線指R1與具有R1之式(IV)原子的連接點；R5為芳基、雜芳基或約1-22個碳原子的線狀或分支狀烷基鏈，其中R5直接地鍵結至或經由O或NR4連接至羰基碳上，以分別提供醯胺、胺甲酸酯或脲鍵聯；在該鏈內或在鏈末端上可任擇地 包含可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C；R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)醯氧基、(C1-C4)烷基、或是在生理條件下可裂解之基團以提供式(IV)化合物，其中R2或R3分別為羥基，其中任何碳原子可任擇經J取代；或其中兩個R2基團一起及/或兩個R3基團一起可任擇地包含稠合之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的環，該任一環可任擇經1至3個J取代；n2及n3獨立地為0、1、2、3或4；各m獨立地為0、1或2；R4、R4’、R4”及R6在每次的出現各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中R4’及R4”中至少一者不是氫，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經1至3個J取代；RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA5、RA5’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10及RA10’在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、5至7員雜芳基、5至7員雜環基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基的取代基取代；J為鹵素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、C(O)、S(O)、亞甲二氧基、伸乙二氧基、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)R'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R'、(CH2)0-pC(S)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pOC(O)R'、(CH2)0-p C(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pC(S)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')N(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')N(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')N(R')CON(R')2、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')SO2N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(S)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2、(CH2)0-pN(R')C(S)N(R')2、(CH2)0-pN(COR')COR'、(CH2)0-pN(OR')R'、(CH2)0-pC(=NH)N(R')2、(CH2)0-pC(O)N(OR')R'或(CH2)0-pC(=NOR')R'；其中p為4，各R'在每次的出現獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-環烷基、(C3-C10)-環烯基、芳基或雜芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可任擇經選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基的取代基取代；或者，當兩個R'鍵結至一個氮原子或鍵結至兩個相鄰氮原子時，該兩個R'基團與其鍵結之該氮原子或該等氮原子一起形成3至8員單環雜環之環或8至20員雙環或參環雜環之環系統，其中任何環或環系統進一步含有1-3個額外的雜原子，該雜原子選自於由N、NR’、O、S、S(O)及S(O)2組成之群組中，其中各環經0-3個取代基取代，該取代基獨立地選自於F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6雜烷基；其中，在任何雙環或參環之環系統中，各環經線狀稠合、橋聯或螺環化，其中各環為芳族或是非芳族，其中各環可任擇地稠合至(C6-C10)芳基、單或雙環5-10員雜芳基、(C3-C10)環烷基或單或雙環3-10員雜環。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該化合物為式(IVA)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中該化合物為式(IVB)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥 ，其中n8及n9各自獨立為0、1、2或3；G1及G2各自獨立為氫或醣苷殘基、或在生理條件下可裂解之基團以提供式(IVB)化合物，其中G1或G2分別為氫。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中R1為式(IIAS)、(IIBS)、(IICS)或(IIDS)的基團或其鹽 ，其中波形線指式(I)中R1與R1鍵結之原子的一個連接點。
  12. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中R5為(C1-C22)線狀或分支狀烷基。
  13. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中R5為(C1-C22)線狀或分支狀烷基，在該烷基鏈內或烷基鏈末端上其經一或多個可任擇經取代之芳基、可任擇經取代之雜芳基或可任擇經取代之取代，其中Z為鍵、O、S、NH、CH2或C≡C。
  14. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中R5為芳基。
  15. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中R5為雜芳基。
  16. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中R5為任何下列的基團 其中r為0-1；s為0-14，t為0-14，條件是s+t22；且X1、X2、Y1及Y2各自獨立為C或N，條件是X1及X2中不超過一者且Y1及Y2中不超過一者為N，其中波形線指在式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)或(IIF)中R5與鍵結至R5之原子的連接點。
  17. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中R5為下列任一者：甲基、乙基、(C3-C22)-n-烷基、(C3-C22)-異烷基、(C4-C22)-反異烷基、萘基、(C2-C10)萘基、萘基甲基、(C2-C10)萘基甲基、聯苯基、 (C2-C10)烷基聯苯基、聯苯基甲基、(C2-C10)烷基聯苯基甲基、(C4-C12)苯基、(C4-C12)苄基、(C2-C10)-1,2-二苯乙炔基或(Z)-或(E)-(C2-C10)-1,2-二苯乙烯基。
  18. 如申請專利範圍第1、4或8項中任一項之化合物，其中E1及E2各自獨立為苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基或嗒基。
  19. 如申請專利範圍第1-18項中任一項之化合物，其中R2及R3各自獨立為硝基、鹵基、氰基、羥基、醣苷氧基、胺基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基。
  20. 如申請專利範圍第1-19項中任一項之化合物，其中n2為1且n3為1。
  21. 如申請專利範圍第1-20項中任一項之化合物，其中R2及R3為羥基。
  22. 如申請專利範圍第1-21項中任一項之化合物，其中RA1、RA2及RA4中任一者為氫，RA3及RA5中任一者為甲基，或其任何組合。
  23. 如申請專利範圍第1-21項中任一項之化合物，其中RA3為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、3-羥基丙基、4-羥基丁基或2,2,2-三氟乙基。
  24. 如申請專利範圍第1-21項中任一項之化合物，其中所有的R4及R6獨立地為氫或甲基。
  25. 一種化合物，其選自於 ；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  26. 一種化合物，其包含如申請專利範圍第1-25項中任一項之化合物的水合物或代謝物。
  27. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1-26項中任一項之化合物及一醫藥學上可接受之賦形劑。
  28. 以如申請專利範圍第1-26項中任一項之化合物於製備用於治療患者之細菌感染之藥物的用途。
  29. 一種治療哺乳動物中之細菌感染的方法，其包含在足以供予該哺乳動物有利效果之頻率下及期間內投與有效量之如申請專利範圍第1-26項中任一項之化合物至該動物。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中造成該細菌感染的細菌種為對於芳黴素A2(arylomycin A2)治療具抗藥性的基因型。
  31. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該細菌感染為涉及白喉桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、味精生產菌(Corynebacterium glutamicum)、空腸區桿菌(Campylobacter jejuni)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)cremoris亞種、乳酸乳球菌lactis亞種、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、馬紅球菌(Rhodococcus equi)、不透明紅球菌(Rhodococcus opacus)、頭狀葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、柯氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、人葡萄球菌人亞種(Staphylococcus hominis subsp.Hominis)、人葡萄球菌Novobiosepticus亞種、路鄧葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、異乳鏈球菌(Streptococcus dysgalactiae)、和緩鏈球菌(Streptococcus mitis)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pnemoniae)及/或鼠疫桿菌(Yersinia pestis)的感染。
  32. 如申請專利範圍第29-31項中任一項之方法，其中該細菌感染為涉及革蘭氏陰性細菌的感染。
  33. 一種治療哺乳動物中細菌感染的方法，其包括投與芳黴素A及/或芳黴素B及/或如申請專利範圍第1-26項中任一項之化合物至該哺乳動物，其中該感染涉及一種表現訊息肽酶的細菌種，該訊息肽酶在其催化性絲胺酸之N端10個胺基酸之內不具有脯胺酸殘基。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該細菌種編碼或表現SPase酵素，該SPase酵素在其催化性絲胺酸之N端5至7個胺基酸中不具有脯胺酸殘基。
  35. 如申請專利範圍第33或34項之方法，其中該細菌感染為涉及白喉桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、味精生產菌(Corynebacterium glutamicum)、空腸區桿菌(Campylobacter jejuni)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)cremoris亞種、乳酸乳球菌lactis亞種、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、馬紅球菌(Rhodococcus equi)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、柯氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、人葡萄球菌人亞種(Staphylococcus hominis subsp.Hominis)、人葡萄球菌Novobiosepticus亞種、路鄧葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、異乳鏈球菌(Streptococcus dysgalactiae)、和緩鏈球菌(Streptococcus mitis)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)及/或肺炎鏈球菌(Streptococcus pnemoniae)的感染。
  36. 如申請專利範圍第33-35項中任一項之方法，其中該細菌感染為涉及革蘭氏陰性細菌的感染。
  37. 如申請專利範圍第33-35項中任一項之方法，其中投與包含局部投藥。
  38. 一種治療哺乳動物中細菌感染的方法，其包含投與任何一種或任何組合的如申請專利範圍第1-26項中任一項之化合物至該動物，其中該細菌感染包含一種編碼或表現SPase酵素之細菌的感染，該SPase酵素在其催化性絲胺酸之N端約10個胺基酸之內具有脯胺酸。
  39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該細菌編碼或表現SPase酵素，該SPase酵素在其催化性絲胺酸之N端5至7個胺基酸中不具有脯胺酸。
  40. 如申請專利範圍第38或39項之方法，其中該細菌感染涉及頭狀葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)及/或鼠疫桿菌(Yersinia pestis)。
  41. 如申請專利範圍第29-40項中任一項之方法，其進一步包含投與一第二治療劑。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該第二治療劑為非芳黴素類抗生素。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該非芳黴素類抗生素為胺基糖苷類抗生素、氟喹啉酮類抗生素、青黴素類抗生素、頭孢菌素類抗生素、巨環內酯類抗生素、醣肽類抗生素、利放平(rifampicin)、氯黴素、氟黴素(fluoramphenicol)、可利斯汀(colistin)、莫匹羅星(mupirocin)、枯草菌素(bacitracin)、達托黴素(daptomycin)或利奈唑胺(linezolid)。
TW101118754A 2011-05-27 2012-05-25 廣效性抗生素 TWI642684B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161491149P 2011-05-27 2011-05-27
US61/491,149 2011-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201300424A true TW201300424A (zh) 2013-01-01
TWI642684B TWI642684B (zh) 2018-12-01

Family

ID=47260231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101118754A TWI642684B (zh) 2011-05-27 2012-05-25 廣效性抗生素

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20140249073A1 (zh)
AR (1) AR086585A1 (zh)
TW (1) TWI642684B (zh)
WO (1) WO2012166665A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884058A (zh) * 2015-11-20 2018-11-23 阿奇克斯制药公司 大环广谱抗生素
CN110062753A (zh) * 2016-09-13 2019-07-26 哈普洛根有限责任公司 抗病毒化合物

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130105659A (ko) * 2010-09-15 2013-09-25 더 스크립스 리서치 인스티튜트 광범위 스펙트럼 항생제 아릴로마이신 유사체
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
JP2015511601A (ja) * 2012-03-14 2015-04-20 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 広域抗生物質アリロマイシン類縁体
BR112015011697A2 (pt) 2012-11-21 2017-07-11 Rqx Pharmaceuticals Inc antibióticos macrocíclicos de amplo espectro
RU2016146581A (ru) * 2014-05-20 2018-06-21 АрКьюЭкс ФАРМАСЪЮТИКЛС, ИНК. Макроциклические антибиотики широкого спектра действия
RU2761476C2 (ru) * 2015-11-20 2021-12-08 АрКьюИкс ФАРМАСЬЮТИКЭЛС, ИНК. Макроциклические антибиотики широкого спектра действия
WO2017214534A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 The Scripps Research Institute Synthesis of the arylomycin macrocyclic core
SG11201907448RA (en) * 2017-02-15 2019-09-27 Rqx Pharmaceuticals Inc Macrocyclic broad spectrum antibiotics
SG11202112920SA (en) 2019-05-28 2021-12-30 Hoffmann La Roche Macrocyclic broad spectrum antibiotics
WO2023133089A1 (en) * 2022-01-04 2023-07-13 Massachusetts Institute Of Technology Ionizable lipids for multiple organ targeting

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204328A (en) * 1990-06-26 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Peptides having atrial natriuretic factor activity
EP1656390A2 (en) * 2003-07-17 2006-05-17 Migenix Inc. Compositions of lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof
DE10358824A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
DE102005014245A1 (de) * 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
WO2011120071A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 The University Of Queensland Oxytocin peptide analogues
KR20130105659A (ko) * 2010-09-15 2013-09-25 더 스크립스 리서치 인스티튜트 광범위 스펙트럼 항생제 아릴로마이신 유사체

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884058A (zh) * 2015-11-20 2018-11-23 阿奇克斯制药公司 大环广谱抗生素
CN110062753A (zh) * 2016-09-13 2019-07-26 哈普洛根有限责任公司 抗病毒化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI642684B (zh) 2018-12-01
WO2012166665A2 (en) 2012-12-06
US20140249073A1 (en) 2014-09-04
WO2012166665A3 (en) 2013-03-07
AR086585A1 (es) 2014-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI642684B (zh) 廣效性抗生素
JP6662960B2 (ja) 大環状広域抗生物質
EP3145944B1 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
TWI601746B (zh) 線型肽抗生素
AU2016357927B2 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
EP3377474B1 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
US10501493B2 (en) Broad spectrum antibiotics
BR112014020375A2 (pt) Compostos lipopeptídicos, sua composição farmacêutica e seu uso

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees