TW201300369A - 作為ｍｇｌｕｒ５調節劑之噁唑啶酮 - Google Patents

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Abstract

本發明大體而言係關於式I化合物(包括其鹽)，以及使用該等化合物之組合物及方法。該等化合物為mGluR5受體之配體、促效劑及部分促效劑，且可用於治療各種中樞神經系統病症□

Description

作為MGLUR5調節劑之噁唑啶酮
本發明大體而言係關於式I化合物(包括其鹽)，以及使用該等化合物之組合物及方法。該等化合物為mGluR5受體之配體、促效劑及部分促效劑且可適用於治療各種中樞神經系統病症。
本專利申請案主張2010年11月11日申請之美國臨時專利申請案第61/412,541號之權益。
麩胺酸為哺乳動物腦中之主要激動性神經傳遞質，其在多種過程中起到重要生理學作用。麩胺酸激導性神經傳遞(Glutamatergic neurotransmission)主要由細胞表面受體活化來介導，該等細胞表面受體包括配體閘控離子通道(離子移變受體)及代謝型麩胺酸G蛋白偶合受體(mGluR)。代謝型麩胺酸受體家族包含8個家族成員，其為家族3 GPCR超家族之一部分。依據序列同源性、受體信號傳導及藥理學，此等受體進一步再分為I組(mGluR 1、5)、II組((mGluR 2、3)及III組(mGluR 4、6、7、8)。
I組受體mGluR5已成為許多疾病病況中具有可能治療效用之目標(參看：Rodriguez,A.L.等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development(2007),10(6),715-722及Chen,Y.等人，Drugs of the Future(2008),33(4),355-360及Lindsley,C.W.等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development(2009),12(4),446-457)。儘管亦存在突觸前表現，但該受體藉由主導之突觸後定位在CNS中廣泛表現。mGluR5為Gαq偶合受體，其活化磷脂酶C且提高細胞內鈣含量，使得下游信號傳導分子活化。許多研究已證明該受體在調節NMDA受體活性以及突觸可塑性中之作用，表明此受體在麩胺酸激導性信號轉導中起到關鍵作用。
基於mGluR5之表現模式及功能作用，此受體已成為許多治療適應症中藥物發現之重要目標。對缺乏mGluR5之經遺傳修飾之小鼠以及調節受體功能之化合物的評估表明調節mGluR5受體功能之配體在CNS及周邊疾病病況中具有治療效用，該等疾病病況包括(但不限於)精神分裂症(參看：Conn,P.J.等人，Trends in Pharmacological Sciences(2009),30(1),25-31；及Kanuma,K.等人，Recent Patents on CNS Drug Discovery(2010),5(1),23-34)、認知障礙(參看：Simonyi,A.等人，European Journal of Pharmacology(2010),639(1-3),17-25)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)(參看：Johnson,K.A.等人，CNS & Neurological Disorders: Drug Targets(2009),8(6),475-491)、帕金森氏病左旋多巴(levodopa)誘導性運動困難(參看：Rylander,D.等人，Neurobiology of Disease(2010),39(3),352-361)、成癮症(參看：Olive,M.F. Current Drug Abuse Reviews(2009),2(1),83-98)、焦慮症(參看：Jacob,W.等人，Neuropharmacology(2009),57(2),97-108)、抑鬱(參看：Witkin,J.M.等人，CNS & Neurological Disorders: Drug Targets(2007),6(2),87-100)、精神病、癲癇症、X染色體易碎症(Fragile X)(參看：Dolen,G.等人，Journal of Physiology(Oxford,United Kingdom)(2008),586(6),1503-1508)、胃食道逆流病(參看：Boeckxstaens,G.E. Expert Opinion on Emerging Drugs(2009),14(3),481-491)、偏頭痛(參看：Marin,J.等人，Expert Opinion on Investigational Drugs(2010),19(4),555-561)、疼痛及其他疾病。
本發明提供技術優勢，例如該等化合物為新穎化合物且為mGluR受體之配體且可適用於治療各種中樞神經系統病症。另外，該等化合物例如關於其作用機制、結合、抑制功效、目標選擇性、溶解度、安全型態或生物可用性中一或多者為醫藥用途提供優勢。
本發明涵蓋式I化合物，包括醫藥學上可接受之鹽、醫藥組合物，及其在治療與速激肽含量或血清素含量或兩者有關之病症中的用途。
本發明之一個態樣為式I化合物，
其中：R1為氫或烷基；R2為氫或烷基；R3為；Ar1為苯基或含有1-3個雜原子之6員雜芳基，其中Ar1係經1個R3取代基及經0-3個選自鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代；Ar2為芳基或雜芳基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基之取代基取代；且Ar3為芳基或雜芳基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中：Ar1為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，且經1個R3取代基及0-3個選自鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代；Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基或苯并咪唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基之取代基取代；且Ar3為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基或吡咯并吡啶基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar1為苯基、吡啶基或嘧啶基且經1個R3取代基及0-1個鹵基或烷氧基取代基取代；Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基或四唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基及苯基之取代基取代；且Ar3為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基或吡咯并吡啶基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar1為苯基、吡啶基、鹵吡啶基、烷氧基吡啶基或嘧啶基；Ar2為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、(鹵烷基)苯基、烷基苯基、二烷基苯基、羥苯基、烷氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、(烷基)吡唑基、噁唑基、(烷基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；且Ar3為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、烷基苯基、(鹵烷基)苯基、烷氧基苯基、(鹵烷氧基)苯基、(烷硫基)苯基、(胺基)苯基、烷基胺基苯基、二烷基胺基苯基、烷氧羰基苯基、烷基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、鹵吡啶基、烷基吡啶基、環烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、烷氧基嘧啶基、胺基嘧啶基、烷基胺基嘧啶基、二烷基胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或烷基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫或甲基；R2為氫或甲基；Ar1為苯基、吡啶基、氟吡啶基、甲氧基吡啶基或嘧啶基且經1個R3取代基取代；Ar2為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、羥苯基、甲氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、(甲基)吡唑基、噁唑基、(甲基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；且Ar3為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、甲基苯基、第三丁基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、甲硫基苯基、(胺基)苯基、二甲胺基苯基、甲氧基羰基苯基、甲基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、環丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、乙氧基嘧啶基、甲胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或甲基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫；R2為氫；Ar1為苯基或吡啶基，在間位經R3取代；Ar2為芳基或雜芳基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基之取代基取代；Ar3為苯基或吡啶基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫；R2為氫；Ar1為苯基或吡啶基，在間位經R3取代；Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基或苯并咪唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基之取代基取代；Ar3為苯基或吡啶基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫；R2為氫；Ar1為苯基或吡啶基，在間位經R3取代；Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基或四唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基及苯基之取代基取代；Ar3為苯基或吡啶基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫；R2為氫；Ar1為苯基或吡啶基，在間位經R3取代；Ar2為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、(鹵烷基)苯基、烷基苯基、二烷基苯基、羥苯基、烷氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、(烷基)吡唑基、噁唑基、(烷基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；Ar3為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、二鹵苯基、烷基苯基、(鹵烷基)苯基、烷氧基苯基、(鹵烷氧基)苯基、(烷硫基)苯基、(胺基)苯基、烷基胺基苯基、二烷基胺基苯基、烷氧羰基苯基、烷基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、鹵吡啶基、烷基吡啶基、環烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、烷氧基嘧啶基、胺基嘧啶基、烷基胺基嘧啶基、二烷基胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或烷基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫；R2為氫；Ar1為苯基或吡啶基，在間位經R3取代；Ar2為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、羥苯基、甲氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、(甲基)吡唑基、噁唑基、(甲基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；Ar3為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、甲基苯基、第三丁基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、甲硫基苯基、(胺基)苯基、二甲胺基苯基、甲氧基羰基苯基、甲基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、環丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、乙氧基嘧啶基、甲胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或甲基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為具有以下所示立體化學之式I化合物：
本發明之另一態樣為式I化合物，其中：R1為氫或烷基；R2為氫或烷基；R3為；Ar1為苯基或吡啶基且經1個R3取代基及0-3個選自鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代；Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噁噻二唑基、四唑基或苯并咪唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代；且Ar3為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基或吡咯并吡啶基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫或烷基；R2為氫或烷基；R3為；Ar1為苯基或吡啶基且經1個R3取代基及0-1個鹵基取代基取代；Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噁二唑基或四唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基及烷氧基之取代基取代；且Ar3為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、喹喏啉基或吡咯并吡啶基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫或甲基；R2為氫或甲基；R3為；Ar1為苯基或吡啶基且經1個R3取代基及0-1個氟取代基取代；Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噁二唑基或四唑基，且經0-2個選自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基及甲氧基之取代基取代；且Ar3為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、喹喏啉基或吡咯并吡啶基，且經0-2個選自以下之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、乙醯基、甲氧羰基、甲硫基、胺基、甲胺基及二甲胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫；R2為氫；Ar1為苯基、吡啶基、鹵吡啶基、烷氧基吡啶基或嘧啶基，在間位經R3取代。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基或苯并咪唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基之取代基取代；Ar3為苯基或吡啶基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基或四唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基及苯基之取代基取代；Ar3為苯基或吡啶基，且經0-3個選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar2為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、(鹵烷基)苯基、烷基苯基、二烷基苯基、羥苯基、烷氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、(烷基)吡唑基、噁唑基、(烷基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；Ar3為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、二鹵苯基、烷基苯基、(鹵烷基)苯基、烷氧基苯基、(鹵烷氧基)苯基、(烷硫基)苯基、(胺基)苯基、烷基胺基苯基、二烷基胺基苯基、烷氧羰基苯基、烷基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、鹵吡啶基、烷基吡啶基、環烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、烷氧基嘧啶基、胺基嘧啶基、烷基胺基嘧啶基、二烷基胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或烷基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar2為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、羥苯基、甲氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、密啶基、噠嗪基、噻吩基、(甲基)吡唑基、噁唑基、(甲基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；Ar3為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、甲基苯基、第三丁基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、甲硫基苯基、(胺基)苯基、二甲胺基苯基、甲氧基羰基苯基、甲基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、環丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、乙氧基嘧啶基、甲胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或甲基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1為氫或甲基。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R2為氫或甲基。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中R1及R2為氫。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar1具有3,5-吡啶二基(間)區位化學。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar1具有2,6-吡啶基(間)區位化學。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar2為二鹵苯基。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar2為2,5-二氟苯基。
本發明之另一態樣為式I化合物，其中Ar3為苯基。
關於式I化合物，可變取代基(包括R1、R2、R3、Ar1、Ar2及Ar3)在任何情況下之範疇均可與可變取代基在任何其他情況下之範疇獨立地使用。因此，本發明包括不同態樣之組合。
除非另有規定，否則此等術語具有以下含義。「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。「烷基」意謂由1至6個碳構成之直鏈或分支鏈烷基。「烯基」意謂由2至6個碳構成之具有至少一個雙鍵之直鏈或分支鏈烷基。「炔基」意謂由2至6個碳構成之具有至少一個參鍵之直鏈或分支鏈烷基。「環烷基」意謂由3至7個碳構成之單環系統。「鹵烷基」及「鹵烷氧基」包括所有鹵化異構體(單鹵至全鹵)。具有烴部分之術語(例如烷氧基)包括烴部分之直鏈及分支鏈異構體。「芳基」意謂具有6至12個碳原子之單環或雙環芳族烴基，或一或兩個環為苯基之雙環稠環系統。雙環稠環系統由苯基與四至六員芳族或非芳族碳環稠合組成。芳基之代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。「雜芳基」意謂具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員單環或8至11員雙環芳環系統。括弧及多括弧術語意欲向熟習此項技術者闡明鍵結關係。舉例而言，諸如((R)烷基)之術語意謂烷基取代基進一步經取代基R取代。
本發明包括化合物之所有醫藥學上可接受之鹽形式。醫藥學上可接受之鹽為相對離子不顯著貢獻化合物之生理活性或毒性之鹽且因此用作藥理學相等物。此等鹽可根據常用有機技術採用市售試劑製造。一些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽(acistrate)、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate)。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、苄星(benzathine)、鉍、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺(meglumine)、4-苯基環己胺、哌嗪、鉀、鈉、緩血酸胺(tromethamine)及鋅。
一些式I化合物含有至少一個不對稱碳原子，下文展示其一實例。本發明包括化合物之所有立體異構形式，呈混合物與分離之異構體形式。可藉由此項技術中已知之方法將立體異構體之混合物分離成個別異構體。依據對各化合物收集之資料，特定實施例章節中描繪之式I化合物(及用以製備其之中間物)的相對及絕對立體化學代表最有可能存在之立體異構體。
本發明意欲包括在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數之彼等原子。舉一般實例且不加以限制，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑替代另外採用之未標記試劑來製備。此等化合物可具有多種可能用途，例如用作測定生物活性之標準物及試劑。在穩定同位素之情況下，此等化合物可具有有利地修改生物、藥理學或藥物動力學性質之潛能。
合成方法
式I化合物可藉由此項技術中已知之方法製造，該等方法包括下述方法且包括此項技術之技能內之變化形式。一些試劑及中間物在此項技術中已知。其他試劑及中間物可藉由此項技術中已知之方法使用可容易獲得之物質製造。用以描述化合物合成之變數(例如編號為「R」之取代基)僅意欲說明如何製造化合物而不應與申請專利範圍或說明書其他章節中所用之變數混淆。以下方法用於說明目的而不意欲限制本發明之範疇。流程涵蓋此項技術中已知之合理變化。
生物學方法
mGluR5 FLIPR分析。使以人類mGluR5A(pIRES neo)及大鼠麩胺酸-天冬胺酸轉運體(GLAST；pIRES puro)穩定轉染之HEK293(ZF)細胞在單層培養物中在37℃下在5% CO2中生長且饋以補充有10%透析胎牛血清之最低必需培養基(Minimum Essential Medium；MEM)。在分析之前24小時，使細胞自培養瓶酶促解離(胰蛋白酶，0.25%)，進行短暫離心(1000 rpm，3分鐘)，再懸浮且以30,000個細胞/孔之密度塗鋪於Greiner黑色透明底PDL塗佈之384孔盤上。在實驗當天，自細胞盤移除培養基且以含Molecular Devices Calcium 4微螢光Ca++敏感性染料之分析緩衝液(HBSS；Gibco #14025+20 mM HEPES及250 μM丙磺舒(probenacid))替換。在染料中在37℃下在5% CO2中培育該等盤60分鐘，隨後在分析緩衝液中傳遞測試化合物。在染料存在下與細胞一起培育測試化合物10分鐘，隨後在FLIPR平台(Molecular Devices)上讀取。在分析盤中經由傳遞約EC10濃度之內源性促效劑1-麩胺酸來誘導Ca++信號；在1 Hz下獲取影像並持續促效劑刺激物傳遞後100秒。相對於在各分析盤中運作之已知mGluR5 PAM之飽和濃度校正正調節劑活性(亦即測試化合物提高對次最大濃度促效劑之Ca++反應的能力)。測試化合物之EC50濃度得自經由專用軟體套組經轉換之螢光資料之4參數邏輯曲線擬合。
A=小於100 nM；B=在100 nM與1 μM之間；C=大於1 μM
醫藥組合物及治療方法
式I化合物結合於mGluR 5且可適用於治療神經病症或精神病症。因此，本發明之另一態樣為一種組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之另一態樣為一種治療以下疾病之方法：精神分裂症、認知障礙、阿茲海默氏症、帕金森氏病、帕金森氏病左旋多巴誘導性運動困難、成癮症、焦慮症、抑鬱、精神病、癲癇症、X染色體易碎症、胃食道逆流病、偏頭痛、疼痛、邊緣性人格障礙、躁鬱症，或與麩胺酸功能障礙相關之其他神經病症及/或精神病症，其包含投與患者治療有效量之式I化合物。
本發明之另一態樣為一種治療精神分裂症之方法，其包含投與患者治療有效量之式I化合物。
本發明之另一態樣為一種治療阿茲海默氏症之方法，其包含投與患者治療有效量之式I化合物。
本發明之另一態樣為式I化合物在製造用於治療神經病症或精神病症之藥物中的用途。
本發明之另一態樣為式I化合物在製造用於治療以下疾病之藥物中的用途：精神分裂症、認知障礙、阿茲海默氏症、帕金森氏病、帕金森氏病左旋多巴誘導性運動困難、成癮症、焦慮症、抑鬱、精神病、癲癇症、X染色體易碎症、胃食道逆流病、偏頭痛、疼痛、邊緣性人格障礙、躁鬱症，或與麩胺酸功能障礙相關之其他神經病症及/或精神病症。
本發明之另一態樣為式I化合物在製造用於治療阿茲海默氏症之藥物中的用途。
本發明之另一態樣為式I化合物在製造用於治療精神分裂症之藥物中的用途。
「患者」意謂如情感障礙及神經退化性病症領域中之從業者所瞭解適用於療法之人。
「治療」、「療法」及相關術語係如神經病症及精神病症領域中之從業者所瞭解來使用。
本發明化合物一般以包含治療有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物之形式給予且可含有習知賦形劑。醫藥學上可接受之載劑為具有可接受之安全型態的彼等習知載劑。組合物涵蓋所有常見固體及液體形式，包括例如膠囊、錠劑、口含錠及散劑以及液體懸浮液、糖漿、酏劑及溶液。組合物使用常用調配技術製造，且習知賦形劑(諸如結合劑及濕潤劑)及媒劑(諸如水及醇)一般用於組合物。參看例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA，第17版，1985。
固體組合物通常以劑量單位調配且每劑提供約1至1000 mg活性成分之組合物為較佳。一些劑量實例為1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg及1000 mg。一般而言，其他藥劑將以類似於臨床使用類別之藥劑的單位範圍存在。此單位範圍通常為0.25-1000毫克/單位。
液體組合物通常在劑量單位範圍內。液體組合物一般將在1-100 mg/mL之單位劑量範圍內。一些劑量實例為1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL及100 mg/mL。一般而言，其他藥劑將以類似於臨床使用類別之藥劑的單位範圍存在。此單位範圍通常為1-100 mg/mL。
本發明涵蓋所有習知投藥模式；經口及非經腸方法為較佳。給藥方案一般將類似於臨床使用之其他藥劑。日劑量通常將為每日每公斤體重1-100 mg。一般而言，經口投藥模式需要較多化合物且非經腸投藥模式需要較少化合物。然而，特定給藥方案將由醫師使用合理醫學判斷來確定。
以下實驗程序描述一些式I化合物之合成。除非另作說明，否則本文使用標準化學慣例。實驗涵蓋此項技術中已知之合理變化。經指示時可使用以下HPLC條件。
製備型HPLC方法1：Sunfire C18 19×100 mm，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，10.0分鐘=100% B，15.0分鐘=100% B，流動速率=25 mL/min。
製備型HPLC方法2：Chiralpak AD 21×250 20 μM，A=庚烷，B=乙醇，0.00分鐘=30% B，15.0分鐘=100% B，25.0分鐘=100% B，流動速率=20 ml/min。
製備型HPLC方法3：Chiralpak AD 21×250 20 μM，A=庚烷，B=乙醇，0.00分鐘=20% B，25.0分鐘=100% B，30.0分鐘=100% B，流動速率=20 ml/min。
製備型HPLC方法4：Sunfire C18 19×100 mm，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=20% B，15.0分鐘=100% B，22.0分鐘=100% B，流動速率=25 mL/min。
製備型HPLC方法5：Xbridge C18 19×100 mm 5μ OBD，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=20% B，10.0分鐘=100% B，15.0分鐘=100% B，流動速率=20 mL/min。
製備型HPLC方法6：Sunfire C18 30×100 mm 5μ，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=30% B，10.0分鐘=100% B，15.0分鐘=100% B，流動速率=35 mL/min。
製備型HPLC方法7：Sunfire C18 30×100 mm，A=90% H2O/10% ACN，B=90% ACN/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=30% B，12.0分鐘=100% B，26.0分鐘=100% B，流動速率=35 mL/min。
製備型HPLC方法8：Sunfire C18 30×100 mm，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=30% B，12.0分鐘=100% B，18.0分鐘=100% B，流動速率=35 mL/min。
製備型HPLC方法9：Waters Atlantis 30×100 mm，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=30% B，12.0分鐘=100% B，18.0分鐘=100% B，流動速率=35 mL/min。
製備型HPLC方法10：Waters Atlantis 30×100 mm，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=30% B，15.0分鐘=100% B，20.0分鐘=100% B，流動速率=35 mL/min。
製備型HPLC方法11：Waters Atlantis 30×100 mm，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=40% B，15.0分鐘=100% B，23.0分鐘=100% B，流動速率=35 mL/min。
製備型HPLC方法12：Chiralpak AS 21×250 mm 10 μM，A=0.1%二乙胺/庚烷，B=乙醇，0.00分鐘=40% B，40.0分鐘=40% B，流動速率=15 ml/min。
製備型HPLC方法13：SunFire 30×150 mm OBD，A=95% H2O/5% ACN，B=95% ACN/5% H2O，改質劑10 mM NH4OAc，0.00分鐘=10% B，20分鐘=100% B25分鐘=100% B，流動速率=40 mL/min。
製備型HPLC方法14：Chiralpak AS 21×250 mm 10 μM，A=0.1%二乙胺/庚烷，B=乙醇，0.00分鐘=10% B，40.0分鐘=10% B，流動速率=15 ml/min。
製備型HPLC方法15：Sunfire C18 30×100 mm 5μ，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=30% B，10.0分鐘=100% B，15.0分鐘=100% B，流動速率=35 mL/min。
製備型HPLC方法16：Sunfire C18 30×100 mm 5μ，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=25% B，18.0分鐘=90% B，25.0分鐘=100% B，流動速率=35 mL/min。
分析性HPLC方法1：Phenomenex Luna 3.0×50 mm S10，A=95% H2O/5% MeOH，B=95% MeOH/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=0% B，2.0分鐘=100% B，3.0分鐘=100% B，流動速率=4 mL/min。
分析性HPLC方法2：Phenomenex Luna 3.0×50 mm S10，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，2.0分鐘=100% B，3.0分鐘=100% B，流動速率=4 mL/min。
分析性HPLC方法3：YMC ODS-A 4..6×50 mm S5，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，12.0分鐘=100% B，15.0分鐘=100% B，流動速率=5 mL/min。
分析性HPLC方法4：Chiralpak AD-H分析管柱，4.6×250 mm，5 μm，移動相：含15% MeOH之CO2，在150巴下，溫度：35℃，流動速率：2.0 mL/min，30分鐘，在258 nm下進行UV監測。
分析性HPLC方法5：XTERRA 4.6×30 mm S5，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，12.0分鐘=100% B，15.0分鐘=100% B，流動速率=5 mL/min。
分析性HPLC方法6：Waters Sunfire 4.6×30 mm 5 μ，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，3.0分鐘=100% B，4.0分鐘=100% B，流動速率=4 mL/min。
分析性HPLC方法7：Xbridge C18 4.6×50 mm 5 μ，A=95% H2O/5%甲醇，B=95%甲醇/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=0% B，4.0分鐘=100% B，5.0分鐘=100% B，流動速率=4 mL/min。
分析性HPLC方法8：Xbridge C18 4.6×50 mm 5 μ，A=95% H2O/5% MeOH，B=95% MeOH/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=0% B，2.0分鐘=100% B，3.0分鐘=100% B，流動速率=4 mL/min。
分析性HPLC方法9：Xbridge C18 4.6×100 mm 5 μ，A=水；B=ACN；改質劑=10 mM乙酸銨，0.00分鐘=30% B，8.0分鐘=95% B，流動速率=1 mL/min。
分析性HPLC方法10：Phenomenex Luna 30×2.0 mm 3 μ，A=95% H2O/5% MeOH，B=95% MeOH/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=0% B，2.0分鐘=100% B，3.0分鐘=100% B，流動速率=1 mL/min。
分析性HPLC方法11：Phenomenex Luna 2.0×50 mm 3 μ，A=95% H2O/5% MeOH，B=95% MeOH/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=0% B，4.0分鐘=100% B，5.0分鐘=100% B，流動速率=0.8 mL/min。
分析性HPLC方法12：Xbridge C18 2.1×50 mm 3.5 μ，A=95% H2O/5% MeOH，B=95% MeOH/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=0% B，4.0分鐘=100% B，5.0分鐘=100% B，流動速率=0.8 mL/min。
分析性HPLC方法13：Phenomenex Luna 3.0×50 mm S10，A=95% H2O/5% MeOH，B=95% MeOH/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=0% B，3.0分鐘=100% B，4.0分鐘=100% B，流動速率=4 mL/min。
分析性HPLC方法14：Phenomenex Luna 3.0×30 mm 3 μm，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，2.0分鐘=100% B，3.0分鐘=100% B，流動速率=1 mL/min。
分析性HPLC方法15：Phenomenex LUNA C18，50×2 3 μ，A=90% H2O/10% CH3CN，B=90% CH3CN/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，4.0分鐘=100% B，4.0分鐘=100% B，流動速率=0.8 mL/min。
製備型SFC方法1：Chiralcel OJ-H分析管柱，4.6×250 mm，5 μm，移動相：含45% MeOH(0.1% DEA)之CO2；溫度：35℃；流動速率：70.0 mL/min，歷時32分鐘；在258 nm下進行UV監測。
製備型SFC方法2：Chiralpak AD-H製備型管柱，21×250 mm，5 μm，移動相：含15% MeOH之CO2，在150巴下，溫度：35℃，流動速率：45.0 mL/min，歷時35分鐘，在258 nm下進行UV監測。
製備型SFC方法3：ChiralPak AS-H(30×250 mm)5 μm，移動相：25% MeOH(w/0.1% DEA)/75% CO2，壓力：150巴，溫度：35℃，流動速率：70 mL/min，UV：280 nm，收集：手動。
製備型SFC方法4：ChiralPak AD-H(30×250 mm)5 μm，移動相：17% MeOH(w/0.1% DEA)/83% CO2，壓力：150巴，溫度：35℃，流動速率：70 mL/min，UV：280 nM，收集：手動。
製備型SFC方法5：ChiralPak AD-H(21×250 mm)5 μm，移動相：50% MeOH(w/0.1% DEA)，壓力：150巴，溫度：35℃，流動速率：45 mL/min，UV：283 nM，收集：手動。
流程中所用之縮寫一般遵循此項技術中所用之慣例。說明書及實例中所用之化學縮寫定義如下：「NaHMDS」為雙(三甲基矽烷基)胺化鈉；「DMF」為N,N-二甲基甲醯胺；「MeOH」為甲醇；「NBS」為N-溴丁二醯亞胺；「Ar」為芳基；「TFA」為三氟乙酸；「LAH」為氫化鋰鋁；「Boc」為第三丁氧羰基；「DMSO」為二甲亞碸；「h」為小時；「rt」為室溫或滯留時間(視上下文而定)；「min」為分鐘；「EtOAc」為乙酸乙酯；「THF」為四氫呋喃；「EDTA」為乙二胺四乙酸；「Et2O」為乙醚；「DMAP」為4-二甲胺基吡啶；「DCE」為1,2-二氯乙烷；「ACN」為乙腈；「DME」為1,2-二甲氧乙烷；「HOBt」為水合1-羥基苯并三唑；「DIEA」為二異丙基乙胺；「Nf」為CF3(CF2)3SO2-；及「TMOF」為原甲酸三甲酯。
如本文所用之縮寫定義如下：「1×」為一次，「2×」為二次，「3×」為三次，「℃」為攝氏度，「eq」為當量，「g」為公克，「mg」為毫克，「L」為公升，「mL」為毫升，「μL」為微升，「N」為當量濃度，「M」為莫耳濃度，「mmol」為毫莫耳，「min」為分鐘，「h」為小時，「rt」為室溫，「RT」為滯留時間，「atm」為大氣壓，「psi」為磅/平方吋，「conc.」為濃度，「sat」或「sat'd」為飽和，「MW」為分子量，「mp」為熔點，「ee」為對映異構體過量，「MS」或「Mass Spec」為質譜法，「ESI」為電噴霧電離質譜法，「HR」為高解析度，「HRMS」為高解析度質譜法，「LCMS」為液相層析質譜法，「HPLC」為高壓液相層析，「RP HPLC」為逆相HPLC，「TLC」或「tlc」為薄層層析，「NMR」為核磁共振譜法，「1H」為質子，「δ」為δ(delta)，「s」為單峰，「d」為雙重峰，「t」為三重峰，「q」為四重峰，「m」為多重峰，「br」為寬峰，「Hz」為赫茲，及「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者所熟知之立體化學名稱。
中間物1及中間物2
(±)-(2R,3S)-2-(3-溴苯基)-3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸 及(±)-(2R,3R)-2-(3-溴苯基)-3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸。在-78℃下向二異丙胺(19.7 mL，138 mmol)之四氫呋喃(50 mL)溶液中逐滴添加nBuLi(2.5 M於己烷中，55.8 mL，140 mmol)。使反應液在浴中逐漸升溫至-30℃，在此溫度下保持5分鐘，且再冷卻至-78℃，以2-(3-溴苯基)乙酸(15 g，70 mmol)之四氫呋喃(200 mL)溶液處理反應液10分鐘。移除冰浴且繼續攪拌1.5小時。將反應液冷卻至0℃，且以3-甲氧基苯甲醛(8.49 mL，69.8 mmol)之四氫呋喃(50 mL)溶液處理。使反應液逐漸升溫至室溫隔夜。將反應液傾於冰水上且以乙醚萃取。棄置醚溶液(ethereal)。水層藉由在0℃下添加濃鹽酸直至其極具酸性為止來酸化。以乙醚萃取產物(3次)。以鹽水洗滌醚溶液，經硫酸鎂乾燥，且濃縮得到24.8 g(83%)呈非對映異構體之外消旋混合物的無色黏性膠狀物，其未經純化即使用。質譜：374.03(MNa)+。
中間物3及中間物4及中間物5
(+)-(4R,5R)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及(-)-(4S,5S)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及(±)-(4R，5S)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。將(±)-(2R,3S)-2-(3-溴苯基)-3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸與(±)-(2R,3R)-2-(3-溴苯基)-3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸之混合物(23.9 g，68 mmol)溶解於甲苯(500 mL)中且以三乙胺(9.5 mL，68.1 mmol)處理，短暫攪拌，且以疊氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate)(14.7 mL，68.1 mmol)緩慢處理15分鐘。反應液配備內部溫度計且逐漸升溫至60℃。達至60℃之後，在該溫度下加熱反應液3小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。藉由添加飽和氨水溶液來淬滅反應。攪拌10分鐘之後，以500 mL乙醚稀釋反應液且分離各層。以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，濃縮且藉由管柱層析(矽膠，25%-->75% EtOAc/Hex)純化。第一溶離產物為反式產物((±)-(4R,5R)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮(7.73 g)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.50-7.60(m,2H),7.20-7.40(m,3H),6.96(m,1H),6.82-6.90(m,2H),5.74(bs,1H),5.27(d,J=7.3,1H),4.74(d,J=7.3,1H),3.84(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.0,158.9,140.8,138.5,132.0,130.7,130.1,129.4,125.1,123.2,118.0,114.8,111.1,85.7,64.2,55.3。藉由對掌性SFC(chiralcel OJ-H，20% MeOH/CO2)分離對映異構體。對映異構體1：(-)-(4S,5S)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。對映異構體2：(+)-(4R,5R)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。自矽膠管柱第二溶離之產物為順式產物((±)-(4R,5S)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮(264 mg)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.27(m,1H),7.16(s,1H),7.08(dd,J=8.2,7.6,1H),6.99(dd,J=7.9,7.6,1H),6.89(d,J=7.6,1H),6.69(dd,J=8.2,2.4,1H),6.61(m,2H),6.47(bs,1H),5.92(d,J=8.2,1H),5.15(d,J=8.2,1H),3.65(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 159.4,159.3,138.5,135.4,131.3,130.0,129.8,129.1,125.5,122.4,118.4,114.7,111.1,82.0,60.7,55.3。
中間物6
(E)-2-溴-6-(3-甲氧基苯乙烯基)吡啶。在室溫下向3-甲氧基苯甲基膦酸二乙酯(0.5 g，1.94 mmol)之二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中添加甲醇鈉(0.209 g，3.87 mmol)及18-冠-6(0.205 g，0.77 mmol)。在室溫下攪拌5分鐘之後，將反應液冷卻至0℃且以6-溴吡啶-2-甲醛(6-bromopicolinaldehyde)(0.432 g，2.32 mmol)之二甲基甲醯胺(2 mL)溶液逐滴處理。當添加完成時，移除冰浴且在室溫下攪拌反應液1小時。將反應液加熱至120℃且在此溫度下保持2小時。將反應液冷卻至室溫且攪拌隔夜。在劇烈攪拌下將所得懸浮液傾入水(70 mL)中。以乙醚萃取所得懸浮液(2次)，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。將所得殘餘物懸浮於乙醇(約10 ml)中。將所得溶液置於冷凍器中且在此保持3小時。藉由過濾收集所得沈澱物，得到150 mg(27%)白色粉末。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.61(d,J=15.9,1H),7.49(dd,J=7.6,7.6,1H),7.22-7.36(m,3H),7.16(d,J=7.6,1H),7.10(m,1H),7.07(d,J=15.9,1H),6.87(dd,J=8.2,2.1,1H),3.84(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.0,157.1,142.3,138.9,137.7,134.4,129.8,126.7,126.3,120.7,120.1,114.8,112.3,55.4。質譜：290.01(MH)+。
中間物7
(±)-(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯。在0℃下向胺基甲酸第三丁酯(109 mg，0.931 mmol)之乙腈(5 mL)溶液中添加次氯酸第三丁酯(0.105 mL，0.93 mmol)。攪拌5分鐘之後，以氧化銀(108 mg，0.465 mmol)處理反應液。攪拌10分鐘之後，以(E)-2-溴-6-(3-甲氧基苯乙烯基)吡啶(180 mg，0.620 mmol)、四氧化鋨(0.1 mL，0.32 mmol)及水(0.025 mL，1.37 mmol)處理所得懸浮液。移除冰浴且繼續攪拌8小時。過濾反應液且以亞硫酸鈉溶液(5%於水中，1.5 mL)處理。將所得溶液加熱至50℃且在此溫度下保持8小時。將反應液冷卻至室溫且以乙酸乙酯稀釋。依次以水、鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，濃縮且藉由管柱層析(25% EtOAc/Hex)純化。純化物質之HNMR表明其為區位異構體之約1:1混合物。產物(114 mg，43%)係以區位異構體之混合物形式使用。質譜：423.09(MH)+。
中間物8
(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。將(±)-(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(114 mg，0.135 mmol)溶解於三氟乙酸(10%於二氯甲烷中，5 mL)中且在室溫下攪拌2小時。在氮氣流下濃縮反應液，溶解於甲醇中，且負載於強陽離子交換筒上。以若干體積之甲醇沖洗筒，棄置甲醇。以2 M氨之甲醇溶液溶離產物且濃縮。將所得殘餘物懸浮於四氫呋喃(2 mL)中，冷卻至0℃，且以單份之方式用羰基二咪唑(43.7 mg，0.27 mmol)處理。在0℃下攪拌所得懸浮液5分鐘。移除冰浴且繼續攪拌1小時。藉由添加2 M氨之甲醇溶液淬滅反應且濃縮。將所得殘餘物溶解於最少量之乙酸乙酯中且傾入水中。以若干體積之乙醚稀釋有機物。依次以水(2次)、鹽水洗滌醚溶液，經硫酸鎂乾燥且濃縮。管柱層析(25%-->50% EtOAc/Hex)得到25 mg(53%)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.64(dd,J=7.9,7.6,1H),7.51(d,J=7.9,1H),7.40(d,J=7.6,1H),7.35(dd,J=8.2,8.2,1H),7.03(m,2H),6.93(m,1H),6.84(bs,1H),5.60(d,J=5.5,1H),4.91(d,J=5.8,1H),3.85(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.2,159.9,159.1,142.6,139.8,139.7,130.2,128.2,119.7,117.8,114.8,111.0,83.4,64.4,55.5。質譜：349.04(MH)+。
中間物9
光學增濃之(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(688 mg，5.88 mmol)之丙醇(10 mL)溶液中添加氫氧化鈉(231 mg，5.78 mmol)之水(20 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(0.652 mL，5.78 mmol)。將溶液冷卻至0℃且添加(DHQD)2PHAL(89 mg，0.114 mmol)之丙醇(3 mL)溶液，接著添加(E)-2-溴-6-(3-甲氧基苯乙烯基)吡啶(550 mg，1.90 mmol)之丙醇(10 mL)溶液。一次性向其中添加固體狀二水合鋨酸鉀(27.9 mg，0.076 mmol)。使反應液逐漸升溫至室溫隔夜。將反應液置於冷浴(約15℃)中且藉由添加硫代硫酸鈉(1.1 g)之水(8 mL)溶液來淬滅。在室溫下攪拌反應液30分鐘。以1:1乙醚/乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(2次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(20%-->50% EtOAc/Hex)得到860 mg(107%產率)區位異構體混合物。質譜：444.98(MNa)+。
中間物10
光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。將光學增濃之(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(860 mg，1.02 mmol)溶解於三氟乙酸(15%於二氯甲烷中，25 mL)中且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，溶解於甲醇中，且負載於強陽離子交換筒上。以若干體積之甲醇沖洗筒，棄置甲醇。以2 M氨之甲醇溶液溶離產物且濃縮。將所得殘餘物懸浮於四氫呋喃(20 mL)中，冷卻至0℃，且以單份之方式用羰基二咪唑(201 mg，1.24 mmol)處理。在0℃下攪拌所得懸浮液5分鐘。移除冰浴且繼續攪拌1小時。在升溫至室溫後，所有物質均溶解。藉由添加2 M氨之甲醇溶液淬滅反應且濃縮。將所得殘餘物溶解於最少量之乙酸乙酯中且傾入水中。以若干體積之乙醚稀釋有機物。依次以水(2次)、鹽水洗滌醚溶液，經硫酸鎂乾燥且濃縮。管柱層析(25%-->50% EtOAc/Hex)得到92 mg(26%)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.64(dd,J=7.9,7.6,1H),7.51(d,J=7.9,1H),7.40(d,J=7.6,1H),7.35(dd,J=8,2,8.2,1H),7.03(m,2H),6.93(m,1H),6.84(bs,1H),5.60(d,J=5.5,1H),4.91(d,J=5.8,1H),3.85(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.2,159.9,159.1,142.6,139.8,139.7,130.2,128.2,119.7,117.8,114.8,111.0,83.4,64.4,55.5。質譜：349.04(MH)+。
中間物11
(E)-2-溴-6-苯乙烯基吡啶。在室溫下向苯甲基膦酸二乙酯(4.57 mL，21.91 mmol)之二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中添加甲醇鈉(2.367 g，43.8 mmol)及18-冠-6(2.316 g，8.76 mmol)。在室溫下攪拌5分鐘之後，將反應液冷卻至0℃且一次性用固體狀6-溴吡啶-2-甲醛(4.89 g，26.3 mmol)處理。移除冰浴且在室溫下攪拌反應液1小時。使反應液逐漸升溫至120℃且在此溫度下保持2小時。將反應液冷卻至室溫且在劇烈攪拌下傾入水(500 mL)中。以乙醚萃取所得懸浮液，依次以水(3次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮為油狀物。將油狀物溶解於己烷中且再濃縮，得到看起來以固體形式析出之某物。將所得殘餘物(固體於油狀物中)懸浮於乙醇中，濃縮，且在高真空下抽汲，得到深色潮濕固體。將所得殘餘物懸浮於乙醇中((固體+溶液)總體積=20 ml)。將所得懸浮液置於冷凍器中且在此保持隔夜。藉由過濾收集所得沈澱物，得到2.46 g(43%)淺棕色粉末。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.69(d,J=16.2,1H),7.60(d,J=8.9,2H),7.53(dd,J=7.9,7.6,1H),7.41(dd,J=7.6,7.3,2H),7.31-7.38(m,3H),7.11(d,J=16.2,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 157.2,142.3,138.8,136.3,134.5,128.9,128.8,127.4,126.4,126.2,120.7。
中間物12
(±)-(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羥基-2-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(2.094 g，17.88 mmol)之丙醇(24 mL)溶液中添加氫氧化鈉(0.703 g，17.59 mmol)之水(45 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(1.99 mL，17.59 mmol)。將溶液冷卻至0℃且以(DHQD)2PHAL(0.112 g，0.144 mmol)及(DHQ)2PHAL(0.112 g，0.144 mmol)之丙醇(21 mL)溶液處理。以丙醇(30 ml)稀釋反應液，且一次性用固體狀(E)-2-溴-6-苯乙烯基吡啶(1.5 g，5.77 mmol)處理。一次性向其中添加固體狀二水合鋨酸鉀(0.085 g，0.231 mmol)。移除冰浴且在室溫下繼續攪拌1.5小時。將反應液置於冷浴(約15℃)中且藉由添加硫代硫酸鈉(2.1 g)之水(12 mL)溶液來淬滅。在室溫下攪拌反應液30分鐘。以1:1乙醚/乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(2次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(20%-->50%EtOAc/Hex)得到1.1 g(49%)區位異構體混合物。使反應液與甲苯共沸且在高真空下抽汲(2個循環)以有助於移除未知雜質。該物質未經另外純化即使用。質譜：393.1(MH)+。
中間物13
(±)-(4R,5R)-4-(2-溴吡啶-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(±)-(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羥基-2-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯相同之程序，以2-溴異菸鹼醛及3-甲氧基苯甲基膦酸二乙酯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.42(d,J=5.2 Hz,1H),7.48(s,1H),7.37(t,J=8.2 Hz,1H),7.20(d,J=5.2 Hz,1H),6.98(m,1H),6.86(s,1H),6.71(s,1H),5.18(d,J=7.3 Hz,1H),4.79(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.4,158.6,151.1,150.6,143.3,138.0,130.5,125.6,120.3,118.2,115.3,111.6,85.1,63.3,55.5。質譜：349.0(MH)+。
中間物14
(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮。根據與(±)-(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羥基-2-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯相同之程序，以5-溴菸鹼醛及苯甲基膦酸二乙酯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.67(d,J=2.1 Hz,1H),8.37(d,J=1.5 Hz,1H),7.91(t,J=2.1 Hz,1H),7.43(m,3H),7.30(m,2H),7.12(bs,1H),5.25(d,J=7.6 Hz,1H),4.84(d,J=7.6 Hz,1H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 159.0,151.6,146.4,136.7,136.4,136.1,129.7,129.3,126.1,125.5,121.6,85.7,62.3,60.5。質譜：320.95(MH)+。
中間物15
(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮。將(±)-(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羥基-2-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(1.1 g，1.40 mmol)溶解於三氟乙酸(25%於二氯甲烷中，25 mL)中且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，溶解於甲醇中，且負載於強陽離子交換筒上。以若干體積之甲醇沖洗筒，棄置甲醇。以2 M氨之甲醇溶液溶離產物且濃縮。將所得殘餘物懸浮於四氫呋喃(25 mL)中，冷卻至0℃，且以單份之方式用羰基二咪唑(580 mg，3.58 mmol)處理。在0℃下攪拌所得懸浮液5分鐘。移除冰浴且繼續攪拌1小時。以另一份羰基二咪唑(90 mg)處理反應液且在室溫下攪拌2小時。藉由添加2 M氨之甲醇溶液淬滅反應且濃縮。藉由管柱層析(25%-->50% EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到幾乎純的產物。藉由以乙醚濕磨固體來進一步純化該物質。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.65(dd,J=7.6,7.6,1H),7.52(d,J=7.6,1H),7.37-7.50(m,6H),6.83(bs,1H),5.63(d,J=5.5,1H),4.92(d,J=5.5,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 159.9,159.2,142.6,139.7,138.2,129.13,129.08,128.2,125.8,119.6,83.6,64.4。質譜：319.1(MH)+。
中間物16
(±)-(4R,5R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮。根據與(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴比啶-2-甲醛為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.49(d,J=5.5,1H),7.63(d,J=1.8,1H),7.50(dd,J=5.2,1.8,1H),7.36-7.48(m,5H),6.77(bs,1H),5.60(d,J=5.5,1H),4.93(d,J=5.5,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.2,159.1,151.0,138.3,134.3,129.12,129.09,127.0,125.7,124.3,83.7,64.6。質譜：319.1(MH)+。
中間物17
(E)-2-溴-4-苯乙烯基吡啶。在室溫下向苯甲基膦酸二乙酯(4.57 mL，21.91 mmol)之二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中添加甲醇鈉(2.367 g，43.8 mmol)及18-冠-6(2.316 g，8.76 mmol)。在室溫下攪拌5分鐘之後，將反應液冷卻至0℃且一次性用固體狀2-溴異菸鹼醛(4.89 g，26.3 mmol)處理。移除冰浴且在室溫下攪拌反應液1小時。使反應液逐漸升溫至120℃且在此溫度下保持2小時。將反應液冷卻至室溫且在劇烈攪拌下傾入水(500 mL)中。以乙醚萃取所得懸浮液(3次)，依次以水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮為油狀物。藉由管柱層析(6% EtOAc/Hex -->12% EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到2.12 g(37%)油狀物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.35(d,J=5.2,1H),7.52-7.62(m,3H),7.43(m,2H),7.30-7.40(m,3H),6.98(d,J=16.2,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 150.4,147.7,143.1,135.8,134.8,129.3,129.0,127.3,125.0,124.6,120.1。
中間物18
光學增濃之(1R,2R)-1-(2-溴吡啶-4-基)-2-羥基-2-苯基乙 基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(2.96 g，25.3 mmol)之丙醇(30 mL)溶液中添加氫氧化鈉(0.994 g，24.86 mmol)之水(54 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(2.81 mL，24.86 mmol)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以(DHQD)2PHAL(0.317 g，0.407 mmol)之丙醇(30 mL)溶液處理。向其中添加(E)-2-溴-4-苯乙烯基吡啶(2.12 g，8.15 mmol)之丙醇(51 mL)溶液。一次性向其中添加固體狀二水合鋨酸鉀(0.120 g，0.326 mmol)。使反應液在玻璃杜而瓶(glass dewar)中逐漸升溫隔夜。在早晨，該浴仍為冷的(5℃)。藉由添加硫代硫酸鈉(2.7 g)之水(30 mL)溶液淬滅反應。移除冷卻浴且攪拌反應液30分鐘。將反應液傾入水(約400 mL)中且以乙醚萃取(2次)。依次以水(2次)、鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥且濃縮。自甲苯濃縮所得殘餘物(3次)以有助於移除未知雜質。藉由管柱層析(25%-->40% EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到1.85 g(58%)區位異構體混合物，其未經進一步純化即使用。質譜：393.15(MH)+。
中間物19
(4R,5R)-4-(2-溴吡啶-4-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮。將光學增濃之(1R,2R)-1-(2-溴吡啶-4-基)-2-羥基-2-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(1.85 g，2.35 mmol)溶解於三氟乙酸(25%於二氯甲烷中，40 mL)中且在室溫下攪拌1小時。LC/MS顯示澈底轉化為產物。濃縮反應液，溶解於甲醇中，且負載於強陽離子交換筒上。以若干體積之甲醇沖洗筒，棄置甲醇。以2 M氨之甲醇溶液溶離產物且濃縮。將所得殘餘物懸浮於四氫呋喃(50 mL)中，冷卻至0℃，且以單份之方式用羰基二咪唑(0.763 g，4.70 mmol)處理。在0℃下攪拌所得懸浮液5分鐘。移除冰浴且繼續攪拌1小時。將反應液再冷卻至0℃，且以另一份羰基二咪唑(160 mg)處理且在室溫下攪拌2小時。藉由添加2 M氨之甲醇溶液淬滅反應且濃縮。藉由管柱層析(25%-->50% EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到光學增濃產物。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AS-H，含25% MeOH之CO2)移除次要對映異構體，得到452 mg(30%)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.42(d,J=5.2,1H),7.40-7.56(m,4H),7.33(m,2H),7.19(dd,J=5.2,1.2,1H),6.95(bs,1H),5.21(d,J=7.3,1H),4.81(d,J=7.3,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 158.9,151.1,150.6,143.3,136.4,129.9,129.4,126.2,125.6,120.3,85.3,63.4。質譜：319.04(MH)+。
中間物20
3-氟苯甲基膦酸二乙酯。向燒瓶中饋入1-(溴甲基)-3-氟苯(7.5 mL，61.1 mmol)且在攪拌下以亞磷酸三乙酯(21.39 mL，122 mmol)逐滴處理。添加完成後，使反應液配備回流冷凝器(非冷卻)且使緩慢之氮氣流在反應混合物上方通過。將反應液緩慢升溫至150℃且在此溫度下保持2小時。將反應液冷卻至室溫且在高真空下濃縮以移除大部分過量亞磷酸三乙酯。藉由管柱層析(50%-->100% EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到15.13 g(定量)無色油狀物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.29(m,1H),7.10(m,1H),7.05(m,1H),6.97(m,1H),4.06(m,4H),3.16(d,J=21.7,2H),1.28(t,J=7.0,6H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 162.85(dd,J=246,3.8),134.2(t,J=8.6),130.0(dd,J=7.7,2.9),125.6(dd,J=6.7,2.9),116.9(dd,J=22,6.7,114.0(dd,J=21,2.9),62.3(d,J=6.7),33.7(dd,J=138,1.9,16.5(d,J=5.8)。
中間物21
(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(2-溴吡啶-4-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-氟苯甲基膦酸二乙酯及5-溴菸鹼醛為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.72(d,J=2.1,1H),8.41(d,J=1.8,1H),7.94(dd,J=2.1,1.8,1H),7.42(ddd,J=7.9,7.9,5.8,1H),7.14(ddd,J=8.6,8.6,2.4,1H),7.01-7.10(m,2H),6.78(bs,1H),5.27(d,J=7.3,1H),4.81(d,J=7.3,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 163.2(d,J=249),158.5,152.0,146.4,138.5(d,J=6.7),136.7,135.7,131.1(d,J=8.6),121.6(d,J=17),116.8(d,J=21),113.0(d,J=22),84.8,62.2。質譜：337.06(MH)+。
中間物22
(E)-3-溴-5-(3-甲氧基苯乙烯基)吡啶。在室溫下向3-甲氧基苯甲基膦酸二乙酯(5 g，19.36 mmol)之二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中添加甲醇鈉(2.092 g，38.7 mmol)及18-冠-6(2.047 g，7.74 mmol)。在室溫下攪拌5分鐘之後，將反應液冷卻至0℃且一次性用固體狀5-溴菸鹼醛(4.32 g，23.23 mmol)處理。移除冰浴且在室溫下攪拌反應液2小時。在劇烈攪拌下將反應液傾入水(500 mL)中。以乙醚萃取所得懸浮液，依次以水(3次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮為油狀物，在靜置後結晶。以最少量之乙醇(約12 mL)濕磨固體且置於冷凍器中72小時。用刮勺打碎所得固體，藉由過濾收集，且以最少量之冷乙醇沖洗，得到3.79 g(68%)白色結晶固體。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.64(d,J=1.8,1H),8.57(d,J=2.1,1H),8.00(dd,J=2.1,1.8,1H),7.33(dd,J=7.9,7.9,1H),7.10-7.20(m,2H),7.07(m,1H),7.01(d,J=16.5,1H),6.91(dd,J=7.6,2.1,1H),3.88(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.1,149.5,146.7,137.7,135.1,134.8,132.4,130.0,123.7,121.1,119.6,114.4,112.2,55.4。質譜：290.14(MH)+。
中間物23
光學增濃之(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(4.63 g，39.5 mmol)之丙醇(45 mL)溶液中添加氫氧化鈉(1.556 g，38.9 mmol)之水(81 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(4.39 mL，38.9 mmol)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以(DHQD)2PHAL(0.497 g，0.638 mmol)之丙醇(45 mL)溶液處理。向其中添加(E)-3-溴-5-(3-甲氧基苯乙烯基)吡啶(3.7 g，12.75 mmol)之丙醇(76 mL)溶液。一次性向其中添加固體狀二水合鋨酸鉀(0.188 g，0.510 mmol)。使反應液在玻璃杜而瓶中逐漸升溫36小時。藉由添加硫代硫酸鈉(4.2 g)之水(45 mL)溶液淬滅反應。攪拌30分鐘之後，將反應液傾入水(約600 mL)中且以乙醚萃取(2次)。依次以水(2次)、鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥且濃縮。自甲苯濃縮所得殘餘物(3次)以有助於移除未知雜質。藉由管柱層析(25%-->40% EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到3.76 g(70%)區位異構體混合物，其未經進一步純化即使用。質譜：423.15(MH)+。
中間物24
光學增濃之(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。將光學增濃之(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(3.76 g，4.44 mmol)溶解於三氟乙酸(25%於二氯甲烷中，40 mL)中且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，溶解於甲醇中，且負載於強陽離子交換筒上。以若干體積之甲醇沖洗筒，棄置甲醇。以2 M氨之甲醇溶液溶離產物且濃縮。將所得殘餘物懸浮於四氫呋喃(40 mL)中，冷卻至0℃，且以單份之方式用羰基二咪唑(1.46 g，9.00 mmol)處理。在0℃下攪拌所得懸浮液5分鐘。移除冰浴且繼續攪拌1小時。將反應液再冷卻至0℃，且以另一份羰基二咪唑(500 mg)處理且在室溫下攪拌1小時。藉由添加2 M氨之甲醇溶液淬滅反應且濃縮。藉由管柱層析(25%-->50% EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到660 mg(21%)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.69(d,J=2.1,1H),8.39(d,J=2.1,1H),7.92(dd,J=2.1,1.8,1H),7.34(dd,J=7.9,7.9,1H),6.95(dd,J=8.6,1.8,1H),6.77-6.91(m,3H),5.22(d,J=7.6,1H),4.82(d,J=7.6,1H),3.82(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.3,158.9,151.7,146.4,137.8,136.7,136.0,130.5,121.6,118.1,115.2,111.4,85.6,62.2,55.5。質譜：349.12(MH)+。
中間物25
2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶。向燒瓶中饋入2-溴吡啶(1.21 mL，12.66 mmol)及三乙胺(40 mL)且對其噴射氮氣15分鐘。向其中添加乙炔基三甲基矽烷(1.97 mL，13.92 mmol)且再淨化反應液15分鐘。向其中添加碘化銅(I)(0.121 g，0.633 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(0.444 g，0.633 mmol)。在室溫下攪拌反應液72小時。以乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應液且傾入水中。經由矽藻土塞過濾黑色非均質乳液且分離各層。以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(5%-->15% EtOAc/Hex)得到1.73 g(78%)深色油狀物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.58(m,1H),7.66(ddd,J=7.9,7.9,1.8,1H),7.47(m,1H),7.24(ddd,J=7.6,4.9,1.2,1H),0.29(s,9H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 150.1,143.2,136.1,127.4,123.1,103.8,94.9,-0.2。質譜：176.14(MH)+。
中間物26
3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶。向燒瓶中饋入3-溴吡啶(1.22 mL，12.66 mmol)及三乙胺(40 mL)且對其噴射氮氣15分鐘。向其中添加乙炔基三甲基矽烷(1.97 mL，13.92 mmol)且再淨化反應液15分鐘。向其中添加碘化銅(I)(0.121 g，0.633 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(0.444 g，0.633 mmol)。在室溫下攪拌反應液72小時。以乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應液且傾入水中。經由矽藻土塞過濾黑色非均質乳液且分離各層。以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(5%-->15% EtOAc/Hex)得到1.70 g(77%)深色油狀物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.71(m,1H),8.55(dd,J=4.9,1.5,1H),7.76(ddd,J=7.9,1.8,1.8,1H),7.26(ddd,J=7.9,4.9,0.6,1H),0.29(s,9H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 152.8,148.8,138.9,123.0,120.4,101.6,98.3,-0.1。質譜：176.14(MH)+。
中間物27
4-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶。向燒瓶中饋入4-溴吡啶‧HCl(2.46 g，12.65 mmol)及三乙胺(40 mL)且對其噴射氮氣15分鐘。向其中添加乙炔基三甲基矽烷(1.967 mL，13.92 mmol)且再淨化反應液15分鐘。向其中添加碘化銅(I)(0.120 g，0.633 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(0.444 g，0.633 mmol)。在室溫下攪拌反應液72小時。使反應液升溫至50℃且保持在該溫度下24小時。以乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應液且傾入水中。經由矽藻土塞過濾黑色非均質乳液且分離各層。以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(5%-->25% EtOAc/Hex)得到667 mg(30%)深色油狀物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.58(d,J=6.1,2H),7.33(d,J=6.1,2H),0.29(s,9H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 149.8,131.3,125.9,102.1,100.1,-0.2。質譜：176.14(MH)+。
中間物28
3-氟-5-(三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)吡啶。以氮氣淨化3-溴-5-氟吡啶(2 g，11.36 mmol)之三乙胺(35 mL)溶液並持續15分鐘。添加乙炔基三甲基矽烷(1.77 mL，12.50 mmol)且再以氮氣淨化反應混合物15分鐘。向其中添加碘化銅(I)(0.108 g，0.568 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(0.399 g，0.568 mmol)。在室溫下攪拌反應液歷經週末。以乙酸乙酯稀釋反應液且傾入水中。經由矽藻土塞過濾黑色非均質乳液且分離各層。以鹽水洗滌有機物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。以5%乙酸乙酯/己烷溶離之Biotage純化得到1.5 g(68%)黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.59(bs,2H),7.47(d,J=8.6 Hz,1H),0.28(s,9H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 148.5,137.5,137.3,125.4,125.3,100.1,99.9,0.20。質譜：194.0(MH)+。
中間物29
2-甲基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)噻唑。向燒瓶中饋入4-溴-2-甲基噻唑(400 mg，2.247 mmol)及三乙胺(8 mL)且對其噴射氮氣15分鐘。向其中添加乙炔基三甲基矽烷(0.381 mL，2.70 mmol)且再淨化15分鐘。向其中添加碘化銅(I)(21.39 mg，0.112 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(79 mg，0.112 mmol)。在室溫下攪拌反應液72小時。以乙酸乙酯(16 mL)稀釋反應液且傾入水中。經由矽藻土塞過濾黑色非均質乳液且分離各層。以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(5%-->6% EtOAc/Hex)得到307 mg(70%)淺琥珀色油狀物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.34(s,1H),2.72(s,3H),0.27(s,9H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 165.6,137.0,123.0,98.4,94.6,19.3,-0.1。
中間物30
(±)-(2R,3S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸。在-78℃下向1 L燒瓶中之二異丙胺(8.98 mL，63 mmol)之四氫呋喃(22.5 mL)溶液中逐滴添加正丁基鋰(25.2 mL，2.5 M於己烷中，63.0 mmol)。使反應液在浴中逐漸升溫至-30℃，且在此溫度下保持5分鐘。將其再冷卻至-78℃且用固體2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸(6.80 g，31.5 mmol)及四氫呋喃(78 mL)處理。移除冰浴且繼續攪拌1.5小時。將反應液再次冷卻至0℃，且以4-氟苯甲醛(3.38 mL，31.5 mmol)之四氫呋喃(22.5 mL)溶液處理。使反應液逐漸升溫至室溫隔夜。藉由過濾移除固體之後，用檸檬酸將反應溶液酸化至約pH 4。其以乙醚萃取且濃縮。以甲苯乾燥所得殘餘物三次且粗產物(約10.1 g)未經進一步純化即用於下一反應中。質譜：340.9(MH)+。
中間物31
(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2- 酮。以TEA(4.14 mL，29.7 mmol)處理(±)-(2R,3S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸(10.10 g，29.7 mmol)之甲苯(120 mL)溶液，短暫攪拌，接著以疊氮磷酸二苯酯(8.17 g，29.7 mmol)緩慢處理。在氮氣下在60℃下加熱反應液隔夜。藉由添加飽和氨水溶液淬滅反應。攪拌10分鐘之後，以乙醚稀釋反應液。以鹽水洗滌有機物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。以50%乙酸乙酯/己烷溶離之Biotage純化得到320 mg(3%)淺黃色泡沫狀固體。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.75(d,J=2.0 Hz,1H),8.40(d,J=1.8 Hz,1H),7.93(t,J=2.0 Hz,1H),7.32(m,2H),7.16(t,J=8.5 Hz,2H),5.91(bs,1H),5.27(d,J=7.8 Hz,1H),4.80(d,J=8.3 Hz,1H)；13C NMR(100.6 MHz,CDCl3) δ ppm 164.2,161.7,158.1,151.4,145.9,136.2,135.2,131.6,131.5,127.7,127.6,121.2,116.1,115.9,84.7,61.9。質譜：338.8(MH)+。
中間物32
(S)-2-羥基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(1396 mg，11.91 mmol)之丙醇(25 mL)溶液中添加氫氧化鈉(469 mg，11.72 mmol)之水(40 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(1.323 mL，11.72 mmol)。將溶液冷卻至0℃，添加(DHQ)2PHAL(180 mg，0.231 mmol)之丙醇(25 mL)溶液，接著添加1-(苯基乙炔基)-3-乙烯苯(785 mg，3.84 mmol；Tsuda,Katsuyuki;Tsutsumi,Kenichi;Yaegashi,Manabu;Miyajima,Masahiro;Ishizone,Takashi;Hirao,Akira;Ishii,Fumiaki;Kakuchi,Toyoji. Polymer Bulletin(Berlin)(1998),40(6),651)之丙醇(20 mL)溶液及二水合鋨酸鉀(56.6 mg，0.154 mmol)。1小時之後，黃色溶液之TLC(25% EtOAc/Hex；UV)顯示起始物質耗盡，在Rf 0.15(主要)及Rf 0.30(次要)處明顯有兩個新斑點。以50 mL飽和亞硫酸鈉淬滅。以2×100 mL乙酸乙酯萃取，以30 mL鹽水洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將橙色殘餘物溶解於二氯甲烷中，應用於以5%乙酸乙酯/己烷預填充且以5%至30%乙酸乙酯/己烷(800 mL)溶離之40 g矽膠筒，使得區位異構體部分分離。再彙集混合之溶離份，濃縮且再層析，得到標題化合物(664 mg，51%)。1H NMR(500 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.53-7.60(2H,m),7.51(1H,s),7.48(1H,d,J=7.63 Hz),7.33-7.42(4H,m),7.30(1H,d,J=8.85 Hz),5.39(1H,br. s.),4.80(1H,br. s.),3.86(2H,br. s.),2.63(1H,br. s.),1.47(9H,br. s.)。
中間物33
(±)-2-羥基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯係與描述(S)-2-羥基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯製備之程序相同地，但使用(DHQ)2PHAL與(DHQD)2PHAL之等莫耳混合物來製備。
中間物34
(E)-3-(3-溴苯乙烯基)吡啶。向3-溴苯甲基膦酸二乙酯(Kennedy,G. Perboni,A. D. Tetrahedron Lett. 1996,37,7611-7614；1.91 g，6.22 mmol)之二甲基甲醯胺(20 mL)溶液中添加甲醇鈉(0.672 g，12.44 mmol)，接著添加18-冠-6(0.658 g，2.488 mmol)及菸鹼醛(0.666 g，6.22 mmol)。將反應混合物加熱至120℃並持續2小時，此時關掉加熱浴且歷經18小時使反應混合物達至環境溫度。將混合物傾入水中且以3×75 mL乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到1.7 g琥珀色液體，將其負載於90 g矽膠筒上且以5%至60%乙酸乙酯/己烷(1300 mL)溶離。收集主要斑點(Rf=0.45；50%乙酸乙酯/己烷；UV)且濃縮為939 mg無色油狀物。1H NMR(500 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.72(1H,d,J=1.83 Hz),8.50(1H,dd,J=4.73,1.68 Hz),7.81(1H,dt,J=8.01,1.95 Hz),7.67(1H,t,J=1.68 Hz),7.37-7.46(2H,m),7.29(1H,dd,J=7.93,4.88 Hz),7.20-7.25(1H,m),7.07(2H,s)。
中間物35
(±)-(1R,2R)-1-(3-溴苯基)-2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(1256 mg，10.73 mmol)之丙醇(25 mL)溶液中添加氫氧化鈉(422 mg，10.55 mmol)之水(30 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(1.191 mL，10.55 mmol)。將溶液冷卻至0℃且添加(DHQD)2PHAL(67.4 mg，0.086 mmol)及(DHQ)2PHAL(67.4 mg，0.086 mmol)之丙醇(20 mL)溶液，接著添加(E)-3-(3-溴苯乙烯基)吡啶(900 mg，3.46 mmol)之丙醇(25 mL)溶液且最終一次性添加二水合鋨酸鉀(51.0 mg，0.138 mmol)。將混合物攪拌隔夜且在該過程中達到環境溫度。以亞硫酸鈉(50 mL)淬滅混合物，且以3×50 mL乙酸乙酯萃取混合物，且以亞硫酸鈉(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮為琥珀色油狀物，將其與二氯甲烷一起負載於以5%乙酸乙酯/己烷預平衡之90 g矽膠筒上。以5%至100%乙酸乙酯(2.5 L)溶離提供965 mg(71%)區位異構體混合物。LC/MS(分析性HPLC方法1；1.63分鐘)：[M+H]+ C18H21BrN2O3之分析計算值：393.07；實驗值392.97。
中間物36
反式4-(3-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。向(±)-(1R,2R)-1-(3-溴苯基)-2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1.1 g，2.80 mmol)之混合物中添加50 mL 4 N HCl/二噁烷。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜且在此期間在真空中濃縮白色漿料且置於高真空下18小時。將所得無色固體溶解於四氫呋喃(25 mL)及胡尼希鹼(Hunig's Base)(0.586 mL，3.36 mmol)中。向此溶液中添加羰基二咪唑(0.544 g，3.36 mmol)且在1小時之後，在真空中濃縮反應混合物且將其與二氯甲烷一起負載於以25%乙酸乙酯/己烷預填充之90 g矽膠筒上。依次用25%至100%乙酸乙酯/己烷(1200 mL)、100%乙酸乙酯(500 mL)進行溶離。彙集含有上斑點(於75%乙酸乙酯/己烷中Rf=0.45；UV)之溶離份且濃縮，得到266 mg呈無色固體狀之反式4-(3-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。[M+H]+ C14H11BrN2O2之分析計算值：319.00；實驗值318.85。1H NMR(500 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.66(1H,dd,J=4.88,1.53 Hz),8.49(1H,d,J=2.14 Hz),7.72(1H,dt,J=7.93,1.98 Hz),7.48-7.57(2H,m),7.40(1H,dd,J=7.78,4.73 Hz),7.27-7.33(1H,m),7.22(1H,d,J=7.63 Hz),6.87(1H,s),5.30(1H,d,J=7.63 Hz),4.77(1H,d,J=7.32 Hz)。13C NMR(126 MHz,氯仿-d) δ ppm 158.53,150.80,147.61,140.18,133.76,132.84,132.57,131.09,129.48,125.23,124.07,123.64,83.74,64.20。
中間物37
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基-4-(3-(三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。以氮氣淨化(4R,5R)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮(4.3 g，12.35 mmol)之三乙胺(12 mL)溶液並持續一小時。用三苯膦(91 mg，0.346 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(1.83 mL，12.97 mmol)處理反應液，且再淨化10分鐘。向其中添加二氯雙(三苯膦)鈀(11)(20 mg，0.028 mmol)及碘化銅(I)(4.48 mg，0.0235 mmol)。再淨化10分鐘之後，在95℃下加熱反應液隔夜。將反應液冷卻至室溫，以乙醚稀釋，過濾移除固體，且濃縮。將所得殘餘物溶解於乙醚中，依次以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。以35%乙酸乙酯/己烷溶離之Biotage純化得到2.25 g(50%)白色泡沫狀固體。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.49(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.25(d,J=7.9 Hz,1H),6.93(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),6.85(m,2H),6.19(s,1H),5.25(d,J=7.3 Hz,1H),4.73(d,J=7.3 Hz,1H),3.82(s,3H),0.28(s,9H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.8,138.8,132.6,130.2,129.2,126.7,124.4,118.1,115.0,111.1,104.2,95.5,85.9,64.6,55.5,00.1。質譜：366.13(MH)+。
中間物38
(4R,5R)-4-(3-乙炔基苯基-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。向氫氧化鉀(0.691 g，12.31 mmol)之甲醇(14.5 mL)溶液中添加(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基-4-(3-(三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮(2.25 g，6.16 mmol)之甲醇(1.5 mL)溶液，在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。以水稀釋反應液。以乙醚萃取反應液(3次)，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。以40%乙酸乙酯/己烷溶離之Biotage純化得到1.68 g(87%)白色固體。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 7.54(m,1H),7.50(s,1H),7.40(t,J=7.5 Hz,1H),7.33(m,2H),6.95(m,1H),6.86(m,2H),5.55(s,1H),5.27(d,J=7.3 Hz,1H),4.74(d,J=7.3 Hz,1H),3.83(s,3H),3.14(s,1H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.7,139.0,138.8,132.8,130.22,130.18,129.4,127.0,123.4,118.1,115.0,111.2,85.9,82.9,78.4,64.6,55.5。質譜：366.13(MH)+。
中間物39
光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與光學增濃之(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以6-溴吡啶-2-甲醛及4-氟苯甲基膦酸二乙酯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.65(dd,J=7.9,7.6,1H),7.51(d,J=7.6,1H),7.46(dd,J=8.9,5.2,2H),7.41(d,J=7.6,1H),7.13(m,3H),5.61(d,J=7.5,1H),4.90(d,J=5.8,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 163.1(d,J=249),159.4(d,J=55),142.6,139.8,134.0,128.3,127.8,127.7,119.6,116.2,116.0,83.1,64.4。
中間物40
2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯。在0℃下向2-(5-溴吡啶-3-基)乙(5.00 g，23.14 mmol)之甲醇(55 mL)溶液中緩慢添加亞硫醯氯(2.196 mL，30.1 mmol)，之後緩慢添加吡啶(2.434 mL，30.1 mmol)，且在室溫下攪拌反應液隔夜。在真空中移除溶劑且以水稀釋殘餘物且以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。Biotage純化(35% EtOAc/Hex)得到標題化合物(4.73 g，20.6 mmol，89%產率)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.63(d,J=2.14 Hz,1H),8.47(d,J=1.83 Hz,1H),7.84(dd,J=2.14,1.83 Hz,1H),3.76(s,3H),3.65(s,2H)。質譜：230.9(MH)+。
中間物41
2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯。在-78℃下向二異丙胺(3.52 mL，24.72 mmol)之四氫呋喃(3.5 mL)溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，8.24 mL，20.60 mmol)，使其在浴中逐漸升溫至-30℃，保持在此溫度下5分鐘，且再冷卻至-78℃。接著以2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(4.74 g，20.60 mmol)之四氫呋喃(60 mL)溶液緩慢處理反應液。移除冰浴且繼續攪拌1.5小時。將反應液冷卻至0℃，且以碘甲烷(2.057 mL，33.0 mmol)處理，且使其逐漸升溫至室溫隔夜。將反應液傾於冰水上且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。Biotage純化(30% EtOAc/Hex)得到標題化合物(3.4 g，13.9 mmol，67.6%產率)。質譜：244.9(MH)+。
中間物42
2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸。在0℃下向2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯(3.33 g，13.62 mmol)之甲醇(60 mL)溶液中添加氫氧化鋰(22.70 mL，68.1 mmol)，在室溫下攪拌一小時。移除甲醇且添加水，用1 N鹽酸將水溶液酸化至約pH 6/7，濾出固體且乾燥，得到2.1 g產物。以乙酸乙酯進一步萃取水溶液，以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到另外1.03 g產物(總共3.13 g，12.83 mmol，94%產率)。質譜：230.9(MH)+。
中間物43
(±)-(2R,3R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-羥基-2-甲基-3-苯基丙酸及(±)-(2R,3S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-羥基-2-甲基-3-苯基丙酸。在-78℃下向二異丙胺(1.028 mL，7.22 mmol)之四氫呋喃(2.6 mL)溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.89 mL，7.22 mmol)。使反應液在浴中逐漸升溫至-30℃，將其保持於此溫度下5分鐘，且再冷卻至-78℃。將其以2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸(0.830 g，3.61 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液處理10分鐘。移除冰浴且繼續攪拌1.5小時。接著將其冷卻至0℃，且以苯甲醛(0.367 mL，3.61 mmol)之四氫呋喃(2.6 mL)溶液處理，且使其逐漸升溫至室溫隔夜。將反應液傾於冰水上，藉由添加1 N鹽酸酸化至約PH 5/6，以乙醚萃取。以鹽水洗滌醚溶液，經硫酸鎂乾燥，且濃縮，得到呈黃色黏性泡沫狀之標題化合物混合物(0.82 g，2.44 mmol，67.6%產率)。質譜：336.9(MH)+。
中間物44
(±)-(2R,3R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲基-3-苯基丙酸酯及(±)-(2R,3S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲基-3-苯基丙酸酯。向(±)-(2R,3R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-羥基-2-甲基-3-苯基丙酸及(±)-(2R,3S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-羥基-2-甲基-3-苯基丙酸(0.820 g，2.439 mmol)之二氯甲烷(3.5 mL)溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.597 mL，5.12 mmol)，將其冷卻至0℃，緩慢添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(1.120 mL，4.88 mmol)，且在室溫下攪拌2小時。以乙醚稀釋反應液且以水洗滌，以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。再次將其溶解於甲醇(17.5 mL)中，添加碳酸鉀(6.10 mL，12.20 mmol)，且在室溫下攪拌一小時，移除甲醇，以1 N鹽酸酸化且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物混合物(0.945 g，2.1 mmol，86%產率)。質譜：451.2(MH)+。
中間物45
(±)-(2R,3R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-苯基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯及(±)-(2R,3S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-苯基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯。以苯甲醇(0.217 mL，2.098 mmol)、三乙胺(0.585 mL，4.20 mmol)處理(±)-(2R,3R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲基-3-苯基丙酸酯及(±)-(2R,3S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲基-3-苯基丙酸酯(945 mg，2.098 mmol)之甲苯(10.5 mL，99 mmol)溶液，短暫攪拌，且以疊氮磷酸二苯酯(0.454 mL，2.098 mmol)緩慢處理。在氮氣下在60℃下加熱反應液隔夜。藉由水淬滅反應且濃縮。Biotage純化(20% EtOAc/Hex)得到呈透明油狀之標題化合物混合物(0.44 g，0.79 mmol，37.7%產率)。質譜：556.9(MH)+。
中間物46及中間物47
(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮及(±)-(4R,5S)-4-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶- 2-酮。向(±)-(2R,3R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-苯基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯及(±)-(2R,3S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-苯基丙-2-基胺基甲酸苯甲酯(440 mg，0.792 mmol)之四氫呋喃(12 mL)溶液中添加氟化四丁基銨(1.584 mL，1.584 mmol)，將其在60℃下攪拌隔夜。將水添加至反應液中且其以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。Biotage純化(50% EtOAc/Hex)得到(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮(150 mg，0.450 mmol，56.8%產率)及(±)-(4R,5S)-4-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮(22 mg，0.066 mmol，8.34%產率)。(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮：1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.69(d,J=2.14 Hz,1H),8.57(d,J=1.83 Hz,1H),8.02(m,1H),7.42(m,3H),7.19-7.21(m,3H),5.42(s,1H),1.32(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 158.8,150.7,145.7,140.7,136.4,133.0,129.5,128.9,126.3,121.3,88.0,63.3,23.0。(±)-(4R,5S)-4-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮：1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.41(d,J=2.14 Hz,1H),8.11(d,J=2.14 Hz,1H),7.43(m,1H),7.21(m,3H),6.96(m,3H),5.56(s,1H),1.96(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 158.7,150.7,149.8,145.7,137.8,136.5,133.7,129.3,128.6,126.2,120.4,88.8,63.7,27.0。質譜：333.0(MH)+。
中間物48
(Z)-3-溴-5-(2-苯基丙-1-烯基)吡啶及(E)-3-溴-5-(2-苯基丙-1-烯基)吡啶。在室溫下向1-苯基乙基膦酸二乙酯(4.62 mL，20.64 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(47 mL，607 mmol)溶液中添加甲醇鈉(2.347 g，41.3 mmol)及18-冠-6(2.182 g，8.26 mmol)。在室溫下攪拌5分鐘之後，將反應液冷卻至0℃且以5-溴菸鹼醛(4.61 g，24.77 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(18.6 mL)溶液逐滴處理。當添加完成時，移除冰浴且在室溫下攪拌反應液1小時，接著在120℃下加熱2小時，且緩慢向下冷卻至室溫隔夜。在劇烈攪拌下將所得懸浮液傾入水中，接著以乙醚萃取，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。Biotage純化(7% EtOAc/Hex)得到標題化合物混合物(4 g，5.25 mmol，25.5%產率，Z/E產物之3:1混合物)。1H-NMR(CDCl3,40 MHz) δ 8.59(d,J=2.26 Hz,1H),8.55(d,J=1.76 Hz,1H),8.39(d,J=2.26 Hz,0.2H),8.13(d,J=1.76 Hz,0.2H),7.84(m,1H),7.40-7.30(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.07(m,0.22H),7.05(m,0.48H),7.03(m,0.22H),6.94-6.92(m,0.22H),6.90-6.88(m,0.22),6.74(s,1H),6.41(s,1H),2.29(d,J=1.25 Hz,3H),2.26(d,J=1.51 Hz,0.67H)。質譜：274.3(MH)+。
中間物49
(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2--苯基丙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(1.907 g，16.28 mmol)之丙醇(4.6 mL)溶液中添加氫氧化鈉(0.641 g，16.02 mmol)之水(8 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(1.808 mL，16.02 mmol)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以(DHQD)2PHAL(0.245 g，0.315 mmol)之丙醇(4.6 mL)溶液處理。向其中添加(Z)-3-溴-5-(2-苯基丙-1-烯基)吡啶及(E)-3-溴-5-(2-苯基丙-1-烯基)吡啶(1.440 g，5.25 mmol)之丙醇(7.8 mL)溶液，且一次性添加固體狀二水合鋨酸鉀(0.077 g，0.210 mmol)。移除冰浴且繼續攪拌隔夜。藉由添加硫代硫酸鈉(1.84 g)之水(23 mL)溶液來淬滅反應。30分鐘之後，以乙醚稀釋反應液，接著以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。Biotage純化(20%-50% EtOAc/Hex)得到呈著色半固體狀之標題化合物(1.18 g，2.90 mmol，55%產率)。質譜：407.0(MH)+。
中間物50
(E)-5-溴-2-氟-3-(3-氟苯乙烯基)吡啶。向100 mL圓底燒瓶中添加1-氟-3-乙烯苯(1.2 g，9.82 mmol)、5-溴-2-氟吡啶-3-基酸(3.24 g，14.74 mmol)及碳酸鈉(2.60 g，24.56 mmol)之二甲基甲醯胺(32.7 mL)溶液。密封反應容器且經由氣球以氧氣淨化5分鐘。在以氧氣淨化之後，添加乙酸鈀(II)(0.221 g，0.982 mmol)且立即以氧氣淨化(15分鐘)。將反應液保持在氧氣層下且在室溫下攪拌隔夜。接著以水淬滅反應且以乙酸乙酯萃取(3次)。分離有機層，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。將粗油狀物負載於90 g矽膠筒上且以5% DCM/Hex溶離產物。收集產物溶離份且濃縮，得到0.712 g(22%)灰白色結晶固體。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.16(s,1H),8.09(dd,J=8.5,2.3,1H),7.42-7.29(m,2H),7.27-7.17(m,2H),7.11-7.01(m,2H)，LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.88分鐘。質量=296.01(MH)+。
中間物51
光學增濃之(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(363 mg，3.10 mmol)之丙醇(10 mL)溶液中添加氫氧化鈉(122 mg，3.05 mmol)之水(4 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(331 mg，3.05 mmol)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以(DHQD)2PHAL(38.9 mg，0.050 mmol)之丙醇(4 mL)溶液處理。向此溶液中添加(E)-5-溴-2-氟-3-(3-氟苯乙烯基)吡啶(296 mg，1.0 mmol)之丙醇(10 mL)溶液。一次性向此溶液中添加二水合鋨酸鉀(14.73 mg，0.040 mmol)。反應液變淺橙色且使其在0℃下攪拌1小時。接著移除冰浴且使反應液升溫至室溫且攪拌隔夜。以10%硫代硫酸鈉溶液淬滅反應且攪拌30分鐘。接著以乙醚萃取反應液(3次)。依次以水、鹽水洗滌經合併之有機萃取物。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。藉由矽膠層析(25% EtOAc/75%己烷至50%/50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈不可分離混合物形式之(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(223 mg，0.520 mmol，52.0%產率)以及其區位異構體。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.11分鐘。質量=453.14(MNa)+。
中間物52
光學增濃之(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向25 mL圓底燒瓶中添加(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(223 mg，0.520 mmol)之二氯甲烷(4 mL)溶液。向此溶液中添加三氟乙酸(1.014 mL，13.16 mmol)且使反應液在室溫下攪拌隔夜。接著在真空中蒸發反應溶劑。接著將粗反應混合物溶解於5 mL 2 N氨之甲醇溶液中且攪拌5分鐘。接著在真空中蒸發溶劑且以無水四氫呋喃(4 mL)稀釋粗殘餘物，且添加羰基二咪唑(168 mg，1.039 mmol)，且在室溫下攪拌反應液1小時。接著在真空中蒸發反應溶劑且藉由矽膠層析(10% EtOAc/90%己烷至30% EtOAc/70%己烷)純化粗固體，得到呈不可分離混合物形式之(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(25 mg，0.070 mmol，13.55%產率)與(4R,5R)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(17 mg，0.048 mmol，9.2%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.33(d,J=2.3,1H),7.47-7.41(m,1H),7.19-7.11(m,3H),5.64(s,1H),5.36(d,J=5.0,1H),5.00(d,J=5.0,1H),LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.09分鐘。質量=355.09(MH)+。
中間物53
光學增濃之(4R,5R)-4-(2-氟-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向可密封微波小瓶中添加(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(105 mg，0.296 mmol)、碘化銅(I)(1.689 mg，8.87 μmol)、三苯膦(23.26 mg，0.089 mmol)及三乙胺(4 mL)。攪拌溶液且添加乙炔基三甲基矽烷(43.6 mg，0.443 mmol)，且以氮氣使反應混合物脫氣10分鐘。向此混合物中一次性添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(4.15 mg，5.91 μmol)且密封反應容器且加熱至90℃隔夜。將反應液冷卻至室溫，在真空中蒸發溶劑且將粗固體添加至矽膠管柱中，且以20% EtOAc/80%己烷溶離，得到呈灰白色固體狀之(4R,5R)-4-(2-氟-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(77 mg，0.207 mmol，69.9%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.35(s,1H),8.04(dd,J=8.0,4.0,1H),7.47-7.41(m,1H),7.18-7.12(m,3H),5.44(brs,1H),5.36(d,J=4.0,1H)5.00(d,J=5.0,1H),0.30(s,9H),LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.23分鐘。質量=373.19(MH)+。
中間物54
(4R,5R)-4-(5-乙炔基-2-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向25 mL圓底燒瓶中添加(4R,5R)-4-(2-氟-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(77 mg，0.207 mmol)之MeOH(4 mL)溶液。攪拌溶液且一次性添加碳酸鉀(28.6 mg，0.207 mmol)，攪拌反應液30分鐘。依據TLC及LC/MS，反應完成。接著在真空中蒸發反應溶劑且將粗固體溶解於二氯甲烷中且以飽和氯化銨洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發，得到呈灰白色固體狀之(4R,5R)-4-(5-乙炔基-2-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(60 mg，0.180 mmol，87%產率)。此物質未經純化按原樣使用。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.39(s,1H),8.07(dd,J=8.0,2.0,1H),7.47-7.42(m,1H),7.19-7.12(m,3H),5.86(brs,1H),5.37(d,J=4.0,1H),5.02(s,J=4.0,1H),3.31(s,1H)。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.82分鐘。質量=301.19(MH)+。
中間物55
(E)-5-溴-2-氟-3-(4-氟苯乙烯基)吡啶。向15 mL圓底燒瓶中添加5-溴-2-氟吡啶-3-基酸(895 mg，4.07 mmol)、碳酸鈉(863 mg，8.14 mmol)及1-氟-4-乙烯苯(647 mg，5.29 mmol)之二甲基甲醯胺(8 mL)溶液。在室溫下攪拌溶液且以氧氣淨化燒瓶3分鐘。向經淨化之燒瓶中快速添加乙酸鈀(II)(91 mg，0.407 mmol)且再次密封反應燒瓶，且以氧氣淨化15分鐘。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜。次日，以水淬滅反應且以乙酸乙酯稀釋。分離有機層，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。藉由以0% EtOAc/100%己烷至15% EtOAc/85%己烷溶離之矽膠層析純化粗油狀物，得到呈白色固體狀之(E)-5-溴-2-氟-3-(4-氟苯乙烯基)吡啶(380 mg，1.283 mmol，31.5%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.15(s,1H),8.09(dd,J=8.0,2.0,1H),7.55-7.52(m,2H),7.22(d,J=16.0,1H),7.13-7.09(m,2H),7.00(d,J=16.0,1H)，LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.31分鐘。質量=296.08(MH)+。
中間物56
光學增濃之(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(1431 mg，12.22 mmol)之丙醇(10 mL)溶液中添加氫氧化鈉(481 mg，12.02 mmol)之水(4 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(1305 mg，12.02 mmol)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以(DHQD)2PHAL(154 mg，0.197 mmol)之丙醇(4 mL)溶液處理。向此溶液中添加(E)-5-溴-2-氟-3-(4-氟苯乙烯基)吡啶(1167 mg，3.94 mmol)之丙醇(10 mL)溶液。一次性向此溶液中添加二水合鋨酸鉀(58.1 mg，0.158 mmol)。反應液變淺橙色且使其在0℃下攪拌1小時。接著移除冰浴且使反應液升溫至室溫且攪拌隔夜。以10%硫代硫酸鈉溶液淬滅反應且攪拌30分鐘。接著以乙醚萃取反應液(3次)。依次以水、鹽水洗滌經合併之有機萃取物。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。藉由矽膠層析(5%丙酮/95%己烷至50%/50%丙酮/己烷)純化粗殘餘物，得到呈不可分離混合物之(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(1450 mg，3.38 mmol，86%產率)以及其區位異構體。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.07分鐘。質量=429.30(MH)+。
中間物57
光學增濃之(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向25 mL圓底燒瓶中添加(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(1450 mg，3.38 mmol)之二氯甲烷(12 mL)溶液。向此溶液中添加三氟乙酸(2.60 mL，33.8 mmol)且在室溫下攪拌反應液隔夜。在真空中蒸發反應溶劑且以乙醚稀釋粗油狀物且以飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，接著在真空中蒸發溶劑，且以無水四氫呋喃稀釋粗殘餘物。將溶液冷卻至0℃且添加羰基二咪唑(282 mg，1.74 mmol)且攪拌反應液隔夜。接著在真空中蒸發反應溶劑且以2 N氨之甲醇溶液稀釋粗殘餘物，且攪拌15分鐘。接著在真空中蒸發溶劑，且藉由矽膠層析(15% EtOAc/85%己烷至50% EtOAc/50%己烷)純化粗固體，得到呈不可分離混合物形式所需產物與其區位異構體。藉由逆相層析法，使用sunfire管柱30×100 45%-55% MeOH/H2O 0.1% TFA歷經20分鐘運作時間來進一步純化不可分離之混合物，得到(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮(180 mg，0.507 mmol，10.99%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.33(s,1H),8.10(d,J=8.0),7.42-7.38(m,2H),7.19-7.15(m,2H),5.81(brs,1H),5.36(d,J=4.0,1H),5.01(d,J=4.0,1H),LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.17分鐘。質量=356.96(MH)+。
中間物58
(E)-2-溴-5-氟-4-(4-氟苯乙烯基)吡啶。向25 mL圓底燒瓶中添加2-溴-5-氟吡啶-4-基酸(1440 mg，6.55 mmol)、碳酸鈉(1085 mg，10.23 mmol)及1-氟-4-乙烯苯(500 mg，4.09 mmol)之二甲基甲醯胺(8 mL)溶液。在室溫下攪拌溶液且以氧氣淨化燒瓶3分鐘。向經淨化之燒瓶中快速添加二乙醯氧基鈀(92 mg，0.409 mmol)且再次密封反應燒瓶，且以氧氣淨化15分鐘。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜。次日，以水淬滅反應且以乙酸乙酯稀釋(3次)。分離有機層，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。藉由以0% EtOAc/100%己烷至25% EtOAc/85%己烷溶離之矽膠層析純化粗油狀物，得到呈白色固體狀之(E)-2-溴-5-氟-4-(4-氟苯乙烯基)吡啶(100 mg，0.338 mmol，8.25%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.45(s,1H),8.25(m,1H),7.58-7,57(m,2H),7.36(d,J=16.0,1H),7.15-7.11(m,2H),7.04(d,J=16.0,1H),LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.76分鐘。質量=295.98(MH)+。
中間物59
光學增濃之(1R,2R)-1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(189 mg，1.612 mmol)之丙醇(4 mL)溶液中添加氫氧化鈉(54.1 mg，1.352 mmol)之水(2 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(172 mg，1.586 mmol)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以(DHQD)2PHAL(20.26 mg，0.026 mmol)之丙醇(1 mL)溶液處理。向此溶液中添加(E)-2-溴-5-氟-4-(4-氟苯乙烯基)吡啶(154 mg，0.520 mmol)之丙醇(7 mL)溶液。一次性向此溶液中添加溶解於水(3 mL)中之二水合鋨酸鉀(7.66 mg，0.021 mmol)。反應液變淺橙色且使其在0℃下攪拌隔夜。在升溫至室溫之後的次日早晨完成反應。接著以10%硫代硫酸鈉溶液淬滅反應且攪拌30分鐘。接著以乙醚萃取反應液(3次)。依次以水、鹽水洗滌經合併之有機萃取物。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。藉由矽膠層析(25% EtOAc/75%己烷至50%/50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈不可分離混合物之(1R,2R)-1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(56 mg，0.130 mmol，62.7%產率)以及其區位異構體。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.09分鐘。質量=431.05(MH)+。
中間物60
光學增濃之(4R,5R)-4-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向25 mL圓底燒瓶中添加(1R,2R)-1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(141 mg，0.328 mmol)之二氯甲烷(4 mL)溶液。向此溶液中添加三氟乙酸(0.253 mL，3.28 mmol)且在室溫下攪拌反應液隔夜。次日藉由LC/MS檢查反應且其已完成。在真空中蒸發反應溶劑且以乙醚稀釋粗油狀物且以飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，接著在真空中蒸發溶劑，且以無水四氫呋喃稀釋粗殘餘物。將溶液冷卻至0℃且添加羰基二咪唑(53.3 mg，0.328 mmol)且攪拌反應液隔夜。依據LC/MS，反應完成。接著在真空中蒸發反應溶劑，且藉由矽膠層析(15% EtOAc/85%己烷至50% EtOAc/50%己烷)純化粗固體，得到呈不可分離混合物形式之(4R,5R)-4-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮(20 mg，0.056 mmol，42.9%產率)與其區位異構體。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.79分鐘。質量=354.89(MH)+。
中間物61
(E)-5-溴-2-氟-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶。向15 mL圓底燒瓶中添加5-溴-2-氟吡啶-3-基酸(400 mg，1.820 mmol)、碳酸鈉(386 mg，3.64 mmol)及1-(三氟甲基)-4-乙烯苯(407 mg，2.366 mmol)之二甲基甲醯胺(6 mL)溶液。在室溫下攪拌溶液且以氧氣淨化燒瓶3分鐘。向經淨化之燒瓶中快速添加乙酸鈀(II)(40.9 mg，0.182 mmol)且再次密封反應燒瓶，且以氧氣淨化15分鐘。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜且藉由TLC監測以測定反應何時完成。次日，依據LC/MS，反應完成。無酸留下，因此以水淬滅反應且以乙酸乙酯稀釋。分離有機層，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。藉由以0% EtOAc/100%己烷至15% EtOAc/85%己烷溶離之矽膠層析純化粗油狀物，得到呈白色固體狀之(E)-5-溴-2-氟-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶(177 mg，0.511 mmol，28.1%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.19(s,1H),8.12(dd,J=8.0,4.0,1H),7.66(m,4H),7.29(d,J=16.0,1H),7.17(d,J=16.0,1H)。
中間物62
光學增濃之(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(189 mg，1.612 mmol)之丙醇(7 mL)溶液中添加氫氧化鈉(54.1 mg，1.352 mmol)之水(4 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(172 mg，1.586 mmol)(按照有機合成製備來新鮮製備)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以(DHQD)2PHAL(20.26 mg，0.026 mmol)之丙醇(4 mL)溶液處理。向此溶液中添加(E)-5-溴-2-氟-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)吡啶(180 mg，0.520 mmol)之丙醇(10 mL)溶液。一次性向此溶液中添加二水合鋨酸鉀(7.66 mg，0.021 mmol)。反應液變淺橙色且使其在0℃下攪拌隔夜，使反應液升溫至室溫。以10%硫代硫酸鈉溶液淬滅反應且攪拌30分鐘。接著以乙醚萃取反應液(3次)。依次以水、鹽水洗滌經合併之有機萃取物。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。藉由矽膠層析(25% EtOAc/75%己烷至50%/50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈不可分離混合物形式之(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(250 mg，0.530 mmol，99%產率)與其區位異構體。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.78分鐘。質量=503.07(MNa)+。
中間物63
光學增濃之(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮。向25 mL圓底燒瓶中添加(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(250 mg，0.53 mmol)之二氯甲烷(8 mL)溶液。向此溶液中添加三氟乙酸(1.021 mL，13.25 mmol)且在室溫下攪拌反應液隔夜。在真空中蒸發反應溶劑且以乙酸乙酯稀釋粗油狀物且以飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，接著在真空中蒸發溶劑，且以無水四氫呋喃稀釋粗殘餘物。將溶液冷卻至0℃且添加羰基二咪唑(86 mg，0.530 mmol)且攪拌反應液隔夜。接著在真空中蒸發反應溶劑，且藉由矽膠層析(15% EtOAc/85%己烷至50% EtOAc/50%己烷)純化粗固體，得到呈不可分離混合物形式之(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮(84 mg，0.207 mmol，39.1%產率)與其區位異構體。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.44分鐘。質量=406.91(MH)+。
中間物64
(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸異丙酯。向(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸(7.5 g，32.4 mmol)之丙-2-醇(50 mL，832 mmol)溶液中逐滴添加H2SO4(0.431 mL，8.09 mmol)。將反應液加熱至回流並持續18小時，接著在真空中濃縮，提供褐色液體，將其再溶解於50 mL乙酸乙酯中。逐滴添加1 N NaOH直至水性混合物達至pH 10為止。收集有機層且以碳酸氫鈉水溶液(飽和)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，提供呈黃色液體狀之(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸異丙酯(8.4202 g，29.7 mmol，92%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 7.98(s,1H),7.74(d,J=7.8 Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7,37(t,J=7.9 Hz,1H),6.70(d,J=16.0 Hz,1H),5.02(dt,J=12.5,6.2 Hz,1H),1.26(d,J=6.3 Hz,6H)。質譜：270.88(MH)+。
中間物65
(2R,3R)-3-乙醯胺基-3-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸異丙酯。向單水合氫氧化鋰(0.091 mL，3.27 mmol)及鉀氧化鋨(VI)(0.049 g，0.149 mmol)之水(9 mL)溶液中添加t-BuOH(18.00 mL)、(DHQD)2PHAL(0.139 g，0.178 mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加水(18.00 mL)，且將混合物浸漬於設為4℃之冷卻浴中。將(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸異丙酯(0.8 g，2.97 mmol)添加至反應混合物中。30分鐘後，一次性添加N-溴乙醯胺(0.451 g，3.27 mmol)，且在相同溫度下劇烈攪拌混合物。20小時後，以亞硫酸鈉(1.5 g，11.90 mmol)處理反應混合物。在環境溫度下攪拌30分鐘之後，添加乙酸乙酯(20 mL)。分離有機層且以乙酸乙酯(3×25 mL)萃取水層。以鹽水(20 mL)洗滌經合併之有機物，且經硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑之後，藉由製備型HPLC方法10純化粗物質，提供呈白色固體狀之(2S,3R)-3-乙醯胺基-3-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸異丙酯(136.2 mg，0.396 mmol，13.31%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.07(d,J=6.41 Hz,3H) 1.18(d,J=6.10 Hz,3H) 1.86(s,3H) 4.29(dd,J=6.10,3.97 Hz,1H) 4.85(t,J=6.26 Hz,1H) 5.24(dd,J=9.31,4.12 Hz,1H) 5.69(d,J=6.10 Hz,1H) 7.28(t,J=7.78 Hz,1H) 7.34(d,J=7.93 Hz,1 H) 7.44(dt,J=7.71,1.49 Hz,1H) 7.50-7.57(m,1H) 8.38(d,J=9.16 Hz,1H)。質譜：345.91(MH)+。
中間物66
(2R,3R)-3-胺基-3-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸。將(2S,3R)-3-乙醯胺基-3-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸異丙酯(123 mg，0.357 mmol)之10% HCl(12.7 ml)溶液加熱至回流並持續四小時，此時濃縮反應混合物，提供呈灰色固體狀之(2S,3R)-3-胺基-3-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸,HCl(90 mg，0.273 mmol，76%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 4.34(d,J=5.49 Hz,1H)4.43(br. s.,1H)6.67(br. s.,1H) 7.35-7.42(m,1H) 7.54(d,J=7.63 Hz,1H)7.58-7.63(m,1H) 7.79(s,1H) 8.61(br. s.,2H) 13.04(br. s.,1H)。質譜：261.91(MH)+。
中間物67
(4R,5S)-4-(3-溴苯基)-2-側氧基噁唑啶-5-甲酸。在0℃下向三光氣(36.5 mg，0.123 mmol)及Na2CO3(65.2 mg，0.615 mmol)之水(2.000 mL)溶液中逐滴添加(2S,3R)-3-胺基-3-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸(20 mg，0.077 mmol)之水(0.5 mL)/1,4-二噁烷(0.5 mL)溶液。15分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌一小時。將乙酸乙酯(1 ml)添加至反應混合物中且在五分鐘之後，棄置乙酸乙酯層，且將水層酸化至pH 2且以乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。經硫酸鎂乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，提供呈白色固體狀之(4R,5S)-4-(3-溴苯基)-2-側氧基噁唑啶-5-甲酸(14.2 mg，0.047 mmol，61.3%產率)。質譜：287.79(MH)+。
中間物68
(4R,5S)-4-(3-溴苯基)-2-側氧基噁唑啶-5-甲酸甲酯。在0℃下向(4R,5S)-4-(3-溴苯基)-2-側氧基噁唑啶-5-甲酸(20 mg，0.070 mmol)之四氫呋喃(2 mL)/甲醇(0.500 mL)溶液中逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷(0.063 mL，0.126 mmol)。3小時後，使反應液升溫至環境溫度且再攪拌15小時，此時在真空中濃縮以提供(4R,5S)-4-(3-溴苯基)-2-側氧基噁唑啶-5-甲酸甲酯(18.2 mg，0.058 mmol，82%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 3.78(s,3H) 4.98(d,J=4.88 Hz,1H) 5.01-5.04(m,1H) 7.37-7.45(m,2H) 7.56(s,1H) 7.57-7.61(m,1H) 8.60(s,1H)。質譜：301.77(MH)+。
中間物69
(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-甲酸。使用與對於製備(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-噁唑啶-2-酮所述相同之程序來製備此中間物。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 4.85(br. s.,1H)4.94-5.02(m,1H)7.37-7.69(m,9H)8.52(s,1H)13.58-13.78(m,1H)。質譜：307.91(MH)+。
中間物70
(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-碳醯氯。向(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-甲酸(120 mg，0.390 mmol)之二氯甲烷(5 mL)溶液中添加亞硫醯氯(0.285 mL，3.90 mmol)且將溶液加熱至回流並持續3小時。在真空中濃縮反應混合物，提供呈淺褐色蠟狀之(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-碳醯氯(127 mg，0.370 mmol，95%產率)。
中間物71
(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-甲醯胺。向(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-碳醯氯(120 mg，0.368 mmol)之四氫呋喃(1 mL)溶液中逐滴添加氫氧化銨(3 mL，23.11 mmol)。一小時後，以乙酸乙酯(10 mL×3)萃取反應混合物且經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，獲得呈白色固體狀之(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-甲醯胺(114 mg，0.354 mmol，96%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 4.66(d,J=5.49 Hz,1H) 4.88(d,J=5.49 Hz,1H) 7.37-7.68(m,11 H) 7.79(s,1H)。質譜：307.1(MH)+。
中間物72
(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-甲腈。向(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-甲醯胺(80 mg，0.261 mmol)之二氯甲烷(2 mL)溶液中添加氧氯化磷(0.243 mL，2.61 mmol)。將反應液加熱至回流並持續4小時且添加碳酸氫鈉(飽和)直至pH 7為止。以二氯甲烷(3×5 mL)反萃取反應混合物，且經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到黃色蠟狀物，藉由製備型HPLC方法6純化，提供(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-甲腈(53 mg，0.178 mmol，68.3%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 5.36(d,J=4.27 Hz,1H) 5.63(d,J=4.27 Hz,1H) 7.39-7.49(m,4 H) 7.52(t,J=7.93 Hz,1H) 7.56-7.64(m,4 H) 8.76(br. s.,1H)。
中間物73
2,5-二氟苯甲基膦酸二乙酯。在攪拌下將2-(溴甲基)-1,4-二氟苯(3 g，14.49 mmol)與亞磷酸三乙酯(7.72 mL，43.5 mmol)之混合物加熱至160℃並持續4小時，冷卻至環境溫度且在高真空下濃縮以移除大部分的亞磷酸三乙酯。藉由管柱層析(20%至30% EtOAc/甲苯)純化所得殘餘物，提供呈無色油狀之2,5-二氟苯甲基膦酸二乙酯(3.76 g，13.52 mmol，93%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 7.30-7.10(m,3H),4.05-3.91(m,4H),3.31-3.20(m,2H),1.18(t,J=7.0 Hz,6H)。[M+H]+ C11H16F2O3P之MS分析計算值：265.2；實驗值265.3。
中間物74
(E)-3-溴-5-(2,5-二氟苯乙烯基)吡啶。在-10℃下向攪拌之2,5-二氟苯甲基膦酸二乙酯(63.5 g，240 mmol)及5-溴菸鹼醛(50.7 g，264 mmol)之四氫呋喃(1923 mL)溶液中添加第三丁醇鉀之四氫呋喃(312 mL，312 mmol)溶液。三小時之後，使反應混合物升溫至環境溫度且繼續攪拌另外16小時，此時以乙醚(800 mL)稀釋反應混合物且以H2O洗滌。經無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮以提供黃色蠟狀物，向其中添加300 mL己烷且在音波處理之後過濾以提供呈白色固體狀之(E)-3-溴-5-(2,5-二氟苯乙烯基)吡啶(54 g，173 mmol，72.1%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.78(d,J=1.8 Hz,1H),8.63(d,J=2.1 Hz,1H),8.44(t,J=2.0 Hz,1H),7.67(ddd,J=9.4,6.0,3.2 Hz,1H),7.56-7,48(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.34(td,J=9.6,4.6 Hz,1H),7.24(tt,J=8.3,3.6 Hz,1H)。[M+H]+ C13H9BrF2N之MS分析計算值：296.0；實驗值298.1。
中間物75
(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。依次以氫氧化鈉(1.376 g，34.4 mmol)之水(72 mL)溶液及次氯酸第三丁酯(3.88 mL，34.4 mmol)處理胺基甲酸第三丁酯(4.18 g，35.0 mmol)之丙醇(39 mL)溶液。攪拌5分鐘之後，將反應混合物冷卻至0℃。依次添加(DHQD)2PHAL(0.555 g，0.677 mmol)之丙醇(39 mL)溶液、(E)-3-溴-5-(2,5-二氟苯乙烯基)吡啶(3.34 g，11.28 mmol)之丙醇(68 mL)溶液，及二水合鋨酸鉀(0.166 g，0.451 mmol)。在0℃下再攪拌反應混合物三小時，升溫至環境溫度且另外16小時之後，以飽和亞硫酸鈉水溶液(100 mL)淬滅淺黃色均質溶液。以乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水相，以鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮，得到殘餘物，經由管柱層析(25%至40% EtOAc/Hex)純化，提供呈對映異構體之光學增濃混合物形式的(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(2.2991 g，5.09 mmol，45.1%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.56(d,J=1.8 Hz,1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.52(d,J=9.5 Hz,1H),7.25(br. s.,1H),7.10(t,J=5.6 Hz,2H),5.89(d,J=4.9 Hz,1H),5.03(t,J=5.0 Hz,1H),4.83(dd,J=8.9,5.2 Hz,1H),1.40-1.34(m,9H),[M+H]+ C18H20BrF2N2O3之MS分析計算值：429.1；實驗值431.3。
中間物76
((1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯及((1R,2R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯之混合物。向胺基甲酸第三丁酯(83 g，709 mmol)之1-丙醇(780 mL)溶液中添加0.5 M氫氧化鈉水溶液(1418 mL，709 mmol)，接著添加次氯酸第三丁酯(77 g，709 mmol)(內部溫度28.2℃)。在環境溫度下攪拌反應混合物10分鐘。向此反應混合物中添加(DHQD)2PHAL(5.52 g，7.09 mmol)及1-丙醇(780 mL)，接著添加(E)-3-溴-5-(2,5-二氟苯乙烯基)吡啶(70.0 g，236 mmol)及1-丙醇(780 mL)。用甲醇/冰浴將此白色混合物冷卻至0℃。接著將二水合鋨酸鉀(2.61 g，7.09 mmol)添加至此混合物中。攪拌30分鐘之後，移除冰浴。在室溫下攪拌反應液隔夜。16小時後，用水(1 L)及EtOAc(2.4 L)分配反應混合物。以5%亞硫酸鈉洗滌有機層三次(注意：機械攪拌各洗滌液10分鐘以確保鋨還原)。前兩個洗滌液為深色；第三個洗滌液為透明。以鹽水洗滌(3×500 mL)有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾且濃縮，得到136 g粗((1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯及((1R,2R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(約6:1比率)。LC/MS(ES+) 430.9(M+H,100)。
中間物77
(1R,2R)-2-胺基-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇。向攪拌之(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(2.30 g，5.09 mmol)之二氯甲烷(30 mL)溶液中添加HCl之二噁烷(30 mL，120 mmol)溶液。將反應混合物置於設為50℃之油浴中。三小時之後，濃縮反應混合物，提供呈光學增濃黃色蠟狀之(1R,2R)-2-胺基-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇2 HCl鹽(2.10 g，4.97 mmol，98%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.95(d,J=3.7 Hz,2H),8.64(d,J=2.4 Hz,1H),8.45(d,J=1.5 Hz,1H),8.31(t,J=2.0 Hz,1H),7.47-7.09(m,3H),7.04(td,J=9.2,4.4 Hz,1H),5.29(d,J=9.2 Hz,1H),4.57(dd,J=9.0,5.3 Hz,1H)。[M+H]+C13H12BrF2N2O之分析計算值：329.0；實驗值331.2。
中間物78
(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮。向光學增濃之(1R,2R)-2-胺基-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇,2 HCl(2.019 g，4.82 mmol)之四氫呋喃(98 mL)溶液中添加二異丙基乙胺(2.95 mL，16.87 mmol)，且在環境溫度下攪拌所得溶液十分鐘，冷卻至0℃且添加羰基二咪唑(1.094 g，6.75 mmol)。在0℃下另外三小時之後，使反應混合物升溫至環境溫度且再攪拌16小時。添加2 M NH3之甲醇(5 ml)溶液，且在十分鐘之後，過濾該懸浮液且濃縮為粉紅色油狀物，藉由管柱層析(25%至40% EtOAc/Hex)純化，提供呈光學增濃白色固體狀之(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮(1.353 g，3.62 mmol，75%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.80-8.68(m,1H),8.55(d,J=2.1 Hz,2H),8.16(t,J=2.1 Hz,1H),7.46-7.28(m,3H),5.71-5.58(m,1H),5.02(d,J=6.7 Hz,1H)。[M+H]+ C14H10BrF2N2O2之MS分析計算值：355.0；實驗值357.2。
中間物79
(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮。 方法-2用甲醇/冰浴將((1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯與((1R,2R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(約6:1比率)之混合物(101 g，236 mmol)之四氫呋喃(590 mL)溶液冷卻至-7℃。經由加料漏斗向此混合物中添加1 M之四氫呋喃(590 mL，590 mmol)溶液，同時維持內部溫度<3℃。以冷卻浴攪拌反應混合物30分鐘，接著使其升溫至室溫。20小時之後，依據LC/MS認為反應完成。將反應混合物濃縮至乾燥，得到粗產物。再進行相同規模之反應。合併兩個批料之粗產物以一起處理。其以乙酸乙酯(1.75 L)及水(1.75 L)處理。分離各層。以鹽水(1.75 L)洗滌有機層，乾燥(硫酸鈉)，且蒸發，得到161.5 g呈褐色固體狀之粗產物。此藉由ISCO純化，得到67.1 g(42%產率)。LC/MS(ES+) 355/357(M+H,100;Br同位素模式)；1H NMR(400 MHz,CDCl 3 ) δ8.75(d,J=2.2 Hz,1H),8.53(d,J=1.8 Hz,1H),7.97(t,J=2.0 Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.18-7.09(m,2H),6.40(s,1H),5.56(d,J=5.7 Hz,1H),4.84(d,J=5.5 Hz,1H)；C14H9N2BrF2O2之計算值C,47.34;H,2.55;N,7.86;Br,22.50;F,10.69。實驗值：C,47.29;H,2.61;N,7.87;Br,22.40;F,10.37。注意：上述樣本之對掌性HPLC顯示4.7%對映異構體。(4S,5S)對映異構體可藉由自甲醇再結晶來淨化，得到>99.9 ee，回收率為67%。
中間物80
2-溴-4-(溴甲基)嘧啶。向攪拌之2-溴-4-甲基嘧啶(1.5 g，8.67 mmol)之CCl4(15 mL)溶液中添加NBS(3.39 g，19.07 mmol)及過氧化苯甲醯(0.476 g，1.907 mmol)，接著將其加熱至80℃。48小時之後，將反應混合物冷卻至環境溫度且過濾。棄置黑色固體且將液體濃縮為褐色固體，藉由管柱層析(10% EtOAc/Hex)純化，獲得黃色固體2-溴-4-(溴甲基)嘧啶(437.6 mg，1.737 mmol，20.04%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.74(d,J=4.9 Hz,1H),7.75(d,J=4.9 Hz,1H).4.66(s,2H)，質譜：252.9(MH)+。
中間物81
4-(溴甲基)-6-氯嘧啶。根據與2-溴-4-(溴甲基)嘧啶相同之程序，以4-氯-6-甲基嘧啶為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 9.07(s,1H),7.91(d,J=0.9 Hz,1H),4.66(s,2H)，質譜：208.9(MH)+。
中間物82
2-(溴甲基)-4-氯嘧啶。根據與2-溴-4-(溴甲基)嘧啶相同之程序，以4-氯-2-甲基嘧啶為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) d 8.83(d,J=5.5 Hz,1H),7.69(d,J=5.5 Hz,1H),4.68(s,2H)，質譜：208.9(MH)+。
中間物83
(2-溴嘧啶-4-基)甲基膦酸二乙酯。根據與2,5-二氟苯甲基膦酸二乙酯相同之程序，以2-溴-4-(溴甲基)嘧啶為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.69-8.58(m,1H),7.67-7.44(m,1H),4.14-3.91(m,4H),3.62-3.43(m,2H),1.42-1.09(m,6H)，質譜：310.1(MH)+。
中間物84
(6-氯嘧啶-4-基)甲基膦酸二乙酯。根據與2,5-二氟苯甲基膦酸二乙酯相同之程序，以4-(溴甲基)-6-氯嘧啶為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 9.00(s,1H),7.68(dd,J=2.3,1.1 Hz,1H),4.21-3.88(m,4H),3.74-3.45(m,2H),1.20(t,J=7.0 Hz,6H)，質譜：265.1(MH)+。
中間物85
(4-氯嘧啶-2-基)甲基膦酸二乙酯。根據與2,5-二氟苯甲基膦酸二乙酯相同之程序，以2-(溴甲基)-4-氯嘧啶為起始物來製備。分析性HPLC方法：Phenomenex LUNA C18,50×2 3 μ，A=90% H2O/10% CH3CN，B=90% CH3CN/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，4.0分鐘=100% B，5.0分鐘=100% B，流動速率=0.8 mL/min。質譜：265.1(MH)+。
中間物86
(E)-2-溴-4-(2,5-二氟苯乙烯基)嘧啶。根據與(E)-3-溴-5-(2,5-二氟苯乙烯基)吡啶相同之程序，以(2-溴嘧啶-4-基)甲基膦酸二乙酯為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.70(d,J=5.2 Hz,1H),7.93(d,J=16.2 Hz,1H),7.83(ddd,J=9.3,5.8,3.2 Hz,1H),7.72(d,J=5.2 Hz,1H),7.46(d,J=16.2 Hz,1H),7.43-7.30(m,2H)，質譜：299.1(MH)+。
中間物87
(E)-4-氯-6-(3-氟苯乙烯基)嘧啶。根據與(E)-3-溴-5-(2,5-二氟苯乙烯基)吡啶相同之程序，以(6-氯嘧啶-4-基)甲基膦酸二乙酯為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 9.01(s,1H),8.01(d,J=15.9 Hz,1H),7.82(d,J=0.9 Hz,1H),7.62(dd,J=10.4,1.8 Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.39(d,J=16.2 Hz,1H),7.26(td,J=8.5,2.6 Hz,1H)，質譜：235.1(MH)+。
中間物88
(E)-4-氯-2-(3-氟苯乙烯基)嘧啶。根據與(E)-3-溴-5-(2,5-二氟苯乙烯基)吡啶相同之程序，以(4-氯嘧啶-2-基)甲基膦酸二乙酯為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.80(d,J=5.2 Hz,1H),7.95(d,J=16.2 Hz,1H),7.71(d,J=10.4 Hz,1H),7.62(d,J=7.6 Hz,1H),7.57(d,J=5.2 Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),7.36(d,J=16.2 Hz,1H),7.23(td,J=8.5,2.7 Hz,1H)，質譜：235.1(MH)+。
中間物89
(1R,2R)-1-(2-溴嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。根據與(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯相同之程序，以(E)-2-溴-4-(2,5-二氟苯乙烯基)嘧啶為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.70(d,J=5.2 Hz,1H),7.65(d,J=5.2 Hz,1H),7.45(d,J=9.8 Hz,1H),7.29(ddd,J=9.0,5.3,3.4 Hz,1H),7.22-7.10(m,2H),5.82(d,J=5.2 Hz,1H),5.46-5.30(m,1H),4.85(dd,J=9.8,3.1 Hz,1H),1.29-1.03(m,9H)，質譜：432.1(MH)+。
中間物90
(1R,2R)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。根據與(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯相同之程序，以(E)-4-氯-6-(3-氟苯乙烯基)嘧啶為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 9.03(s,1H),7.78(s,1H),7.41-7.31(m,1H),7.27-7.14(m,3H),7.06(t,J=8.5 Hz,1H),5.69(d,J=5.5 Hz,1H),5.15-5.05(m,1H),4.87(dd,J=9.5,3.1 Hz,1H),1.25(s,9H)，質譜：368.2(MH)+。
中間物91
(1R,2R)-1-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯及(1S,2S)-1-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。根據與(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯相同之程序，以(E)-4-氯-2-(3-氟苯乙烯基)嘧啶為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.78(d,J=5.5 Hz,1H),7.62(d,J=5.2 Hz,1H),7.41-7.27(m,1H),7.24-7.13(m,1H),7.11-6.98(m,1H),6.67(d,J=9.5 Hz,1H),5.65(d,J=6.4 Hz,2H),5.23-5.15(m,1H),4.89(dd,J=9.5,3.7 Hz,1H),1.29(s,9H)，質譜：368.2(MH)+。
中間物92
(1R,2R)-2-胺基-2-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇2HCl。根據與(1R,2R)-2-胺基-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇相同之程序，以(1R,2R)-1-(2-溴嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯為起始物來製備。分析性HPLC方法：Phenomenex LUNA C18,50×2 3 μ，A=90% H2O/10% CH3CN，B=90% CH3CN/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，4.0分鐘=100% B，5.0分鐘=100% B，流動速率=0.8 mL/min，TR=1.937 min質譜：286.1(MH)+。
中間物93
(1R,2R)-2-胺基-2-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙醇2HCl。根據與(1R,2R)-2-胺基-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇相同之程序，以(1R,2R)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯為起始物來製備。分析性HPLC方法：Phenomenex LUNA C18,50×2 3 μ，A=90% H2O/10% CH3CN，B=90% CH3CN/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，4.0分鐘=100% B，5.0分鐘=100% B，流動速率=0.8 mL/min，TR=1.460分鐘，質譜：268.1(MH)+。
中間物94
(1R,2R)-2-胺基-2-(4-氯嘧啶-2-基)-1-(3-氟苯基)乙醇2HCl。根據與(1R,2R)-2-胺基-2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇相同之程序，以(1R,2R)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯為起始物來製備。分析性HPLC方法：Phenomenex LUNA C18,50×2 3 μ，A=90% H2O/10% CH3CN，B=90% CH3CN/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，4.0分鐘=100% B，5.0分鐘=100% B，流動速率=0.8 mL/min，TR=1.823分鐘，質譜：268.1(MH)+。
中間物95
(4R,5R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(1R,2R)-2-胺基-2-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇2HCl為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.88(d,J=4.9 Hz,1H),8.69(s,1H),7.68(d,J=5.2 Hz,1H),7.50-7.28(m,3H),5.71(d,J=5.5 Hz,1H),5.04(d,J=5.5 Hz,1H)，質譜：312.1(MH)+。
中間物96
(4R,5R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(1R,2R)-2-胺基-2-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙醇2HCl為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 9.13(s,1H),8.55(s,1H),7.86(s,1H),7.52(td,J=7.9,6.1 Hz,1H),7.42-7.17(m,3H),5.62(d,J=4.9 Hz,1H),4.93(d,J=5.2 Hz,1H)，質譜：294.1(MH)+。
中間物97
(4R,5R)-4-(4-氯嘧啶-2-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(1R,2R)-2-胺基-2-(4-氯嘧啶-2-基)-1-(3-氟苯基)乙醇2HCl為起始物來製備。分析性HPLC方法：Phenomenex LUNA C18,50×2 3 μ，A=90% H2O/10% CH3CN，B=90% CH3CN/10% H2O，改質劑0.1% TFA，0.00分鐘=0% B，4.0分鐘=100% B，5.0分鐘=100% B，流動速率=0.8 mL/min，TR=2.483分鐘，質譜：294.1(MH)+。
中間物98
(5-溴吡啶-3-基)甲醇。在環境溫度下歷經五分鐘向攪拌之5-溴菸鹼醛(5 g，26.9 mmol)之乙醇(體積：100 mL)溶液中緩慢添加硼氫化鈉(0.610 g，16.13 mmol)。半小時後，將反應混合物置於冰浴中，接著緩慢添加50 mL飽和氯化銨且攪拌5分鐘。之後，在真空中濃縮反應混合物以提供白色固體，使其在水與乙醚之間分配。經硫酸鎂乾燥醚層，且濃縮，得到(5-溴吡啶-3-基)甲醇(4.8 g，24.25 mmol，90%產率)之透明液。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.59(d,J=2.1 Hz,1H),8.51(d,J=1.5 Hz,1H),8.01-7.93(m,1H),5.46(t,J=5.6 Hz,1H),4.55(d,J=5.5 Hz,2H)，質譜：188.0(MH)+。
中間物99
3-溴-5-((三苯膦基)甲基)吡啶溴化物鹽。向(5-溴吡啶-3-基)甲醇(1 g，5.32 mmol)之乙酸(體積：2 mL)溶液中添加溴化氫(1.324 mL，11.70 mmol)及三苯膦(1.726 g，6.38 mmol)，接著加熱至90℃並持續四日，冷卻至環境溫度。以乙醚(20 mL×2)及EtOAc(20 mL×2)洗滌反應混合物，接著過濾且在高真空下濃縮以移除溶劑且提供白色固體3-溴-5-((三苯膦基)甲基)吡啶溴化物鹽(3.05 g，4.89 mmol，92%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.64(s,1H),8.24(s,1H),7.94(t,J=7.0 Hz,3H),7.83-7.70(m,12H),7.46(d,J=1.5 Hz,1H),5.32(d,J=15.6 Hz,2H)，質譜：434.2(MH)+。
中間物100及中間物101
(Z)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)丙-1-烯基)吡啶/(E)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)丙-1-烯基)吡啶。在0℃下向攪拌之3-溴-5-((三苯膦基)甲基)吡啶溴化物鹽(200 mg，0.337 mmol)之四氫呋喃(體積：4 mL)溶液添加氫化鈉(90 mg，0.843 mmol)。半小時後，將2',5'-二氟苯乙酮(47.0 mL，0.371 mmol)之四氫呋喃(體積：1 mL)溶液添加至上述溶液中。移除冰浴且將其加熱至回流隔夜。次日晨，緩慢添加10 mL水，接著以乙醚(10 mL×3)萃取，合併所有有機層，經硫酸鎂乾燥，濃縮且獲得黃色油狀物，藉由製備型HPLC(製備型HPLC方法21)純化且獲得(Z)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)丙-1-烯基)吡啶(22 mg，0.071 mmol，21.04%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.45(d,J=2.1 Hz,1H),8.11(d,J=1.5 Hz,1H),7.49(t,J=2.0 Hz,1H),7.36-7.17(m,3H),6.71(s,1H),2.20(d,J=1.2 Hz,3H),質譜：312.1(MH)+。及(E)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)丙-1-烯基)吡啶(18 mg，0.058 mmol，17.21%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.64(dd,J=6.7,1.8 Hz,2H),8.11(t,J=1.8 Hz,1H),7.38(ddd,J=9.3,6.1,3.2 Hz,1H),7.32(td,J=9.7,4.7 Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),6.72(s,1H),2.23(t,J=1.5 Hz,3H),質譜：312.1(MH)+。
中間物102及中間物103
(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙烷-1,2-二醇/(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙烷-1,2-二醇。在環境溫度下向攪拌之(E)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)丙-1-烯基)吡啶/(Z)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)丙-1-烯基)吡啶(0.7 g，2.257 mmol)、NMO(1.058 g，9.03 mmol)於丙酮(體積：30 mL)、水(體積：3.33 mL)中之溶液中添加四氧化鋨(0.354 mL，0.045 mmol)。18小時之後，將反應混合物冷卻至0℃，且以硫代硫酸鈉(1.3 g)之水(12 mL)溶液處理且在環境溫度下攪拌30分鐘，將反應混合物傾入水(30 mL)中且以乙醚(30 mL)稀釋。依次以水(20 mL×3)、鹽水洗滌醚層，經硫酸鎂乾燥，且濃縮，提供白色固體，其經由管柱層析(30%至45% EtOAc/Hex)純化，提供(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙烷-1,2-二醇(138.1 mg，0.401 mmol，31.1%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.60(d,J=2.1 Hz,1H),8.48(d,J=1.5 Hz,1H),7.95(t,J=2.0 Hz,1H),7.24(ddd,J=10.1,6.3,3.4 Hz,1H),7.21-7.09(m,2H),5.71(d,J=5.2 Hz,1H),5.56(s,1H),4.89(d,J=5.5 Hz,1H),1.31(d,J=1.2 Hz,3H)，質譜：346.0(MH)+。及(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙烷-1,2-二醇(250 mg，0.726 mmol，56.3%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.44(d,J=2.4 Hz,1H),8.02(d,J=1.5 Hz,1H),7.75(t,J=2.0 Hz,1H),7.20(ddd,J=11.1,9.0,4.6 Hz,1H),7.07(ddt,J=8.9,7.4,3.6 Hz,1H),6.93(ddd,J=10.0,6.2,3.4 Hz,1H),5.96(d,J=5.8 Hz,1H),5.66(s,1H),4.84(d,J=5.2 Hz,1H),1.63(d,J=1.5 Hz,3H)，質譜：346.0(MH)+。
中間物104及中間物105
3-溴-5-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環氧乙-2-基)吡 啶/3-溴-5-((2R,3S)-3-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環氧乙-2-基)吡啶。在-10℃下向攪拌之(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙烷-1,2-二醇/(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙烷-1,2-二醇(640 mg，0.930 mmol)之二氯甲烷(12 mL)溶液中添加Et3N(0.168 mL，1.209 mmol)及甲烷磺醯氯(0.152 mL，1.953 mmol)。1小時之後，使反應混合物升溫至環境溫度且繼續攪拌18小時。將80 mL乙醚添加至反應混合物中，接著以水、鹽水洗滌，藉由硫酸鎂乾燥，濃縮，提供0.81 g灰白色固體，將其溶解於甲醇(70 mL)中，接著立刻在環境溫度下添加碳酸鉀(643 mg，4.65 mmol)。一小時之後，濃縮反應混合物以提供黃色固體，將其溶解於40 mL乙醚中，接著以水、鹽水洗滌，藉由硫酸鎂乾燥，得到黃色液體，經由管柱層析(2%至5% EtOAc/Hex)純化，提供3-溴-5-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環氧乙-2-基)吡啶(304.6 mg，0.887 mmol，95%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.74(d,J=2.4 Hz,1H),8.62(d,J=1.5 Hz,1H),8.10(t,J=1.8 Hz,1H),7.41(ddd,J=8.9,5.6,3.2 Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.25(m,1H),4.36(s,1H),1.36(d,J=0.6 Hz,3H)，質譜：328.0(MH)+。及3-溴-5-((2R,3S)-3-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環氧乙-2-基)吡啶(108.4 mg，0.316 mmol，34.0%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.50(d,J=2.1 Hz,1H),8.28(d,J=1.5 Hz,1H),7.63(t,J=2.0 Hz,1H),7.30(ddd,J=8.5,5.4,3.2 Hz,1H),7.19-7.03(m,2H),4.51(s,1H),1.73(s,3H)，質譜：326.0(MH)+。
中間物106
(1R,2R)-1-疊氮基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇。將3-溴-5-((2R,3S)-3-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環氧乙-2-基)吡啶(100 mg，0.307 mmol)、甲醇(12 mL)、水(1.500 mL)、氯化銨(32.8 mg，0.613 mmol)及疊氮化鈉(120 mg，1.840 mmol)置於微波管中且攪拌五分鐘，接著密封該管且將其降至110℃油浴並持續18小時。濃縮反應混合物以提供白色固體，向其中添加25 mL水，接著以乙醚(25 mL×3)萃取。合併所有乙醚層，經硫酸鎂乾燥，濃縮，得到透明蠟狀物，經由管柱層析(5%至35% EtOAc/Hex)純化，提供(1R,2R)-1-疊氮基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇(96.2 mg，0.248 mmol，81%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.73(d,J=2.1 Hz,1H),8.60(d,J=1.8 Hz,1H),8.06(t,J=1.8 Hz,1H),7.40(ddd,J=9.8,6.2,3.2 Hz,1H),7.33-7.15(m,2H),6.14(s,1H),5.13(s,1H),1.33(d,J=0.9 Hz,3H)，質譜：371.1(MH)+。
中間物107
(1R,2S)-1-疊氮基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇。根據與(1R,2R)-1-疊氮基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇相同之程序，以3-溴-5-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環氧乙-2-基)吡啶為起始物來製備。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.57(d,J=2.3 Hz,1H),8.32(d,J=1.8 Hz,1H),7.86(t,J=2.0 Hz,1H),7.20(ddd,J=11.0,9.0,4.6 Hz,1H),7.15-7.02(m,2H),6.38(s,1H),5.08(s,1H),1.72(d,J=1.3 Hz,3H)。質譜：371.1(MH)+。
中間物108
(1R,2S)-1-胺基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇。在0℃下向(1R,2S)-1-疊氮基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇(44 mg，0.119 mmol)之四氫呋喃(2 mL)溶液中逐滴添加三甲基膦(0.179 mL，0.179 mmol)。一旦不再有氮氣逸出即移除冰浴。一小時後，添加水(0.1000 mL)且連續攪拌18小時。濃縮反應混合物，得到黃色油狀物，將其再溶解於5 mL乙醚中，接著以10 mL水洗滌。藉由硫酸鎂乾燥乙醚層，過濾且濃縮，提供淺黃色(1R,2S)-1-胺基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇(42.2 mg，0.111 mmol，93%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.36(d,J=2.1 Hz,1H),8.01(d,J=1.8 Hz,1H),7.73(t,J=2.0 Hz,1H),7.15(ddd,J=11.1,8.9,4.7 Hz,1H),7.06-6.98(m,1H),6.90(ddd,J=9.9,6.3,3.4 Hz,1H),5.70(s,1H),4.13(s,1H),3.33(s,2H),1.65(d,J=1.5 Hz,3H)，質譜：345.1(MH)+。
中間物109
(1R,2R)-1-胺基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇。
根據與(1R,2S)-1-胺基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇相同之程序，以(1R,2R)-1-疊氮基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.57(d,J=2.1 Hz,1H),8.45(d,J=1.5 Hz,1H),8.03(t,J=1.8 Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.23-7.10(m,2H),5.60(s,1H),4.18(s,1H),1.91(br.s.,2H),1.24(d,J=1.2 Hz,3H)，質譜：343.1(MH)+。
中間物110
(4R,5S)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)-5-甲基噁唑啶-2-酮。根據與((4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(1R,2S)-1-胺基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.64(s,1H),8.52-8.46(m,1H),8.29(s,1H),7.66(s,1H),7.19(ddd,J=9.2,5.9,3.2 Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),7.00(ddd,J=10.6,9.2,4.6 Hz,1H),5.15(d,J=1.8 Hz,1H),1.89(s,3H)，質譜：371.1(MH)+。
中間物111
(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)-5-甲基噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(1R,2R)-1-胺基-1-(5-溴吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)丙-2-醇為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 8.77(d,J=2.4 Hz,1H),8.51(d,J=1.5 Hz,1H),7.95(t,J=2.0 Hz,1H),7.46(ddd,J=10.9,9.1,4.4 Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.25(ddd,J=9.3,6.1,3.2 Hz,1H),5.15(d,J=1.5 Hz,1H),1.85(s,1H)1.25(s,3H)，質譜：371.1(MH)+。
中間物112
(E)-4-溴-2-(4-氟苯乙烯基)吡啶。以氮氣淨化(E)-4-氟苯乙烯基酸(5 g，30.1 mmol)及2,4-二溴吡啶(6.49 g，27.4 mmol)之四氫呋喃(150 mL)溶液並持續20分鐘。向其中添加Pd(Ph3P)4(2.37 g，2.05 mmol)及10% w/w氫氧化鉈(I)(137 g，62 mmol)之水溶液。在氮氣下在室溫下攪拌反應液。3小時之後，以二氯甲烷稀釋灰色懸浮液且經由矽藻土過濾。以水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。藉由管柱層析(5%→13% EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到2.65 g(33%)。1H NMR(CDCl3)位移：8.43(d,J=5.2 Hz,1H),7.64(d,J=15.9 Hz,1H),7.50-7.59(m,3H),7.34(dd,J=5.3,1.7 Hz,1H),7.10(t,J=8.7 Hz,2H),7.02(d,J=16.2 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3)位移：163.1,157.0,150.4,133.3,133.2,132.5,129.0,126.4,125.3,116.0。19F NMR(CDCl3)位移：-112.69(bs,1F)。質譜：278.2(MH)+。
中間物113
1,4-二氟-2-乙烯苯。在0℃下向溴化甲基三苯鏻(26.4 g，73.9 mmol)於四氫呋喃(350 mL)中之懸浮液中添加nBuLi(2.5 M於己烷中，29.6 mL，73.9 mmol)。添加完成之後，在0℃下攪拌反應液10分鐘。向其中添加2,5-二氟苯甲醛(5.35 mL，49.3 mmol)。移除冰浴且繼續攪拌1小時。藉由添加飽和氯化銨淬滅反應。將反應液傾入乙醚中，依次以水(3次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(2.5% EtOAc/Hex)得到2.1 g(30%)無色油狀物。1H NMR(CDCl3)位移：7.20(ddd,J=9.2,5.9,3.2 Hz,1H),7.02(td,J=9.3,4.6 Hz,1H),6.90-6.97(m,1H),6.86(dd,J=17.7,11.3 Hz,1H),5.84(d,J=17.7 Hz,1H),5.45(d,J=11.0 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3)位移：158.6,156.3,128.6,126.8,117.6,116.8,115.6,113.0。19F NMR(CDCl3)位移：-120.17-119.46(m,1F),-125.20(d,J=17.3 Hz,1F)。
中間物114
(E)-2-溴-4-(2,5-二氟苯乙烯基)-5-氟吡啶。用氧氣球沖洗2-溴-5-氟吡啶-4-基酸(1.569 g，7.14 mmol)及1,4-二氟-2-乙烯苯(1 g，7.14 mmol)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之懸浮液。一次性向其中添加固體狀碳酸鈉(1.51 g，14.3 mmol)及乙酸鈀(II)(0.16 g，0.71 mmol)。燒瓶用另一氧氣球沖洗且配備氧氣球。使反應液升溫至50℃。1小時之後，以第二份碳酸鈉(0.75 g)及酸(1.6 g)處理反應液。再重複此過程兩次(總酸添加量=6.3 g)。將反應液冷卻至室溫，以乙醚稀釋，依次以水(3次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。管柱層析(2.5%→5% EtOAc/Hex)得到89 mg(4.0%)白色固體。1H NMR(CDCl3)位移：8.28(d,J=1.8 Hz,1H),7.68(d,J=5.5 Hz,1H),7.49(d,J=16.5 Hz,1H),7.33(ddd,J=8.9,5.8,3.1 Hz,1H),7.17(d,J=16.8 Hz,1H),6.98-7.14(m,2H)。19F NMR(CDCl3)位移：-118.54(d,J=13.0 Hz,1F),-122.71(br. s.,1F),-135.71(br. s.,1F)。質譜：314.0(MH)+。
中間物115
光學增濃之(1R,2R)-1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(206 mg，1.76 mmol)之丙醇(1 mL)溶液中添加氫氧化鈉(69.1 mg，1.73 mmol)之水(1.9 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(0.195 mL，1.73 mmol)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以(DHQD)2PHAL(22.1 mg，0.028 mmol)之丙醇(0.9 mL)溶液處理。以丙醇(1.25 ml)稀釋反應液，且一次性用固體狀(E)-2-溴-4-(2,5-二氟苯乙烯基)-5-氟吡啶(89 mg，0.28 mmol)處理。一次性向其中添加固體狀二水合鋨酸鉀(8.4 mg，0.023 mmol)。歷經8小時使反應液在杜而瓶中逐漸升溫至室溫。將反應液冷卻至0℃且藉由添加硫代硫酸鈉(210 mg)之水(1 mL)溶液來淬滅。在室溫下攪拌反應液30分鐘。以乙醚萃取反應液(2次)。依次以水(2次)、鹽水洗滌醚溶液，經硫酸鎂乾燥，且濃縮得到固體(定量)。該物質未經純化即使用。質譜：447.1(MH)+。
中間物116
光學增濃之(4R,5R)-4-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮。將光學增濃之(1R,2R)-1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(253 mg，0.283 mmol)溶解於三氟乙酸(10%於二氯甲烷中，10 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。在早晨，濃縮反應液且負載於強陽離子交換筒上。以若干體積之甲醇沖洗筒，棄置甲醇。以2 M氨之甲醇溶液溶離粗胺基醇且濃縮，得到53 mg固體。將粗固體溶解於四氫呋喃(5 mL)中，冷卻至0℃，且以羰基二咪唑(45.9 mg，0.283 mmol)處理。5分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌1小時。藉由添加2 M氨之甲醇溶液來淬滅反應。濃縮反應液且藉由管柱層析(25%→50% EtOAc/Hex)純化，得到20 mg(9.5%)。質譜：373.1(MH)+。
中間物117
(E)-5-溴-3-(2,5-二氟苯乙烯基)-2-氟吡啶。向圓底燒瓶中饋入1,4-二氟-2-乙烯苯(1 g，7.14 mmol)、5-溴-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(2.69 g，8.92 mmol)及DMF(27 mL)。以氧氣流淨化所得混合物並持續10分鐘。以單份之方式向此混合物中添加固體狀碳酸鈉(1.89 g，17.8 mmol)及乙酸鈀(II)(0.128 g，0.571 mmol)。以氧氣淨化反應液5分鐘。反應液配備氧氣球且在室溫下攪拌隔夜。在早晨，以乙酸乙酯稀釋反應液且傾入水中。以過量矽藻土處理混合物且過濾移除固體。依次以水(2次)、鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥且濃縮。管柱層析(10%EtOAc/Hex)得到409 mg(17%)。1H NMR(CDCl3) δ: 8.16-8.22(m,1H),8.13(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),7.29-7.39(m,2H),7.06-7.20(m,2H),6.97-7.06(m,1H)。19F NMR(CDCl3) δ: -74.07(d,J=8.7 Hz,1F),-118.78(d,J=8.7 Hz,1F),-123.39(br. s.,1F)。質譜：314.1(MH)+。
中間物118
光學增濃之(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(0.462 g，3.95 mmol)之丙醇(6 mL)溶液中添加氫氧化鈉(0.155 g，3.88 mmol)之水(12 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(0.438 mL，3.88 mmol)。將溶液冷卻至0℃，且添加(DHQD)2PHAL(0.060 g，0.076 mmol)之丙醇(6 mL)溶液，接著添加固體狀(E)-5-溴-3-(2,5-二氟苯乙烯基)-2-氟吡啶(0.4 g，1.273 mmol)。將剩餘殘餘物溶解於丙醇(12 mL)中且添加至反應混合物中，得到懸浮液。一次性向其中添加固體狀二水合鋨酸鉀(0.019，0.051 mmol)。使反應液在杜而瓶中逐漸升溫隔夜。將反應液再冷卻至0℃，且藉由添加硫代硫酸鈉(0.5 g)之水(3 mL)溶液來淬滅反應。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應液30分鐘。以乙醚稀釋反應液，依次以水(2次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(25% EtOAc/Hex)得到0.445 g(78%)白色泡沫狀固體。質譜：447.1(MH)+。
中間物119
(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮。在室溫下向光學增濃之(1R,2R)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(380 mg，0.850 mmol)之二氯甲烷(6 mL)溶液中添加鹽酸(4 M於二噁烷中，10 mL，40.0 mmol)。將所得溶液置於45℃浴中。20分鐘之後，濃縮反應液。將所得黏性油狀物溶解於四氫呋喃中且自四氫呋喃再濃縮(3次)，得到白色固體。將所得殘餘物懸浮於四氫呋喃(15 mL)中，且以二乙基異丙胺(0.297 mL，1.70 mmol)處理。短暫攪拌之後，將混合物冷卻至0℃且一次性用固體狀羰基二咪唑(207 mg，1.27 mmol)處理。移除冰浴且繼續攪拌1.5小時。藉由添加2 M氨之甲醇溶液淬滅反應且濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/Hex)純化物質，得到呈區位異構體混合物之產物。藉由對掌性製備型HPLC(Chiralcel OJ，30% EtOH/庚烷/0.1% DEA)再純化該物質，得到88 mg(25%)。1H NMR(CDCl3) δ: 8.33(dd,J=2.3,1.4 Hz,1H),8.11(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),7.21-7.27(m,1H),7.09-7.17(m,2H),6.48(br. s.,1H),5.58(d,J=5.8 Hz,1H),5.04(d,J=5.5 Hz,1H)。19F NMR(CDCl3) δ: -74.27(br. s.,1F),-116.97(d,J=17.3 Hz,1F),-123.78--123.41(m,1F)。質譜：373.0(MH)+。
中間物120
2-氟苯甲基膦酸二乙酯。根據用以製備3-氟苯甲基膦酸二乙酯之方法，以1-(溴甲基)-2-氟苯為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 7.36(t,J=7.5 Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.04(t,J=9.2 Hz,1H),3.99-4.08(m,4H),3.15-3.24(m,2H),1.25(td,J=7.0,0.9 Hz,6H)。
中間物121
(E)-2-溴-5-氟-4-(2-氟苯乙烯基)吡啶。在0℃下歷經幾分鐘向2-溴-5-氟異菸鹼醛(2 g，9.80 mmol)及2-氟苯甲基膦酸二乙酯(2.66 g，10.78 mmol)之四氫呋喃(80 mL)溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(1 M於四氫呋喃中，12.75 mL，12.75 mmol)。當添加完成時，在0℃下攪拌反應液45分鐘且藉由添加飽和氯化銨來淬滅。以乙醚稀釋反應液，依次以水(4次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(8%→15% EtOAc/Hex)得到450 mg油狀物，同時有固體自混合物結晶。以己烷濕磨該物質(2次)，得到精細白色粉末。1H NMR(CDCl3) δ: 8.26(d,J=1.5 Hz,1H),7.69(d,J=5.5 Hz,1H),7.64(td,J=7.6,1.5 Hz,1H),7.54(d,J=16.8 Hz,1H),7.30-7.41(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.11-7.17(m,1H)。13C NMR(CDCl3) δ: 161.0,156.7,138.8,136.6,135.5,131.0,129.3,127,9,124.6,123.7,119.4,116.3。19F NMR(CDCl3) δ: -116.72(br. s.,1F),-136.08(br. s.,1F)。
中間物122
光學增濃之(1R,2R)-1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2-(2-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(150 mg，1.28 mmol)之正丙醇(1.75 mL)溶液中添加氫氧化鈉(49.8 mg，1.25 mmol)之水(3.5 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(0.141 mL，1.246 mmol)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以DHQD2(PHAL)(16.57 mg，0.021 mmol)之正丙醇(1.75 mL)溶液處理。以正丙醇(3.5 ml)稀釋反應液，且一次性用固體狀(E)-2-溴-5-氟-4-(2-氟苯乙烯基)吡啶(90 mg，0.304 mmol)處理。一次性向其中添加固體狀二水合鋨酸鉀(5.60 mg，0.015 mmol)。使反應液在杜而瓶中逐漸升溫至室溫隔夜。將反應液冷卻至0℃且藉由添加硫代硫酸鈉(150 mg)之水(3 mL)溶液來淬滅。移除冰浴且繼續攪拌30分鐘。以乙醚稀釋反應液，依次以水(3次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(25% EtOAc/Hex)得到93 mg(36%)泡沫狀固體。質譜：429.1(MH)+。
中間物123
光學增濃之(4R,5R)-4-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)噁唑啶-2-酮。在室溫下向光學增濃之(1R,2R)-1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2-(2-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(93 mg，0.108 mmol)之二氯甲烷(2 mL)溶液中添加氯化氫(4 M於二噁烷中，2 mL，8 mmol)。使反應液升溫至45℃且保持在該溫度下1小時。濃縮反應液。再自四氫呋喃濃縮反應液兩次。將所得殘餘物懸浮於四氫呋喃(2 mL)中，冷卻至0℃，且以二乙基異丙胺(0.038 mL，0.217 mmol)及羰基二咪唑(26.3 mg，0.162 mmol)處理。5分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌3小時。藉由添加2 M氨之甲醇溶液淬滅反應且濃縮。將所得殘餘物懸浮於二氯甲烷中，以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥及濃縮。管柱層析(25%→50% EtOAc/Hex)得到37.8 mg(49%)無色膜。HNMR顯示其為區位異構體之1:1混合物。混合物未經分離即使用。質譜：355.0(MH)+。
中間物124
(E)-6-溴-3-氟-2-苯乙烯基吡啶。在0℃下歷經幾分鐘向6-溴-3-氟吡啶-2-甲醛(2.147 g，10.5 mmol)及苯甲基膦酸二乙酯(2.413 mL，11.6 mmol)之四氫呋喃(80 mL)溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(1 M於四氫呋喃中，11.6 mL，11.6 mmol)。當添加完成時，在0℃下攪拌反應液45分鐘且藉由添加飽和氯化銨來淬滅。以乙醚稀釋反應液，依次以水(4次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(8%→15% EtOAc/Hex)得到121 mg(4.1%)。1H NMR(CDCl3) δ: 7.86(d,J=16.2 Hz,1H),7.64(d,J=7.3 Hz,2H),7.39-7.47(m,2H),7.22-7.39(m,4H)。19F NMR(CDCl3) δ: -130.05(br. s.,1F)。質譜：278.0(MH)+。
中間物125
光學增濃之(1R,2R)-1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-羥基-2-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(214 mg，1.827 mmol)之正丙醇(1.75 mL)溶液中添加氫氧化鈉(71.3 mg，1.784 mmol)之水(3.5 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(0.201 mL，1.78 mmol)。5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃且以DHQD2(PHAL)(23.7 mg，0.030 mmol)之正丙醇(1.75 mL)溶液處理。以正丙醇(3.5 mL)稀釋反應液，且一次性用固體狀(E)-6-溴-3-氟-2-苯乙烯基吡啶(121 mg，0.435 mmol)處理。一次性向其中添加固體狀二水合鋨酸鉀(8.01 mg，0.022 mmol)。使反應液在杜而瓶中逐漸升溫至室溫隔夜。將反應液冷卻至0℃且藉由添加硫代硫酸鈉(150 mg)之水(3 mL)溶液來淬滅。移除冰浴且繼續攪拌30分鐘。以乙醚稀釋反應液，依次以水(3次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(25% EtOAc/Hex)得到208 mg(定量)。質譜：411.1(MH)+。
中間物126
光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮。將光學增濃之(1R,2R)-1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-羥基-2-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(208 mg，0.506 mmol)溶解於三氟乙酸(25%於二氯甲烷中，10 mL)中。在室溫下2小時之後，濃縮反應液。所得殘餘物負載於強陽離子交換筒上，以若干體積之甲醇沖洗該筒且棄置甲醇。以2 M氨之甲醇溶液溶離產物且濃縮。將所得殘餘物懸浮於四氫呋喃(2 mL)中，冷卻至0℃，且以羰基二咪唑(123 mg，0.759 mmol)處理。5分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌隔夜。藉由添加2 M氨之甲醇溶液淬滅反應且濃縮。藉由管柱層析(25%→50% EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到96 mg(28%)白色泡沫狀固體。質譜：337.0(MH)+。
中間物127
(6-溴吡啶-2-基)甲基膦酸二乙酯。在0℃下向(6-溴吡啶-2-基)甲醇(12.5 g，66.5 mmol)及三乙胺(12.1 mL，86 mmol)之二氯甲烷(150 mL)溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(5.44 mL，69.8 mmol)。在0℃下1小時之後，以乙醚稀釋反應液，藉由添加飽和碳酸氫鈉來淬滅，且在0℃下攪拌30分鐘。分離各層且依次以水、鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮(定量)。質譜：266.0(MH)+。
向氫化鈉(5.32 g，133 mmol)於室溫浴中四氫呋喃(250 mL)中之懸浮液中逐滴添加亞磷酸二乙酯(17.2 mL，133 mmol)。添加完成之後，移除室溫浴。2小時之後，將所得混合物冷卻至0℃且以粗甲磺酸鹽之四氫呋喃(125 mL)溶液處理。在0℃下1小時之後，移除冰浴且繼續攪拌2小時。將反應液傾入乙醚(1 L)中，依次以水(3次)、鹽水洗滌經MgSO3乾燥，且濃縮。管柱層析(50% EtOAc/Hex→100%EtOAc)得到12.58 g(61%)淡黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ: 7.49-7.56(m,1H),7.39(td,J=8.2,2.3 Hz,2H),4.07-4.17(m,4H),3.35-3.46(m,2H),1.31(t,J=7.0 Hz,6H)。13C NMR(CDCl3) δ: 154.2,141.5,138.9,126.4,123.3,62.5,36.3,16.4。質譜：308.1(MH)+。
中間物128
(E)-2-溴-6-(2-氟苯乙烯基)吡啶。向(6-溴吡啶-2-基)甲基膦酸二乙酯(320 mg，1.039 mmol)之四氫呋喃(9.4 mL)溶液中添加2-氟苯甲醛(129 mg，1.04 mmol)。將所得溶液冷卻至0℃，且以第三丁醇鉀(1 M於四氫呋喃中，1.1 mL，1.1 mmol)處理。在0℃下15分鐘之後，藉由添加飽和氯化銨來淬滅反應且濃縮。將所得殘餘溶解於乙醚中，依次以水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮，得到在靜置時固化之油狀物。以己烷濕磨固體，得到215 mg(78%)。1H NMR(CDCl3) δ: 7.78(d,J=16.2 Hz,1H),7.64(td,J=7.6,1.5 Hz,1H),7.50-7.58(m,1H),7.37(t,J=7.8 Hz,2H),7.29-7.34(m,1H),7.15-7.26(m,2H),7.12(dd,J=10.5,8.7 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) δ: 161.1,157.0,142.3,138.9,130.1,129.0,128.4,127.2,126.5,124.4,124.2,120.8,116.1。19F NMR(CDCl3) δ: -116.28(br. s.,1F)。質譜：278.0(MH)+。
中間物129
光學增濃之(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯。向胺基甲酸第三丁酯(270 mg，2.31 mmol)之丙醇(3 mL)溶液中添加氫氧化鈉(91 mg，2.27 mmol)之水(6 mL)溶液，接著添加次氯酸第三丁酯(0.256 mL，2.27 mmol)。將溶液冷卻至0℃且添加(DHQD)2PHAL(34.8 mg，0.045 mmol)之丙醇(3 mL)溶液，接著添加(E)-2-溴-6-(2-氟苯乙烯基)吡啶(207 mg，0.744 mmol)之丙醇(6 mL)溶液。一次性向其中添加固體狀二水合鋨酸鉀(10.97 mg，0.030 mmol)。使反應液在杜而瓶中逐漸升溫至室溫隔夜。將反應液冷卻至0℃且藉由添加硫代硫酸鈉(300 mg)之水(3 mL)溶液來淬滅。在室溫下攪拌反應液30分鐘。以乙醚稀釋反應液，依次以水(2次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(15%→30%EtOAc/Hex)得到375 mg(定量)。質譜：411.2(MH)+。
中間物130
光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2-氟苯基)噁唑啶-2-酮。在室溫下向光學增濃之(1R,2R)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(375 mg，0.912 mmol)之二氯甲烷(4 mL)溶液中添加氯化氫(4 M於二噁烷中，3 mL，12 mmol)。在室溫下15分鐘之後，使反應液升溫至45℃且保持在該溫度下15分鐘。冷卻反應液且濃縮。再自四氫呋喃濃縮反應液兩次。將所得殘餘物懸浮於四氫呋喃(10 mL)中，冷卻至0℃，且以二異丙基乙胺(0.319 mL，1.82 mmol)及羰基二咪唑(222 mg，1.368 mmol)處理。5分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌3小時。藉由添加2 M氨之甲醇溶液淬滅反應且濃縮。將所得殘餘物懸浮於二氯甲烷中，以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(25%→50% EtOAc/Hex)得到75 mg。1H NMR(CDCl3) δ: 7.60-7.68(m,1H),7.46-7.56(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.24(td,J=7.7,1.0 Hz,1H),7.12(ddd,J=10.3,8.3,1.0 Hz,1H),7.03(s,1H),5.80(d,J=5.3 Hz,1H),4.93(d,J=5.3 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) δ: 160.9,158.9,158.4,142.0,139.2,130.5,127.8,127.2,125.0,124.3,119.6,115.6,78.5,63.1。19F NMR(CDCl3) δ: -121.48--113.54(m,1F)。質譜：337.1(MH)+。
中間物131
5-(苯基乙炔基)菸鹼醛。以氮氣淨化5-溴菸鹼醛(15 g，81 mmol)及乙炔基苯(9.74 mL，89 mmol)之三乙胺(150 mL)溶液並持續30分鐘。以三苯膦(0.656 g，2.50 mmol)處理反應液，且再淨化10分鐘。向其中添加二氯化雙(三苯膦)鈀(0.147 g，0.210 mmol)及碘化銅(I)(0.032 g，0.169 mmol)。再淨化10分鐘之後，使反應液升溫至溫和回流。在回流下加熱反應液24小時。將反應液冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，傾入水中，且分離各層。再次依次以水、鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(20% EtOAc/Hex)得到16.05 g(96%)淡黃色結晶固體。1H NMR(CDCl3) δ: 10.16(s,1H),9.01(dd,J=17.1,1.8 Hz,2H),8.30(t,J=2.0 Hz,1H),7.54-7.66(m,2H),7.38-7.47(m,3H)。13C NMR(CDCl3) δ: 190.2,156.8,150.3,138.2,131.9,130.9,129.4,128.7,122.0,121.5,94.5,84.7。質譜：208.0(MH)+。
中間物132
(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)甲醇。一次性向5-(苯基乙炔基)菸鹼醛(7.0 g，33.8 mmol)於乙醇(150 mL)(浸漬於室溫浴中以緩和任何可能之放熱)中之懸浮液中添加硼氫化鈉(0.639 g，16.9 mmol)。在室溫下30分鐘之後，將反應液冷卻至0℃且藉由謹慎添加飽和氯化銨來淬滅。濃縮反應液且使其在水與乙醚之間分配。以乙醚萃取水溶液(2次)。以鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮得到淡黃色固體。物質未經純化即使用。1H NMR(CDCl3) δ: 8.39-8.81(m,2H),7.88(s,1H),7.51-7.61(m,2H),7.34-7.44(m,3H),4.77(s,2H),3.21(br. s.,1H)。13C NMR(CDCl3) δ: 151.1,147.1,137.3,131.8,129.0,128.6,122.5,93.0,85.9,62.3。質譜：210.1(MH)+。
中間物133
3-(疊氮基甲基)-5-(苯基乙炔基)吡啶。在0℃下向(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)甲醇(7.0 g，33.5 mmol)及三乙胺(6.06 mL，43.5 mmol)之二氯甲烷(150 mL)溶液為逐滴添加甲烷磺醯氯(2.74 mL，35.1 mmol)。在0℃下30分鐘之後，以乙醚稀釋反應液，藉由添加飽和碳酸氫鈉來淬滅，且在0℃下攪拌30分鐘。分離各層。依次以水、鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮，得到粗甲磺酸鹽，其未經純化即使用。質譜：288.1(MH)+。
在0℃下向粗甲磺酸鹽(9.6 g，33.4 mmol)之二甲基甲醯胺(134 mL)溶液中添加疊氮化鈉(4.34 g，66.8 mmol)。在0℃下攪拌反應液1小時。以乙醚稀釋反應液，依次以水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮，得到7.83 g(90%)淺黃色油狀物，其未經純化即使用。1H NMR(CDCl3) δ: 8.76(d,J=1.8 Hz,1H),8.53(d,J=2.1 Hz,1H),7.83(t,J=2.1 Hz,1H),7.54-7.63(m,2H),7.37-7.45(m,3H),4.44(s,2H)。13C NMR(CDCl3) δ: 152.1,148.0,138.0,131.9,130.9,129.1,128.6,122.4,120.8,93.4,85.5,51.9。質譜：235.1(MH)+。
中間物134
(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)甲胺。在0℃下向3-(疊氮基甲基)-5-(苯基乙炔基)吡啶(7.8 g，33.3 mmol)之四氫呋喃(101 mL)溶液中添加三甲基膦(1 M於四氫呋喃中，49.9 mL，49.9 mmol)。在氮氣析出減緩之後，移除冰浴且繼續攪拌1小時。向其中添加水(6.0 mL，333 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮反應液，溶解於乙醚中，依次以水(5次)、鹽水洗滌，經碳酸鉀乾燥，過濾且濃縮，得到5.96 g(77%)淡黃色固體，其未經純化即使用。1H NMR(CDCl3) δ: 8.67(d,J=1.8 Hz,1H),8.52(d,J=2.1 Hz,1H),7.85(t,J=2.0 Hz,1H),7.53-7.61(m,2H),7.35-7.44(m,3H),3.95(s,2H),1.45(d,J=5.2 Hz,2H) 1H NMR(CDCl3) δ: 8.67(d,J=1.8 Hz,1H),8.52(d,J=2.1 Hz,1H),7.85(t,J=2.0 Hz,1H),7.53-7.61(m,2H),7.35-7.44(m,3H),3.95(s,2H),1.45(d,J=5.2 Hz,2H)。13C NMR(CDCl3) δ: 150.8,147.9,137.8,137.4,131.8,128.9,128.6,122.7,120.3,92.7,86.1,43.7。質譜：209.1(MH)+。
中間物135
N-(二苯亞甲基)-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)甲胺。向燒瓶中饋入(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)甲胺(5.95 g，28.6 mmol)。自甲苯濃縮油狀物(2次)以移除任何可能之水分。將油狀物溶解於二氯甲烷(30 mL)中且以二苯甲酮亞胺(5.03 mL，30.0 mmol)處理。在室溫下攪拌反應液1小時。將反應液加熱至回流，同時在回流冷凝器上方應用溫和氮氣流以便移除排出之氨。8小時之後，將反應液冷卻至室溫且在室溫下攪拌歷經週末。濃縮反應液，得到呈黏性油狀之粗產物。將油狀物溶解於甲苯中，得到50 mL之總體積(假定濃度=0.21 g/mL)。此中間物係以甲苯溶液形式儲存且按原樣分配以用於後續化學。純粹之粗標題化合物之資料如下：1H NMR(CDCl3) δ: 8.68(d,J=1.8 Hz,1H),8.51(d,J=1.8 Hz,1H),7.88(s,1H),7.69-7.77(m,2H),7.36-7.61(m,11H),7.24(dd,J=7.8,1.7 Hz,2H),4.63(s,2H)。13C NMR(CDCl3) δ: 170.2,150.6,148.3,139.4,137.8,136.5,135.8,131.8,130.5,128.9,128.9,128.8,128.7,128.5,128.4,128.3,127.7,122.8,120.2,92.5,86.4,54.7。
中間物136
(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲醇。一次性向5-溴-2-氟菸鹼醛(5.00 g，24.51 mmol)於乙醇(125 mL)(浸漬於室溫浴中以緩和任何可能之放熱)中之懸浮液中添加硼氫化鈉(0.464 g，12.26 mmol)。在室溫下30分鐘之後，LC/MS表明澈底完全轉化為產物。將反應液冷卻至0℃且藉由謹慎添加飽和氯化銨溶液(發泡)來淬滅。濃縮反應液且使其在水與乙醚之間分配。依次以水(2次)、鹽水洗滌醚溶液，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮得到黃色油狀物，其在靜置時固化，得到4.66g(92%產率)呈黃色結晶固體狀之標題化合物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.21(s,1H),8.08(ddd,J=8.3,1.6,0.8 Hz,1H),4.70-4.88(m,2H)。質譜：206.0(MH)+。
中間物137
(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯。根據與(6-溴吡啶-2-基)甲基膦酸二乙酯相同之程序，以(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲醇為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.18(d,J=1.2 Hz,1H),7.94(dt,J=8.4,2.5 Hz,1H),4.10-4.16(m,4H),3.10-3.20(m,2H),1.31(t,J=7.2 Hz,6H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 147.1,144.5,117.0,116.5,62.7,26.9,25.7,16.5。質譜：328.0(MH)+。
中間物138
2-胺基-2-(6-溴吡啶-2-基)丙腈。向配備有磁力攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中饋入1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮(5.00 g，25.00 mmol)、氯化銨(1.538 g，28.7 mmol)、氨(3.3 mL，25.00 mmol)、乙醇(7.5 mL)及水(6.3 mL)。以氰化鈉(1.409 g，28.7 mmol)處理所得懸浮液，且用橡皮塞快速密封燒瓶。攪拌混合物隔夜。以二氯甲烷萃取反應液(3次)，以水洗滌經合併之有機層以移除剩餘氰化鈉，用無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮得到呈淺黃色黏性油殘渣之標題化合物(定量)，其未經純化即使用。質譜：225.9(MH)+。
中間物139
2-胺基-2-(6-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯與2-胺基-2-(6-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯之混合物。經由轉接器及橡膠管將乾燥之3頸圓底燒瓶(250 mL)連接至浸沒於飽和碳酸氫鈉中之漏斗。將燒瓶冷卻至0℃且添加無水乙醇(127.5 mL)。使乙醇中充滿鹽酸(g)並持續10分鐘。將2-胺基-2-(6-溴吡啶-2-基)丙腈(5.65 g，25 mmol)之乙醇(13 mL)溶液添加至反應混合物中且在65℃下在氮氣球下攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且使其在水(250 mL)與乙酸乙酯(250 mL)之間分配。分離水層，添加飽和碳酸氫鈉以將溶液pH值調節至8，且將產物萃取至乙酸乙酯(3×250 mL)中。用無水硫酸鎂乾燥經合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮，得到4.45 g深黃色油狀物，其未經純化即使用。質譜：229.0,273.0(MH)+。
中間物140
2-(6-溴吡啶-2-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸乙酯與2-(6-氯吡啶-2-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸乙酯之混合 物。在0℃下向2-胺基-2-(6-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯及2-胺基-2-(6-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(4.45 g，16.29 mmol)之四氫呋喃(150 mL)溶液中添加二碳酸二第三丁酯(7.11 g，32.6 mmol)。在室溫下攪拌一小時之後，在回流下加熱反應液隔夜。將反應液冷卻至室溫且在減壓下濃縮。Biotage純化(10% EtOAc/Hex)得到6.2 g透明黏性油狀物。質譜：351.1,395.0(MNa)+。
中間物141
2-(6-溴吡啶-2-基)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三丁酯及2-(6-氯吡啶-2-基)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三丁酯。將2-(6-溴吡啶-2-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸乙酯及2-(6-氯吡啶-2-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸乙酯(6.00 g，16.08 mmol)之四氫呋喃(150 mL)溶液冷卻至0℃。向其中添加硼氫化鋰(2.0 M溶液於四氫呋喃中，16.08 mL，32.2 mmol)。使反應液升溫至室溫歷經3小時，再冷卻至0℃，藉由添加甲醇來淬滅，以水(300 mL)稀釋，且以乙酸乙酯(2×300 mL)萃取。合併有機物，以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到5.3 g透明黏性油狀物。質譜：309.1,353.0(MNa)+。
中間物142
2-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苯基)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三丁酯及2-(6-氯吡啶-2-基)-1-(2-氟苯基)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三丁酯。向2-(6-溴吡啶-2-基)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三丁酯及2-(6-氯吡啶-2-基)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.208 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(307 mg，0.725 mmol)。2小時之後，用1:1飽和碳酸氫鈉與亞硫酸氫鈉淬滅反應且萃取至二氯甲烷中。以水、鹽水洗滌有機層，且用無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。Biotage純化得到325 mg呈透明黏性油狀之兩種醛之混合物。
在0℃下，在個別燒瓶中，將氯化異丙基鎂(0.664 mL，1.328 mmol)添加至1-溴-2-氟苯(0.132 mL，1.208 mmol)之四氫呋喃(1.5 mL)溶液中。在0℃下攪拌溶液1.25小時，接著冷卻至-78℃。向此溶液中逐滴添加上文製備之醛之四氫呋喃(1.5 mL)溶液。使反應液緩慢升溫至0℃(歷經2小時)且藉由添加冷的氯化銨水溶液來淬滅。以乙酸乙酯萃取反應混合物，且有機物依次以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。Biotage純化(15% EtOAc/Hex)得到200 mg(39%產率)白色泡沫狀固體。質譜：403.1(MNa)+,447.1(MH)+。
中間物143
4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮及4-(6-氯吡啶-2-基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮。向2-(6-溴吡啶-2-基)-1-(2-氟苯基)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三丁酯及2-(6-氯吡啶-2-基)-1-(2-氟苯基)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.470 mmol)之四氫呋喃(4.5 mL)冷(0℃)溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(四氫呋喃中之1 M溶液，0.564 mL，0.564 mmol)。5分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌1小時。將反應液冷卻至0℃，藉由添加飽和氯化銨來淬滅，且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，以水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且濃縮。Biotage純化(40%EtOAc/Hex)得到114 mg呈白色泡沫狀固體狀之標題化合物。質譜：307.1,351.1(MH)+。
中間物144
(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-乙炔基吡啶-3-基)噁唑 啶-2-酮。向(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮(1.00 g，2.82 mmol)於三乙胺(30 mL)中之漿料中鼓泡氮氣並持續20分鐘，此時在繼續鼓泡氮氣下添加乙炔基三甲基矽烷(0.557 mL，3.94 mmol)並持續5分鐘，隨後以1份之方式一起添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.148 g，0.211 mmol)、三苯膦(0.133 g，0.507 mmol)及碘化銅(I)(0.161 g，0.845 mmol)。再鼓泡氮氣5分鐘之後，將容器蓋上蓋子且置於70℃浴中。18小時之後，將容器冷卻至環境溫度，在真空中濃縮，溶解於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮為黑色焦油，將其溶解於甲醇(30 mL)中。添加碳酸鉀(0.428 g，3.10 mmol)且在30分鐘之後，濃縮反應液且溶解於乙酸乙酯中，以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮為黑色焦油，將其與二氯甲烷一起負載於40 g矽膠筒上。依次以5%至75% EtOAc/Hex(6管柱體積)、75% EtOAc(2管柱體積)溶離。將含有主峰之溶離份濃縮為呈黃色油狀之(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-乙炔基吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(766 mg；91%)，其在靜置時結晶。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.75(1H,d,J=1.83 Hz),8.52(1H,d,J=2.14 Hz),7.87(1H,t,J=1.98 Hz),7.17-7.24(1H,m),6,98-7.15(2H,m),5.52(2H,d,J=5.49 Hz),4.80(1H,d,J=5.80 Hz),3.30(1H,s)。[M+H]+ C16H10F2N2O2之質譜分析計算值：301.07；實驗值301.01。
中間物145及中間物146
順式4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮及反式4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮。歷經5分鐘向2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(2,5-二氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苯甲酯(80 mg，0.135 mmol)之四氫呋喃(2 mL)溶液中逐滴添加TBAF(0.176 mL，0.176 mmol)。2小時之後，將反應容器置於設為60℃之熱浴中再持續18小時，此時其以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮為79 mg油狀物，經由製備型液相層析(Sunfire C18 OBD 30×100 mm 5 μm，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=10% B，8.0分鐘=100% B，13.0分鐘=100% B，流動速率=40 mL/min)純化，提供11 mg(22%)順式4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮及27 mg(54%)反式4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮。順式異構體之資料：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.44(1H,d,J=2.14 Hz),8.29(1H,d,J=1.83 Hz),7.59(1H,t,J=1.98 Hz),6,85(2H,td,J=6.33,1.37 Hz),6.73-6.81(1H,m),6.68(1H,br. s.),5.81(1H,s),2.03(3H,s)。[M+H]+ C15H11BrF2N2O2之質譜分析計算值：369.0；實驗值369.0。反式異構體之資料：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.69(1H,d,J=2.14 Hz),8.66(1H,d,J=1.83 Hz),8.01(1H,t,J=1.98 Hz),7.17-7.30(1H,m),7.02-7.15(2H,m),6.83(1H,br. s.),5.74(1H,s),1.40(3H,s)。[M+H]+ C13H11BrF2N2O2之質譜分析計算值：369.0；實驗值369.0.
中間物147
2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(2,5-二氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苯甲酯。向粗2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(450 mg，0.925 mmol)之甲苯(12 mL)溶液中添加苯甲醇(0.096 mL，0.925 mmol)、三乙胺(0.258 mL，1.850 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.200 mL，0.925 mmol)。將混合物置於設為60℃之熱浴中並持續18小時，濃縮且經由製備型液相層析(Sunfire C18 OBD 30×100 mm 5 μm，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=0% B，8.0分鐘=100% B，13.0分鐘=100% B，流動速率=40 mL/min)純化，提供80 mg(15%)2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(2,5-二氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苯甲酯。[M+H]+ C28H33BrF2N2O2Si之質譜分析計算值：591.1；實驗值590.0。
中間物148
2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸。在火焰乾燥之燒瓶中在氮氣下添加二異丙胺(0.976 mL，6.85 mmol)、四氫呋喃(4 mL)且將該容器冷卻至-78℃。逐滴添加n-BuLi(2.74 mL，6.85 mmol)且在10分鐘之後，使反應液升溫至-15℃且在此溫度下保持10分鐘，隨後再冷卻至-78℃。將保持於火焰乾燥燒瓶中之2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸(750 mg，3.26 mmol)溶解於四氫呋喃(4 mL)中，且逐滴添加至預形成之LDA中，得到kool-aid橙色溶液。再次移除冰浴且在環境溫度下攪拌反應液1.5小時，再冷卻至-78℃且歷經10分鐘添加2,5-二氟苯甲醛(0.779 mL，7.17 mmol)之四氫呋喃(2 mL)溶液。1小時之後，用10%檸檬酸淬滅反應且在真空下移除揮發物。以3份乙醚萃取殘餘物，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮為1.31 g紅色膠狀物，將其立即用於下一步驟中。
中間物149
(4R,5R)-4-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。以與自3-溴-5-(溴甲基)吡啶製備(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮類似之方式，自5-(溴甲基)-2-氯吡啶製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.19-8.36(1H,m),7.72(1H,dd,J=8.39,2.59 Hz),7.42-7.49(1H,m),7.32-7.42(1H,m),6.94-7.08(2H,m),5.56(1H,s),5.23(1H,d,J=7.63 Hz),4.77(1H,d,J=7.63 Hz)。[M+H]+ C14H10ClFN2O2之質譜分析計算值：293.0；實驗值293.1。
實例1
(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。以氮氣淨化(+)-(4R,5R)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮(2.4 g，6.89 mmol)於三乙胺(24 mL，172 mmol)中之懸浮液並持續1小時(體積減小約5 mL)。以三苯膦(0.152 g，0.579 mmol)及乙炔基苯(0.776 mL，7.07 mmol)處理反應液，且再淨化10分鐘。向其中添加PdCl2(PPh3)2(0.034 g，0.048 mmol)及碘化銅(I)(7.88 mg，0.041 mmol)。再淨化10分鐘之後，使反應液升溫至劇烈回流。在回流下加熱反應液隔夜。在早晨，將反應液冷卻至室溫，以乙醚稀釋，依次以水(3次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(25%-->40% EtOAc/Hex)得到2.2 g(80%)無色泡沫狀固體。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.56(m,4H),7.36-7.45(m,4H),7.34(m,1H),7.30(m,1H),6.92-6.98(m,1H),6.85-6.90(m,2H),5.93(bs,1H),5.31(d,J=7.3,1H),4.78(d,J=7.3,1H),3.84(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.2,158.6,138.92,138.85,132.3,131.8,130.2,129.6,129.4,128.7,128.5,126.4,124.6,122.9,118.1,115.0,111.2,90.6,88.6,85.9,64.6,55.5。質譜：370.18(MH)+。
實例2
(4S,5S)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(-)-(4S,5S)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.56(m,4H),7.36-7.45(m,4H),7.34(m,1H),7.30(m,1H),6.92-6.98(m,1H),6.85-6.90(m,2H),5.93(bs,1H),5.31(d,J=7.3,1H),4.78(d,J=7.3,1H),3.84(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.2,158.6,138.92,138.85,132.3,131.8,130.2,129.6,129.4,128.7,128.5,126.4,124.6,122.9,118.1,115.0,111.2,90.6,88.6,85.9,64.6,55.5。質譜：370.14(MH)+。
實例3及實例4
(4R,5S)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5S)-4-(3-溴苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.53(m,2H),7.37(m,3H),7.31(m,1H),7.24(m,1H),7.09(dd,J=7.6,7.6,1H),7.06(dd,J=7.9,7.9,1H),6.88(bd,J=7.9,1H),6.67(dd,J=8.2,2.1,1H),6.62(d,J=7.6,1H),6.51(m,1H),6.41(m,1H),5.93(d,J=8.2,1H),5.17(d,J=8.2,1H),3.64(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 159.8,159.5,136.7,135.7,131.7,131.5,130.1,129.2,128.6,128.5,128.4,127.0,123.5,123.0,118.7,114.8,111.3,90.0,88.8,82.2,61.2,55.4。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AD-H，含35% MeOH之CO2)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC(Prep)溶離之第一對映異構體(實例3)：質譜：370.15(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例4)：質譜：370.11(MH)+。
實例5及實例6
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.80(dd,J=7.9,7.6,1H),7.64(m,2H),7.56(d,J=7.6,1H),7.31-7.47(m,5H),7.04(m,2H),6.94(m,1H),5.85(bs,1H),5.61(d,J=5.8,1H),4.98(d,J=5.8,1H),3.85(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.2,158.8,158.5,143.9,139.7,137.7,132.2,130.2,129.4,128.6,127.3,122.0,119.8,117.9,114.9,111.1,90.3,88.3,83.7,64.9,55.5。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AD-H，含45%MeOH之CO2)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例5)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例6)：
實例7
(4R,5R)-4-(6-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及1-乙炔基-4-氟苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.79(dd,J=7.9,7.6,1H),7.61(m,2H),7.54(d,J=7.6,1H),7.36(m,2H),7.10(m,2H),7.04(m,2H),6.94(m,1H),6.40(bs,1H),5.62(d,J=5.8,1H),4.98(d,J=5.8,1H),3.85(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 163.2(d,J=251),160.1,158.9,143.7,139.8,137.7,134.2(d,J=7.7),130.2,127.2,120.0,117.9,116.0(d,J=23),114.8,111.2,89.1,88.1,83.7,64.9,55.5。質譜：389.17(MH)+。
實例8
(4R,5R)-4-(6-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及1-乙炔基-3-氟苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.81(d,J=7.9,7.6,1H),7.57(dd,J=7.9,0.6,1H),7.30-7.45(M,5H),7.13(m,1H),7.04(m,2H),6.95(m,1H),6.00(bs,1H),5.62(d,J=6.1,1H),4.97(dd,J=5.8,0.6,1H),3.86(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 162.5(d,J=248),160.2,159.0,158.6,143.5,139.7,137.8,130.20(d,J=8.6),130.19,128.1(d,J=2.9),127.4,123.9(d,J=10),120.1,119.0(d,J=23),117.9,116.8(d,J=21),114.8,111.2,89.0,88.7(d,J=3.8),83.7,64.9,55.5。
實例9
(4R,5R)-4-(6-((2-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及1-乙炔基-2-氟苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.81(dd,J=7.9,7.6,1H),7.63(ddd,J=7.6,7.0,1.2,1H),7.60(d,J=7.6,1H),7.41(m,2H),7.36(dd,J=7.9,7.9,1H),7.18(m,2H),7.05(m,2H),6.94(m,1H),5.89(bs,1H),5.62(d,J=5.8,1H),4.98(d,J=6.1,1H),3.86(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 163.1(d,J=253),162.1,160.2,158.9,158.6,143.6,139.8,137.7,134.0,131.2(d,J=7.7),130.2,127.4,124.2(d,J=3.8),120.1,117.9,115.8(d,J=21),114.9,111.0,93.1,83.7,83.5,64.9,55.5。
實例10及實例11
(4R,5R)-5-苯基-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.78(dd,J=7.9,7.6,1H),7.63(m,2H),7.35-7.50(m,9H),6.88(bs,1H),5.66(d,J=5.8,1H),5.01(d,J=5.8,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 159.4,158.9,143.8,138.2,137.8,132.2,129.4,129.1,129.0,128.6,127.3,125.9,122.0,120.0,90.4,88.3,83.9,64.9。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AD-H，含45% MeOH之CO2)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例10)：質譜：341.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例11)：質譜：341.2(MH)+。
實例12及實例13
(4R,5R)-4-(6-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(6-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及1-乙炔基-3-氟苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.79(dd,J=7.9,7.6,1H),7.55(d,J=7.6,1H),7.35-7.51(m,8H),7.32(ddd,J=9.2,2.4,1.2,1H),7.12(m,1H),6.90(bs,1H),5.66(d,J=5.5,1H),4.99(d,J=5.5,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 162.4(d,J=248),159.3,159.1,143.4,138.3,137.8,130.2(d,J=8.6),129.08,129.05,128.1(d,J=2.9),127.3,125.9,123.9(d,J=9.6),120.3,119.0(d,J=23),116.7(d,J=21),89.0,88.7(d,J=2.9),83.9,64.9。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AD-H，含45% MeOH之CO2)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例12)：質譜：359.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例13)：質譜：359.2(MH)+。
實例14及實例15
(4R,5R)-4-(6-((2-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(6-((2-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及1-乙炔基-2-氟苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.79(dd,J=7.9,7.6,1H),7.61(ddd,J=7.6,7.3,1.6,1H),7.57(dd,J=7.6,0.6,1H),7.35-7.50(m,7H),7.17(m,2H),6.88(bs,1H),5.66(d,J=5.8,1H),5.01(d,J=5.8,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 163.1(d,J=252),159.4,159.0,143.4,138.2,137.9,134.0,131.2(d,J=8.6),129.1,129.0,127.4,125.9,124.2(d,J=3.8),120.3,115.8(d,J=21),110.8(d,J=15),93.0(d,J=2.9),83.9,83.7,64.9。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AD-H，含45% MeOH之CO2)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例14)：質譜：359.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例15)：質譜：359.2(MH)+。
實例16及實例17
(4R,5R)-4-(6-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(6-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及1-乙炔基-4-氟苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.78(dd,J=7.9,7.6,1H),7.61(m,2H),7.53(d,J=7.6,1H),7.36-7.50(m,6H),7.10(m,2H),6.80(bs,1H),5.65(d,J=5.5,1H),4.99(d,J=5.5,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 163.2(d,J=251),159.3,159.0,143.7,138.2,137.8,134.2(d,J=8.6),129.09,129.05,127.2,125.9,120.0,118.1(d,J=3.8),116.0(d,J=23),89.2,88.1,83.9,64.9。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AD-H，含45% MeOH之CO2)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例16)：質譜：360.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例17)：質譜：360.2(MH)+。
實例18及實例19
(4R,5R)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.65(d,J=5.2,1H),7.59(m,2H),7.53(s,1H),7.35-7.50(m,9H),6.89(bs,1H),5.63(d,J=5.5,1H),4.95(d,J=5.8,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 159.1,157.4,149.7,139.8,133.1,132.0,129.4,129.2,128.7,128.5,126.2,125.5,122.8,121.9,95.0,86.3,85.0,61.8。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD，A=庚烷，B=乙醇，10%-->50%，歷經25分鐘)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例18)：質譜：341.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例19)：質譜：341.2(MH)+。
實例20
(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(苯基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(2-溴吡啶-4-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.64(d,J=4.9,1H),7.60(m,2H),7.50(m,1H),7.45(m,3H),7.40(m,3H),7.34(m,2H),7.17(dd,J=5.2,1.5,1H),6.73(bs,1H),5.25(d,J=7.3,1H),4.82(d,J=7.3,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 158.8,151.0,148.1,144.6,136.7,132.2,129.7,129.4,129.3,128.6,126.2,124.4,121.9,120.2,90.5,88.2,85.4,63.7。質譜：341.2(MH)+。
實例21
(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.78(bs,1H),8.42(bs,1H),7.90(m,1H),7.57(m,2H),7.35-7.45(m,4H),7.02-7.17(m,3H),6.83(bs,1H),5.30(d,J=7.3,1H),4.83(d,J=7.3,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 164.2,162.2,158.6,152.9,146.9,139.1(d,J=7.7),136.4,133.7(br),131.9,131.1(d,J=8.6),129.3,128.7,122.1,121.6(d,J=2.9),116.6(d,J=21),113.0(d,J=23),94.2,85.2,84.9,62.5。質譜：359.3(MH)+。
實例22
(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮。以氮氣淨化(4R,5R)-4-(2-溴吡啶-4-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮(20 mg，0.063 mmol)及2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶(10.99 mg，0.063 mmol)之二甲基甲醯胺(300 μL)溶液並持續30分鐘。以三苯膦(4.93 mg，0.019 mmol)處理反應液，且再淨化10分鐘。向其中添加PdCl2(PPh3)2(2.199 mg，3.13 μmol)及碘化銅(I)(1.193 mg，6.27 μmol)。再淨化10分鐘之後，以三乙胺(13.1 μL，0.094 mmol)處理反應液且置於85℃油浴中。向此反應液中逐滴添加氟化四丁銨(1 M於四氫呋喃中，68.9 μL，0.069 mmol)。在此溫度下攪拌反應液1小時。將反應液冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，依次以水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(50%-->100% EtOAc/Hex)得到19 mg(89%)泡沫狀固體。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.68(d,J=4.6,1H),8.60(d,J=5.2,1H),7.73(ddd,J=7.9,7.6,1.6,1H),7.59(d,J=7.6,1H),7.38-7.50(m,5H),7.33(m,3H),7.25(m,1H),5.19(d,J=7.3,1H),4.88(d,J=7.3,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 158.8,151.0,150.3,148.6,143.3,142.1,136.7,136.6,129.6,129.3,127.9,126.2,125.1,123.9,120.9,88.5,87.4,85.2,63.6。質譜：342.0(MH)+。
實例23
(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(2-溴吡啶-4-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.82(bs,1H),8.67(bs,1H),7.90(d,J=7.6,1H),7.55(bs,1H),7.30-7.51(m,6H),7.21(d,J=4.0,1H),6.94(bs,1H),5.24(d,J=7.0,1H),4.84(d,J=7.0,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 158.9,151.1,148.3,143.9,139.0,136.6,129.8,129.4,126.1,124.6,120.8,91.3,86.9,85.3,63.7。質譜：342.0(MH)+。
實例24及實例25
(4R,5R)-5-苯基-4-(6-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(6-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.69(d,J=4.3,1H),7.70-7.81(m,2H),7.63(d,J=7.9,1H),7.56(d,J=7.3,1H),7.47(m,2H),7.35-7.45(m,4H),7.33(dd,J=7.6,4.9,1.2,1H),7.15(bs,1H),5.63(d,J=5.5,1H),4.99(d,J=5.5,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 159.4,159.2,150.3,142.8,142.4,138.5,137.7,136.5,129.01,128.97,127.9,127.6,125.8,123.8,120.5,88.4,87.7,83.7,64.9。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD，A=庚烷，B=乙醇，30%-->100%，歷經25分鐘)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例24)：質譜：342.0(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例25)：質譜：342.0(MH)+。
實例26及實例27
(4R,5R)-5-苯基-4-(6-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(6-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.89(bs,1H),8.68(bs,1H),7.91(d,J=7.9,1H),7.79(dd,J=7.9,7.6,1H),7.56(d,J=7.6,1H),7.30-7.50(m,7H),7.03(bs,1H),5.65(d,J=5.5,1H),4.98(d,J=5.8,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 159.3,159.2,152.7,149.5,143.1,139.1,138.3,137.8,129.0,127.4,125.9,120.5,91.5,86.4,83.7,65.0。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD，A=庚烷，B=乙醇，35%-->100%，歷經25分鐘)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例26)：質譜：342.0(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例27)：質譜：342.0(MH)+。
實例28及實例29
(4S,5S)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(5-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(5-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以光學增濃之(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.87(d,J=1.8,1H),8.69(m,1H),8.51(d,J=2.1,1H),7.96(dd,J=2.1,1.8,1H),7.77(ddd,J=7.9,7.6,1.8,1H),7.60(m,1H),7.35(m,2H),6.98(dd,J=7.6,2.0,1H),6.89(m,1H),6.86(d,J=7.6,1H),5.50(bs,1H),5.30(d,J=7.6,1H),4.84(d,J=7.3,1H),3.85(s,3H)。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AD-H，含50% MeOH之CO2)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例28)：質譜：372.0(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例29)：質譜：372.0(MH)+。
實例30及實例31
(4S,5S)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以光學增濃之(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及2-甲基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)噻唑為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.83(d,J=1.8,1H),8.48(d,J=2.1,1H),7.91(m,1H),7.50(s,1H),7.36(dd,J=7.9,7.9,1H),6.97(dd,J=8.2,2.1,1H),6.88(bs,1H),6.85(d,J=7.6,1H),5.48(bs,1H),5.29(d,J=7.6,1H),4.83(d,J=7.6,1H),3.85(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 166.4,160.3,158.7,152.7,147.3,138.0,136.6,135.9,130.4,123.9,118.1,115.2,111.3,87.9,85.6,84.8,62.5,55.5,19.3。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AD-H，含50% MeOH之CO2)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例30)：質譜：392.0(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例31)：質譜：392.0(MH)+。
實例32及實例33
(4S,5S)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以光學增濃之(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及三甲基(苯基乙炔基)矽烷為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.79(bs,1H),8.43(bs,1H),7.90(s,1H),7.57(m,2H),7.40(m,3H),7.34(dd,J=7.9,7.9,1H),6.96(dd,J=7.6,1.8,1H),6.86(m,2H),6.60(bs,1H),5.28(d,J=7.3,1H),4.85(d,J=7.6,1H),3.83(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 160.3,158.8,152.8,147.0,138.1,136.4,133.9,131.9,130.4,129.3,128.6,122.2,121.3,118.1,115.2,111.3,94.1,85.7,85.3,62.5,55.5。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AD-H，含50% MeOH之CO2)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例32)：質譜：371.1(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例33)：質譜：371.2(MH)+。
實例34
(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮及2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.80(bs,1H),8.66(d,J=3.7,1H),8.49(bs,1H),7.94(s,1H),7.75(ddd,J=7.9,7.6,1.5,1H),7.58(d,J=7.6,1H),7.41(ddd,J=7.9,7.9,5.8,1H),7.33(dd,J=7.3,5.2,1H),7.09(m,3H),6.97(bs,1H),5.29(d,J=7.6,1H),4.84(d,J=7.3,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 164.2,162.2,158.4,153.1,150.3,147.6,142.3,139.1(d,J=6.7),136.9,136.6,131.1,131.0,127.6,123.8,121.6(d,J=2.9),116.6(d,J=21),113.0(d,J=23),104.3,92.8,84.8,62.5。質譜：360.0(MH)+。
實例35
(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮及3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.10-9.50(bm,3H),7.94(s,1H),7.88(d,J=7.9,1H),7.42(m,2H),7.10(m,3H),6.81(bs,1H),5.31(d,J=7.3,1H),4.85(d,J=7.3,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 164.2,162.2,158.4,152.9,147.4,139.1(d,J=6.7),138.7,136.5,132.1(d,J=11),131.13,131.06,128.6(d,J=12),121.5(d,J=3.8),116.7(d,J=21),113.0(d,J=23),90.8,88.5,84.8,62.5。質譜：360.0(MH)+。
實例36及實例37
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(2-(苯基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(2-(苯基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(2-溴吡啶-4-基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮及乙炔基苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.67(d,J=4.9 Hz,1H),7.61(m,2H),7.53(s,1H),7.42-7.35(m,4H),7.18(dd,J=5.2,1.5 Hz,1H),6.98(m,1H),6.89(m,2H),6.06(s,1H),5.24(d,J=7.0 Hz,1H),4.80(d,J=7.0 Hz,1H),3.85(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.3,158.4,151.0,148.0,144.7,138.2,132.2,130.5,129.4,128.6,124.4,121.9,120.2,118.2,115.2,111.4,90.6,88.2,85.2,63.6,55.5。藉由製備型HPLC(Chiralcel AD，A=庚烷，B=乙醇，35%等位溶劑，歷經40分鐘)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例36)：質譜：371.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例37)：質譜：371.2(MH)+。
實例38及實例39
(4R,5R)-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及乙炔基苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.79(d,J=2.1 Hz,1H),8.42(d,J=2.1 Hz,1H),7.91(t,J=1.8 Hz,1H),7.58(m,2H),7.45(m,3H),7.41(m,3H),7.34(m,2H),6.24(s,1H),5.33(d,J=7.3 Hz,1H),4.86(d,J=7.3 Hz,1H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.4,158.4,152.9,147.0,136.6,136.3,133.8,131.9,129.5,129.3,128.5,126.0,122.2,121.4,94.1,85.8,85.2,62.5,42.5。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD，A=庚烷，B=乙醇，37%等位溶劑，歷經40分鐘)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例38)：質譜：341.1(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例39)：質譜：341.1(MH)+。
實例40及實例41
(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及乙炔基苯為起始物來製備。1H-NMR(CD3OD,500 MHz) δ 8.74(s,1H),8.46(s,1H),8.05(m,1H),7.61-7.59(m,2H),7.49-7.42(m,5H),7.22(t,J=8.6 Hz,2H),5.47(d,J=7.6 Hz,1H),5.00(d,J=7.6 Hz,1H)；13C NMR(100.6 MHz,CD3OD) δ ppm 165.9,163.5,160.7,152.5,147.6,138.5,136.5,134.4,134.3,132.8,130.3,129.8,129.7,123.4,117.0,116.8,94.7,86.0,85.7,63.4。藉由製備型HPLC(Chiralcel OJ，A=庚烷，B=乙醇，75%等位溶劑，歷經45分鐘)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例40)：質譜：359.1(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例41)：質譜：359.1(MH)+。
實例42及實例43
(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CD3OD,500 MHz) δ 9.08(d,J=1.5 Hz,1H),8.90(d,J=1.8 Hz,1H),8.84(d,J=5.5 Hz,1H),8.62-8.59(m,2H),8.24(t,J=1.8 Hz,1H),7.99(m,1H),7.47(m,2H),7.20(t,J=8.9 Hz,2H),5.46(d,J=7.3 Hz,1H),5.06(d,J=7.3 Hz,1H)；13C NMR(126 MHz,CD3OD) δ ppm 164.7,162.8,160.0,159.7,159.6,159.3,159.0,151.0,147.0,146.7,146.1,143.9,139.2,136.4,133.3,128.8,128.7,126.7,122.5,120.4,117.0,116.1,116.0,114.7,110.0,90.7,87.5,84.9,62.2。藉由製備型HPLC(Chiralcel OJ，A=庚烷，B=乙醇，50%等位溶劑，歷經35分鐘)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例42)：質譜：360.4(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例43)：質譜：360.4(MH)+。
實例44及實例45
(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及3-氟-5-(三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.82(s,1H),8.62(s,1H),8.51(m,2H),7.97(s,1H),7.61(m,1H),7.33(m,2H),7.14(t,J=8.6 Hz,2H),5.73(s,1H),5.28(d,J=7.6 Hz,1H),4.89(d,J=7.3 Hz,1H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 164.5,162.5,159.9,158.8,157.9,151.9,148.0,147.9,146.7,138.2,138.0,137.6,134.6,132.0,128.2,128.1,125.9,125.8,120.6,120.5,116.6,116.4,89.3,89.0,85.1,62.5,62.4。藉由製備型HPLC(Chiralcel OJ，A=庚烷，B=乙醇，50%等位溶劑，歷經35分鐘)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例44)：質譜：378.1(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例45)：質譜：378.1(MH)+。
實例46
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮。以氮氣淨化(4R,5R)-4-(3-乙炔基苯基-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮(20 mg，0.063 mmol)及3-溴吡啶(13.4 μL，0.136 mmol)之三乙胺(0.5 mL，3.07 mmol)溶液並持續30分鐘。以三苯膦(4.83 mg，0.018 mmol)處理反應液，且再淨化10分鐘。向其中添加二氯雙(三苯膦)鈀(II)(1.1 mg，1.568 μmol)及碘化銅(I)(0.26 mg，1.364 μmol)。再淨化10分鐘之後，在90℃下加熱反應液16小時。將反應液冷卻至室溫，以乙醚稀釋，依次以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且沔縮。以75%乙酸乙酯/己烷溶離之Biotage 純化得到15 mg(55%)白色泡沫狀固體。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.79(s,1H),8.59(s,1H),7.84(d,J=7.6 Hz,1H),7.58(m,2H),7.45(t,J=7.6 Hz,1H),7.34(m,3H),6.95(m,1H),6.88(m,2H),6.01(s,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.78(d,J=7.0 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.6,152.4,148.9,139.1,138.8,138.6,132.4,130.3,129.7,129.5,127.0,123.8,118.1,114.9,111.22,91.8,87.1,85.9,64.6,55.5。質譜：371.08(MH)+。
實例47
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-溴吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.79(d,J=4.9 Hz,1H),8.03(dd,J=7.6,1.5 Hz,1H),7.74(d,J=7.9 Hz,1H),7.67(d,J=7.6 Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(m,1H),7.47(t,J=7.6 Hz,1H),7.39(d,J=7.6 Hz,1H),7.34(t,J=7.9 Hz,1H),6.95(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),6.87(m,2H),6.09(s,1H),5.29(d,J=7.3 Hz,1H),4.81(d,J=7.3 Hz,1H),3.83(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.8,146.8,140.2,140.0,139.2,138.5,33.1,130.3,129.7,128.4,128.2,124.2,122.2,118.1,115.0,111.2,86.0,64.5,55.5,54.4。質譜：371.08(MH)+。
實例48
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-溴-6-甲基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.60(m,3H),7.43(t,J=7.6 Hz,1H),7.35(m,3H),7.15(d,J=7.6 Hz,1H),6.94(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),6.86(m,2H),5.96(s,1H),5.28(d,J=7.3 Hz,1H),4.77(d,J=7.3 Hz,1H),3.83(s,1H),2.61(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.2,158.5,142.39,139.0,138.8,136.6,132.6,130.3,130.2,129.5,127.0,124.6,123.6,123.0,118.1,115.0,111.1,109.7,89.8,87.8,85.9,64.6,55.5,24.7。質譜：385.12(MH)+。
實例49
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(5-甲基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-5-甲基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.39(d,J=1.5 Hz,1H),8.30(d,J=2.8 Hz,1H),7.59(m,2H),7.45(t,J=7.9 Hz,1H),7.35(m,3H),6.96(m,2H),5.89(s,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.79(d,J=7.3 Hz,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H)。質譜：401.2(MH)+。
實例50
(4R,5R)-4-(3-((5-氯吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-5-氯吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.90(bs,2H),7.97(s,1H),7.57(m,2H),7.47(t,J=7.8 Hz,1H),7.35(m,2H),6.96(m,1H),6.88(m,2H),6.38(bs,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(100Hz,CDCl3) δ ppm 159.7,138.6,138.0,132.1,129.9,129.4,129.2,127.1,122.5,117.6,114.5,110.9,85.7,64.1,55.0。質譜：404.98(MH)+。
實例51
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-4-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴吡啶鹽酸鹽為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.89(bs,2H),7.91(s,2H),7.67(m,2H),7.52(t,J=7.9 Hz,1H),7.44(d,J=7.9 Hz,1H),7.36(t,J=7.6 Hz,1H),6.97(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),6.88(m,2H),6.26(s,1H),5.30(d,J=7.0 Hz,1H),4.85(d,J=7.0 Hz,1H),3.85(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.3,158.9,139.6,138.5,133.0,130.4,130.3,129.9,128.9,121.8,118.1,114.9,111.5,86.0,64.4,55.5。質譜：371.06(MH)+。
實例52
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴-2-甲基噻唑為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.59(d,J=7.6 Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(t,J=7.6 Hz,1H),7.34(m,2H),6.95(m,1H),6.87(m,2H),6.22(s,1H),5.32(d,J=7.3 Hz,1H),4.81(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H),2.81(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.3,138.7,138.4,132.5,130.3,129.8,129.6,127.0,123.5,118.0,115.1,111.2,89.4,86.3,64.7,55.5。質譜：391.0(MH)+。
實例53
3-((3-((4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基噁唑啶-4-基)苯基)乙炔基)2-氰基吡啶。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴(2-氰基吡啶)為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.68(dd,J=4.8,1.5 Hz,1H),7.98(dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),7.68(d,J=7.8 Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(m,1H),7.48(t,J=7.8 Hz,1H),7.36(m,2H),6.95(m,1H),6.87(m,2H),6.95(m,1H),6.87(m,2H),6.32(s,1H),5.31(d,J=7.3 Hz,1H),4.84(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(100 Hz,CDCl3) δ ppm 159.7,158.9,149.1,139.0,138.6,137.9,35.5,132.5,129.9,129.4,129.3,127.5,125.8,124.6,122.2,117.6,115.5,114.6,110.7,97.6,85.7,83.3,64.1,55.0。質譜：394.04(MH)-。
實例54
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(間甲苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以1-溴-3-甲基苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.57(d,J=7.6 Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(t,J=7.6 Hz,1H),7.40(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.20(d,J=7.6 Hz,1H),6.96(m,1H),6.88(m,2H),5.72(s,1H),5.33(d,J=7.3 Hz,1H),4.78(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H),2.39(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,138.7,138.2,132.4,132.3,130.3,129.6,129.4,128.8,128.4,126.3,124.7,122.7,118.0,115.0,111.1,90.8,88.2,86.1,64.7,55.5,21.4。質譜：384.1(MH)+。
實例55
3-((3-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-2-噁唑啶-4-基)苯基)乙炔基)苯甲腈。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.82(s,1H),7.76(d,J=7.9 Hz,1H),7.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.58(s,1H),7.56(d,J=4.9 Hz,1H),7.50(t,J=7.9 Hz,1H),7.45(t,J=7.9 Hz,1H),7.35(m,2H),6.95(m,1H),6.88(m,2H),6.23(bs,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.81(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,139.1,138.7,135.8,135.0,132.4,131.8,130.3,129.7,129.6,128.9,127.1,124.6,123.6,118.1,114.9,113.1,111.3,90.9,88.0,86.0,64.6,55.5。質譜：395.2(MH)+。
實例56
4-((3-((4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基噁唑啶-4-基)苯基)乙炔基)菸鹼腈。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴(2-氰基吡啶)為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.74(s,1H),7.80(s,1H),7.60(m,3H),7.49(t,J=7.6 Hz,1H),7.39(d,J=7.6 Hz,1H),7.35(t,J=7.6 Hz,1H),6.97(dd,J=8.2,2.14 Hz,1H),6.88(m,2H),6.27(s,1H),5.29(d,J=7.3 Hz,1H),4.83(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,151.2,139.3,138.5,134.3,132.9,132.7,130.34,130.28,130.0,129.8,128.7,128.1,122.5,118.1,116.8,114.9,111.4,96.0,86.0,85.7,64.5,55.5,50.9。質譜：396.27(MH)+。
實例57
(4R,5R)-4-(3-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基 苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴-2-氯吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.43(d,J=5.2 Hz,1H),7.59(m,2H),7.48(m,2H),7.38-7.33(m,3H),6.97(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),6.88(m,2H),5.40(s,1H),5.30(d,J=7.0 Hz,1H),4.79(d,J=7.3 Hz,1H),3.85(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.2,151.9,149.8,139.2,138.6,133.9,132.7,130.3,130.0,129.7,127.7,126.2,124.3,123.0,118.0,114.9,111.3,94.3,86.5,85.9,64.5,55.5。質譜：405.1(MH)+。
實例58
(4R,5R)-4-(3-((3-(二甲胺基)苯基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-N,N-二甲基苯胺為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.63-7.58(m,4H),7.54(m,2H),7.46(t,J=7.9 Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),6.97(m,1H),6.89(m,2H),5.89(s,1H),5.34(d,J=7.0 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.85(s,3H),3.25(s,6H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.3,159.1,144.4,138.9,138.5,132.5,131.6,130.7,130.4,129.7,129.6,127.1,125.5,123.8,122.3,120.0,118.0,115.0,111.3,90.7,88.6,64.6,55.5,45.8。質譜：413.2(MH)+。
實例59
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((3-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以1-溴-3-甲氧基苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.56(m,2H),7.43(t,J=7.6 Hz,1H),7.34(t,J=7.9 Hz,1H),7.29(m,2H),7.16(d,J=7.3 Hz,1H),7.09(m,1H),6.95(m,2H),6.88(m,2H),5.79(bs,1H),5.32(d,J=7.0 Hz,1H),4.78(d,J=7.0 Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.5,138.9,138.8,132.3,131.8,130.3,129.7,129.6,129.4,128.7,128.5,126.5,126.4,124.5,124.3,123.9,118.1,116.5,115.4,115.0,111.2,90.5,88.4,86.0,64.6,55.49,55.45。質譜：400.25(MH)+。
實例60
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((2-甲基吡啶-4-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴-2-甲基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.82(d,J=5.8 Hz,1H),7.71(d,J=5.8 Hz,1H),7.68(s,1H),7.64(m,2H),7.51(t,J=7.9 Hz,1H),7.43(d,J=7.9 Hz,1H),7.36(t,J=7.9 Hz,1H),6.97(m,1H),6.88(m,2H),6.38(s,1H),5.28(d,J=7.0 Hz,1H),4.84(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H),2.85(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.3,158.9,154.3,142.1,140.0,139.7,138.5,133.0,130.4,130.3,129.9,129.0,128.7,125.7,121.7,118.1,114.8,111.5,100.9,86.0,85.8,64.4,55.5,19.9,15.3。質譜：385.1(MH)+。
實例61
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((6甲氧基吡啶-2-基)乙 炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-溴-6-甲氧基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.61(m,3H),7.43(t,J=7.6 Hz,1H),7.34(m,2H),6.94(dd,J=8.9,2.4 Hz,1H),6.87(m,2H),6.13(s,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.79(d,J=7.3 Hz,1H),4.01(s,3H),3.83(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.0,138.9,38.7,132.7,30.3,130.1,129.5,127.0,123.8,118.1,115.0,111.2,87.8,86.0,64.6,55.5,53.8。質譜：401.4(MH)+。
實例62
(4R,5R)-4-(3-((1H-咪唑-2-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-溴-1H-咪唑為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.73(bs,1H),7.61(bs,1H),7.40(d,J=7.3 Hz,1H),7.23(m,2H),7.18(s,2H),7.10(m,1H),6.91(m,1H),6.74(m,2H),5.08(d,J=7.3 Hz,1H),4.78(d,J=7.6 Hz,1H),3.76(s,3H)。質譜：360.1(MH)+。
實例63
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-溴吡嗪為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.79(bs,2H),7.64(d,J=7.6 Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(t,J=7.6 Hz,1H),7.39(t,J=7.6 Hz,1H),7.34(t,J=7.9 Hz,1H),6.95(dd,J=8.2,1.8 Hz,1H),6.87(m,2H),6.35(s,1H),5.29(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.83(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.0,139.2,138.6,132.8,130.3,130.2,129.7,127.7,122.6,118.1,115.0,111.3,92.7,86.0,64.6,55.5。質譜：372.1(MH)+。
實例64
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(嘧啶-2-基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-溴嘧啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.85(d,J=4.9 Hz,2H),7.71(d,J=7.6 Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(t,J=7.6 Hz,1H),7.43(d,J=7.9 Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),6.96(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),6.87(m,2H),5.87(s,1H),5.31(d,J=7.3 Hz,1H),4.81(d,J=7.6 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.9,157.5,152.6,138.9,138.4,133.3,130.8,130.3,129.7,127.9,122.3,120.2,118.1,115.1,111.2,88.1,88.0,86.1,64.6,55.5。質譜：370.3(MH)-。
實例65
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(嘧啶-5-基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以5-溴嘧啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 9.26(bs,1H),9.01(bs,2H),7.60(m,2H),7.48(t,J=7.6 Hz,1H),7.36(m,2H),6.97(m,1H),6.88(m,2H),6.21(s,1H),5.31(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.0,158.7,156.5,139.2,138.6,132.5,130.3,129.8,129.7,127,6,123.0,118.1,114.9,111.4,95.9,86.0,83.2,64.6,55.5。質譜：372.1(MH)+。
實例66
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(喹啉-2-基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-溴喹啉為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.49(d,J=8.5 Hz,1H),8.40(d,J=8.5 Hz,1H),7.96(m,2H),7.75(m,4H),7.51(t,J=7.8 Hz,1H),7.42(d,J=7.8 Hz,1H),7.35(t,J=8.0 Hz,1H),6.96(d,J=8.3 Hz,1H),6.90(m,2H),5.75(s,1H),5.32(d,J=7.3 Hz,1H),4.83(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.6,143.6,140.7,140.3,139.3,138.5,133.4,133.1,130.7,130.3,129.8,129.0,128.6,128.0,127.6,125.2,124.4,122.0,118.1,115.1,111.2,86.0,64.5,55.5。質譜：421.1(MH)+。
實例67
(4R,5R)-4-(3-(異喹啉-3-基乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴異喹啉為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 9.57(s,1H),8.22(d,J=8.2 Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(m,2H),7.83(m,1H),7.67(m,2H),7.45(t,J=7.9 Hz,1H),7.34(m,2H),6.94(dd,J=8.2,1.8 Hz,1H),6.88(m,2H),6.29(s,1H),5.29(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.83(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.9,150.3,139.2,138.6,137.2,134.4,132.8,130.7,130.3,130.12,130.08,129.63,129.57,127.9,127.0,122.5,118,1,115.0,111.2,93.8,86.0,64.5,55.5。質譜：421.1(MH)+。
實例68
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(噻唑-4-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴噻唑為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.96(bs,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J=7.6 Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(t,J=7.6 Hz,1H),7.34(m,2H),6.95(m,1H),6.87(m,2H),6.03(s,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.80(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.9,138.9,138.6,132.5,130.3,129.9,129.6,127.0,123.5,118.1,115.0,111.2,89.0,86.1,64.6,55.5。質譜：377.1(MH)+。
實例69
(4R,5R)-4-(3-((6-氟吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以5-溴-2-氟吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.42(d,J=2.0 Hz,1H),7.59(m,2H),7.93(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),7.56(m,2H),7.44(t,J=7.8 Hz,1H),7.34(m,2H),6.96(m,2H),6.88(m,2H),5.98(s,1H),5.29(d,J=7.0 Hz,1H),4.79(d,J=7.0 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(100.6 Hz,CDCl3) δ ppm 163.6,161.2,159.8,158.2,150.3,150.2,143.3,143.2,138.7,138.3,131.8,129.8,129.14,129.07,126.6,123.2,117.6,117.5,114.4,110.8,109.4,109.0,91.1,85.5,85.3,64.1,55.0。質譜：389.02(MH)+。
實例70
5-((3-((4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-2-噁唑啶-4-基)苯基)乙炔基)2-氰基吡啶。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以5-溴(2-氰基吡啶)為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8,85(m,1H),7.96(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.72(dd,J=8.0,0.80 Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.48(t,J=7.8 Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),6.97(m,1H),6.89(m,2H),5.93(s,1H),5.31(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.0 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(100.6 Hz,CDCl3) δ ppm 159.8,158.4,152.8,138.8,138.0,132.1,131.8,129.9,129.4,129.3,127.4,127.3,123.4,122.5,117.6,116.5,114.4,110.9,95.5,85.6,85.2,64.0,55.0。質譜：394.1(MH)+。
實例71
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((6甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以5-溴-2-甲氧基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.44(bs,1H),7.76(d,J=8.8 Hz,1H),7.56(m,2H),7.43(t,J=7.5 Hz,1H),7.35(t,J=8.3 Hz,1H),7.29(m,1H),6.96(m,1H),6.88(m,2H),6.82(bs,1H),6.02(s,1H),5.33(d,J=7.3 Hz,1H),4.80(d,J=7.3 Hz,1H),4.01(s,3H),3.84(s,3H)；13C NMR(100.6 Hz,CDCl3) δ ppm 159.8,158.7,149.3,141.3,138.3,138.1,131.8,129.8,129.0,129.03,129.0,126.1,123.9,117.6,114.5,110.8,89.7,86.7,85.7,64.2,55.0,53.8。質譜：401.1(MH)+。
實例72
(4R,5R)-4-(3-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-溴-6-氟吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.83(dd,J=15.6,7.9 Hz,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.58(s,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),6.96(m,2H),6.87(m,2H),6.24(s,1H),5.31(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.3,141.5,141.0,138.9,138.4,132.8,130.3,130.1,129.6,127.4,124.9,123.1,118.1,115.0,111.3,110.0,109.7,89.5,88.2,86.2,64.7,55.5。質譜：389.1(MH)+。
實例73
(4R,5R)-4-(3-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-5-(3甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴-2-氟吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.33(bs,1H),7.59(m,2H),7.47(t,J=7.6 Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.10(bs,1H),6.96(m,1H),6.88(m,2H),6.20(s,1H),5.30(d,J=7.0 Hz,1H),4.82(d,J=7.0 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,139.2,138.6,132.7,130.3,129.9,129.7,127.7,122.9,118.1,114.9,111.4,94.3,86.6,86.1,64.6,55.5。質譜：389.1(MH)+。
實例74
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(嘧啶-4-基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴嘧啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 9.27(d,J=1.2 Hz,1H),8.83(d,J=5.2 Hz,1H),7.68(d,J=7.6 Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(dd,J=5.2,1.2 Hz,1H),7.50(t,J=7.9 Hz,1H),7.42(d,J=7.9 Hz,1H),7.35(t,J=7.9 Hz,1H),6.97(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),6.88(m,2H),6.02(s,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.3,158.9,158.3,156.6,151.0,139.2,138.4,133.2,130.5,130.4,129.8,128.4,123.8,122.1,118.1,115.0,111.3,94.3,87.1,86.1,64.6,55.5。質譜：372.1(MH)+。
實例75
6-((3-((4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)2-側氧基噁唑啶-4-基)苯基)乙炔基)2-氰基吡啶。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以6-溴(2-氰基吡啶)為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.89(t,J=7.9 Hz,1H),7.75(d,J=7.9 Hz,1H),7.67(m,2H),7.62(s,1H),7.48(t,J=7.6 Hz,1H),7.39(d,J=7.6 Hz,1H),7.35(t,J=7.9 Hz,1H),6.96(dd,J=8.6,2.4 Hz,1H),6.87(m,2H),6.16(s,1H),5.30(d,J=7.0 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.0,144.8,139.1,138.5,137.6,134.4,132.9,130.3,129.7,127.8,127.5,122.6,118.1,116.6,115.0,111.3,90.7,87.8,86.1,64.6,55.5。質譜：394.2(MH)+。
實例76
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(喹啉-3-基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴喹啉為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 9.32(bs,1H),8.72(s,1H),8.42(d,J=7.0 Hz,1H),8.04(d,J=7.9 Hz,1H),7.98(t,J=7.3 Hz,1H),7.83(t,J=7.9 Hz,1H),7.64(m,2H),7.50(t,J=7.9 Hz,1H),7.37(m,2H),6.97(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),6.90(m,2H),6.02(s,1H),5.33(d,J=7.0 Hz,1H),4.83(d,J=7.3 Hz,1H),3.85(s,3H)；13C NMR(126 MHz,CDCl3) δ ppm 160.2,143.3,139.2,138.6,133.3,132.6,130.3,129.9,129.8,129.7,128.2,127.7,122.9,118.1,115.0,111.3,94.3,86.1,64.6,55.5。質譜：421.2(MH)+。
實例77
(4R,5R)-4-(3-((6-羥基吡啶-2-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-噁唑啶-2-酮。向(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((6甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮(11.50 mg，0.029 mmol)之乙酸(1 mL)溶液中添加碘化鈉(4.30 mg，0.029 mmol)，在100℃下加熱反應液一小時。濃縮反應液且藉由製備型HPLC TFA-MeOH(Sunfire C18 19×100 mm 5 μm，30-100%，15分鐘梯度，25 mL/min流動速率)純化殘餘物，得到7.1 mg(63%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 7.65(s,1H),7.58(d,J=7.5 Hz,1H),7.52(m,1H),7.42(t,J=7.8 Hz,1H),7.32(m,2H),6.94(m,1H),6.87(m,2H),6.72(d,J=8.8 Hz,1H),6.65(d,J=6,8 Hz,1H),6.54(bs,1H),4.80(d,J=7.0 Hz,1H),4.80(d,J=7.0 Hz,1H),3.83(s,3H)；13C NMR(100.6 MHz,CDCl3) δ ppm 163.9,159.7,158.4,141.6,139.0,138.3,132.0,129.8,129.7,129.03,128.98,121.5,119.9,117.7,114.5,112.7,110.8,94.4,85.3,82.0,64.0,55.0。質譜：387.1(MH)+。
實例78
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((2甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-2-甲氧基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.20(d,J=3.3 Hz,1H),7.80(dd,J=7.5,1.8 Hz,1H),7.59(d,J=7.8 Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(t,J=7.8 Hz,1H),7.34(t,J=8.3 Hz,1H),7.29(d,J=7.8 Hz,1H),6.94(m,2H),6.87(m,2H),6.15(s,1H),5.32(d,J=7.3 Hz,1H),4.80(d,J=7.3 Hz,1H),4.08(s,3H),3.83(s,3H)；13C NMR(100.6 Hz,CDCl3) δ ppm 163.1,159.7,145.9,141.6,138.2,138.1,132.0,129.8,129.2,129.0,126.3,123.9,117.6,116.2,114.5,110.8,107.0,93.4,85.7,84.7,64.2,55.0,53.9。質譜：401.1(MH)+。
實例79
(4R,5R)-4-(3-((2-氟吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基 苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-2-氟吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.24(s,1H),7.96(t,J=7.5 Hz,1H),7.61(d,J=6.5 Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(t,J=7.5 Hz,1H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),6.96(m,1H),6.88(m,2H),6.00(s,1H),5.32(d,J=7.3 Hz,1H),4.81(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(100.6 Hz,CDCl3) δ ppm 159.8,146.5,146.4,143.1,138.5,138.1,132.1,129.8,129.3,129.1,126.8,123.0,117.6,114.6,110.8,94.6,85.6,81.6,81.5,64.1,55.0。質譜：387.07(MH)+。
實例80
5-((3-((4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基噁唑啶-4基)苯基)乙炔基)菸鹼腈。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以5-溴菸鹼腈為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.12(s,1H),7.59(m,2H),7.48(t,J=7.5 Hz,1H),7.36(m,2H),6.97(m,1H),6.89(m,2H),6.19(s,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(100.6Hz,CDCl3) δ ppm 159.8,158.6,138.8,138.1,132.1,129.9,129.4,129.2,127.3,122.3,117.6,114.4,111.0,94.2,85.6,64.1,55.0。質譜：396.0(MH)+。
實例81
(4R,5R)-4-(3-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-5-氟吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.71(s,1H),7.60(d,J=7.6 Hz,1H),7.57(s,1H),7.47(t,J=7.6 Hz,1H),7.35(m,2H),6.96(m,1H),6.88(m,2H),6.36(s,1H),5.31(d,J=7.0 Hz,1H),4.83(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.2,139.2,138.5,132.6,130.3,129.9,129.7,127.6,122.9,118.1,114.9,111.4,86.1,64.6,55.5。質譜：389.0(MH)+。
實例82
(4R,5R)-4-(3-((6-氯吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以5-溴-2-氯吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.84(d,J=7.6 Hz,1H),7.58(d,J=7.9 Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(t,J=7.6 Hz,1H),7.34(m,2H),6.96(m,1H),6.88(m,2H),6.08(s,1H),5.32(d,J=7.0 Hz,1H),4.81(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.1,139.0,138.5,132.4,130.3,129.7,129.6,127.2,123.5,118.1,114.9,111.3,93.1,86.1,64.6,55.5。質譜：404.95(MH)+。
實例83
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以5-溴-2-甲基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.96(s,1H),8.24(d,J=8.2 Hz,1H),7.60(m,3H),7.47(t,J=7.9 Hz,1H),7.36(m,2H),6.96(m,1H),6.87(m,2H),6.39(s,1H),5.28(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H),2.86(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.2,153.8,145.3,145.1,139.3,138.5,132.6,130.3,129.9,129.7,128.0,126.8,122.4,118.1,114.9,111.4,95.5,86.1,83.3,64.5,55.5。質譜：385.1(MH)+。
實例84
(4R,5R)-4-(3-((4-氯吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-4-氯吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.90(bs,1H),8.60(bs,1H),7.63(m,3H),7.49(t,J=7.6 Hz,1H),7.36(m,2H),6.96(d,J=8.2 Hz,1H),6.88(m,2H),5.79(s,1H),5.32(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.6,151.5,147.5,147.0,139.1,138.5,134.5,132.7,130.3,129.9,129.7,128.7,127.7,123.0,118.1,115.0,111.3,97.9,86.0,83.1,64.6,55.5。質譜：404.9(MH)+。
實例85
(4R,5R)-4-(3-((2-氯吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-2-氯吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.40(d,J=4.0 Hz,1H),7.90(d,J=7.6 Hz,1H),7.64(d,J=7.6 Hz,1H),7.59(s,1H),7.47(t,J=7.6 Hz,1H),7.35(m,2H),7.30(m,1H),6.96(d,J=8.6 Hz,1H),6,88(m,2H),5.47(s,1H),5.32(d,J=7.3 Hz,1H),4.80(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.3,148.6,141.4,139.0,138.6,132.5,130.3,129.7,129.6,127.3,123.6,122.1,120.3,118.0,115.0,111.2,95.8,85.9,85.3,64.5,55.5。質譜：404.9(MH)+。
實例86
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((5-甲基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-5-甲基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.82(bs,1H),8.66(bs,1H),8.20(s,1H),7.60(m,2H),7.49(t,J=7.6 Hz,1H),7.37(m,2H),6.97(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.88(m,2H),6.24(s,1H),5.31(d,J=7.0 Hz,1H),4.83(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H),2.59(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,159.2,139.3,138.4,132.7,130.4,129.9,129.8,128.1,122.4,118.1,114.9,111.4,86.1,64.5,55.5。質譜：385.1(MH)+。
實例87
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((2-甲基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-2-甲基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.82(d,J=4.5 Hz,1H),8.32(d,J=8.0 Hz,1H),7.70(t,J=7.0 Hz,1H),7.61(m,2H),7.50(t,J=7.8 Hz,1H),7.36(m,2H),6.97(m,1H),6.88(m,2H),6.34(s,1H),5.29(d,J=7.3 Hz,1H),4.84(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H),3.00(s,3H)；13C NMR(100.6 Hz,CDCl3) δ ppm 159.8,158.5,156.3,145.1,141.0,139.0,138.0,132.1,129.9,129.3,127.8,123.2,121.8,117.6,114.4,111.0,98.7,85.5,82.5,64.0,55.0。質譜：385.0(MH)+。
實例88
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-4-甲基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.93(bs,1H),8.66(bs,1H),7.70(s,1H),7.61(m,2H),7.49(t,J=7.8 Hz,1H),7.36(m,2H),6.96(m,1H),6.88(m,2H),6.30(s,1H),5.30(d,J=7.28 Hz,1H),4.83(d,J=7.3 Hz,1H),3.84(s,3H),2.77(s,3H)；13C NMR(100.6 Hz,CDCl3) δ ppm 159.8,157.6,144.5,140.4,138.9,138.0,132.1,129.9,129.3,127.7,121.9,117.6,114.4,111.0,99.2,85.6,81.9,64.1,55.0。質譜：385.0(MH)+。
實例89
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((2甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-溴-2-甲基吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.23(d,J=5.5 Hz,1H),7.60(d,J=7.6 Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(t,J=7.6 Hz,1H),7.35(m,2H),7.04(m,1H),6.95(m,1H),6.92(s,1H),6.88(m,2H),5.93(s,1H),5.31(d,J=7.3 Hz,1H),4.80(d,J=7.3 Hz,1H),4.00(s,3H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 164.2,160.2,158.8,146.5,139.1,138.6,134.2,132.7,130.3,129.9,129.6,127.4,123.4,119.1,118.0,115.0,113.0,111.3,92.9,87.6,86.0,64.6,55.5,54.2。質譜：401.0(MH)+。
實例90
2-((3-((4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基噁唑啶-4-基)苯基)乙炔基)苯甲腈。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-溴苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 7.71(d,J=7.8 Hz,1H),7.66(m,2H),7.61(m,2H),7.46(m,2H),7.34(m,2H),6.96(m,1H),6.89(m,2H),5.85(s,1H),5.32(d,J=7.0 Hz,1H),4.80(d,J=7.0 Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(100.6Hz,CDC13)δppm159.8,138.6,138.2,132.4,132.3,132.1,131.9,129.8,129.4,129.1,128.2,126.9,126.4,122.9,117.6,115.1,114.6,110.6,94.5,86.1,85.5,64.1,55.0。質譜：392.9(MH)-.
實例91
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序,以1-溴-2-甲氧基苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.59(m,2H),7.53(dd,J=7.3,1.5 Hz,1H),7.41(d,J=7.6 Hz,1H),7.35(m,2H),7.27(m,1H),6.96(m,3H),6.88(m,2H),5.60(s,1H),5.33(d,J=7.3 Hz,1H),4.77(d,J=7.3 Hz,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,160.1,138.8,138.6,133.7,132.4,130.3,130.2,129.7,129.3,126.3,124.9,120.7,118.1,115.0,112.1,111.1,110.8,92.5,87.0,86.0,64.7,56.0,55.5。質譜：399.97(MH)+。
實例92
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((4甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以3-溴-4-氟吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.80(bd,2H),7.61(m,2H),7.47(t,J=7.8 Hz,1H),7.35(m,3H),6.96(m,1H),6.88(m,2H),6.12(s,1H),5.29(d,J=7.3 Hz,1H),4.82(d,J=7.3 Hz,1H),4.22(s,3H),3.84(s,3H)；13C NMR(100.6 Hz,CDCl3) δ ppm 159.8,138.8,138.1,132.2,129.9,129.3,129.2,127.7,117.6,114.4,110.9,85.5,64.0,57.5,55.0。質譜：401.2(MH)+。
實例93
(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((2-(甲胺基)吡啶-5-基)乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 9.27(s,1H),8.76(s,1H),8.26(s,1H),7.55(m,2H),7.46(t,J=7.93 Hz,1H),7.35(m,2H),6.97(m,1H),6.88(m,2H),5.47(s,1H),5.31(d,J=7.32 Hz,1H),4.79(d,J=7.32 Hz,1H),3.85(s,3H),3.16(s,3H)。質譜：401.0(MH)+。
實例94
(4R,5R)-4-(3-((2-乙氧基嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(吡啶-3-基乙炔基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以5-溴-2-乙氧基嘧啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.90(bs,2H),7.56(m,2H),7.45(t,J=7.9 Hz,1H),7.34(m,2H),6.95(m,1H),6.88(m,2H),5.95(s,1H),5.32(d,J=7.3 Hz,1H),4.80(d,J=7.3 Hz,1H),4.51(q,J=6.4 Hz,2H),3.84(s,3H),1.49(t,J=6.7 Hz,3H)；13C NMR(126 Hz,CDCl3) δ ppm 160.2,158.9,139.0,138.6,132.3,130.3,129.6,129.57,127.0,123.6,118.1,114.9,111.3,86.1,64.6,64.4,55.5,14.5。質譜：416.0(MH)+。
實例95及實例96
(4R,5R)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。在氮氣下在-78℃下向二異丙胺(0.241 mL，1.693 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加n-BuLi(0.677 mL，1.693 mmol)。60分鐘之後，使無色溶液升溫至-20℃且添加2-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙酸(200 mg，0.847 mmol；Araldi,G. L.；Liao,Y.；Brugger,N. Hydrazide Deriviatives as Prostaglandin Receptor Modulators. WO 2005/012232 A2,2005)之四氫呋喃(5 mL)溶液，得到紅色溶液，在冷卻浴溫度升高至5℃時將其攪拌45分鐘。將反應液再冷卻至-30℃，逐滴添加苯甲醛(0.103 mL，1.016 mmol)，使得紅色即刻消失，且移除冷卻浴。48小時之後，以1 N HCl(20 mL)淬滅反應混合物，以乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，提供呈琥珀色油狀之(2S,3R)-3-羥基-3-苯基-2-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙酸，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟中。
向(2S,3R)-3-羥基-3-苯基-2-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙酸(290 mg，0.847 mmol)之甲苯(10 mL)溶液中添加胡尼希鹼(0.192 mL，1.101 mmol)，接著添加疊氮磷酸二苯酯(0.183 mL，0.847 mmol)。將反應混合物加熱至60℃並持續18小時且在繼續加熱下再添加1份疊氮磷酸二苯酯(0.183 mL，0.847 mmol)。1小時之後，冷卻反應液且濃縮至3 mL體積，且應用於以5%乙酸乙酯/己烷預平衡之12 g矽膠筒。以5%至40%乙酸乙酯/己烷(300 mL)溶離提供179 mg外消旋反式5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮，在相同條件下再層析，提供79 mg呈無色油狀之外消旋反式5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。經由對掌性製備型HPLC(製備型HPLC方法2)(在1:1 CH2Cl2/MeOH中增溶之兩份中)分離對映異構體，提供36 mg(12%)(4R,5R)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮(對映異構體1；滯留時間=8.48分鐘)及35 mg(12%)(4S,5S)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮(對映異構體2；滯留時間=16.36分鐘)。1H NMR(500 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.48-7.58(4H,m),7.28-7.45(9H,m),7.22-7.28(1H,m),5.32(2H,d,J=7.32 Hz),4.75(1H,d,J=7.32 Hz)。LC/MS(分析性HPLC方法1)1.92分鐘，[M+H]+ C23H17NO2之分析計算值：340.13；實驗值340.05。
實例96及實例97
(4S,5S)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。向(S)-2-羥基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.296 mmol)之二氯甲烷(2 mL)溶液中添加碳酸氫鈉(124 mg，1.482 mmol)，接著添加戴斯-馬丁高碘烷(151 mg，0.356 mmol)。1小時之後，以1:1飽和NaHCO3/Na2SO3淬滅反應且萃取至乙酸乙酯(10 mL)中。用MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮為96 mg呈琥珀色油狀之(S)-2-側氧基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯，在高真空下自甲苯濃縮且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。Rf=0.5(矽膠，25%乙酸乙酯/己烷，UV及磷鉬酸)。
在-78℃下向(S)-2-側氧基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(95 mg，0.283 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液中逐滴添加溴化苯基鎂(0.198 mL，0.595 mmol)。在添加一半溴化苯基鎂之後，攪拌棒因圍繞其所形成之膠狀物而停止旋轉。移除冰浴，從而使反應液升溫直至攪拌棒開始再次攪拌為止。繼續添加格林納試劑(Grignard reagent)且在1小時之後，明顯有精細沈澱物。TLC(25%乙酸乙酯/己烷；UV及磷鉬酸)顯示在起始物質正下方有單一主要斑點(Rf=0.45)。總共1.5小時之後，以1 N HCl(10 mL)淬滅反應且萃取至乙酸乙酯(3×10 mL)中。以飽和NaHCO3、鹽水洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮為126 mg琥珀色油狀物，將其與二氯甲烷一起負載於以5%乙酸乙酯/己烷預填充之12 g矽膠管柱上。以5%至30%乙酸乙酯/己烷(250 mL)溶離提供62 mg呈無色油狀之(1S,2S)-2-羥基-2-苯基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯，將其直接用於下一步驟中。
在-78℃下向(S)-2-羥基-2-苯基-1-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(62 mg，0.150 mmol)之四氫呋喃(3 mL)溶液中添加NaH(17.99 mg，0.450 mmol)。10分鐘之後，移除冰浴且在環境溫度下攪拌反應液24小時，此時TLC顯示在Rf=0.2及Rf=0.15處之兩個斑點(25%乙酸乙酯/己烷，UV)，其中上方斑點為主要的。以1 N HCl(15 mL)淬滅反應，萃取至乙酸乙酯(3×20 mL)中，以飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮為51 mg無色固體，將其溶解於二氯甲烷中且應用於以5%乙酸乙酯/己烷預填充之12 g矽膠筒。以5%至40%乙酸乙酯/己烷(歷經300 mL)溶離提供29 mg(57%)呈無色油狀之(4S,5S)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮(上斑點)及5 mg(11%)呈無色固體狀之(4S,5R)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。(4S,5R)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮之分析資料：1H NMR(500 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.45-7.57(2H,m),7.31-7.41(3H,m),7.27(1H,d,J=7.63 Hz),7.18(1H,s),7.10-7.17(3H,m),7.06(1H,t,J=7.78 Hz),7.00(2H,dd,J=7.32,2.14 Hz),6.84(1H,d,J=7.63 Hz),5.97(1H,d,J=8.24 Hz),5.42(1H,s),5.18(1H,d,J=8.24 Hz)。LC/MS(分析性HPLC方法1)1.83分鐘，[M+H]+ C23H17NO2之分析計算值：340.13；實驗值340.13。
使用與對於製備(4S,5S)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮所述相同之程序，使用適當格林納試劑來製備以下類似物。
使用與對於製備(4R,5R)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮所述相同之程序，以2-(3-(苯基乙炔基)苯基)乙酸及適當醛為起始物來製備以下類似物：
實例116及實例117及實例118
反式4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。向於三乙胺(3 mL)中調漿之反式4-(3-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(46 mg，0.144 mmol)中添加乙炔基苯(0.021 mL，0.187 mmol)、碘化銅(I)(2.74 mg，0.014 mmol)及三苯膦(26.5 mg，0.101 mmol)。在氮氣下將反應混合物冷卻至-78℃且進行三輪抽汲/氮氣淨化。接著使混合物升溫至環境溫度且添加(Ph3P)2PdCl2(10.12 mg，0.014 mmol)。容器配備回流冷凝器且置於93℃油浴中18小時，此時自熱移除容器且將殘餘物溶解於1:1二甲基甲醯胺/甲醇中且經由製備型HPLC方法4純化。彙集及濃縮含有在7.37分鐘溶離之峰的溶離份提供14.3 mg呈不確定對映異構體混合物之反式4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。1H NMR(500 MHz,MeOD) δ ppm 8.44(1H,d,J=7.32 Hz),8.16(1H,br. s.),7.57-7.63(2H,m),7.47-7.57(4H,m),7.44(1H,d,J=7.63 Hz),7.36-7.42(4H,m),5.68(1H,d,J=6.41 Hz),4.98(1H,d,J=6.71 Hz)。LC/MS(分析性HPLC方法6)1.97分鐘，[M+H]+ C22H16N2O2之分析計算值：341.12；實驗值341.29。HPLC滯留時間(分析性HPLC方法3)：7.30分鐘。經由製備型SFC方法5進一步純化提供2.2 mg(4%)呈無色油狀之(4R,5R)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(5.8分鐘滯留時間)及2.0 mg(4%)呈無色油狀之(4S,5S)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。(4R,5R)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(分析性HPLC方法3)之HPLC滯留時間：7.12分鐘。(4S,5S)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(分析性HPLC方法3)之HPLC滯留時間：7.10分鐘。
使用與製備(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之方法來製備下表中之實例：
實例135及實例136
(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.78(dd,J=7.9,7.6,1H),7.63(m,2H),7.54(d,J=7.6,1H),7.47(dd,J=8.6,5.5,2H),7.42(m,4H),7.13(dd,J=8.6,8.6,2H),6.81(bs,1H),5.64(d,J=5.8,1H),4.96(d,J=5.8,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 163.1(d,J=248,158.9(d,J=36),143.9,137.8,134.1,132.2,129.4,128.6,127.8,127.3,122.0,119.8,116.1,116.0,90.3,88.3,83.3,65.0。藉由製備型HPLC(Chiralcel OD，A=庚烷，B=乙醇，40% B，歷時30分鐘)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例135)：質譜：359.3(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例136)：質譜：359.3(MH)+。
實例137及實例138
(4S,5S)-4-甲基-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-4-甲基-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。以氮氣淨化(±)-(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮(60.0 mg,0.180 mmol)(19.78 μL，0.180 mmol)之三乙胺(1129 μL，8.10 mmol)溶液並持續30分鐘。以三苯膦(12.75 mg，0.049 mmol)處理反應液，且再淨化10分鐘。向其中添加二氯雙(三苯膦)鈀(II)(2.91 mg，4.14 μmol)及碘化銅(I)(0.686 mg，3.60 μmol)。再淨化10分鐘之後，密封反應液且置於90℃油浴中。在此溫度下攪拌反應液16小時。將其冷卻至室溫，移除溶劑且將殘餘物溶解於乙醚及乙酸乙酯中，以水、鹽水洗滌，經鎂乾燥，過濾且濃縮。Biotage純化(50% EtOAc/Hex)得到標題化合物(70 mg，定量產率)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ 8.77(s,1H),8.60(s,1H),7.99(m,1H),7.58(m,2H),7.41-7.39(m,6H),7.21(m,2H),6.99(s,1H),5.46(s,1H),1.35(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ 171.3,158.7,151.8,146.3,138.4,136.1,133.3,131.9,129.3,129.2,128.8,128.6,126.2,122.3,120.8,93.8,88.1,85.5,63.3,60.5,22.8,21.2,14.3。質譜：355.5(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AS 21×250 mm，27% B等位溶劑，流動速率：15 ml/min，UV 220，運作50分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例137)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例138)。
實例139
(4R,5R)-4-(2-氟-5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向15 ml可密封小瓶中添加(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(42 mg，0.118 mmol)與其區位異構體於三乙胺(2 mL)中之60:40混合物。向此懸浮液中添加3-乙炔基吡啶(14.63 mg，0.142 mmol)、三苯膦(9.31 mg，0.035 mmol)及碘化銅(I)(0.450 mg，2.365 μmol)。以氮氣使溶液脫氣20分鐘，接著快速添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(1.660 mg，2.365 μmol)且密封小瓶，加熱至90℃，且攪拌隔夜。次日，懸浮液已變均質且將反應液冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑。藉由逆相層析(Xterra Prep RP18 5 μM 30 mm×100 mm: 0-100% A至B，A=90% H2O/10% MeOH，B=90% MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA)純化粗殘餘物以分離單一峰。此單一峰為區位異構體之60:40混合物，隨後藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak AD-H管柱，4.6×250 mm，5 μm粒度，移動相：含35% MeOH之CO2(w/0.1%二乙胺)，管柱溫度：35℃，流動速率：2 mL/min)純化，得到(4R,5R)-4-(2-氟-5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(12 mg，0.031 mmol，26.6%產率)。1H-NMR(CD3OD,400 MHz) δ 8.73(s,1H),8.54(d,J=4.0,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J=8.0,1H),8.01(d,J=8.0,1H),7.49-7.44(m,2H),7.25-7.13(m,3H),5.53(d,J=4.0,1H),5.03(d,J=4.0,1H)，LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.99分鐘。質量=378.10(MH)+。
實例140
(4R,5R)-4-(2-氟-5-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向15 ml可密封小瓶中添加(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(30 mg，0.084 mmol)與其區位異構體於三乙胺(2 mL)中之混合物。向此懸浮液中添加3-乙炔基-5-氟吡啶(12.28 mg，0.101 mmol)、三苯膦(6.65 mg，0.025 mmol)及碘化銅(I)(0.322 mg，1.690 μmol)。以氮氣使溶液脫氣20分鐘，接著快速添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(1.186 mg，1.690 μmol)且密封小瓶，加熱至90℃，且攪拌隔夜。次日，懸浮液已變均質且將反應液冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑。藉由矽膠層析(1% MeOH/99% CH2Cl2)純化粗殘餘物，得到單一峰。此單一峰為區位異構體之60:40混合物，隨後藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak AD-H管柱，4.6×250 mm，5 μm粒度，移動相：含35% MeOH之CO2(w/0.1%二乙胺)，管柱溫度：35℃，流動速率：2 mL/min)純化，得到(4R,5R)-4-(2-氟-5-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(25 mg，0.062 mmol，73.4%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.63(s,1H),8.51(d,J=4.0,1H),8.45(s,1H),8.14(dd,J=8.0,4.0,1H),7.69-7.64(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.05(brs,1H),5.39(d,J=4.0,1H),5.04(d,J=4.0,1H),LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.01分鐘。質量=396.20(MH)+。
實例141
(4R,5R)-4-(2-氟-5-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向15 ml可密封小瓶中添加(4R,5R)-4-(5-乙炔基-2-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(20 mg，0.067 mmol)之三乙胺(2 mL)溶液。向此懸浮液中添加4-溴-2-氟吡啶(15.24 mg，0.087 mmol)、三苯膦(5.24 mg，0.020 mmol)及碘化銅(I)(0.254 mg，1.332 μmol)。以氮氣使溶液脫氣20分鐘，接著快速添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.935 mg，1.332 μmol)且密封小瓶，加熱至90℃，且攪拌隔夜。次日，懸浮液已變均質且將反應液冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑。藉由首先以100% CH2Cl2溶離，接著以1% MeOH/99% CH2Cl2溶離之矽膠層析純化粗殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之(4R,5R)-4-(2-氟-5-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(9.1 mg，0.021 mmol，31.4%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.63(s,1H),8.51(d,J=4.0,1H),8.45(s,1H),8.14(dd,J=8.0,4.0,1H),7.69-7.64(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.05(brs,1H),5.39(d,J=4.0,1H),5.04(d,J=4.0,1H),LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.01分鐘。質量=396.20(MH)+。
實例142
(4R,5R)-4-(2-氟-5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向15 ml可密封小瓶中添加(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮(270 mg，0.760 mmol)於三乙胺(15 mL)中之混合物。向此懸浮液中添加3-乙炔基吡啶(94 mg，0.912 mmol)、三苯膦(59.8 mg，0.228 mmol)及碘化銅(I)(2.90 mg，0.015 mmol)。以氮氣使溶液脫氣20分鐘，接著快速添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(10.67 mg，0.015 mmol)且密封小瓶，加熱至90℃，且攪拌隔夜。次日，懸浮液已變均質且將反應液冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑。藉由矽膠層析(2% MeOH/98% CH2Cl2)純化粗殘餘物，得到(4R,5R)-4-(2-氟-5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮(210 mg，0.540 mmol，71.0%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.82(s,1H),8.64(d,J=4.0,1H),8.44(s,1H),8.14(d,J=8.0,1H),7.86,(d,J=8.0,1H),7.44-7.40(m,2H),7.38-7.36(m,1H),7.19-7.15(m,2H),5.64(brs,1H),5.38(d,J=4.0,1H),5.05(d,J=4.0,1H),LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.78分鐘。質量=378.16(MH)+。
實例143
(4R,5R)-4-(2-氟-5-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.95分鐘。質量=395.99(MH)+。
實例144
(4R,5R)-4-(5-氟-2-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。向15 ml可密封小瓶中添加(4R,5R)-4-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮(50 mg，0.141 mmol)與其區位異構體於三乙胺(3 mL)中之60:40混合物。向此懸浮液中添加3-乙炔基-5-氟吡啶(22.17 mg，0.183 mmol)、三苯膦(11.08 mg，0.042 mmol)及碘化銅(I)(0.536 mg，2.82 μmol)。以氮氣使溶液脫氣20分鐘，接著快速添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(1.976 mg，2.82 μmol)且密封小瓶，加熱至90℃，且攪拌隔夜。次日，懸浮液已變均質且將反應液冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑。藉由逆相層析純化粗殘餘物以分離單一峰(4R,5R)-5-(5-氟-2-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮(18.4 mg，0.046 mmol，49.8%產率)。此單一峰仍為區位異構體混合物。此單一峰為區位異構體之65:35混合物，隨後藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak AD-H管柱，4.6×250 mm，5 μm粒度，移動相：含35% MeOH之CO2(w/0.1%二乙胺)，管柱溫度：35℃，流動速率：2 mL/min)純化，得到1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.67(s,1H),8.54(s,1H),8.51(d,J=4.0,1H),7.79(d,J=4.0,1H),7.64-7.60(m,1H),7.42-7.39(m,2H),7.19-7.15(m,2H),6.00(brs,1H),5.36(d,J=4.0,1H),5.12(d,J=4.0,1H),LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.95分鐘。質量=395.99(MH)+。
實例145
(4R,5R)-4-(2-氟-5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(4- (三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮。向15 ml可密封小瓶中添加(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮(84 mg，0.207 mmol)與其區位異構體於三乙胺(3 mL)中之60:40混合物。向此懸浮液中添加3-乙炔基吡啶(25.7 mg，0.249 mmol)、三苯膦(16.31 mg，0.062 mmol)及碘化銅(I)(0.790 mg，4.15 μmol)。以氮氣使溶液脫氣20分鐘，接著快速添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(2.91 mg，4.15 μmol)且密封小瓶，加熱至90℃，且攪拌隔夜。次日，懸浮液已變均質且將反應液冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑。藉由逆相層析(Xterra Prep RP18 5 μM 30 mm×100 mm：0-100% A至B，A=90% H2O/10% MeOH，B=90%MeOH/10% H2O，改質劑0.1% TFA)純化粗殘餘物以分離單一峰。此單一峰仍為區位異構體混合物且藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak AD-H管柱，4.6×250 mm，5 μm粒度，移動相：含35% MeOH之CO2(w/0.1%二乙胺)，管柱溫度：35℃，流動速率：2 mL/min)進一步純化，得到(4R,5R)-4-(2-氟-5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮(12 mg，27%產率)。1H-NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.80(s,1H),8.62(d,J=4.0,1H),8.45(s,1H),8.13(d,J=8.0,1H),7.86(d,J=4.0,1H)7.77(d,J=8.0,2H),7.57(d,J=8.0,2H)7.37-7.34(m,1H),5.98(br s,1H),5.52(d,J=4.0,1H),4.87(d,J=4.0,1H),LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=2.05分鐘。質量=427.98(MH)+。
實例146
(4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(2-氟-5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.91分鐘。質量=393.92(MH)+。
實例147
(4R,5R)-4-(2-氟-5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.98分鐘。質量=396.13(MH)+。
實例148
(4R,5R)-4-(2-氟-5-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.89分鐘。質量=378.23(MH)+。
實例149
4-((4R,5R)-4-(2-氟-5-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)-2-側氧基噁唑啶-5-基)苯甲腈。LC/質譜(分析性HPLC方法1)：RT=1.71分鐘。質量=385.01(MH)+。
實例150
(4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(5-((2-環丙基吡啶-4-基)乙炔基)-2-氟吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法1)：RT=1.90分鐘。質量=433.98(MH)+。
實例151
(4R,5R)-4-(5-((6-環丙基吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.59分鐘。質量=418.17(MH)+。
實例152
(4R,5R)-4-(5-((2-環丙基吡啶-4-基)乙炔基)-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.16分鐘。質量=418.17(MH)+。
實例153
(4R,5R)-4-(5-((6-環丙基吡啶-2-基)乙炔基)-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.50分鐘。質量=418.17(MH)+。
實例154
(4R,5R)-4-(2-氟-5-(喹喏啉-6-基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.66分鐘。質量=429.16(MH)+。
實例155
(4R,5R)-4-(5-((5-環丙基吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法3)：RT=3.14分鐘。質量=418.10(MH)+。
實例156
(4R,5R)-4-(2-氟-5-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.31分鐘。質量=378.16(MH)+。
實例157
(4R,5R)-4-(2-氟-5-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。LC/質譜(分析性HPLC方法2)：RT=1.53分鐘。質量=352.18(MH)+。
使用與製備(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之方法來製備以下類似物。
實例168
(4R,5S)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(1H-四唑-5-基)噁唑啶-2-酮。向(4R,5S)-2-側氧基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-5-甲腈(35 mg，0.121 mmol)之甲苯(2 mL)溶液中添加鹽酸三乙胺(50.6 mg，0.364 mmol)及疊氮化鈉(23.68 mg，0.364 mmol)且將反應液加熱至回流。2日之後，將反應液傾入水(1 ml)中且以乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮為灰白色固體，藉由製備型HPLC方法4純化，提供(4R,5S)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(1H-四唑-5-基)噁唑啶-2-酮(30 mg，0.090 mmol，73.8%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 5.21-5.55(m,2H) 7.10(br. s.,3H) 7.34(d,J=7.93 Hz,1H) 7.39-7.49(m,4H) 7.51(d,J=7.32 Hz,1H) 7.57(dd,J=6.41,3.05 Hz,2H) 8.27(s,1H)。質譜：331.99(MH)+。
實例169
(4R,5S)-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。向(4R,5S)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(1H-四唑-5-基)噁唑啶-2-酮(18.6 mg，0.056 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液中添加碳酸鉀(38.8 mg，0.281 mmol)及碘甲烷(0.035 mL，0.561 mmol)且將反應混合物保持在50℃下6小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC方法16純化，提供(4R,5S)-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮(2.4 mg，6.60 μmol，11.76%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 4.43(s,3H) 5.27(s,1H) 5.75(s,1H) 7.39-7.46(m,4H) 7.49(t,J=7.63 Hz,1H) 7.55-7.62(m,3H) 8.69(s,1H)。質譜：344.11(M-H)-。
下表中之化合物係藉由以下製備：A：形成『芪』、不對稱胺基羥基化、形成噁唑啶酮、薗頭偶合(Sonagashira coupling)；B：使(4R,5R)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噁唑啶-2-酮與適當芳基鹵化物薗頭偶合；C：使(4R,5R)-4-(5-乙炔基吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮與適當芳基鹵化物薗頭偶合；D：醇醛(Aldol)、TBS保護、柯歇斯重排(Curtius rearrangement)/捕集(用BnOH)、形成噁唑啶酮、薗頭偶合；E：醇醛、柯歇斯重排/內部捕集以得到噁唑啶酮、薗頭偶合。
實例185
(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮。向攪拌之光學增濃之(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮(1.25 g，3.25 mmol)之三乙胺(70 mL)溶液中添加乙炔基苯(0.592 mL，5.28 mmol)、碘化銅(I)(67 mg，0.352 mmol)及三苯膦(653 mg，2.464 mmol)。氮氣鼓泡通過混合物並持續10分鐘，隨後在繼續氮氣鼓泡下添加二氯雙(三苯膦)鈀(II)(202 mg，0.282 mmol)。另外10分鐘之後，將反應混合物加熱至回流並持續16小時，冷卻至環境溫度，以EtOAc稀釋，以水(3次)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。管柱層析(25%-->40% EtOAc/Hex)提供光學增濃之(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮，其藉由對掌性SFC層析(Chiralcel OJ-H製備型管柱，30×250 mm，5μm，移動相：含40% MeOH(0.1% DEA)之CO2，在150巴下，溫度：35℃，流動速率：70.0 mL/min，歷時16分鐘，在280 nM下UV監測，tR=9.23分鐘)分離，提供(1.38 g，2.99 mmol，85%產率)純單一對映異構體(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.77(d,J=2.21 Hz,1H)8.57(s,1H) 8.56(d,J=2.20 Hz,1H) 8.07(t,J=2.05 Hz,1H) 7.58-7.66(m,2H) 7.44-7.52(m,3H) 7.39-7.45(m,1H) 7.28-7.39(m,2H) 5.67(d,J=6.62 Hz,1H) 5.04(d,J=6.62 Hz,1H)。13C NMR(126 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 157.28;157.24(d,J=240.70 Hz) 155.92(d,J=245.20 Hz) 151.63;147.70;136.78;135.02;131.57;129.43;128.89;126.63(dd,J=14.99,7.72 Hz) 121.51;119.47;117.83(dd,J=23.60,9.10 Hz) 117.50(dd,J=24.50,8.20 Hz);114.60(dd,J=26.34,4.54 Hz);92.86;85.76;78.12;59.43；C22H15F2N2O2之LCMS(ESI) m/z 計算值：377.11，實驗值377.20[M+H]+；C22H15F2N2O2之HRMS(ESI) m/z計算值：377.1096，實驗值377.1096[M+H]+。
藉由使用與製備(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之方法來製備以下類似物。
實例297及實例298
(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(E)-4-溴-2-(4-氟苯乙烯基)吡啶為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 8.64(d,J=5.2 Hz,1H),7.58(dd,J=7.8,1.7 Hz,2H),7.53(s,1H),7.35-7.49(m,6H),7.13(t,J=8.5 Hz,2H),6.66(br. s.,1H),5.59(d,J=5.8 Hz,1H),4.92(d,J=5.8 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) δ: 163.1,159.0,158.4,150.3,134.1,133.2,132.1,129.6,128.7,127.8,125.5,122.6,121.8,116.1,95.2,86.4,83.3,65.0。藉由對掌性製備型HPLC(Chiralpak AD,40% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例297)：質譜：359.3(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例298)：質譜：359.4(MH)+。
實例299
(4R,5R)-4-(2-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 8.39(d,J=0.9 Hz,1H),8.11(dd,J=9.0,2.0 Hz,1H),7.56(dd,J=7.8,1.7 Hz,2H),7.35-7.46(m,4H),7.07-7.22(m,3H),6.77(s,1H),5.37(d,J=5.2 Hz,1H),5.04(d,J=5.2 Hz,1H)。19F NMR(CDCl3)δ: -70.65(d,J=13.0 Hz,1F),-111.45(br. s.,1F)。13C NMR(CDCl3) δ: 163.2,158.8,159.6,150.5,140.8,139.8,131.8,131.0,129.3,128.7,122.0,121.2,121.2,119.8,116.6,112.7,93.8,84.0,83.6,58.0。質譜：377.2(MH)+。
實例300
(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(2-甲氧基-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。在0℃下向(4R,5R)-4-(2-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(10 mg，0.027 mmol)之甲醇(0.25 mL)溶液中添加氫氧化鉀(14.9 mg，0.266 mmol)之甲醇(0.25 mL，6.18 mmol)溶液。在0℃下1小時之後，在室溫下攪拌反應液24小時。藉由添加固體氯化銨(30 mg)來淬滅反應且濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。藉由製備型HPLC(TFA/MeOH，sunfire管柱)純化產物且濃縮得到7.7 mg(73%)。1H NMR(CDCl3) δ: 8.38(d,J=2.1 Hz,1H),7.84-7.88(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.43(td,J=7.9,5.8 Hz,1H),7.36-7.40(m,3H),7.24(dd,J=7.6,0.6 Hz,1H),7.19(dt,J=9.4,2.0 Hz,1H),7.09-7.15(m,1H),5.90(s,1H),5.37(d,J=4.3 Hz,1H),4.98(d,J=4.3 Hz,1H),4.00(s,3H)。13C NMR(CDCl3) δ: 163.1,160.1,158.8,150.1,141.1,137.8,131.7,130.7,128.7,128.6,122.7,121.4,121.1,121.1,116.0,114.1,112.8,91.8,85.4,83.1,58.6,54.1。質譜：389.2(MH)+。
實例301
(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-(苯基乙炔基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮。在1 mL閃爍小瓶中，以氮氣淨化光學增濃之(4R,5R)-4-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮(20 mg，0.054 mmol)及乙炔基苯(0.014 mL，0.129 mmol)於三乙胺(1.5 mL)中之懸浮液並持續30分鐘。添加三苯膦(3.7 mg，0.014 mmol)且攪拌懸浮液5分鐘。向其中添加碘化銅(I)(0.408 mg，2.144 μmol)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(1.8 mg，2.6 μmol)。再以氮氣淨化小瓶5分鐘，蓋上蓋子，且浸漬於90℃浴中5小時。將反應液冷卻至室溫且濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且傾入水中。以乙酸乙酯稀釋混合物，以水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。首先藉由逆相HPLC(TFA/MeOH/sunfire管柱)純化該物質，得到光學增濃之區位異構體混合物。藉由對掌性製備型HPLC(Chiralpak AD，A=庚烷/0.1% DEA，B=乙醇，40%→60%，歷經35分鐘)進一步純化該物質，得到標題化合物(3.4 mg)。1H NMR(CDCl3) δ: 8.52(d,J=0.9 Hz,1H),7.75(d,J=5.8 Hz,1H),7.63(dd,J=7.3,2.1 Hz,2H),7.38-7.44(m,3H),7.23-7.27(m,1H),7.11-7.17(m,2H),5.79(br. s.,1H),5.64(d,J=5.5 Hz,1H),5.08(d,J=5.5 Hz,1H)。1H NMR(CDCl3) δ: 8.51(d,J=0.9 Hz,1H),7.73(d,J=5.5 Hz,1H),7.63(dd,J=7.6,1.8 Hz,2H),7.39-7.46(m,3H),7.23-7.27(m,1H),7.10-7.16(m,2H),5.95(br. s.,1H),5.61(d,J=5.5 Hz,1H),5.13(d,J=5.8 Hz,1H)。質譜：395.2(MH)+。
實例302
((4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(2-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 8.37(d,J=1.2 Hz,1H),8.11(dd,J=8.9,2.1 Hz,1H),7.56(dd,J=7.6,1.8 Hz,2H),7.35-7.42(m,3H),7.21-7.26(m,1H),7.07-7.14(m,2H),6.99(s,1H),5.57(d,J=5.8 Hz,1H),5.07(d,J=5.8 Hz,1H)。19F NMR(CDCl3) δ: -71.32(br. s.,1F),-117.12(br. s.,1F),-123.54(d,J=8.7 Hz,1F)。質譜：395.1(MH)+。
實例303
(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(2-甲氧基-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(2-甲氧基-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以((4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(2-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 8.33(d,J=2.1 Hz,1H),7.83(d,J=1.8 Hz,1H),7.50-7.54(m,2H),7.33-7.38(m,3H),7.20-7.25(m,1H),7.03-7.10(m,2H),6.06(s,1H),5.54(d,J=5.2 Hz,1H),4.98(d,J=5.2 Hz,1H),3.88(s,3H)。19F NMR(CDCl3) δ: -119.97--115.26(m,1F),-123.84(br. s.,1F)。質譜：407.1(MH)+。
實例304
(4R,5R)-4-(5-氟-2-(苯基乙炔基)吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)噁唑啶-2-酮。藉由鼓泡氮氣30分鐘使光學增濃之(4R,5R)-4-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)噁唑啶-2-酮(38 mg，0.107 mmol)於三乙胺(1.1 mL，8.03 mmol)中之懸浮液脫氣。向其中添加乙炔基苯(15 μL，0.134 mmol)及三苯膦(3.7 mg，0.014 mmol)。再鼓泡5分鐘之後，以碘化銅(I)(0.408 mg，2.14 μmol)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(1.8 mg，2.6 μmol)處理反應液，短暫鼓泡氮氣，密封，且在90℃下加熱5小時。濃縮反應液，溶解於最少量之二氯甲烷中，以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(25%→50% EtOAc/Hex)得到兩種區位異構體之混合物。藉由對掌性製備型HPLC(Chiralcel OD，40% EtOH/庚烷/0.1% DEA)進一步純化此物質，得到9.6 mg(23%)。1H NMR(CDCl3) δ: 8.49(d，J=1.2 Hz,1H),7.76(d,J=5.8 Hz,1H),7.58-7.67(m,2H),7.51(td,J=7.5,1.5 Hz,1H),7.35-7.48(m,4H),7.23-7.28(m,1H),7.16(ddd,J=9.8,8.9,0.8 Hz,1H),6.28(br. s.,1H),5.62(d,J=5.8 Hz,1H),5.17(d,J=5.8 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) δ: 160.1,158.4,156.2,140.8,139.2,135.3,132.2,131.4,129.5,128.6,127.5,125.2,124.9,124.5,121.8,116.2,90.2,87.3,79.3,56.6。19F NMR(CDCl3) δ: -117.69(d,J=8.7 Hz,1F),-132.34(d,J=8.7 Hz,1F)。質譜：377.2(MH)+。
實例305及實例306
(4R,5R)-4-(3-氟-6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(3-氟-6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5-苯 基噁唑啶-2-酮。藉由鼓泡氮氣30分鐘使光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-苯基噁唑啶-2-酮(96 mg，0.285 mmol)於三乙胺(3.0 mL，21.4 mmol)中之懸浮液脫氣。向其中添加乙炔基苯(39 μL，0.36 mmol)及三苯膦(9.7 mg，0.037 mmol)。再鼓泡5分鐘之後，以碘化銅(I)(1.1 mg，5.7 μmol)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(4.8 mg，6.8 μmol)處理反應液，短暫鼓泡氮氣，密封，且在90℃下加熱5小時。濃縮反應液，溶解於最少量之二氯甲烷中，以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。管柱層析(25%→50% EtOAc/Hex)得到外消旋體。1H NMR(CDCl3) δ: 7.58-7.69(m,3H),7.34-7.51(m,9H),5.92(br. s.,1H),5.62-5.69(m,2H)。13C NMR(CDCl3) δ: 158.2,157.6,143.5,143.4,139.6,139.0,132.2,129.8,129.4,129.0,128.6,126.5,124.5,121.9,89.8,87.5,80.5,59.2。19F NMR(CDCl3) δ: -124.54(br. s.,1F)。藉由製備型HPLC(Chiralcel OD,13% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例305)：質譜：359.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例306)：質譜：359.2(MH)+。
實例307及實例308
(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以光學增濃之(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2-氟苯基)噁唑啶-2-酮及苯乙炔為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 7.77(t,J=7.8 Hz,1H),7.61(dd,J=7.3,1.8 Hz,2H),7.47-7.57(m,2H),7.33-7.46(m,5H),7.20-7.28(m,1H),7.06-7.17(m,1H),6.75(s,1H),5.84(d,J=5.2 Hz,1H),5.00(d,J=5.2 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) δ: 160.2,159.1,158.8,143.7,137.7,132.2,130.9,129.3,128.5,127.8,127.3,125.6,124.8,122.1,120.1,116.0,90.1,88.4,79.0,64.1。19F NMR(CDCl3) δ: -117.43(br. s.,1F)。藉由製備型HPLC(Chiralcel OD，37% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例307)：質譜：359.3(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例308)：質譜：360.2(MH)+。
實例309及實例310
(4R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(2,4-二氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基) 吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(6-溴吡啶-2-基)甲基膦酸二乙酯及2,4-二氟苯甲醛為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 7.79(t,J=7.8 Hz,1H),7.61(dd,J=7.3,1.8 Hz,2H),7.48-7.57(m,2H),7.37-7.44(m,4H),6.98(td,J=8.2,1.8 Hz,1H),6.89(ddd,J=10.5,8.5,2.3 Hz,1H),6.52(br. s.,1H),5.79(d,J=5.5 Hz,1H),4.99(d,J=5.5 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) δ: 163.5,160.4,158.7,158.5,143.8,137.7,132.2,129.4,129.0,128.5,127.4,122.0,121.6,119.9,112.1,104.6,90.2,88.3,78.7,64.0。19F NMR(CDCl3) δ: -108.67(d,J=8.7 Hz,1F),-113.26(br. s.,1F)。藉由製備型HPLC(Chiralcel OD，38% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例309)：質譜：377.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例310)：質譜：377.2(MH)+。
實例311及實例312
(4R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-4-(6-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶- 2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(2,4-二氟苯基)-4-(6-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(6-溴吡啶-2-基)甲基膦酸二乙酯、2,4-二氟苯甲醛及3-氟苯乙炔為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 7.82(t,J=7.8 Hz,1H),7.50-7.59(m,2H),7.30-7.46(m,4H),7.09-7.16(m,1H),6.97-7.03(m,1H),6.90(ddd,J=10.6,8.6,2.4 Hz,1H),6.16(s,1H),5.79(d,J=5.5 Hz,1H),4.98(d,J=5.5 Hz,1H)。19F NMR(CDCl3) δ: -108.57(t,J=8.7 Hz,1F),-112.91(q,J=8.7 Hz,1F),-113.52--113.23(m,1F)。藉由製備型HPLC(Chiralcel OJ，30% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例311)：質譜：395.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例312)：質譜：395.3(MH)+。
實例313及實例314
(4R,5R)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5-(2,4,6-三氟苯基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5-(2,4,6-三氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(6-溴吡啶-2-基)甲基膦酸二乙酯及2,4,6-三氟苯甲醛為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 7.81(t,J=7.8 Hz,1H),7.57-7.65(m,2H),7.54(d,J=7.9 Hz,1H),7.34-7.48(m,4H),6.77(t,J=8.4 Hz,2H),6.69(br. s.,1H),5.84(d,J=6.7 Hz,1H),5.21(d,J=6.7 Hz,1H)。19F NMR(CDCl3) δ: -104.95(br. s.,1F),-113.52--109.06(m,2F)。藉由製備型HPLC(Chiralcel OJ，42% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例313)：質譜：395.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例314)：質譜：396.2(MH)+。
實例315及實例316
(4R,5R)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(2-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(6-溴吡啶-2-基)甲基膦酸二乙酯及3,5-二氟苯甲醛為起始物來製備。1H NMR(CDCl3) δ: 7.81(t,J=7.9 Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),7.56(d,J=7.9 Hz,1H),7.36-7.47(m,4H),7.05-7.13(m,2H),7.03(s,1H),6.84(tt,J=8.7,2.3 Hz,1H),5.68(d,J=5.5 Hz,1H),4.94(d,J=5.5 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) δ: 163.4,158.8,158.4,144.0,142.4,137.9,132.2,129.4,128.6,127.3,121.9,119.7,108.8,108.8,104.4,90.4,88.2,82.2,64.6。19F NMR(CDCl3) δ: -108.32(d,J=8.7 Hz,1F)。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD,40% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例315)：質譜：377.2(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例316)：質譜：377.2(MH)+。
實例317及實例318及實例319及實例320
(4S,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4- 基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮。向燒瓶中饋入N-(二苯亞甲基)-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)甲胺(0.21 g/mL於甲苯中，1.5 mL，0.85 mmol)且濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(5.5 mL)中，且冷卻至-78℃。向其中逐滴添加t-BuLi(1.7 M於戊烷中，0.60 mL，1.02 mmol)。20分鐘之後，以嘧啶-4-甲醛(91 mg，0.85 mmol)處理所得溶液。在-78℃下攪拌10分鐘之後，使反應液在浴中逐漸升溫至室溫。以乙醚稀釋反應液，藉由添加水來淬滅，且在攪拌下升溫至室溫。分離各層。以鹽水洗滌有機物且濃縮得到膠黏固體。將粗產物溶解於甲醇(6 mL)中且以甲氧胺鹽酸鹽(212 mg，2.54 mmol)處理。在室溫下攪拌反應液隔夜。濃縮反應液，溶解於甲醇中，且負載於中等陽離子交換筒(6 g筒)上。以若干體積之甲醇沖洗筒，棄置甲醇。以2 M氨之甲醇溶液溶離產物且濃縮，得到277 mg橙色膠狀物。將粗胺基醇溶解於四氫呋喃(5 mL)中，冷卻至0℃，且以羰基二咪唑(149 mg，0.919 mmol)處理。移除冰浴且繼續攪拌隔夜。藉由製備型HPLC(Sunfire管柱，TFA/MeOH)純化物質以分離兩種主要溶離份(F1=第一溶離，F2=第二溶離)。F1(反式)：1H NMR(CDCl3)d: 9.29(d,J=1.4 Hz,1H),8.87(d,J=5.2 Hz,1H),8.78(d,J=1.7 Hz,1H),8.70(d,J=1.8 Hz,1H),8.03(t,J=1.9 Hz,1H),7.63(dd,J=5.0,0.5 Hz,1H),7.54-7.61(m,2H),7.37-7.43(m,3H),6.50(br. s.,1H),5.41(d,J=5.2 Hz,1H),5.23(d,J=5.2 Hz,1H)。13CNMR(CDCl3)d: 165.3,158.9,158.4,157.7,152.6,146.9,136.3,134.7,131.8,129,2,128.6,122.1,121.2,117.6,94.0,85.2,82.8,58.9。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD，78% EtOH/庚烷/0.1%DEA)解析F1之對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例317)：質譜：343.3(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例318)：質譜：343.3(MH)+。F2(順式)：1H NMR(CDCl3) d: 9.28(d,J=1.2 Hz,1H),8.86(d,J=5.2 Hz,1H),8.77(d,J=0.9 Hz,1H),8.69(s,1H),8.02(t,J=1.8 Hz,1H),7.62(d,J=5.0 Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),7.35-7.43(m,3H),6.79(br. s.,1H),5.40(d,J=5.2 Hz,1H),5.22(d,J=5.2 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) d: 165.4,158.9,158.4,157.8,152.5,146.8,136.3,134.8,131.8,129.2,128.6,122.1,121.2,117.6,93.9,85.2,82.8,58.9。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD，78% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析F2之對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例319)：質譜：343.3(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例320)：質譜：343.3(MH)+。
實例321及實例322及實例323及實例324
(4S,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(噠嗪-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(噠嗪-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(噠嗪-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(噠嗪-4-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，使用噠嗪-4-甲醛來製備。F1(反式)：1H NMR(CDCl3) d: 9.33(dd,J=5.3,1.1 Hz,1H),9.18(d,J=1.1 Hz,1H),8.86(d,J=1.8 Hz,1H),8.53(d,J=2.1 Hz,1H),7.94(t,J=2.0 Hz,1H),7.56-7.61(m,2H),7.52(dt,J=5.3,1.2 Hz,1H),7.39-7.45(m,3H),5.89(br. s.,1H),5.43(d,J=7.0 Hz,1H),4.80(d,J=7.0 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) d: 156.7,153.6,151.6,148.3,146.7,136.3,136.3,132.5,131.8,129.4,128.6,122.6,121.8,121.8,94.7,84.7,81.4,61.5。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD，78% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析F1之對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例321)：質譜：343.3(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例322)：質譜：343.3(MH)+。F2：1H NMR(CDCl3) d: 9.30(dd,J=5.3,1.1 Hz,1H),9.17(d,J=0.9 Hz,1H),8.84(d,J=1.8 Hz,1H),8.52(d,J=2.0 Hz,1H),7.93(t,J=2.0 Hz,1H),7.54-7.62(m,2H),7.48-7.54(m,1H),7.36-7.45(m,3H),6.47(br. s.,1H),5.42(d,J=7.0 Hz,1H),4.82(d,J=7.0 Hz,1H)。13C NMR(CDCl3) d: 157.1,153.4,151.5,148.4,146.7,136.4,136.4,132.7,131.8,129.4,128.6,122.7,121.8,121.7,94.7,84.7,81.4,61.5。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD，70% EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析F2之對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例323)：質譜：343.3(MH)+。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例324)：質譜：343.3(MH)+。
實例325及實例326及實例327及實例328
(4S,5S)-5-(2,5-二氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基) 噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(2,5-二氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮,(4R,5S)-5-(2,5-二氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-5-(2,5-二氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，使用2,5-二氯苯甲醛來製備。藉由Biotage(35-45% EtOAc/Hex)純化該物質以分離兩種主要溶離份(F1=第一溶離，F2=第二溶離)。F1(反式)：1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ: 8.72(d,J=1.8 Hz,1H),8.49(d,J=2.0 Hz,1H),7.94(t,J=2.0 Hz,1H),7.52-7.56(m,3H),7.45(s,1H),7.37(d,J=1.8 Hz,1H),7.36(d,J=2.0 Hz,1H),7.31(dd,J=3.0,1.3 Hz,2H),5.66(d,J=4.5 Hz,1H),5.01-5.20(m,1H),4.72(d,J=4.5 Hz,1H),13C-NMR(CDCl3,101 MHz) δ: 158.2,157.5,152.2,146.5,136.8,135.9,134.4,133.5,131.4,130.8,130.0,129.9,129.3,128.8,128.1,126.6,121.7,120.8,93.5,84.8,80.8,60.8。質譜：409.1(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD21×250 mm，10 μm，50% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作25分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例325)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例326)。F2(順式)：1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ: 8.53(d,J=1.8 Hz,1H),8.26(d,J=2.0 Hz,1H),7.56(td,J=4.6,2.9 Hz,3H),7.37-7.43(m,4H),7.11-7.14(m,2H),6.26(d,J=8.0 Hz,1H),6.09(br. s.,1H),5.44(d,J=8.3 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,101 MHz) δ: 157.5,152.0,146.6,136.2,133.7,133.3,131.4,131.0,130.1,129.7,128.7,128.5,128.1,126.9,121.7,119.9,101.4,93.4,84.5,78.3,56.5。質譜：409.1(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralcel OD 21×250 mm，10 μm，25% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作50分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例327)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例328)。
實例329及實例330及實例331及實例332
(4S,5S)-5-(2,3-二氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基) 噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(2,3-二氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮,(4R,5S)-5-(2,3-二氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-5-(2,3-二氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，使用2,3-二氯苯甲醛來製備。藉由Biotage(35-40% EtOAc/Hex)純化該物質以分離兩種主要溶離份(F1=第一溶離，F2=第二溶離)。F1(反式)：1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ: 8.74(d,J=1.8 Hz,1H),8.53(d,J=2.0 Hz,1H),7.95(t,J=2.0 Hz,1H),7.54-7.58(m,2H),7.51(dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),7.43-7.47(m,1H),7.37-7.40(m,3H),7.30-7.36(m,1H),7.06(s,1H),5.73(d,J=4.0 Hz,1H),4.71(d,J=4.0 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,101 MHz) δ: 170.9,158.3,152.2,146.5,137.6,136.0,134.6,133.6,131.4,130.6,129.3,128.8,128.2,127.8,124.4,121.7,120.8,93.6,84.8,81,4,60.6,60.1。質譜：409.1(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AS 21×250 mm,10 μm，50% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作25分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例329)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例330)。F2(順式)：1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ: 8.50(s,1H),8.23(s,1H),7.53-7.57(m,3H),7.39-7.41(m,3H),7.29-7.31(m,1H),7.27(dd,J=7.9,0.9 Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),6.28-6.35(m,2H),5.46(d,J=8.0 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,101 MHz) δ: 157.8,151.8,146.4,136.2,134.2,132.9,131.5,131.4,130.2,128.8,128.6,128.2,127.8,127.4,125.0,124.4,121.7,119.9,93.3,89.8,84.6,79.0。質譜：409.1(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralcel OD 21×250 mm，10 μm，15% B等位溶劑，流動速率：60 mL/min，UV 220，運作50分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例331)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例332)。
實例333及實例334及實例335及實例336
(4S,5S)-5-(2-甲氧基苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基) 噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(2-甲氧基苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮,(4R,5S)-5-(2-甲氧基苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-5-(2-甲氧基苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，使用2-甲氧基苯甲醛來製備。藉由Biotage(60-80% EtOAc/Hex)純化該物質以分離兩種主要溶離份(F1=第一溶離，F2=第二溶離)。F1(反式)：1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ: 8.74(d,J=1.5 Hz,1H),8.49(d,J=2.0 Hz,1H),7.94(t,J=2.0 Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.43(dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.35-7.40(m,4H),7.00-7.07(m,1H),6.91-6.96(m,2H),5.57(d,J=5.0 Hz,1H),4.78(d,J=5.0 Hz,1H),3.76(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,101 MHz) δ: 159.0,155.6,151.7,146.6,135.8,135.5,131.4,129.7,128.7,128.1,125.7,125.6,121.9,120.6,120.5,110.3,93.2,85.1,81.3,60.5,54.8。質譜：371.2(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AS 21×250 mm，10 μm，30% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作45分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例333)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例334)。F2(順式)：1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ: 8.40(d,J=2.0 Hz,1H),8.12(d,J=2.0 Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),7.46(t,J=2.0 Hz,1H),7.35-7.38(m,3H),7.27(dd,J=7.7,0.6 Hz,1H),7.08-7.14(m,1H),6.93(s,1H),6.79-6.87(m,1H),6.58(d,J=7.8 Hz,1H),6.20(d,J=8.3 Hz,1H),5.33(d,J=8.5 Hz,1H),3.70(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,101 MHz) δ: 159.1,154.1,151.1,146.9,136.5,132.1,131.3,129.3,128.6,128.1,125.3,122.7,121.9,120.3,119.2,109.2,92.6,85.0,77.7,60.1,57.4,54.6。質譜：371.2(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AS 21×250 mm，10 μm，25% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作40分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例335)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例336)。
實例337及實例338及實例339
(±)-(4R,5R)-5-(噁唑-2-基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-5-(噁唑-2-基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-5-(噁唑-2-基)-4-(5-(苯基乙 炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，使用噁唑-2-甲醛來製備。藉由矽膠層析(25%→55% EtOAc/DCM)純化反應混合物，得到兩種溶離份，即F1(較快溶離，反式)及F2(較慢溶離，順式)。F2(實例337，外消旋)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ: 8.53(d,J=2.0 Hz,1H),8.35(d,J=2.3 Hz,1H),7.88-7.70(m,2H),7.60-7.48(m,2H),7.46-7.29(m,3H),7.00(d,J=0.8 Hz,1H),6.19(d,J=9.0 Hz,1H),5.61(d,J=9.0 Hz,1H)；13C NMR(101 MHz,CD3OD) δ: 159.6,152.3,147.6,141.8,138.2,133.5,132.7,130.3,129.7,128.1,121.8,94.4,85.5,76.0,58.2；LC/質譜(分析性HPLC方法15)：RT=2.10分鐘。質量=332.2(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD，EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析F1之對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例338，F1對映異構體1)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例339，F1對映異構體2)。F1對映異構體1：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 8.77(s,1H),8.58(s,1H),7.96(t,J=1.9 Hz,1H),7.80(d,J=0.8 Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.44-7.36(m,3H),7.25(d,J=0.5 Hz,1H),6.54(s,1H),5.60(d,J=6.8 Hz,1H),5.39(d,J=6.8 Hz,1H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ: 157.7,156.9,152.1,146.0,140.8,136.2,133.1,131.4,128.9,128.2,127.6,121.6,93.9,84.5,57.0,40.5,13.8。質譜：332.2(MH)+。F1對映異構體2：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 8.77(s,1H),8.59(br. s.,1H),7.97(s,1H),7.80(d,J=0.8 Hz,1H),7.65-7.48(m,2H),7.47-7.31(m,3H),7.25(d,J=0.8 Hz,1H),6.45(s,1H),5.60(d,J=7.0 Hz,1H),5.40(d,J=7.0 Hz,1H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ: 157.7,156.8,152.0,145.9,140.8,136.2,133.2,131.4,128.9,128.2,127.6,121.6,94.0,84.5,56.9,22.3,13.8。質譜：332.2(MH)+。
實例340及實例341及實例342
(±)-(4R,5R)-5-(噁唑-2-基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(嘧啶-4-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛來製備。藉由矽膠層析(0%→50% EtOAc/DCM)純化反應混合物，得到兩種溶離份，即F1(較快溶離，反式)及F2(較慢溶離，順式)。F2(實例340，外消旋)：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 8.55(d,J=1.8 Hz,1H),8.31(d,J=2.0 Hz,1H),7.69(t,J=1.9 Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),7.47-7.35(m,3H),7.29(d,J=1.8 Hz,1H),6.31(d,J=8.3 Hz,1H),6.15(dd,J=2.0,0.5 Hz,1H),5.53(d,J=8.3 Hz,1H),3.60(s,3H)。質譜：345.3(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD,EtOH/庚烷/0.1% DEA)解析F1之對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例341，F1對映異構體1)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例342，F1對映異構體2)。F1對映異構體1：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.78(d,J=1.5 Hz,1H),8.57(s,1H),7.93(s,1H),7.60-7.54(m,2H),7.53(d,J=1.8 Hz,1H),7.44-7.36(m,3H),6.53(s,1H),6.50(d,J=2.0 Hz,1H),5.41(d,J=7.8 Hz,1H),5.20(d,J=7.8 Hz,1H),3.87(s,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 157.1,152.2,145.8,138.3,136.1,135.8,133.0,131.4,129.0,128.2,121.5,121.1,105.6,94.2,84.4,58.8,36.9,29.3。質譜：345.3(MH)+。F1對映異構體2：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.78(s,1H),8.57(br. s.,1H),7.93(s,1H),7.59-7.54(m,2H),7.53(d,J=2.0 Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),6.50(d,J=1.8 Hz,1H),6.44(s,1H),5.41(d,J=7.8 Hz,1H),5.19(d,J=7.8 Hz,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 157.0,152.3,145.9,138.3,136.0,135.9,131.4,129.0,128.2,121.5,105.5,94.1,84.4,58.8,36.9,29.3。質譜：345.3(MH)+。
實例343及實例344
(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)-4-甲基噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)-4-甲基噁唑啶-2-酮。根據與(4S,5S)-4-甲基-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-4-甲基-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-氟苯甲醛、2-溴-3-氟吡啶為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.85(s,1H),8.70(s,1H),8.50(m,1H),8.03(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.22-7.20(m,2H),7.14-7.11(m,2H),6.69(s,1H),5.45(s,1H),1.37(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 163.3(d,J=249),160.4(d,J=263),158.2,152.3,147.3,146.2,138.1,136.6,131.7,128.8,128.1,125.2,123.7,123.5,119.5,116.1,90.9,87.4,86.7,60.5,22.7。質譜：392.1(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AS 21×250 mm，10 μm，40%B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作60分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例343)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例344)。
實例345及實例346
(4S,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(噻吩-2-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(噻吩-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以2-(5-溴吡啶-3基)乙酸及噻吩-2-甲醛為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.74(d,J=1.8,1H),8.43(d,J=2.1,1H),7.88(m,1H),7.57-7.55(m,2H),7.44(m,1H),7.39-7.38(m,2H),7.14(bs,1H),7.10(m,1H),7.05-7.03(m,1H),5.50(d,J=7.9,1H),5.04(d,J=7.9,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 158.4,152.8,146.8,138.3,136.3,133.4,132.2,131.9,129.3,128.7,127.8,127.5,122.2,121.2,94.0,85.3,81.7,62.7,60.6。質譜：347.0(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，40% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作35分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例345)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例346)。
實例347及實例348
(4R,5R)-4-(4-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮,(4S,5S)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及1-氯-3-乙炔基苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.67(d,J=5.2,1H),7.57(m,1H),7.53(s,1H),7.48-7.45(m,3H),7.43-7.41(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.16-7.13(m,2H),6.08(s,1H),5.60(d,J=5.8,1H),4.93(d,J=5.8,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 163.1(d,J=243),130.0,129.9,158.6,158.5,150.4,134.6,134.0,132.7,131.9,130.2,130.0,129.9,127.8,127.7,125.5,123.5,122.5,116.2,116.0,93.5,87.2,83.3,64.9。質譜：393.0(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，20% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作30分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例347)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例348)。
實例349及實例350
(4R,5R)-4-(4-((4-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-((4-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮,(4S,5S)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及1-氯-4-乙炔基苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.66(d,J=4.3,1H),7.52-7.50(m,3H),7.47-7.45(m,2H),7.41-7.38(m,3H),7.16-7.13(m,2H),6.21(s,1H),5.60(d,J=5.8,1H),4.92(d,J=5.8,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 163.1(d,J=248.6),158.7,158.5,150.4,135.9,134.1,133.3,132.9,129.1,127.8,127.7,125.5,122.5,120.3,116.2,116.0,94.0,87.2,83.3,64.9,50.5,42.4。質譜：392.9(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，17%B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作35分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例349)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例350)。
實例351及實例352
(4R,5R)-4-(4-((2-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-4-(5-((2-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮,(4S,5S)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及1-氯-2-乙炔基苯為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.68(d,J=5.5,1H),7.62-7.60(m,1H),7.55(bs,1H),7.50-7.45(m,4H),7.39-7.36(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.16-7.13 9m,2H),6.07(s,1H),5.62(d,J=5.8,1H),4.93(d,J=5.8,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 163.1(d,J=248.6),158.6,158.4,150.4,136.5,134.0,133.7,132.8,130.7,129.7,127.8,127.7,126.8,125.6,122.6,121.9,116.2,116.0,91.7,83.3,64.9,42.2。質譜：392.9(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，45% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作35分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例351)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例352)。
實例353及實例354
(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(4-((2-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(4-((2-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮、(4S,5S)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及1-乙炔基-2-氟苯為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.62-8.71(m,1H),7.51-7.61(m,2H),7.38-7.50(m,4H),7.09-7.23(m,4H),6.27(s,1H),5.61(d,J=5.8 Hz,1H),4.92(d,J=5.8 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 163.1(d,J=247.6),163.0(d,J=253.4),158.7,158.4,150.4,134.0,133.8,132.8,131.5,127.8,127.7,125.6,124.4,122.6,116.2,116.0,115.8,110.7,91.1,88.5,83.3,64.9。質譜：377.0(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，12% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作45分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例353)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例354)。
實例355及實例356
(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(4-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2- 基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(4-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮、(4S,5S)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及1-乙炔基-3-氟苯為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ: 8.67(d,J=4.9 Hz,1H),7.53(s,1H),7.44-7.49(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.26-7.28(m,1H),7.12-7.17(m,3H),6.21(s,1H),5.60(d,J=5.8 Hz,1H),4.93(d,J=5.8 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 163.1(d,J=247.6),162.5(d,J=247.6),158.7,158.5,150.4,134.0,132.7,130.4,130.3,128.0,127.8,125.5,123.7,122.6,119.0,118.8,117.1,116.2,93.7,87.0,83.3,64.9。質譜：377.0(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，10% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作55分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例355)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例356)。
實例357及實例358
(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(4-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(4-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-苯基-4-(4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮、(4S,5S)-4-(4-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)噁唑啶-2-酮及1-乙炔基-4-氟苯為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.65(d,J=4.9 Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),7.52(s,1H),7.44-7.49(m,2H),7.40(dd,J=5.0,1.4 Hz,1H),7.08-7.17(m,4H),6.27(s,1.H),5.59(d,J=5.8 Hz,1H),4.92(d,J=5.8 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 163.3(d,J=252.4),163.1(d,J=248.6),158.7,158.5,150.3,134.2,134.1,134.0,133.0,127.8,127.7,125.4,122.5,118.0,117.9,116.2,116.0,94.2,86.1,83.3,65.0。質譜：377.0(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，12% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作55分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例357)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例358)。
實例359及實例360
(4S,5S)-5-(4-氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-氯苯甲基膦酸二乙酯為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.80(s,1H),8.42(s,1H),7.89(t,J=2.1 Hz,1H),7.55-7.63(m,2H),7.38-7.46(m,5H),7.27(d,J=8.5 Hz,2H),6.18(s,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.80(d,J=7.6 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 158.3,153.1,146.9,136.3,135.7,134.9,133.4,131.9,129.6,129.3,128.7,127.4,122.1,121.5,94.3,85.1,62.6。質譜：374.8(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，25% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作75分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例359)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例360)。
實例361及實例362
(4S,5S)-5-(3-氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(3-氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以1-(溴甲基)-3-氯苯為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.81(br. s.,1H),8.43(br. s.,1H),7.91(t,J=2.0 Hz,1H),7.54-7.64(m,2H),7.36-7.47(m,6H),7.13-7.21(m,1H),6.39(s,1H),5.30(d,J=7.3 Hz,1H),4.83(d,J=7.3 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 158.3,153.1,146.9,138.6,136.3,135.4,133.5,131.9,130.6,129.9,129.3,128.7,126.1,124.1,122.1,121.5,94.2,85.1,84.9,62.4,53.6。質譜：374.8(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，25% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作60分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例361)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例362)。
實例363及實例364
(4S,5S)-5-(2-氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(2-氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以1-(溴甲基)-2-氯苯為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.79(d,J=1.5 Hz,1H),8.55(d,J=2.1 Hz,1H),7.98(t,J=2.1 Hz,1H),7.56-7.62(m,3H),7.36-7.48(m,6H),6.08(br. s.,1H),5.77(d,J=4.6 Hz,1H),4.78(d,J=4.6 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 158.5,152.9,147.1,136.3,135.4,134.8,131.9,131.7,130.5,130.3,129.2,128.6,127.7,127.0,122.2,121.3,94.0,85.3,82.1,61.2。質譜：374.8(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，25%B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作55分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例363)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例364)。
實例365
4-((4R,5R)-2-側氧基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-5-基)苯甲腈。根據與(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-(溴甲基)苯甲腈為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.80(d,J=1.8 Hz,1H),8.44(d,J=2.1 Hz,1H),7.90(t,J=2.0 Hz,1H),7.75(d,J=8.5 Hz,2H),7.53-7.63(m,2H),7.35-7.48(m,5H),5.39(d,J=7.3 Hz,1H),4.77(d,J=7.3 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 158.1,153.2,146.8,141.7,136.4,133.3,133.2,131.9,129.4,128.7,126.4,122.0,121.6,118.1,113.6,94.5,85.0,84.5,62.4,43.8,15.0。質譜：365.9(MH)+。藉由SFC製備型HPLC(Chiralpak AS-H，含20% MeOH之CO2)進一步純化樣本。
實例366及實例367
(4S,5S)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)噁唑 啶-2-酮及(4R,5R)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。根據與(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(6-溴吡啶-2-基)甲基膦酸二乙酯及菸鹼醛為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.78(d,J=2.1 Hz,1H),8.67(dd,J=4.9,1.5 Hz,1H),7.92(dt,J=7.9,1.7 Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),7.62-7.67(m,2H),7.58(d,J=7.6 Hz,1H),7.51(d,J=7.9 Hz,1H),7.38-7.45(m,4H),5.84(br. s.,1H),5.47(d,J=5.2 Hz,1H),5.35(d,J=5.5 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 157.9,157.1,150.5,148.6,143.7,137.6,134.2,132.2,129.4,128.6,127.5,124.2,122.0,120.0,90.2,88.3,84.5,77.7,59.4。質譜：342.2(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，55% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作30分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例366)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例367)。
實例368及實例369
(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(6-(吡嗪-2-基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(6-(吡嗪-2-基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮、(4S,5S)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮及2-溴吡嗪為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.89(d,J=1.5 Hz,1H),8.64-8.70(m,1H)，8.60(d,J=2.7 Hz,1H),7.87(t,J=7.8 Hz,1H),7.68(d,J=7.6 Hz,1H),7.44-7.52(m,3H),7.15(t,J=8.5 Hz,2H),5.96(br. s.,1H),5.62(d,J=5.8 Hz,1H),4.96(d,J=5.5 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 163.2(d,J=248.6),159.1,158.4,148.3,144.8,143.9,142.5,139.4,138.0,133.9,128.0,127.8,120.8,116.2,116.1,91.0,85.8,83.3,77.7,64.9,58.6。質譜：361.1(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10μm，50% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 254,運作30分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例368)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例369)。
實例370及實例371
(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(6-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(6-((3-氟吡啶-2-基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮、(4S,5S)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮及2-溴-3-氟吡啶為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.52(dt,J=4.7,1.3 Hz,1H),7.83(t,J=7.8 Hz,1H),7.60-7.68(m,1H),7.36-7.57(m,5H),7.08-7.18(m,2H),6.54(br. s.,1H),5.63(d,J=5.5 Hz,1H),4.97(d,J=5.5 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 164.1(d,J=247.6),160.6(d,J=264),159.2,158.7,146.2,142.6,137.9,134.1,131.6,127.8,127.7,125.2,123.6,123.5,120.5,116.1,116.0,93.2,83.2,82.6,64.8,58.6。質譜：378.1(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，40% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作40分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例370)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例371)。
實例372及實例373
(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(6-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(4-氟苯基)-4-(6-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(4R,5R)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮、(4S,5S)-4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮及4-溴-2-氟吡啶為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.29(d,J=5.2 Hz,1H),7.87(t,J=7.8 Hz,1H),7.61(d,J=7.6 Hz,1H),7.43-7.51(m,3H),7.38(d,J=5.2 Hz,1H),7.09-7.21(m,3H),6.24(s,1H),5.61(d,J=5.5 Hz,1H),4.96(d,J=5.8 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 163.7(d,J=239),163.2(d,J=248.6),148.2,148.1,142.5,138.1,135.1,133.9,127.8,123.8,120.9,116.3,116.1,112.3,112.0,93.0,85.7,83.3,64.9,58.6,53.6。質譜：378.1(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralcel OD 21×250 mm，10 μm，15% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作50分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例372)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例373)。
實例374及實例375
(4S,5S)-4-(2-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(2-氟苯基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-4-(2-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(2-氟苯基)噁唑啶-2-酮。根據與(4S,5S)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯及2-氟苯甲醛為起始物來製備。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 8.35(d,J=1.5 Hz,1H),8.12(dd,J=8.9,2.1 Hz,1H),7.45-7.61(m,3H),7.34-7.44(m,4H),7.19-7.27(m,1H),7.08-7.16(m,1H),5.59(d,J=5.8 Hz,1H),5.09(d,J=5.8 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 160.1(d,J=247.6),159.8(d,J=243.8),159.1,150.4,150.3,141.1,131.8,131.3,129.2,128.6,127.6,124.9,124.7,122.1,121.5,121.3,119.5,116.2,116.0,93.5,84.2,79.6,57.5。質譜：377.1(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralpak AD 21×250 mm，10 μm，45% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作40分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例374)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例375)。
實例376及實例377及實例378及實例379
(4S,5R)-5-(2-氟苯基)-4-甲基-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5S)-5-(2-氟苯基)-4-甲基-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮,(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-甲基-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4S,5S)-5-(2-氟苯基)-4-甲基-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。根據與(+)-(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮相同之程序，以4-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮與4-(6-氯吡啶-2-基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮之混合物為起始物來製備。藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna管柱，TFA/MeOH)純化該物質以分離兩種主要溶離份(F1=第一溶離，F2=第二溶離)。F1(順式)：1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 7.57-7.64(m,2H),7.36-7.44(m,4H),7.23(d,J=7.3 Hz,1H),7.10-7.17(m,1H),6.90-7.02(m,3H),6.84-6.89(m,1H),6.43(s,1H),5.96(s,1H),2.04(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 159.8(d,J=247.6),159.4,159.1,142.5,136.3,132.2,130.3,129.2,128.5,127.7,126.0,124.0,122.6,122.2,119.6,115.1,114.9,89.6,88.4,82.5,66.4,60.6,27.1。質譜：373.2(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralcel OD 21×250 mm，10 μm，13% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作60分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例376)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例377)。F2(反式)：1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 7.80(t,J=7.8 Hz,1H),7.63-7.69(m,2H),7.50-7.60(m,3H),7.38-7.45(m,4H),7.29-7.32(m,1H),7.11-7.18(m,1H),6.17-6.26(m,2H),1.34(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 161.0(d,J=246.7),159.1,158.5,143.0,137.5,132.2,130.7,129.3,128.5,128.1,126.6,124.7,123.3,122.2,118.5,115.7,115.4,89.7,88.9,81.2,65.2,53.5,14.2。質譜：373.2(MH)+。藉由製備型HPLC(Chiralcel OJ 21×250 mm，10 μm，15% B等位溶劑，流動速率：15 mL/min，UV 220，運作50分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：乙醇)解析對映異構體。對映異構體1=自製備型HPLC溶離之第一對映異構體(實例378)。對映異構體2=自製備型HPLC溶離之第二對映異構體(實例379)。
實例380
(4R,5R)-5-(3-羥苯基)-4-(3-苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮。在氮氣下將(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)噁唑啶-2-酮之二氯甲烷(3 mL)溶液冷卻至-78℃，緩慢添加三溴化硼(0.406 mL，0.406 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物一小時，接著升溫至室溫隔夜。藉由添加2%碳酸鈉溶液淬滅反應且以二氯甲烷萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。以含40%乙酸乙酯之己烷溶離之Biotage純化得到37 mg(71.5%產率)。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ: 7.58(s,1H),7.48-7.54(m,3H),7.44(s,1H),7.31-7.39(m,4H),7.18(dt,J=7.7,3.9 Hz,2H),7.00(s,1H),6.88(dd,J=8.0,1.7 Hz,1H),6.64(d,J=7.6 Hz,1H),6.41(s,1H),5.20(d,J=7.3 Hz,1H),4.73(d,J=7.3 Hz,1H)。13C-NMR(CDCl3,126 MHz) δ: 171.5,159.6,157.1,138.7,138.5,132.1,131.7,130.2,129.4,129.3,128.6,128.4,126.3,124.3,122.8,118.0,116.7,112.3,90.4,88.7,86.1,64.5,60.6。質譜：356.2(MH)+。
實例381
(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(對甲苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。向(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮(33 mg，0.093 mmol)於三乙胺(體積：1 mL)中之混合物中鼓泡氮氣20分鐘，接著添加1-乙炔基-4-甲基苯(13 mg；0.112 mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(4.89 mg，6.97 μmol)、三苯膦(4.39 mg，0.017 mmol)及碘化銅(I)(5.31 mg，0.028 mmol)。鼓泡氮氣5分鐘之後，將容器蓋上蓋子且置於70℃浴中。18小時之後，使反應液冷卻至環境溫度，濃縮且溶解於0.25 mL二甲基甲醯胺/0.5 mL甲醇中，且經由製備型液相層析(Sunfire C18 OBD 30×100 mm 5 μm，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5%H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=20% B，8.0分鐘=100% B，13.0分鐘=100% B，流動速率=40 mL/min)純化，提供呈無色油狀之(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(對甲苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(25 mg；67%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.81(1H,br. s.),8.54(1H,br. s.),7.90(1H,br. s.),7.34-7.55(3H,m),7.20-7.32(1H,m),7.17(1H,d,J=7.93 Hz),6.93-7.13(2H,m),6.46(1H,br. s.),5.53(1H,d,J=5.19 Hz),4.82(1H,d,J=4.88 Hz),2.38(3H,s)。[M+H]+ C23H16F2N2O2之質譜分析計算值：391.12；實驗值391.08。對掌性HPLC滯留時間(Chiralpak AS-H分析管柱，4.6×250 mm，5 μm，移動相：A=含0.1%二乙胺之100%庚烷，B=100%乙醇，流動速率：1.0 mL/min，30% A等位溶劑)：3.57分鐘。
使用描述(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(對甲苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮製備之程序的修改，採用適當經取代之市售芳基乙炔來製備以下實例：
實例389
(4R,5R)-4-(5-((3,5-二氯苯基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮。向(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-乙炔基吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(50 mg，0.167 mmol)於三乙胺(體積：2 mL)中之漿料中鼓泡氮氣並持續20分鐘，此時在繼續鼓泡氮氣下添加1-溴-3,5-二氯苯(49 mg，0.22 mmol)並持續5分鐘，隨後以1份之方式一起添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(8.8 mg，0.012 mmol)、三苯膦(7.9 mg，0.030 mmol)及碘化銅(I)(9.5 mg，0.050 mmol)。再鼓泡氮氣5分鐘之後，將容器蓋上蓋子且置於70℃浴中。18小時之後，冷卻反應液，濃縮且以甲醇稀釋且經由製備型液相層析(Sunfire C18 OBD 30×100 mm 5 μm，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5%H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=20% B，8.0分鐘=100% B，13.0分鐘=100% B，流動速率=40 mL/min)純化，提供呈無色油狀之(4R,5R)-4-(5-((3,5-二氯苯基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(2，5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮(24 mg；32%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.78(1H,d,J=1.83 Hz),8.54(1H,d,J=1.83 Hz),7.79-7.97(1H,m),7.45(2H,d,J=1.83 Hz),7.39(1H,t,J=1.83 Hz),7.18-7.32(2H,m),7.00-7.18(1H,m),5.55(1H,d,J=5.49 Hz),5.40(1H,s),4.82(1H,d,J=5.49 Hz),[M+H]+C22H12Cl2F2N2O2之質譜分析計算值：445.02；實驗值445.10。
使用描述(4R,5R)-4-(5-((3,5-二氯苯基)乙炔基)吡啶-3-基)-5-(2,5-二氟苯基)噁唑啶-2-酮製備之程序的修改，採用適當經取代之市售芳基鹵化物來製備以下實例：
實例397
(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(吡嗪-2-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。在微波小瓶中合併(4R,5R)-4-(5-乙炔基吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(50 mg，0.177 mmol；以類似於製備(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-乙炔基吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮之方式，以3-氟苯甲醛替代2,5-二氟苯甲醛為起始物來製備)、2-溴吡嗪(31.0 mg，0.195 mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(6.22 mg，8.86 μmol)、三苯膦(9.29 mg，0.035 mmol)及碘化銅(I)(1.687 mg，8.86 μmol)。添加二甲基甲醯胺(0.250 mL)及二異丙基乙胺(.75 mL)，得到兩相混合物。氮氣鼓泡通過容器並持續10分鐘，將容器蓋上蓋子且在120℃下在Biotage微波反應器上運作反應25分鐘。在真空中移除二異丙基乙胺，以甲醇稀釋剩餘溶液且經由製備型液相層析(Sunfire C18 19×100 mm 5 μm，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=20% B，8.0分鐘=100% B，13.0分鐘=100% B，流動速率=25 mL/min)純化溶液，提供呈琥珀色泡沫狀之(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(吡嗪-2-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(31 mg；48%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.89(1H,br. s.),8.81(1H,s),8.63(1H,d,J=1.53 Hz),8.57(1H,d,J=2.44 Hz),8.52(1H,br. s.),7.97(1H,s),7.41(1H,td,J=7.93,5.49 Hz),6.94-7.19(3H,m),5.61(1H,br. s.),5.30(1H,d,J=7.32 Hz),4.81(1H,d,J=7.32 Hz),[M+H]+ C20H13FN4O2之質譜分析計算值：361.1；實驗值361.2。
使用描述(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(吡嗪-2-基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮製備之程序的修改，採用適當經取代之市售芳基鹵化物來製備以下實例：
實例404
(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。向(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2-氟苯基)噁唑啶-2-酮(100 mg，0.297 mmol；以類似於製備(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-乙炔基吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮之方式，以2-氟苯甲醛替代2,5-二氟苯甲醛為起始物來製備)於三乙胺(體積：5 mL)中之漿料中鼓泡氮氣並持續20分鐘。添加乙炔基苯(0.049 mL，0.445 mmol)且繼續鼓泡氮氣5分鐘，隨後以1份之方式添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(15.61 mg，0.022 mmol)、三苯膦(14.00 mg，0.053 mmol)及碘化銅(I)(4.24 mg，0.022 mmol)。再鼓泡氮氣5分鐘之後，在氮氣下將容器置於70℃浴中並持續18小時，此時將其冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中且依次經由製備型液相層析(Sunfire C18 OBD 30×100 mm 5 μm，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=20% B，8.0分鐘=100% B，13.0分鐘=100% B，流動速率=40 mL/min)及對掌性HPLC(Chiralpak AD 21×250 10 μm，A=含0.1%二乙胺之庚烷，B=乙醇，等位溶劑50% A，流動速率=15 mL/min)純化，提供(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(61 mg；57%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.78(1H,d,J=1.83 Hz),8.48(1H,d,J=1.83 Hz),7.92(1H,t,J=1.98 Hz),7.56(2H,dd,J=6.71,2.75 Hz),7.46-7.53(1H,m),7.34-7.46(4H,m),7.20-7.31(1H,m),7.06-7.20(1H,m),5.58(1H,d,J=5.80 Hz),5.44(1H,br. s.),4.86(1H,d,J=5.80 Hz)。[M+H]+ C22H15FN2O2之質譜分析計算值：359.1；實驗值359.1。
實例405
(+/-)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。向-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮(9 mg，0.026 mmol)於三乙胺(0.5 mL)中之漿料中鼓泡氮氣並持續20分鐘。在繼續鼓泡氮氣下添加乙炔基苯(4.22 μL，0.038 mmol)再持續5分鐘，隨後以1份之方式一起添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(1.349 mg，1.922 μmol)、三苯膦(1.210 mg，4.61 μmol)及碘化銅(I)(1.464 mg，7.69 μmol)。鼓泡氮氣5分鐘之後，將容器置於70℃浴中。18小時之後濃縮反應液，溶解於50%二甲基甲醯胺/甲醇中且經由製備型液相層析(Sunfire C18 19×100 mm 5 μm，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=10% B，10.0分鐘=100% B，15.0分鐘=100% B，流動速率=25 mL/min)純化，提供呈無色油狀之外消旋5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮(2.2 mg；22%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.51(1H,br. s.),8.26(1H,br. s.),7.61(1H,s),7.48-7.57(2H,m),7.32-7.43(3H,m),6.71-6.92(3H,m),5.84(1H,s),5.65(1H,s),2.05(3H,s)。[M+H]+ C23H16F2N2O2之質譜分析計算值：391.1；實驗值391.2。
實例406及實例407
(4S,5S)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。向外消旋4-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮(22 mg，0.063 mmol)於三乙胺(0.5 mL)中之漿料中鼓泡氮氣並持續20分鐘。在繼續鼓泡氮氣下添加乙炔基苯(10.3 μL，0.094 mmol)再持續5分鐘，隨後以1份之方式一起添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(3.30 mg，4.70 μmol)、三苯膦(2.96 mg，0.011 mmol)及碘化銅(I)(3.58 mg，0.019 mmol)。鼓泡氮氣5分鐘之後，將容器置於70℃浴中。18小時之後濃縮反應液，溶解於50%二甲基甲醯胺/甲醇中且經由製備型液相層析(Sunfire C18 19×100 mm 5 μm，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=10% B，10.0分鐘=100% B，15.0分鐘=100% B，流動速率=25 mL/min)純化，提供外消旋反式5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.82(2H,br. s.),7.99(1H,s),7.48-7.63(2H,m),7.32-7.46(3H,m),7.19-7.32(1H,m),7.00-7.14(2H,m),6.64(1H,br. s.),5.77(1H,s),1.42(3H,s)。[M+H]+ C23H16F2N2O2之質譜分析計算值：391.1；實驗值391.2。兩種對映異構體經由對掌性製備型液相層析(Chiralpak AS 21×25010 μm，A=0.1%二乙胺/庚烷，B=乙醇，等位溶劑20% B，歷時40分鐘，流動速率=15 mL/min)分離，提供7.5 mg(30%)峰1((4S,5S)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮；實例406)及7.7 mg(31%)峰2((4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮；實例407)。
實例408
(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。在微波小瓶中合併(4R,5R)-4-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮(52 mg；0.18 mmol)、乙炔基苯(20.0 mg，0.19 mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(6.2 mg，8.88 μmol)、三苯膦(9.3 mg，0.036 mmol)及碘化銅(I)(1.6 mg，8.88 μmol)。添加二甲基甲醯胺(0.5 mL)及二異丙基乙胺(1.5 mL)，得到兩相混合物。氮氣鼓泡通過容器並持續10分鐘，將容器蓋上蓋子且在120℃下在Biotage微波反應器上運作反應25分鐘。在真空中移除二異丙基乙胺，以甲醇稀釋剩餘溶液且經由製備型液相層析(Sunfire C18 OBD 30×100 mm 5 μm，A=95% H2O/5%乙腈，B=95%乙腈/5% H2O，改質劑10 mM乙酸銨，0.00分鐘=20% B，10.0分鐘=100% B，15.0分鐘=100% B，流動速率=40 mL/min)純化溶液，提供31 mg(48%)(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.49(1H,d,J=2.14 Hz),7.75(1H,dd,J=8.24,2.44 Hz),7.56-7.66(3H,m),7.32-7.46(4H,m),7.11(1H,td,J=8.39,2.44 Hz),6.98-7.09(2H,m),5.34(1H,s),5.28(1H,d,J=7.63 Hz),4.79(1H,d,J=7.32 Hz)。[M+H]+ C22H15FN2O2之質譜分析計算值：359.1；實驗值359.3。
實例409及實例410
(4S,5S)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。自(4R,5R)-4-(5-溴吡啶-2-基)-5-(3-氟苯基)噁唑啶-2-酮，使用與自5-溴-2-(溴甲基)吡啶製備(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)噁唑啶-2-酮所用相同之程序來製備。兩種對映異構體經由對掌性製備型液相層析(Chiralpak AS 21×250 10 μm，A=0.1%二乙胺/庚烷，B=乙醇，等位溶劑45% B，歷時15分鐘，流動速率=15 mL/min)純化，提供8.5 mg(15%)(4S,5S)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮及6.2 mg(11%)(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.79(1H,d,J=1.53 Hz),7.90(1H,dd,J=8.09,1.98 Hz),7.51-7.62(2H,m),7.32-7.45(5H,m),7.14-7.24(2H,m),7.08(1H,td,J=8.32,1.98 Hz),5.77(1H,s),5.57(1H,d,J=5.80 Hz),4.90(1H,d,J=5.19 Hz)。(4S,5S)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮之對掌性LC；實例409(Chiralpak OJ-H分析管柱，4.6×100 mm，5 μm，移動相：A=含0.1%二乙胺之100%庚烷，B=100%乙醇，流動速率：2.0 mL/min，40% A等位溶劑)4.57分鐘。(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮之對掌性LC；實例410(Chiralpak OJ-H分析管柱，4.6×100 mm，5 μm，移動相：A=含0.1%二乙胺之100%庚烷，B=100%乙醇，流動速率：2.0 mL/min，40% A等位溶劑)9.94分鐘。
熟習此項技術者將顯而易知，本發明不限於前述說明性實例，且其可在不脫離其基本屬性之情況下以其他特定形式實施。因此需要將實例在所有方面均視作說明性而非限制性的，參考隨附申請專利範圍而非前述實例，且因此在申請專利範圍之相等物之含義及範圍內的所有變化均意欲涵蓋於其中。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物， 其中：R1為氫或烷基；R2為氫或烷基；R3為；Ar1為苯基或含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基，其中Ar1經1個R3取代基及0-3個選自鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代；Ar2為芳基或雜芳基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基之取代基取代；及Ar3為芳基或雜芳基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1為氫或烷基；R2為氫或烷基；R3為；Ar1為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，且經1個R3取代基及0-3個選自鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代；Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基或苯并咪唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基之取代基取代；及Ar3為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基或吡咯并吡啶基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1為氫或烷基；R2為氫或烷基；R3為；Ar1為苯基、吡啶基或嘧啶基且經1個R3取代基及0-1個鹵基或烷氧基取代基取代；Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基或四唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基及苯基之取代基取代；及Ar3為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基或吡咯并吡啶基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其中R1為氫或烷基；R2為氫或烷基；R3為；Ar1為苯基、吡啶基、鹵吡啶基、烷氧基吡啶基或嘧啶基；Ar2為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、(鹵烷基)苯基、烷基苯基、二烷基苯基、羥苯基、烷氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、(烷基)吡唑基、噁唑基、(烷基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；及Ar3為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、烷基苯基、(鹵烷基)苯基、烷氧基苯基、(鹵烷氧基)苯基、(烷硫基)苯基、(胺基)苯基、烷基胺基苯基、二烷基胺基苯基、烷氧羰基苯基、烷基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、鹵吡啶基、烷基吡啶基、環烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、烷氧基嘧啶基、胺基嘧啶基、烷基胺基嘧啶基、二烷基胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或烷基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1為氫或甲基；R2為氫或甲基；R3為；Ar1為苯基、吡啶基、氟吡啶基、甲氧基吡啶基或嘧啶基且經1個R3取代基取代；Ar2為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、羥苯基、甲氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、(甲基)吡唑基、噁唑基、(甲基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；及Ar3為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、甲基苯基、第三丁基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、甲硫基苯基、(胺基)苯基、二甲胺基苯基、甲氧基羰基苯基、甲基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、環丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、乙氧基嘧啶基、甲胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或甲基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1為氫；R2為氫；Ar1為苯基、吡啶基、鹵吡啶基、烷氧基吡啶基或嘧啶基，在間位經R3取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基或苯并咪唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及苯基之取代基取代；Ar3為苯基或吡啶基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其中Ar2為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基或四唑基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基及苯基之取代基取代；Ar3為苯基或吡啶基，且經0-3個選自鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之化合物，其中Ar2為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、(鹵烷基)苯基、烷基苯基、二烷基苯基、羥苯基、烷氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、(烷基)吡唑基、噁唑基、(烷基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；Ar3為苯基、氰基苯基、鹵苯基、二鹵苯基、二鹵苯基、烷基苯基、(鹵烷基)苯基、烷氧基苯基、(鹵烷氧基)苯基、(烷硫基)苯基、(胺基)苯基、烷基胺基苯基、二烷基胺基苯基、烷氧羰基苯基、烷基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、鹵吡啶基、烷基吡啶基、環烷基吡啶基、烷氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、烷氧基嘧啶基、胺基嘧啶基、烷基胺基嘧啶基、二烷基胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或烷基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中Ar2為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三氟甲基苯基、羥苯基、甲氧基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、(甲基)吡唑基、噁唑基、(甲基)噁二唑基、(苯基)噁二唑基、(吡啶基)噁二唑基或四唑基；Ar3為苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、甲基苯基、第三丁基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、甲硫基苯基、(胺基)苯基、二甲胺基苯基、甲氧基羰基苯基、甲基羰基苯基、吡啶基、氰基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、環丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、乙氧基嘧啶基、甲胺基嘧啶基、噠嗪基、吡咯并吡啶基、異喹啉基、喹喏啉基、咪唑基、噻唑基或甲基噻唑基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其具有如下所示之立體化學：
  12. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：(4R,5R)-5-苯基-4-(6-(苯基乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(苯基乙炔基)-4-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-苯基-4-(2-(3-吡啶基乙炔基)-4-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-(3-吡啶基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(2-(苯基乙炔基)-4-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(3-吡啶基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(2-吡啶基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(4-吡啶基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-((6-甲氧基-2-吡啶基)乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(1,3-噻唑-4-基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(3-((6-氟-3-吡啶基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(3-((2-氟-4-吡啶基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；5-((3-((4R,5R)-5-(3-甲氧基苯基)-2-側氧基(oxo)-1,3-噁唑啶-4-基)苯基)乙炔基)菸鹼腈；(4R,5R)-4-(3-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-苯基-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3,4-二甲基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5S)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-甲基苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(3-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(3-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-甲基-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(2-氟-5-(3-吡啶基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(2-氟-5-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(2-氟-5-((2-氟-4-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(2-氟-5-(3-吡啶基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(2-氟-5-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(5-氟-2-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)-4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(2-氟-5-(3-吡啶基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(2-氟-5-((6-氟-2-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3,4-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3,4-二氟苯基)-4-(5-(3-吡啶基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3,4-二氟苯基)-4-(5-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；3-((5-((4R,5R)-5-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-4-基)-3-吡啶基)乙炔基)苯甲腈；(4R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-4-(5-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-4-(5-(3-吡啶基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(3-((4-氟-2-吡啶基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(3-((3-氟-2-吡啶基)乙炔基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5S)-5-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-5-甲基-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((3-氟-2-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(2-吡嗪基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-(4-吡啶基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((2-氟-4-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；3-((5-((4R,5R)-5-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-4-基)-3-吡啶基)乙炔基)苯甲腈；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((6-氟-2-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-5-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-甲基-5-苯基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(5-((3-氟-2-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5S)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-吡啶基)-4-(3-(2-吡啶基乙炔基)苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(4-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5S)-4-(3-(苯基乙炔基)苯基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-((5-氟-3-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(2-(3-吡啶基乙炔基)-4-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(2-(苯基乙炔基)-4-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(2-(苯基乙炔基)-4-嘧啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,3-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,3-二氟苯基)-4-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,3-二氟苯基)-4-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-5-(2,3,4-三氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(4-(苯基乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(2-氟-5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(2-甲氧基-5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-(苯基乙炔基)-4-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(2-氟-5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(5-氟-2-(苯基乙炔基)-4-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-4-(6-(苯基乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-4-(6-((3-氟苯基)乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,3-二氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4S,5R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(5-((3-氟-2-吡啶基)乙炔基)-3-吡啶基)-4-甲基-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5S)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(4-((2-氟苯基)乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(4-((3-氟苯基)乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(4-((4-氟苯基)乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4S,5S)-5-(2-氯苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；4-((4R,5R)-2-側氧基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-5-基)苯甲腈；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(6-((3-氟-2-吡啶基)乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(4-氟苯基)-4-(6-((2-氟-4-吡啶基)乙炔基)-2-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(2-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(2-吡嗪基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(5-((2-氯苯基)乙炔基)-3-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(3-氟苯基)-4-(5-((3-甲基苯基)乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-4-(5-((3-氯苯基)乙炔基)-3-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮；(4R,5R)-5-(2-氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；及(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其為(4R,5R)-5-(2,5-二氟苯基)-4-(5-(苯基乙炔基)-3-吡啶基)-1,3-噁唑啶-2-酮 或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  15. 一種如請求項1之化合物的用途，其用於製造供治療以下之藥物：精神分裂症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、認知障礙、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏病左旋多巴誘導性運動困難(Parkinson's disease levodopa-induced dyskinesia)、成癮症、焦慮症、抑鬱、精神病、癲癇症、X染色體易碎症(Fragile X)、胃食道逆流病、偏頭痛、疼痛、邊緣性人格障礙(borderline personality disorder)、躁鬱症，或與麩胺酸功能障礙相關之其他神經病症或精神病症。
  16. 如請求項15之用途，其針對精神分裂症。
  17. 如請求項15之用途，其針對阿茲海默氏症。
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