TW201247669A

TW201247669A - New compounds as JAK inhibitors

Info

Publication number: TW201247669A
Application number: TW101118498A
Authority: TW
Inventors: Paul Robert Eastwood; Rodriguez Jacob Gonzalez; Castillo Elena Gomez; Tana Jordi Bach
Original assignee: Almirall Sa
Priority date: 2011-05-25
Filing date: 2012-05-24
Publication date: 2012-12-01

Description

201247669 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種具有式d)化學結構之化人' 及其製備方法，包括其之醫_合物以及其作為傑納斯= 酶（JanusKinase，JAK)之抑制劑用於療法中的用途所教【先前技術】細胞激素在調節免疫性及發炎之許多態樣中具鍵功能，範圍為免疫細胞之發育及分化至免疫反應之扣制。I型及II型細胞激素受體缺乏能夠介導信號轉^之固p 有酶活性，且因此需要與酪胺酸激酶締合以用於此目的。 JAK家族之激酶包括四個不同成員，亦即JAK1、JAK2、 JAK3以及TYK2，其結合於I型以及π型細胞激素受體以控制信號轉導（Murray PJ，（2007). The JAK-STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178： 2623)。JAK激酶各對於某些細胞激素之受體具有選擇性。就此而言，JAK缺陷細胞株以及小鼠已證實各JAK蛋白在受體信號傳導中之基本作用：JAK1在II型細胞激素受體 (IFN以及IL-10家族）中，彼等受體共有gpi3〇鏈（il-6 家族）以及常見 γ 鏈（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 以及 IL-21 )( Rodig 等人（1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373 ϊ

Guschin 等人（1995). A major role for the protein tyrosine 4 201247669 kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6.五J. 14: 1421 ; Briscoe 等人 (1996). Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state.五J. 15:799) ; JAK2 在造血因子（Epo、 Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5 )及 II 型 IFN 中（Parganas 等人，（1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Ce//，93:385 ) ; JAK3 在共有常見 γ 鏈之受體（IL-2 家族）中（Park 等人，（1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice.

3:771 ; Thomis 等人，（1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. ⑼ce，270:794 ; Russell 等人，（1995).

Mutation of JAK3 in a partient with SCID: Essential role of JAK3 in lymphoid development. 270:797);以及

Tyk2 在 IL_12、IL-23、IL-13 以及 I 型 IFN 之受體中 (Karaghiosoff 等人，（2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549； Shimoda 等人，（2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling， although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561 ; Minegishi 等人，（2006)· Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。 201247669

受體刺激依序導致由磷酸化引起之jAK活化、受體磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化與二聚化。接著STAT 二聚物起轉錄因子之作用，從而移位至細胞核且活化多種反應基因之轉錄。存在七種鑑別出之STAT蛋白：STAT1、 STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 以及 STAT6。各特定細胞激素受體優先與特定STAT蛋白締合。一些締合與細胞類型無關（例如：IFNg_STAT1)，而其他締合可

具有細胞類型依賴性（Murray PJ, (2007). The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623) ° 缺陷小鼠之表型已對各JAK以及經由其之細胞激素受體信號傳導的功能提供瞭解。JAK3專門與IL-2、IL-4、 IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21細胞激素受體之常見γ鏈締合。由於此專門締合，JAK3剔除小鼠以及常見γ鏈缺陷小鼠具有相同表型（Thomis等人，（1995). Defects in Β lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. 270:794 ; DiSanto 等人，（1995).

Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. 92:377)。此外，此表型在很大程度上與保留常見γ鏈或JAK3基因中之突變/缺陷的SCID患者共有（O’Shea等人，（2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mo//mm期〇/，41: 727)。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈現異常淋巴細胞形成，此導致胸腺尺寸減小（是野生型之 6 201247669 1Π00-1/10)。JAK3缺陷外周T細胞無反應且具有活化/記憶細胞表型（Baird 等人，（1998). T cell development and activation in JAK3-deficient mice. J· 灸.所〇/. 63: 669)。此等小鼠之胸腺缺陷與IL-7以及IL-7受體基因剔除小鼠中所見非常類似，從而表明IL-7信號傳導之不存在可說明 JAK3 小鼠具有此缺陷（v〇nFreeden-Jeffry 等人，（1995). Lymphopenia in Interleukin (IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundant Cytokine. J Exp Med, 181:1519 ;Peschon 等人，（1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. «/及φΜΜ, 180: 1955)。類似SCID人類，此等小鼠無NK 細胞，此可能歸因於不存在IL-15信號傳導（此等細胞之存活因子）。不同於SCID患者，JAK3基因剔除小鼠顯示缺陷B細胞淋巴細胞形成，而在人類患者中，B細胞存在於循環中，但無反應，從而導致低球蛋白血症（O’Shea等人，（2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency· Mo//wwwrn?/，41: 727)。對於此之解釋是 IL-7在小鼠以及人類之B以及T細胞發育中之功能的物種特異性差異。另一方面，Grossman等人（1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3.万/⑽式 94:932:939)已顯示T細胞區室中損失JAK3促使骨髓系之擴增，從而導致失調的骨髓形成。

JAK2缺陷小鼠由於不存在定向型紅血球生成而在胚胎時致命。骨髓祖細胞無法對Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF 201247669 有反應，而G-CSF以及IL-6信號傳導不受影響。jAK2並非淋巴祖細胞之產生、擴增或功能分化所需的（Parganas 專人，（1998). JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385 ) ° JAK1缺陷小鼠由於哺乳缺陷而在圍產期死亡。jAK1 專門結合於IL-6細胞激素家族（亦即LIF、CNTF、OSM、 CT-1)共有之gpl30鏈且藉由結合於非共有受體次單元而與JAK3同為共有常見γ鏈之受體的基本組分。就此而言， JAK1缺陷小鼠顯示與JAK3缺陷小鼠類似之血細胞生成缺陷。另外’其顯示對神經營養因子以及所有干擾素（II型細胞激素受體）之缺陷反應（Rodig等人，（1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373) ° 最後，Tyk2缺陷小鼠顯示對IL-12以及IL-23之反應減弱且對IFN-α之反應僅部分減弱（Karaghiosoff等人， (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deflcient mice. 13:549 ; Shimoda 等人， (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. /mwi/mTy，13:561 )。然而，人類Tyk2缺陷證明Tyk2與來自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12以及IL-23之信號傳導有關 (Minegishi 等人，（2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine 201247669 signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。 ’ JAK激酶在轉導無數細胞激素的信號中之作用使其成為用於治療細胞激素具有病原性作用之疾病的潛在標靶，所述疾病諸如發炎性疾病，包含（但不限於）過敏以及哮喘、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、牛皮癬、自體免疫疾病（諸如類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis )、肌肉萎縮性侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis )以及多發性硬化症（multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反應，以及實體與血液學惡性疾病（諸如脊趙增生性病症（myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤）。對JAK激酶（尤其JAK1以及JAK3)之抑制可產生有效免疫抑制，其可治療性地用於預防移植排斥反應。就此而言’ JAK抑制劑CP-690,550 (托法替尼（tofacitinib)，先前稱為塔索替尼（tasocitinib))已藉由延長移植物之平均存活時間而顯示在數種動物移植模型（小鼠之heret〇pic 心臟移植、植入小鼠耳中之心臟同種異體移植物、獼猴之腎異體移植、大鼠之主動脈以及氣管移植）中之功效（West K (2009). CP-690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection，psoriasis and other immune-mediated disorders. Cwrr· Op. /仰如.10: 491 )。在類風濕性關節中，促炎性與消炎性細胞激素活性之 201247669 間的不平衡促使誘導自體免疫’隨後誘導慢性炎症以及組織破壞。就此而言，IL-6在類風濕性關節炎（RA)中之病原性作用已藉由使用抗IL-6R抗體妥利株單抗 (tocilizumab )而在臨床上得以證實。il-6經由使用結合於 gpl30受體鏈之JAK1而活化轉錄因子sTAT3(Heinrich等人，（2003). Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signaling and its regulation.乂 374: 1)。組成性 STAT3介導RA滑膜細胞之異常生長以及存活性質 (Ivashkiv 以及 Hu (2003). The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective? Arth & Rheum. 48:2092)。與關節炎發病機制有關之其他細胞激素包含 IL-12以及IL-23,其分別與Thl以及Thl7細胞增殖有關； IL-15 以及 GM-CSF( Mclnnes 及 Schett，（2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew /wmwm?/· 7:429.)。此等細胞激素之受體亦使用JAK蛋白進行信號轉導，使得JAK抑制劑成為此病理學中之潛在多效性藥物。因此，已顯示在鼠類膠原蛋白誘導之關節炎以及大鼠佐劑誘導之關節炎的動物模型中投與數種JAK抑制劑減少發炎以及組織破壞（Milici等人，（2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis, 10:R14)。發炎性腸病（inflammatory bowel disease ;IBD)包括兩種主要形式之腸炎：潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis) 以及克羅恩氏病（Crohn's disease)。愈來愈多的證據已顯 201247669 示多種細胞激素（包含介白素以及干擾素）與IBD發病機制有關（Strober 等人，（2002). The immunology of mucosal models of inflammation. /wwwrto/. 20: 495 )。已顯示固有層（lamina propia) T細胞中之IL-6/STAT3級聯反應的活化誘導病原性Τ細胞之長時間存活（Atreya等人， (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Waiwre Med 6:583 )。具體而言，已顯示 STAT3在克羅恩氏病患者之腸道T細胞中具有組成性活性且已顯示JAK抑制劑阻斷此等細胞中之STAT3的組成性活化（Lovato 等人，（2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol C/iem. 278:16777)。此等觀察結果指示JAK-STAT路徑在 IBD中起病原性作用且JAK抑制劑可在此環境中具有治療性。多發性硬化症是一種自體免疫脫髓鞘疾病，其特徵為白質中形成斑塊。早就已知細胞激素在產生多發性硬化症中之作用。潛在療法包含阻斷IFN-g、IL-12以及IL-23 (Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. JC/zw/wve对.118:3557)，其為經由JAK-STAT路徑進行信號傳導之細胞激素。已顯示酪胺酸填酸化抑制劑（tyrphostin ) ( JAK抑制劑）之用途為抑制IL-12誘導之STAT3磷酸化，以及降低主動以及被動 201247669 實驗性自體免疫性腦炎（EAE)之發病率與嚴重性（Bright 等人，（1999) Tyrphostin B42 inhibits IL-12_induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255 )。已顯示另一多激酶抑制劑即CEP701減少 TNF-α、IL-6以及IL-23之分泌，以及降低患有EAE之小鼠的外周DC中磷酸化STAT1、STAT3以及STAT5之含量，從而明顯改善小鼠之EAE的臨床發病病程（Skarica等人， (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Thl7 and Thl responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. */· /wwwm?/. 182:4192.)。牛皮癬是一種皮膚發炎性疾病，其涉及以上皮重塑 (epithelial remodeling)終結之免疫細胞滲透以及活化之過程。牛皮癬病因背後之當前理論聲明存在控制免疫與上皮細胞之間的相互作用之細胞激素網（NickoloffBJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13.2420)。就此而$ ’在牛皮癖性皮膚中發現由樹突狀細胞產生之IL-23與IL-12 —起增加。IL-23誘導形成Thl7 細胞，其轉而又產生IL-17以及IL-22,後者負責表皮變厚。 IL-23以及IL-22誘導STAT-3之磷酸化，其大量地存在於牛皮癬性皮膚中。因此，JAK抑制劑可在此環境中具有治療性。因此’已發現在牛皮癖之自發性T細胞依賴性小鼠模型中，JAK1/3抑制劑即R348減少牛皮癖狀皮膚發炎 (Chang 專人，（2009). JAK3 inhibition significantly 12 201247669 attenuates psoriasiform skin inflammation on CD 18 mutant PL/J mice. •//wwwm)/. 183:2183 )。

Th2細胞激素引起之疾病（諸如過敏以及哮喘）亦可為JAK抑制劑之標靶。IL-4促進Th2分化，調節B細胞功能以及免疫球蛋白類別轉換’調節嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin)產生，誘導IgE受體以及MHC II在B細胞上之表現’以及刺激肥大細胞。其他Th2細胞激素（如IL-5 以及IL-13)亦可有助於在支氣管肺泡灌洗術中藉由刺激嗜酸性粒細胞趨化因子產生而募集嗜伊紅血球。已顯示 JAK之藥理學抑制可減少由B細胞上之IL-4刺激誘導之 IgE受體以及MHCII的表現（Kudlacz等人，（2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. 五wropeow·/. 582: 154)。此外，與野生型小鼠相比， JAK3缺陷小鼠在OVA激發後呈現弱的嗜伊紅血球募集以及黏液向氣管腔分泌（Malaviya等人，（2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3', 5'- dibromo-4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline (\¥111-?97).>//)五71295:912.)。就此而言，已顯示在肺部嗜伊紅血球增多之鼠類模型中，CP-690,550 JAK抑制劑在小鼠中之全身投藥減少BAL中嗜伊紅血球計數以及降低嗜酸性粒細胞趨化因子與IL13之含量（Kudlacz等人，（2008).

The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory 13 201247669 agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 5Ώ/Λ54)。愈來愈多的證據證明細胞激素在眼部發炎性疾病（諸如葡萄膜炎或乾眼症候群）中起致病作用。與實驗性自體免疫葡萄膜炎有關之一些細胞激素（諸如IL-2、IL-6、IL-12 以及IFNg)將受JAK抑制影響（Vallochi等人，（2007). The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation. Faciei 18:135)。就此而言，干擾IL-2信號傳導之藥物或生物製品（諸如環孢黴素 (cyclosporine )或抗IL-2受體抗體（達利珠單抗 (daclizumab ))已分別顯示在乾燥性角膜結膜炎以及難治性葡萄膜炎治療中的功效（Lim等人，（2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365)。類似地，過敏性結膜炎（一種常見過敏性眼病，特徵為結膜充血、肥大細胞活化以及嗜伊紅血球浸潤）可受益於JAK抑制。顯示TH2介導之免疫反應（其通常由 IL-4引發）降低的STAT6缺陷小鼠不產生典型早期以及晚期反應，從而表明經由JAK抑制取消il-4路徑可在此環境中具有治療性（Ozaki 等人，（2005). The control of auergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (S〇CS)3 and SOCS5 in a murine model. «7⑽/，i75:5489)。愈來愈多的證據證明STAT3活性在腫瘤形成所涉及之過程（如細胞週期失調、促進不受控制生長、誘導存活因子以及抑制細胞凋亡）中之關鍵作用（Siddiquee等人， 201247669 (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematol〇gical tumors. Ce//18:254)。已顯示藉助於顯性-陰性突變體或反義募核苷酸拮抗STAT3可促進癌細胞

凋亡、血管生成抑制以及宿主免疫能力調升。藉助於JAK 抑制劑抑制人類腫瘤中之組成性活性STAT3可:提供治療此疾病之治療性選擇。就此而言，已顯示JAK抑制劑酪胺酸磷酸化抑制劑之用途為活體外以及活體内誘導惡性細胞凋亡以及抑制細胞增殖（Meydan等人，（1996)· Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor. Nature, 379:645)。 ’ JAK-STAT路徑失調之血液學惡性疾病可受益於JAK 抑制。最新研究已暗示在骨髓增生性疾病範圍（IhIe以及

Gililand, 2007)(包含真性多血症（polycythemia vera)、骨髓纖維化（myelofibrosis )以及原發性血小板增多症 (essential thrombocythemia))中藉由假性激酶域中之染色體易位以及突變（諸如JAK2V617F突變）使JAK2激酶活性失調。就此而言’已提出有效處理JAK2之數種JAK抑制劑’諸如 TG-101209(Pardanani 等人，（2007). TG101209, a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia. 21:1658 - 68 ) ' TG101348 (Wernig 等人，（2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell^ 13: 15 201247669 311 )、CEP701 (Hexner 等人，（2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663 ) ' CP-690,550 (Manshouri 等人，（2008). The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. 99:1265)以及 CYT387(Pardanani 等人，（2009). CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. 23:1441 )用於基於其對帶有JAK2V617F突變之細胞的抗增殖活性來治療骨髓增生性疾病。類似地，由人類T細胞白血病病毒（HTLV-1)轉型引起之T細胞白血病與JAK3以及STAT5組成性活化相關（Migone等人，（1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I. 269: 79)且 JAK 抑制劑可在此環境中具有治療性（Tomita等人，（2006). Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。JAK1活化突變亦已在因T細胞引起之成人急性淋巴母細胞白血病中鑑別（Flex等人，（2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic 201247669 表明此激酶可作為開發 leukemia. J. Exp. Med. 205:751-8) 新穎抗白血病藥物之標乾。預期乾向JAK路徑或調f jAK激酶（尤其JAKi、j· =JAK3輯）在治療上_於治療或肋疾病之病狀 .贅生性疾病（例如白血病、淋巴瘤、實體腫瘤^移植排斥反應，骨_植應用（例如移涵抗宿主疾病）；自體免疫疾病（例如糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸病）；呼吸道發炎性疾病（例如哮喘、慢性阻塞性肺病）、發炎相關眼病或過敏性眼病（例如乾眼、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病（diabetieretin〇pathy)、過敏性結膜炎或年齡相關黃斑變性（age-related macular degeneration))以及皮膚發炎性疾病（例如異位性皮膚炎 (atopic dermatitis)或牛皮癬）〇 —鑒於預期許多病狀受益於涉及調節JAK路徑或JAK 激酶之冶療，立即顯而易見，調節JAK路徑之新穎化合物以及此等化合物之用途應向各種患者提供實質治療性益處0 本文提供新穎化合物（其為吡啶_2(ih)_酮、噠嗪 -3(2H)-酮或嘧咬_4(犯)_酮衍生物），其用於治療靶向JAK 路徑或抑制JAK激酶可在治療上有用之病狀。本發明中所述之化合物同時為有效的JAIQ、JAK2以及JAK3抑制劑’亦即泛JAK抑制劑。此性質使其適用於治療或預防病理學病狀或疾病，諸如脊髓增生性病症（諸如真性多血症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化）、白血 17 201247669 病、淋巴瘤以及實體腫瘤；骨髓以及器官，硬化症、發炎性腸病（諸如潰癌性結腸炎或克羅因氏病）、發炎相關眼病或過敏性眼㉟（諸如乾眼膜= 膜炎i、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺ί (^)0PD)以及皮膚發炎性疾病（諸如異位性皮膚炎或牛皮現已發現某些化合物（其為„比咬-2(1Η)•酮、噠嗪 -3_·_或錢·4(3Η)，衍生物）為新穎且有效的jak抑制劑並因此可用於治療或_此等疾病。【發明内容】為之^ 明是針對式（1)化合物或其S藥學上可接 $ :麗”合。物* N•氧化物或立體異構體或氣化衍生

R2

N (R3-C-R4)m

Ri 式（I) 0 201247669 其中， m 為 0、1、2 或 3 ; 以及地表示氮原子或A基團，其中X ^ 者表示-CR5基團； A:及B各自獨立地表示以及B中之至少〜者表示领6基團；6基團其中A w表示選自接基團； 8 9)-基團、·〇·或_S_之連

Rl表不氫原子；直鏈或分支鏈烷基；CrC4羥烷基；c 1匕6烷基，crc4鹵環烯基；單環或雙環c1 ，C3-ClQ環烷基；C3-Ci〇自〇、S以及N之雜原子的u方基雜含有至少一個選 _C⑼偶)n為Rn基團；其中;或偶)n. 其尹所述環絲、轉A n,“、1或2，未經取代或經―或多個方基、雜祕以及雜環基子、氛基、麵齡_ 代：南素原

舰基、W貌基續酿基、1 齒燒基、CA 嘧啶基或哌啶基；環烷基、苯基、吡啶基、 R2以及R6各自獨立地直鏈或分支鏈Γ-Γ岭* 乳原子；函素原子；氰基； C3-C1()環燒基.‘ ^元:，CrC4 _燒基；CrC4經烧基；么机丞，crc10環烯基；， 3有至少—個選自〇早减雙環C6-C14方基，之雜原子的5至14員雜芳 201247669 基；含：至個選自ο、s以及N 員雜環基4為單環Q_C9芳基或5至9員雜芳基與5至9 員環烧基或雜環細合的魏基；所_芳基或雜環基含有至少一個選自Ο、S以及N之雜原子，其t所述環烧基、環、芳基、雜芳基以及雜環基，以及為單環C6_c9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環貌基或雜環基靜的雙m絲經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈心（6烷基、CrC4齒烷基、CrC4羥烷基、C3_C7環烷基、單環或雙壞CVCi4 ^基、含有至少一個選自〇、§以及n之雜原子的5至14員雜芳基、含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜環基、-(CHJwCN基團、-(CHAORh 基團、-NR10R„ 基團、-NR10C(O)-(CH2)n-Rn 基團、 •NRioCXOMCtyn-NRuR^ 基團、-C(0)-(CH2)i-3-CN 基團、 -CCOHCHA-Rh 基團、-(CH2)n，-CCOHCHA-NRwRn 基團、-(CH2)n ’ -S(0)2(CH2)nRii 基團、-(CH2)n， AOWCHOnNRwRu 基團或-NRWiOMCHANRnRu 基團；其中各η'以及η為0、1或2 ; R3以及R4各自獨立地表示氫原子、CrC4鹵烷基、 CrC4羥烷基或直鏈或分支鏈crc6烷基’所述烧基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：Ci-C4烧氧基、氰基、C3-C7環烷基、苯基、吼啶基、嘧啶基或哌啶基； R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈^-0^ 烷基、crc4鹵烷基、crc4經烷基、C3-C10環烧基、crc10 201247669 環婦基、單環或雙環c6-c14芳基、含有至少一個選自〇、、及N之雜原子的5至14貢雜芳基或含有至少一個選〇、S以及N之雜原子的5 JL 14員雜環基，去乂 t所基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基或多個選自以下之取代基取代：鹵素原 =^基、直鏈或分支鏈CrQ絲、Ci_Q岐基、、呈、元土 C3 〇7環院基、苯基、σ比唆基、响咬基、 -C(〇)-(C私顿^基團；其中η為0、U2; R7、R8以及r9各自獨立地表示氫原子、C|_C4齒烧基、 Cl_Q經絲或直鍵或分支鏈CrQ烧基，所述烧基未經取代或經一或/個選自以下之取代基取代：CrC4烧氧基、氰基、CVC7%烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；

Rio Ri丨以及R丨2各自獨立地表示氫原子、C】_C4鹵烷基、CrQ羥烷基或直鏈或分支鏈Ci_Q烷基，所述烷基未經取代或經—❹轉自以下之取代絲代：CrC4燒氧基、氰基、CrC7環院基、苯基“㈣基、做基或錢基；或在（1) -NR10R"、_(CH2)n,七⑼—仰^戰心或 -(CH2)n’ _S(O)2(CH2)nNR10Rn 基團中，Ri〇以及 Rn 連同、以及兩者所鍵結之氮原子—起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：函素原子、羥基、氰基、_CHF2基團或_CF3 基團，或在（ii ) _NRl〇C(〇)_(CH2)n-NRiiRi2 或 -NRH^OWCiynNRuI^基團中，R"以及R〗2連同Κι以及Ri2所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基， 21 201247669 所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：函素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團。本發明另外提供本文所述之合成方法以及中間物，其適用於製備所述化合物。本發明亦關於本文所述之本發明化合物，其用於藉由療法治療人體或動物體。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包括本發明化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。本發明亦關於本文所述之本發明化合物，其用於治療易藉由抑制傑納斯激酶（janus Kinase ’ JAK )來改善之病理學病狀或疾病，詳言之其中病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病；更詳言之其中病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結獏炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。本發明亦關於一種本文所述之本發明化合物之用途其用於製造用以治療易藉由抑制傑納斯激酶 ^改善之病理學病狀或疾病的藥物，詳言之其中病理學病、、或疾病疋選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體職；骨髓以及II官移植排斥反應；免疫介導性 2以及發炎性疾病；更詳言之其中病理學病狀或疾病是、類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、 22 201247669 過敏性結膜炎、職性鼻炎、哮喘、慢性阻塞肺病（(^Ρηθ)、異位性皮膚炎以及牛皮癖。，發明亦提供—種治療易藉由抑制傑纟崎激酶（) 理學病狀或疾病之方法，詳言之其中病理學病二ΐ體自增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病 '，骨趙以及器官移植排斥反應；免疫介導性 =病以及發炎性疾病，更詳言之其中病理學病狀或疾病是 =自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬；所述方法包括向需要所述治療之個體投與治療有效量之本發明化合物或本發明醫藥組合物。本發明亦提供組合產品，其包括〇)本文所述之本發明化合物；以及（ii) 一或多種其他活性物質，其已知適用於治療脊髓增生性病症（諸如真性多血症，原發性血小板增多症或骨髓纖維化）、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更詳言之其中病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病（諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病）、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（C〇pd)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。如本文中所使用’術§吾Ci_C6烧基涵蓋具有1至6個碳原子，較佳1至4個碳原子之直鏈或分支鏈基團。實例 23 201247669 包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁笛二丁其、τ:α·、ΐ*ι Α ^ '一丁基、第一丁基正戊基、】·甲基丁基、2甲基丁美 1-乙基丙基、1，1_二甲基丙基、1 2· 二、、萁丁Α ，，τ基丙基、正己基、 1- 乙基丁基、2-乙基丁基、u_:甲基丁基、1，3·二甲基丁基、2,2_二甲基丁基，2-甲基丁 1田Ao·、* 2,3·二甲基丁基、 2- 甲基戊基、3-甲基戊基以及異己基。當提及烧基可能視情況經取代時，意謂包含如上定義之直鏈或分规絲，其可能未峰代或在任何位置經-或多個取代基，例如經卜2或3個取代基取代。在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可能相同或不二。如本文中所使用，術語CrC4齒烷基為鍵結於一或多個，較佳1、2或3個鹵素原子之烷基，例如或Ci_c 烧基。所述齒烧基較佳是選自-CC13、_CHF2以及j 2 如本文中所使用，術語CVC4羥烷基涵蓋具有丨至4 個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中任一者可經一或多個，較佳1或2個，更佳1個羥基取代。所述基團之實例包含羥甲基、羥乙基、羥丙基以及羥丁基。如本文中所使用，術s吾C1-C4烧氧基(或烧基氧基)涵蓋直鏈或分支鍵含有氧基之基團，其各自具有1至4個碳原子之烷基部分。CrQ烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。如本文中所使用’術語CrC4烷基磺醯基涵蓋含有以下之基團··具有1至4個碳原子且連接至二價-so2-基團的 24 201247669 視情況經取代之直鏈或分支鏈烷基。如本文中所使用’術語(：3-(：10環烷基涵蓋具有3至10 個碳原子’較佳3至7個碳原子的飽和單環或多環碳環基。視情況經取代之CVC1()環烷基通常未經取代或經1、2或3 個可相同或不同之取代基取代。當C3_Ci〇環烷基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。通常，C3_Ci〇環烧基上之取代基自身未經取代。多環環烷基含有兩個或兩個以上稠合環烷基，較佳兩個環烷基。通常，多環環烷基疋選自十虱萘基（decahydronaphthyl )(十氫蔡基 (decalyl))、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、樟腦基或冰片基。單環環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基以及環癸基。如本文中所使用’術語C3_Ci〇環烯基涵蓋具有3至1〇個碳原子，較佳3至7個碳原子的部分不飽和碳環基。 C3-C1()環稀基通常未經取代或經丨、2或3個可相同或不同之取代基取代。當CVCw環烯基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。通常，環烯基上之取代基自身未經取代。實例包含環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基以及環癸烯基。 ^如本文中所使用，術語C6-C14芳基通常涵蓋C6-C14 ’ 幸=佳C6-C1()單環或雙環芳基’諸如苯基、萘基、蒽基以及菲基。苯基較佳。所述視情況經取代之C6_Ci4芳基通常未經取代或經1、2 4 3個可相同或不同之取代基取代。當 25 201247669 CVCm芳基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。除非另外制，㈣cvCi4芳紅之取代基自身未經取代。如本文中所使用，術語5至η員雜芳基通常涵蓋5 至14員環系統、較佳5至1〇員環系統、更佳5至6員環系統，其包括至少一個雜芳環且含有至少一個選自〇、S 以及N之雜原子。5至14員雜芳基可為單環或兩個或兩個以上稠環，其中至少一個環含有雜原子。所述視情況經取代之5至14員雜芳基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當5至14 員雜芳基可有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。除非另外規定，否則5至14員雜芳基上之取代基通常自身未經取代。實例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹嗪基、啉基、三唑基、吲嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚基、哺唑啶基、嗓啶基、嗔嗯基、吼唑基、2H_吡唑并[3,4_引 ’咬基、1H-吼唾并[3,4-(1]变錄、嘆吩并[2,3_d]做基以及多種σ比略并η比咬基。如本文中所使用，術語5至14員雜環基通常涵蓋非芳族飽和或不飽和（：5-(：14碳環系統、較佳C5_Cig碳環系 26 201247669 統、更佳C5-C6碳環系統’其中一或多個（例如I」、3 或4個碳原子）、較佳丨或2個碳原子經選自n、〇以及$ 之雜原子置換。轉基可為單環或兩個或兩_上祠環，其中至少-個環含有雜原子。當5至14員雜環基帶有2 個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。所述視情況經取代之5至14員雜環基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。5至14員雜環基上之取代基通常自身未經取代。 5至14員雜環基之實例包含。底咬基、π比略咬基、吼哈啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基（pirazolidinyl)、啶基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑啶基、咪唑基、氧基、硫基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、硫烷基、氮雜環丁烷基、4,5_二氫-噁唑基、 2·笨并呋喃-1(3H)-酮、1，3-二氧雜環戊烯_2_酮、四氫呋喃基、3-氮雜-四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫瓜辰喃基、l，4-氮雜嗟烧基、氧雜環庚烧基（〇Xepanyl)、硫雜環庚烷基（thiephanyl)、氮雜環庚烷基（azepanyi)、 1，4·二氧雜環庚烷基、丨，4_氧雜硫雜環庚烷基 CHoxathiepanyl)、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、Μ_二硫雜環庚燒基、1,4-硫雜氮雜環庚烧基（i，4_thiezepanyl)、I，4·二氮雜環庚烷基、莨菪烷基（tr〇panyi)、（is,5R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己基、3,4-二氫-2H-哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃基、 π辰π南基、2,3-虱苯并咬0南基、ι，2,3,4_四氫比咬基、1，2,5,6_ 四氫吡啶基、異吲哚啉基及吲哚啉基。 27 201247669 當5至14員雜環基帶有2個所述取代基可相同或不同。一 1固以上取代基時如本文中所使用，術語為單環c 雜芳基與5至9員環絲或雜環基=芳基或5至9員在單環CVC9芳基或5至9員雜以2雙環基通常是指雜環基之間含有共有鍵的部分，其:二至9員環烷基或含有至少-個選自〇、S以及述雜芳基或雜環基環基為苯基或5或6貝料基與5或6、子通常，所述雙較佳6員環絲_環基稠合f貞碰基或雜環基，基含有卜2或3個，較佳丨Γ雜絲或雜環以及N，較佳㈣雜原子。實\二^^^ 基或！，2,3,4·四氫萘基。較佳實 ;厂，萘氫萘基。U，3,4.四氫萘基尤錄佳。3絲或似4-四 ^本文中所使用，本發明之·結構中存在的一此原 =基=、部分、鏈以及環「視情況經取代」。此意謂二等原子、基團、部分、_及環可未經取代或在任何位置經 —或多個（例如卜2、3或4個）取代基取代，藉此鍵結於未經取狀肝、基團、部分、_及_氫原子經化予上可接$之原子、基團、部分、鏈以及環置換。當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。所述取代基通常自身未經取代。如本文中所使用，術語鹵素原子涵蓋氯、氟、溴以及蛾原子。齒素原子通常為氟、氣或漠原子，最佳為氣或氟。術§吾鹵基在用作字首時具有相同含義。 28 201247669 以對映異構或非乂及以一或多種立如所述及所主張之本發明範涵蓋化合物之外消旋形式以及個別對1 體、非對映異構體，以及立體異構體增濃之混合物。、兴耩

含有一或多個對掌中心之化合物可以^ 對映異構純形式、以外消旋混合物形式以及體異構體經增濃之混合物的形式使用。如所狀則啊興迥令、义尤字沽性化合物（例如醇，或在化入物含有酸性級性部分讀況下為紐，諸如酒石酸^ 1-苯乙胺）反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且-或兩種非對映異構體藉由熟習此項技術者所熟知之方法轉化為相應的純對映異構體。本發明之對掌性化合物（及其料性前驅體）可制*對稱樹脂層析（通f為肌c)以對映異構性增濃形式獲得，所述不對稱樹脂具扣含有G%至5〇% (通f 2%至2()%)異丙醇及0%至5%烧基胺（通常為G 1%二乙胺）之烴（通常為庚烧或己烧）組成之移動相。滚縮溶離液得到增濃之混合物。立體異構體聚結物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術分離。參看例如「Stereochemistry of Organic

Compounds」，Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)。 >本巧中所使用’術語醫藥學上可接受之鹽是指對於投與患者（諸如哺鶴物）為可接受之自驗或酸製備的鹽。所述鹽可$了生自醫藥學上可接受之無機驗或有機驗及醫藥 29 201247669 學上可接受之無機酸或有機酸。醫藥學上可接受之酸包含無機酸，例如鹽酸、磷酸、氫補以及硝酸；與有機酸，例滅、反丁烯二酸、葡萄糖酸、_酸、乳酸、順丁婦-酸、蘋果酸、杏仁酸、黏液酸、抗壞血酸、乙二酸、泛Τ、：二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、本續酸、對甲笨續酸、辛那酸Uinaf0 ^經蔡甲酸）、萘二_ (napadisilic) (1，5•萘二續酸）及^ 似物。衍生自反丁稀二酸、氫麟、鹽酸、乙酸、硫酸、甲烧績酸、辛那酸以及酒石酸之鹽為尤其較佳。何生自醫樂學上可接受之無機鹼的鹽包含鋁、銨、妈、銅、鐵、亞鐵、鐘、鎂、猛、亞猛、卸、納、辞鹽及其類似物。錄、#5、鎂、鉀以及納鹽為尤其較佳。衍生自醫藥學上可接受之有機驗的鹽包含以下鹽：一級胺、二級胺以及三級胺，包含絲胺、芳絲胺了雜環基胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，N，_二苄基乙二胺、二乙胺、2•二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n_乙基嗎啉、N-乙基。辰啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺（hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、曱基葡糖胺、嗎啉、哌唤:哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因（pr〇caine)、嘌吟、可可丑驗、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩▲酸胺及其類似物。本發明之其他較佳鹽為四級銨化合物其中1當量陰 201247669 離子（ΧΊ與N原子之正電荷締合^ χ_可為各種無機酸之陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有機酸之陰離子，例如乙酸根、順丁烯二酸根、反丁烯一酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二駿根、酒石酸根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及對甲苯績酸根。X·較佳為選自以下之陰離子：氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。X-更佳為氣離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。如本文中所使用，Ν·氧化物是使用習知氧化劑，由分子中存在之三級鹼性胺或亞胺形成。本發明化合物可以非溶劑合物形式與_合物形式存在。術語溶劑合物在本文中用⑽述包括本發明化合物以及-定量之-❹種醫藥學上可接受之溶劑分子的分子溶劑為水時採用術語水合物。溶劑合物形 Ϊ 二於)與水、丙_、二氣甲院、2_丙醇、乙醇、甲醇、二曱亞礪（DMS〇) 3胺或其混合物締合之本發明化合物。在本發日明中乙尤心其個溶子可與—财發明化合物分询合，諸如此外’在本發明中尤其涵蓋一個本發明化合物分子締合，諸如二水各=子可與- 明中尤其涵蓋小於一個溶劑分子可血，發子締合，諸如半水合物。士从〃個本發明化合物分此外，涵蓋本發明之溶劑合物作 31 201247669 ==非溶劑合物形式之生物有效性的本發明化多個二包化合物，其中-或自然界中常見原子質量J數:::量或質量數不同於 rr，中之同位素的數實：含置= :二氟以及2二’諸如"C、l3c以及^L 如13n:\ ί破’諸如1231以及1251;氣，諸二二二、諸如0'|7〇以及18〇;碟，諸: Μ及硫，睹如0宜此円、+ 1;Λ 。放射性同位錢(3H)以及碳14 二:諸如购之較重同位素取代可得到== :疋產生之某些治療優勢，例如活 =降低，-些情況下可為較佳=二： C，、150以及13n)取代可適用於正電同位素標記之本發明化合物—般可藉由熟習此項技 2已知之習知麟或藉由_於本文所狀方法，使用適虽同位素標賴㈣代另外_之未標記試織製備。較佳同位雜記化合物包含本發明化合物之氛化衍生物。如本文中所使用，如本文中所使用，術語氣化衍生 32 201247669 ，涵J特定位置之至少—個氫原子崎置換的本發明化合氘（D或H)為氫之穩定同位素，其以〇〇15莫耳％之天然豐度存在。、氫氖父換（氛併入）為共價鍵結之氫原子經氣原子置換之化學反應。所述交換（狀）反射為完全或部分的。，常’本發明之化合物咐化触物對於稱為化合物上之說化潛在健的健存在之錢具有同位素增濃因素 (同位素豐度與所述同位素之天然豐度之_比率，亦即氛併入分子特定位置以替代氫之百分比），所述因素為至少 3500 (52.5%氘併入）。。在一個較佳實施例中，同位素增濃因素為至少 5000 75/〇氛）。在-個更佳實施财，同位素增濃因素為至少 6333.3 (95%氘併入）。在一個最佳實施例中，同位素增濃因素為至少6633.3 (99.5%氖併人應瞭解稱為氛化位點之位點存在的U之同位切濃因素與其錄化位點無關。同位素增濃因素可使用一般技術者亦已知之習知分析方法來測疋，包含質譜法（mass spectr〇me廿y ; Mg )以及核磁共振（nuclear magnetic res〇nance ; NMR)。本文所述之化合物的前藥亦在本發明之範疇内。因此，本發明化合物之某些衍生物（所述衍生物自身可具有極小藥理學活性或無藥理學雜）當投财體之中或之上時可例如藉由水解裂解轉化為具有所需活性之本發明化合物。將所述衍生物稱作‘前藥，。_使用前藥之其他資訊 33 201247669 可見於 Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第 14 卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi 以及 W. Stella)以及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche 編，American Pharmaceutical Association)。本發明之前藥可例如藉由以熟習此項技術者已知作為‘原部分（pro-moiety )’（例如描述於 Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中）之某些部分置換本發明化合物中存在之適當官能基來製得。在化合物為固體之情況下，熟習此項技術者應瞭解，本發明之化合物以及鹽可以不同晶體或多晶形式，或以非晶形存在，其所有均意欲屬於本發明之範疇内。通常’在式（I)化合物中： m為0或1至3之整數； X以及Y各自獨立地表示氮原子或_CRS基團，其中X 以及Y中之至少一者表示-CR5基團；乂及B各自獨立地表示氣^原子或_CR_6基團’其中a 以及B中之至少一者表示-CR6基團； w表不選自-NR7_基團、_(cr8r9)-基團、·0-或-S-之遠接基團； 1表卞氫原子，直鍵或分支鍵CrC6烧基，Q-C4齒 ®基1，輕燒基；CrC4烧氧基；C3-Cu)環炫*基；C3-C10 玉衣婦基，單環或雙環C6-C14芳基；含有至少-個選自0、 S以及N之雜原子的5至14員雜芳基或含有至少-個選自〇、S 之雜原子的5至14員雜環基’ 34 201247669 其中所述環烧基、環埽基未經取代或經一或多個選自以下土、雜芳基以及雜環基子、氰基、直鏈或分支鏈燒美取代基取代：_素原羥烷基、Crc4烷基磺醯基、二_C1'C4南烷基、CVC4 嘧咬基或派°定基； 7衣燒基、苯基、吼唆基、 R2以及R6各自獨立地表示氣直鏈或分支鏈CVQ烷基；CrC齒南素原子；氰基；糾。環燒基；CrCl〇m稀基；▲環域基；含有至少-個選自〇、s以及N之雜屌f衣C6-Cl4芳基；基；含有至少-個選自〇、s 的5至14員雜芳員雜環基；或為單環CVC9芳基或5 5至^ 有至少-個選自o、s:及雙=雜^撕其中所述環燒基、環烯基、芳基、雜芳基以以及所述為單環CVC9芳基或5至9員雜芳基幻至9土員環烧基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經—或多個選自以下之取代基取代：録原子；氰基；直鏈或分支鍵c「c6 烧基，crc4鹵縣；crc4M^ ; c3_c7魏基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自〇、s以及雜原子的5至14員雜環基；-(CHJuCN基團；-(CHQnORu 基團；-NRwRu 基團；_NRi〇c(〇>(CH2)n R"基團； -NR10C(〇HCH2)n-NR„R12 基團；_C(0)_(CH2)1 rCN 基團； •C(0)_(CH2)n_Ru 基團；-C(〇)_(CH2)n_NRi〇Rii 基圑； 35 201247669 -SCOMCH2；^ 基團；_s(0)2(CH2)nNRi〇Rii 基團或 -NRWOMCHJnNRuR!2 基團；其中各 R3以及R4各自獨立地表示氫原子、CrC4鹵烷基、 CrQ羥烷基或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：CrC4烷氧基、氰基、Cs-C7環烷基、苯基、^比啶基、嘧啶基或哌啶基；

Rs表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈Ci_C6 烷基，CrC4齒烷基；crC4羥烷基；（：3-(：10環烷基；C3-Ck) 環烯基，單環或雙環CVCh芳基；含有至少一個選自〇、 S以及N之雜原子的5至14員雜芳基或含有至少一個選自Ο、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：_素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrQ烷基、CrC4鹵烷基、CrC4 羥烷基、Q-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或 -C(O)-(CH2)n-NR10Rn 基團；其中 ^為〇、ι 或2; R?、R8以及R9各自獨立地表示氫原子、Ci_C4鹵烷基、 crQ羥烷基或直鏈或分支鏈CrC：6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：CrC4烷氧基、氰基、CVC7環烷基、苯基、吼啶基、嘧啶基或哌啶基；

Rio、Ri丨以及Rn各自獨立地表示氫原子、Ci_C4鹵烷基、〇^(：4舰基或錢或分域CrC6絲，所述烧基未經取代或經-或多铺自以下之取代基取代：Ci_Q烧氧基、氰基、CrC7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。 36 201247669 通常，在式（I)化合物中，X以及Y各自獨立地表示氮原子或-CR5基團，其中X以及Υ中之至少一者表示 -CR5基團。在一個實施例中，在式（I)化合物中，X表示氮原子且Y表不-CR5基團。在另一實施例中，在式（I)化合物中，Y表示氮原子且X表示-CR5基團。在另一實施例中，在式（I)化合物中，X以及Y獨立地表示-CR5基團。為了避免疑問，當存在兩個-CR5基團時，其可相同或不同。在一個實施例中，在式（I)化合物中，A表示氮原子且B表示-CR6基團。在另一實施例中，在式（I)化合物中，B表示氮原子且A表不-CR6基團。在另一實施例中，在式（I)化合物中，A以及B獨立地表不-CR_6基團。為了避免疑問，當存在兩個-cr6基團時，其可相同或不同。通常，在式（I)化合物中，R!表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4鹵烷基、CrC4羥烷基、(：3-<：7環烷基、苯基、吼啶基、嘧啶基、哌啶基或-(CH2)n， -QOHCHA-NRioRu基團；其中η’以及η為0、1或2; 且其中R10以及Ru如上文所定義。 37 201247669

Rl較佳表示氫原子、直鏈或分支鏈crc4烷基、crc4 齒院基、CrC4經烧基、CVC7環燒基、苯基“比咬基或 -(CH2)n -C^-CCH^-NR^R, ^ n ^ . ! 或2 ;且其中R1〇以及Rn如上文所定義。

Rl更佳表示氫原子、直鏈或分錢CVC3烧基、CrC3 鹵烷基或Cr(：3羥烷基。心最佳表示氫原子。在-個實關中，在式⑴化合物中，&表示氮原子、直鏈或分支鍵crc6院基、CrC4齒絲、Ci_Q經烧基、Crc7環烧基、苯基"比絲、錢基或錢基。在此實施例中，R1較佳表示氫原子、直鏈或分支鍵烷基、Cl-C4函烷基、Ci.c4經燒基、C3_C7環烧基、本基或π比咬基。在此實施例中’ R]更佳表示氫原子、直鏈或分支鍵 ϋ3絲、Cl_C3自絲或Cl_c3羥絲。Ri最佳表示氮席子。通常，在式⑴化合物中，r2表示直鍵或分支鍵⑽ 3 基Src邊絲；C3_C7環絲；單環或 j 、2或3個選自〇、S以及N之 =子的5至7員雜芳基；含有卜2或3個選自〇、§以及N之_子的5至7貞雜職；或騎環㈣芳基或至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環所述雜芳基或雜環基含有i、2或3個1 :雙^基’ 雜原子， 1U選自〇、S以及N之其中所述環錄、環絲、芳基、雜芳基以及雜環基， 38 201247669 以及為單環CVC9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：_素原子；氰基；直鏈或分支鏈^-(^烷基；CrC4自烷基；Ci-C4羥烷基；c3-C7環烷基；單環或雙環C6-CM芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自0、S以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CH2)i 3CN基團；-(CH2)n〇Rn 基團；-服一”基團；_NRi〇c(〇)_(CH2)n_Rii 基團； -NR10C(〇HCH2)n-NRuR12；^gi i-CCOHCHJyCN 基團； -C(0)-(CH2)n-R"基團；_(CH2)n，_q〇)-(CH2)n_NRi〇Rii 基團；-(CH2)n · -SCOXCHARu 基團；_(CH2)n， -siOMaynNRwRu 基團或 _NRl〇s(0)2(CH2)nNRliRi2 基團；其中各n’以及n為〇、1或2 ;且其中R10、R„以及 R12如上文所定義。 R2較佳表示直鏈或分支鏈Crc6烷基、CrC4齒烷基、 C1-C4經烧基、C3_C7環院基、苯基、α比咬基、嘯咬基、π比咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、四氫硫代哌喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫萘基、二氫萘基或烷基，其中所述環燒基、苯基、D比咬基、喷唆基、Π比Ρ各唆基、旅咬基、四氫痕喃基、嗎淋基、四氫硫代旅喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫萘基、二氫萘基或烷基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：函素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烧基、CrC4鹵烷基、CrC4羥烷基、C3-C7環烧基、笨基、吼咬基、嘴咬基、派咬基、 39 201247669 -(CH2)1-3CN 基團、-(CH2)nORii 基團、基團、 -NR10C(O)-(CH2)n-Rn 基團、-NR10C(O)-(CH2)n-NR„R12 基團、-C^OMCHOh-CN 基團、-QOMCHA-Ru 基團、 -(CH2)n . •QOHCHA-NRwRu 基團、-(CH2)n , -S(0)2(CH2)nR„ 基團、-(CH2)n，-S(O)2(CH2)nNR10Ru 基團或 -NR丨0S(O)2(CH2)nNR丨丨R12基團；其中各n’以及n為0、1或 2;且其中以及R1Z各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC3烷基；或在（i) -NRwRu、-(CH2)n，-CXOHCHA-NRwI^ 或 _(CH2)n’ -S^^CI^nNRioR〗]基團中 ’ R10 以及 Ru 連同 Ri〇以及Rn基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7員餘和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：齒素原子、羥基、氰基、_CHf2基團或{匕基團，或在（ϋ ) 或 -NRwSiPWCHJnNRnRij團中，ru 以及 r12 連同以及R】2所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、_CHf2基團或_Cf3基團。 ^更佳地，在式（1)化合物_，R2表示C3_C7環烷基、笨基、吡啶基、嘧啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、四氫硫代哌喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫萘基、二氫笼或烷基，不土其中所述環烧基、苯基、π比咬基、嘴咬基、四氫派淹基、嗎啉基、四氫硫代哌喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、 201247669 四氫萘基、二氫萘基或烧基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基、crc3 齒烷基、·((：Η2)ι 3cN基團、·(αί2)η〇Κιι 基團、 _(CH2)n ， -S(O)2(CH2)nR10Ru 基團或 -NR10S(O)2(CH2)nNRuRi2 基團；其中各 n，以及 ^ 為〇、u 2;且其中Ri〇、Rn以及Ru各自獨立地表示氫原子或曱基； -NUCOWCHJnNRnRu 基團，或在⑴S(O)2(CH2)nNR10Rn基團中，R1〇以及Rn連同Rio以及Rn基團兩者鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：齒素原子、羥基、氰基、_CHF2基團或 -cf3 基團，或在（ϋ) _NRl〇s(0)2(CH2)nNRiiRi2 基團中， Rn以及R!2連同R"以及Rn基團鍵結之氮原子一起形成4 至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、基團或-cf3基團。 2 較佳地，當R2為環烷基時，其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，所述基團未經取代或經i、 2或3個選自以下之取代基取代：齒素原子（較佳氟原子或氯原子）、氰基'直鏈或分支鏈Crc3烷基、Crc3鹵烷基、CrC3羥烷基、三唑基、-(CHJwCN基團、_(CH2)n〇Rll 基團、-(CH2)n，-S(0)2(CH2)nRu 基團或 _(CH2)n , -S(〇MCH2)nNR10R„基團，其中n’以及^為〇或j，且Ri〇以及Ru各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈^-。烷 201247669 基；或在-(CH2)n，-SiOMCHOnNRwR"基團中，R丨〇以及 Ru 連同R1()以及Rn基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7 員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個羥基取代。更佳地，當心為Cr〇7環烧基時，其較佳為未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代的環己基：氰基、直鏈或分支鏈CrOj烷基（較佳曱基）、crC3羥烷基、三唑基、-(CHJwCN基團、甲氧基、羥基、·(〇Η2)η— _S(0)2(CH2)nRu 基團或-(CH2)n. _s⑼2(CH2)nNRi〇R"基團，其中η’以及η為0或1，且r1〇以及Ru各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC3烷基；或在_(CH2)n, -SCOMCHANR^Rn基團中，R1〇以及Rn連同Ri〇以及h 基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個羥基取代。 ^較佳地，當R2為CrC7環烷基時，m為0。換言之，菖R2為CVC7環烧基時’其直接鍵結至味^坐咬_2_酮環之氮原子。山較佳地，當R2為°比啶基或嘧啶基時，所述基團經環厌原子連接JL分子其餘部分，換言之，其賴至經環碳原子鍵結於咪㈣-2_酮環的基團_(R3CR4)m_。喊基以及鳴啶基未經取代或經卜2或3個選自以下之取代基取代：齒素原子（較錢原子或氣原子）、氰基、直鏈或分支鍵CrC3 烷基、Cr<：4齒烷基（較佳_CHF2基團或-CF3基團）、c3-c7 環燒基、苯基、π比啶基、嘴啶基、派啶基、-(CH2)1 3CN基 42 201247669 團、-(CH2)nORu 基團、-NR10Rn 基團、-NR10C(O)-(CH2)n-Rn 基團、-NR10C(〇HCH2)n-NRnR12 基團、-QOHCHWwCN 基團、-C(0)-(CH2)n-R„ 基團、-(CH2)n，-C(O)-(CH2)n-NR10Ru 基團、-(CH2)n · -SCOHCHARn 基團、-(CH2)n · -S(O)2(CH2)nNR10R„ 基團或-NRwSCOMCHANRnRu 基團；其中各n’以及n為0、1或2 ;且其中R10、Rn以及 Rn各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC3烷基；或在⑴-NR10Rn、-(CH2)n，-(XOHCHA-NRujRn 或-(CH2)n. -YOMCHJnNRioRi丨基團中，R1〇以及&丨連同r1〇以及&j 基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基’所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代·· il素原子、羥基、氰基、_CI1F2基團或_CF3基團，或在（ϋ ) -^〇C(0)-(CH2)n-^RuRn 或 _NRl〇SW)2(CH2)nNRiiRi2基團中，Rn 以及 R12連同 Ru 以及Ri2基團所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜 %基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、_CHf2基團或_Cf3基團。、更佳地，吡啶基以及嘧啶基經1或2個選自以下之取代基取代：齒素原子（較佳氟原子或氣原子）、〇1_〇4齒烷基、-(chjwCn 基團、_c(0)_(CH2)i rCN 基團或 -C(0)-0CH3 基團。較佳地’ t R2 4四氫派絲、四氫硫代旅喃基或氧子基四氫硫代哌喃基時，其經環碳原子連接至分子之其餘4刀。在此情形中，爪為0。換言之，當R2為四氫派味 43 201247669 代哌喃基或氧離子基四氫硫代哌喃基時，其經厌原千直接鍵結於咪唑啶_2_酮環之氮原子。，佳，’ f r2為四氫D㈣基、四氫琉代㈣基或氧離子基四氫硫代㈣基時，其未經取代或經卜2或3個選取代基取代：_素原子（較佳氟原子或氯原子） '或为支键(:…絲。較佳地，當汉2為四氫旅喃基、四風硫代*钱或氧離子基四氫硫錄麵時，其未經取，佳地，當r2為四氫萘基、二氫萘基或烧基時， …經環碳料連接至分子之其餘部分。在卜換言之’當R2為四氫萘基、二氫萘基或絲時^ 經碳原子直接鍵結於咪唑啶_2_酮環之氮原子。較佳地，當&為四氫萘基、二氫萘基或烧基時，其未經取代或經卜2或3個選自以下之取代基取代：齒素原子（較佳氟原子或氯原子）、直鏈或分支鍵q_C3烷基或經基。較佳地，當R2為苯基時，其經環碳原子連接至分子之其餘部分。在此情形中，m4〇。換言之，#R2為苯基時，其經碳原子直接鍵結於咪唑啶_2_酮環之氮原子。較佳地，當&為苯基時，其未經取代或經i、2或3 個選自以下之取代基取代：㈣原子（較佳氟原子或氣原子）、氰基、直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC4齒烷基（較佳-CHF2基團或-eh基團）、CrC7環烷基、苯基、吼啶基、嘧啶基、哌啶基、-(cH2)mcn基團、_(CH2)n〇Rn基團、 201247669 -NR10R„ 基團、-NR^QOMCEWn-Ru 基團、 -NR10C(O)-(CH2)n-NR„R12 基團、-CCOMCHyw-CN 基團、 -CCOMCHA-Rn 基團、-(CH2)n，-CXOHO^VNRwRu 基團、-(CH2)n，-S⑼XCH^Rn 基團、-(CH2)n . -SCOMCHANRioRn 基團或-NRwSWWCHANRuI^ 基團；其中各n1以及n為0、1或2 ;且其中R10、Ru以及 R1Z各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC3烷基；或在（i) -NR10RU、_(CH2)n，-C(〇HCH2)n-NR10R„ 4-(CH2)n. -SCOMCHynNRwRu基團中，R1〇以及R„連同R1〇以及％基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基’所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：_素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團，或在 ^ 11 J -XviKioC^Uj-^^VNR] jR12 •NR10S(〇)2(CH2)nNRiiRi2&團中，Rn 以及 &連同％ fRl2基團所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取基取代：i素原子、羥基、氰基、_CHF2基團或_CF3基團更佳地，當R_2為苯基時，其未經取代或經1、2或自以下之取代基取代：鹵素原子（較佳氟原子或氣、C」-C4鹵烷基或-(CHAORu基團，其中η為〇或1 Rl1表不直鏈或分支鏈CrC3烷基。較佳地，當R2為哌啶基時，其未經取代或經1、2

盾】？t以下之取代基取代：鹵素原子（較佳氟原子或 )、直鍵或分支鏈crc3烧基、crc4鹵烧基（較佳_CH 45 201247669 基團或-CF3 基團）、-(CH^jCN 基團、-(^(OXCHdu-CN 基團、-C(0)-(CH2)n-Ru 基團或 _(CH2)n . -C(〇HCH2)n-NR10Ru 基團；其中 n’以及 η 為〇、ι 或 2; 且其中R1()以及Rn各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鍵C1-C3烧基。更佳地，當R2為哌啶基時，其未經取代或經丨、2或 3個選自以下之取代基取代：^素原子（較佳氟原子或氣原子）、-(CH^CN 基團、_c(〇)_(CH2)i 3_CN 基團或 -C(0)-(CH2)n-Rn基團，其中11為〇或j ;且其中Rn表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC3烷基。、在一個實施例中，在式⑴化合物中，R2表示直鏈或分支鏈CVQ絲；CrC：4i燒基；（^雜基；C3_C7 環烧基；單環或雙環CA芳基；含有1、2或3個選自〇、

S =N之雜原子的5至7員雜芳基；含有卜2或選自Ο、S以及N之雜眉；沾< E C6-C9芳基或5至9員_絲員雜環基’或為單環雏方基與5至9員環烷基或雜環基稠其中所述環烷基、環嫌其# 以及為單環Q-c9芳基==雜芳基以及雜環基’ 基或雜環_合的雙環9員雜芳基與5至9員環烧之取代基取代：时^未=代或經—或多個選自以下基；㈣_基；直鏈或分支鏈c A烧環C6-C14芳基；含有至環烧基；單環或雙個選自Ο、s以及N之雜原子 46 201247669 的5至14員雜芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜環基；-(CHJuCN基團；-(CH2)nORu 基團；-NRwRu 基團；_NR10C(〇HCH2)n-R„ 基團； -NRioCCOXCHA-NRuRu基團；-CCOHCHJu-CN 基團； -C(0)-(CH2)n-R„ 基團；-CCOXCHA-NR^Ru 基團； -S(0)2(CH2)nRu 基團；-S^/CHANR^Ru 基團或 -NUiPMCHJnNRuRu基團；其中各η為〇、1或2;且其中Rio、Rll以及Rl2如上文所定義。在此實施例中’ R2較佳表示直鏈或分支鏈Cl_C6烷基、CrQ齒烷基、CrC4羥烷基、CrC7環烷基、苯基、吼啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基或四氫萘基，其中所述環烧基、苯基、α比咬基、哺唆基、n比略咬基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基或四氫萘基未經取代或經1、 2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈Crc6烷基、（VC4函烷基、CrC4羥烷基、c3-c7 環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CHy^CN基團、-(CH2)nOR„ 基團、-NR10R„ 基團、-NR10C(〇HCH2)n-Rn 基團、-NR10C(〇HCH2)n-NR„R12 基團、-CCOHCEyyCN 基團、-C(〇HCH2)n-R„ 基團、-CXOMCiUNRwRn 基團、 -S(0)2(CH2)nRii 基團、-S(〇)2(CH2)nNR10Rn 基團或 -NR10S(O)2(CH2)nNR„R12 基團；其中各η為〇、1 或2;且其中R1()、Ru以及R12各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鍵C1-C3烧基。 47 201247669 在此實施例中’在式（I)化合物中，r2更佳表示C3_c7 環烷基、笨基、吼啶基、嘧啶基、四氫哌喃基或四氫萘基，其中所述ί哀烧基、本基、Π比咬基、喊咬基或四氫派喃基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、直鍵或分支鏈Ci-C3院基、CrC3自烧基、-(CHduCN 基團或-(CHJnOR"基團；其中n為〇、ι或2;且其中尺" 表示氫原子或甲基。通常’在式（I)化合物中，&以及r4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈CpC：6烷基，所述烷基未經取代或經Q-C2烷氧基取代。較佳地，&以及R4各自獨立地表示氫原子或直鍵或分支鍵CrC3燒基。更佳地’ R3以及R4各自獨立地表示氫原子或甲基。通常’在式（I)化合物中’ Rs表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鍵或分支鏈CrC4烧基、CrC4 _烧基、CVQ 經烧基、（VC7環烧基、苯基、π比咬基、喊咬基、他嘻咬基、。比嗤基、派咬基、四氫派喃基或嗎琳基，其中所述苯基、°比°定基、嘴咬基、η比洛咬基、π比唾基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基未經取代或經卜2或3個選自以下之取代基取代：齒素原子、氰基、直鏈或分支鏈(：1_(：6 烧基、C1-C4鹵烧基、C1-C4經统基、C3-C7環院基、笨基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或基團；其中η為0、1或2且其中R丨0以及Ru如上文所定義。較佳地’在式（I)化合物中，Rs表示氫原子、齒素原子、氰基、直鍵或分支鍵C1-C4烧基、CrC4 _烧基、crc4 48 201247669 羥烷基或CrQ環烷基。更佳地’在式（I)化合物中’ R5表示氫原子、鹵素原子（較隹氟原子或氣原子）、直鏈或分支鏈CrC3烷基或 CrC3鹵烷基。在一個實施例中’在式（I)化合物中’ r5表示氫原子 '鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC4烷基、CrC4鹵烷基、CrG羥烷基、（：3-(：7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基’ 其中所述笨基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫派喃基或嗎琳基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、 C1-C4函烧基、C1-C4經烧基、環烧基、苯基、π比咬基、嘧啶基、哌啶基或-(^(Οχα^η-ΝΙ^οΚ^基團；其中n為〇、 1或2且其中R10以及Ru如上文所定義。在此實施例中，在式（I)化合物中，r5較佳表示氫原子、鹵素原子、氣基、直鏈或分支鏈CrC4烷基、CrC4 鹵烷基、CrC4羥烷基或C3-C7環烷基。在此實施例中，在式（I)化合物中，r5更佳表示氫原子、鹵素原子（較佳氟原子或氣原子）、直鏈或分支鏈 crc3烷基或crc3齒烷基。通常’在式（I)化合物中，R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC4烷基、crc4鹵烷基、CrC4 經烧基、CVC7環烧基、苯基、β比咬基、嘲咬基、π比略咬基、派咬基、四氫派喃基、嗎淋基或四氫萘基， 49 201247669 其中所述環烷基、笨基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、口底淀基、四乱派°南基、嗎琳基或四氫萘基未經取代或經1、 2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4 _烷基、crC4羥烷基、C3-C7 環烷基、苯基、°比啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH^^CN基團、-(CH2)n〇Ru 基團、-NR10RU 基團、基團、-NR^oCXOHCKyn-NRnR^ 基團、-οχοχΟΗα-ΚΝ 基團、-C(0)-(CH2)n-Rn 基團、_c⑼_(CH2)n_NRi〇Rii 基團、 3(0)2(CH2)nRu 基團、-SW^CHANIURn 基團或 -NR10S(O)2(CH2)nNRuR12 基團；其中各η為〇、ι 或2;且其中R1()、Rii以及R】2各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC3烷基。較佳地，在式（I)化合物中，r6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC4鹵烷基、cvc4 羥烷基、CrC7環烷基、苯基、β比啶基、嗎啉基或四氫萘基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基或四氫萘基未經取代或經i、 2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、crC4鹵烷基、CrC4羥烷基、C3-C7 環烧基。更佳地，在式（I)化合物中，R6表示氫原子、鹵素原子（較佳氟原子或氣原子）、氰基、直鏈或分支鏈^—^ 烷基、CrQ鹵烷基、CrC4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基或嗎淋基。 201247669 較佳地，當R6為嗎啉基時，其經環氮原子連接至分子之其餘部分。換言之，當Re為嗎啉基時，其經嗎啉基之環氮原子鍵結於吡啶基環。通常，在式（I)化合物中，R7表示氫原子或直鏈或分支鏈CpCe烷基，所述烷基未經取代或經氧基取代。&較佳表示氫原子或直鏈或分支鏈Ci_C3烷基。心更佳表示氫原子或甲基。通常’在式（I)化合物中，m為〇、1或2 ;較佳〇或1。通常，在式（I)化合物中，W表示選自以下之連接基團：-NR·；-基團、-(CR8R9)-基團、-〇_或各，其中r7、r8 以及R9如上文所定義。較佳地，在式（I)化合物中，W 表示選自以下之連接基團：-Nr7•基團或_(CR8R9>基團，其中K、Rs以及R9如上文所定義。更佳地，w表示_NR7_ 基團’其中R?如上文所定義。甚至更佳地，w表示_Nr7_ 基團，其中R7為氫原子或CrC3烧基。最佳地，W表示-NR7-基團’其中R·7為風原子或甲基。當&以及Re可表示之環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基以及雙環基經一或多個_NRl()C(：〇)_(CH2)n_Rii 基團或一或多個-CCOXCHA-Ri i基團取代且n為〇時，則 Rii較佳不表示氫原子。當R10以及R"及/或以及r12基團連同其所連接之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基時，雜環基較佳為6員飽和含N雜環基，更佳派咬基。當以及及/ 51 201247669 或Rn以及R1Z連同其所連接之氮原子一起形成4至7員飽和含1^雜％_基時，雜環基通常未經取代或經經基取代。較佳地，當彼等R1〇以及Ru及/或R"以及Ri2基團為 R2部分之一部分時，R丨0以及Ru及/或Rn以及Ri2基團連同其所連接之氮原子一起僅形成4至7員飽和含N雜環基。換§之，當R丨〇以及Ru及/或ru以及Ri2存在於除 R2部分以外的部分中時，R1G以及心丨及/或R"以及Ri2較佳不形成4至7員飽和含N雜環基。在一特定較佳實施例中，在式d)化合物中 m為0或1 ; X為氮原子且Y為-CR5基團；或γ為氮原子且X為 -CRS基團；或X與Y皆為-CR5基團； A為氮原子且B為-CR0基團；或b為氮原子且A為 -CR6基團；或A與B皆為-CR6基團； W表示選自-NR/r基團、-(CR_8R9)-基團、_〇_或_S_之連接基團；艮表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC4烷基、Ci_c4鹵烧基、cr<：4羥烧基、Q-C7環烷基、笨基、。比啶基或_(CH2)n. -CCOMCI^n-NRioRu 基團；其中 η·以及η為〇、1 或2; R2表示直鏈或分支鏈CrC6烷基；crc4鹵烷基；CrC4 羥炫基；C3-C?環烷基；單環或雙環c6_Ci4芳基；含有J、 2或3個選自0、S以及N之雜原子的5至9員雜芳基；含有1、2或3個選自〇、S以及N之雜原子的5至9員雜環基，或為單％ Cg-C9方基或5至9員雜芳基與5至9員 52 201247669 環院基或雜環基稠合的雙環基，所物芳基祕環基 1、2或3個選自〇、s以及N之雜原子，有 …其中所述祕基、芳基、雜芳基以絲環基，以及單壤（VC9芳基或5至9員雜芳基與$至9員環烧基雜環基稠合的雙環絲練代或經—❹個選自以下之$ 基取代.鹵素原子；氰基；直鍵或分支鏈C1_C6烷基；鹵烧基，crc：4經烧基，c；j-C7環烧基；單環或雙環q c 4 芳基；含有至少-個選自0、S以及N之雜原子的^ 員雜芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5 至14員雜環基；-(CiyMCN基團；-(CHJnOR"基團； -NRwRu 基團；_NRl〇c(〇)_(CH2)n_Rii 基團 | -NR10C(〇)-(CH2)n-NRnR12Si|| ^(OXCH^-CN 基團. -CXOHCHU〗基團；_(CH2)n’ _c(〇)_(CH2)n_NRi〇Ru 基團；-(CH2)n ’ 4(0)2((:1¾^ 】基團；_(CH2)n 土 SOWCHANRwRn 基團或 _NR10S(O)2(CH2)nNR„Rl2 基團；其中各η'以及η為0、1或2; 尺3以及R4各自獨立地表示負^原子或直鏈或分支 CrC3烷基；心表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈Ci、e 烧基；Crc4 _烷基；CrC4經烷基；C3-C7環烷基；單環或4 雙環C6-CM芳基；含有1、2或3個選自Ο、S以及N之雜原子的5至9員雜芳基；含有1、2或3個選自〇、8以及N之雜原子的5至9員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代 53 201247669 或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4 _烷基、crC4羥烷基、 C3_C*7環炫基、苯基、°比咬基、°^σ定基、派咬基或 -C(0)-(CH2)n_NRi〇Rii 基團，其中 η為〇、1 或2; R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鍵或分支鏈CVC4 烧基；C1-C4鹵烧基，C1-C4經炫基，C；3-C7環烧基；單環或雙環C6-Q4芳基；含有1、2或3個選自Ο、S以及N之雜原子的5至9員雜芳基；含有1、2或3個選自〇、s以及N之雜原子的5至9員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：函素原子、氰基、直鍵或分支鍵C!-C6烧基、C1-C4 _烧基、C1-C4經烧基、 Crc7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CHJuCN 基團、-(CH2)nOR„ 基團、-NRwRn 基團、 -NR10C(O)_(CH2)n_Rii 基團、-NRqoC^OXCI^n-NRnRu 基團、-C^OHCHA-rCN 基團、-C^OHCHA-Rn 基團、 -C(O)-(CH2)n_NR10Ru 基團、-S(0)2(CH2)nRn 基團、 -S(O)2(CH2)nNR10Rn 基團或-NR10S(O)2(CH2)nNRnR12 基團；其中各η為〇、1或2; R7表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經CrC2烷氧基取代； R8以及R9各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3烧基，

Rio、Ru以及R12各自獨立地表示氫原子或直鏈或分 54 201247669 支鏈crc3烷基；或在（i) -NRwRn、-(0¾. 或 _(CH2)n’ -siOMctynNR^】基團中，Rl0 以及 Rll 連同 Ri。 =及Ru基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和〇含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：齒素原子、羥基、氰基、_chf2基團或_CF3 基團，或在（ii ) _·1〇(：⑼-(CH2)n_NRnRi2 3 -NRioSCOMCHJnNR^2基團中，Rn以及〜連同％以及Ri2所鍵結錢原子—起形成4至7貞飽和含㈣環基，所述雜環基未經取代或經—或多個選自以下之取代基土取代：齒素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或_Cf3基團Γ 在另一特定較佳實施例中，在式（1)化合物中： m為〇或1 ; X為氮原子且γ為·CR5基團；或¥為氮原子且 cr5基團；或乂與γ皆為_Cr5基團； ‘、、、 A為氮原子且叫取基團；❹為氮原子且心基團；或A與B皆為-CR6基團； ‘、、、 W表示選自_欣7_基團或_(crsR9)_基團之連接基團；心表示氫原子、直鏈或分支鍵Cr(：3烷基、CA ’ =、CrC3 純基或仰2乂，_c(〇)_(CH2)n_NRi〇R 其中η，以及n為〇、i或2; 印，

Mr 表不直鏈或分支鏈CrC4烷基、CrC4鹵烷基、CrC 红烧基、C3-C7環燒基、苯基、喊基、喷咬基、鱗咬基、4 Π辰咬基、四氫㈣基、嗎錄、四氫硫代派喃基、氧^子 55 201247669 基四氫硫代哌喃基、四氫萘基、二氫萘基或烷基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、四氫硫代哌喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫萘基、二氫萘基或烷基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC4鹵烷基、CrC4羥烷基、<：3-(：7環烷基、-(CHAoCN 基團、-(CHAORu 基團、 -NR10RU 基團、-C(0)-(CH2)i-3-CN 基團、-(：(〇Η(：Η2)η·ί11() 基團、_(CH2)n’ -C(〇HCH2)n-NR10Rn 基團、-(CH2)n. -S(〇MCH2)nRn 基團或-(CH2)n，-S(O)2(CH2)nNR10Rn 基團；其中各n以及n’為0、1或2 ;且其中R10為氫原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC4鹵烷基或C3-C7環烧基’且其中Ru為氫原子或直鏈或分支鏈CrC3院基；或在（i) -NR10Rn、-(CH2)n· -CX〇HCH2)n-NR10Rn 或-(CH2)n, -SPHCHANRioRn基團中，R1〇以及連同Ri〇以及％基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、_CHF2基團或_CI?3基團，或在（ϋ ) -NR10C(O)-(CH2)n_NRnR12 或 -NR丨0S(O)2(CH2)nNRnR丨2基團中，ru以及r!2連同心丨以及R!2基團所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜 %基，雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：齒素原子、羥基、氰基、_CHF2基團或_CF3基團 R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 56 201247669 Q-C3烷基； R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈crc3 烧基、C1-C4齒燒基、C1-C4經烧基、〇3·〇7環烧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡唑基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基；

Re表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3 烷基、CrC4函烷基、crC4羥烷基、c3-c7環烷基、笨基、 D比啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎啉基； R7表示氫原子或直鏈或分支鏈crC3烷基；

Rs以及R9各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3烧基。在另一特定較佳實施例中，在式（I)化合物中： m為〇或1 ; X為氮原子且γ為-cr5基團；或Y為氮原子且X為 -CRS基團；或X與γ皆為_Cr5基圑； A為氮原子且B為-CR6基團；或B為氮原子且A為 -CRg基團；或A與B皆為-CR6基團； W表不-NR7-基團；

Ri表示氳原子、CrC3齒烷基、CrC3羥烷基、直鏈或分支鏈（VC3 烷基或-(CH2)n, -QOHCHlNRwRu 基團；其中η·以及n為〇、1或2 ; R2表示crC7環烧基、苯基、吼唆基、嘴唆基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、二 57 201247669 氫萘基、二氫萘基或烷基，其中所述環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、四氫哌喃基、四氫蔡基、二氫萘基或院基未經取代或經1、2或3 個選自以下之取代基取代：_素原子、直鏈或分支鏈CrC3 烧基、CrC3 _ 烷基、-(CHJwCN 基團、-(CH2)nORn 基團、 -(CH2)n · _SW2(CH2)nRn 基團或 _(CH2)n， -SCOMCHANRwRn基團；其中各η以及n，為〇、1或2 ; R3以及R4各自獨立地表示氫原子或曱基；心表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈。-^烷基、 C1-C3齒烧基、c3-C7環院基或吼唾基；

Re表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基、 C1-C3 i烷基、c3-c7環烷基或嗎啉基； ^7表示氫原子或甲基；

Rio以及Rll各自獨立地表示氫原子或甲基；或在-(CH2)n，-SCO^CHANRioR"基團中，R10 以及連同R10以及Ru基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7 員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個經基取代。在一特定實施例中，在式（I)化合物中 m為〇或1至3之整數； X以及Y各自獨立地表示氮原子或_CR5基團，其中χ 以及Y中之至少一者表示_CR5基團； A以及B各自獨立地表示氮原子或_Cr6基團，其中a 以及B中之至少一者表示_CR6基團； 58 201247669 接基Γ示選自捣朝、麵、叫s-之連 Ri表示氫原子；直鏈或分差烧基；CrC4羥燒基；CrC4H，燒基；CrC4 _ 環稀基；單環或雙環C6-Ci4芳基γ含=環燒基 S以及Ν之雜原子的5至 1 個選自〇、自二《及N之雜原子的5至14員;或4有至少-個選其中所述環絲、環烯基、芳基^基未經取代或經_或多個選自以下a u及雜％基子、氰基、直鏈或分支鏈CrQ院基、代：鹵素原羥烧基、Crc4燒基績酿基、c c ^ 4岐基、C】_C4 嘧啶基或哌啶基；衣烷基、本基、吡啶基、 R2以及R6各自獨立地表示氫直鏈或分域㈣絲；Crc4自狀7原子；氰基； C3-C1()環烷基；CrC環婦 ς’ rC4羥烷基； O.S Q-Cl4^ ；基；含有至少一個選自〇及^、的5至14員雜芳員，或為單環以9芳員％烧基或雜環基稠合的雙環基 5至9 有至少-個選自〇、s以及N之雜2雜方基或雜環基含其中所述觀基、輯基、^子雜芳基以及所述料環CVC9絲或5至9貞及雜m基，環烧基或雜環_合的雙環基未經取代至9員以下之取代基取代··自素原子；氰基；麵或=選自 c卜C6 59 201247669 烷基；CrC4鹵烧基；crc4經烧基；c3-C7環烧基；單環或雙環CVCh芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自〇、s以及雜原子的5至14員雜環基；_(CH2)1 3cN基團；_(CH2)n〇Rn 基團；-NR10Rn 基團；基團； -NRwQOHCHA-NRnRu 基團；_C⑼_(CH2)1 3_CN 基團； -qohchUi 基團；-C(0)_(CH2)n_NRi〇Rii 基團； -SiOMCHARn 基團；_s ⑼ 2(CH2)nNRi〇Rii 基團或 -NR10S(O)2(CH2)nNRuR12 基團；其中各 η為〇、ι 或2; R3以及R4各自獨立地表示氫原子、Ci_C4鹵烷基、 crC4羥烷基或直鏈或分支鏈Ci_C6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：Ci_c4烷氧基、氰基、CVC?環烷基、苯基、呢啶基、嘧啶基或哌啶基；

Rs表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈。-^ 烧基、CrC4鹵烷基、crc4羥烷基、C3-C10環烷基、C3-C10 環烯基、單環或雙環C6-C14芳基、含有至少一個選自〇、 S以及N之雜原子的5至14員雜芳基或含有至少一個選自Ο、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，其中所述環燒基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：函素原子、氰基、直鏈或分支鏈Cl_C6烷基、Crc4 _烷基、Crc4 羥烷基、crc?環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或 -C(O)-(CH2)n-NR10Ru 基團；其中 η 為〇、1 或 2 ; R7、R8以及心各自獨立地表示氫原子、CrC4鹵烷基、 201247669 crc4羥烷基或直鏈或分支键CrC6烷基’所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代.CrC4烷氧基、氰基、c3-c7環烷基、苯基、吡11定基、峨咬基或派啶基；

Rio、Rll以及R12各自獨立地表示氫原子、C1_C4鹵烷基、CrC4羥烷基或直鏈或分支鏈Q-C6烷基’所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代·· CrQ烷氧基、氰基、CrC7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。在一特定實施例中，在式（I)化合物中 m為0或1 ; 入钩虱原于且 V X π乳项、丁五入馬 -CRS基團；或X與γ皆為_CRs基團； 2”子且B為指6基團；或B為氣原子且A為 _CR6基團’或A與B皆為_Cr6基團；接基=表示選自·脚基團、似抑基團、_〇_或各之連心表示氫軒1鏈或分支鏈烧基趣基、苯二基 R2表示直鏈或分支鐽Γ r a* 土飞比足基，經烧基；队魏基 2或3個選自〇、s以及n / C6_Cl4方基；含有卜含有卜2或3個選自〇七、二原子的5至9員雜芳基；叫k曰vj、s以及n，環基；或為單環C6_C9芳基或=原子的5至9員雜環烷基或雜環基稠合的雙雜芳基與5至9員 1、2或3個選自〇、8以及^斤述雜芳基或雜環基含有之雜原子， 201247669 其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及為單環CVC9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈CrC6烷基；Cl_c4 鹵烷基；CrC4羥烷基；（：3-〇7環烷基；單環或雙環c6_Ci4 芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14 員雜芳基；含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5 至14員雜環基；-(CHJ^CN基團；-(CH2)n〇R"基團； -NRwRu 基團；-NR10C(O)-(CH2)n_Rn 基團； -NR10C(O)-(CH2)n-NRnR12 基團；基團； -QOHCHUi 基團；-C(0)_(CH2)n_NRi〇Rii 基'"團；基團；·δ(0)2((：Η2)ηΝΚ〗〇Κιι 基團或 -NUCOhCCHANRuRu 基團；其中各η為 ο]*]; R3以及R_4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3烧基；

Rs表示氫原子；齒素原子；氰基；直鏈或分支鏈Ci Q 烧基；Q-Q鹵烧基；CrC4經烧基；（VC?環院基；單環或雙環C6-C14芳基；含有1、2或3個選自〇、s以及N之雜原子的5至9員雜芳基；含有卜2或3個選自〇、8以及N之雜原子的5至9員雜環基，其中所述環烧基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經i、2或3個選自以下之取代基取代：峰原子、氛基、直鏈或分支鏈c「c6絲、CrC4岐基、CK：4經烧基、 CVC7環烧基、苯基、吼咬基、嘧啶基、哌啶基或 62 201247669 -CXOHCHA-NRwRn 基團；其中η為 0、1 或2; R·6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈烧基，CpC：4 _烧基；CrQ輕烧基；CVC7環烧基；單環或雙％· C6-C14方基；含有1、2或3個選自〇、s以及n之雜原子的5至9員雜芳基；含有1、2或3個選自〇、8以及N之雜原子的5至9員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：齒素原子、氰基、直鍵或分支鍵CpC6烧基、C1-C4齒烧基、C1-C4經燒基、 C3-C7環烧基、苯基、比咬基、喊咬基、π辰咬基、-(CHJuCN 基團、-(CHJnORn基團、-NRwRu基團、 -NRi〇C(0)-(CH2)n-Rn 基團、-NR^oCXOXCiyn-NRnRu 基團、-C(0)-(CH2)i_3_CN 基團、-C(0)-(CH2)n-Rn 基團、 -CXOMCI^n-NR^oRn 基團、-S(0)2(CH2)nRii 基團、 -SiOMCHynNRwRu 基團或-NR10S(O)2(CH2)nNR„R12 基團；其中各η為〇、1或2 ; R7表示氫原子或直鏈或分支鏈CVQ烷基，所述烷基未經取代或經CrC2烷氧基取代；

Rs以及各自獨立地表不氮原子或直鍵或分支鍵 C1-C3烧基，

Rio、Rll以及Rl2各自獨立地表示氮原子或直鍵或分支鍵C1-C3炫基。在另一特定實施例中，在式（I)化合物中： m為0或1 ; 63 201247669 X為氮原子且Y為-CR5基團；或Y為氮原子且X為 -cr5基團；或X與Υ皆為-cr5基團； A為氣原子且B為-CR6基團；或B為氣原子且A為 -CR6基團；或八與^皆為-CR6基團； W表示選自-NRr基團或-(CR8R9)·基團之連接基團； R!表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC3鹵烧基或C「C3經院基； R2表示直鏈或分支鏈crc4烷基、crc4鹵烷基、crc4 羥烧基、C3-C7環烧基、苯基、吼咬基、嘴咬基、Π比洛咬基、 0底咬基、四氫派°南基或嗎琳基，其中所述環烧基、苯基、°比咬基、嘴咬基、n比嘻咬基、哌啶基、四氬哌喃基或嗎啉基未經取代或經卜2或3個選自以下之取代基取代：齒素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3 烷基、CrC4鹵烷基、CrC4羥烷基、C3_C7環烷基、 •(CHA.3CN 基團、-(CH2)nORn 基團、-NR10Rn 基團、 -C(0)-(CH2)i-3_CN 基團、-C(0)-(CH2)n-Ri〇基團、 -C^OHCHA-NRioRu 基團、-S(0)2(CH2)nRu 基團或 -S(O)2(CH2)nNR10Rn基團；其中各η為0、1或2;且其中 Rio為氮原子、氛基、直鍵或分支鍵Cl-C3烧基、Cl-C4齒烷基或C3-C7環烷基，且其中Rii為氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3烧基； R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3院基； r5表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈crc3 64 201247669 烧基、crc4齒烧基、Crc4經烧基、c3—C7環烧基、苯美、口比咬基、做基、鱗絲、料基、四氫㈣基或^ 基， R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鍵或分支鍵炫基、CVQ㈣基、CrC4舰基、CH：7觀基、苯基、㈣基、做基、鱗絲、旅絲、四氫㈣基或嗎琳基， R7表示氫原子或直鏈或分支鏈Μ〗烧基； crc二及〜各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈在另-特定實施例中，在式⑴化合物中： Π1為0或1 ; X為氮原子且¥為哪基團；或Y為氮原子且X為 -CR5基團；或X與γ皆為_Cr5基團；八為氣原子且B為偶基團；或B為氣原子且A為 -CR6基團；或A與B皆為·Cr6基團； W表示-NR7-基團；

Ri表示氫原子、Cr(：3 _烷基、CrC3羥烷基或直鏈或分支鏈CrC3烷基； R·2表不CrC7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、四氫哌喃基或四氫萘基，其中所述環烧基、笨基、n比啶基、嘧啶基、四氫哌喃基以及四氫萘基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代._素原子、直鏈或分支鏈CrC3烧基、CrC3鹵燒 65 201247669 基、-(CH^CN 基團或_(CH2)n〇R"基團；1 1或2 ; 八馬0、 &以及R4各自獨立地表示氫原子或甲基； R5表示氫原子、齒素原子、直鏈或分^ c CrC3鹵烷基或(：3-(：7環烷基； 3况基、 c cR=氫Γγ、Ϊ素原子、直鏈或分支鏈吩基、 CrC3函烷基、CVC7環烷基或嗎啉基； R7表不鼠原子或甲基；

Rll表示氫原子或甲基。在另-特定實施例中，在式⑴化合物中： m為0或1 ; X為氮原子且Y為_(-^ I up .斗、t m 5基團，或Y為氮原子且X為 -CR5基團，或X與γ皆為_CR5基團；為 A為氣原子且B為·pp s. isi * -4-' a 基團； A CR6基團’或A以及B皆為-CR6 W表示-NR7-基團； I表示氫原子、CK：3舰基或直鏈或分支鍵烷基； 3 R2表示CrC7環烷基、吡啶基、嘧啶基、四氫哌喃基或四氫萘基，右其中所述環烷基、吡啶基、嘧啶基、四氫哌喃基以及四氫萘基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：函素原子、直鏈或分支鏈。·。烷基、_(CH2)i 3CN* 團或-(CHAOR^基團；其中各η為(^或之； 66 201247669 r3以及r4各自獨立地表示氫原子或曱基； r5表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈crc3烷基或C1-C3鹵烧基； r6表示氫原子、鹵素原子或嗎啉基； R7表示氫原子或甲基；且 Rn表示氫原子或曱基。特定個別本發明化合物包含： 2-(2-侧氧基-1,2-二鼠吼咬-3-基胺基)-9-(四鼠-2Η~σ^ 喃-4-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2-(5-氯-2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-9-(四氫 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5-氟-2-侧氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-9-(四氫 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5 -甲基_2_側氧基-1，2_二鼠0比咬-3-基胺基)-9-(四氮 -2Η-σ辰喃-4-基)-7Η-π票吟-8(9H)-嗣； 2-(5-(二氟曱基）-2-側氧基-1,2-二氫η比啶-3-基胺基)-9-(四氫-2Η-哌喃-4-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 9-環己基-2-(2-側氧基-5-(1Η-η比唑-4-基)-1,2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-9-( 1-(5-氣π比咬-2-基）乙基)-2-(2-側氧基-1,2-二氮吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-2-(5-氯-2-侧氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-9-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-2-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺 67 201247669 基)-9-(1-(5-氟》比啶-2-基）乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-9-(l-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-2-(5-甲基-2-側氧基 •1，2-二氩吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(2-侧氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(2-側氧基-1,2-二鼠°比唆-3-基胺基)-9-(四氮·2Η-硫代α底鳴-4-基)-7Η-^β令-8(9Η)-嗣； 9-( 1 -氧離子基四氫-2Η-硫代哌喃-4-基)-2- [(2-側氧基 •1，2-二風°比咬-3-基)胺基]-7,9-二鼠-8Η·β票吟酉同， 9-環己基-2-(2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 9-((lS，2R)-2-曱基環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(( 1 s，4s)-4-羥基環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-9-((lr，4r)-4-羥基環己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lr，4r)-4-曱氧基環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫。比啶 -3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 9-((lS，2S)-2-羥基環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(( 1 S，2R)-2-羥基環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lS，2R)-2-(羥甲基)環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫。比 68 201247669 啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(〇,45)-4-(111-1，2,4-三唑-1-基)環己基)-2-(2-側氧基 -1,2-二氳吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (1 S，2S)-2-(8-侧氧基_2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)環己腈； (lR，2S)-2-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)環己腈； 3-(4-(8-側氧基-2-(2-侧氣基-1，2-二氮α比咬-3 -基胺基)-7Η-嘌呤-9(8Η)-基)哌啶-1-基)丙腈； 9-(3,3-二氣旅咬-4-基)-2-(2-側氧基-1,2-二氮吼唆-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (S)-2-(2-側氧基-1,2-二氮σ比咬-3-基胺基)-9-(派咬-3_ 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (S)-3-側氧基-3-(3-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1,2-二氮°比啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-基)丙腈； (S)-9-(l -乙酿基旅咬-3-基)-2-(2-側氧基-1,2-二鼠π比咬 -3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (R)-3-側氧基-3-(3-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-7Η-嘌呤-9(8Η)-基)哌啶-1-基)丙腈； (R)-9-(l，2-二鼠秦-1-基)-2-(2-側氧基-1，2-二鼠11比咬 _3_ 基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-2-(2-侧氧基-1,2-二氫吼啶 _3_ 基胺基)-9-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(( 1 R，4R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1 -基)-2-(2-側氧基 69 201247669 -1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-9-(8-氟烷-4-基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-9-(8-|l 烷-4-基)-2-(5-甲基-2-側氧基-1，2_ 二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-2-(5 -氣-2-側氧基-1，2-二鼠°比咬-3-基胺基)-9-(8-敦烷-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-((lr,4r)-4-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基）環己基）乙腈； (2-(lr，4r)-4-{2-[(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基)胺基]-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基}環己基）乙腈； 9-(( 1 r，4r)-4-(甲基磺醯基曱基）環己基)-2-(2-側氧基 -1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； Ν,Ν-二甲基-l-((lr，4r)-4-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)環己基）甲烷磺醯胺； 9-((lr，4r)-4-((3-羥基哌啶-1-基磺醯基）曱基）環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3 -基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(3-氣苯基）-2-(2-側氧基-1,2-二氮ntb咬-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(2-側氧基-1,2-二氮°比咬-3_ 基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 7-曱基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基胺基)-9-(四氳 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 201247669 7-曱基-2-(曱基（2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基）胺基)-9-(四氳-2H-旅喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 7-(2-經基乙基)-2-(2-側氧基-1，2-二氮0比咬-3 -基胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(9-環己基-8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-8,9-二氳-7H-嘌呤-7-基)-N，N-二曱基乙醯胺； 5- (2-側氧基-1,2-二鼠σ比淀-3-基胺基)-3-(四氮-2H-派喃-4-基)-1Η-咪唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮； 6- 敦-5-(2-側氧基-1，2-二鼠°比咬-3-基胺基）-3-(四鼠 -2H-哌喃-4-基)-1Η-咪唑[4,5_b]吡啶-2(3H)-酮； 6-(N-嗎琳基）-2-(2-側氧基-1,2-二氮σ比咬-3-基胺基)-9-(四氫-2Η-哌喃-4-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2-(6-側氧基-1，6-二氮0^咬-5-基胺基)-9-(四氮-2Η-α底喃-4-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (R)-9-(l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基)-2-(6-侧氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2-(3-側氧基-2,3-二氫噠唤-4-基胺基)-9-(四氳-2Η-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-亂-3-側氧基-2,3-二氮嗅B秦-4-基胺基)-9-(四鼠 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((1 R,3 S)-3-羥基環己基)-2-(2-侧氧基-1,2-二氫吨啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lR，3R)-3-羥基環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氳咐啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)·酮； 71 201247669 2-(5 - >臭-2-側氧基-1，2-二氮σ比。定-3-基胺基)-9-環己基 -7H-嘌呤-8(9H)-酮； (S)-2-(2-側氧基-1，2-二氮π比唆-3-基胺基)-9-(1-(2,2,2_ 三氟乙基)哌啶-3-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 9-((lR，4R)-5,7-二氟-4-羥基-1，2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3 -基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 9-((lr，4r)-4-(羥甲基)環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或Ν-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。較佳化合物之實例為： 2-(5·氯·2-側氧基-1，2-二氮β比唆-3-基胺基)-9-(四氮 -2H-哌喃-4-基)-7Η·嘌呤-8(9H)-酮； 9-¾己基·2-(2-側氧基-1,2-二氮σ比唆-3-基胺基)-7H-°票呤-8(9H)-酮； 9-((1 S，2R)-2-曱基環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (S)-3-侧氧基-3-(3-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氮π比啶-3-基胺基)-7Η-嘌呤-9(8Η)-基)哌啶-1-基)丙腈； (R)_9-(8-氟烧-4-基)-2-(2-側氧基-1，2-二氮^比11定-3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (R)_2-(5-氣-2-側氣基-1，2-二氮π比咬-3-基胺基)-9-(8-說烷-4-基)-7H-嘌呤 _8(9H)_ 酮； 72 201247669 2-((lr，4r)-4-(8-側氧基-2-(2-側氧基 _ι，2-二氫 °比唆-3-基胺基HH-嗓呤_9(8H)_基)環己基)乙腈； (2-(lr，4r)_4-{2_[(5-氣-2-側氧基-:1,2-二氳吼啶-3-基)胺基]_8·侧氧基_7,8_二氫_姐-嗓呤冬基}環己基）乙腈； 9-(5-氣_2-甲氧基苯基)_2_(2_側氧基-1，2-二氫吡啶-基胺基)-7H-嗓呤-8(9H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。在一個實施例中，特定個別本發明化合物包含： 2-(2-側氧基_ 1，2·二氫吡啶·3_基胺基)_9_(四氫_2H_哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5-氣·2·侧氧基_ i，2_二氫比啶各基胺基)·9·(四氫 -2Η-哌喃-4-基)·7Η-嘌呤 _8(9Η)-酮； 2-(5-氣-2·側氧基q，2_二氫吼啶_3_基胺基)_9·(四氫 -2H-派喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5·甲基-2-側氧基二氫吡啶_3_基胺基)_9_(四氫 -2H-略喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5·(二氟甲基）_2_侧氧基4,2·二氫吡啶_3_基胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-9-(l-(5_氤η比啶·2_基）乙基)_2_(2_側氧基]，2_二氫吡啶-3-基胺基ΗΗ-嘌呤_8(9Η)-酮； 2-((lr，4r)_4-(8-侧氧基_2-(2-侧氧基-1，2-二氫吼啶！基胺基K7H-嗓吟_9(8H)-基）環己基)乙腈； 7-曱基_2·(2·侧氧基_1，2_二氫吡啶_3_基胺基)冬(四氫 73 201247669 -2H-哌喃-4-基)-7Η·嘌呤-8(9H)-酮； 7-甲基-2-(曱基（2-側氧基_ι，2-二氫吼啶-3-基）胺基)-9-(四氫-211-旅喃-4-基)-7Η·嗓吟-8(9H)-酮； 7-(2-羥基乙基）·2·(2_側氧基_ 1,2-二氫吡啶-3-基胺基)_9-(四氫-2Η-派喃-4-基)-7Η-α票吟-8(9Η)-酮； 5- (2-側氧基-l，2-二氫吼啶_3_基胺基)-3-(四氫-2Η-哌喃-4·基)-1Η-咪唑[4,5-b]n比啶-2(3H)-酮； 6- 氟-5-(2-側氧基·ΐ，2-二氫n比啶-3-基胺基)-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基)-1H·咪唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮； 6-(N-嗎琳基）-2-(2-侧氧基- i，2-二氫β比咬-3·基胺基)-9-(四氫-211-派喃-4-基)-7Η-嗓呤-8(9Η)-酮； 2-(6-側氧基-l，6-二氫嘧啶-5-基胺基)-9_(四氫-2Η-哌喃-4-基)-7Η-嘌呤 _8(9Η)_ 酮； (R)-9-(l-(5-1 嘧啶-2-基）乙基)-2-(6-側氧基-1，6-二氫嘧啶·5-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2-(3-侧氧基·2,3-二氫噠嗪-4-基胺基)-9·(四氳-2Η-哌喃-4-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 2-(6-氣-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪_4-基胺基)-9-(四氫哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (2-(lr，4r)-4-{2-[(5-氣-2_ 侧氧基 _ι，2-二氫 η 比咬 _3_ 基)胺基]-Μ則氧基-7,8-二氫-9Η-嘌呤-9_基}環己基）乙腈； (R)-2-(5-氟-2-侧氧基-1,2-二氫σ比咬_3_基胺基)-9-(1-(5-氟比咬-2-基）乙基)-7Η-°票吟-8(9Η)-酉同； (R)-9-(l-(5-氟°比啶-2-基）乙基)_2·(5_曱基_2_側氧基 74 201247669 -1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)_2-(5-氣-2-側氧基-1,2-二氮°比咬-3-基胺基)-9-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-9-((lr，4r)-4-羥基環己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lR，4R)-5,7-二氟-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3 -基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lS,2R)-2-曱基環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lr,4r)-4-(羥曱基)環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。此實施例之較佳化合物之實例為： 2-(5_乳-2-侧氧基-1，2-二鼠°比咬-3-基胺基）-9-(四氮 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-9-(l-(5-氟°比咬-2-基）乙基)-2-(2-侧氧基-1,2-二鼠 σ比淀-3-基胺基)-7Η-β票α令-8(9H)-嗣， 2-((lr,4r)-4-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基）環己基）乙腈； (2-(11*，41')-4-{2-[(5-氣-2-侧氧基-1，2-二鼠11比咬-3-基)胺基]-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基}環己基）乙腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或 75 201247669 立體異構體或沉化街生物。根據本發明之一個實施例，通式（1)化合物可如流程 1中所說明由式（II)化合物製備。

當所疋義之R基團在下文所述方法之條件下易於發生化學反應或與所述方法不相容時，可根據標準實踐使用習知保護基（Pg )，例如參看T. W. Greene以及p G M Wuts，

Protective Groups in Organic Synthesis”，第 3 版，John

Wiley & Sons (1999^脫除保護基可能將形成合成式（I) 化合物中的最後一個步驟。術語胺基保護基是指適於防止胺基氮發生非所要反應之保護基。代表性胺基保護基包含（但不限於）甲醯基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；烷氧羰基，諸如第^丁氧羰基（Boc);芳基甲氧羰基，諸如苯曱氧羰基以及9-g基曱氧羰基（Fmoc);芳基甲基，諸如苄基（Bn)、三¥基（Tr)以及1，1-二_(4，_曱氧基苯基）甲基；$烷某，

u价厂三^魏氧基乙氧基？基（SEM)以及其類似 76 201247669 基團。術語羥基保護基是指適於防止羥基發生非所要反應之保護基。代表性羥基保護基包含（但不限於）烷基，諸如甲基、乙基以及第三丁基；酿基，例如烧醯基，諸如乙酿基；芳基甲基，諸如苄基（Bn)、對曱氧基苄基（PMB)、 ^第基甲基（Fm)以及二苯基甲基（二苄基，DpM);四氫旅喃喊（THP醚）’諸如甲氧基·ΤΗΡ或乙氧基-THP ;石夕烷基，諸如三曱基矽烷基（TMS)、第三丁基二曱基矽烷基（TBS);第三丁基二苯基矽烷基（TBDps)、三甲基矽烷氧基乙氧基曱基（SEM)以及其類似基團。在Pg為甲基之特定情形中，在諸如乙腈之溶劑中，在裱境溫度至回流範圍内之溫度下，以適合試劑（諸如三甲基矽烷基氣與碘化鈉之混合物）處理式（π)化合物，獲得式（I)化合物。在Pg為苄基之特定情形中，可在大氣壓下使用適合催化劑（諸如鈀/碳），在諸如甲醇、乙酸乙酯或四氩呋喃之溶劑中’在環境溫度下，藉由與氫氣反應將式（II)化合物轉化為式（I)化合物。在W = NH之式（II)的特定情形中，子式（ΙΙ-a)以及（ΙΙ-b)之化合物可藉由如流程2中所示之合成方法製備0 77 201247669

NH, B N

Pg (Ml)

Ri (IV)

流程合催化劑（諸如由(參(二亞节基丙綱)二纪(〇)以及 '甲基4,5_雙(一笨膦基）產生之催化物質）以及諸如碳I絶之驗存在下，在諸如丨,4•二^紐之溶劑中在 8〇-12〇°c範圍内之溫度下，以式（IV)化合物處理式（111) 之胺，產生式（ΙΙ-a)化合物。 -殘基-(RrC-R4)m-R2*Ri含有“經保護，，雜原子（諸如氮或氧）之通式（II_a)化合物可藉由移除保護基來“脫除保護基”以麟殘基_(R3_c_R4)m_R2^Ri含有“脫除保護基之雜原子的式（Ha)化合物。雜原子（諸如氮以及氧）之保護基的典型實例以及其移除（脫除保護基）可見於若干教科書中’例如：以 Orgam’c 5>咐/^故 0471097540 〇此外，所述“脫除保護基之”雜原子可藉由例如在標準反應條件下烷基化、醯胺化、磺醯胺化或芳基化進一步官能化。在Ri整體表示適當氮保護基（諸如三甲基矽烷基乙氧基甲基（SEM)部分）之式（ii-a)化合物的特定情形中，則隨後可在適當條件下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，在環境溫度至回流之溫度下，以例如氟化四丁基銨移除此基團，獲得子式（Π-b)化合物。 78 201247669 在另一合成路徑中，子式（Π-a)化合物亦可藉由流程3中所說明之合成途徑製備。

CI

Ri (IV)

h2n

(VI)

(ll-a) 流程3 可在諸如碳酸鉋之鹼存在下，在適合催化劑（諸如由 =酸_)以及2,2，-雙(二笨膦基>u，.聯蔡產生之催化活 *物質）存在下，在諸如曱苯之溶射，在8(TC至回流範内之贿下使式（IV)化合物與二苯甲_亞胺反應得式（V)之亞胺。役可在標準條件下，例如在諸如乙酸納之驗存在下，在 2甲醇之洛劑中’在環境溫度下，藉由賴胺鹽酸鹽處式（V)化合物來脫除保護基，獲得式（VI)之胺。在適合催化劑（諸如由(參(二亞节基丙酮)二把⑼ 以及厂一甲基-4,5-雙(二笨膦基）產生之催化物質）以及諸炭I絶之驗存在下，在諸如j，4-二鳴烧之溶劑令，在 79 201247669 80-120°C範圍内之溫度下，以式（VII)化合物（其中Z表示鹵素原子）處理式（VI)之胺，獲得子式（ΙΙ-a)化合物。在另一合成路徑中，子式（Π-b)化合物亦可藉由流程4中所說明之合成途徑製備。

流程4

(H-b) 藉由在諸如乙酸之溶劑中，在0°C至環境溫度範圍内之溫度下，以硫氰酸鉀選擇性置換一個鹵素原子，自式 (VIII)化合物獲得式（IX)之硫氰酸酯。可在諸如况尽二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下，在諸如乙醇之溶劑中，在-78°c至環境溫度範圍内之溫度下，使式（IX)化合物與式（III)之胺反應，獲得式（X)化合物。 201247669 了在諸如Λ^Λ^-一異丙基乙胺之驗存在下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，在環境溫度至回流範圍内之溫度下，使式 (X)化合物與式（ΧΙ)之胺反應，獲得式（ΧΙΙ)化合物。又可藉由在大氣壓下，使用適合催化劑（諸如鈀/碳），在諸如乙醇之溶劑中，在環境溫度下以氫氣還原，使式 (ΧΠ)化合物轉化為式（ΧΙΠ)之胺。々在諸如四氫呋喃或乙腈之溶劑中，在環境溫度至回流範圍内之溫度下，以諸如Lb羰基雙_17/_咪唑之適合試劑處理式（XIII)化合物，獲得子式（II_b)化合物。通式（IV)之中間化合物可藉由以下如流程5中所說明之合成途徑製備。

流程5 可在諸如况#-二異丙基乙胺或三乙胺之驗存在下，在諸如二氣曱烷、氣仿或四氫呋喃之溶劑中，在_78。(：至回流範圍内之溫度下，使式（VIII)化合物與式（XI)之胺反應’獲得式（XIV)化合物。 201247669 在諸如乙醇之溶劑中，在20_10(rc範圍内之溫度下， =二水合氣化錫⑻處理，或在錢鮮，使㈣合催化劑 (諸如翻/碳），在諸㈣化鋅之添加齡在下，在乙酸乙醋之;谷劑中，在環境溫度下，以氫氣還原又可將式（XIV) 化合物轉化為式（XV)之胺。或者，可在諸如TV；#-二異丙基乙胺之鹼存在下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，在環境溫度至回流之溫度下，使式 (XIV)中間物與式（III)之胺反應，獲得式（χπ)化合物’其合成已預先藉由替代合成途徑（流程4)描述。在諸如四氫呋喃或乙腈之溶劑中，在環境溫度至回流範圍内之溫度下’以諸如i，r-羰基雙-1//-咪唑之適合試劑處理，將式（XV)化合物轉化為式（XVI)化合物。在諸如AUV'-二甲基曱醯胺之溶劑中以諸如氫化鈉或碳酸卸之適合驗處理式（XVI)化合物，隨後在〇_1〇〇。^範圍内之溫度下添加例如碘甲烷或(2-(氣甲氧基）乙基)三甲基矽烷之親電子劑，獲得式（IV)化合物。在A = Ν且Β表示-CR·6基團（R_6如申請專利範圍部分中所定義）之式（XIV)化合物的特定情形中，子式 (XIV-a)化合物可藉由流程6中所示之合成方法製備。

Re*H •Cl (XVIII) Cl^

Re (XIX) Re (XlV-a) 82 201247669 流程6 ‘在諸如三乙胺之驗存在下，在諸如二氯甲烧之溶劑中，在〇_25。(：範圍内之溫度下，以適當式（xvm)之親核试劑（諸如嗎琳）處理2,4,6-三氣-5-硝基嘧啶（χνΐΐ)時，獲得式（XIX)化合物。可在諸如况7V-二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下，在諸如二氣曱烷、氣仿或四氫呋喃之溶劑中，在_78。〇至回流範圍内之溫度下，使式（XIX)化合物與式（χι)之胺反應’獲得式（XIV-a)化合物。亦可藉由以下如流程7中說明之合成途徑製備式 (XVI)化合物。 ?2 (R3f-R4)m Ύχν。 (XVI)

CI ?2 Cl N(〒） + (R3-(p-R4)m —^ C Y丫NH co2h nh2 a、b人co2h (XX) (XI) (XX,) 流程7 藉由在諸如二異丙基乙胺之驗存在下，在諸如乙腈之溶劑中，在80-13CTC範圍内之溫度下，在微波照射下，以式（XI)之胺（諸如四氫旅喃-4-胺）選擇性置換一個鹵素原子，自式（XX)之羧酸獲得式（χχι)化合物。在諸如二乙胺之驗存在下，在諸如丨，4_二噁烷之適合溶劑中，在環境溫度至回流範圍内之溫度下，以諸如疊氮 83 201247669 化合物轉化為式磷酸二苯酯之試劑處理，將式（χχΐ) (xvi)化合物。【實施方式】實例，由以下實例（1-6G)(包含製備實例（製備⑷））說明本發合物之合成以及其中所財_之合成給出所述合成以向熟習此項技術者提供足夠清本發明之轉，但不應視輕畅本朗書之前所闡述的其主題之基本態樣。製備1 2-氣-9-(四氫·2丑·哌喃-4-基)·7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮 a) 2_氣_5_確基-尽(四氫_2好·旅喃_4_基)嘧咬_4胺在-78°C下’在氮氣氛圍下，經15分鐘向2,4-二氣_5-硝基嘧啶（11.56公克，60毫莫耳）以及四氫_2从哌喃_4_ 胺鹽酸鹽（如WO200424728(A2)中所述製備’ 7·81公克， 60亳莫耳）於二氣甲烷（4〇〇毫升）中之經攪拌懸浮液中逐滴添加二異丙基乙胺（19.80毫升，11〇毫莫耳）。反應混合物在-78°C下攪拌2小時，接著升溫至環境溫度。蒸發溶劑’添加水，且過濾所得固體，以水洗滌且乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（13.62公克，93%)。 LRMS (m/z): 259 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.62-1.80 (m, 2H), 2.06 84 201247669 (d, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.45 (td, 1H), 8.33 (br s, 1H)，9.07 (s，1H)。 b) 2_氣·<(四氫-2丑-哌喃_4·基)嘧咬-4,5-二胺向氣_5-硝基#(四氫_27/_哌喃_4_基)嘧啶_4•胺（製備1a ’ 13.62公克，51.0毫莫耳）於乙酸乙酯（200毫升）中之溶液中添加溴化鋅（2.37公克，10.5毫莫耳）以及5% 鉑/碳（5.13公克，25 7毫莫耳），且反應混合物在環境溫度下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。混合物接著經矽藻土 (Celite®)㈣’且醇錢。濃縮合併之渡液以及洗蘇液’獲得呈固體狀之標題化合物（119公克， 100%) 〇 LRMS (m/z): 229 (M+l)+。 H NMR δ (300 MHz, DMSO-^6)： 1.35-1.62 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.87 (d, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.96 (br s，2H)，6.66 (d，1H)，7.38 (s，1H)。 c ) 2-氣-9-(四氫_2仏哌喃冰基) 二氛_8及嗓吟各在密中縣2_氣^(四氫.旅喃·4錢 · ϋ A克，20亳莫耳）以及1，1，-羰基雙-1开-咪唑（5.74公券，40盒社 “、曰入札〇見40毫莫耳）於乙腈（1〇〇毫升）殘餘物中添加水。二: J、時後，蒸發溶劑’且向 Ϊ 度下搜拌1小時後，過濾懸浮液’且沈祕财洗社乾燥，化合物（4.8G公克，8G%)。于呈白色固體狀之才不題 85 201247669 LRMS (m/z): 255 (M+l)+。 H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.75 (m，2H) 2 68 2 86 (m，2H)，3.55 (m，2H)，4.16 (m，2H)，4.53-4.68 (m 1H) 8 16 (s，lH)。，，. d) 2-氣-9-(四氫-2好-哌喃-4-基)-7-{[2-(三甲基發燒基乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮 Λ 在0C下’在氬氣氛圍下’向2-氣-9·(四氫_2乐派喃_4_ 基)-7,9-二氫-8/f-嘌吟-8-酮（製備lc，1.98公克，7 8毫莫界）於况二甲基甲醢胺（30毫升）中之經攪拌溶液中分批添加氫化鈉（60%礦物油分散液，〇.4〇公克，1〇〇毫莫荨）。I5分鐘後，添加(2_(氣甲氧基）乙基)三甲基石夕燒 (1.53毫升，8.6毫莫耳）’且使混合物升溫至環境溫度，攪拌4小時。接著將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且有機層以水以及鹽水洗滌，乾燥（MgSCXO,且減壓蒸發洛齊彳。藉由急驟層析法（99:1二氣曱烧/曱醇）純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物（2.94公克，98%)。 LRMS (m/z): 385 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): -0.20-0.08 (m, 9H), 〇.92 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.62-2.84 (m, 2H), 3.39-3.71 (m5 4H) U5 (m，2H)，4.48-4.76 (m, 1H)，5.31 (s，2H)，8.18 (s，1H)。’ 製備2 2-(2-甲氧基0比咬-3_基胺基）-9-(四氮-2Jy_娘喃基)-7丑-嘌呤-8(9及)-酮 a ) 2-(2·甲氧基》比啶-3-基胺基)-9-(四氫-2及·哌喃 86 201247669 基)_7_((2-(二曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-7好-嘌呤-8(9^)-嗣向烘乾之可再密封施蘭克管（Schlenk tube)中裝入 2-氣-9-(四氫_2仏哌喃_4_基)_7_{[2 (三曱基矽烷基）乙氧基] :基卜7,9-二氫-8私嘌呤-8·酮（製備Id，0.400公克，1.04 ，莫耳）、2_甲氧基吡啶-3-胺（0.142公克，1.14毫莫耳）、石贼铯（0.677公克’ 2.08毫莫耳）以及ι，4-二喔烷（9毫升^使所述施蘭克管經受三次排空_用氬氣回填之循環，接著添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.095公克，〇.1毫莫耳）以及9,9-二甲基_4,5_雙(二苯膦基）（〇._公克’ 〇.1毫莫耳）。再進行三次排空_用氬氣回填之循環後，對施蘭克管加蓋，接著攪拌且加熱至10(rc。2小時後，使混合，冷卻，以乙酸乙酯稀釋且經Celite®過濾。蒸發濾液，真藉由急驟層析法（3:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物（0.375公克，76%)。 LRMS (m/z): 473 (M+l)+。 4 NMR δ (300 MHz，CDC13): 0.01 (s，9H)，〇 95 (山 2H)，1.74 (d，2H), 2.84 (m，2H)，3.59 (m，4H)，4.10 (s，3H), 4·16 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.95 (m> 1H), 7.48 K 1H), 7.69 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.76 (s, 1H) 〇 ’ b ) 2-(2-甲氧基0比咬-3-基胺基)-9·(四氫·2乐派鳴-4-基)-7Η-嘌呤向2-(2-甲氧基α比咬-3-基胺基)-9-(四氫底喃-4-基)-7_((2-(三甲基石夕烧基）乙氧基）甲基)-7//-β票呤·8(9//)_納 (製備2a ’ 0.370公克，0.78毫莫耳）於四氫咬喃（1毫升） 87 201247669 2.35 中之溶液中添加氟化四丁基銨（1M四氫咳喊、、办、宅升’2.35毫莫耳）’且在密封試管中搜掉思二j 、公熱至80°C。6小時後，濃縮混合物且添加水。過遽勿\並加且以水洗滌，獲得呈米色固體狀之標題化合物殿物’ 克，86%)。 ' 30 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。巾 NMR δ (300 MHz，DMSO-木)：l72 (d，2H) 2 〇 2H)，3.54 (m，2H)，4.02-4.08 (m，5H)，4.47 (m，’1H)，’7 〇4 1H)，7.81 (m，1H)，7.87 (s，1H)，8.05 (s，1H)，8 6〇’ ’ 11.17 (s，lH)。 ’ ’，製備3 5-氣-2-甲氧基比咬-3-胺 a) 5-氯-2·曱氧基-3-頌基0比咬向2,5_· —氣_3·硝基°比唆（1.00公克，5 2毫莫耳）於曱醇（10毫升）中之溶液中逐滴添加甲醇納（〇 84公克， 16.6毫莫耳）於甲醇（4毫升）中之溶液，且攪拌混合物，且加熱至回流^ 7小時後，使混合物冷卻，且以水稀釋，且過遽沈版物，且以水洗蘇，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.95公克，97%)。巾 NMR δ (300 MHz，CDC13): 4.U (s，3H)，8 23 (s，1H)， 8.32 (s，1H)。，’ b) 5-氣-2-甲氧基吡啶·3-胺遵照如製備lb中所述之實驗程序，自5_氯_2_甲氧基 -3-硝基吡啶（製備3a)以定量產量獲得白色固體。 88 201247669 LRMS (m/z): 159 (M+l)+。】HNMR δ (300 MHz，CDC13): 3.97 (s，3H)，6.98 (s，1H)， 7.50 (s, 1H)。製備4 2-(5-氣-2-甲氧基吡啶-3-基胺基)冬(四氫-2及-哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9ii)-酮 a) 2-(5氣-2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-9-(四氫-2/Γ-哌喃 -4-基)-7-((2(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-7//-嘌呤-8(9^)-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序’自2-氣-9-(四氫 -2/ί-哌喃-4-基)-7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8F-嘌呤-8-酮（製備Id)以及5·氯-2-曱氧基吡啶-3-胺 (製備3b)獲得淺褐色固體（68%)。 LRMS (m/z): 507 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 0.01 (s, 9H), 0.95 (m? 2H), 1.77 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.15 (m，2H), 4.54 (m，1H)，5.30 (s, 2H), 7.56 (s, 1H)，7.71 (s， 1H)，8.16 (s，1H), 8.87 (s，1H)。 b) 2-(5-氣-2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-9-(四氫-2开-哌味 -4-基)-7乐嘌呤-8(9奶-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自2-(5-氣-2*•曱氣基吡啶-3-基胺基)-9-(四氫-277-哌喃-4-基)-7-((2-(三甲基發烷基)乙氧基)曱基)-7凡嘌吟-8(9奶-_ (製備4a)獲得米色固體（79%)。 89 201247669 LRMS (m/z): 377 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-J6): 1.73 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.01 (s，1H)，8.11 (s，1H), 8.76 (s，1H)。製備5 5-氣-2-甲氧基0比咬-3-胺 a) 5-故-3-靖基β比咬-2-醇向5-氟吡啶-2-醇（1.20公克，10.6毫莫耳）與濃硫酸 (2.7毫升）之經攪拌冷卻（冰浴）混合物中逐滴添加濃硫酸（1毫升）與發煙硝酸（1毫升）之混合物。使混合物升溫至環境溫度，接著加熱至85°C。2小時後，冷卻混合物且倒至冰-水上。過濾沈澱物，且乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（0.72公克，43%)。 LRMS (m/z): 157 (M-l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6)： 8.28 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)。 b) 5·氣-2-甲氣基-3-硝基n比咬向5-氟-3-硝基吡啶-2-醇（製備5a，0.500公克，3.2 毫莫耳）以及碳酸銀⑴（1.04公克，3.8毫莫耳）於氣仿 (15毫升）中之懸浮液中添加碘曱烷（1.97毫升，31.7毫莫耳），且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。混合物經Celite® 過濾，蒸發濾液，且藉由急驟層析法（2:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.300公克，55%)。 201247669 LRMS (m/z): 173 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz，CDC13): 4.17 (s, 3H)，8 15 (dd 1H)，8.37 (d, 1H)。 ’ · ’ c) 5_氟-2-甲氧基0比咬-3-胺向5-氟-：2-曱氧基-3-硝基吼咬（製備5b，0.300公克， 1.74毫莫耳）於乙醇⑴毫升）中之溶液中添加^纪/ 碳（0.300公克），且在環境溫度下在氫氣氛圍下授摔反應混合物。5小時後’混合物接著經Celite®過據，且以乙醇洗滌濾餅。濃縮合併之濾液以及洗滌液，獲得呈褐色固體狀之標題化合物（0.220公克，89%)。 LRMS (m/z): 143 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 3.96 (s, 3H), 6.67 (dd 1H)，7.39 (d，1H)。 ’ ’ 製備6 2-(5-氟-2-甲氧基吼咬-3-基胺基)-9-(四氫_2丑_旅味基)-7ΛΓ-嘌呤-8(9及)-酮 a) 2_(5_氟_2·甲氧基》比咬_3_基胺基)冬(四氫2丑·旅味 -4-基)-7-((2-(三甲基發烧基）乙氧基）甲基)_7好-嘌吟_8(9句_ 酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2-氣-9-(四氫 _2//-娘喃_4·基)-7·{[2·(三甲基矽烧基）乙氧基]甲基卜入9·二氫-87/-嘌呤-8-酮（製備Id)以及5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺 (製備5c)獲得黃色固體（64%)。 LRMS (m/z): 491 (M+l)+。 201247669 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.01 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 1.76 (d, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.73 (d, 1H)。 b ) 2-(5-氟-2-甲氧基"比啶-3-基胺基)-9-(四氫-2丑哌喃 -4-基)-7丑-嘌呤-8(9/〇-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自2-(5-氟-2-曱氧基0比咬-3-基胺基)-9-(四鼠-2//·旅喃-4-基)-7-((2-(二甲基碎烷基)乙氧基)曱基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備6a)獲得黃色固體（94%)。 LRMS (m/z): 361 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.72 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 7.56 (s，1H)，8.12 (s, 1H)，8.69 (d，1H)，9.44 (s，1H)。製備7 2-甲氧基-5-甲基n比咬-3-胺 a) 2-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶遵照如製備3a中所述之實驗程序，自2-氣-5-甲基-3-硝基°比啶以及甲醇鈉獲得黃色固體（78%)。 LRMS (m/z): 169 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 2.46 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 8.10 (s，1H)，8.22 (s，1H)。 b) 2-甲氣基-5-甲基0比咬-3-胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，自2-甲氧基-5-甲 92 201247669 基-3-硝基吼啶（製備7a)獲得白色固體（98%)。 LRMS (m/z): 139 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 2.17 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.37 (s，1H)。製備8 2-(2-甲氣基-5-甲基0比咬-3-基胺基)-9-(四氮-2_ίΓ-旅喃 -4-基)-7开-嘌呤-8(9奶-酮 a) 2-(2-曱氧基-5-曱基吡啶-3-基胺基)-9-(四氫-2丑-哌喃_4_基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7好-嘌呤 -8(9^¾^嗣遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2-氯-9-(四氩 -2丑-哌喃-4-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備Id)以及2-曱氧基-5-曱基吡啶-3-胺（製備7b)獲得黃色油狀物（65%)。 LRMS (m/z): 487 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.01 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 1.79 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.57 (br s，2H)，8.11 (s，1H)，8.63 (s，1H)。 b) 2-(2-曱氧基-5-甲基吡啶-3_基胺基)-9-(四氫-2/Γ-哌喃-4-基)-7好-嘌呤-8(9丑)-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自2-(2-甲氧基-5-甲基0比咬-3-基胺基)-9·(四風-2//-旅喃-4·基)-7-((2-(二曱基矽烷基）乙氧基)曱基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備8a)獲得米

93 S 201247669 色固體（51%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，DMSO-灿！ 68 (d 25 (s， 3H)，2.58 (m，2H)，3.45 (m，2H)，3.88 (m, 3H)，3 外’恤 2H)’ 4.43 (m，1H)，7.55 (s，1H)，7.71 (s，1H)，7 97 (s, 8 47 (s 1H) ° ，. 製備9 5-(二氟甲基)-2-甲氧基0比唆-3-胺 a) 6-氣-5-硝基菸鹼酸甲酯向6-經基-5-硝基於驗酸（10.0公克，5〇毫莫亞硫酿氣（50毫升）中之懸浮液中添加二甲基甲醯胺（0.4毫升），且授拌混合物’並加熱至6(rc^在氣體停止逸出後’將混合物加熱至80°C且攪拌隔夜。真空濃縮淚合物’接著與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於二氣甲统 (20毫升）中，冷卻至0°C且在攪拌下逐滴添加甲醇（12 毫升）。攪拌混合物1小時’接著蒸發。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，且分離有機層，乾燥（MgSOJ且蒸發，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（8.83公克，75%)。 LRMS (m/z): 217(M+1)+〇 NMR δ (300 MHz，CDC13): 4.03 (s，3H)，8.77 (d lH)，9.18(d，1H)。 ’ b) 6-甲氧基-5-硝基菸鹼酸甲酯向6-氣_5_硝基於驗酸曱酿（製備9a，2.86公克，13 毫莫耳）於無水甲醇（45毫升）中之經攪拌懸浮液中分抵 94 201247669 添加甲醇納（2.1公克，38.9毫莫耳），且攪拌混合物隔夜。濃縮混合物’且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機層以鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)且蒸發，獲得呈奶油色固體狀之標題化合物（2.66公克，95%)。 ' LRMS (m/z): 217 (M+l)+。嗞 NMR δ (300 MHz，CDC13): 3.98 (s，3H)，4.20 (s 3H) 8.83 (d，1H)，9.01 (d，1H)。， ’ ’ c) 6-甲氧基-5-硝基菸鹼酸向6-曱氧基-5·硝基菸鹼酸甲酯（製備％，2.66公克， 12.5毫莫耳）於曱醇（60毫升）中之經攪拌懸浮液中添加 2M氫氧化鈉水溶液（7.70毫升，15.4毫莫耳）。真空濃縮混合物2小時後，以水（35毫升）稀釋，接著以濃鹽酸溶液將pH值調整至1。過滤沈澱物，以冰冷之水洗務且乾燥’獲得呈白色固體狀之標題化合物（2.13公克，86%)。 LRMS (m/z): 197 (M-l)+。】H NMR δ (300 MHz, DMSO-為): 4.11 (s, 3H)，8 72 1H)，8.97 (d，1H)。 ’ ’ d) (6-甲氧基-5-硝基吼啶-3-基）甲醇在氬氣氛圍下’向6-甲氧基-5-硝基於驗酸（製備％， 2.00公克’ 10.1毫莫耳）於四氫咬喃（30亳升）中之經冷卻（冰浴）攪拌溶液中逐滴添加二硼烷（1M四氣咬喃^ 液，26毫升，26毫莫耳）。添加後’移除冰浴，且授摔混合物’且加熱至60°C。4小時後，使用冰浴冷卻混合物，且另外添加二硼烷（1M四氫呋喃溶液，1〇毫升，1〇毫莫 95 201247669 耳）’且攪拌混合物，且加熱至6(TC。再過2小時後，冷卻混合物，且以甲醇（30毫升）處理，接著蒸發至乾燥二添加氯化錄飽和水溶液（50毫升），且以乙酸乙g旨萃取混合物。乾燥（MgSCM有機層且蒸發，且以己燒: 1 物’獲得呈白色固體狀之標題化合物（1.70公克，^2%)。' LRMS (m/z): 185 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 2.03 (br s, 1H), 4 U (s 3H)，4.75(s，2H)，8.32(d，lH)，8.38(d, 1H)。 ’ ’ e) 6-甲氧基-5-确基於搭向(6-曱氧基-5-硝基吡啶-3-基）甲醇（製備9d，17〇公克’ 9.2毫莫耳）於二氣甲烧（75毫升）中之經授拌溶液中添加戴斯-馬汀高磁烧（Dess-martinperiodinane)(4 4公克’ 1 〇·4毫莫耳）。2小時後’以乙鍵（15〇毫升）以及4% 碳酸氫鈉水溶液（95毫升）稀釋混合物。接著添加硫代硫酸鈉08.4公克），且劇烈攪拌混合物10分鐘。分離有機層’乾燥（MgS〇4)且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（1.58公克，94%)。 LRMS (m/z): 183 (M+l)+ 〇 'H NMR δ (300 MHz, CDC13): 4.24 (s, 3H), 8.70 (d, 1H)，8.88 (d，1H)，10.07 (s，1H)。 5-(二氟甲基)-2·甲氧基_3_硝基〇比咬在氮氣氛圍下，向6-甲氧基_5_硝基菸醛（製備9e， 1.58公克，8.7毫莫耳）於二氯曱烷（4〇毫升）中之經冷卻（_78°C )授拌溶液中逐滴添加况，二乙胺三象化硫（2 3〇 96 201247669 毫升，17.6毫莫耳）。添加後，使混合物升溫至〇。〇，授拌 1小時’接著升溫至環境溫度且攪拌隔夜。添加4%碳酸氫鈉水溶液（160毫升），且劇烈攪拌混合物2〇分鐘接著以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機萃取物，乾燥且蒸發’獲付呈撥色油狀之標題化合物（1.77公吞， 100%)。 LRMS (m/z): 205 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 4.17 (s，3H)，6.74 (t lH、 8.42 (d，1H)，8.54 (d，1H)。 ’ ’ g) 5_(二氟甲基)-2-甲氧基吼咬_3_胺向5-(二氟曱基)-2-甲氧基-3-硝基吡唆（製備9f，〇 4〇〇公克’2.0毫莫耳）於甲醇（15毫升）中之溶液中添加ι〇% 鈀/碳（0.21公克）’且在環境溫度下在氳氣氛圍下攪拌反應混合物。1小時後又添加鈀催化劑（0.21公克），且6小時後再添加，且授拌混合物隔夜。接著經Celite®過濾混合物，且以乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液與洗滌液，且藉由急驟層析法純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物（0.190公克，56%)。 LRMS (m/z): 175 (M+l)+。 ifi NMR δ (300 MHz, CDC13): 4.00 (br s，2H)，4.03 (s, 3H), 6.57 (t, 1H)，7.01 (d, 1H)，7.67 (d，1H)。製備10 2-(5-(二氟甲基)-2-曱氧基〇比啶_3_基胺基)斗（四氫 -2及-哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9丑酮 97 201247669 a ) 2-(5•(二氟甲基)-2·甲氧基"比啶-3-基胺基)-9-(四氫 -2丑-旅味-4-基)-7-((2-(三甲基碎烧基）乙氧基）甲基)-7丑··嗓呤-8(9丑)-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2-氣-9-(四氫 -2//-旅鳴-4-基)-7-{[2-(三曱基石夕烧基）乙氧基]曱基卜7,9_二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備Id)以及5-(二氟曱基)-2-曱氧基吼啶-3-胺（製備9g)獲得淺黃色固體（47%)。 LRMS (m/z): 523 (M+l)+。巾 NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.01 (s，9H)，0.95 (m， 2H), 1.76 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.29 (m, 5¾ 4.59 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.74 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)，8.13 (s，lH), 9.00 (s，lH)。 ’ b ) 2_(5_(二氟甲基)·2_甲氧基吡啶-3-基胺基)_9_(四氮 -2丑-哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9丑)-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自2-(5-(二氟甲基）-2-甲氧基。比啶-3-基胺基）-9-(四氫-2//-哌嗔_4· 基)-7-((2-(三曱基石夕烧基）乙氧基）甲基票吟 (製備10a)獲得米色固體（73%)。 LRMS (m/z): 393 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-^)： 1.73 (d, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 5H), 4.45 (m, 1H), 7.12 (t, iH)，8.06 (br s, 2H)，8.16 (s，1H)，8.89 (s，1H)。 ’ 製備11 (Λ)-1-(5-氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽 98 201247669 a) ^(Hs-氟吡啶-2-基）乙烯基）乙釀胺向演化甲基鎂（3M乙醚溶液，so.”毫升，91 4毫莫耳）於四¥夫喃（40毫升）中之冷（叱）擾拌溶液中逐滴添加氰基魏（9.30公克，76 2毫莫耳）於四氫夫南（奶毫升）中之溶液。在〇。〇下攪拌混合物邛分鐘，接著以二氣⑼毫升）稀釋，接著在叱下逐滴添加含=酸肝（8.64毫升，91.4毫莫耳）之二氣曱烧（2毫升）。使犯δ物升,皿至環境溫度且擾拌隔夜。添加碳酸氫鈉水溶液，且以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，乾燥 (MgS〇4)’蒸發，且藉由急驟層析法（3:1己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物’獲得呈黃色固體狀之標題化合物（4 3〇公克， 31%) 〇 LRMS (m/z): 181 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 2.21 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.47 (s，1H)，7.48 (m，1H)，7.78 (m，1H)，8.37 (m，1H)，9.07’ (br s，1H)。 b) 氟吡啶I基）乙基）乙醯胺在130 Psi下氫化^(1_(5_氟吡啶_2_基）乙烯基）乙醯胺 (製備11a ’ 2.00公克，η」毫莫耳）以及三氟甲續酸丨^-雙’，5外2,5_二乙基膦基]苯(1，5_環辛二烯)姥⑴（〇〇8公克’0.11毫莫耳）於甲醇（15毫升）中之溶液4小時。接著真空濃縮混合物，且藉由急驟層析法（3:1至1:1己烷/ 乙酸乙酯）純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物、1.91公克，92% )。測得產物之對映體過量為96% 99 201247669 (ChiralpaklA，4:1 庚烷/異丙醇）。 LRMS (m/z): 183 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-d6)： 1.35 (d, 3H) 1 82 fs 3H), 4.98 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.38 (d im 8.45 (d，1H)。， V，H)， c)(及)-1-(5·氟0比咬·2_基）乙胺基甲酸第三丁酿攪拌⑻-ΛΚ1 -(5-氟吡啶-2-基）乙基）乙醯胺S ( lib，1.85公克’10.15毫莫耳）、iV具二甲基吡啶斗胺（〇24 公克’ 1.96毫莫耳）以及二碳酸二第三丁酯（4 46公克， 20.44毫莫耳）於四氫料（15毫升）中之溶液且力 =孰至 5〇°C。則、輕，冷卻混合物，且添加單水合缝化⑽、公克，21.21毫莫耳）於水（18毫升）中之溶液且η 度下繼續擾摔5小時。接著添加乙峻（lQ〇毫升）衣分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥（MgSCXO且濃縮，且急驟層析法（4:1己烷/乙酸乙酯）純化所得殘餘物j藉由呈黃色固體狀之標題化合物（1.65公克，68%)i ，獲得 LRMS (m/z): 241 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-d6): 1.35 (d, 3H) 9H)，4.87 (m，1H)，7.41 (m，2H)，7.78 (m，1H)，8,57 w (S， d) W-H5·氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽 ’1H) ° 向W-1_(5-氟吡啶·2_基）乙胺基甲酸第三丁略 lie ’ 1.65公克’ 6 87毫莫耳）於二氣甲烷（12毫升）備之溶液中添加氣化氫於二噁烷中之4M溶液（13毫中在環境溫度下攪拌2.5小時後，真空濃縮混合物，獲^)。 100 201247669 白色固體狀之標題化合物（1.30公克，loo%)。 LRMS (m/z): 141 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-d6): 1.45 (d, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.62 (m，1H)，7.92 (m，1H), 8.60 (br s，4H)。’ ’ 製備12 (Λ)-2-氣-9-(1-(5-氟咕啶-2-基）乙基)_7_((2_(三f基梦烷基）乙氧基）甲基)-7J7-嘌呤-8(9月酮 a )(及)·2·氣-iV-(l-(5-氟咬_2_基）乙基確基痛咬冬胺遵照如製備la中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(3:1己烧/乙酸乙醋）純化粗產物，自24-二氯-5_ 石离基喊咬以及(及)-1-(5-|^σ比唆-2-基）乙胺（製備nd)獲得淺黃色固體（56%)。 LRMS (m/z)·· 298 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.62 (d, 3H), 4.12 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H)。 b )(及)-2-氣-Λ^-(1-(5·氟°比咬-2_基）乙基)嘴唆二胺遵照如製備lb中所述之實驗程序，自（及)_2-氣 -尽(1-(5-氣°比咬·2-基）乙基)-5-頌基嘴咬-4-胺（製備i2a) 以定量產量獲得黃色固體。 LRMS (m/z): 268 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, DMSO-^): 1.53 (d, 3H), 5.13 (s, 2H)，5.29 (m，1H)，7.25 (d，1H)，7.44-7.45 (m, 2H)，7.72 (td， 101 201247669 1H)，8.56 (d，1H)。 c ) (i?)-2-氣-9-(1-(5-氟"比啶-2-基）乙基）_7好嗓呤 -8(9奶-酮不7 遵照如製備lc中所述之實驗程序，自（/?)·2-氣 •^-(1-(5-氟吡啶-2-基）乙基)嘴咬-4,5-二胺（製備1215)獲得白色固體（63%)。 LRMS (m/z): 294 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, DMSO-^6)： 1.94 (d, 3H), 5.68 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.75 (td, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (d, 1H) ° d )(及)-2·氣-9-(1-(5-氟"比啶-2-基）乙基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-酮遵照如製備Id中所述之實驗程序，自（i?)-2-氣-9-(1-(5-氟°比啶-2-基）乙基)-7从嘌呤-8(9//)-酮（製備12c)以及(2-(氣曱氧基）乙基)三甲基矽烷獲得黃色油狀物（72%)。 LRMS (m/z): 424 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.01 (s，9H)，0.95 (m， 2H), 2.08 (d, 3H), 3.59 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.47 (m，2H), 8.22 (s，1H), 8.35 (d, 1H)。製備13 (^)-9-(1-(5-氟啦啶-2_基）乙基)-2-(2-甲氧基"比啶-3-基胺基)-7及-嘌呤-8(9丑)-酮 a) (i?)-9-(l-(5氟比啶·2_基）乙基)-2-(2-甲氧基"比啶-3-基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7从嘌呤 -8(9外酮 102 201247669 遵照如製備2a中所述之實驗程序，自（及)-2-氣-9-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7//-嘌呤-8(9//)-嗣（製備12d)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得淺褐色固體（76%)。 LRMS (m/z): 512 (M+1).。 JH NMR δ (300 MHz, CDC13)：〇.〇l (s, 9H), 0.95 (t, 2H), 2.07 (d，3H)，3.61 (t，2H), 4.11 (s，3H)，5.31 (s，2H)，5.87 (m， 1H)，6.87 (m，1H), 7.37-7.44 (m，2H)，7.54 (s，m)，7.75 (d， 1H)，8.11 (s，1H)，8.42 (s，1H)，8.51 (d，1H)。 b)(及)-9-(1-(5-氟e比咬-2-基）乙基)-2-(2-甲氧基吼咬_3_ 基胺基)-7#-嘌呤-8(9/〇-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自⑺)-9-(1-(5-氟吡咬-2-基）乙基)-2-(2-曱氧基n比咬-3-基胺基)_7·((2_(三曱基梦烷基)乙氧基）甲基)-7//-嘌吟(製備13a)獲得淺褐色固體（97%)。 LRMS (m/z): 382 (M+l)+。 iH NMR δ (300 MHz，CDC13): 2.08 (d，3H)，4 〇4 (s， 3H)，5.86 (m，2H)，6.87 (m，1H)，7.35-7.52 (m，3H)，7 74 (m， 1H)，8.03 (m，1H)，8.13 (s，1H)，8.42 (m，1H)。製備14 (及)-2-(5_氣-2-甲氧基0比咬-3-基胺基)_9_(1_(5_氟0比咬 -2-基)乙基)-7好-嘌呤-8(9H)-嗣 a ) (Λ)·2-(5-氣-2-甲氧基0比咬-3-基胺基)_9_(ι·(5_氟吼咬_2-基)乙基)-7_((2_(三甲基梦烧基)乙氧基）甲基)_7丑-嘌吟 103 201247669 嗣遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-60%乙酸乙酯之己烧）純化粗產物，自w_2_ 氯-9-(1-(5-氟吡啶-2-基）乙基)-7-((2-(三甲基矽炫基）乙氧基) 甲基)-7从嘌呤-8(9//)-酮（製備nd)以及5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺（製備3b)獲得淺褐色固體（6〇%)。 LRMS (m/z): 546 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.02 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 2.08 (d, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.84 (q, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.10 (s，1H)，8.38 (d, 1H), 8.64 (d, 1H)。 b) (Λ)-2-(5·氣-2·甲氧基吼啶-3·基胺基)-9-(1-(5-氟0比啶-2-基）乙基)-7乐嘌呤-8(9句-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自（i?)-2-(5-氯-2-曱氧基吼啶-3-基胺基）-9-(1-(5-氟》比啶-2-基）乙基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮 (製備14a)獲得米色固體（75%)。 LRMS (m/z): 416 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DUSO-d6): 1.96 (d, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.67 (q, 1H), 7.54 (dd, 1H), Ί.12 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H)，8.06 (s，1H)，8.45 (m，2H)，11.19 (br s，1H)。製備15 (Λ)-2-(5-氟-2-甲氧基吼啶-3_基胺基)-9-(1-(5-氟0比咬基）乙基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮 104 201247669 a) (Λ)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3_基胺基氟吡啶_2·基)乙基)-7·((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)_7乐嘌呤飼遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含30°/〇乙酸乙酯之己烧）純化粗產物，自⑻_2_ 氣_9_(1-(5·就吡啶_2·基）乙基)_7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基) 甲基)-7私嘌呤·8(9^〇-酮（製備12(1)以及5_氟_2_甲氧基吼啶-3-胺（製備5c)獲得白色固體（33〇/〇)。 ^ LRMS (m/z): 530 (M+l)+ 〇 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.02 (s, 9H), 0.93 (t, 2H) 2.06 (d，3H)，3.60 (t，2H)，3.99 (s，3H)，5.30 (s, 2H)，5.85 (q， 1H)，7.35-7.65 (m，4H)，8.09 (s，1H)，8.41 (m，2H)。 b) (Λ)-2-(5-氟-2-甲氧基《比咬-3-基胺基比啶-2-基）乙基)-7开·嘌呤-8(9丑)-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自（及)_2_(5·氟_2_ 甲氧基°比°定-3-基胺基）-9-(1-(5- I η比咬_2_基）乙基)-7-((2-(三曱基石夕院基）乙氧基）曱基)-7//-嗓呤 (製備15a)獲得白色固體（68%)。 LRMS (m/z): 400 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-c/6): 1.94 (d, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.68 (q, 1H), 7.49-7.74 (m, 3H), 7.83 (br s, 1H), 8.06 (s, 旧)，8.26 (dd，1H)，8.48 (d，1H), 11.23 (br s，1H)。製備16 (J?)-9-(l-(5-氣0Λ咬-2-基）乙基)-2-(2-甲氧基-5_甲基〇比 105 201247669 啶-3-基胺基)-7乐嘌呤-8(9/〇-酮 a) (J?)-9-(l-(5-氟0比咬-2-基）乙基)-2-(2-甲氧基·5_甲基 0比咬-3-基胺基)-7-((2-(三甲基梦烧基）乙氧基）甲基)_7丑_嗓呤-8(9功-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-60%乙酸乙醋之己烧）純化粗產物，自（及)_2_ 氣-9-(1-(5-氣0比咬-2-基）乙基)-7-((2-(三甲基梦统基）乙氧基) 曱基)-77/-嘌呤-8(9奶-嗣（製備12d)以及2-甲氧基_5_甲基吡啶-3-胺（製備7b)獲得白色固體（52%)。 LRMS (m/z): 526 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.03 (s, 9H), 〇·92 (t, 2H), 2.06 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.84 (q, 1H), 7.31-7.48 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.38 (d，1H)，8.41 (d，1H)。 b ) W-9-(l-(5-氟吼啶_2·基）乙基)-2-(2-甲氧基甲基吡啶-3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含2-5%甲醇之二氣曱烷）純化粗產物’自 ⑻-9-(1-(5-氟。比啶-2-基）乙基)-2-(2-曱氧基-5-曱基°比啶-3-基胺基)-7-((2-(三曱基石夕烧基）乙氧基）甲基嗓0令 -8(9//)-酮（製備16a)獲得白色固體（81%)。 LRMS (m/z): 396 (M+l)+。製備17 a) 2-氣-5-頌基-4-硫氣基嘴咬 106 201247669 經2小時’向使用冰-水浴冷卻至1〇_15。〇的2 4二氯 -5-硝基嘧啶（4.00公克，20.6毫莫耳）於冰乙酸（25毫升）之經擾拌溶液中分批添加硫氰酸卸（2.10公克，21.6毫莫耳）。接著在環境溫度下攪拌混合物〖小時，接著以水稀釋，且過濾沈澱物，以水、冰冷之乙醚洗滌，且乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物（2.82公克，63〇/〇)。 NMR δ (300 MHz，CDC13): 9.40 (s，1H)。 b) 7V-(2-甲氧基n比咬-3-基)_5·硝基_4-硫氱基嘧咬_2_胺向2·氣-5·硝基-4-硫氰基嘧啶（製備17a，〇 174公克， Μ毫莫耳）於乙醇（3毫升）中之經授掉冷卻（冰浴）懸转中分批添加2-甲氧基岐-3-胺（〇摘公克，〇 8毫莫耳）。接著逐滴添加三乙胺（0.170亳升，12毫莫耳），且 fOt下授拌混合物30分鐘。過據沈爽物:且乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（0.135公克，49%)。 LRMS (m/z): 305 (M+l)+。 4 NMR δ (300 MHz，DMS0-灿 3 % (s，3h)，7 〇3 伽 s，1H)，8.07 (br s，1H)，9.24 (br s，1H)，1〇 6 製備18 ’ 2-(2-曱氧基n比咬_3-基胺基）i(四氫_2从哌喃·3· 基)-7好-嘌呤_8(9/〇-酮 a) 7V2_(2-甲氧基喊-3-基)-5-確基·四氳·2乐㈣基)嘧啶-2,4-二胺授摔ΛΚ2-甲氧基吼咬-3-基)心肖基冰硫氰基嘧啶-2_ 胺（製備Hb，0.150公克，0.49毫莫耳）、四氮擺派喃

S 107 201247669 -3-胺（0.060公克，0.59毫莫耳）以及#,尽二異丙基乙胺 (1.2毫莫耳）於四氫呋喃（8毫升）中之混合物，且加熱至50 C。授摔隔伏後’將混合物分配於水與乙酸乙|旨之間’且有機萃取物以鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)且蒸發。藉由急驟層析法（含0-100%乙醚之己烷）純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（0.170公克，60%)。 LRMS (m/z): 347 (M+1).。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.69-1.90 (m, 3H), 2.06-2.12 (m, 1H), 3.55-3.82 (m, 3H), 4.03 (dd, 1H), 4.06 (d, 3H), 4.30-4.37 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.94 (br s，1H), 8.62 (d，1H)，9.09 (s, 1H)。 b ) 7V2-(2-甲氧基吡啶各基)-TV4-(四氫-2丑-哌喃-3-基）嘧啶-2,4,5-三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，自ΛΓ2-(2-甲氧基吡咬-3·基)-5-硝基(四風-2//·派喃-3-基)鳴咬-2,4-二胺（製備18a)獲得深色油狀物（82%)。 LRMS (m/z): 317 (M+l)+。 *H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.60-2.07 (m, 4H), 3.52 (dd, 1H), 3.67-3-78 (m, 2H), 3.95-4.07 (m, 4H), 4.18-4.24 (m, 1H), 5.41 (d，1H)，6.88 (dd, 1H)，7.30 (br s, 1H)，7.64 (s，！H)， 7.70 (dd，1H)，8.68 (dd，1H)。 c) 2-(2-甲氧基吡啶基胺基)_9_(四氫·2外哌喃士基嘌呤-8(9β)-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，自#2-(2-甲氧基吡 108 201247669 啶-3-基)-iV4-(四氫-2//-哌喃-3-基）癌啶_2,4,5-三胺（製備 18b)獲得灰白色固體（55%)。 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, DMSO-c?6): 1.55-1.92 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 3.77-4.02 (m, 6H), 4.22-4.30 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.10 (br s，1H)。製備19 2-(2-甲氧基《比咬-3-基胺基)-9-(四氫-2/Γ-硫代旅喃-4-基)-7乐嘌呤-8(9奶-酮 a ) #2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-項基-7V4-(四氫-2/Γ-硫代哌喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺遵照如製備18a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-10%甲醇之二氣曱烷）純化粗產物，自JV-(2-甲氧基π比啶-3-基)-5-頌基-4-硫氰基嘧啶-2-胺（製備17b) 以及四氮-2/f-硫代派σ南-4-胺獲侍黃色固體（85% )。 LRMS (m/z): 363 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.78-1.90 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.95 (br s，1H)，8.53 (br s, 1H)，8.60 (d，1H)，9.08 (s, 1H)。 b) JV2-(2·甲氧基吡啶各基HV4-(四氫-2/f-硫代哌喃·4· 基)嘧啶-2,4,5-三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序’自#2-(2·曱氧基0比 109 201247669 咬-3-基)-5-石肖基-iV^-(四鼠-2//-硫代旅喃-4-基）嘯°定-2,4-二胺（製備19a)獲得深色油狀物（83%)。 LRMS (m/z): 333 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.79-1.90 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 4H), 5.34 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.71-7.75 (m，1H)，8.62 (dd，1H)。 c) 2-(2-甲氧基n比咬-3-基胺基)-9-(四氮-2·ίΓ-硫代旅喊 -4-基)-7及-嘌呤-8(9及)-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，自7V2-(2-曱氧基吡啶-3-基)-#-(四氫-2//-硫代哌喃-4-基)嘧啶_2,4,5-三胺（製備19b)獲得灰白色固體（88%)。 LRMS (m/z): 359 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-J6): 1.95-2.10 (m, 2H), 2.50-2.90 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 11.07 (br s, 1H) 〇製備20 9-(1-氧離子基四氫-2及-硫代哌喃-4-基)-2-[(2-側氧基 1，2·二氮°比咬_-3·基)胺基】-7,9-二曼-8好嗓吟-8-嗣向2-(2-曱氧基0比咬-3-基胺基)-9-(四鼠-2//·硫代旅°南 •3-基)-7//-嘌呤-8(9奶-酮（製備19c，0.060公克，0.17毫莫耳）之懸浮液中添加高碘酸鈉（〇·〇36公克，0·17毫莫耳）於水（1.0毫升）中之溶液，且攪拌混合物，且緩慢 110 201247669 加熱至70°C。48小時後，又添加高碘酸鈉（0.018公克， 0.09毫莫耳），且繼續攪拌24小時。將混合物蒸發至乾燥且懸浮於水中。過濾固體，以水以及乙醚洗滌，且乾燥，獲得0.043公克呈層/及異構體之混合物形式的標題化合物。以氣仿萃取水性濾液，且乾燥有機層並濃縮，獲得另外0.010公克標題化合物，獲得合併總產量0.053公克 (79%) - /#/及異構體之混合物。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。製備21 2-氣-9-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8F-嘌呤-8_酮 a) 2-氣-環己基-5-确基嘴咬-4-胺遵照如製備la中所述之實驗程序，自2,4-二氯-5·硝基嘧啶以及環己胺獲得白色固體（1〇〇%)。 LRMS (m/z): 257 (M+l)+。 *H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.22-1.53 (m, 4H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 2H), 4.02-4.44 (m, 1H)，8.36 (br s，1H)，9.04 (s，1H)。 b) 2-氯-iV4-環己基嘧啶-4,5-二胺在密封試管中授拌2-氣環己基_5_石肖基癌咬胺 (製備21a’ 3.36公克’ 13.1毫莫耳）以及二水合氣化錫⑼ (11.81公克’ 52.3毫莫耳）於乙醇（75毫升）中之懸浮液，且加熱至80。(：。7小時後’冷卻且蒸發混合物。殘餘物以 2M氫氧化納水溶液處理且以乙酸乙酯萃取。有機層以水、 111 201247669 鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且蒸發，獲得呈發泡體狀之標題化合物（2.68公克，90%)。 LRMS (m/z): 227 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.09-1.30 (m, 2H), 1.33-1.53 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 3.87-4.08 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H)。 c) 2-氣-9-環己基-7,9-二氮嗓吟-8-嗣遵照如製備lc中所述之實驗程序，自2-氣-TV4-環己基嘧啶-4,5-二胺（製備21b)獲得固體（96%)。 LRMS (m/z): 253 (M+l)+。 'Η NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.06-1.49 (m, 4H), 1.60-1.91 (m, 4H), 2.06-2.26 (m, 2H), 4.05-4.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.62 (s，1H)。 d ) 2-氣-9·環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氮-8及-嗓吟-8-飼遵照如製備Id中所述之實驗程序，自2-氣-9-環己基 -7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備21c)獲得白色固體（65%)。 LRMS (m/z): 383 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 0.02 (s, 9H), 0.67-1.00 (m, 2H), 1.24-1.52 (m, 3H), 1.65-1.98 (m, 5H), 2.23-2.44 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 2H), 4.22-4.44 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H) 〇製備22 112 201247669 2-氣-9-環己基-7-{[2-(三甲基梦烧基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8及·嘌呤-8-酮 a )9·環己基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基）甲基)-7丑-嘌呤-8(9H)-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2-氣_9_環己基 _7_{[2-(三甲基石夕烧基）乙氧基]甲基}-7,9_一氫-8//-嗓吟_8_ 酮（製備21d)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得深黃色固體 (57%) 〇 LRMS (m/z): 471 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13)： 0.03 (s, 9H), 〇.92 (t, 2H), U7-2.00 (m, 8H), 2.40 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (m，1H)，8.05 (s，1H)，8.74 (m, 1H)。 b) 9-環己基-2-(2-曱氧基吡啶-3-基胺基)-7丑·嘌呤 8(9/?)·嗣遵照如製備2b中所述之實驗程序，自9-環己基-2-(2-甲氧基π比咬-3-基胺基)-7-((2-(三曱基碎烧基）乙氧基）甲基)-7//·嘌吟-8(9//)·_ (製備22a)獲得淺褐色固體（99% )。 LRMS (m/z): 341 (M+l)+。 1h NMR δ (300 MHz，DMSO-禹)： 1.10-1.91 (m，8H)， 2.26 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.52 (d, 1H) ° 製備23 2-(5-溴-2-甲氧基吡啶_3_基胺基)冬環己基_7好-嘌呤 113 201247669 -8(9丑)-明 a ) 7V2-(5-演-2-甲氧基吡啶-3-基)-7^-環己基_5_硝基嘧咬-2,4-二胺攪拌2-氣#環己基-5·硝基嘧啶冰胺（製備21a，1.00 公克，3.90毫莫耳）、5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（0.83公克， 4.09毫莫耳）以及二異丙基乙胺（1.35毫升，7 79毫莫耳）於四氫咬味（15毫升）中之混合物且加熱至85。〇。 72小時後，濃縮混合物，接著分配於水與乙酸乙酯之間，且有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且蒸發。藉由急驟層析法（含0-50%乙醚之己烷）純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（0.88公克，53%)。 LRMS (m/z): 423/425 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.26-2.20 (m, l〇H), 4.04 (s, 3H)} 4.18 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.57 (br s, 1H), 8 91 ( 1H), 9.07 (s，1H)。， . —b)V-(5·漠·2_甲氧基吼啶冬基)^-環己基嘧二胺 •2-甲 23a) 遵照如製備lb中所述之實驗程序，自氧基11比咬-3-基環己基-5-硝基喷唆-2,4-二胺（製備^ 獲得淺褐色固體（88%)。 LRMS (m/z): 393/395 (M+l)+。 to, l〇H), 7.69 (br ]Η NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6)： 1.16-2.13 2.67 (br s，2H)，3.92-4.04 (m，4H)，5.23 (d，1H)， 1H)，7.72 (s，1H)，7.73 (s, 1H)，8.86 (br s，1H)。’ 114 201247669 c )2-(5-漠-2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-9-環己基-7好-嘌呤 -8(9/〇-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0至5%甲醇之二氣甲烷）純化粗產物，自y2_(5->臭-2·甲氧基η比咬-3-基)-A^-環己基嘴咬_2,4,5-三胺（製備 23b)獲得灰白色固體（35%)。 LRMS (m/z): 419/421 (M+1).。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-^6)： 1.22-1.99 (m, 8H), 2.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.95 (s, 1H)，8.03 (s，1H), 8.78 (d，1H)，11.10 (br s，1H)。， ’ 製備24 9-環己基-2-(2-甲氧基-5-(1丑-»比唾_4_基）e比咬基胺基)-7乐嘌呤酮向烘乾之可再密封施蘭克管中裝入2-(5-漠-2-甲氧基吡啶_3_基胺基)冬環己基-τί/-嘌呤-奶办酮（製備23c， 0.150公克’ 0.36毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基二氧硼戊環-2-基)-lH-D比唾（0.084公克，0.43毫莫耳）、丨4_二噁燒（5毫升）以及2M碳酸铯水溶液（〇 54毫升，丨毫莫耳）。使所述施蘭克管經受三次排空_用氬氣回填之循環’且添加二氣化1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵_鈀(11)二氣曱俨錯合物（0.032公克，0·〇36毫莫耳）。再進行三次排* ^ 氩氣回填之循環後，密封施蘭克管且攪拌混合物，且1 浴中加熱至not：。20小時以及24小時後，添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環基)·1Η_吡唑⑽& 115 201247669 公克，0.43毫莫耳）。總共28小時後，冷卻混合物且分配於水與乙酸乙酯之間。乾燥（MgSOj經合併之有機萃取物且真空蒸發。藉由急驟層析法（含〇至1〇%甲醇之二氯甲烧）純化殘餘物，獲得呈淺褐色固體狀之標題化合物 (0.092 公克，63%)。 ° LRMS (m/z): 407 (M+l)+。 !H-NMR δ (DMSO-d6): 1.02-1.96 (m, 8H), 2.37 (q, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.27 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.91 (m, 1H)，8.00 (s，1H)，8.88 (d，1H)。 ’ ’ · 製備25 2-氣-9-_,2及)-2_甲基環己基】_7_{丨2_(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8从嘌呤-8-酮 a) 2-氣·7ν-[(15,2/?)_2-甲基環己基】_5_硕基嘧啶_4_胺遵照如製備la中所述之實驗程序，自2,4_二氣_5硝基嘯咬以及(15,2/^)-2-甲基環己胺（如 1984, 777〈<5人2076中所述製備）獲得黃色固體（78%)。 LRMS (m/z): 271 (M+l)+。 *H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.94 (d, 3H), 1.26-1.54 (m, 3H), 1.55-1.75 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 1H), 4.29-4.65 (m, 1H), 8.66 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H) ° b) 2-氣-Λ^-[(1»5,2及)-2·甲基環己基】嘴咬_4，s二胺遵照如製備lb中所述之實驗程序，自2_氣 -TV-IXIS，！/?)-2-曱基環己基]硝基变咬_4_胺（製備ua)獲得灰白色固體（95%)。 116 201247669 LRMS (m/z): 241 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.88 (d, 3H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 3.03 (br s, 2H), 4.24-4.38 (m, 1H), 5.21 (d, 1H)，7.58 (s, 1H)。 c) 2-氣-9-[(lS，2i?)-2_甲基環己基]-7,9-二氫-8丑-嘌呤 -8-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，自2-氯 -#-[(1&2及)-2-甲基環己基]嘧啶-4,5-二胺（製備251))獲得白色固體（81%)。 LRMS (m/z): 267 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, OUSO-d6): 0.90 (d, 3H), 1.23-1.55 (m, 3H), 1.55-1.72 (m, 3H), 1.87 (d, 1H), 2.19 (td, 1H), 2.80 (qd, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.61 (s, 1H)。 d) 2-氯-9-[(LS，2i?)-2-甲基環己基】-7-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮遵照如製備Μ中所述之實驗程序，自2-氯 -94(15^27^)-2-甲基環己基]-7,9-二氩-8//-嘌呤-8-酮（製備 25c)獲得油狀物（69%)。 LRMS (m/z): 397 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.02 (s, 9H), 0.87-0.96 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 1.33-1.46 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.34 (q, 1H), 2.98 117 201247669 (qd,lH), 3.52-3.64 (m, 2H), 4.50 (dt, 1H), 5.30 (s, 2H), 8.15 (s, 1H) 〇製備26 2-(2-曱氧基吡啶-3-基胺基)-9-((1&2幻-2-甲基環己基嘌呤酮 a ) 2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-9-((15,2及)-2-甲基環己基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤-8(9奶-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2-氣 -9-((1及2i?)-2-曱基環己基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7丑-嘌呤-8(9//)-酮（製備25d)以及2-曱氧基吡啶-3-胺獲得黃色油狀物（95%)。 LRMS (m/z): 485 (M+l)+。 ]Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.04 (s, 9H), 0.92 (dd, 2H), 1.01 (d, 3H), 1.44-2.02 (m, 7H), 2.37 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.58 (dd, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.46 (ddd, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.70 (dd，1H)。 b ) 2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-9-((LS,2i〇-2-甲基環己基)-7开-嘌呤-8(9奶-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自2-(2-曱氧基吡啶-3-基胺基)-9-((15,27?)-2-曱基環己基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備26a)獲得淺褐色固體（55%)。 LRMS (m/z): 355 (M+l)+。 118 201247669 3H)， H NMR δ (300 MHz，DMSO-為)： 0.92 (d， 1.26-1.94 (m，7H)，2.21 (m，1H)，2.88 (m，1H)，3.94 (s，3h) 4.26 (m，1H), 6.99 (m，1H), 7.74 (m，2H)，7.95 (s，1H)，8 ^ (d，1H)。，· 製備27 9-((ls，4s)-4-羥基環己基)-2-(2-甲氧基《比啶-3、基_ 基)-7好-嘌呤-8(9丑)-酮 a ) (ls，4s)-4-(2-(2-甲氧基η比啶-3-基胺基)-5-確基嚷 -4-基胺基)環己醇％遵照如製備18a中所述之實驗程序，自Λ42-甲氣基览咬-3-基)_5·硝基冰硫氰基嘧啶_2_胺（製備nb)以 (ls，4s)-4-胺基環己醇獲得黃色固體（9〇0/〇)。 LRMS (m/z): 361 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13 + DMSO-i/6)： 1·70-2.〇〇 8H)，3.98 (m，1H)，4.〇2 (s，3H)，4.10 (m，1H)，6.92 (dd 7.88 (dd，lH)，7.95 (br s，lH)，8.60 (br s, lH), 8.65 (dd, 7 88 ίήή irn 7 〇ς /κ* „ 1TT、 A 一 * 9.07 (s, lH)。 b ) Λ^·((ΐ8,48)-4-(第三丁基二一苯基梦烧氧基）環基)^2_(2-甲氧基°比唆基H-确基嘴咬.2,4-二胺

119 201247669 24小時後，以水稀釋混合物，且以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥（MgS04) 且蒸發。藉由急驟層析法（含0-30%乙謎之己烧）純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（0.179公克， 51%)。 LRMS (m/z): 599 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.11 (s, 9H), 1.45-2.05 (m, 8H), 4.02 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 6H), 7.65-7.70 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 7.94 (br s，1H)，8.57 (br s，1H)，8.62 (dd, 1H), 9.08 (s，1H)。 c) Α^-((ΐ8,48)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-?V2-(2-甲氧基》比啶-3-基)嘴啶_2,4,5_三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，自7^-((13,45)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)_?ν2-(2·曱氧基。比啶_3· 基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺（製備27b)獲得深色油狀物 (100%)。 LRMS (m/z): 569 (M+l)+。 d ) 9-((ls，4s)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-2-(2-甲氧基吡咬-3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-3%曱醇之二氣曱烷）純化粗產物，自 V-((l s，4s)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基甲氧基°比啶-3-基)响啶-2,4,5-三胺（製備27c)獲得灰白色固體（45%)。 120 201247669 LRMS (m/z): 595 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.23 (s, 9H), 1.44-1.65 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.37-7.46 (m, 6H), 7.70-7.77 (m, 4H)，8.01 (m, 1H), 8.06 (s，1H)，8.78 (dd, 1H)。 e ) 9-((ls,4s)_4-羥基環己基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7F-嘌呤-8(9句-酮向9-((ls,4s)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7从嘌呤-8(9//)-酮（製備 27d，0.080公克，0.13毫莫耳）於四氫呋喃（1.6毫升）中之懸浮液中添加氟化四丁基銨（於四氫呋喃中1M，0.48 毫升，0.48毫莫耳），且在密封試管中攪拌混合物並加熱至70°C。120小時後，蒸發溶劑，且所得膠狀物以己烷以及乙醚濕磨，丟棄有機溶液。所得油狀物以水濕磨，獲得懸浮液，將其過濾，且以水洗滌固體並乾燥，獲得呈米色固體狀之標題化合物（0.044公克，92%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-J6): 1.40-3.10 (br m, 8H), 3.97 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.78 (m，1H), 7.81 (m，1H), 7.90 (m，1H)，8.80 (s, 1H)。製備28 9-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基)-2-氣 -7-((2-(三曱基矽烷基)乙氧基)曱基)-7丑-嘌呤·8(9/〇-酮 a) A4(lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基)-2- 121 201247669 氣-5-确基喊唆-4-胺遵照如製備la中所述之實驗程序，自2,4-二氣-5-硝基嘧啶以及(lr，4r)-4·(第三丁基二笨基矽烷氧基)環己胺獲得黃色發泡體（100%)。 LRMS (m/z): 511 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.06 (s, 9H), 1.19-1.35 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.77-1.93 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 6H), 7.63-7.73 (m, 4H), 8.21 (d, 1H), 9.01 (s, 1H) 〇 b) y-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)·2-氣嘧啶-4,5-二胺一遵照如製備ib中所述之實驗程序，自#_((1γ，4γ 三丁基二苯基魏氧基)環己基)_2·氣·5_硝基錢冰胺備28a)獲得淺紅色發泡體（1〇〇%)。 LRMS (m/z): 481 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): l.〇5 (s> 9Ηχ j 34 (m, 2Η), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.96-2.07 (m 2H), 2.84 (br s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.98 (m, iH)j 4.78 (d ln) 7.33-7.47 (m，6H), 7.56 (s, 1H)，7.63-7.72 (m，4H) e ’ ， c) 9-((lr’4r)-4-(第二丁基二苯基魏氧基)環氣-7从·嘌呤-8(9及)-醐 ] 遵照如製備lc中所述之實驗程序，自#_((1 三丁基，苯基魏氧基)環己基)_2·氣喷咬_4,5_二胺（ 28b)獲得淺粉紅色發泡體（1〇〇0/〇)。 122 201247669 LRMS (m/z): 507 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.06 (s, 9H), 1.38-1.79 (m, 4H), 1.88-2.11 (m, 2H), 2.09-2.35 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.59-7.77 (m, 4H), 8.05 (s, 1H)。 d ) 9-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基)-2_ 氯-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7J7-嘌呤-8(9只)-酮遵照如製備Id中所述之實驗程序，自9-((lr,4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-2-氯-77/-嘌呤-8(9//)-酮 (製備28c)獲得褐色發泡體（67%)。 LRMS (m/z): 637 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.05 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.48-1.74 (m, 4H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.12-2.33 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.34-7.48 (m, 6H)，7.63-7.72 (m，4H), 8.12 (s，1H)。製備29 9-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基)-2-(5-氣-2-侧氧基-1，2-二氮**比咬-3-基胺基)-7-((2-(三甲基梦烧基) 乙氧基）甲基)-7丑-嘌呤-8(9//)-酮 a ) 9-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-2-(5-氟-2-甲氧基0比咬-3-基胺基)-7-((2-(三甲基梦烧基）乙氧基）甲基)-7从嘌呤-8(9切-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，自9-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基)-2-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)

123 S 201247669 乙氧基）曱基)-7//-嘌呤-8(9//)酮（製備28d)以及5氟_2_ 曱氧基α比咬-3-胺（製備5c)獲得黃色固體（6〇%)。 LRMS (m/z): 743 (M+l)+。 ipi NMR δ (300 MHz，CDC13): 〇.〇4 (s，9H)，0.90 (t 2H) 1.07 (s，9H)，1.49-1.63 (m，2H)，1.64-Uo (m，2H)，193:2 〇7’ (m，2H)，2.18-2.39 (m，2H)，3.56 (t，2H)，3.74-3.94 (m，1H)， 4.04 (s，3H)，4.18-4.38 (m, 1H)，5.23 (s，2H), 7.34-7.48 (m， 6H)，7.52 (br s，H)，7.57 (d，1H)，7.67-7.75 (m，4H), 8 05 (s 1H)，8.60 (dd，1H)。 ’ ’ b ) 9-((lr,4r)-4-(第二丁基一笨基發烧氧基）環己基)-2-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)_7_((2_(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7及-嘌呤-8(9丑)_酮向9-((lr，4r)-4-(第二丁基一笨基碎烧氧基）環己基)-2-(5_lt-2-曱氧基0比咬_3_基胺基)_7-((2·(三曱基石夕烧美）乙氧基）曱基K7//·嗓吟-8(9//>酮（製備29a，〇.4〇5公 0.55毫莫耳）於乙腈（20毫升）中之溶液中添加碘化鈉 (0.245公克’ 1.64毫莫耳）以及三甲基矽烷基氣（〇2〇7 毫升，1.64毫莫耳）’且在密封試管中攪拌混合物，並加熱至80°C。2小時後，濃縮混合物’且以硫代硫酸納飽和水溶液（25毫升）處理。攪拌隔夜後，添加乙酸乙酯，且分離有機層，以水洗滌且乾燥（Na2S〇4)，獲得呈褐色發泡體狀之標題化合物（0.4公克，100%)。 LRMS (m/z): 729 (M+l)+。 !Η NMR δ (300 MHz, CDC13)： 0.03 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 124 201247669 1.08 (s, 9H), 1.48-1.79 (m, 4H), 1.93-2.09 (m, 2H) 2 18-2 39 (m, 2H), 3,6 (t, 2Ηχ 3>89 (m? 1Ηχ 4 3 r $ * 2H), 6,7 (t, 1H), ,34.7,9 (mj 6H)> ? 68_? 7? } g s (s，1H)，8.19(brS,lH)，8.56(dd，1H)。，），. 製備30 9 ((ΐΓ’4Γ)·4-甲氧基環己基)-2-(2-甲氧基吡咬-3·基胺基)-7丑-嘌呤-8(9//), a) V_((lr，4r)-4·甲氧基環己基甲氧基吡啶_3_ 基)-5-確基嘴咬-2,4-二胺遵照如製備18a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-100%乙醚之己烷）純化粗產物自#_(2_甲氧基η比啶-3-基)_5_硝基-4-硫氰基嘧啶·2_胺（製備17b)以及(ls，4s)-4-甲氧基環己胺鹽酸鹽（如w〇2〇〇8〇5l493中所述製備）獲得黃色固體（77%)。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.45 (t, 4H), 2.21 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.65 (dd，1H)，9.07 (s，1H)。 ’ ’ b) /^-((lr，4!*)·4-甲氧基環己基)-7ν2_(2·曱氧基吼咬-^· 基)嘧啶-2,4,5-三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含有0-100%乙醚之己炫，繼之以乙酸乙醋）純化粗產物，自A^((lr，4r)·4-曱氧基環己基)K2-甲氧基吼咬 125 201247669 -3-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺（製備3〇a)獲得澄清油狀物 (100%)° LRMS (m/z): 345 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.24-1.50 (m, 4Ηχ 2 2〇 (ni，4H)，3.22 (m，1H)，3.40 (s，3H)，3.98 (m，ltj) 4 03 ( 3H), 5.07 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 1 (s im 7.70(dd, 1H), 8.71(dd，lH)。 ’ ’ ’ ）， c ) 9-((lr，4r)-4-甲氧基環己基)_2-(2·甲氧基吡唆·3 胺基)-7及-嘌呤-8(9及)-酮丞遵照如製備lc中所述之實驗程序，自甲氧基環己基)1-(2-曱氧基吡啶各基) 備30b)獲得灰白色固體（57%)。 ’ —（製 LRMS (m/z): 371 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-^6): 1.24 2H) χ 2H)，2.11 (m，2H)，2.33 (m，2H)，3.19 (m，1H)，3·29’（s·76 (m， 3.95 (s，3H)，4.16 (m，1H)，6.99 (m，1H)，7真7.85 r S，3H)， 7.96 (s，1H)，8.50 (m，1H)，11.05 (br s，1H)。 ⑽，扭)，製備31 9-((1及2S)-2_羥基環己基)·2_(2_甲氧基吡基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-酮基胺 a) (LS，25>2-(2-(2_甲氧基吡啶_3·基胺基 -4-基胺基)環己醇 -碉基嘧啶遵照如製備18a中所述之實驗程序，自％啶·3·基)-5-硝基_4_硫氰基嘧啶_2_胺（製氧基咣啊Wb)以及 126 201247669 (1^25)-2-胺基環己醇獲得黃色固體（92%)。 LRMS (m/z): 361 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.42 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.64 (dd，1H)，9.07 (s, 1H)。 b) 7^-((1^25)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)_ΛΓ2_(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶·2,4-二胺遵照如製備27b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-30%乙醚之己烷）純化粗產物，自 (1及2^2-(2-(2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基胺基)環己醇（製備31a)獲得黃色固體（64%)。 LRMS (m/z): 599 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 〇·93 (s, 9Η), 1.15-2.15 (br m, 8H), 3.63 (dt, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.29-7.44 (m, 6H), 7.58-7.66 (m, 4H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (m, 1H)，8.75 (dd，1H)，9.01 (s，1H)。 c) #-((1$25>2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-_/V2-(2-甲氧基吼咬-3-基)喊咬-2,4,5-三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，自 7^-((15^25)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基甲氧基吡咬_3_基)-5-硝基嘧啶_2,4_二胺（製備31b)獲得深色油狀物（87%)。 LRMS (m/z): 569 (M+l)+。 127 201247669 'H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.99 (s, 9H), 1.05-1.74 (m, 6H), 1.94-2.26 (m, 2H), 3.65 (dt, 1H), 3.99-4.08 (m, 4H), 4.94 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.25-7.47 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.62-7.72 (m, 5H)，8.73 (dd，1H)。 d) 9-((lS,25)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7丑-嗓呤-8(9/〇-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-100%乙醚之己烷）純化粗產物，自 y_((l S,2S)·2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4,5-三胺（製備31c)獲得灰白色固體（53%)。 LRMS (m/z): 595 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.80 (s, 9H), 1.16-2.40 (m, 8H), 4.10 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.00-7.16 (m, 3H), 7.22-7.47 (m, 7H), 7.55 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.38 (br m, 1H), 8.90 (br s, 1H) ° e) 9-((lS,2*S)-2-經基環己基)-2-(2-甲氧基n比咬_3_基胺基)-7丑-嘌呤-8(9切-酮遵照如製備27e中所述之實驗程序，自 9-(( 1又2*S>2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基)_2_(2_甲氧基吼啶-3-基胺基)-777-°票吟-8(9的-_ (製備3id)獲得灰白色固體（98%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，DMSO-為): 0.93 (m，2H)，1.29 (m， 128 201247669 2H), 1.73 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.68-7.80 (m, 2H), 7.95 (s, 1H)，8.51 (d, 1H), 10.97 (br s，1H)。製備32 9-((1戈2i?)-2-羥基環己基)-2-(2-甲氧基》比啶-3_基胺基)-7丑-嘌呤-8(9只)-酮 a) (1Λ，25>2-(2-(2-甲氧基吼啶-3·基胺基)-5-硝基嘧啶 -4-基胺基)環己醇遵照如製備18a中所述之實驗程序，自iV-(2-曱氧基吡咬-3-基)-5-硝基-4-硫乱基嘴唆-2-胺（製備17b)以及 (17?,2θ-2-胺基環己醇獲得黃色固體（91%)。 LRMS (m/z): 361 (M+l)+。 lK NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.27-1.75 (m, 8H), 3.61 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.07 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.34 (s，1H)。 b) 第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-#2-(2-甲氧基吼啶-3-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺遵照如製備27b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-30%乙醚之己烷）純化粗產物，自 (1足2iS)-2-(2-(2-甲氧基°比唆-3-基胺基)-5-硝基癌咬-4-基胺基)環己醇（製備32a)獲得黃色固體（58%)。 LRMS (m/z): 599 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.09 (s, 9H), 1.47 (m, 129 201247669 4H), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.36 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.23-7.39 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H)，8.30 (br s, 1H)，8.45 (d, 1H)，8.90 (s, 1H)。 c) 2i〇-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-7V2-(2-甲氧基吼啶-3-基)嘧啶-2,4,5-三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，自第三丁基二笨基矽烷氧基)環己基)-^-(2-曱氧基吼啶-3-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺（製備32b)獲得紫色發泡體（86%)。 LRMS (m/z): 569 (M+l)+。 d) 9-((1戈2i?)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）環己基)-2-(2-曱氧基吡啶-3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9Z〇-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-100%乙醚之己烷）純化粗產物，自 /-((1 S，2i〇-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基)-7V2-(2-曱氧基吡啶-3-基)嘧啶-2,4,5-三胺（製備32c)獲得灰白色固體（53%)。 LRMS (m/z): 595 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-為)： 0.92 (s, 9H),1.35-2.05 (br m, 8H), 3.47 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (m, 1H)，8.61 (dd，1H)。 130 201247669 O 9-((lS，2及)·2·經基環己基)·2·(2_甲氧基〇比咬-3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮遵照如製備27e中所述之實驗程序，自 9-((1叉2i?)-2-(第三丁基二苯基石夕烧氧基)環己基)-2-(2·曱氧基吼啶-3-基胺基)-7//-嘌吟-8(9//)-綱（製備32d)獲得灰白色固體（78%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 'H NMR δ (300 MHz, CDC13 + CD3〇D): 1.35-2.05 (br m，7H)，2.60 (m，1H)，4.06 (s，3H)，4.30 (m，ih)，4.42 (d, 1H)， 6.95 (dd，1H)，7.80 (dd，1H)，8.00 (s，1H)，8.62 (dd，1H)。製備33 9-(廣-2-(羥甲基）環己基)-2-(2-甲氧基吼咬·3·基胺基)-7F-嘌呤-8(9丑)-酮 a )賡-2-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)·54基嘧啶_4_基胺基)環己基)甲醇遵照如製備18a中所述之實驗程序，自τν·(2-曱氧基吡啶-3-基)-5-硝基-4-硫氰基嘧啶-2-胺（製備17b)以及貭-2-胺基環己基曱醇獲得黃色固體（99%)。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 'H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.22-2.08 (m, 9H), 3.31-3.66 (m，3H)，4.04 (s，3H), 4.72 (m，1H), 6.96 (dd, 1H)， 7.83 (br s，1H)，7.90 (dd，1H)，8.57 (d，1H)，9.10 (s，1H)，9.20 (br s，1H)。 b)八4-(廣-2-((第三丁基二苯基矽烷氧基）甲基)環己 131 201247669 基HV2-(2·甲氧基吡啶_3·基)_5_項基嘧咬_2,4二胺遵照如製備27b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-30%乙醚之己烧）純化粗產物，自（廣_2_(2_(2· 甲氧基°比啶-3-基胺基)-5-硝基嘧啶_4-基胺基)環己基）甲醇 (製備33a)獲得黃色固體（77%)。 LRMS (m/z): 613 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.91 (s, 9H), 1.22-2.11 (m, 9H), 3.56 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.90 (dd, !Η), 7.17-7.59 (m, 10H), 7.87 (dd, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.66 Wd, 1H), 8.75 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H) ° c) 八4-(餐2-((第三丁基二苯基矽烷氧基）甲基）環己基K/V2-(2-甲氧基吡啶_3·基)嘧啶'4,5三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，自(第三丁基二苯基石夕院氧基）甲基)環己基)_#2_(2_甲氧基n比唆_3_ 基>5-硝基嘧啶-2,4-二胺（製備33b)獲得紫色油狀物 (92% ) 〇 LRMS (m/z): 583 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.01 (s, 9H), 1.32-2.15 (m, 9H), 3.68 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.67 (d, ^), 6.86 (dd, 1H), 7.20-7.71 (m, 12H), 8.73 (dd, 1H) ° d) 9-(廣-2-((第三丁基二苯基矽烷氧基）甲基）環己基)-2-(2-甲氧基比咬-3·基胺基嗓吟,9奶-網遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-100%乙醚之己烷）純化粗產物，自(廣· 132 201247669 -2-((第三丁基二苯基矽烷氧基）甲基)環己基)_#2_(2-曱氧基吡啶-3-基）喷啶_2,4,5_三胺（製備33c)獲得灰白色固體 (36%) 〇 LRMS (m/z): 609 (M+l)+。 'H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.90 (s, 9H), 1.35-1.74 (m，5H)，1.93 (m，1H)，2.14 (d, 1H)，2.38 (m，1H)，2.81 (m， 1H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.50 (dt, 1H), 6.81 (dd, 1H)，7.13 (m, 2H)，7.21-7.34 (m，6H)，7.41 (m, 3H)，7.50 (m， 2H)，7.75 (dd，1H)，7.92 (s，1H)，8.35 (s，ih)，8.57 (dd, 1H)。 e) 9-(聲2_(羥甲基)環己基)_2_(2_甲氧基吡啶·3_基胺基)-7及-嘌呤-8(9奶-酮遵照如製備27e中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-5%曱醇之二氣曱烷）純化粗產物，自9_(廣 -2-((第三丁基二苯基矽烷基氧）曱基)環己基)-2_(2_甲氧基 α比啶-3-基胺基)-7//-嗓呤-8(9/i>酮（製備33d)獲得灰白色固體（62%)。 LRMS (m/z): 371 (M+l)+。 4 NMR δ (300 MHz，DMSCM6): 1 35-1.74 (m，4H)， 1.87 (m，1H)，2.06 (d，2H)，2,73 (m，1H)，3.63 (m，1H)，3.95 (d，2H)，4.28 (m，1H)，6.99 (m，1H)，7.76 (m，2H)，7.95 (s， 1H)，8.49 (m, 1H)。製備34 9-((18,48)-4-(1及_1，2,4-三唑-1-基)環己基)_2_(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9β)-酮 133 201247669 a ) Λ^((ΐ8,48)·4·(1/Μ，2,4·三嗤+ 基)環己基)_y_(2_ 甲氧基0比咬_3·基)_5_硝基鳴咬_2,4_二胺遵照如製備18a中所述之實驗程序，自尽(2·甲氧基吡 0定-3-基)-5-確基-4-硫氰基鳴咬-2-胺（製備pb)以及 (ls,4s)-4-(l//_l，2,4-三唾-1-基）環己胺鹽酸鹽（如 WO2011/086053中所述製備）獲得黃色固體（9〇%)。 LRMS (m/z): 412 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-c/6): 1.70-2.20 (m, 8H), 3.90 (s，3H)，4.17 (m，1H)，4.42 (m，1H)，7.06 (m，1H), 7.98 (m，2H)，8.10 (m，1H)，8.55 (d，1H)，8.61 (s，1H)，8.98 (s 1H) 9.39 (br s，1H)。 ’ ’ ’ ’ 甲氧基"Λ咬-3-基)响咬-2,4,5-三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，自 Λ^·(( 1 s，4s)-4-( 17/-1，2,4-二》坐-1 -基)環己基)_#2_(2 甲氧基〇比啶-3-基)_5_硝基嘧啶-2,4-二胺（製備34a)獲得油狀物 (90% ) ° LRMS (m/z): 382 (M+l)+。 c) 9_((18,48)-4-(111-1，2,4-三唾_1_基)環己基)_2_(2_甲氧基0比咬-3-基胺基)-7好-嗓吟-8(9丑) 遵照如製備lc中所述之實驗程序，自 #-((15,45)-4-(1付-1，2,4-三唑-1-基)環己基)_#2_(2_曱氧基吡啶-3-基）嘧咬-2,4,5-三胺（製備34b)獲得灰白色固體 (61%) 〇 134 201247669 LRMS (m/z): 408 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.90-2.28 (m, 8H), 4.04 (s, 3H), 4.30-4.43 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (m, 1H)，7.99 (s, 1H)，8.17 (s，1H)，8.71 (m，1H) ° 製備35 及-2-胺基環己猜 a)及·2·(第三丁氧羰基胺基)環己烷甲酸向(+/-)-及-2-胺基環己烷甲酸（0.50公克，3.5毫莫耳）於1，4-二噁烷（1〇毫升）以及水（〗〇毫升）中之經冷卻（冰浴）攪拌溶液中添加二碳酸二第三丁酯（0.84公克’ 3.8 毫莫耳）以及三乙胺（0.73毫升，5.2毫莫耳）。添加後’ 使混合物升溫至環境溫度且攪拌72小時。真空濃縮混合物且以乙酸乙酯稀釋’且以1〇〇/。檸檬酸水溶液、水以及鹽水洗滌有機混合物，乾燥（MgS04)且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.79公克，93%)。 LRMS (m/z): 242 (M-l)+。 lU NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.15-1.76 (m, 15 Η), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.26 (dt, 1H), 3.67 (m, 1H) ° b)及-2-胺甲醢基環己胺基罕酸第三丁酯向及-2-(第三丁氧羰基胺基)環己烷甲酸（ 0.64公克，2.6毫莫耳）以及甲基嗎琳（〇 3 a，毫莫耳）於二甲氧基乙院（2〇毫升）中之經升’。3.2 攪拌溶液中添加氣甲酸異丁酯（〇41毫升，(-2〇C) 20分鐘後，過濾混合物且使滤液冷卻至叱。·向g半)之 135 201247669 冷卻濾液中添加氨氣於甲醇中之7M溶液（11毫升），且在〇C下繼續攪拌30分鐘，接著使混合物升溫至環境溫度。2小時後，將混合物濃縮至乾燥且溶解於二氣甲烷中。有機溶液以1M氫氧化鈉水溶液、水洗滌，乾燥（MgS〇4) 且蒸發’獲得呈白色固體狀之標題化合物（〇 42公克， 65%) 〇 LRMS (m/z): 241 (M-l)+。】H NMR δ (300 MHz，CDC13): 1.16-1.52 (m，13 H)， (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 4-67 (d, 1H), 5.27 (br s, 1H), 6.33 (br s, 1H) 〇 c) 及-2-氰基環己胺基甲酸第三丁酯向及-2-胺甲醯基環己胺基曱酸第三丁酯（製備35b, 0.44公克，1.8毫莫耳）於二氯甲烷（20毫升）中之經擾拌懸浮液中分批添加柏傑士試劑（Burgess reagent)(〇.86 公克，3.6毫莫耳）。24小時後，混合物以鹽水洗滌，乾燥 (MgSOJ且蒸發，且藉由急驟層析法（含〇·ι%甲醇之二氣曱烷）純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物 (0.29 公克，71%)。 LRMS (m/z): 223 (Μ·1)+。 JH NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.26-1.53 (m, 13 H), !.66-1.76 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.68 (m, 出),4.65 (d, 1H)。 d) 及-2·胺基環己腈鹽酸鹽在環境溫度下攪拌及-2-氰基環己胺基甲酸第三丁醋 136 201247669 (製備35c ’ 0.29公克，1.3毫莫耳）以及氣化氫於1，4-二噁烷中之4M溶液（4毫升）之混合物。2小時後，真空濃縮混合物，接著與乙醚共蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.21公克，97%)。 LRMS (m/z): 125 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-^6)： 1.16-1.37 (m, 4H), 1.55-1.76 (m, 3H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 8.41 (br s, 3H)。製備36 及-2-(2-(2-甲氧基《比啶-3-基胺基)各側氧基-7乐嗓吟基)環己腈 m 7 a)及-2-(2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)_5_确基嘧咬_4基胺基)環己腈遵照如製備18a中所述之實驗程序，繼之以藉由魚層析法（含0-50%乙酸乙酯之己烷）純化粗產物，自^ 甲氧基D比咬-3-基)-5·瑞基-4-硫氰基嘴咬-2_胺（製備以及及-2-胺基環己腈鹽酸鹽（製備35d)獲得黃色 (59%)。 ' 體 LRMS (m/z): 370 (M+l)+。 4 NMR δ (300 MHz，CDC13):1.50-1.70 (m，％ 1.73-1.91 (m，3H)，2.04-2.28 (m，2H)，2.98 (m, 1H)，4 〇7 3H), 4.59 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (br s, 8.61 (d, 1H)，8.71 (br s，1H)，9.10 (s，1H)。 ’ ’ -基 b)及-2_(5-胺基-2-(2-甲氧基吡咬_3·基胺基)变咬 137 201247669 胺基)環己腈遵照如製備5c中所述之實驗程序，自及_2_(2_(2_甲氧基。比啶-3-基胺基)·5_硝基嘧啶_4_基胺基)環己腈（製獲得深色_(刚％)。 # LRMS (m/z): 340 (M+l)+。士 NMR δ (300 MHz，CDC13): 1.39-1.89 (m，6H)， 2.06-2.27 (m, 2H), 2.91 (dt, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.36 (dq, 1H), 5.36 (d，1H)，6.92 (dd, 1H), 7.29 (s，1H)，7.70 (s，1H)，7.72 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H) 〇 ’ c)及-2-(2-(2-甲氧基0比咬-3-基胺基)-8-側氧基嗓呤-9(8Λ>基)環己腈遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-5%甲醇之二氯甲烷）純化粗產物，自及 -2-(2-(2-甲氧基η比咬_3_基胺基)-5-硝基哺唆-4-基胺基)環己腈（製備36b)獲得米色固體（42%)。 LRMS (m/z): 366 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, DMSO-fi?6)： 1.20-1.50 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.05-2.28 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 11.20 (br s, 1H) 〇製備37 赝-2-胺基環己腈鹽酸鼓 a ) (+/-)-(1及，65>8-側氧基-7-氮雜雙環[4.2.0】辛烷-7-甲酸第三丁酯 138 201247669 向（+/-)-(1足6Q-7-氮雜雙環[4 2 〇]辛8 f,445 1 毫莫耳）n甲烧（25毫升）巾之經轉碳酸二第三丁醋（7.2。公克，33錢莫耳）以及二二基吡啶-4-胺（0.37公克，3 〇毫莫耳）。24小時後，真空濃縮混合物且以乙酸乙酯稀釋，且有機混合物以水、鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且蒸發。藉由急驟層析法（含〇·3〇% 乙醚之己烷）純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（4.52 公克，67%)。 LRMS (m/z): 242 (M-l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.46-2.10 (m, 17H), 3.22-3.28 (m，1H), 4.09-4.14 (m, 1H)。 b) >#-2-胺甲醯基環己胺基甲酸第三丁酯攪拌(+/-H1尺65)-8-侧氧基-7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-7-曱酸第三丁酯（製備37a，1.20公克，5.3毫莫耳）於32% 氨水溶液（25毫升）中之懸浮液，且在壓力試管中加熱至 60°C。2.5小時後，懸浮液以二氯甲烧稀釋，且以1M氫氧化鈉水溶液萃取。乾燥有機萃取物且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（1.16公克，90%)。 LRMS (m/z): 241 (M-l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.37-1.98 (m, 17H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.83 (br s，1H)。 c)，厚-2-氰基環己胺基甲酸第三丁酯 139 201247669 遵照如製備35c中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（二氯甲烷）純化粗產物，自廣·2-胺甲醯基環己胺基甲酸第三丁酯（製備37b)獲得白色固體（90%)。 LRMS (m/z): 223 (M_l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.28-1.70 (m, 14), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.60 (m, lH)，4.76(brd, 1H)。 d) >#-2-胺基環己腈鹽酸鹽遵照如製備35d中所述之實驗程序，自/#-2-胺甲醯基環己胺基曱酸第三丁酯（製備37c)獲得白色固體（99%)。 LRMS (m/z): 125 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-c/6)： 1.23-2.02 (m, 8H), 3.28 (m，1H)，3.47 (m，1H)，8.40 (br s，3H)。製備38 廣-2-(2-(2-甲氧基"比啶-3-基胺基)-8-側氧基-7丑_嘌呤 -9(8及)-基)環己腈 a)賡-2-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基胺基)環己腈遵照如製備18a中所述之實驗程序，自ΛΚ2-曱氧基吡啶-3-基)-5-硝基-4-硫氰基嘧啶-2-胺（製備17b)以及膺·2-胺基環己腈鹽酸鹽（製備37d)獲得黃色固體（91%)。 LRMS (m/z): 370 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.49-2.16 (m, 8H), 3.58 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.91 (dd, 140 201247669 1H)，8.45 (brm，1H)，8.62 (brs，1Η)，9·11 (s’ 旧 b) 及-2-(5-胺基_2-(2-甲氧基咬咬甚j 胺基)環己腈基),啶-4-基遵照如製備5c中所述之實驗程序，自f 基11比咬-3-基胺基)-5-硝基嘧咬-4-基胺基)環己(2-曱氧獲得灰白色固體（92%)。 ^ ^製備38a) LRMS (m/z): 340 (M+l)+。 lH NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.41-i>83 (m, 2H)，2.11 (m，1H)，2.69 (br s，2H)，3.65 ίηι =Η)，197 3H)，4.1G (m，1H)，5.37 (d，1H)，6.86 (dd，1H) 7 ;4·04 (S， 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H) 〇，，. 4 (br s， c) 及-2-(2-(2-甲氧基吼咬_3_基胺基) 呤-9(8//)-基)環己腈 " 遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-2%曱醇之二氣甲烷）純化粗產物，自廣 -2-(2-(2-曱氧基η比咬-3-基胺基)-5-硝基响唆_4_基胺基)環己腈（製備38b)獲得白色固體（67%)。 LRMS (m/z): 366 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.41-1.54 (m, 1H), 1.74-1.90 (m, 3H), 2.07-2.22 (m, 3H), 3.29 (dq, 1H), 3.47 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.35 (dt, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.78 (dd，1H)，8.06 (s, 1H), 8.71 (br s，1H), 8.73 (dd, 1H)。製備39 3-(4-胺基哌啶-1_基)丙腈 141 201247669 a) 1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯攪拌哌啶-4-基胺基曱酸第三丁酯（1.0公克，5.0毫莫耳）與丙烯腈（1.64毫升，24.9毫莫耳）於乙醇（50毫升）中之混合物且加熱至80°C。2小時後，真空蒸發揮發物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（1.26公克，100%)。 LRMS (m/z): 254 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz，CDC13): 1.35-1.50 (m，11H), 1.93 (d, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.82 (d, 2H), 3.46 (br s，1H)，4.43 (m, 1H)。 b) 雙三氟乙酸3-(4-胺基哌啶-1-基)丙腈向1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基胺基曱酸第三丁酯（製備 39a，0.40公克，1.6毫莫耳）於二氣甲烷（2毫升）中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸（1.22毫升，15.8毫莫耳）。2 小時後，真空蒸發混合物，且藉由急驟層析法（含0-10% 甲醇之二氣曱烷）純化殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物 (0.52 公克，86%)。 LRMS(m/z): 154(M+1)+。 !H NMR δ (300 MHz, CD3OD): 1.10-1.30 (m, 2H), 1.95 (m，2H)，2.21 (m，2H)，2.85-3.8 (m，7H)。製備40 3-(4-(2-(2-甲氧基"比啶-3-基胺基)-8-側氧基-7丑-嘌呤 -9(8/^)-基)旅咬-1-基)丙猜 a) 3-(4-(2-(2-甲氧基°比咬-3-基胺基)-5-硝基嘴咬_4-基胺基)旅咬-1-基)丙赌 142 201247669 遵照如製備18a中所述之實驗程序，繼之以轉由急驟層析法（含0-3%曱醇之二氯曱烧）純化粗產物，自曱氧基π比咬-3-基)-5-石肖基-4-硫乱基嘯咬-2-胺（製傷i7b) 以及雙三氟乙酸3-(4-胺基哌啶-1-基)丙腈（製備39b)獲得黃色固體（67%)。 LRMS (m/z): 399 (M+l)+。 b) 3-(4-(5胺基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶_4-基胺基)哌啶-1-基)丙腈遵照如製備5c中所述之實驗程序，自3-(4-(2-(2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基胺基）哌啶_丨_基）丙腈 (製備40a)獲得褐色固體（100%)。 LRMS (m/z): 369 (M+l)+。 lR NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.53-1.65 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.32 (dt, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.26 (s，1H), 7.64 (s，1H)，7.71 (dd，1H)，8.69 (dd，1H)。 c) 3-(4·(2-(2·甲氧基啦啶基胺基)各側氧基_7^r_嘌呤-9(8句-基)旅啶-1-基)丙腈遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-10〇/〇曱醇之二氯曱烷）純化粗產物，自3_(4_(5_ 胺基-2-(2-甲氧基吼咬-3-基胺基)喷咬_4-基胺基)娘咬-1-基) 丙腈（製備40b)獲得灰白色固體（67%)。 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。製備41 143 201247669 3,3-—氣-4-(2-(2-甲氧基0比咬-3-基胺基)·8-側氧基_7jj- 嘌呤-9(8月)-基)旅啶小甲酸第三丁酯 a )3,3-一氟-4-(2-(2-甲氧基〇比咬-3-基胺基硝基喊唆 -4-基胺基)哌啶_ι_甲酸第三丁酯遵照如製備18a中所述之實驗程序’繼之以藉由条驟. 層析法（含0-100%乙醚之己烷）純化粗產物，自#_(2_甲氧基吡啶-3-基)-5•硝基-4·硫氰基嘧啶-2-胺（製備17b)以及4-胺基·3,3-二氟哌啶-1-曱酸第三丁 g旨（如 US2011/0201605中所述製備）獲得黃色固體（8〇%)。 LRMS (m/z): 482 (M+l)+。 b) 4-(5-胺基-2-(2-甲氧基吡啶·3-基胺基)喷啶_4_基胺基)-3,3-二氟旅咬-1-甲酸第三丁酯遵照如製備5c中所述之實驗程序，自3,3-二氟 -4-(2-(2-甲氧基。比咬-3-基胺基)·5-端基嘧咬-4-基胺基)略咬 -1-甲酸第三丁酯（製備41a)獲得油狀物（90%)。 LRMS (m/z): 452 (M+l)+。 c) 3,3-二氟-4-(2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-8-側氧基 -7及-嘌呤-9(8奶-基)旅啶_ι_甲酸第三丁酯遵照如製備lc中所述之實驗程序’自4-(5-胺基-2-(2-曱氧基吡啶-3-基胺基）喊啶冰基胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸第三丁酯（製備41b)獲得淺紫羅蘭色固體（51%)。 LRMS (m/z): 478 (M+l)+。製備42 (5)-3-(2-(2-甲氧基D比啶-3-基胺基)·8_側氧基_7开·嘌呤 144 201247669 -9(8fi>基)哌啶甲酸第三丁酯 a) (5)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)_5•硝基嘧啶_4_ 基胺基)派啶-1-甲睃第三丁酯遵照如製備18a中所述之實驗程序，自#_(2•甲氧基吡啶-3_基)-5_硝基_4_硫氰基嘧啶_2_胺（製備丨几）以及(幻_3_ 胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得黃色固體（99%)。 LRMS (m/z): 446 (M+l)+。 H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.35-2.05 (m, 13H), 3.35-3.85 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.55-8.80 (m, 2H), 9.08 (s, 1H)° b) (5>3-(5-胺基_2_(2_曱氧基吡啶基胺基)嘧啶_4_ 基胺基)旅咬-1-曱酸第三丁醋遵照如製備5c中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-5%甲醇之二氣甲烷）純化粗產物，自 (»S)-3-(2-(2_曱氧基η比咬-3-基胺基)-5-硝基喷咬-4-基胺基)π底啶-1-曱酸第三丁酯（製備42a)獲得灰色固體（93%)。 LRMS (m/z): 416 (M+l)+。 lH NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.43 (s, 9H), 1.75 1H), 1.99 (s, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 5.31 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.65 (s，1H)，7.69 (d，1H)，8.68 (d，1H)。 ’ c ) (5)-3-(2-(2-甲氧基〇比咬-3-基胺基)-8-侧氧基_7丑_嗓呤-9(8/〇-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯遵照如製備lc中所述之實驗程序，自（^-3-(5-胺基 145 201247669 -2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-曱酸第三丁酯（製備42b)獲得白色固體（85%)。 LRMS (m/z): 442 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.49 (s, 9H), 1.65-2.01 (m, 4H), 2.56 (q, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.99-4.40 (m, 5H), 6.91 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.67 (d，1H)，9.96 (br s，1H)。製備43 (及)-2-(2-側氧基-1，2_二說**比咬-3 -基胺基)-9-(痕咬-3_ 基)-7丑-嘌呤-8(9/〇-酮 a) (i?)-3-(2-(2-甲氧基**比咬-3-基胺基)-5-确基嘴咬-4·* 基胺基)哌啶-1-曱酸第三丁酯遵照如製備18a中所述之實驗程序，自ΛΚ2-曱氧基吡啶-3-基)-5-硝基-4-硫氰基嘧啶-2-胺（製備17b)以及(7?)-3-胺基哌啶-1-曱酸第三丁酯獲得黃色固體（99%)。 LRMS (m/z): 446 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.35-2.05 (m, 13H), 3.35-3.85 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.55-8.80 (m, 2H), 9.08 (s, 1H)° b) (i〇-3-(5_胺基-2-(2-甲氧基咬啶-3-基胺基)嘧啶-4_ 基胺基)哌啶-1-曱酸第三丁酯遵照如製備5c中所述之實驗程序，自（幻-3-(2-(2-甲氧基π比咬-3-基胺基)-5-硝基嘴咬-4-基胺基)〇底σ定-1-甲酸第三丁酯（製備43a)獲得褐色固體（99%)。 146 201247669 LRMS (m/z): 416 (M+l)+。 ]U NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.43 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 5.31 (br s, 2H), 6·88 (dd，1H), 7.65 (s，1H), 7.69 (d，1H)，8.68 (d, 1H)。 c)(及)-3-(2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)_8_側氧基_7及嘌呤-9(8奶-基)哌啶·1-曱酸第三丁酯遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0_5°/〇甲醇之二氣甲烷）純化粗產物，自⑻_3_(5· 胺基-2-(2-甲氧基吼唆-3-基胺基)响咬_4_基胺基)派咬小曱酸第三丁酯（製備43b)獲得自紫色固體（74〇/〇)。 LRMS (m/z): 442 (M+l)+。 H NMR δ (300 MHz, DMS〇〇: 1.49 (s，9H)， 1.65-2.01 (m, 4H), 2.56 (q, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.99-4.40 (m, 5H), 6.91 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.04 (s，1H)，8.67 (d，1H)，8.85 (br s，1H)。 d )(及)-2-(2_侧氧基-1，2-二氫吨咬_3_基胺基)·9_(旅咬 -3-基)-7丑·嘌呤-8(9fl>嗣鹽酸鹽將(Λ)-3-(2_(2-曱氧基Μ·3_基胺基侧氧基从嘌吟-9㈣-基)派咬·1_甲酸第三丁酿（製備43c 〇68公克， 1.54毫莫耳）贿於f醇中且添加氣化氫於m二姚中之4M溶液（80毫升），且在環境溫度下授摔混合物。13 天後，使混合物升溫至贼且_隔夜。將混合物篆發至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物（99%)。 147 201247669 LRMS (m/z): 328 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，DMSO〇: 1.80-2.40 (m，8H) 4.62 (m，1H)，6.36 (t，1H)，7.00 (m，1H)，8· 10 (s，1H)，8.30 (d 1H)，8.40 (s，1H)，9.20 (br s，2H)，11.40 (br s，1H)，12.00 (br’ s, 1H) 〇製備44 (1足从)·4-(第三丁基二苯基矽烷氧基”，^^四氣蔡 -1-胺、 a ) ΛΚ(1Λ,4Λ)_4-(第三丁基二苯基矽烷氧基Μ，。，4_ 四氫萘-1_基)_2,2,2·三敗乙酿胺向2,2,2-三氟#((1及,4外4·經基-I，2,3,4·四氫萘小基）乙醯胺（如W02009048474中所述製備，5.00公克，1广3 毫莫耳）於二曱基甲醯胺（30毫升）中之經攪拌溶液中依序添加咪唑（3.80公克，55.9毫莫耳）以及第三丁基氯二苯基矽烷（10.0毫升，38.6毫莫耳）。在環境溫度下攪拌4小時後，添加水且以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4)且蒸發。藉由急驟層析法 (含0-7%乙酸乙酯之己院）純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（8.0公克，83%)。 LRMS (m/z): 498 (M+l)+。 b) (1足伙)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基H，2,3,4四氫萘-1-胺

向尺4/0-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基H，2,34_ 四虱萘-1-基)-2,2,2-二I乙醯胺（製備44a，§ 〇公克，“.I 148 201247669 毫莫耳）於甲醇（400毫升）以及水（40毫升）中之溶液中添加6M氫氧化鈉水溶液（54毫升，352毫莫耳），且攪拌混合物並加熱至50°C。15小時後，真空濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。乾燥（MgS04)有機層’且蒸發，獲得呈淺粉紅色固體狀之標題化合物（6.0 公克，93%)。 LRMS (m/z): 402 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.09 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 1.64-1.98 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.81 (m, 1H)，7.09-7.47 (m，9H)，7.70 (m，5H)。製備45 9-((1足41?)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)_；i，2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氣-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基)甲基)_7及-嘌呤 a) 7V-((li?，4J?)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-l，2,3,4-四氫蔡+基)-2-氣-5-頌基嘴咬-4-胺遵照製備la中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(含20%乙酸乙酯之己烧）純化粗產物，自2,4-二氣-5-硝基嘧啶以及（1尺4及)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1，2,3,4·四氫萘-1-胺（製備44b)獲得黃色發泡體 (95%)。 LRMS (m/z): 560 (M+l)+。巾 NMR δ (300 MHz，CDC13): 1.08 (s，9H)，1.33 (m， 1H), 1.67-1.99 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.73 (m, 149 201247669 1H)，7.16-7.54 (m, 9H), 7.74 (m，5H)，9.06 (s，1H)。 b) A^-((li?，4i?)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基四氛蔡小基)-2-氣喷咬-4,5-二胺 ’，4、遵照如製備21b中所述之實驗程序 W((l尺4Λ)-4-(第三丁基二笨基石夕烧氧基) 4 自 _1·基)_2_氯-5·硝基嘧变_4-胺（製備45a)獲得紅色氣萘 (>100%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下發/包中。步'顿 LRMS (m/z): 530 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.08 (s, 9H) x 1H)，1.55-1.99 (m, 2H)，2.45 (m，1H)，4.83 (m, 1H)’ (功， lH)，7.16-7.50(m，9H)，7.70(m，6H)。 ’ · 0 (m， c) 9-((1足4外4-(第三丁基二苯基矽烷氣基} i 2 3 四氫萘-1-基)-2-氣-7/Γ-嘌呤-8(9奶·酮 ’ ’ ’4' 遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以夢由魚驟層析法（含30-60%乙酸乙酯之己烷）純化杈產0物了自 ^-((1兄4幻-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1，2,3,4_四氮蔡

-1-基)-2-氯嘴咬-4,5-二胺（製備45b)獲得淺粉紅色發泡i (26%)。 X LRMS (m/z): 556 (M+1)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.13 (s, 9H)s x 78.2 21 (m，3H)，2.38 (m，1H)，5.14 (m，1H)，5.82 (m，iH)，6 J5 (d， 1H)，7.12 (t，1H)，7.26 (m，1H)，7.34-7.50 (m，6H)，’ 7.61 (4 1H)，7.76 (m，4H)，8.05 (s，1H)，9.63 (br s，1H)。 ’ ’ 150 201247669 d ) 9-((1足4Λ)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)_l，2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氣-7-((2-(二甲基發烧基）乙氧基）甲基嘌呤酮遵照如製備Id中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-20%乙酸乙酯之己统）純化粗產物，自 9-((1尺4及)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)4,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氣-7丑-嘌呤-8(9奶-_ (製備45c)獲得淺粉紅色發泡體（71%)。 LRMS (m/z): 686 (M+l)+。 lU NMR δ (300 MHz, CDC13)：〇.〇〇 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), U2 (s, 9H), 1.79-2.23 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 5.14 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.81 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (m, 4H)，8.16 (s, 1H) 〇製備46 笨甲醇（0.97毫升，9.5毫莫耳）。。接著添加2-氯-3-硝基吡

u分7^首儿琚赞，且藉由急驟層析法（含〇 2收乙 2-(苯甲氧基)吡啶-3-胺 a) 2-(苯甲氧基)-3-頌基吡啶向氫氧化鉀（1.42公克’25.2毫莫耳）以及碳酸鉀（0.87 公克’ 6.3毫莫耳）於甲苯（6〇毫升）中之懸浮液中添加 151 201247669 酸乙酯之己烷）純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物（1.2 公克，84%)。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 5.59 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.28-7.45 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, 2H), 8.28 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H)。 ’ b) 2-(苯甲氧基)吼咬_3_胺向2-(笨曱氧基)-3-硝基π比咬（製備46a，〇 2〇公克，〇』7毫莫耳）於乙酸丁醋（2毫升）中之溶液中添加5%銘 /碳（硫化’ 0.005公克’ 0.001毫莫耳）。蒸發混合物，引入風氣且擾拌混合物，且在氫氣氛圍下加熱至6〇。〇。2〇小時後，經Celite®過濾混合物，同時以乙酸乙酯洗滌濾餅。蒸發經合併之濾液以及洗滌液，且藉由急驟層析法（含 0-20%乙酸乙酯之己烷）純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物（0.17公克，95%)。 LRMS (m/z): 201 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13)： 3.81 (br s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.28-7.43 (m, 3H)! 7.43-7.5l(m，2H)，7.59 (dd，lH)。 ’ ’ 製備47 2-(2-(苯甲氧基）咕咬-3-基胺基)-9_((i及,4Λ)_4輕基 -1，2,3,4-四氫萘小基)-7开-嘌呤-8(9丑)-鲖 a) 2-(2-(苯甲氧基)》比咬-3-基胺基)-9-((1及，4及)·4·(第三丁基一苯基梦燒氧基)-1，2,3,4-四氫蔡-1-基)_7_((2_(三甲基矽烷基)乙氧基）甲基)·7丑-嘌呤-8(9奶-酮 152 201247669 遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-10%丙酮之己烷）純化粗產物，自 9-((1尺4/?)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)_1，2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氯-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)·7仏嘌呤 -8(9厂)-酮（製備45d)以及2-(苯曱氧基)吡啶·3_胺（製備 46b)獲得淺粉紅色發泡體（79%)。 LRMS (m/z): 850 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.03 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.81-2.37 (m, 4H), 3.58 (t, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.76 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.33-7.49 (m, 14H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.06 (s, 1H)。 b) 2-(2-(苯甲氧基)啦啶-3·基胺基)-9-((1Λ,4Λ)-4-輕基 -1，2,3,4-四氮蔡-1-基)-7/Γ·嗓吟·8(9/〇嗣遵照如製備27e中所述之實驗程序，自2-(2-(苯曱氧基）吼啶-3-基胺基)-9-((1足4i?)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1，2,3,4-四氫萘-1-基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7//-嗓吟-8(9//)-酮（製備47a)獲得米色固體（45%)。 LRMS (m/z): 481 (M+l)+。 NMR δ (250 MHz, CDC13): 1.47-2-50 (m, 4H), 4.95 (m，1H)，5.35 (s, 2H)，5.71 (m，ih)，6.68 (m, 1H)，6.88 (d， 1H), 7.10 (t, 1H), 7.23-7.46 (m, 5H), 7.70-7.79 (m, 4H), 7.88 (s, 1H) 〇製備48 153 201247669 9-((li?,4/?)-4-經基-1，2,3,4·四氮蔡-1-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-7及-嘌呤-8(9丑)-酮 a) 9-((1足4/〇-4·(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1，2,3,4· 四氫萘-1-基)-2-(2-甲氧基吼啶-3_基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基)-7及-嘌呤-8(9i/)-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-40%乙酸乙酯之己烷）純化粗產物，自 9-((1足4i〇-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基）-2-氯-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-7//-嘌呤 -8(9万)-酮（製備45d)以及2-曱氧基吡啶-3-胺獲得米色固體（80%)。 LRMS (m/z): 774 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 0.02 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.83-2.41 (m, 4H), 3.59 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.05-5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.70-5.83 (m, 1H), 6.29-6.41 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.59 (d, 1H), 7.70-7.82 (m, 5H), 8.04 (s, 1H)。 b ) 9-((1/?，4Λ)·4-羥基-1，2,3,4-四氫萘小基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-7/Γ-嘌呤-8(9只)-酮遵照如製備27e中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-7%曱醇之二氣甲烷）純化粗產物，自 9-((1尺4幻-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1，2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧 154 201247669 基）曱基)-7//-嘌呤-8(9奶-酮（製備48a)獲得米色固體 (70% ) ° LRMS (m/z): 405 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.78 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.57 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.69 (m, 4H), 8.02 (s，1H)。製備49 2-氣-9-[(4i?)-8-氣-3,4-二氮·2丑··稀-4-基]-7-{[2-(二甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氳_8及-嘌呤-8-酮 a) 2-氣-7V-[(4i?)-8-氣-3,4-二氮-2丑-稀-4-基】-5-确基嘧啶-4-胺遵照如製備la中所述之實驗程序，自2,4-二氣-5-硝基嘧啶以及(幻-8-氟烷-4-胺鹽酸鹽（如W02006/108103 A1中所述）獲得橙色固體（100%)。 LRMS (m/z): 323 (M-l)+。 lR NMR δ (300 MHz, CDC13): 2.19-2.29 (m, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 5.58-5.71 (m, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)。 b ) 2-氣-TV4-[(4i?)-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基】嘧啶 -4,5-二胺遵照如製備lb中所述之實驗程序，自2-氣-A4(4i?)-8-氟-3,4-二氫-2//-烯-4-基]-5-确基嘧啶-4-胺（製備49a)獲 155 201247669 得黃色固體（100%)。 LRMS (m/z): 293 (M-l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 2.09-2.39 (m, 2H), 4.25-4.47 (m, 2H), 5.38-5.51 (m, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.82 (td，1H), 6.95-7.07 (m，2H), 7.64 (s，1H)。 c ) 2_ 氣-9-[(4Λ)_8_ 氟-3,4-二氫-2J7-烯-4-基]-7,9-二氫 -嗓吟嗣遵照如製備lc中所述之實驗程序，自2-氣-#-[(47?)-8-氟-3,4-二氫-2//-烯-4-基]嘧啶-4,5-二胺（製備49b)獲得黃色固體（77%)。 LRMS (m/z): 321 (M+1).。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 2.27-2.36 (m, 1H), 2.94-3.06 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.44 (s，1H)。 d ) 2-氣 _9-[(4Λ)·8-氟·3,4·二氫-2好- 烯-4- 基】-7-{【2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-7,9-二氫-8丑-嘌呤 -8-明遵照如製備Id中所述之實驗程序，自2-氣-9-[(4及)-8-氟-3,4-二氫-2从烯-4-基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備 49c )以及(2-(氯曱氧基）乙基)三甲基矽烷獲得淺黃色固體 (100%)。 LRMS (m/z): 451 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): -0.02 (s, 9H), 0.85-1.02 156 201247669 (m, 2H), 2.22-2.39 (m, 1H), 2.87-3.05 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 2H), 4.24-4.46 (m, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.78-5.93 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H)。製備50 (i?)-9-(8-氟烷-4-基）-2-(2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-7/Γ-嘌呤-8(9/〇-酮 a )(及)-9-(8-氟烷-4-基)-2-(2-甲氧基比啶-3-基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7丑-嘌呤-8(9及)·酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-5%曱醇之二氣曱烷）純化粗產物，自〇R)-2-氣-9-(8-氟烷-4-基）-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基)-7丑-嘌呤-8(9厂)-酮（製備49d)以及2-曱氧基吡啶-3-胺獲得米色固體（35%)。 LRMS (m/z): 483 (M+l)+。 ^ NMR δ (300 MHz, CDC13)： 0.01 (s, 9H), 0.97 (t, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.85 (dd, 1H), 6.64-6.76 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.95 (d，1H), 8.11 (s, 1H)。 b ) (i?)-9-(8-氟烷-4-基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9切-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自（7?)-9-(8-氟烷 -4-基)-2-(2-曱氧基σ比咬-3-基胺基)-7-((2-(二曱基梦烧基）乙 157 201247669 氧基）曱基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備5〇a)獲得米色固體 (82% ) 〇 LRMS (m/z): 409 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, DMSO-c/6)； 2.22 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 6.69-6.78 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s，1H)，11.28 (brs,lH)。 ’ ’ 製備51 (J?)-9-(8-氟烧-4-基)-2-(2-甲氧基_5_甲基π比咬_3_基胺基)-7及-嘌呤-8(9为>酮 a) (^)-9-(8-烧-4-基)-2-(2-甲氧基-5-甲基比咬_3_ 基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)_7从嘌吟 -8(叫酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-30%乙醚之己烷）純化粗產物，自（及)_2-氣 -9-(8-氟烷-4-基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備49d)以及2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺（製備7b)獲得米色固體（74%)。 LRMS (m/z): 553 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13)：〇.〇l (s, 9H), 0.97 (t, 2H), 2.18-2.31 (m, 4H), 3.20 (q, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.40 (t, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.86 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.12-8.16(m, 2H)。 158 201247669 b)(及)-9-(8-氟烧-4-基)-2-(2·甲氧基-5-甲基吼咬-3-基胺基)-7从嘌呤-8(9切-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自（及)_9-(8-氟烷 -4-基)-2-(2-甲氧基-5-曱基吡啶-3-基胺基)-7-((2-(三曱基矽烧基)乙氧基）曱基)-7丑-°票吟-8(977)-_ (製備51a)獲得米色固體（68%)。 LRMS (m/z): 423 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 2.17 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.96 (q, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.42 (t, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.50 (s, 1H)，7.59 (s, 1H)，8.04 (m, 2H)，11.29 (br s，1H)。製備52 (i?)-2-(5-氣-2-甲氧基0比咬_3-基胺基)-9-(8-氟烧-4-基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮 a) (Λ)-2·(5-氣-2·甲氧基啦啶-3-基胺基)-9-(8-氟烷 -4·基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤-8(9丑)-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-50%乙醚之己烷）純化粗產物，自⑺)-2-氯 -9-(8-氟烷_4_基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-7丑-嘌呤-8(9//)-酮（製備49d)以及5-氣-2-甲氧基吡啶胺（製備3b)獲得米色固體（81%)。 LRMS (m/z): 573 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.01 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 159 201247669 2.26 (m, 1H), 3.13 (dq, 1H), 3.63 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.40 (dt, 1H), 4.70 (dt, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.86 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.16 (s，1H)，8.50 (d, 1H)。 ’ b) (Λ)-2_(5-氣_2_曱氧基ϋ比咬_3_基胺基)_9_(8_氟烧 -4-基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自（幻_2_(5_氣_2_ 曱氧基σ比咬-3-基胺基)-9-(8-氟烧-4-基)-7-((2-(三甲基石夕烷基）乙氧基）甲基)-7i^票吟_8(9奶酮（製備52a)獲得米色固體（56%)。 LRMS (m/z): 443 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，DMSO-A): 2.22 (m，1H)，2.94 (q， 1H)，3.92 (s，3H)，4.41 (t，1H)，4.58 (m，1H)，5.76 (m，1H)，’ 6.61 (d，1H), 6.73 (m，1H)，7.08 (t，1H)，7.71 (s, 1H)，7.85 (s， 1H)，8.11 (s，1H)，8.38 (s，1H)，11.36 (br s, 1H)。 ’ 製備53 2-((lr，4r)-4-胺基環己基）乙腈 a) (lr，4r)-4-(羥甲基)環己胺基甲酸第三丁酯向((lr，4r)-4-胺基環己基）曱醇（1.50公克，n.6毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之經攪拌溶液中添加二碳酸二第三丁酯（3.04公克’ 13.9毫莫耳）。在環境溫度下授拌隔夜後，蒸發混合物且分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，以水以及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且蒸發。以己烷處理殘餘物，且過濾懸浮液，獲得呈白色固體狀之標 160 201247669 題化合物（2.11公克，79%)。 LRMS (m/z): 228 (M-l)+ 〇 NMR δ (300 MHz，DMSO·木)：0.84-0.95 (m，2H) 1.05-1.18 (m，2H)，1.20-1.29 (m，2H)，1.40 (s，9H)，17l_u〇 (m，3H)，3.14 (m，1H)，3.21 (t，2H)，4.41 (t，ih) 6 73 m 1H)。，，. （α，曱酯 b )4-甲基苯磺酸((1 r，4r)-4-(第三丁氧羰基胺基)環已基) 向（lr，4r)-4-(羥甲基）環己胺基甲酸第三丁酯（製備 53&’2.11公克’9.2毫莫耳）以及三乙胺（159毫升，114 毫莫耳）於二氯甲烷（50毫升）中之溶液中添加4·曱基笨小磺醯氯（2.28公克’ 1L96毫莫耳）於二氣曱烷中：溶液，且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。以1M氫氧化鈉水溶液洗滌混合物，且乾燥（MgS〇4)有機層，蒸發，且藉由急驟層析法（乙醚/己烷）純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（2.91公克，83%)。 LRMS (m/z): 382 (M-l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.90-1.12 (m, 4H), 1.43 3H), 1.78 (dd, 2H), 1.99 (d, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.46 (t, 邱，3.81 (d，2H), 4.37 (m，1H), 7.34 (d，2H), 7.77 (d，2H)。 O (li*，4r)-4-(氰基甲基)環己胺基甲酸第三丁酯向4-曱基苯磺酸((lr，4r)_4·(第三丁氧羰基胺基)環己基) 甲酉旨（製備53b，1.00公克，2.6毫莫耳）於二曱亞砜（10 毫升）中之溶液中添加氰化鈉（0.38公克，7.8毫莫耳）， 161 201247669 且攪拌混合物，且加熱至55°C。攪拌20小時後，以乙酸乙酯稀釋混合物，且以碳酸鉀飽和水溶液、水以及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且蒸發。藉由急驟層析法（100%二氣曱烷至95:5二氯曱烷/曱醇）純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.450公克，72%)。 LRMS (m/z): 239 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.06-1.25 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 3.39 (m，1H)，4.38 (m，1H)。 d) 2_((lr，4r)_4-胺基環己基）乙腈鹽酸鹽在環境溫度下攪拌(lr，4r)-4-(氰基甲基)環己胺基曱酸第三丁酯（製備53c，0.348公克，1.46毫莫耳）與4M氣化氫之二噁烷溶液（3.65毫升）之混合物隔夜。真空蒸發混合物，且以乙醚處理，且過濾所得懸浮液，獲得呈白色固體狀之標題化合物之鹽酸鹽（0.226公克，89%)。 LRMS(m/z): 139(M+1)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.14 (ddd, 2H), 1.37 (ddd, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.99 (d, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.94 (m，1H)，8.08 (br s，2H)。製備54 2-((lr，4r)-4-(2-(2-甲氧基e比咬-3-基胺基)-8-側氧基 -7丑-嘌呤-9(8/〇-基)環己基)乙腈 a) 2-((lr，4r)_4-(2-(2-甲氧基《•比啶-3-基胺基)-5_硝基嘧啶-4-基胺基)環己基）乙腈 162 201247669 擾摔iV-(2-甲氧基°比咬-3-基)-5-硝基-4-硫鼠基嘴咬-2-胺（製備 17b，0.178 公克，0.58 毫莫耳）、2-((lr，4r)-4-胺基環己基）乙腈鹽酸鹽（製備53d，0.123公克，0.70毫莫耳）以及况#-二異丙基乙胺（0.62毫升，3.5毫莫耳）於四氫呋喃（10毫升）中之混合物且加熱至50°C。攪拌隔夜後，將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且蒸發。藉由急驟層析法（含 0-50%乙酸乙酯之己烷）純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.109公克，49%)。 LRMS (m/z): 384 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.27-1.48 (m, 5H), 1.82 (m, 1H), 2.05 (d, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.41 (d, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.96 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.66 (d，1H), 9.08 (s，1H)。 b) 2-((lr，4r)-4-(5-胺基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)環己基）乙腈遵照如製備5c中所述之實驗程序，自 2-((lr，4r)-4-(2-(2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基胺基)環己基）乙腈（製備54a)獲得灰白色固體（96%)。 LRMS (m/z): 354 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.19-1.43 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 2.26 (d, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.62 (s, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.06 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.70 (dd，1H), 8.70 (dd，1H)。 163 201247669 備基腈（製備則賴灰㈣體)=4)·絲綱己基)乙 LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 ^ΝΜΚδΟΟΟΜΗζ,ΟΜδΟ^^^^^^^ 2Η)，2.04 (m，2H)，2.42 (m，1H)，4 qi (s，3η)，讀㈨ ιη)，， 7-05 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.88 (m, iH)s g.〇3 (m, 1H), 8 58 (m，1H), 11.13 (brs, 1H)。製備55 [2-(lr，4r)-4_(2-氣-8·側氧基_7-{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}_7,8_二氫_9开-嗓吟_9_基)環己基】乙腈 a) {2-(lr，4r)-4_[(2-氣_5·硝基嘧咬冰基)胺基】環己基} 乙腈遵照如製備la中所述之實驗程序，自2,4-二氣-5-硝基嘧啶以及2-((lr，4r)-4-胺基環己基）乙腈鹽酸鹽（製備 53d)以定量產量獲得橙色固體。 1HNMR6 (250 MHz, OMSO-d6): 1.26 (m, 4H), 1.61 (m, 3H), 1.87 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.02 (s，1H)。 b ) {2-(1 r，4r)-4-[(5-胺基-2-氯嘧啶-4-基)胺基】環己基} 乙腈向{2-(lr,4r)-4-[(2·氣-5-硝基嘧啶-4-基)胺基]環己基} 201247669 ^ (二備 55a，3.81 公克，12 8 1〇〇丨眭。A,、莫耳，且將所得混合物加熱至回流後持續2 w /^卩至轉溫度後，蒸發溶劑且將殘餘物緩慢添加 '' 添加6N氫氧化鈉水溶液直至pH值達到約9，且以乙酉=乙酉曰（2 X 15〇毫升）萃取反應混合物。乾燥

MgS〇4㉟合併之有機萃取物且真空濃縮。藉由急驟層析法（3 3-5/〇甲醇之二氣曱院）純化殘餘物，獲得呈紅色固體狀之標題化合物（2.38公克，70%)。 ^ NMR δ (250 MHz, DMSO-J6)：〇.9〇.2.06 (m, 9H)s 2.47 (m, 2H), 3.78 (br s, 1H), 4.92 (br s, 2H), 6.62 (d, 1H) 7.36 (s, 1H)。 c )[2-(lr，4r)-4_(2-氣-8-側氧基-7,8-二氫 _9好_嗓吟木基）環己基】乙腈遵照如製備lc中所述之實驗程序，自{2_(lr，4^_4_[(s_ 胺基-2-氣嘧啶·4-基)胺基]環己基}乙腈（製備55b)以定量產量獲得粉紅色固體。 NMR δ (250 MHz, DMSO〇: 1.25 (功，2H)，1.84 (in 5H)，2.25 (m，2H)，2.49 (m，2H)，4.13 (m，1H)，6.90 (s，1Ή)， 8.13 (s，1H) 0 d) [2-(lr，4r)-4-(2-氟各側氧基-H[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基}_7,8-二氫-9K-漂冷-9_基)環己基]乙腈遵照如製備Id中所述之實驗程序’繼之以藉由急驟層析法（含1-3%甲醇之二氣甲烧）純化粗產物，自 165 201247669 [2_(lr，4r)-4-(2-氣-8-側氧基-7,8-二氫-9/Γ-嘌呤基)環己，] 乙腈（製備55c)以及(2-(氣曱氧基）乙基)三甲基石夕炫*獲付橙色油狀物（83%)。 NMR δ (300 MHz，CDC13): 〇.〇3 0, 9H)，〇.91 (m， 2H), 1.34 (m, 1H), 1.80-2.11 (m, 6H), 2.33 (d, 2H), 2.47 (m, 2H), 3.58 (dd, 2H), 4.35 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 8.H (s, 1H) 0 製備56 2-(lr，4r)-4-{2-[(5-氣-2_甲氧基》比啶-3-基)胺基〗各側氣基-7,8-二氫-9丑-嘌呤-9-基}環己基）乙腈 a ) [2-(lr，4r)-4-(2-[(5-氣-2-甲氧基吡啶各基)胺基卜8_ 側氧基-7·{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-7,8-二嘌呤-9-基)環己基】乙腈遵照如製備2a中所述之實驗程序，自[2-(lr，4r)-4-(2-氯-8-側氧基-7-{[2-(三甲基石夕烧基）乙氧基]曱基}_7,8-二氫 -97/-嘌呤-9-基)環己基]乙腈（製備55d)以及5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺（製備3b)獲得米色固體（63%)。 LRMS (m/z): 544 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.02 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.87-2.16 (m, 6H), 2.35 (d, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.36 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.56 (br s, 1H)，7.69 (d，1H)，8.10 (s, 1H)，8.77 (d，1H)。 b) (2-(11>，41*)-4-{2-【(5-氣-2-甲氧基1»比咬-3_基)胺基】_8_ 側氧基-7,8-二氫-9及-嘌呤冬基}環己基)乙腈遵照如製備2b中所述之實驗程序，自 166 201247669 [2-(1 r，4r)_4-(2-[(5-氣-2-甲氧基吼啶_3_基）胺基]_8_侧氧基 _7-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基卜7,8·二氫_9丑嘌呤·9_ 基)環己基]乙腈（製備56a)獲得米色固體（96〇/〇)。 LRMS (m/z): 414 (M+l)+。製備57 (lr，4r)-4-(甲基項酿基甲基)環己胺 a) (lr，4r)-4-(碘甲基)環己胺基曱酸第三丁酯向4-甲基苯磺酸((1 r，4r)-4·(第三丁氧羰基胺基)環己基) 曱醋（製備53b ’ 1.00公克’ 2.6毫莫耳）於四氫呋喃（20 毫升）中之溶液中添加碘化鈉（〇.76公克，51毫莫耳），且攪拌混合物，且加熱至60。(：。72小時後，過濾混合物，且真空蒸發濾液’獲得呈黃色固體狀之粗標題化合物（122 公克，藉由HPLC測得78%純），其未經進一步純化即原樣使用。 LRMS (m/z): 338 (M-l)+。 H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.01-1.18 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.87-2.06 (m, 5H), 3.07 (d, 2H), 3.36 (br s, 1H), 4.47 (m，1H)。 b) (lr，4r)-4-(甲基硫基甲基)環己胺基甲酸第三丁酯向粗(lr，4r)-4-(碘甲基)環己胺基曱酸第三丁酯（製備 57a，0.88公克，約2.6毫莫耳）於二甲基甲感胺（4〇毫升）中之溶液中添加曱烷硫醇鈉（〇36公克，52毫莫耳），且授拌混合物，且加熱至7(rc。2〇小時後，將經冷卻混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機萃取物以水、 167 201247669 鹽水洗務，乾燥（MgS〇4)且蒸發，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（0.64公克，95%)。 LRMS (m/z): 258 (M-l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.98-1.29 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.85-2.08 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 3.40 (m，1H)，4.38 (m, 1H)。 c) (lr，4r)-4-(甲基罐醢基甲基)環己胺基甲酸第三丁酯向（lr，4r)-4-(曱基硫基甲基）環己胺基曱酸第三丁酯 (製備57b，0.48公克’ 1.8毫莫耳）以及碳酸氫鈉（〗32 公克，15.7毫莫耳）於0.5M氫氧化鈉水溶液（6毫升）以及丙酮中之混合物中添加過硫酸氫卸（2.80公克，4.55毫莫耳）於0.0004M乙二胺四乙酸水溶液（14毫升）中之溶液。1小時後，又添加含過硫酸氫鉀（0.56公克）之0.0004M 乙二胺四乙酸水溶液（3毫升）’且又繼續攪拌30分鐘。咸合物接著以硫代硫酸納水溶液處理，且以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以水、鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且蒸發，且藉由急驟層析法（含0-5%曱醇之二氯曱烷）純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.46公克，86%)。 LRMS (m/z): 290 (M-l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13): U〇_i.3〇 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.95-2.15 (m, 5H), 2.90-2.96 (m, 5H), 3.39 (br s, 1H), 4.40 (m，1H)。 d) (lr，4r)-4-(甲基磺醯基甲基)環己胺三氟乙酸鹽向（lr，4r)-4-(甲基磺醯基曱基)環己胺基曱酸第三丁酯 168 201247669 (製備57c，0.56公克，1·9毫莫耳）於二氯甲烷（6毫升）中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸（6.0毫升，77.9毫莫耳）。 30分鐘後，真空蒸發混合物，且殘餘物與乙醚共蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.57公克，97%)。 LRMS (m/z): 192 (M+l)+。 lR NMR δ (300 MHz, CD3OD): 1.22-1.51 (m, 4H), 1.95-2.20 (m, 5H), 2.98 (s，3H), 3.10 (d，2H)。製備58 2-(2-甲氧基11比咬-3-基胺基)-9_((lr，4r)-4-(甲基項酿基甲基)環己基)-7丑-嘌呤-8(9//)·酮 a) 7V2-(2-甲氧基吼啶-3-基)-7\^-((11*，41〇-4-(甲基磺醯基甲基)環己基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺遵照如製備18a中所述之實驗程序，自ΛΚ2-甲氧基吡咬-3 -基)-5 -硝基-4-硫亂基喊咬-2-胺（製備17b )以及 (lr,4r)-4-(甲基磺醯基曱基)環己胺三氟乙酸鹽（製備57d) 獲得黃色固體（99%)。 LRMS (m/z): 437 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.30-1.50 (m, 4H), 2.20 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 4.00-4.10 (m, 4H), 6.90 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H)，9.05 (s，1H)。 b) 7V2-(2-甲氧基吼啶-3-基甲基磺醯基甲基)環己基)嘧啶-2,4,5-三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，自#-(2-甲氧基吡 169 201247669 啶-3-基)-7^-((100-4-(曱基磺醯基曱基)環己基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺（製備58a)獲得紫色固體（96%)。 LRMS (m/z): 407 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.22-1.44 (m, 4H), 2.09-2.26 (m, 5H), 2.97 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.09 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.62 (s，1H)，7.70 (dd，1H), 8.68 (dd，1H)。 c) 2-(2-甲氧基咕啶-3-基胺基)-9-((lr，4r)-4-(甲基磺醯基甲基)環己基)-7及-嘌呤-8(9只)-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（含0-10%曱醇之二氯甲烷）純化粗產物，自^-(2-曱氧基°比啶-3-基)-A^-((lr，4r)-4-(甲基磺醯基曱基)環己基) 嘧啶-2,4,5-三胺（製備58b)獲得白色固體（65%)。 LRMS (m/z): 433 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6)： 1.19-1.46 (m, 2H), I. 64-2.43 (m, 7H), 3.02 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.64-8.05 (m, 3H), 8.54 (d, 1H), II. 06 (br s, 1H)。製備59 ((lr，4r)-4-(l，3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基）甲烷項醯氣 a) (lr，4r)-4_胺基環己烷曱酸乙酯鹽酸鹽向（lr，4r)-4-胺基環己烷曱酸（6.32公克，35.2毫莫耳）於乙醇（100毫升）中之懸浮液中添加濃鹽酸水溶液（7 170 201247669 $升），且獅混合物，且加熱至贼1小介祕混合物，且殘錄與另外&醇錢發，接著 ^ 蒸發1’獲得呈自色m體狀之標題化合物（72G公克，^ ^ NMR δ (250 MHz, DMSO-^)： 1>17 . ^6-1.46 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.95 (η,5 1H), 4.04 (q, 2H), 8.06 (br s, 3H) 〇， b) ((lr，4r)-4-胺基環己基）甲醇向1M氫化鋰鋁之四氫呋喃經冷卻（冰浴） (69毫升’ 69.0毫莫耳）巾分批添加(1γ，4γ)·4_胺基環己烧甲酸乙酯鹽酸鹽之懸浮液（製備59a，72〇公克，34 7毫，耳）。1小時後’移除冰浴’且在環境溫度下_混合物小時，接著靜置隔夜。在冰浴中冷卻經攪拌混合物，且適當注意依序逐滴添加水（6.9毫升）、15%氫氧液⑵毫升）以及水⑵毫升）。在環境溫度下再授掉= 分鐘後，經矽藻土塞過濾混合物’且以四氫呋喃洗滌濾餅。蒸發經合併之濾液以及洗滌液，獲得呈白色固體狀之標題化合物（4.50公克，100%)。不 NMR δ (250 MHz，DMSO〇: m 〇1 (m 4Η) 1.23 (m，1H)，1.65-1.75 (m，4H)，2.41 (m，1H)，3 18 (d: ’ 4·36 (br s，1H)。，， c ) 2-((lr，4r)·4·(羥甲基)環己基)異吲哚琳酮向((lr，4r)-4-胺基環己基)曱醇（製備59b，1.00公克， 7.74毫莫耳）以及異苯并咬务(1.15公克，776 亳莫耳）於曱苯（50毫升）中之懸浮液中添加三乙胺（4·46 171 201247669 毫升，32.0毫莫耳），且攪拌混合物，且加熱至50°C。20 小時後，蒸發混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且以2M氫氧化鈉水溶液、水、鹽水洗滌，乾燥（MgS04) 且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（1.68公克， 84% )。 LRMS (m/z): 260 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.15 (dq, 1H), 1.31 (t, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.30 (dq, 1H), 3.52 (t, 2H)，4.13 (tt，1H)，7.70 (m，2H), 7.82 (m，2H)。 d )甲磺酸((lr，4r)_4-(l，3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基）甲酯向2-((lr，4r)-4-(羥甲基)環己基)異吲哚啉-1,3-二酮（製備59c，1.00公克，3.86毫莫耳）以及三乙胺（0.59毫升， 4.23毫莫耳）於二氣曱烷（20毫升）中之經攪拌冷卻（冰浴）溶液中逐滴添加曱烷磺醯氯（0.31毫升，4.01毫莫耳）。 20小時後，真空濃縮混合物且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗務，乾燥（MgS〇4) 且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（1.25公克， 96% )。 LRMS (m/z): 338 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.24 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 5H), 2.32 (dq, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.08-4.18 (m, 3H), 7.71 (m，2H)，7.83 (m，2H)。 e) S-((lr，4r)_硫乙酸4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基) 172 201247669 環己基）甲酯授拌((lr，4r)-甲磺酸4-(i，3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基）甲酯（製備59d，1.25公克，3.70毫莫耳）以及硫乙酸鉀（1.27公克，iu毫莫耳）於况二甲基甲醯胺（15 毫升）中之混合物，且加熱至5(rc。4小時後，以水稀釋混合物’且以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水洗滌，乾燥（MgSOO且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（U3 公克，96%)。 LRMS (m/z): 318 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13)： Μ5 (dq, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.27 (dq, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.85 (d，2H)，4.11 (tt，1H)，7.70 (m, 2H), 7.81 (m, 2H)。 f ) ((lr，4r)-4-(l，3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基）甲磺酸經7分鐘’向孓((lr，4r)-硫乙酸4-(1，3-二側氧基異0弓丨哚啉-2-基)環己基)曱酯（製備59e’ 0.50公克，1.6毫莫耳）於甲酸（4毫升）中之經攪拌懸浮液中逐滴添加過氧化氫水溶液（30%，0.88毫升，8.6毫莫耳）。高度放熱反應確保形成溶液，所述溶液接著快速沈積出固體。1小時後，真空濃縮混合物，且以乙醚濕磨殘餘物，獲得固體，將其過濾且乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.46公克， 90% ) 〇 LRMS (m/z): 322 (M-l)+。 lH NMR δ (250 MHz, DMSO-^6): 1.03 (m, 2H), 1.68 (m, 173 201247669 3H)，2.08 (m，4H)，2.38 (d，2H)，3.94 (m，1H)，7.80-7.86 (m， 4H)。， g) ((lr，4r)-4-(l，3-二側氧基異吲哚啉·2·基)環己基）甲烷磺醯氣向((lr，4r)-4-(l，3-二側氧基異吲哚啉·2_基)環己基）甲磺酸（製備59f ’ 0.333公克，L03毫莫耳）於二氯甲烷（5 毫升）以及二曱基曱醯胺（0.1毫升）中之混合物中添加亞硫醯氣，且擾拌混合物，且在施蘭克管中加熱至 40°C。4小時後，冷卻且蒸發混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機萃取物以碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.294公克，84%)。 !H NMR δ (250 MHz, DMSO-J6): 1.04 (m, 2H), 1.68 (m, 3H)，2.08 (m，4H)，2.41 (d，2H)，3.94 (m，1H)，7.79-7.86 (m ’ 4H)。 ’ h ) ((lr，4r)-4-(l，3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基）甲烷磺醯氣（替代製備）向孓((lr，4r)-硫乙酸_4_(1，3_二侧氧基異,D朵啉_2基）環己基)曱酯（製備59e，2.05公克，6.5毫莫耳）於乙猜 (18毫升）之經冷卻（冰浴）攪拌懸浮液中添加鹽酸水^ 液（2M，3.3亳升）。向上述混合物中分批添加#•氯丁二醯亞胺（3.45公克，25.8毫莫耳），此後移除冰浴。接^ 發生放熱反應，且藉由在冰_水浴中週期性冷卻將溫度保持為<20°C。形成均勻溶液，繼之以沈澱出白色固體。2〇分 174 201247669 鐘後，以水稀釋濃稠混合物，且以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4) 且蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物（2.53公克，藉由1HNMR為約85%)’其純度足以原樣用於隨後反應中。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.35 (dq, 2H), 1.84 (m> 2H), 2.21 (m，2H), 2.31-2.47 (m，3H)，3.68 (d，2H)，4.14 (tt， 1H)，7.73 (m, 2H)，7.84 (m，2H)。 ’ 製備60 l-((lr，4r)·4·胺基環己基二甲基甲烧確酿胺 a ) l-((lr，4r)-4-(l，3-二側氧基異吲哚啉·2_基）環己基)-Ayv-二甲基甲烷磺醯胺向((lr，4r)-4-(l，3-二側氧基異吲哚啉基)環己基）甲烷磺醯氣（製備59g，0.47公克，1.4毫莫耳）於氣仿（4 毫升）中之溶液中添加二曱胺（2M四氫呋喃溶液，2 i毫升，4.2毫莫耳），且攪拌混合物，且在密封試管中加熱至 40°C。2小時後，冷卻混合物，且分配於水與二氣曱γ之間。以鹽水洗滌有機萃取物，乾燥（MgS〇4)且蒸發二獲得呈米色固體狀之標題化合物（0.47公克，90%) '。X LRMS (m/z): 351 (M+l)+。咕 NMR δ (300 MHz，CDC13): 1.28 (m，2H)，1.80 (m 2H), 2.06-2.46 (m, 5H), 2.81 (d, 2H), 2.89 (s, 6¾ 4\2 1H), 7.71 (m，2H), 7.82 (m，2H)。 ’ ’ ％ b) l-((lr，4r)_4-胺基環己基)-Ayv_二甲基甲烷確酿胺向l-((lr，4r)-4-(l，3-二侧氧基異吲哚啉基）環己 175 201247669 基二甲基曱烧績酿胺（製備60a，〇.46公克，"蒡 ί毫升)中之經懸浮液中添加肼⑽ 氅升3.9毫莫耳），且將混合物加熱至6〇七合物且祕至乾燥。以贿水溶液處理固體，餘物’且過渡。麵吸附至離子交換管检（scx)，且接 ^由水減、水以及最終？醇溶離來洗條人柱接著以氨氣於甲醇中之7Μ溶液溶離管柱，且蒸發 3有所要產物之溶離份，獲得呈米色固體狀之標題化合物 (0.26 公克，89%)。 LRMS (m/z): 221 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, DMSO-£/6)： 0.92-1.13 (m, 4H), ^64-1.88 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.85 (d, 2H) » 製備61 l-((lr，4r)-4-(2-(2-甲氧基n比啶-3_基胺基)_8_側氧基 -ΤίΓ-嘌呤基)環己基)-A^V-二甲基甲烧續醯胺 a) l-((lr，4r)-4-(2-(2·甲氧基"比啶-3·基胺基)-5-頌基嘧咬·4-基胺基)環己基)-7V，7V-二甲基甲烷磺醯胺遵照如製備18a中所述之實驗程序，自#-(2-曱氧基吡啶-3-基)-5-硝基-4-硫氰基嘧啶-2-胺（製備17b)以及 1 ~((1 r，4r)-4-胺基環己基)-#，#-二曱基曱烧績醯胺（製備 60b)獲得黃色固體（99%)。 LRMS (m/z): 466 (M+l)+。 lH NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.26-1.54 (m, 4H), 2.03-2.30 (m, 5H), 2.84 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 4.06 (s, 3H), 176 201247669 4.09 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H)，8.64 (dd，1H)，9.07 (s, 1H)。 b) l-((lr，4r)-4_(5-胺基-2-(2-甲氧基**比咬-3-基胺基)鳴啶-4-基胺基)環己基)-Λ^ν-二甲基甲烷磺醯胺遵照如製備 5c中所述之實驗程序，自 l-((lr,4r)-4-(2-(2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基胺基)環己基)-#，#-二曱基甲烷磺醯胺（製備61a)獲得紫色固體（99%)。 LRMS (m/z): 436 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.32 (t, 4H), 2.00-2.30 (m, 5H), 2.82 (d, 2H), 2.89 (s, 6H), 3.92 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.08 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (dd，1H), 8.69 (dd, 1H)。 c) l-((lr，4r)-4-(2-(2-甲氧基°比咬-3-基胺基)-8-側氧基 -7丑-嘌呤-9(8奶-基）環己基)-7V，JV_二甲基甲烷磺醯胺遵照如製備lc中所述之實驗程序，自l-((lr,4r)-4-(5-胺基-2-(2-曱氧基α比咬-3-基胺基）嘴咬-4-基胺基）ί辰己基)-W-二甲基曱烷磺醯胺（製備61b)獲得米色固體 (47%)。 LRMS (m/z): 462 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 1.17-1.39 (m, 2H), 1.66-2.43 (m, 7H), 2.78 (s, 6H), 2.98 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.70-8.05 (m, 3H), 8.54 (d, 1H), 11.08 (br s，1H)。 177 201247669 製備62 1(((11^41^4-胺基環己基）甲基磺醯基)哌啶-3-醇 a )2_((lr，4r)-4-((3-羥基哌啶-1-基磺醯基)甲基)環己基）異0弓丨沐琳-1，3-二嗣向((1 r，4r)-4_(i，3·二侧氧基異吲哚啉-2-基)環己基）曱烧續醯氯（製備59g ’ 1.00公克，2.49毫莫耳）於二氣曱烧（20毫升）中之經攪拌溶液中添加哌啶_3_醇（〇 89公克， 8.80毫莫耳）。1小時後，真空濃縮混合物且分配於水與乙酸乙醋之間。以鹽水洗滌有機萃取物’乾燥（MgS04)且蒸發’獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.98公克，97%)。 LRMS (m/z): 407 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.24 (dq, 2H), 1.55-1.69 (m, 3H), 1.75-1-95 (m, 4H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.35 (dq, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.32 (m5 1H), 3.50 (dd, 1H)，3.89 (m，1H)，4.12 (tt，1H)，7.71 (m，2H), 7.83 (m, 2H)。 ’ b) l-(((lr，4r)-4-胺基環己基)甲基磺醯基)旅啶醇鹽酸鹽向2-((lr，4r)-4_((3_羥基哌啶基磺醯基)甲基)環己基）異°弓卜朵淋-1，3-—酮（製備62a，0.98公克，2.4毫莫耳）於乙醇（45毫升）中之經攪拌懸浮液中添加肼（〇.44毫升: 9.0毫莫耳），且將混合物加熱至6〇t。6小時後，冷卻且蒸發混合物。以2M鹽酸水溶液（2〇亳升）處理固體殘餘物且過濾。凍乾濾液，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物 178 201247669 (0.74 公克，98%)。 LRMS (m/z): 277 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-^6)：1.〇6-1.45 (m, 6H), 1.65-2.00 (m, 6H)j 2 57 (m? 1H)j 2.76 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.3〇 (m，1H)，3.47 (m，μ), 8.〇2 (br s，讯）（其餘 2 個質子藏在殘餘溶劑峰下）。製備63 9-((lr，4r)-4-((3•羥基哌啶小基磺醯基）甲基）環己基)-2-(2-甲氧基吡啶_3_基胺基)_7仏嘌呤_8(9奶鲖 a) l-(((lr，4r)-4-(2-(2-甲氧基》比啶-3-基胺基)-5·確基嘧唆·4·基胺基)環己基)曱基磺醯基)哌啶-3-醇攪拌#-(2-甲氧基吼啶-3-基)-5-硝基-4-硫氰基嘧啶-2-胺（製備 17b，Ο.·公克，0.36 毫莫耳）、l-(((ir，4r)-4-胺基環己基）甲基磺醯基)哌啶-3-醇鹽酸鹽（製備62b，0.132 公克0.42毫莫耳）以及ΛΓ，^二異丙基乙胺（〇2〇毫升， L2毫莫耳）於二甲基甲醯胺（3毫升）中之混合物，且加熱至50C。1小時後，以水稀釋混合物，且過濾沈澱物，以水洗滌且乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物 (0.170 公克，91%)。 LRMS (m/z): 522 (M+l)+。 b) ^-((11^)-4-((3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)旅啶小基績酿基）甲基)環己基)-A(2·甲氧基吼咬基)·5-確基嘧啶-2,4-二胺遵照如製僙27b中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟 179 201247669 層析法（含0-0.5%甲醇之二氣曱烷）純化粗產物，自 l_(((lr，4r)-4-(2-(2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-5-硝基嘧啶-4_基胺基)環己基）曱基磺醯基)哌啶-3-醇（製備63a)獲得黃色固體（74%)。 LRMS (m/z): 760 (M+l)+。 *H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.09 (s, 9H), 1.15-1.54 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.76 (dq, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 7.36-7.49 (m, 6H), 7.65-7.71 (m, 4H), 7.87 (dd, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.07 (s, 1H) 〇 c) "-((Ir，4r)-4-((3_(第三丁基二苯基矽烷氧基)哌啶 -1-基磺醯基）甲基)環己基HV2-(2-甲氧基"比啶-3-基）嘧啶 -2,4,5-三胺遵照如製備5c中所述之實驗程序，自 A^((lr，4r)-4-((3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)旅啶-1-基磺醯基）曱基)環己基甲氧基吼啶-3-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺（製備63b)獲得深色固體（90%)。 LRMS (m/z): 730 (M+l)+。 d) 9-((lr，4r)-4-((3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)旅啶_ι_ 基確酿基）甲基)環己基)-2-(2-甲氧基吼啶·3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9句-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，自 A^((lr，4r)_4-((3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)旅啶-1-基磺醯 180 201247669 基）甲基)¼己基)-7\^2-(2·甲氧基11比咬>3-基)啦唆_2,4,5_三胺 (製備63c)獲得淺粉紅色固體（25%)。冷卻粗反應混合物，且過濾沈澱物，且以乙腈洗滌，獲得標題化合物。 LRMS (m/z): 756 (M+l)+。 e ) 9-((1 r，4r)-4-((3-羥基哌啶-1-基磺醯基）甲基）環己基)-2-(2-甲氧基咣啶-3-基胺基)-7好-嘌呤·8(9/〇-明遵照如製備27e中所述之實驗程序，自 9-((lr，4r)-4-((3·(第三丁基二苯基矽烷氧基)派啶+基續醯基）甲基）環己基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)_7私嗓呤 -8(9//)-酮（製備63d)獲得米色固體（94%)。 LRMS (m/z): 518 (M+l)+。製備64 9-(3-氣苯基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)_7好_嗓吟部句酮 7 Ο Y-(3-氯苯基)-iV2-(2-甲氧基吼啶-3-基)-5-破基嚷咬 -2,4-二胺遵照如製備18a中所述之實驗程序，自al(2·甲氧基呢咬-3-基)-5-确基-4-硫氰基嘧啶-2-胺（製備17b)以及3-氣苯胺獲得黃色固體（60%)。 LRMS (m/z): 373 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 4.05 (s, 3H), 6.83 (t, 1H), 7.30-7.41 (m，3H)，7.76 (m，1H)，7.88 (m, 1H)，8.05 (s，1H),’ 8.37 (m，1H)，9.19 (s，1H)，10.36 (br s，1H)。 ’ bX(3-氣苯基)-7V2-(2-曱氧基比啶-3_基)喷咬_2,4,5_ 181 201247669 三胺遵照如製備lb中所述之實驗程序，自#-(3-氣苯基)-(2-甲氧基°比咬-3-基)-5-石肖基喊β定-2,4-二胺（製備 64a)獲得綠色固體（100%)。 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。 ]Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 3.84 (s, 3H), 6.72 (t, 1H), 7.00-7.25 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.18 (s, 1H)，8.32 (s，1H)。 c) 9-(3-氣苯基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7好-嘌呤 -8(9奶·酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，自#-(3-氣苯基)_妒-(2-曱氧基。比啶-3-基)嘧啶-2,4,5-三胺（製備64b)獲得米色固體（56%)。 LRMS (m/z): 369 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 3.92 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 11.41 (br s, 1H)。製備65 9-(5氣-2-甲氣基苯基）-2-(2-甲氧基0比咬-3-基胺基 ym-嘌呤 3)#-(5-氣-2-曱氧基苯基HV2-(2-甲氧基吼啶-3-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺遵照如製備18a中所述之實驗程序，自ΛΚ2-曱氧基吡 182 201247669 唆-3-基)-5-石肖基-4-硫亂基嘴咬-2-胺（製備17b)以及5-氣-甲氧基苯胺獲得黃色固體（56%)。 LRMS (m/z): 403 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.04 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 9.12 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 10.89 (br s, 1H) 〇 b ) 氣·2·甲氧基苯基)-7V2_(2_甲氧基啦啶_3·基) 嘧啶-2,4,5-三胺遵照如製備lb中所述之實驗程序，自#-(5-氯-2-甲氧基苯基)-(2-曱氧基α比咬-3-基)-5-硝基痛咬-2,4-二胺 (製備65a)獲得淺綠色固體（72%)。 LRMS (m/z): 373 (M+l)+。 c) 9-(5-氣-2-甲氣基苯基)-2-(2-甲氧基°比咬-3-基胺基)-7开-嘌呤-8(9/〇-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，自#-(5-氯-2-曱氧基苯基)-#-(2-甲氧基。比啶-3-基)嘧啶-2,4,5-三胺（製備 65b)獲得米色固體（59%)。 LRMS (m/z): 399 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 3.77 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.90 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.50-7.91 (m, 4H), 8.05 (s, 1H)，8.37 (d, 1H), 11.26 (br s, 1H)。製備66 2-(2-甲氧基0比咬基胺基)-7-甲基-9-(四氮-2/T_旅喃 183 201247669 -4-基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮 a ) 2-氣-7-甲基-9·(四氮-2_ίΓ·旅鳴-4-基）·7_ίΓ-嗓吟 -8(9奶-酮遵照如製備Id中所述之實驗程序，自2-氣-9-(四氫 -2//-哌喃-4-基)-77/-嘌呤-8(9//)-酮（製備lc)以及碘甲烷獲得褐色固體（89%)。 LRMS (m/z): 269 (M+l)+。 lU NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.71 (dd, 2H), 2.74 (qd, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.52 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.59 (m, 1H), 8.02 (s，1H)。 b) 2-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-7-甲基-9-(四氫_2开-哌喃-4_基)-7开-嘌呤-8(9/〇-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2-氣-7-曱基 -9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備66a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得黃色固體（78% )。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.73 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (dd, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.15 (dd, 2H), 4.56 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H)，8.79 (m，1H)。製備67 2-((2-甲氧基咕啶-3-基)（甲基）胺基)-7-甲基-9-(四氫 -2及-哌喃-4-基)-7好-嘌呤-8(9Λ>酮遵照如製備Id中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟 184 201247669 層析法（95:5二氯甲烷/曱醇）純化粗產物，自2_(2·甲氣基°比咬-3-基胺基)-9-(四氫-2/ί-派σ南-4-基)-7//-嗓吟-8(9//^ 酮（製備2b)以及蛾曱燒（2當量）獲得黃色固體（62〇/。）。 LRMS (m/z): 371 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.69 (m, 2H), 2.64 (m 2H)，3.38 (s，3H), 3.44 (s, 3H)，3.54 (m，2H)，3.89 (s, 3h)’ 4.05 (m，2H)，4.46 (m，1H)，6.99 (dd, 1H)，7.58(dd，1H)，7.8i’ (s，1H), 8.13 (m，1H)。製備68 7·(2-羥基乙基)-2_(2·甲氧基吡啶-3-基胺基(四氣 -2丑-哌喃_4_基)-7丑-嘌呤_8(9切-酮 a ) 2-氯冬(四氳-2丑哌喃-4-基)·7·[2_(四氫-2丑-哌喃基氧基)乙基]-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮遵照如製備Id中所述之實驗程序，自2-氣-9-(四氣 -2//-哌喃_4_基)-7,9-二氫-8//-嘌呤·8·酮（製備lc)以及2-(2- 溴乙氧基)四氫-2//-哌喃獲得橙色固體（90%)。 LRMS (m/z): 383 (M+l)+。 ln NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.25-1.56 (m, 6H) 1.68 (d, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 3.45 (t, 4H), 3.58-3.68 (m 1H)，3.78-3.89 (m，1H)，3.97 (d，2H), 4.01-4.18 (m，2H)， 4.41-4.58 (m，2H)，8.40 (s，1H)。 ’ b) 2_(2_甲氧基吡啶_3_基胺基基氧基)乙基)-9-(四氫-2好-哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9丑)-網遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2-氣-9-(四氣 185 201247669 -27/-哌喃-4-基)-7-[2-(四氫-2私哌喃基氧基）乙基]_7,9_二氫-8//-嘌呤-8-酮（製備68a)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得黃色固體（56%)。 LRMS (m/z): 471 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.58-1.77 (m, 8H), 2.83 (m, 2H), 3.47-3.60 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 3.92-4.18 (m, 7H), 4.58 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.14 (s 1H)，8.75 (d，1H)。 ’ c)7_(2-羥基乙基)-2-(2-甲氧基吡啶_3_基胺基)_9(四氫 -2好_旅喃-4-基)-7/Γ-嘌呤-8(9丑)-酮在環境溫度下攪拌2-(2-甲氧基β比啶_3_基胺基)-7-(2-(四氫-2/f-派喃-2-基氧基）乙基)_9·(四氫·2私哌喃 _4·基)?//-嗓呤-8(9句-酮（製備08b，〇 21〇公克，ο#毫莫耳）與2M鹽酸水溶液（3毫升）之混合物。3〇分鐘後，以乙醚洗滌混合物，且使用8M氫氧化鈉水溶液將所得水溶液調整至pH 8。過濾所形成之沈澱物，且乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.159公克，92%)。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.73 (d, 2H), 2.81 (d 2H), 3.55 (t，2H)，3.99 (m, 4H)，4.08-4.17 (m, 5H)，4.56 (m 1H)，6.93 (m，1H)，7.75 (d，1H)，8.06 (s，1H)，8.73 (d，1H)。’ 製備69 2-(9-環己基-2-(2-甲氧基吼啶_3-基胺基)-8_側氧基 -8,9-二氫-7及-嘌呤-7·基)-7V，iV_二甲基乙醯胺 201247669 a ) 2-(2-氣-9-環己基-8-側氧基_8 9_二氫j乐嘌呤_7_ 基)-τν,τν-二甲基乙醯胺向2-氯-9-環己基-7…票呤_8(叫_ (製備21c，〇 1〇〇公克’ 0.40毫莫耳）於#，^二甲基曱醯胺（2毫升）中之經冷卻（冰浴）攪拌溶液中添加氫化鈉（6〇%礦物油分散液，0.019公克，0.47毫莫耳）。15分鐘後，添加2_氣擺二甲基乙醯胺（0.㈣公克，〇.47毫莫耳），且雜混合物隔夜。又添加氫化鈉（0.47亳莫耳）以及2•氯·二甲基乙醯胺（0.47毫莫耳）’且繼續攪拌3小時。真空濃縮二合物’且分配於乙酸乙自旨與水之間m絲^萃取物’乾燥（MgS04)且紐，獲得呈灰白㈣體狀之標題化合物（0.127公克，95%)。 LRMS (m/z): 338 (M+l)+。 W NMR δ (300 MHz，CDC13): 1.29-1.92 (m 8H)，2.32 (dq, 2H), 3.00 (s，3H)，3.15 (s，3H)，4.36 (tt，ijj) 4 67 (s 2H)， 8.00 (s，1H)。，· ，， b) 2-(9·環己基-2-(2-甲氧基吡啶_3_基胺基>8_側氧基 -8,9·二氫-7i?-嘌呤-7-基)-7V，7V-二甲基乙醯胺遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2_(2_氯_9_環己基-8-侧氧基·8,9-二氮-7/f-嗓吟-7-基-甲基乙酿胺 (製備69a)以及2-甲氧基σ比咬-3_胺獲得米色固體（47%)。 LRMS (m/z): 426 (M+l)+。 lH NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.25-1.49 (m, 3H), 1.69-2.00 (m, 5H)，2.38 (q，2H)，2.98 (s，3H)，3.12 (s，3H)， 187 201247669 4.04 (s，3H)，4.31 (tt，1H)，4.62 (s，2H)，6.90 (dd，1H) 7 52 (s 1H)，7.73 (d，1H)，7.92 (s，1H)，8.72 (d，1H)。， ^ 製備70 5-氣-3-(四氫-2/T_旅喊-4_基)-i-{[2-(三甲基妙燒基）乙氧基】甲基}-l，3-二氫-2乐咪唑[4,5-办】吡啶-2, a) 6_氣·3_硝基#(四氫·2及·哌喃_4_基)吡咬2胺向2,6-二氯·3-硝基吼咬（3.50公克，18.1亳莫耳）於氯仿（60毫升）中之懸浮液中添加四氫·2π哌喃_4_胺（如 WO200424728(A2)中所述製備，3.00公克，218毫莫耳）以及三乙胺（5.50毫升，39.9毫莫耳），且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，接著在50°C下攪拌24小時。^著使混合物冷卻至環境溫度’以水洗條，乾燥（MgS〇4)且蒸發。藉由急驟層析法（98:2二氣甲烷/甲醇）純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（4.20公克，90%)。 LRMS (m/z): 258 (M+l)+。 ]U NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.60^1.75 (m, 2H), 2.08 (dd, 2H), 3.60 (td, 2H), 4.03 (ddd, 2H), 4.31-4.50 (m, 1H) 6.64 (d，1H), 8.30 (br s，1H)，8.37 (d, 1H)。 ’ ’ b) 6-氣-TV2-(四氫旅喃_4_基)n比咬_2,3-二胺遵照如製備lb中所述之實驗程序，自6-氯_3·硝基鼻(四氫-27/-哌喃-4-基)吡啶-2-胺（製備7〇a)獲得褐色固體（100%)。 LRMS (m/z): 228 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6)：l.43 (qd, 2H) 188 201247669 1.82-1.94 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.79-4.11 (m，3H), 4.87 (s，2H)，5.69 (d，1H)，6.33 (d, 1H), 6.67 (d，1H)。 c) 5-氣-3-(四氫-2丑-哌喃-4_基)-1,3-二氫-2丑-咪唑 [4,5_6】°比咬-2-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，自6-氯-iV2-(四氫 -2//-哌喃-4-基)吡啶-2,3-二胺（製備70b)獲得淺紫色固體 (75%) ° LRMS (m/z): 254 (M+l)+。 lU NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.74 (d, 2H), 2.72-2.94 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.15 (dd, 2H), 4.54-4.71 (m, 1H), 7.03 (d，1H), 7.25 (d, 1H), 9.23 (br s，1H)。 d) 5-氣-3-(四氮-2好-派喃-4-基)-l-{[2-(二甲基發烧基) 乙氧基】甲基}-1，3-二氫-2丑-咪唑[4,5-办】》比啶-2-酮遵照如製備Id中所述之實驗程序，自5-氯-3-(四氫 -2//-哌喃-4-基)-1，3-二氫-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮（製備 7〇c)獲得黃色固體（89%)。 LRMS (m/z): 384 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.00 (s, 9H), 0.94 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.32 (m，2H), 7.08 (d, 1H)，7.30 (d，1H)。製備71 5-(2-甲氧基"比啶·3·基胺基）-3-(四氫-2及-哌喃-4· 基)咪唑【4,5-b]吡啶-2(3奶-酮 a ) 5·(2·甲氣基0比咬·3-基胺基)·3-(四氣-2β~派喃-4·* 189 201247669 基)-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基咪唑[45_b] 啶-2(3句-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，自5-氣-3-(四氫 •2丑-哌喃基)-1-{[2·(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}_u_二 1-277-咪唑[4,5-0]吼啶-2-酮（製備70d)以及2-甲氧基。比啶-3-胺獲得黃色固體（70%)。 LRMS (m/z): 472 (M+l)+。 iH NMR δ (300 MHz, DMSO-t/6): 0.01 (s，9H)，0.92 (t 2H)，1.75 (d，2H)，2.68 (ddd，2H)，3.54 (t，2H)，3.63 (t，2H)’ 4.05 (s, 3H), 4.09 (dm, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.38 (s 1H)，8.61 (dd，1H)。 ’ b ) 5-(2•甲氧基吡啶-3·基胺基)-3-(四氫-2/Γ-哌味基)-1及-咪唑[4,5-b】"比啶-2(3^-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自5-(2-甲氧基。比咬-3-基胺基)-3·(四氮南-4-基)-1-((2-(三曱基發燒義) 乙氧基）甲基)-1好·咪唑[4,5-b]吼咬-2(3//)-嗣（製備7ia)獲得灰白色固體（65%)。 LRMS (m/z): 342(M+1)+。 4 NMR δ (300 MHz，DMS0-4): 1.67 (dd，2H)，2·63 (ddd，2H)，3.47 (t，2H)，3.99 (s，3H)，4.03 (dd，2H)，4.41 (m 1H)，6.84 (d，1H)，6.93 (dd, 1H), 7.27 (d，1H)，7.69 (d，iH)’ 8.21 (s，1H)，8.55 (d，1H)，10.82 (s，1H)。 ’ 製備72 190 201247669 5-氣-6-氟-3-(四氫-2丑-哌喃-4-基)-1·{[2-(三甲基碎烷基）乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2丑-咪唑[4,5-6]吡啶-2-_ a) 6_氣_5_氟_2_(四氫_2好ϋ4_基胺基)於驗酸擾拌2,6-二氣-5-氟於驗酸（l.oi公克，4.8毫莫耳）、二異丙基乙胺（11毫升，62.5毫莫耳）以及四氫略鳴 -4-胺鹽酸鹽（如1WO200424728(A2)中所述製備，3.30公克，24毫莫耳）於乙腈（5毫升）中之混合物且在微波照射下在130°C下加熱21小時。接著冷卻混合物，添加二氯甲烷，且以5%檸檬酸水溶液、水以及鹽水洗滌有機層，乾燥（MgSCXj)且蒸發溶劑。藉由逆相層析法（來自waters0 之C-18二氧化矽，水/乙腈/甲醇作為溶離劑[緩衝〇1體積 %曱酸]’ 0%至100%)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.51公克，39%)。 LRMS (m/z): 273 (M-l)+。 4 NMR δ (300 MHz，CDC13): L48_l 69 (m 2H) 1.97-2.M (m，2H)，3.58 (t，2H)，4.03 (dd，2H)，4 ’ 間 5.04 (d，1H), 7.84 (d，1H)。 ’ )， b) 5-氣-6-氣-3-(四氫-2^?ϋ4_&Η，3 二及唾【4,5·Α】《Λ咬-2-酮 ' 向6-氣-5-氟_2-(四氫-2//-派喃_4_基胺基) 瓜’議公克’ 0.74毫莫耳燒中之溶液中添加三乙胺（0.20亳升，143 氮磷酸二苯_毫升，0.88毫莫耳)，且授 :，且加熱至靴。2小時後，蒸發_，且㈣ 191 201247669 水與^酸乙酯之間，且以4%碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，且乾燥（MgSCXO。蒸發溶劑’且以乙職磨殘餘物，獲得固體，將其過濾且乾燥’獲得呈白色固體狀之標題化合 (0.092 公克，46%)。 LRMS (m/z): 270 (Μ·1)+。 NMR δ (300 MHz，DMSO-A): 1.63 (d，2Η)，2.49 (ddd, 2H), 3.55-3.48 (m, 3H), 3.97 (dd, 2H), 4.41 (tt, lm 7.57 (d, 1H)。 ’ λ Ο 5-氯-6-氟-3-(四氫-2丑-乘喃-4_基三甲基發烧基）乙氧基】甲基}-1，3-二氫-2及-味嗤【4,5-办】〇比咬-2-_ 遵照如製備Id中所述之實驗程序，自5_氣_6_氟_3·(四氫_2//~略喊-4-基)-1，3-二氫-2//-〇米唾[4,5-6]0比咬-2-酮（製備 72b)以及(2-(氣曱氧基）乙基)三曱基矽烷獲得白色固體 (70% )。 LRMS (m/z): 402 (M+l)+。 !Η NMR δ (300 MHz, CDC13): -0.01 (Sj 9H), 0.80-1.〇5 (m，2H)，1.64-1.77 (m，2H)，2.78 (m，2H)，3.47-3.65 (m，4H) 4.14 (dd，2H)，4.51-4.67 (m，1H)，5.28 (s，2H)，7.27 (s，1H)。，製備73 6-氟-5-(2-甲氧基0比咬-3-基胺基)·3««(四氫_2开-旅喃· 基)-1及-咪唑[4,5-b】吡啶-2(3丑)-酮 a) 6-氣-5-(2-甲氧基β比咬基胺基)_3-(四氮-2丑>旅喃 -4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-1丑_咪唑[4,5-b] 吡啶-2(3丑)-酮 192 201247669 遵照如製備2a中所述之實驗程序，自5_氣_6_氟_3_(四氫-2/f-哌喃-4-基)·ι·{[2_(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}13_ 二氫-2私咪唑[4,5_办]吡啶-2-酮（製備72c)以及2_甲氧基吡啶-3-胺獲得黃色固體（80%)。 LRMS (m/z): 490 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.01 (S, 9H), 0.96 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.82 (br s, 2H), 3.60 (m, 4H), 4.13 (m, 5H), 4.61 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.20 (s, 1H)! 7.78 (d, 1H), 8.73 (d, 1H) ° ’ b) 6-氟-5-(2·甲氧基吡啶_3_基胺基)_3_(四氮2丑哌喃 -4-基)-1丑-咪唾[4,5-b】*«比咬-2(3/〇-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自6-氟-5-(2-甲氧基10比啶-3-基胺基)-3-(四氫-2//-派喃-4-基)-1-((2-(三曱基矽烧基）乙氧基）甲基)-177-味嗤[4,5-1>]11比咬-2(3//)-酮（製備 73a)獲得白色固體（98%)。 LRMS (m/z》360 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6)： 1.68 (dd, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.40-4.60 (m, 5H), 7.00-8.00 (4, 4H), 8.42 (s, 1H), 11.20 (s，lH)。 ’ ’ 製備74 2-氣-6·(Ν-嗎琳基)-9-(四氫-2丑-旅喃-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基）甲基)-7从嘌呤-8(9/〇·酮 a) 2,4,6-三氣-5-項基鳴咬在真空烘箱中在90°C下乾燥5-硝基嘧啶_2,4,6-三醇持 193 201247669 續48小時。在氬氣氛圍下，向毫莫耳）中添加無水材料（5 〇公' (9.0毫升，316 内部反應溫度不超過45。(：之迷率Γ’、亳莫耳）。接著以性冷卻）向_拌反應混合物中=需使用冰-水浴週期 (則毫升，！Μ)毫莫耳）。在2=力=具二乙基笨胺時，接著以溫度不超過5ΐ之逮率攪拌混合物3小著使混合物升溫至環境溫度，且、、=σ至冰-水上。接取。經合併之有機萃取物以水洗毫 :油狀物。濃縮己烧萃取物，獲得呈:色固錄之標題化合物（2.2G公克，33%)，其未經進一步純化即使用。 b) 4_(2,6_二氣冬靖基嚷咬冰基)嗎琳向2,4,6-二氣-5·硝基嘧啶（製備74a，〇 95〇公克，4 2 毫莫耳）於二氣曱烷（25毫升）中之經冷卻（冰浴）攪拌溶液中逐滴添加嗎啉（0.362公克，4.2毫莫耳）以及三乙胺（0.580毫升，4.2毫莫耳）於二氣甲烷（11毫升）中之溶液。使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。此時段後，濃縮混合物，且藉由急驟層析法（3:1己燒/乙酸乙酯）純化殘餘物’獲得呈黃色固體狀之標題化合物（〇 78〇公克， 67% ) 〇 LRMS (m/z): 279 (M+l)+。 JH NMR δ (300 MHz, CDC13): 3.62 (m, 4H), 3.77 (m, 4H)。 c) 2-氣-6-(N-嗎琳基)-5-确基-TV-(四氫-2/Γ-旅喃-4-基) 194 201247669 嘧啶-4-胺向4-。6-二氣-5·破基錢·4_基)嗎琳（製備74b 〇 379 公克’ 1.4毫莫耳）於二氣甲烧（4毫升）中之經冷卻（冰浴）擾拌溶液中逐滴添加四H辰喃·4_胺鹽酸鹽（如 WO200424728(A2)中所述製備，〇 28〇公克，2 〇毫莫耳）以及三乙胺（0.57毫升，4.1毫莫耳）於二氣甲燒（4毫升）中之溶液。混合物升溫至魏溫度且_ %分鐘。此時段後，混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋且以二氣甲浐萃取。乾燥（MgS〇4)赠縮錢萃取物，且藉:急驟^析法（4:1己烧/乙酸乙醋）純化殘餘物，獲得之標題化合物（0.414公克，89%)。 LRMS (m/z): 344 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 1 57-l r . (m, 2H) 2 00 (m，2H)，3.56 (m, 6H)，3.77 (m，4H)，3.99 (m 2lr> 1H)，8.40 (br s，1H)。，），4,34 (m， d ) 2·氣_6-(N-嗎琳基)-y·(四氫_2私娘喃·4基)嘴咬 -4,5-—胺遵照如製備lb中所述之實驗程序，自2秦崎嗎琳基)-5_硝基善(四氫-2//·娘喃_4_基)喷唆_4_胺（製以定量產量獲得米色固體。備74c) LRMS (m/z): 314 (M+l)+。 4 NMR δ (300 MHz, CDC13): 1·61 (m，2Ή) 2 2H)，3.22 (m，4H)，3.57 (td，2H)，3.91 (m，4H) 4 μ ,·05 (m’ 4.18-4.30 (m，1H)。 ’ ’ （m，2H)， 195 201247669 e) 2-氣-6-(N-嗎啉基)-9-(四氫-2/Γ-哌喃-4-基)-7及-嘌呤 -8(9^ί)·嗣遵照如製備lc中所述之實驗程序，自2-氯-6·(Ν-嗎啉基HV4-(四氫-2//-哌喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺（製備74d)獲得白色固體（78%)。 LRMS (m/z): 340 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.67 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.60 (m, 6H), 3.73 (m, 4H), 4.01 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 11.30 (br s, 1H)。 f) 2-氣-6-(N-嗎啉基)-9·(四氫-2开-哌喃-4-基)-7-((2(三甲基矽烷基)乙氧基）甲基)-7丑-嘌呤-8(9及)-酮遵照如製備Id中所述之實驗程序，自2-氯-6-(N-嗎啉基)-9-(四氫-2/f-哌喃-4-基)-7/ί_嘌呤-8(9//)-酮（製備74e) 以及(2-(氯曱氧基）乙基)三曱基矽烷獲得白色固體（75% )。 LRMS (m/z): 470 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.00 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.53 (t, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 4.13 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 5.28 (s, 2H)。製備75 2-(2-甲氣基0比咬-3-基胺基）-6-(Ν·嗎淋基)-9·(四氮 -2仏哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9奶-酮 a ) 2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-6-(Ν-嗎啉基)-9-(四氫 -2好-哌喃-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌 196 201247669 呤-8(9jfi〇-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2-氣-6-(N-嗎啉基)-9-(四氫-27/-哌喃-4-基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備74f)以及2-甲氧基吡啶-3-胺獲得白色固體（46%)。 LRMS (m/z): 558 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 0.01 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 1.68 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。 b) 2-(2·曱氧基0比咬-3-基胺基)-6·(Ν-嗎淋基)-9-(四氮 -2丑-哌喃-4-基)-7好-嘌呤-8(9只)-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自2-(2-甲氧基吡咬-3-基胺基）-6-(N-嗎琳基）-9·(四鼠-2//·旅σ南-4_ 基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮 (製備75a)獲得米色固體（57%)。 LRMS (m/z): 428 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 1-62 (d, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.71 (d，1H), 8.51 (d, 1H)。製備76 4-甲氧基嘧啶-5_胺 197 201247669 a) 4-氣-6-甲氧基-5-硝基嘧啶向4,6-二氣·5·硝基嘧啶（5.〇〇公克，％ 8毫莫耳）於無水甲醇（90毫升）中之經冷卻（冰浴）攪拌懸浮液中分批添加甲醇鈉（2.94公克，54.4毫莫耳）。在〇。〇下擾摔4 小時後’過濾混合物且真空濃縮濾液。將混合物懸浮於己烧中’再過遽且濃縮濾液獲得油狀物’將其藉由急驟層析法（5:1己烷/乙酸乙酯）純化獲得呈黃色固體狀之標題化合物（1.97公克，40%)。 LRMS (m/z): 190 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，CDC13): 4.19 (s，3H) 8 57 (s 1H)。 ’ ’ · ’ b) 4-甲氧基嘧啶-5-胺向4-氣-6-曱氧基-5-硝基嘧啶（製備76a，丨97公克， 10.4毫莫耳）於乙醇（80毫升）中之溶液中添力σ 1〇%把/ 碳（1.1〇公克），且在環境溫度下，在氫氣氛圍下，在2 巴之壓力下攪拌反應混合物隔夜。接著經Cdite®過滤混合物，且以乙醇洗滌濾餅。濃縮合併之濾液以及洗滌液，獲得呈固體狀之標題化合物（1.30公克，i〇〇〇/〇)。 LRMS(m/z): 126(M+1)+。 ifi NMR δ (300 MHz, DMSO-g?6): 4.11 (s，3H)，7.91 (s， 1H)，8.59 (s，1H)。，，製備77 2-(4-曱氧基嘧咬-5-基胺基）-9_(四氩·2仏旅喊_4_ 基)-7及-嘌呤-8(9奶-酮 198 201247669 a) 2-(4-甲氧基嘧啶-5-基胺基)-9-(四氫-2丑-哌喃-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基）甲基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮遵照如製備2a中所述之實驗程序，自2-氯-9-(四氫 -2//-哌喃-4-基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基)_7丑-嘌呤-8(9//)-酮（製備id)以及4-曱氧基嘧啶-5-胺（製備76b) 獲得白色固體（68%)。 LRMS (m/z): 558 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.01 (s, 9H), 0.97 (m, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.83 (dt, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.18-4.21 (m^ 5H), 4.65 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.15 (s, im 8.49 (s，1H)，9.70 (s，1H)。，， b) 2_(4_甲氧基嘧啶-5-基胺基)·9_(四氫_2及-旅喃4 基)·7^Γ-嘌呤-8(9£〇-酮 ~ 遵照如製備2b中所述之實驗程序，自2_(4_甲氧基嘧咬-5-基胺基)-9-(四氫-2从派喃-4-基)-7_((2_(三曱基石夕^武

乙氧基）曱基)-7//·嘌呤_8(9外酮（製備77a)獲得淺灰^ 體（64%)。 U LRMS (m/z): 344 (M+l)+。巾 NMR δ (300 MHz，DMSO-灿 171 (d，2H)，2 % (取 2H), 3.34-3.68 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.45 (ml 1H), 8.02 ( 1H), 8.20 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.26 (s, iH) 〇製備78 (R)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸里 a) TV_(1_(5·氟嘧啶_2_基)乙烯基)乙醯胺 201247669 遵照如製備lla中所述之實驗程序，自5-氟嘧啶-2-曱腈獲得黃色固體（23%)。 LRMS (m/z): 182 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 2.20 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.60 (s，1H)，8.58 (s，2H)，8.8 (br s，1H)。 b) (和-#-(1-(5-氟嘧啶-2_基）乙基）乙醯胺遵照如製備lib中所述之實驗程序，自#-(1-(5-氟嘧啶-2-基）乙烯基）乙醯胺（製備78a)獲得黃色固體（80% )。測得產物之對映體過量為99% (Chiralpak IA，9:1庚烷/ 乙醇）。 LRMS (m/z): 184 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13): 1.45 (d, 3H), 2.10 (s, 3H)，5.32 (m，1H)，6.68 (br s，1H)，8.59 (s，2H)。 c) (l?)-l_(5-氟嘧啶-2-基）乙胺基甲酸第三丁酯遵照如製備11c中所述之實驗程序，自氟嘧啶-2-基）乙基）乙醯胺（製備78b)獲得無色油狀物 (74% )。 LRMS (m/z): 242 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, CDC13)： 1.32-1.49 (m, 12H), 5.02 (m，1H)，5.60 (br s, 1H)，8.58 (s，2H)。 d) (Λ)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽遵照如製備lid中所述之實驗程序，自（幻-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺基曱酸第三丁酯（製備78c)獲得白色固體 (88%)。 200 201247669 LRMS (m/z): 142 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，DMSO-d6): 1.49 (d，3H)，4.59 (m， 1H)，8.60 (br s, 3H)，9.02 (m，1H)。 ’ 製備79 氣-9-(1-(5-氟嘯咬-2-基）乙基)_7_((2_(三甲基發烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤-8(9β>-酮 a )(及)_2_氯-7V-(l-(5·氟嚷咬~2-基)乙基)_5_頌基喷咬_4_ 胺遵照如製備la中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法(3:1己烷/乙酸乙酯）純化粗產物，自2,4_二^_5_ 硝基嘧啶以及W-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（製備78d) 獲得淺黃色固體（81%)。 LRMS (m/z): 299 (M+l)+。 NMR δ (3〇〇 MHz，CDC13): 1.72 (d，3H)，5.69 (m 1H)，8.64 (s，2H)，9.08 (s，1H)，9.62 (br s，1H)。 ’ b ) 氣·Ύ-(1-(5-氟嚷咬-2-基)乙基)嘴咬二胺遵照如製備lb中所述之實驗程序，繼之以藉由条驟層析法（98:2至95:5二氣曱烷/甲醇）純化粗產物，自氣-7V~(l-(5_氟喊咬-2-基）乙基)-5-硝基鳴咬冰胺（製傷79a) 獲得白色固體（61%)。 LRMS (m/z): 269 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，CDC13): 1.65 (d，3H)，3.13 (br s， 2H)，5.31 (m，1H)，6.35 (d，1H)，7.65 (s, 2H), 8.60 (s，1H)。， c ) (i?)-2-氣-9-(1-(5-氟嘧咬-2-基）乙基）_7乐嗓岭 s 201 201247669 -8(9奶-酮遵照如製備lc中所述之實驗程序，自（i?)-2-氣 -#-(1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基)嘧啶-4,5-二胺（製備79b)獲得白色固體（76%)。 LRMS (m/z): 295 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz，DMSO-怂): 2.04 (d，3H), 5.79 (q， 1H), 7.07 (s, 1H)，8.27 (s，1H)，8.93 (s, 2H)。 d ) (Ι?)-2·氣-9-(1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7从·嘌呤-8(9奶酮遵照如製備Id中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（2:1己烷/乙酸乙酯）純化粗產物，自（i?)-2-氣 -9-(1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基)-7F-嘌呤-8(9//)-酮（製備79c) 以及（2-(氣曱氧基）乙基）三甲基矽烷獲得無色油狀物 (57%)。 LRMS (m/z): 425 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13)： 0.01 (s, 9H), 0.97 (dd, 2H), 2.12 (d, 3H), 3.63 (dd, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.93 (m, 1H), 8.24 (s，1H), 8.53 (s, 2H)。製備80 (i?)-9-(l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基)-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9构-酮 a ) (Λ)-9-(1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基)-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基胺基)-7-((2_(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7及-嘌呤 8(9奶-酮 202 201247669 遵照如製備2a中所述之實驗程序’自（及)_2_氯_9-(i-(5-氟嘧啶-2-基）乙基)_7_((2_(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基)_7好_ 嘌呤-8(97/)-酮（製備79d)以及4_曱氧基嘧啶_5_胺（製備 76b)獲得淺黃色固體（5〇〇/〇)。 LRMS (m/z): 514 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13): 0.01 (Sj 9H), 0.96 (dd, 2H)，2.10 (d，3H)，3.62 (dd，2H)，4.06 (s, 3H)，5.33 (s，2H)，’ 5.91 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 9.37 (s! 1H)。 ’ b ) (Λ)_9-(1_(5_氟射·2-基)乙基甲氧基嘴咬·5 基胺基)-7ΛΓ-嗓呤-8(9Ji)-_ 遵照如製備2b中所述之實驗程序，自（/〇冬〇_(5如咬_2·基)乙基)·2_(4_甲氧基嘧咬基胺基)_7_((2_(三甲基石 1 烧基)乙氧基)甲基)-7//4吟·8_•酮（製備 j 白色固體（57%)。 LRMS (m/z): 384 (M+l)+。製備81 6-氣-4-碘-3-甲氧基噠嗪向2,2,6,6·四曱基錢（8·44毫升，5〇〇毫莫四虱吱嚼（230毫升）中之_拌冷卻（_ )场滴添加丁細讀己麟液，㈣料，例毫莫= 添加後，使混合物經1小時升溫至+ ^ υ接著冷卻至-78°Γ ^以㈣溫度不超過·75°(：之速率逐滴泰 ·27公克，22.6毫莫耳)於四氣，南(35毫巧 203 201247669 之溶液。再攪拌30分鐘後，分3份添加碘（6.08公克， 23.95毫莫耳）且在_78°c下繼續攪拌2小時。此時段後，添加硫代硫酸納飽和水溶液，且使混合物升溫至環境溫度，接著分配於水與二氣甲烷之間。水層又以二氯甲烷萃取，且合併之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且蒸發’獲得殘餘物，其藉由急驟層析法（20:1至10:1己烧 /乙酸乙酯）部分純化，獲得約90%純度之標題化合物（丨62 公克）’其原樣使用。 LRMS (m/z): 271 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, CDC13)： 4.17 (s, 3H), 7.92 (s, 1H) 〇，製備82 曱氧基達嗓-4-基胺基）-9-(四氫_2好-派味_4_ 基嘌呤飼 a) 2_胺基-9-(四氫-Ι&ϋ4-基)_7_((2_(三甲基發烧基)乙氧基)甲基)-7丑-嘌呤-8(9句_酮 ^ 向烘乾之可再密封施蘭克管中裝入2_氣_9<四氮2付哌喃-4_基)·7_{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基卜了 =二从嘌呤-8-酮（製備Id’ 0.500公克，U0毫莫耳;二二基甲烷亞胺_公克，L56毫莫耳)、碳酸、二 =克’ 1.82毫莫耳）以及無水曱苯（5毫升）。使你 =經受三次排空·贱氣回填之循環，接麵加乙酸=

聯蔡（0.049公克，〇.〇8毫莫耳）。再進行三次基)。V 204 201247669 回填之循環後，對施蘭克管加蓋，接著攪拌且加熱至 100°C。攪拌隔夜後，冷卻混合物，接著分配於乙酸乙酯與水之間。有機萃取物以鹽水洗務，乾燥（MgS04)且蒸發，獲得油狀物，將其溶解於曱醇（18亳升）中，接著添'加X乙酸鈉（0.64公克’ 7.87毫莫耳）以及羥胺鹽酸鹽（〇 218 公克，3.14毫莫耳）。在環境溫度下攪拌1小時後，真空濃縮混合物，接著分配於乙酸乙酯與水之間。有機萃取物以鹽水洗滌’乾燥（MgSCXO且蒸發，獲得固體，將其萨由急驟層析法（二氣甲烷至98:2二氣曱烷/曱醇）純化，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（0.370公克，78%)。 LRMS (m/z): 366 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz，CDC13): 0.01 (s，9H)，0.93 (t，2H) 1.70 (d，2H)，2.77 (dq, 2H)，3.49-3.61 (m，4H)，4.12 (dd，’2H) ’ 4.46-4.56 (m，1H)，4.82 (br s，2H)，5.23 (s，2H)，7.93 (S，’1H)。， b) 2-(6-氣_3_甲氧基嚷唤_4·基胺基)冬(四氳2丑-旅味 _4_基)_7_((2_(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)_7/^嘌呤_8(9 m 尸向烘乾之可再密封施蘭克管中裝入2-胺基_9_(四 _2开-哌喃基三曱基矽烷基）乙氧基）曱基)·?凡二呤-8(9//>酮（製備82a，0.118公克，0.32毫莫耳）、6_氣^ 碘-3-曱氧基噠嗪（製備81，0.088公克，0.33毫莫耳）'、# 酸铯（0.210公克，0.64毫莫耳）以及二噁烷（3毫升= 使所述施蘭克管經受三次排空-用氬氣回填之循環，接著添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(〇) (0.018公克，〇〇2亳莫耳）= 205 201247669 及9,9-二曱基_4,5-雙(二苯膦基）（0.015公克，〇·〇3毫莫耳）。再進行三次排空-用氬氣回填之循環後，對施蘭克管加蓋’接著攪拌且加熱至100。^>攪拌丨9小時後，將思合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機萃取物以鹽水洗務，乾燥（MgSCXO且蒸發，獲得固體，將其藉由急驟層析法 (含0-50%乙酸乙酯之己烷）純化，獲得呈白色固體狀之极題化合物（0.078公克，48%)。 ^ LRMS (m/z): 509 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，CDC13): 0·00 (s，9H)，0.95 (t，2H) 1*76 (dd, 2H), 2.78 (dq, 2H), 3.53-3.64 (m, 4H), 4.18 2H), 4.26 (s, 3H), 4.53-4.62 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.78 (br J !Η), 8.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) ° ’ c) 2-(3-曱氧基達嗓-4-基胺基)-9-(四氫娘喃·4· 基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)·7乐嘌呤_8(9切酮向2-(6-氣-3-甲氧基噠嗪-4-基胺基)-9-(四氫底喃 -4-基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基嘌呤· 酮（製備82b，0.078公克，0.15毫莫耳）於曱醇（3毫升）中之溶液中添加10%鈀/碳（0.033公克），且在環境溫度下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。接著經Celite®過濾混合物’且以甲醇洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液以及洗滌液，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（0.067公克，92%)。 LRMS (m/z): 474 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, CDC13)：〇.〇〇 (s, 9H), 0.95 (t, 2H), (dd, 2H), 2.68-2.84 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 4H), 4.17 (dd, 206 201247669 2H)，4.35 (s，3H)，4.54-4.66 (m，1H)，5 33 (s，2H), 8 2 1H)，8.35 (d，1H)，8.88 (br s，1H)，9.09 (br s，1H)。从 d) 2-(3-甲氧基建嗓-4-基胺基)-9_(四氫汾哌基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自2_(3_甲氧武嘴嗔-4-基胺基)-9-(四氫-2#-旅喃-4-基)_7·((2_(三甲基石夕^

乙氧基)甲基)-7凡嘌呤-8(9//)-酮（製備82c )獲得灰白^Α ) 體（80%)。 U LRMS (m/z): 344 (M+l)+。製備83 2-(6-氣-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪_4_基胺基)·9_(四氫 _2仏哌喃-4-基)-7-((2_(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)·7丑一呤-8(9切-酮 π 向烘乾之可再密封施蘭克管中装入2_胺基_9(四氫 -2私哌喃_4_基)_7_((2_(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)_7仏嘌呤-8(9//)-酮（製備82a，0.250公克，〇.68毫莫耳）、‘溴: 氣噠嗪-3(2句-酮（0.144公克’ 0.69毫莫耳）、碳酸絶（〇 446 公克’ I.37毫莫耳）以及H嗔烷（5毫升）。使所述施蘭士管經受三次排空-用氬氣回填之循環，接著添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.038公克，〇〇4毫莫耳）以及99_ 二曱基-4,5-雙(二苯膦基）（0.032公克，0.06亳莫耳）。再，行三次排空-用氬氣回填之循環後，對施蘭克管加蓋，接著攪拌且加熱至H(TC。攪拌隔夜後，真空蒸發混合物且以水稀釋。過濾所得沈澱物，且以若干份乙醚洗條，獲 207 201247669 得呈灰白色固體狀之粗標題化合物（0.250公克，74%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 LRMS (m/z): 495 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，DMSO-木)： -0.10 (s，9H)，0.82 (t， 2H), 1.66 (d, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.40-3.57 (m, 4H), 3.98 (d, 2H), 4.38-4.51 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.32 (s, iH)，8.43 (s, 1H)。實例1 2-(2 -側氧基-1，2-二氩吼啶-3-基胺基)_9_(四氫_2丑-哌喃-4-基)·7丑-嘌呤-8(9切-酮向2-(2·甲氧基π比咬_3_基胺基)_9-(四氫旅喃-4_ 基)-7//-嘌吟-8(9//)-酮（製備2b，0.100公克，0.29毫莫耳）於乙腈（2毫升）中之溶液中添加峨化鈉（〇 131公克，〇 88 毫莫耳）以及三甲基石夕烧基氣（0.111毫升，〇 88毫莫耳），且在密封試管中攪拌混合物並加熱至7〇°c ^ 2小時後，濃縮混合物’且以硫代硫酸鈉飽和水溶液處理。搜拌3〇八^^ 後’過濾沈澱物’以水以及乙醚洗滌，且乾燥，曰二色固體狀之標題化合物（0.080公克，83%)。；； LRMS (m/z): 329 (M+l)+。 4 NMR δ (300 MHz，DMSO-木)：1.70 (d，2H) 2 55 2H), 3.99 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 4.45 (m, (m ^ λ〇0 (s，1H)，8.04 (d, 2H)，8.35 (d, 1H)，1L15 (s，1HUl 94’ (s, 1H) ° ’ · 實例2 208 201247669 2-(5-氣-2_側氧基-1，2_二氫吡咬_3·基胺基)-9-(四氫 -2及-哌喃-4-基)-7及·嘌呤-8(9/〇-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(5-氯-2-曱氧基吡啶-3-基胺基)-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備4b)獲得淺褐色固體（68%)。 LRMS (m/z): 363 (M+l)+。 lR NMR δ (300 MHz, DMSO-J6): 1.74 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.03 (d, 2H), 4.46 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 12.25 (br s, 1H)。實例3 2-(5-氣·2·側氧基-1，2-二氮°比咬·3·基胺基)-9·(四氣 _2丑-哌喃-4-基)-7丑-嘌呤酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(5-氟-2-甲氧基°比啶-3-基胺基)-9-(四氫-27/-哌喃-4-基)-7//-嘌呤-8(9^-酮（製備6b)獲得白色固體（48%)。 LRMS (m/z): 347 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-J6): 1.69 (d, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.08 (d, 1H)，8.36 (d，1H)。實例4 2_(5_甲基-2-側氧基-1，2·二氮0比咬-3_基胺基)·9-(四氮 -2好-哌喃-4-基)-7丑-嘌呤-8(9丑)-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(2-曱氧基-5- 209 I：' 201247669 曱基吡啶-3-基胺基）-9-(四氫-2//-哌喃-4-基）-7//-嘌呤 -8(9奶-酮（製備8b)獲得白色固體（85%)。 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 1-75 (d, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.26 (s，1H)，11.78 (brs，1H)。實例5 2-(5-(二氟甲基）-2-側氧基-1，2·二氫吼啶-3-基胺基)_9·(四氫-2及-哌喃-4-基)_7丑-嘌呤_8(9好)-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(5-(二氟曱基)-2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備10b)獲得白色固體（91%)。 LRMS (m/z): 379 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, OMSO-d6): 1.74 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.47 (dd, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.22 (s, 1H)，12.25 (brs，1H)。實例6 9-環己基-2-(2-側氧基-5-(1及-吡唑-4-基)-l，2-二氫吡啶 -3-基胺基)-7Η·嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法（含0-100%甲醇之水）純化，自9-環己基-2-(2-甲氧基比唑-4-基)吼啶-3-基胺基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製 210 201247669 備24)獲得米色固體（17%)。 LRMS (m/z): 393 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 0.95-1.12 (m, 1H), 1.23-1.41 (m, 2H), 1.52-1.88 (m, 5H), 2.25 (q, 2H), 4.10-4.23 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.11 (br s, 1H), 12.04 (br s, 1H), 12.93 (br s, 1H) 〇實例7 (及)-9-(1-(5-氣D比咬-2_基）乙基)-2-(2-側氧基-1，2-二氮吡啶-3-基胺基)-7/Γ-嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自0^)-9-(1-(5-氟口比啶-2-基）乙基)-2-(2·甲氧基吡啶-3-基胺基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備13b)獲得白色固體（65%)。 LRMS (m/z): 368 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, OMSO-d6): 1.94 (d, 3H), 5.70 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H)，7.95 (d，1H)，8.05 (s, 1H), 8.53 (d，1H)。實例8 (Λ)-2·(5-氣-2-側氧基-1,2-二氮D比咬-3-基胺基)-9-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)·7及-嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自（i?)-2-(5-氣-2-曱氧基σ比咬-3-基胺基)-9-(1 -(5-氣0比咬-2-基）乙基)-7//-嗓0令 -8(9//)-酮（製備14b)獲得白色固體（71%)。 LRMS (m/z): 402 (M+l)+。 211 201247669 lU NMR δ (300 MHz, DMSO-^6): 1.98 (d, 3H), 5.70 (q, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 11.07 (br s, 1H), 11.94 (br s, 1H)。實例9 (及)-2-(5-氣-2·侧氣基-1,2-二氮n比咬-3-基胺基)-9-(1-(5-氟《比啶-2-基）乙基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自（i?)-2-(5-氟-2-甲氧基°比咬-3-基胺基)-9-(1-(5-氣°比咬-2-基）乙基)-7//~0票〇令 -8(9//)-酮（製備15b)獲得白色固體（76%)。 LRMS (m/z): 386 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, OMSO-d6): 1.96 (d, 3H), 5.70 (q, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.49-7.77 (m, 2H), 7.88-8.17 (m, 3H), 8.45 (s，1H), 11.16-11.95 (br s，2H)。實例10 (Λ)-9Κ1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-2-(5-甲基-2-側氧基 -1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-7开嘌呤-8(9丑)-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自（幻-9-(1-(5-氟吡咬-2-基）乙基)-2-(2-甲氧基-5-曱基°比咬-3-基胺基)-7//-嗓吟 -8(9//)-酮（製備16b)獲得白色固體（65%)。 LRMS (m/z): 382 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 2.00 (m, 6H), 5.69 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.00 (m, 2H)，8.46 (s，1H), 10.98 (br s，1H)，11.46 (br s，1H)。 212 201247669 實例11 2·(2-側氧基_-l，2-二氮π比咬^-3-基胺基)-9-(四氮喃-3-基)-7开-嘌呤-8(9及)-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(2-曱氧基吡啶 -3-基胺基)-9-(四氬-2//-哌喃-3-基)-77/-嘌呤-8(9奶-酮（製備 18c)獲得白色固體（25%)。 LRMS (m/z): 329 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, OMSO-d6): 1.63-1.98 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.75-4.04 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 11.16 (brs，1H), 11.94 (brs，1H)。實例12 2-(2-側氣基-1，2-二氮0it咬-3_基胺基)·9-(四氮-2β"硫代旅喃-4-基)-7及-嗓吟-8(9·^^-嗣遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(2-曱氧基吡啶 -3-基胺基)-9-(四氫-2//-硫代哌喃-4-基)-7开-嘌呤-8(97^)-酮 (製備19c)獲得白色固體（42%)。 LRMS (m/z): 345 (M+l)+。 lU NMR δ (300 MHz, OMSO-d6): 2.03 (d, 2H), 2.56-2.89 (m, 6H), 4.21 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.03 (br s, 1H), 11.91 (brs，1H)。實例13 9-(1-氧離子基四氫-2好-硫代哌喃-4-基)-2-[(2-側氧基 213 201247669 -1，2-二氮π比咬-3_基)胺基】-7,9-二氮-8_ίΓ-嗓吟-8_嗣遵照如製備20中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法（含0-100%曱醇之水）純化，自2-(2-側氧基-1，2-二鼠°比°定-3 -基胺基)-9-(四鼠-2//-硫代辰喃-4-基)-7//-β票0令 -8(9//)-酮（實例12)獲得呈2:1 /#/及異構體混合物形式之白色固體（9%)(主要異構體之立體化學未知）。 LRMS (m/z): 361 (M+l)+。部分1H NMR δ (300 MHz，CD3OD): 主要異構體：6.54 (t，1H)，6.93 (dd, 1H)，7.99 (s, 1H)， 8.72 (dd，1H) 〇次要異構體：6.42 (t, 1H)，6.97 (dd，1H), 7.73 (s, 1H)， 8.47 (dd，1H)。實例14 9-環己基-2-(2-側氧基-1，2-二氮n比咬-3-基胺基)-7只~嗓吟嗣遵照如實例1中所述之實驗程序，自9-環己基-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備22b)獲得米色固體（71%)。 LRMS (m/z): 327 (M+l)+。 •H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.20 - 1.50 (m, 3H), 1.83 (m, 5H), 2.32 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.24 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 11.06 (s, 1H)，11.9(brs，1H)。實例15 214 201247669 9-((lS，2i?)_2_曱基環己基)-2-(2-側氧基·1，2·二氫"比啶 -3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(2-曱氧基吡啶 -3-基胺基)-9-((1又2幻-2-曱基環己基)-7/ί-嘌呤-8(9奶-酮 (製備26b)獲得米色固體（64%)。 LRMS (m/z): 341 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-J6)：〇·94 (d, 3H), 1.20 - I. 95 (m, 7H), 2.22 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 6.27 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), II. 09 (br s, 1H), 11.93 (brs，1H)。實例16 9_((ls，4s)_4·羥基環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7丑-嘌呤酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自9-((ls,4s)-4-羥基環己基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7好-嘌呤-8(9//)-酮（製備27e)獲得灰白色固體（81%)。 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-^): 1.35-1.59 (m, 4H), I. 82 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.27 (t, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), II. 07 (s, 1H)，11.88 (brs, 1H)。實例17 2-(5-氣-2-側氣基·1，2-二氮e比咬-3_基胺基)-9-((lr，4r)-4_羥基環己基)-7及嘌呤-8(9/〇-酮 215 201247669 遵照如製備27e中所述之實驗程序，自9-((lr，4r)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)環己基)-2-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備29b)獲得奶油色固體（13%)。 LRMS (m/z): 361 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.20-1.41 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.21-2.44 (m, 2H), 4.06-4.24 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.34 (d，1H)，11.16 (s, 1H), 11.90 (s, 1H)。實例18 9_((lr，4r)-4-甲氧基環己基)-2-(2-侧氧基-1，2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7及-嘌呤-8(9州-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法（含0-70%曱醇之水）純化，自9-((lr，4r)-4-曱氧基環己基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備 30c)獲得白色固體（52%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-J6)： 1.28 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)，2.14 (m，2H), 2.37 (m，2H), 3.24 (m，1H)，3.29 (s，3H), 4.17 (m, 1H), 6.27 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.32 (dd，1H)，11.94,（br s，1H)。實例19 9_((1戈2S)-2-羥基環己基)-2-(2-側氧基·1，2-二氫他啶 _3-基胺基)_7/Γ-嘌呤-8(9及)-酮 216 201247669 遵照如實例1中所述之實驗程序，自9-((1及25)-2-羥基環己基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7丹·嘌呤-8(9//)-酮 (製備31e)獲得米色固體（83%)。 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.20-2.30 (m, 8H), 3.93 (m，1H), 4.28 (m，1H)，4.87 (m，1H), 6.26 (t，1H)，6.96 (m, 1H)，7.94 (s，1H), 7.98 (s，1H), 8.31 (d，1H)，11.01 (br s， 1H)，11.92 (brs，1H)。實例20 9-((15,2i?)_2-羥基環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫《比啶 -3-基胺基)-7及-嘌呤-8(9切-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自9-((1叉2及)-2-羥基環己基)-2-(2_曱氧基吼啶-3-基胺基)-7开-嘌呤-8(9万)-酮 (製備32e)獲得米色固體（36%)。 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-^6): 1.20-2.10 (m, 8H), 3.00 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.10 (br s，1H)，11.91 (brs, 1H)。實例21 9-(廣-2-(羥甲基)環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自9-((1父2及)-2-(羥甲基)環己基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7//-嘌呤-8(9片)- 217 201247669 酮（製備33e)獲得米色固體（83%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 1.24-2.20 (m, 7H), 2.76 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 11.09 (br s, 1H)，11.95 (brs，1H)。實例22 9-((ls，4s)_4-(l 丑-1，2,4-三唑-1-基)環己基)-2-(2-側氧基 -1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-7开-嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例 1中所述之實驗程序，自 9-((ls，4s)-4-(l//-l，2,4-三唑-1-基)環己基)-2-(2-曱氧基吼啶 -3-基胺基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備34c)獲得米色固體 (96% )。 LRMS (m/z): 394 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.61-1.79 (m, 2H), 1.96-2.16 (m, 2H), 2.27-2.50 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.91-8.18 (m, 3H), 8.79 (s, 1H)，11.14 (s，1H), 11.90 (br s，1H)。實例23 反-2-(8-側氧基-2-(2-侧氧基-1，2-二氨σ比唆-3-基胺基)-7Η-嘌吟·9(8Η)_基)環己腈遵照如實例1中所述之實驗程序，自及-2-(2-(2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-8-侧氧基-7尺-嘌呤-9(8奶-基)環己腈（製備36c)獲得米色固體（89%)。 218 201247669 LRMS (m/z): 352 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.16-1.55 (m, 2H), 1.64-1.92 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.98 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 11.27 (s，1H)，11.94 (brs, 1H)。實例24 廣-2-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶_3_基胺基)-7丑-嘌呤-9(8奶-基)環己腈遵照如實例1中所述之實驗程序，自7得-2-(2-(2_曱氧基°比咬-3-基胺基)-8-側氧基-7万"嗓呤-9(8^ί/)-基)環己腈（製備38c)獲得白色固體（91%)。 LRMS (m/z): 352 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-J6)： 1.37-2.08 (m, 7H), 3.03 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.27 (dt, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 11.22 (brs，lH)，11.93(brd，lH)。實例25 3-(4-(8-側氧基-2-(2-侧氧基·1，2·二氫π比咬_3_基胺基)-7丑-嘌呤-9(8及)-基)哌啶-1-基)丙腈遵照如實例1中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法（含0-100% 1:1乙腈/甲醇之水）純化粗產物，自 3-(4-(2-(2-曱氧基D比咬-3-基胺基）-8_侧氧基_7私嗓吟 -9(8//)·基）派咬-1-基）丙腈（製備40c)獲得白色固體 (36%)。 219 201247669 LRMS (m/z): 381 (M+l)+。 'H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.68 (m, 2H), 2.12 (t, 2H), 2.50-2.75 (m, 6H), 3.04 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 11.12 (s，1H)，11.92 (brs, 1H)。實例26 9_(3,3-二氣派咬-4-基)-2-(2-側氧基-1，2-二氮比唆-3-基胺基Κ7/Γ-嘌呤-8(9丑)-酮在密封試管中攪拌3,3-二氟-4-(2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-8-側氧基票吟-9(8//)-基)派咬小甲酸第三丁醋 (製備41c ’ 0.150公克’ 0.31毫莫耳）於甲醇（3毫升）以及4M氯化氫之二噁烷溶液（12毫升）中之溶液，且加熱至50C。1週後，蒸發混合物，且以4%碳酸氫納水溶液處理殘餘物。過濾所得懸浮液’且以水洗滌固體，且真空乾燥，獲得呈米色固體狀之標題化合物（0.092公克， 81%)。 LRMS (m/z): 364 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，DMS0-4): 1.86 (m, 1H)， 2.59-3.30 (m，5H)，4.68 (m，1H)，6.30 (t，1H)，6.96 (d，1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 11.91 (br s, 1H) 〇實例27 (5)-2-(2-側氧基4，2·二氫吡啶_3_基胺基)-9-(哌啶_3_ 基)-7及-嘌呤-8(9切-萌鹽酸鹽遵照如製備35d中所述之實驗程序，自（5)-3-(2-(2-甲 220 201247669 氧基吼啶-3-基胺基)-8-側氧基-7H-嘌呤-9(8//)-基)哌啶+ 甲酸第三丁酯（製備42c)獲得白色固體（1〇〇%)。 LRMS (m/z): 328 (M+l)+。 λΚ NMR δ (300 MHz, OMSO-d6): 1.80-2.40 (m? gH), 4.62 (m, 1H), 6.36 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (s，1H)，9.20 (br s, 2H)，11.40 (br s，1H)，12.00 (br s, 1H)。實例28 側氧基-3-(3-(8-側氣基-2-(2-側氣基_1，2-二氮n比啶-3-基胺基)-7丑-嘌呤-9(8//)-基)哌啶-1-基)丙腈向(5*)-2-(2-側氧基-1，2-二氫°比咬-3-基胺基)-9-(娘咬-3-基)-7F·嘌呤-8(9//)-酮鹽酸鹽（實例27，0.140公克，0 43 毫莫耳）於二曱基曱醯胺（8毫升）中之懸浮液中添加2-氰基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶小基酯（〇.117公克， 0.64毫莫耳）以及三乙胺（0.089毫升，0.64毫莫耳），且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。又添加2_氛基乙酸 2，S-二侧氧基吡咯啶_丨_基酯（〇 13()公克，〇 71毫莫以 =三乙胺（(U00 ί升，〇·71毫莫耳），且在環境溫度攪拌反應混合物3天。真空蒸發溶劑，且以水處理過濾所得固體，以水以及曱醇洗滌且乾燥。藉由逆、物。法（含0-100%甲醇之水）純化粗產物，獲得呈白=層柝之襟題化合物（0.036公克，20%)。巴固體狀 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。 NMR δ (3GG MHz, DMSCW6): mm ⑽（切切） 221 201247669 2.30-4.05 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H), 11.20 (br s, 1H), 11.95 (brs，1H)。實例29 (»S)-9-(l-乙酿基旅咬-3-基)-2-(2-侧氧基-1，2-二氮D比咬 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9奶-酮向(5)-3-(2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-8-側氧基-7丑-嘌呤-9(8//)-基)哌啶-1-曱酸第三丁酯鹽酸鹽（實例27，0.080 公克，0.18毫莫耳）於二曱基曱醯胺（0.5毫升）以及二氣甲烷（0.5毫升）中之經攪拌懸浮液中添加乙酸酐 (0.012毫升，0.13毫莫耳）以及二異丙基乙胺（0.159 毫升，0.91毫莫耳）。24小時後，蒸發混合物至乾燥且藉由逆相層析法（含0-100% 1:1曱醇/乙腈之水）純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物（18%)。 LRMS (m/z): 370 (M+l)+。 ]Η NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6)： 1.34-1.97 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 3.02-3.40 (m, 2H), 3.90-4.20 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.35 (dd, 1H), 11.20 (br s, 1H)，11.95 (brs，1H)。實例30 (·Λ)_3-側氧基-3-(3-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氮e比啶-3-基胺基)-7丑-嘌呤-9(8丑)-基)哌啶-1-基)丙腈向(及)-2-(2-側氧基-1,2-二氮°比咬-3·基胺基)-9-(派贫-3_ 基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮鹽酸鹽（製備43d，0.76毫莫耳）於 222 201247669 二甲基甲酿胺中之懸浮液中添加2_氰基氧基吡咯啶-1-基酯（0.30公克，M2毫莫耳）r ，—-一侧 (3.22毫莫耳）。4小時後’真空蒸發混合物且以乙胺餘物，且過濾所得固體，以水洗滌且乾燥。藉由^理殘法（含0-100%甲醇之水）純化粗產物，獲得呈白色之標題化合物（0.09公克，38%)。狀 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-^6)： l.〇〇-2.〇〇 (m, 4H)> 2.30-4.05 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.00 (m，1H)，8.01 (m, 2H)，8.35 (dd，1H)，11.20 (br s，1H)， 11.95 (brs，1H)。 ’ ’ 實例31 (i〇-9-(l，2-二氫萘·1·基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫咐* 啶-3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9切-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相 HPLC (含0-100%乙腈之水）純化產物，自9-((1尺40-4-羥基-l,2,3,4-四氫萘-l·基)-2-(2-曱氧基ι^比啶-3-基胺基)-7//-嘌呤-8(9//)-酿J(製備48b)獲得白色固體（55%)° LRMS (m/z): 373 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-^): 2.55 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 6.02 (t, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.84 (br s，1H)，7.89 (d，1H)，8.05 (s，1H)，8.28 (s，2H)。實例32 223 201247669 (及)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-9-(l，2,3,4-四氫萘-1-基)-7好-嘌呤-8(9β)-酮遵照如製備5c中所述之實驗程序，自（及)_9-(1,2-二氫萘-1-基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫η比咬-3-基胺基)-7//-嗓吟 -8(9切-酮（實例31)獲得白色固體（58%)。 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 1-83-1.90 (m, 1H) 2.04-2.09 (m, 2H), 2.38-2.57 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 2H), 5.57 (dd, 1H), 6.06 (t, 1H), 6.86 (ddd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.14 (t, 1H)，7.27 (d, 1H)，7.51 (d, 1H)，7.81 (s, 1H)，8.04 (s，1H)。實例33 9-((lJ?，4i?)-4-羥基-1，2,3,4-四氫萘-1·基)-2-(2-侧氧基 -1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-7好-嘌呤_8(9奶_酮向2_〇(苯曱氧基)n比啶_3_基胺基)·9·(⑽，47?)-4經基 -1，2,3,4-四氫萘-1-基)-7/ί-嘌吟-8(9//)-酮（製備 47b，0.124 公克，0.26毫莫耳）於四氫咬喃/乙酸乙酯（ι:1，2毫升）中之含有幾滴曱醇之懸浮液中添加1〇%鈀/碳（〇〇27公克，0.01毫莫耳）。將經攪拌之混合物抽真空且引入氫氣。 2小時後，又添加把/碳（0.027公克，〇〇1毫莫耳）且繼續在氫氣氛圍下攪拌。7小時後，經Celite⑧過濾混合物且以甲醇（10 X 5毫升）洗滌濾餅。蒸發濾液以及洗滌液，且以乙醚濕磨殘餘物且乾燥，獲得呈米色固體狀之標題化合物（0.077公克，88%)。 LRMS (m/z): 391 (M+l)+。 224 201247669 lR NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.77 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.02 (t, 1H), 6.75-6.83 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (br s，1H)，7.91 (s，1H)。實例34 (i?)-9-(8-氣烧-4-基)-2-(2-側氧基-1，2-二氮n比咬-3-基胺基)-7/Γ-嘌呤-8(9Λ>酮遵照如實例1中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法（含0-100%曱醇之水）純化，自〇R)-9-(8-氟烷-4-基)-2-(2-曱氧基吼啶-3-基胺基)-7//-嘌呤-8(9奶-酮（製備 50b)獲得白色固體（45%)。 LRMS (m/z》395 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 2.21 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.74 (dd, 1H), 6.05 (t, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.84 (s，1H)，8.03 (s, 1H)，11.32 (br s, 1H)，11.87 (br s，1H)。實例35 (Λ)-9-(8-氟烧-4_基)-2-(5-甲基-2-側氧基_1，2-二氮0比啶-3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9H)-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法（含0-100%曱醇之水）純化，自（i〇-9-(8-氟烷-4-基)-2-(2-曱氧基-5-曱基吡啶-3-基胺基)-77/-嘌呤-8(9//)-酮 (製備51b)獲得白色固體（56%)。 LRMS (m/z): 409 (M+l)+。 225 201247669 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6)： 2.01 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.65-6.77 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.78 (d, 1H)，7.86 (s，1H)，8.04 (s，1H)，11.64 (br s，1H)。實例36 (及)-2-(5-氣-2-側氧基-1，2·二氮B比咬-3·基胺基)-9-(8-氣烷-4-基)-7及-嘌呤酮遵照如實例1中所述之實驗程序，繼之以使用甲醇洗滌粗產物，自（i?)-2-(5-氣-2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-9-(8-氟烷-4-基)-7//-嘌呤-8(9切-酮（製備52b)獲得白色固體 (68%)。 LRMS (m/z): 429 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 2.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.13 (s，1H), 11.39 (br s, 1H), 12.16 (br s，1H)。實例37 2-((lr，4r)-4-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3_基胺基)-71/-嘌呤-9(8/1)-基)環己基)乙腈遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-((lr，4r)-4-(2-(2-曱氧基°比啶-3-基胺基)-8-側氧基-7if-嘌呤-9(8//)-基)環己基）乙腈（製備54c)獲得白色固體（43%)。 LRMS (m/z): 366 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-d6): 1.30 (m, 2H), 226 201247669 I. 73-2.06 (m, 5H), 2.42 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), II. 19 (br s，1H), 12.01 (brs, 1H)。實例38 (2-(lr，4r)-4-{2-[(5-氣-2-側氧基-1,2-二氫》比啶·3·基)胺基卜8-側氧基-7,8_二氫_9丑-嘌呤-9-基}環己基）乙腈遵照如實例 1中所述之實驗程序，自 (2·(1γ，4γ)-4-{2-[(5-氯-2-甲氧基π比咬-3-基）胺基]-8-側氧基 -7,8-二氫-9//-嘌呤-9-基}環己基）乙腈（製備56b)獲得綠色固體（18%)。 LRMS (m/z): 400 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz，DMS0-4,在 60°C 下記錄)：1.27 (m, 2H), 1.88 (m, 5H), 2.46 (m, 5H), 4.16 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.83 (d, 1H)，8.04 (br s, 1H)，8.22 (d, 1H)。實例39 9-((1 r，4r)-4-(甲基磺醯基甲基）環己基)-2-(2-側氧基 -1，2-二氫吡啶-3-基胺基嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，繼之以藉由逆相層析法（含0-100% 1:1乙腈/曱醇之水）純化，自2-(2•曱氧基吼啶-3-基胺基）-9-((lr，4r)-4-(曱基磺醯基甲基）環己基)_7片-嘌呤-8(9奶-酮（製備58c)獲得白色固體（7°/〇)。 LRMS (m/z): 419 (M+l)+。 !HNMR δ (300 MHz, DMSO-4): 1.30 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 227 201247669 4.16 (m，1H)，6.29 (t，1H)，6.98 (d，1H)，7.98 (S, 1H)，8.00 (s 1H)，8.33 (dd，1H)，11.92 (br s，1H)。 ’ 實例40 二甲基-l-((lr，4r)-4-(8-側氧基-2-(2-側氧基二氫吡啶·3·基胺基)_7好_嘌呤-9(8奶-基)環己基）甲烷磺’酿胺遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(2-曱氧基吡啶 -3-基胺基)-9-((lr，4r)-4-(曱基磺醯基曱基)環己基票吟 -8(9/〇-酮（製備61c ’ 0.228公克，0.49毫莫耳）獲得白色固體。以二曱亞碼處理粗產物（Ο%3公克，y〇〇%產率）形成固體，過濾所述固體，以大量水洗滌且乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物（0.010公克，5%)。 LRMS (m/z): 448 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-c/6)： l.3〇 (m, 2H), 1.70-2.55 (m, 7H), 2.78 (s, 6H), 2.99 (d, 2H), 4.16 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), Π.11 (brs，1H)，11.94 (brs, 1H)。 ’ 實例41 9-((lr，4r)-4-((3·羥基哌啶·ι_基磺醯基）甲基）環己基)·2_(2·側氧基_1，2_二氫吡啶_3_基胺基)7好·嘌呤_8(9奶· 酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自9-((lr，4r)-4-((3-羥基哌啶-1-基磺醯基）曱基)環己基)2_(2_曱氧基。比啶_3_基胺基)-W-嗓呤-8(叫酮（製備63e)獲得米色固體（82%)。 228 201247669 LRMS (m/z): 504 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.00-3.00 (br m, 19H), 4.17 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.32(d, 1H), 11.12 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H)° 實例42 9-(3-氣苯基）-2-(2-側氧基-1，2-二氮°比咬_3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9/〇-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自9-(3-氣苯基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7好-嘌呤-8(9//)-酮（製備 64c)獲得白色固體（80%)。 LRMS (m/z): 355 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-J6): 6.21 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 11.45 (br s, 1H), 11.93 (brs, 1H)。實例43 9-(5-氣-2-甲氧基苯基)-2-(2-側氧基-1，2-二氮e比咬-3_ 基胺基)-7及-嘌呤-8(9功-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自9-(5-氣-2-曱氧基苯基)-2-(2-甲氧基吼啶-3-基胺基)-7/f-嘌呤-8(9//)-酮（製備65c)獲得白色固體（33%)。 LRMS (m/z): 385 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-J6): 3.76 (s, 3H), 6.18 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.86 (s, 229 201247669 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 11.32 (br s, 1H), 11.88 (br s, 1H)。實例44 7-甲基-2-(2-侧氣基·1，2-二氮**比咬-3-基胺基)-9-(四氮 -2好-哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9的-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(2-曱氧基吡啶 -3-基胺基)-7-曱基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7F-嘌呤-8(9//)-酮（製備66b)獲得米色固體（75%)。 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。 'Η NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.73 (d, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 12.01 (br s, 1H) ° 實例45 7-甲基-2-(甲基（2-側氧基-1，2-二氫"比啶-3-基）胺基)-SK四氫-2及-哌喃-4-基)-7丑-嘌呤-8(9/〇-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-((2-曱氧基吡啶-3-基)（曱基)胺基)-7-曱基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備67)獲得白色固體（41%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.64 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.35-3.62 (m, 5H), 3.96 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 11.80 (s, 1H)。 230 201247669 實例46 7-(2-羥基乙基)-2-(2-側氧基_1，2·二氫吼啶-3-基胺基)-9_(四氫-2从哌喃-4-基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自7-(2-羥基乙基）-2-(2-曱氧基吡啶-3-基胺基）-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7//-嘌呤-8(9//)-酮（製備68c)獲得白色固體（63%)。 LRMS (m/z): 373 (M+1).。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-c/6): 1.68 (d, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.45-3.70 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 4.40-4.53 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 11.94 (br s, 1H)。實例47 2-(9-環己基-8-側氧基-2-(2-側氧基·1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-8,9-二氫-7及·嘌呤-7-基)-AVV-二甲基乙醯胺遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(9-環己基-2-(2-甲氧基α比咬-3-基胺基)-8-側氧基-8,9-二風-7//-嗓σ令-7· 基二曱基乙醯胺（製備69b)獲得白色固體（56%)。 LRMS (m/z): 412 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.20-1.47 (m, 4H), 1.66-1.93 (m, 4H), 2.30 (q, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 8.01 (s, 1H)，8.12 (s，1H)，8.32 (d, 1H)，11.96 (br s, 1H)。實例48

231 S 201247669 5-(2-側氧基-l，2-二氫吡啶-3-基胺基)-3-(四氫-2及-哌喃-4-基)-1丑_咪唑【4,5-b】”比啶-2(3奶酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自5-(2-甲氧基吡啶 -3-基胺基)-3·(四氫-2//-哌喃-4-基)-1丑-咪唑[4,5-b]吡啶 -2(3//)-酮（製備71b)獲得白色固體（65%)。 LRMS (m/z): 328 (M+l)+。 !H NMR δ (300 MHz, DMSO-i/6): 1.69 (d, 2H), 2.61-2.72 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 6.21 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.37 (m, 2H)，10.83 (s, 1H), 11.79 (br s, 1H)。實例49 6-氟-5-(2-側氧基-l，2_二氫吼啶-3-基胺基)-3-(四氫 -2开-哌喃-4-基)-1从咪唑[4,5-b】吡啶-2(3奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自6-氟-5-(2-甲氧基吡啶-3-基胺基)-3-(四氫-2//-哌喃-4-基)-1好-咪唑[4,5-b] 比啶-2(3//)閑（製備73b)獲得白色固體（72%)。 LRMS (m/z): 346 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz，DMS0-4): 1.67 (d, 2H)， 2.50-2.70 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 4.01 (dd, 2H), 4.37-4.51 (m, 1H)，6.23 (t，1H)，6.96 (s，1H)，7.48 (d，1H)，7.81 (s，1H)， 8.27 (d，1H)，11.03 (br s，1H)，11.97 (br s, 1H)。實例50 嗎啉基）-2-(2-側氧基-1，2-二氫"比啶_3_基胺基)冬(四氫-2好·哌喃-4-基)-7好-嘌呤-8(9丑)-酮 232 201247669 遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(2-曱氧基吡啶 -3 -基胺基)-6-(N-嗎啉基)-9-(四氫-2//-哌喃-4-基)-7//-嘌呤 -8(9//)-酮（製備75b)獲得白色固體（52%)。 LRMS (m/z): 414 (M+l)+。 ]H NMR δ (300 MHz, OMSO-d6): 1.70 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 4.06 (d, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 10.90 (s，1H), 11.96 (br s，1H)。實例51 2-(6-側氧基-1，6-二氮嚷咬-5_基胺基)-9-(四氮-2开-旅喃-4-基)-7丑-嘌呤-8(9切-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(4-曱氧基嘧啶 -5-基胺基)-9_(四氳-2丑-哌喃-4-基)-7//-嘌呤-8(9片)-酮（製備 77b)獲得白色固體（80%)。 LRMS (m/z): 330 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, OMSO-d6): 1.68 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 4.42 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (s，1H)，8.05 (s, 1H)，8.86 (s, 1H)。實例52 〇R)-9_(l_(5-氟嘧啶-2-基）乙基)-2-(6-側氧基-1，6-二氫嘧啶-5-基胺基)-7及-嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，繼之以藉由急驟層析法（98:2至95:5二氯曱烷/曱醇）純化粗產物，自 (i?)-9-(l-(5-氟嘴咬-2-基）乙基）-2-(4-甲氧基♦咬-5-基胺 233 201247669 基)-7//-嘌呤-8(9奶-酮（製備80b)獲得白色固體（9%)。 LRMS (m/z): 370 (M+l)+。 !HNMR δ (300 MHz, DMSO-c?6): 1.94 (d, 3H), 5.76 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.87 (s，2H)。實例53 2-(3-側氧基-2,3·二氫噠嗪-4-基胺基)-9-(四氫·2及-哌喃-4-基)-7好·嘌呤-8(9奶-酮遵照如實例1中所述之實驗程序，自2-(3-曱氧基噠嗪 -4-基胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7//-嘌呤-8(9//)·酮（製備 82d)獲得白色固體（76%)。 LRMS (m/z): 330 (M+l)+。 NMR δ (300 MHz, DMSO-4)： 1-68 (dd, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 4.00 (dd, 2H), 4.39-4.49 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 11.30 (br s，1H)。實例54 2-(6-氯-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基胺基)-9-(四氫 -2及-哌喃-4-基)-7及-嘌呤-8(9奶-酮遵照如製備2b中所述之實驗程序，自2-(6-氣-3-側氧基-2,3-二氮健嗓-4-基胺基）-9-(四氮-2//·旅喃-4-基)-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基嘌呤-8(9万)-酮 (製備83)獲得白色固體（19%)。 LRMS (m/z): 364 (M+l)+。 234 201247669 XR NMR δ (300 MHz, OMSO-d6): 1.69 (dd, 2H), 2.46-2.60 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 4.00 (dd, 2H), 4.38-4.47 (m，1H)，8.09 (s, 1H)，8.16 (s, 1H)，8.50 (br s, 1H)。遵照與上文所述類似之程序，獲得以下化合物：實例55 9-((liUS)-3·羥基環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7好-嘌呤-8(9丑)-酮實例56 9_((li?，3i?)-3·羥基環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7好-嘌呤-8(9切-酮實例57 2-(5->臭-2-側氧基-1，2-二氮π比咬-3-基胺基)-9-環己基 -7H-嘌呤-8(9/〇-酮實例58 (5)-2-(2-側氧基-1,2-二氫"比啶-3-基胺基)-9-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-7开-嘌呤·8(9Ζ〇-酮實例59 9-((l;，4R)-5,7-二氟-4-羥基-1，2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9奶-酮實例60 9-((lr，4r)-4-(羥甲基)環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫啦啶-3-基胺基)-7丑-嘌呤-8(9及)-酮藥理活性 235 201247669 活體外JAK激酶檢定使用如下文所指示之檢定，針對化合物抑制jak卜 JAK2以及JAK3之能力來篩選化合物。使用桿狀病毒表現系統，使人類jAK1(aa85()_li54> JAK2 (aa 826-1132)、JAK3 (aa795-n24)以及 Tyk2 (⑽ 871-1187)之催化域表現為n端GST-融合蛋白且購自 Carna Biosciences ° 使用生物素標§己狀聚(GT)-生物素（cisBio)作為受質來檢定酶活性。反應中之肽濃度對於JAK1為6〇 nM、對於JAK2為20 nM、對於JAK3為140 nM且對於Tyk2為 50 nM。藉由時差式螢光能量轉移（time_res〇Wed fluorescence energy transfer ; TR-FRET)偵測磷酸化程度。對於含有酶、ATP以及肽於8 mM MOPS (pH 7.0)、 10mMMgCl2、〇.〇5%β-毓基乙醇、0.45毫克/毫升BSA中之反應混合物中的各激酶量測化合物之IC5〇。反應中之 ATP濃度對於JAK1為3 μΜ、對於JAK2為0.2 μΜ、對於 JAK3為0.6 μΜ以及對於Tyk2為1.8 μΜ。酶反應在室溫下進行30分鐘。接著用20微升含有0.115微克/毫升抗酪胺酸磷酸化（phosphoTyr) (ΡΤ66)-穴狀化合物（CisBio) 以及可變濃度之SA-XL665( CisBio)之淬滅偵測緩衝液（50 mM HEPES、0.5 M KF、EDTA 0.25 Μ、0.1 % ( w/v ) BSA， pH 7.5)停止反應以保持sa-B比率恆定。培育3小時且在設定為讀取螢光共振能量傳遞之vict〇r 2V光譜螢光計 (PerkinElmer)上讀取。 236 201247669 以上所用之一些簡稱具有以下含義： AA :胺基酸 GST :麵胱甘肽-S-轉移酶 MOPS : 3-(N-嗎啉基)丙磺酸 BSA:牛血清白蛋白 ATP :腺苷三磷酸 EDTA :乙二胺四乙酸 HEPES : 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸表1描述本發明中所述之某些例示性化合物的IC50 值。在表1中，「A」表示IC50值小於0·1 μΜ (ΙΟΟηΜ)，「B」表示 IC5〇值在 0·1 μΜ (ΙΟΟηΜ)至 1 μΜ (ΙΟΟΟηΜ) 之範圍内，且C表示IC50值高於1 μΜ (ΙΟΟΟηΜ)。表1

實例編號 IC5〇JAK3 (μΜ) IC5〇JAK2 (μΜ) ICsoJAKl (μΜ) 1 A A B 5 A A A 8 A A A 12 A A B 14 A A A 21 A A B 22 A A B 23 A A B 28 A A A 31 A A B 33 A A A 38 A A A 39 B A B 46 A A B 49 A A B 50 A A C 237 201247669 實例編號 IC5〇JAK3 (μΜ) IC5〇JAK2 (μΜ) IC5〇JAKl (μΜ) 51 Β Β Β 52 Β A C 54 A Β Β 自表1可見，式（I)化合物為JAia、JAK2以及JAK3 激酶之有效抑制劑。本發明之較佳吡啶-2(1H)_酮衍生物抑制JAK1、JAK2以及JAK3激酶之ICso值（如上文定義來測定）小於1 μΜ ( 1000 nM) ’對於各傑納斯激酶較佳小於 0.5 μΜ (500 nM)，更佳小於〇.2 μΜ (200 nM)，甚至更佳小於 0.1 μΜ (ΙΟΟηΜ)。本發明亦關於一種如本文所述之本發明化合物，其適用於藉由療法來治療人體或動物體。意欲用於醫藥用途之本發明化合物可以晶體或非晶產物或其混合物形式投與。其可例如藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、喷霧乾燥或蒸發乾燥之方法以固體塞（s〇lidplug)、散劑或膜形式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。組合本文所定義之吡啶-2(1H)-酮衍生物亦可與治療易藉 S制傑納斯麟來改善之病理學錄或赫的其他活性化合物組合。本發明之組合可視情況包括—或多種已知適用於治 =下疾叙其德性㈣：賴增生性献（諸如真性原發性血小板增多症或骨髓纖維化）、白血病、淋病以及實體腫瘤；骨_及器官移植排斥反應； ;1導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述 238 201247669 i 病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬，所述活性物質諸如為：（a)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤（Methotrexate)或CH-1504 ; (b) 二氫乳清酸去氫酶（DHODH)抑制劑，諸如來氟米特 (leflunomide )、特立氟胺（teriflunomide )或國際專利申請案第W02008/077639號以及第W02009/021696號中所述之化合物；（c)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美（Glatiramer acetate)(克帕松（Copaxone))、拉喹莫德（Laquinimod) 或咪喹莫特（Imiquimod);(d)DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托蒽醌（Mitoxantrone)或克拉屈濱（Cladribine); (e )免疫抑制劑，諸如移護寧（imuran )(硫唑嘌呤 (azathioprine))或酼嘌呤（Purinethol) (6-毓基嘌呤或 6-MP );(f)抗α4整合素抗體，諸如那他珠單抗 (Natalizumab) (Tysabri) ; (g) α4 整合素拮抗劑，諸如 R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特 (Firategrast)或 TMC-2003 ;(h)類皮質激素（corticoid) 以及糖皮質激素（glucocorticoid)，諸如潑尼松（prednisone) 或曱潑尼龍（methylprednisolone )、氟替卡松（fluticasone )、莫美他松（mometasone)、布地奈德（budesonide)、環索奈德（ciclesonide)或貝他每松（beta-metasone) ; (i)反丁稀一酸自旨’諸如BG-12 ; (j)抗腫瘤壞死因子-α (抗 TNF-α )，諸如英利昔單抗（Infliximab )、阿達木單抗 239 201247669 (Adalimumab)或赛妥珠單抗（cert〇iizunlabpegol);(k) 可溶性腫瘤壞死因子_α (TNF_a)受體，諸如依那西普 (Ethanercept) ; (1)抗CD20 (淋巴細胞蛋白）單株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab )、奥克珠單抗（0crelizumab )、奥伐木單抗（Ofatumumab )或 TRU-015 ; ( m )抗 CD52 (淋巴、、、田胞蛋白）單株抗體，諸如阿來組單抗（alemtuzuinab); (η )抗CD25 (淋巴細胞蛋白），諸如達利珠單抗 (dadiZUmab);(0)抗CD88 (淋巴細胞蛋白），諸如艾庫珠單抗（eculizumab)或培克珠單抗（pexilizumab) ;(p) 抗介白素6受體（IL-6R)，諸如托西珠單抗（t〇dlizumab ); (q)抗介白素12受體（IL-12R)/介白素23受體（IL-23R)，諸如優特克單抗（ustekinumab ) ; ( Γ)妈調神經填酸酶 (Calcineurin)抑制劑’諸如環孢黴素 a (cyd〇sp〇rineA) 或他克莫司（tacrolimus ); ( s )單磷酸肌苷去氫酶（IMpDH ) 抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯（myc〇phen〇latem〇phetyl)、病毒唑（ribavirin)、咪唑立賓（miz〇ribine)或黴酚酸 (mycophenolic acid) ; (t)類大麻酚受體促效劑，諸如沙替菲克（Sativex);(u)趨化因子CCR1拮抗劑，諸如mln_3897 或PS-031291 ;( v )趨化因子CCR2拮抗劑，諸如 INCB-8696 ; (w)壞死因子-κΒ⑽也或NFKB)活化抑制劑’諸如柳氮磺胺吼啶（Sulfasaiazine )、艾拉莫德 (Igumtimod)或 MLN-0415 ; (x)腺苷 A2a 促效劑，諸: ATL-313>ATL-146e^CGS-21680^^^^(Regaden〇s〇n) 或UK-432,097 ; (y)神經鞘胺醇·！（sip)鱗酸鹽受體促 240 201247669 效劑’諸如芬戈莫德（fingolimod )、BAF-312或 ACT128800 ; (z)神經鞘胺醇_丨（sip)解離酶（Hase)抑制劑，諸如LX2931 ;(aa)脾臟酪胺酸激酶（Syk)抑制劑，諸如R-112 ; (bb)蛋白激酶抑制劑（PKC)抑制劑，諸如 NVP-AEB071;( cc )抗膽鹼激導劑’諸如噻托銨（ti〇tr〇pium ) 或阿地銨（adidinium) ; (dd) β腎上腺素激導性促效劑，諸如福莫特羅（formoterol)、茚達特羅（indacaterol)或 LAS 100977 (阿貝特羅（abediterol) ) ; ( ee )具有雙功能性簟毒驗拮抗劑-β2促效劑活性（MABA)之化合物；（ff) 組織胺1 (H1)受體拮抗劑，諸如氮拉斯汀（azelastine) 或依巴斯汀（ebastine);(gg)表現於ΤΗ2細胞上之化學引诱劑受體同源分子（CRTH2 )抑制劑，諸如〇C-459、 AZD-1981、ACT-129968、QAV_680 ; (hh)維生素 D 衍生物’如卡泊三醇（calcipotriol)(達力士（Daivonex));(ii) 消炎劑，諸如非類固醇消炎藥物（NSAID)或選擇性環加氧S#-2 ( COX-2 )抑制劑’諸如醋氣芬酸（aceci〇fenac )、雙氣分酸（diclofenac )、布洛芬（ibuprofen )、蔡普生 (naproxen )、阿比昔布（apricoxib )、塞内昔布（celecoxib )、西米昔布（cimicoxib)、地拉考昔布（deracoxib)、依託昔布（etoricoxib )、魯米昔布（lumiracoxib )、帕瑞昔布鈉 (parecoxib sodium)、羅非昔布（rofecoxib)、斯諾昔布-1 (selenocoxib-Ι )或伐地昔布（valdecoxib ) ; (jj)抗過敏劑； (kk)抗病毒劑；（11)磷酸二酯酶（pde) III抑制劑；（mm) 鱗酸一醋S# ( PDE ) IV抑制劑’諸如羅氟司特（roflumilast) 241 201247669 或GRC-4039 ; (nn)雙重鱗酸二酯酶（pDE) ΠΙ/ιν抑制劑，（〇〇)黃嘌呤衍生物，諸如茶鹼（the〇phylUne)或可可豆驗（theobromine) ; (pp) p38致裂物質活化蛋白激酶 (P38MAPK)抑制劑，諸如ARRY_797 ; (qq)致裂物質活化細胞外信號調節激酶（MEK)抑制劑，諸如ARRY-142886 或ARRY-438162 ; (rr)磷酸肌醇3-激酶（PI3K)抑制劑； (ss)干擾素，包括干擾素β ia，諸如來自Bi〇gen idee之阿福奈（Avonex )、來自CinnaGen之西努克斯（CinnoVex ) 以及來自EMD Serono之利比（Rebif)，以及干擾素β lb，諸如來自Schering之貝他費隆（Betaferon)以及來自Berlex 之倍泰龍（Betaseron)，以及（tt)干擾素α，諸如Sumiferon MP 〇可與本發明之JAK抑制劑組合之適合類皮質激素以及糖皮質激素的特定實例為潑尼龍（prednisolone)、甲潑尼龍、地塞米松（dexamethasone )、dexamethasone cipecilate、萘非可特（naflocort)、地夫可特（deflazacort)、乙酸鹵潑尼松（halopredone acetate)、布地奈德、二丙酸氣地米松（beclomethasone dipropionate )、氫皮質 _ (hydrocortisone)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、氟西奈德（fluocinolone acetonide )、醋酸氟輕松 (fluocinonide)、特戊酸氣可托龍（clocortolone pivalate)、醋丙曱潑尼龍（methylprednisolone aceponate)、標櫚酸地塞米松（dexamethasone palmitoate )、替潑尼旦（tipredane )、醋丙氫皮質_( hydrocortisone aceponate )、潑尼卡酉旨 242 201247669 (prednicarbate )、二丙酸阿克美他松（alclometasone dipropionate )、鹵米松（halometasone )、續庚甲潑尼龍 (methylprednisolone suleptanate )、糠酸莫米他松 (mometasone furoate)、利美索龍（rimexolone )、法呢酸潑尼松龍（prednisolone farnesylate )、環索奈德、丙酸布替可特（butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸迪普羅酮 (deprodone propionate )、丙酸敦替卡松（fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松（fluticasone furoate)、丙酸鹵貝他索（halobetasol propionate)、氣替潑諾（loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松（betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松（flunisolide)、潑尼松、地塞米松碟酸納（dexamethasone sodium phosphate )、曲安西龍 (triamcinolone )、戊酸倍他米松（betamethasone 17-valerate)、倍他米松（betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate )、乙酸氫皮質酮 (hydrocortisone acetate )、氫皮質酮丁二酸鈉 (hydrocortisone sodium succinate )、潑尼龍磷酸納 (prednisolone sodium phosphate )以及丙丁氫皮質_ (hydrocortisone probutate) ° 可與本發明之JAK抑制劑組合之適合Syk激酶抑制劑的特定實例為福法馬替尼（fosfamatinib )(來自Rigei)、 R-348 (來自 Rigel)、R-343 (來自 Rigel)、R-112 (來自

Rigel)、白皮杉醇（？丨(^伽1111〇1)、2-(2-胺基乙胺基)_4-[3-(三氟甲基)苯胺基]嘴啶-5-甲醯胺、R-091 (來自Rigel)、6_[5_ 243 201247669 氟-2-(3,4,5-三曱氧基苯胺基）嘴啶_4·基胺基]_2,2_二曱基 -3,4-二氫-2Η-吼啶并[3,2-b][l,4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯 (R-406，來自Rigel)、ΐ·(2,4,6-三羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基）乙-1·酮、Ν-[4·[6-(環丁胺基)_9H-«票吟-2-基胺基]苯基]-N-甲基乙醯胺（QAB-205，來自 Novartis)、2-[7-(3,4_ 二曱氧基苯基户米唑并[l，2-c]嘴啶_5_基胺基]。比啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽（ΒΑΥ-61-3606，來自 Bayer)以及 AVE-0950 (來自 Sanofi-Aventis ) ° 可與本發明之JAK抑制劑組合之適合M3拮抗劑（抗膽驗劑）的特定實例為嗟托銨（tiotropium )鹽、氧托銨 (oxitropium )鹽、氟托銨（flutropiurn )鹽、異丙托銨 (ipratropium)鹽、格隆敍（giyCOpyrroniurn)鹽、曲司録 (trospium )鹽、紮非那新（zamifenacin )、瑞伐托g旨 (revatropate )、艾帕托酯（eSpatr〇pate )、達羅漠錢 (darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、 Η2·羥基_2,2_雙(2_噻吩基）乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)·1· 氮鏽雙環[2.2.2]辛烷鹽（尤其為阿地銨（adidinium)鹽，更佳為阿地溴敍（aclidinium bromide ))、1-(2-苯乙基)-3-(9H- _9_基羰氧基)-1-氮鏽雙環[2.2.2]辛烷鹽、2- 側氧基-1，2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸内-8-甲基-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基酯鹽（DAU-5884)、3-(4-苯曱基哌嗪小基)小環丁烷基-1-羥基-1_苯基丙-2-酮（NPC-14695 )、胺基吼啶-2-基曱基)哌啶-4-基]-2(RM3,3-二氟_1(R)_環戊基]-2-羥基-2-苯基乙醯胺（J-104135 )、2(R)-環戊基-2-羥基 244 201247669 _N-[1-[4(S)-曱基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺 (J-106366 )、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[l-(4-曱基-3_戊稀基)-4-旅唆基]-2-苯基乙醯胺（J-104129 )、1-[4-(2-胺基乙其）哌啶-1-基]-2(R)-[3,3_二氟環戊-1(R)-基]-2-羥基冬笨基乙 -1-酮（Banyu-280634)、Ν-[Ν-[2-[Ν-[1-(環己基曱基)呢唆 -3(R)-基曱基]胺曱醯基]乙基]胺曱醯基曱基]_3,3,3_三笨基丙醯胺（Banyu CPTP)、2(R)-環戊基_2_羥基_2-苯基乙酸 4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基）-2- 丁块醋（Ranbaxy 364057)、硪化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)·2-側氧基咪唑咬+ 基]-1-曱基-1-[2-側氧基-2-(3-嘆吩基)乙基]χ»比略咬鑌、三氣乙酸N-[l-(3-經基本曱基）小曱基α辰唆鏽基]-Ν-[Ν-[4-(異丙氧基叛基)苯基]胺曱醢基]丄_路胺酿胺、 UCB-101333、馬克氏（Merck’s) 〇rM3、7-内-(2-經基_2 2_ 二苯基乙醯氧基）-9,9-二曱基-3·氧雜·9-氮鏽三環 [3.3.i，o(2,4)]壬烷鹽、碘化职ΜΜ!(4_氟笨基峰側氧基咪唑啶-1-基]-1·曱基-苯乙基）吡咯啶鏽、來自 Novartis之溴化反_4·[2_[羥基_2,2_(二噻吩_2_基）乙醯氧基Η-曱基-1-(2-苯氧基乙基)Τ»底啶鏽（412682)、7_(2,2_二苯基丙醯基氧基）_7,9,9_三甲基_3_氧雜冬氮鑌^ ^ [3.3」1.〇 2,4*]壬燒鹽、7_經基_7,9,9-三曱基_3•氧雜冬氮鐵三環P.3.1，0*2,4*]壬烷9-曱基-9H-H-9-曱酸酯鹽，其全部均視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體錢其混合物之職，且視航呈錢軸容性酸加成鹽气在所述鹽中，氣化物、漠化物、破化物以及曱績 245 201247669 酸鹽為較佳。可與本發明之JAK抑制劑組合之適合β腎上腺素激導性促效劑（β2-促效劑）的特定實例為硫酸特布他林 (terbutaline sulphate )、反丁稀二酸依福莫特羅（eformoterol fumarate)、反丁婦二酸福莫特羅（formoterol fumarate)、班布特羅（bambuterol)、異丁特羅（ibuterol)、鹽酸異丙腎上腺素（isoprenaline hydrochloride )、多培沙明 (dopexamine )、間經異丙腎上腺素（metaprotenerol)、妥洛特羅（tulobuterol )、鹽酸丙卡特羅（procaterol hydrochloride )、鹽酸西貝奈迪（sibenadet hydrochloride )、鹽酸馬布特羅（mabuterol hydrochloride )、硫酸沙丁胺醇 (albuterol sulphate )、硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulphate )、沙曱胺醇（salmefamol)、羥萘曱酸沙美特羅（saimeterol xinafoate)、鹽酸卡莫特羅（carmoterol hydrochloride)、鹽酸(R)-沙丁胺醇（(R)-albuterol hydrochloride )、鹽酸左旋沙丁胺醇（Levalbuterol hydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride )、鹽酸（-)-沙丁胺醇（㈠_Salbutam〇1 hydrochloride )、福莫特羅、酒石酸（r，r)_福莫特羅 ((R，R)-Formoterol tartrate )、酒石酸福莫特羅（Arformoterol tartrate )、續醯特羅（sulfonterol )、硫酸貝多拉君 (Bedoradrine sulphate )、茚達特羅、鹽酸川丁特羅 (Trantinterol hydrochloride )、鹽酸米維特羅（Milveter〇1 hydrochloride)、奥達特羅（Olodaterol)、氫溴酸非諾特羅 (fenoterol hydrobromide )、氫溴酸利米特羅（rim〇ter〇1 246 201247669

hydrobromide )、鹽酸利普特羅（riproterol hydrochloride )、維蘭特羅（Vilanterol)、溴沙特羅（broxaterol)、鹽酸α比布特羅（pirbuterol hydrochloride)、曱績酸比托特羅（bitolterol mesylate)、鹽酸克侖特羅（clenbuterol hydrochloride)、 AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、 GSK-96108卜4-P_[3-(lH-苯并咪唑-1-基)-1，1-二曱基丙胺基Η-羥乙基]_2-(4-曱氧基笨曱基胺基)苯酚、1-[2Η-5-羥基 -3-側氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1·[2Η-5-羥基-3-側氧基苯并噁嗪-8_基]-2_[3-(4-二甲氧基苯基 (domethoxyphenyl) )-2-曱基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基 -3-侧氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、 SM-110444、RP-58802B、LAS 100977 (阿貝特羅 (abediterol)以以及 PCT 專利申請案第 WO 2007/124898 號、第 WO 2006/122788A1 號、第 WO 2008/046598 號、第 WO 2008095720 號、第 WO 2009/068177 號以及第 WO 2010/072354號中所述之化合物。可與本發明之JAK抑制劑組合之適合磷酸二酯酶IV (PDE IV )抑制劑的特定實例為二順丁烯二酸笨芬群 (benafentrine dimaleate)、依他σ坐醋（etazolate)、登布茶驗 (denbufylline )、咯利普蘭（r〇liprairi )、西潘茶驗 (cipamfylline )、紮達維林（zardaverine )、阿羅茶驗 (arofylline )、非明司特（filaminast)、泰魯司特（tipelukast)、 247 201247669

托非司特（tofimilast)、吡拉米司特（pidamilast)、托拉芬群（tolafentrine)、美索普蘭（mesopram)、鹽酸屈他維林 (drotaverine hydrochloride )、利瑞司特（lirimilast )、羅氟司特、西洛司特（cilomilast)、奥格司特（oglemilast)、阿普司特（apremilast)、替托司特（tetomilast)、非明司特、 (R)-⑴_4_ [2-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基)-2-苯乙基]吼啶 (CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯曱基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-侧氧基乙醯胺（GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟曱基）腺嘌呤（NCS-613)、 N-(3,5-二氯-4-吡啶基)·8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺（D-4418 )、 3-[3-(環戊基氧基)_4_曱氧基苯甲基]-6-(乙胺基)-8_異丙基 -3H-嘌呤鹽酸鹽（V-11294A)、6-[3-(N，N-二曱基胺曱醯基) 苯基磺醯基]-4-(3-曱氧基笨胺基)_8-曱基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽（GSK-256066 )、4-[6,7-二乙氧基·2,3-雙(經甲基)萘-1-基]-1-(2-曱氧乙基）η比啶 _2(1Η)-酮（Τ-440 )、（-)-反 -2-[3'-[3-(Ν·環丙基胺甲醯基)_4_側氧基-1,4-二氫-1,8-咬 -1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷甲酸、ΜΚ-0873、CDC-801、 UK-5_(H、BLX-914、2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙曱氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己小酮、順μ-氰基-4-(3_環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己小醇、5⑻-[3_(環戊氧基)_4_ 曱氧基苯基]-3(S)-(3-曱基苯甲基）哌啶_2-酮 (IPL-455903 )、ONO-6126 ( Eur Respir J 2003、22(增刊 45): Abst 2557)以及PCT專利申請案第w〇 03/097613號、第 WO 2004/058729 號、第 WO 2005/049581 號、第 WO 248 201247669 2005/123693 號、第 WO 2005/123692 號以及第 w〇 2010/069504號中所主張之化合物。可與本發明之JAK抑制劑組合之適合碟酸肌醇3_激酶（PI3K)抑制劑的實例為2-曱基-2-[4-[3-甲基側氧基 -8-(3-喧琳基)-2,3-二氫-1H-咪唾并[4,5-c]喧琳小基]苯基] 丙腈（BEZ-235 ’ 來自 Novartis)、CAL-101 (來自 Calistoga

Pharmaceuticals )以及N-乙基-Ν’-[3·(3,4,5-三甲氧基苯胺基) 吼啶并[2,3-b]吼嗪-6-基]硫脲（AEZS-126，來自Aeterna Zentaris ) 〇本發明之式（I)化合物以及組合可用於治療脊髓辦生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，其中預期使用JAK抑制劑具有有益作用，例如類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病（諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病）、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癖。組合產品中之活性化合物可在同一醫藥組合物中共同投與或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中投與。預期所有活性劑將同時或時間上極接近地投與。或者，一或兩種活性劑可在上午投與而其他活性劑在一天中務晚的時候投與。或在另-方案巾’―或兩種活性劑可每曰投與兩次而其他活性劑每日投與一次，其與每日兩次給 249 201247669 藥中之-次同時進行’或分開進行。較佳至少兩種且所有活性祕同時投與。較鞋少兩紅更制將以混合物形式投與。 1則本發明亦’-種本發明之化合物與—或多種治療劑之組合產品’其用於治療易藉由抑制傑納斯^酶 (JAK)來改善之病理學病狀或疾病，詳言之，其中所述理學病狀或疾病是選自㈣增生性触、白血病、淋巴孽、病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免：二導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理 :病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎x、 =喘、慢性阻塞性肺病（C()PD)、異位性皮膚炎以及牛皮癖0 本發明亦涵蓋本發明之化合物與—或多種其他治療 ^組合的用途’其用於製造供治療此等疾病之調配樂劑。，發明亦提供-種治療易藉由抑制傑納斯激酶（JAK) 病理學病狀或疾病的方法，詳言之，其中所述病予病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡財體_ ; 官職财反應；免疫二“疾病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理 =或疾献選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發法腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮而、慢錄塞輯病（⑽D)、異健㈣炎以及牛皮 250 201247669 癬’所述方法包括投與轉有效量之本發明化合物與一或多種其他治療劑的組合。視待治療之病症性質而定，本發明之組合中的活性化合物可藉由任何適合之途徑來投與，例如經口（以糖漿、錠劑膠囊、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形式）’局部（以乳膏、軟膏、洗劑、鼻用喷霧或氣溶膠等形式），藉由注射（皮下、皮内、肌肉内、靜脈内等）或藉由吸入（以乾粉、溶液、分散液等形式）。組合中之活性化合物（亦即本發明之吡啶衍衍生物）以及其他視情況存在之活性化合物可在同一醫藥組合物中共同投與或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中投與。本發明之一個實施例由一種分裝部分之套組組成，其包括本發明之°比咬-2(1H)-酮衍生物以及關於與另一種活性化合物同時、同步、分開或依序組合使用之說明書，所述活性化合物適用於治療脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾病以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及發炎性疾病，更特定言之，適用於治療類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬。本發明之另一實施例由一種包裝組成’其包栝本發明之吡啶-2(1H)_酮衍生物以及另一種活性化合物，所述活性化合物適用於治療脊髓增生性病症、白血病、淋巴惡性疾 251 201247669 病以及實體腫瘤；骨趟以及器官移植排斥反應；免疫介導疾病’更特定言之’適用於治療類風= =膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻Λ肺病 (COPD)、異位性皮膚炎以及牛皮癖。醫藥組合物本發明之醫藥組合物包括本發明之化合物學上可接受之稀釋劑或載劑。〃如本文巾所❹’術語醫藥組合物是指以下之混合物.-或多種本文所述之化合物，或其生理學上/醫藥溶地物、立體異構體、_ 生物或其刖樂，與其他化學組分，諸如生理學上/ 可接受之載劑以及賦形劑。醫藥組合物之有將化合物投與生物體。如本文中所使用，生理學上/醫藥學上可接受劑是生物體產生顯著刺激且不會消除所投與化合物之生物活性以及性質的載劑或稀釋劑。本發月提供包括本發明之化合物以上可接受之稀釋劑或載劑以及—或多種其他治療劑的醫藥組合物，其用於治療易藉由抑制傑納斯激酶（皿）來改善之病理學病狀或疾病，諸如先前所述之疾病。本發日 =於二於治療易藉由抑制傑納斯激酶(jak) 來改善之病理予病狀或疾病的本發明醫藥組合物，詳言之’其㈣麵料絲或雜是選自相射性病症、 252 201247669 排斥㈣《及器官移植其中所述病理學病狀或 ^蚁Γ生鼻炎孝喘、慢性阻塞性肺病（c〇一皮理學病狀或疾病是選自脊辦〇4心中所述病性疾咖眘㈣i 病症、白血病、淋巴惡及實體軸；骨髓以及器官移植排斥反應；免疫病以及發炎性疾病，更特定言之，其中所述病理 :病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、乾眼、㈣膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮瑞、慢性阻塞性肺病（C〇PD)、異位性皮膚炎以及牛皮癬’所述方法包括投與治射效量之本發明醫藥組合物。本發明亦提供醫藥組合物，其包括至少式（1)化合物其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分以及醫藥學上^接欠之賦形劑（諸如載劑或稀釋劑）。所述活性成分可佔所述組合物之0.001重量％至99重量％、較佳〇.〇1重量％至9〇重量％，此視調配物之性質以及在施用之前是否作進一步稀釋而定。組合物之構成形式較佳適於經口、吸入、局部、經鼻、直腸、經皮或可注射投與。適用於傳遞本發明化合物之醫藥組合物以及其製備 253 201247669 方法將對熟習此項技術者顯而易知。所述組合物以及其製備方法可見於例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins， Philadelphia，Pa., 20(H。與活性化合物或所述化合物之鹽混合形成本發明之組合物的醫藥學上可接受之賦形劑自身為熟知的且實際所用之賦形劑尤其視投與組合物之預定方法而定。賦形劑實例包含（不限於）碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖以及各類型澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油以及聚乙二醇。適用於調配本發明化合物之其他載劑可見於

Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版， Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，Pa” 20(H。 i)經口投與本發明化合物可經口投與（administered orally)(經口投與（peroral administration);經口⑽，拉丁文））。，口投與包括吞咽，以使化合物自腸吸收且經由門靜脈循環傳遞至肝臟（肝首次代謝），且最終進入腸胃（GI)道。用於經口投與之組合物可採用錠劑、延遲型錠劑、舌下鍵齊j #囊、吸入型氣溶膠、吸入型溶液、乾粉吸入劑或液體製劑（諸如混合物、溶液、_、糖漿或懸浮液）之形式戶斤有形式均含有本發明之化合物；所述製劑可藉，此項技術中熟知之方法來製備。活性成分亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。當組合物呈鍵劑之形式時，可使用通常用於製備固體 254 201247669 調配物之任何醫藥載劑。所述載劑之實例包含硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠（acacia)、硬脂酸、澱粉、乳糖以及蔗糖。，錠劑可藉由視情況與一或多種辅助成分一起壓縮或模製來製備。壓製錠劑可藉由在適合之機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合之呈自由流動形式（諸如粉末或顆粒）的活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合之機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物的混合物來製備。所述錠劑視情況可包覆包衣或經刻痕且可進行調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。對於錠劑形式，視劑量而定，藥物可由1重量％至80 重量°/〇劑型製成’更通常由5重量％至6〇重量％劑型製成。除藥物外，錠劑一般亦含有崩解劑。崩解劑之實例包含羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯羧曱纖維素鈉、交聯聚維_、聚乙烯吼咯啶酮、曱基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉以及海藻酸鈉。崩解劑一般將構成劑型之i 重量％至25重量％、較佳5重量％至2〇重量％。黏合劑一般用以賦予錠劑調配物以黏著品質。適合黏合劑包含微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠以及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖 255 201247669 (單水合物、噴霧乾燥單水合物、無水物及其類似物）、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、殿粉以及二水合磷酸氮鈣。錠劑亦可視情況包含表面活性劑’諸如月桂基硫酸鈉以及聚山梨醇酯80，以及滑動劑，諸如二氧化矽以及滑石。當存在時，表面活性劑之量通常為錠劑之0.2重量％至5重量％，且滑動劑通常為錠劑之 0.2重量％至1重量％。錠劑亦一般含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸辞、硬脂醯反丁烯二酸鈉，以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑之存在量一般為錠劑之〇 25重量 %至10重量％，較佳為錠劑之0.5重量。/。至3重量％。其他1知成分包含抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑以及掩味劑。例不性旋劑含有至多約80重量％藥物、約1〇重量％至約90重量％黏合劑、約〇重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量0/〇至約1〇重量％崩解劑，以及約〇25重量％至約 10重量°/。潤滑劑。_摻合物可經直接壓縮或藉由札親來壓縮形成錠劑。_摻合物或摻合物之部分或者可在驗之月】、、呈漁式成^粒乾式成粒或炫融成粒、熔融凝結或擠壓。最終郝物可包含1多層且可包覆包衣或未包覆包衣；或囊封。疑劑之調配物詳細討論於「Pharmaceutical Dosage F_S:施细，第1 卷」，H. Liebennan 以及 L. Lachman， Marcel Dekker，N.Y.，i98〇中。 256 201247669 當組合物呈膠囊形式時，任何常規囊封均適合，例如在硬明膠膠囊中使用上述載劑。當組合物呈軟明膠膠囊形式時’可考慮通常用於製備分散液或懸浮液之任何醫藥載劑，例如水性膠（aqueous gum)、纖維素、矽酸鹽或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。用於經口投與之固體調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、乾向釋放以及經規劃釋放。適合之經修飾釋放調配物描述於美國專利第 6，1〇6,864號中❶其他適合釋放技術（諸如高能分散以及滲透以及包覆包衣之粒子）之細節可見於Verma等人，

Pharmaceutical Technology 〇n-iine,叫2)，M4 (2〇〇1)中。 WO 〇〇/35298中描述使用口嚼錠來達成控制釋放。此等參考文獻之揭露内容以全文引用的方式併入本文中。液體調配物包含懸浮液、溶液、糖漿及醜劑。所述調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑且通常包含載劑°， t如ίΠ、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之二之:溶鹽或其他衍生物與例域糖匕; 上可=與包::=，活性化合物或丄學及懸浮劑或調味劑液體調配口腔黏臈空物亦可藉由例如自藥囊復原固體來製備 111_經口腔黏膜拇组本發明化合物亦可經由口腔_投與。在 201247669 腔内’樂物傳遞分為三類：（a)舌下傳遞，其經由為口腔底面加襯之黏膜來全身傳遞藥物，⑻頰_遞，轉由為頰部加襯之黏膜_嗔）投與藥物，以及㈦遞’其將藥物傳遞至口腔中。經由口腔黏膜投與之藥品可使用以下來設計：黏膜黏 ^劑（mucoadhesive)、快速溶解錠劑以及固體口含_配，其用以下調配：一或多種黏膜黏著性（生物黏著性）聚合物（諸如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖 =素納、㈣基甲基纖維素、經乙基纖維素、聚乙婦醇、聚異丁職聚異戊二烯）；以及σ絲膜渗透增_ (諸如 :醇、丁酸、普萘㈣（ρπ)ρ刪bl)、錄基硫酸鈉以及 iii)吸入招與本發明化合物亦可吸入投與，通常呈來自乾粉吸入器 =乾粉的形式（單獨；呈混合物形式，例如呈與 =摻合物的形式；或呈混合組分粒子形式，例如與諸㈣月曰醯膽鹼之磷脂混合），或呈來自加壓容器、泵、噴灑器 spray)、霧彳❻（atGmize〇(較佳為使用電㈣動力學來生細霧之霧化器）或喷霧If (nebulizer)(使用或未使用推進劑，諸如^2-四氟乙烧或七氣丙氣溶膠噴霧的形式。對於鼻内使用，散射包含生物點著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。用於藉由吸入表面傳遞至肺之乾粉組合物可例如以例如明膠之膝囊以及藥筒（論idge)或例如層壓㈣之 258 201247669 發泡藥（blister)形式提供，以用於吸入 =物:般含有用於吸入本發明之化合物 ::末質K諸如乳糖或殿粉)之粉末混合物。= 使=孔糖。母-膠囊或藥筒一般可含有介於〇〇〇㈣ U瞒更佳_-5毫克活性成分或等量之其醫藥學上可接又之孤。或者，活性成分可在無賦形劑之情況下提供。接，配物之包裝可適合於單位劑量或多劑量傳遞。在多劑罝傳遞之情況下，槪物可舰計量或在使用時計量。因此’乾粉吸入器分為三組：（a)單次劑量、（b 劑量以及（c)多劑量裝置。平對於第-類型之吸入器，單次劑量已由製造商稱量至小容器中，其主要是硬明膠膠囊。膠囊必須自獨立盒子或容器取得且插入吸入器之接收區中。接著，膠囊必J用針或切刀（cutting blade )打開或穿孔以允許在吸入期間一部分吸入空氣流穿過膠囊以帶走粉末或藉助於離心力經由^ 等開孔自膠囊排出粉末。吸入後，空膠囊必須再次自吸入器移除。插入以及移除膠囊通常需要拆開吸入器，此操作對於一些患者可能是困難及麻煩的。與使用硬明膠膠囊來吸入粉末有關之其他缺點是（a) 防止自周圍空氣吸收水分之能力弱、（b)關於在膠囊預先暴露於極端相對濕度（此會引起斷裂或凹痕（indenture)) 後打開或穿孔之問題以及（c)可能吸入膠囊碎片。此外，對於多種膠囊吸入器，已報導不完全排出（例如Nielsen 等人，1997)。 259 201247669 如WO 92/03175中所述，一些膠囊吸入器具有倉匣 (magazine)，可自所述倉匣將個別膠囊轉移至接收室，在所述接收室中進行穿孔以及排空。其他膠囊吸入器具有的旋轉倉匣帶有可與空氣導管成一直線以排出劑量之膠囊室 (例如WO91/02558以及GB 2242134)。其包括多單位劑量吸入器以及發泡藥吸入器之類型，其在盤狀物或帶狀物^ 供應有限量之單位劑量。與膠囊吸入器相比，發泡藥吸入器提供對藥劑之較好防潮保護。藉由在覆蓋物以及發泡箔上穿孔或藉由剝開覆蓋箔來獲得粉末。當使用發泡條狀物替代盤狀物時，可辦加劑量數目，但患者更換空條狀物是不方便的。因此，^ 有所併有之劑量系統的所述裝置通常是拋棄式的，其包; 用於傳送條狀物且打開發泡袋之技術。、多劑量吸入器不含有預先量測數量之粉末調配物。其由相對大的容器以及必須由患者操作之劑量量測元& (dose measuring principle)組成。所述容器帶有藉由體積排量（volumetric displacement)個別地與粉末塊分離之多個劑量。存在多種劑量量測元件，包含可旋轉膜（例如 EP0069715)或盤狀物（例如 GB 2041763 ; EP 0424790 ; DE 4239402以及EP 0674533)、可旋轉圓柱體（例如Ep 0166294 ; GB 2165159 以及 w〇 92/09322)以及可旋轉錐台（例如WΟ 92/00771 )，全部均具有必須填滿來自容器之粉末的空腔。其他多劑量裝置具有量測滑塊（例如us 5201308以及WO 97/00703)或量測活塞，其具有局部或 260 201247669 圓周凹槽以將一定體積之粉末自容器移動至傳遞室或空氣導管中（例如 EP 0505321、WO 92/04068 以及 W〇 92/04928 );或量測滑塊，諸如Genuair® (以前稱為 Novolizer SD2FL ) ’其在以下專利申請案中有描述：第 W097/000703 號、第 W003/000325 號以及第 W02006/008027 號。可再現劑量量測是多劑量吸入器裝置之主要關注事項之一。粉末調配物必須展現良好且穩定的流動性質，因為劑量量測杯或空腔之填充主要受地心引力之影響。對於再裝載型單次劑量以及多單位劑量吸入器，劑量量測精確度以及再現性可由製造商確保。另一方面，多劑量吸入器可含有較高數目之缝H般可減少量之處理次數。、則因為多劑量裝置巾之吸人空氣流通f徑直穿過劑量量測空腔’且因為多劑量吸人器之大塊且剛性的劑量量測系統不能由此吸Μ氣流猶，所以容易自雜帶走粉塊且在排出期間獲得極少去聚結。因此，獨立崩解構件是必需的。然而，實際上，其不總是吸入ϋ設計之-部分。由於㈣量裝置巾高數目之量^必須使空氣導管之内壁以及去聚結構件上的粉末= 著力最小且/或必須可能地定期清潔此等部件，而不影置中之剩餘劑量。一些多劑景明λ势Β 士士曰展 H > 及入器具有拋棄式藥物容器其T在已服用規疋數目劑量後進行更換（例如购 261 201247669 ^007G3 )。對於具有拋棄式藥物容器劑量吸入器，對防止藥物積累之要求甚至更^ f生夕膠形本發明之組合物可以氣溶 :入=:2壓下喷射藥理活性物質之溶液以致產生ΐ =，==== 氣入器)傳遞之氣溶膠。適合於吸入之合適之丨可為财液或溶液且—般含有活性成分以及合物，尤其:氫::氟：物ίΐ之她氟-正*、尤其為，，丨，四氟乙烧、丨，1，1，2,3,3,3^ 作推進#i7，、齡物。二氧化碳或其他合適之氣體亦可用中熟合物可無賦賴或可視情況含有此項技術或_3 物賦形劑，諸如界面活㈣1 (例如油酸存在用^以广及共溶劑（例如乙醇）。加壓調配物一般將保合==閥)封閉且與具備吸口一用於藉由吸入投與之藥劑宜具有受控粒徑。用於吸入 262 201247669 线巾之最絲徑通料_微米，較佳為2 :。=入到達小氣管時，尺寸大於2〇微米之粒子一般：匕為達成此等粒徑，可_ f知方法（例如藉…過、小所產生之雖成分之粒子尺寸。所需部分可藉氣分級或過篩來分離出。所述粒子較佳將為結晶形式。二由於微粉化粉末之不良流動性以及極麟結難以達成其高劑量再現性。為改良乾粉組合物之效率勢子在吸入器巾時應較大，但在排Α至呼吸射時應，因此’ -般使麟如乳糖或葡雜之賦_。在本發明中。賦形劑之粒徑通常將比狀之_大得多。’ 糖時’其通常將以經研磨之乳糖（較佳為結晶人: 糖）形式提供。平义。礼加壓氣溶膠組合物一般將填充至裝備有閥門（尤1 計量閥）之罐中。罐可視情況塗有塑膠材料，例=如 W096/3215G中所述之氟碳聚合物。將罐與適合於頻遞之致動器配合。 f iv) 經鼻黏膜措與本發明化合物亦可經由鼻黏膜投與。經鼻黏膜投與之典型組合物通常藉由計量、霧化喷霧栗來施用，且呈視情況與習知賦形劑（諸如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑以及黏度調節劑）組合之惰性媒劑（諸如水）中之溶液或懸浮液的形式。 v) 非經腸投輿本發明化合物亦可直接投與血流、肌肉或内臟中。適 263 201247669 :於非，投藥之方法包含靜脈内、動脈内、腹膜内、輔摘用於、尿相、胸㈣、如、肌肉㈣及皮下。

St ^之裝置包含針（包含微針）注射器、無針左射器以及輸注技術。越、，經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如以及緩衝劑（較佳至3至9之PH值），但 ^ ’其可經較適當地她為㈣非水性溶液或 ==乾燥形式以與適合媒劑（諸如無菌無熱原質水）結蚀田^ 物藉由綠來製備雜腸調配物可 =1¾此項技術者所熟知之標準醫藥技術來輕易實現。製備非經腸溶液中所用之本發明化合物用適當調峨術（諸如财轉朗_)來g藉由使佟J於非經腸投與之調配物可調配為即刻釋放门及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控獅放，向釋H經簡釋放。因此，可將本發明化合物觀為固體、半關或 PGLA微球體 vi)表面投與植入儲槽之形式投與，從而提供活性化合物經修飾3 放。所述調配物之實例包含藥物塗佈之血管内支架以及本發明化合物亦可表面投與皮膚或黏膜，亦即經或經皮投與。祕此目的之㈣娜物包含_、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏劑、軟膏、敷粉、敷料、泡沐、膜、/皮 264 201247669 亦體植入物、海綿、纖維、綁帶以及微液體礦: 典型載劑包含醇、水、礦， θ丙—醇、聚乙二醇以及丙二醇。可，有穿透增參相Wphann ::=gan_ 年州法以及微針或無針注波電透法、超音波導入飾釋^於與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放，向釋放以及經規則釋放。迎丄差直陰道内将年本發合物可經直腸或經陰道，例如以检劑、子宮 I喊投與。可可脂為傳統_基劑，但適當時 =用各種替代物。用於經直腸/經陰道投與之調配物可調 2即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、制觀、脈動槪、控放、糾釋放以及經規劃釋放。 viii)經眼枵鱼本發明化合物亦可直接投與_或耳朵，通常以等張、PH值經調節、錢生雜水巾之微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑的形式投與。翻於經眼以及經耳投與之其他調配物包含軟f*、生物可降解（例如可吸收凝膠海棉、膠原蛋白）以及不可生物降解（例如聚碎氧）植入物、糯米紙囊劑、透鏡以及微粒或小泡系統，諸如囊泡（ni〇麵〇或 265 201247669 脂質體。可併有聚合物，諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物（例如羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素），或異元多醣聚合物（例如結冷膠），以及防腐劑（諸如氣化笨曱烴銨）。所述調配物亦可藉由離子導入法傳遞。用於經眼/經耳投與之調配物可調配為即刻釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包含延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放或經規劃釋放。 ix)其他__ 本發明化合物可與可溶性大分子實體（諸如環糊精以及其適合衍生物或含聚乙二醇之聚合物）組合以改良其溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性及/或穩定性以便用於任何上述投藥模式。。活性化合物之投與量將視所治療之個體、病症或病狀 =嚴重度、投藥速率、化合物處置以及指定醫師之判斷而定。然而，有效劑量通常在以下範圍内：每日〇〇1_3〇〇〇毫克、更佳0.5-1000活性成分或等量之其醫藥學上可接受之鹽。日劑量可在每日—或多次治療、較中投與。較佳地，本發明之醫藥組合物以適用於經口、吸入或表面投與（經口或吸人投與為尤其較佳）之形式構成。醫藥調配物宜可以單位劑型呈現料藉由藥劑術中熟知之任何方法製備。、組合物較佳呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量式氣 266 201247669 溶膠劑量，以使患者可投與單次劑量。當然，達成治療效果所需之各活性劑的量將隨特定活性劑、投藥途徑、所治療之個體以及所治療之特定病症或疾病而變化。引用以下製劑形式作為調配物實例：調配物實施例調配物實例1(口服懸浮液）成分量活性化合物 3毫克檸檬酸 0.5公克氯化納 2.0公克對羥基苯曱酸曱酯 0.1公克粗糖 25公克山梨糖醇（70%溶液） 11公克 Veegum K 1.0公克調味劑 0.02公克染料 0.5毫克蒸餾水適量補足至100毫升調配物實例2(用於經口投與之硬明膠膠囊）成分量活性化合物 1毫克乳糖 150毫克硬脂酸鎂 3毫克調配物實例3 (用於吸入之明膠藥筒） 267 201247669

調配物實例4 (用於使用乾粉吸入器（Dpi)吸入之調配物）成分活性化合物（微粉化） —_ 15毫克乳糖一~毫克不影響、變更、改變或修飾所述化合物、組合或醫藥組合物之基本態樣的修改包含在本發明之範疇内。不〜響變更、改變或修飾所述化合物、組合或醫藥組合物之基本態樣的修改包含在本發明之範疇内。【圖式簡單說明】

Ml *\\\ 【主要元件符號說明】無調配物實例5 (用於MDI之調配物）

10公克適量補互至200毫升 268

Claims

201247669 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物： ΝΗ^Χ^γ (R3-C-R4)m

Ri 式（I) 其中， m為 0、i、2或3; X以及Y各自獨立地表示氮原子或_CR5基團，其中χ 以及Y中之至少一者表示-CR5基團； A以及B各自獨立地表示氮原子或-CR6基團，中a 以及B中之至少—者表示_Cr6基團； ’、 W表示選自基團、_(crsR9)_基團、_〇_或各之連接基團； Rl表示氫原子；直鏈或分支鏈CrQ烷基；CrC4鹵羥烷基；Ci_C4 烷氧基；C3-CH)環烷基；C3-C10 單環或雙環C6_C14芳基；含有至少-個選自〇、自0、s 1^§雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選及N之雜原子的5至14員雜環基；或·(αί2)η， 269 201247669 -C(〇MCH2VNRh)Ru基團；其中n，以及n為G、其中所述環，、環稀基、芳基、雜芳基以及t狀未經取代或經-或多個選自以下之取代基子、氰基、直鏈或分支鏈crC遺基、CrC4岐基羥烷基、CrC4烷基磺醯基、CVC7環烷基、苯基、吡^ 4 忒A梵成畈啶基； ' 員有至少 R2以及A备目獨立地表示氫原子；南素原子直鏈或分姨豳錄；Ci_c邊户f C3-C1G環烷基，C3-C1()環烯基；單環或雙環C6_c —二. 含有至卜個選自o、s以及N之雜原子的= : 基；含有至少一個選自0、S以及N之雜原子的5至1 員雜環基’或為單環CVC9芳基或5至9員雜芳基與5 環烧基或㈣基齡的雙環基，所述料基或至少一個選自0、S以及N之雜原子，义土 3 其中所述環烧基、環稀基、芳基、雜芳基以及雜環a，以及所述為單環C6-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9土員環烷基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鍵cA 烷基；CrC4鹵烷基；CrC4羥烷基；c^c；7環烷基；單環或雙環Q-Ch芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自〇、s以及雜原子的5至14員雜環基；·γΗ2)卜3CN基團；-(CHJnOR]〗基團；-NR10Rn 基團；·NRl〇c(〇)_(CH2)n_Rii 基團； •NI^qOHCHA-NRuRu基團；-C(〇HCH2)i 3_Cn 基團； 270 201247669 -c(〇HCH2)n-Ru 基團；-(CH2)n，-C(O)-(CH2)n-NR10R„ 基團；_(CH2)n，_S⑼基團；_(CH2)n， -SaMCHOnNRwRu 基團或·NR^StOMCHANRnRu 基團；其中各η·以及n為〇、i或2 ; R3以及R4各自獨立地表示氫原子、CrC4鹵烷基、 crC4羥烷基或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：CrC4烷氧基、氰基、CVC7環烷基、苯基、π比啶基、嘧啶基或哌啶基； R5表不氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈Ci_C6 烧基；crc4 i燒基；CrC4經烧基；C3_C⑺環烧基；C3_c]〇環烯基；單環或雙環C6_Cl4芳基；含有至少一個選自〇、 S以及N之雜原子的5至14員雜芳基或含有至少一個選自0、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，其中所述環烧基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經-或多個選自以下之取代基取代：齒素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6院基、CrC4 _絲、LG 城基、CVC7觀基、苯基、料基、錢基、旅唆基或 -QOHCHA-NR^R^基團；其中η為（^或^ r7、r8以及r9各自獨立地表示氫原子、Ci_c』烧基、 Hi經1 基分支鏈Μ6燒基，所述絲未經取代或經-或夕個選自以下之取代基取代：Μ遺氧基基、c3-c7環絲、苯基、κ基κ基或娘咬基； Ru^Rn以及R12各自獨立地表氣 A、r r絲p使·+' 士乳你卞、LrC4鹵烷基CrQ錢基或直鏈或分支鏈Cl%烧基，所述院基未 271 201247669 經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：crc4烷氧基、氰基、C3-C7環烧基、苯基、η比咬基、嘴咬基或η底咬基；或在（i) -NR10RU、_(CH2)n，-CXOHCHJn-NRioRn 或 -(CH2)n. -S(0)2(CH2)nNR丨0R丨丨基團中，R10 以及 Rn 連同 R1〇以及Ru基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基’所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：齒素原子、羥基、氰基、_CHf2基團或_Cf3 基團’或在（ii ) _NRl〇C(0)_(CH2)n_NRllR12 或 -NR10S(O)2(CH2)nNRnRi2 基團中，Rl丨以及 r12連同以及Rl2基團所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代.南素原子、經基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 01為〇或1至3之整數；、X以及Y各自獨立地表示氮原子或_CR5基團，其中X 以及^中之至少—者表示·％基團；以及B各自獨立地表示氮原子或-CR6基團，其中A 以及B中之5小 ^ 1至夕一者表示-CR6基團；拉甘胡.、選自-NRr基團、-(CR#9)-基團、_0_或_8-之連 Rj表干_ κ “風原子；直鏈或分支鏈crc6烷基；Crc4鹵 xs ,ια. «. 、元土 ’ C1-C4 院氧基；C；3-Ci〇環烧基 ’ C；3-C10 s 環或雙環C6c14芳基；含有至少-個選自0、之雜原子的5至14員雜芳基或含有至少一個選 272 201247669 自〇、s^N之縣子的5至其中所述環絲、環埽基員雜^基’ 未經取代或經-或多_選自土、雜方基以及雜環基子、氮基、直鏈或分支鏈代基取代：岐原經院基、CVC道基顧基、“ 絲、CA 嘧啶基或哌啶基；兀土本基、吡啶基、 R2以及RA自獨立地表示氫原子；时直鏈或分支鏈CrC6烷基；c c Λ 、，、，虱土，㈣◦環絲;C3-Cl◦環稀基;^ 含有至少-個選自0、Sj^n==CA芳基: 基;含有至少-個選自〇、s以及N之雜員雜芳員雜環基；或為單環C6_c9芳基或5至9員員環烷基或雜環基稠合的雙ΙΑ. 二土η 古^丨、-麵6。。基Μ料基或雜環基含有至y個選自0、s以及]^之雜原子，其中:述環絲、輯基、芳基、料基以以及所述為轉芳基或5至9員雜綠與5至9員環烧基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經—或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子；氰基；直鏈或分支鍵cA 烧基；crc4鹵烧基；Cl_c4經烧基；c3_c7環烧基；單環或雙環C6-C14芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜芳基；含有至少—個選自〇、s以及n之雜原子的5至14員雜環基；_(CH2)] 3CN基團；_(cH2)n〇Rn A ffl ； -NR^R,, ^ ® ； -NR10C(O)-(CH2)n.Ru ^ ® ； NR10C(〇HCH2)n-NR„R12 基團；_c(〇)_(CH2)i rCN 基團； 273 201247669 -CXOMCHA-Rn 基團；-C(O)-(CH2)n-NR10Rn 基團； -S(0)2(CH2)nR„ 基團；-S(O)2(CH2)nNR10Rn 基團或 -NR10S(O)2(CH2)nNRuR12 基圑；其中各n為0、1 或2; R3以及R>4各自獨立地表示氫原子、C1-C4鹵烧基、 crc4羥烷基或直鏈或分支鏈crc6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：crc4烷氧基、氰基、c3_c7環烷基、笨基、吼啶基、嘧啶基或哌啶基； r5表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈crc6 烧基；C「C4函烧基，C1-C4經烧基，C3-Ci〇J哀烧基，C3-C10 環烯基；單環或雙環c6-c14芳基；含有至少一個選自0、 S以及N之雜原子的5至14員雜芳基或含有至少一個選自0、S以及N之雜原子的5至14員雜環基，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：齒素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4鹵烷基、CrC4 經烧基、Qj-C7環烧基、苯基、π比咬基、嘴咬基、派嗓基或 -C(O)-(CH2)n-NR10Ru 基團；其中 η為 0、1 或2; r7、以及R9各自獨立地表示氫原子、CrC4鹵烷基、 CrC4羥烷基或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：CpQ烷氡基、氣基、C3-C7環烧基、笨基、σ比咬基、嘲咬基或派咬基； R10、R"以及Ri2各自獨立地表示氫原子、Ci-C4鹵院基、CrC4羥烷基或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：CrC4烧氧 274 201247669 基、氰基、c3-c7環燒基、笨基”比咬基、射基或娘咬基。 3. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之化合物，其中W表示選自以下之連接基團 -NR7-基團或-(Cr8R9)·基團，其中&、心以及r9如申請專利範圍第1項所定義；且其中w較佳表*_NR7_基團，其中R?如申請專利範圍第1項所定義。 4. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中化表示氫原子、直鏈或分支鏈Cl_C6烷基、Ci_C4鹵烷基、 CrC4羥烧基、（：3_〇7環烷基、笨基、n比啶基、嘧啶基、哌淀基或-(CH2)n，基團；其中 n，以及 η 為0、1或2 ;且其中R1〇以及Rii如申請專利範圍第i項所定義；且其中心較佳表示氫原子、直鏈或分支鏈^—^烷基、 CrC4鹵烷基、CrC4羥烷基、c3-c7環烷基、苯基、吼啶基或-(CH2)n· -C(〇HCH2)n_NR10Ru 基團；其中 n，以及 n 為〇、 1或2;且其中R1()以及Rn如申請專利範圍第丨項所定義；且其中Ri更佳表示氫原子、直鏈或分支鏈^—心烷基、 CrC3齒烧基或crc3經燒基。 5. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 R!表示氫原子、直鏈或分支鏈CrC6烷基、Ci_C4鹵烷基、 CrC4羥烷基、CrC7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌咬基； 275 201247669 且 C「C4南烷基較二：二子1鏈或分支鏈Crc4烷基、且 4域基、CA環垸基、苯基或吼咬基； CrC3 直鏈或分支鏈CVC3烧基、 r2表示直二壬-項所述之化合物’其中或3個選自〇、Sj^N ^料^14方基；含有卜2 有^或3個選自雜芳基；含基，或為單環c6_c9芳基或5 7員^環 ^成雜環^合鍵結的雙環基，所述雜絲或有？或3個選自0、s以及Ν之雜原子，以及為=述環絲、_基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及為早環c6_c9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烷 11 基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代.齒素原子；氰基；直鏈或分支鏈Cl%烷 f ; CrC4 έ烷基；CrC4羥烷基；C3_C7環烷基；單環或雙環CVC〗4芳基；含有至少一個選自〇、s以及雜原子的5至14員雜^•基，含有至少一個選自〇、s以及n之雜原子的5至14員雜環基；·(αί2)13CN基團；_(CH2)n〇R 基團；-NR10Rn 基團；_NRl(A〇)_(CH2)n_Rii 基團； -NRi〇C(〇HCH2)n_NRiiRi2基團；-C^OHCHdw-CN 基團； 276 201247669 -C(〇HCH2)irRll 基團；_(CH2)n，<(〇) (αΐ2)η·ΝΚι〇Κιι 基團，-(CH2)n，-S(0)2(CH2)nRu 基團；_(CH2)n， -scomchanr^r^ 基團或 _NRI〇s(0)2(CH2)nNR"Ri2 基團；其中各η，以及n為〇、i或2 ;且其中Riq、〜以及 R!2如申請專利範圍第1項所定義。 7.如如述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 R2表示直鏈或分支鏈CrQ錄；Cl_C4函絲；經烧基；CrC7魏基；單環或魏Q_Ci4芳基；含有卜2 或3個選自〇、s以及N之雜原子的5至7貢雜芳基；含有1、2或3個選自〇、S以及N之雜原子的5至7員雜環基，或為單環Q-Q芳基或5至9員雜芳基與$至9員環炫基或雜環_合體的雙職，所_絲鎌環基含有卜2或3個選自〇、s以及N之雜原子，其中所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及為單環CVC9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烧基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：#素原子；氰基；直鏈或分支鏈^义烷基；CrQ齒烷基；CrQ羥烷基；（^-(^環烷基；單環或雙環CVCh芳基；含有至少一個選自〇、s以及Ni雜原子的5至14員雜芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5至14員雜環基；—(ch^CN基團；-(CH2)n0Rn 基團；-NR10Rn 基團；_NRl〇c(〇)_(CH2)n-Rii 基團； -NR^OHOyn-NRuRidig ;_C(〇)_(CIi2)i 3_CN 基團； -C^OHCH^-Rn 基團；_C(0)_(CH2)n_NRi〇Rii 基團； 277 201247669 -S(0)2(CH2)nRn 基團；_w〇)2(CH2)nNRi〇Rn 基團或 -NR10S(O)2(CH2)nNRnR12 基團；其中各n為〇、l 或2;且其中R10、Rn以及Re如申請專利範圍第1項所定義。 8.如申請專利範圍第6項或申請專利範圍第7項所述之化合物’其中R2表示直鏈或分支鏈Crc6烷基、CPC4 鹵烷基、CrQ羥烷基、q-C7環烷基、苯基、吼啶基、嘧咬基、β比略咬基、α底咬基、四氩α底嚼基、嗎琳基、四氫硫代哌喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫萘基、二氫萘基或烧基， ' 其中所述環烧基、苯基、吼咬基、，淀基、η比略唆基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、四氫硫代哌喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫萘基、二氫萘基或烷基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC6烷基、CrC4函烷基、CrC4羥烷基、C3-C7環烧基、苯基、比咬基、痛咬基、η底咬基、 -(CHdwCN 基團、-(CH2)nOR"基團、-NR^Rn 基團、 -NR10C(O)-(CH2)n-Rn 基團、-ΝΙΐΗΑ〇)-((：Η2)η-ΝΓυ12 基團、-CXOMCHirCN 基團、-C(0)-(CH2)n-R„ 基團、 -(CH2)n， -CXOHCHA-NRwRn 基團、-(CH2)n， -S(0)2(CH2)nRn 基團、-(CH2)n· AOMCHANRwRu 基團或 -NR丨(^(OMCHJnNRnR丨2基團；其中各η·以及n為0、1或 2;且其中R^Rn以及R12各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鍵C1-C3烧基；或在（O -NR^oRn、-(CH2)n· -C(O)-(CH2)n-NR10Rn 或-(CH2)n，-SiOWCHANRwRu 基團 278 201247669 中，Rl0以及R„連同R]〇以及^基團 -起形成4至7員飽和含N雜 ‘=氮原子或經一或多個選自以下之取代基取代:未$代氰基、-chf2基團或_CF3 *團，H ，基、媽_(卿n_NRuR“视!綱 h & ^ 團中，Ru以，連同Rll以及Ri2基團鍵々之氮起形成4至7貝飽和含^^雜環基 ^ 經-或多個選自以下之取代基取代基、-chf2基團或_CF3基團。沒土氰 9.如刖述中請專利範圍中任—項所述之化合物， R3以及I各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鍵q夂烧基，所述錄未峰代或紅成氧基取代；且其中R3以及R4較佳各自分支鍵C1-C3烧基；且獨立地表示氫原子或直鏈或其中R3以及R4更佳各自獨立地表示氮原子或甲基。 10.如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中&表不氫原子、齒素原子、氰基、直鏈或分支鏈心心烷基、CrQ鹵烷基、crC4羥烷基、c3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡唑基、哌啶基、四氫哌喃基或嗎琳基，其中所述苯基、"比啶基、嘧啶基、吼咯啶基、吼唑基、旅咬基、四氫旅喃基或嗎啉基未經取代或經卜2或3個選 279 201247669 自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈心-仏烷基、CrC4鹵烷基、crc4羥烷基、c3-c7環烷基、苯基、吼啶基、嘧啶基、哌啶基或-(^οχα^η-Νΐ^οΐΐπ基團；其中η為0、1或2且其中R10以及Ri丨如申請專利範圍第1 項所定義。 11.如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC4 烷基、CrC4齒烷基、Crc4羥烷基、c3-c7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基或四氮蔡基* 其中所述環烧基、笨基、定基、癌咬基、各α定基、 0底咬基、四氫°辰喃基、嗎琳基或四氫萘基未經取代或經1、 2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鍵CrC6烷基、CrC4 _烷基、CrC4經烧基、C3-C7 環烷基、苯基、°比啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH^^CN基團、-(CH2)nORu 基團、-NR10R"基團、_NR10C(〇HCH2)n-R" 基團、-NRwC^OHaHyn-NRuRu 基團、-CCOHCH^wCN 基團、-CCOHCHyn-R"基團、-QOXCHzVNRioRn 基團、 -SCOMCHARu 基團、-S^/CHANRwRn 基團或 -NUiPMCHJnNRuR!2基團；其中各η為〇、1或2;且其中RlO、Rll以及R!2各自獨立地表示氮原子或直鍵或分支鍵C1-C3院基。 12·如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中R/7表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未 280 201247669 經取代或經crc2烷氧基取代；且其中R?較佳表示氫原子或直鏈或分支鏈心―^烷基. 且，其中R7更佳表示氫原子或曱基。 13.如申請專利範圍第丨項所述之化合物，其中： m為〇或1 ; X為氮原子且Y為-CR5基團；或γ為氮原子且 -CR5基團；或X與γ皆為_Cr5基團； A為氮原子且B為·(¾基團；或B為氣原子且 -CR6基團；或A與B皆為-Cr6基團； … w表示選自_脚基團、_(®8R9)·基團、·〇_或各之連接基團； ^表錢原子、麵或分支鏈CrC4烧基、㈣齒 C(t； (C；h；Tr CiC7^-(CH2)n -C(〇HCH2)n-NRlGRn基團；其中η，以及η為q、】或2 —R2表示直鏈或分支鏈CrC6燒基；Ci_C4自烧其經烧基；crc7環烧基；單環或雙環二古1 4 2或3個選自〇、S 之雜祕，含有卜含有卜2或3個選自0、S=子的⑴員雜芳基； ^ A . . ^ S 之雜原子的5至9員雜祕，或為單環C6-C9芳基或5至 9員雜環烧基或雜環基稠合的雙環λ ^雜方基與5至9員 W或3個選自芳基或雜環基含有其中所述瓣、料、吻1峨基，以及為 281 201247669 單環Q-C9芳基或5至9員雜芳基與5至9員環烧基或雜環基稠合的雙環基未經取代或經-或多個選自以下之取代基取代.齒素原子；氰基；直鏈或分支鏈Crc6烷基；CrQ 鹵烷基；crC4羥烷基；q^c：7環烷基；單環或雙環c6_Ci4 芳基；含有至少一個選自〇、S以及N之雜原子的5至14 員雜芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5 至Η員雜環基；_(Ch2)1-3cn基團；-(chaoi^基團； -NR,〇Rl1 基團；-NR10C(O)-(CH2)n-Ru 基團； -ΝΙ^ίΑΟΗΟΉΑ-Νί^υΐΙΙ ;-C⑼-(Ci^u-CN 基團； -C^OHCHA-R"基團；_(CH2)n’ -CCOHCHyn-NRwR〗,基團；-(CH2)n ’ -S(0)2(CH2)nRn 基團；-(CH2)n ' •SCOMCP^nNRnjRu 基團或-NRwSiP^CHynNRHRu 基團；其中各n1以及n為0、1或2 ; R_3以及R·4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 CVC3烷基； R5表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鍵crc4 燒基；C1-C4 i烧基，Ci-C4經烧基；CVC7環院基；單環或雙環C6-Ci4芳基；含有1、2或3個選自〇、s以及N之雜原子的5炱9員雜芳基，含有i、2或3個選自〇、s以之雜廣子的5至9員雜環基，其中所述環烧基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：齒素原子、氰基、直鏈或分支鰱Cr<：6烷基、Cr<：4鹵烷基、CrC4羥烷基、 c3-cC環炼基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或 282 201247669 -C(O)-(CH2)n-NR10Ru 基團；其中 η 為〇、1 或 2 ; R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈烧基，C1-C4齒统基，Q-Q羧统基；Q-C7環烧基；單環咬雙環C6-C14芳基；含有1、2或3個選自〇、s以及雜原子的5至9員雜芳基；含有1、2或3個選自0、s以及N之雜原子的5至9員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：齒素原子、氰基、直鏈或分支鏈（VQ烷基、CrQ i烷基、Cl_C4·烧基、 C；j-C7環院基、苯基、η比咬基、响咬基、派咬基、（ch^ 基團、-(CHAORn基團、-NR^R^基團、 -NR^oC^OXCiyn-Rn 基團、-NR10C(O)-(CH2)n-NRnR12 基團、-QOHoywCN 基團、-qomchir】]基團、 -CXOHCHA-NRhjRu 基團、-SCOMCHARn 基團、 -SiOMCHJnNRwRn 基團或基團；其中各η為0、1或2 ; R7表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經CVC2烷氧基取代； Rs以及R9各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3烧基； Rio、Ru以及R12各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鍵C1-C3烧基；或在（i) -NRwRu、-(CH2)n，-qOMCHA-NRwRn 或 -(CH2)n，·SCOXCHWnNRwRn 基團中，R10 以及 Ru 連同 R10 283 C1 201247669 二ϋ基團兩者所_之氣原子一起形成 4至7員飽和夕兩处^土所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下 Α I» 土取代.鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或_CF3 基團’或右r .·、 ( U ) _NRl〇C(〇HCH2)n-NR"R12 或 Ά 10 2(<：H2)nNRiiRi2基團中，R丨丨以及R12連同Ru以子—^形成4至7員飽和含n雜環基，抑f環基未經取代或經-或多個選自以下之取代基取 •齒素原子、經基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團。 14·如申請專利範圍第1項或ΐ請專利範圍第2項所地之化合物，其中： m為0或1 ; =為氮原子且Y為·CR5基團；或¥魏原子且父 5基團；或X與Y皆為_cr5基團； A為氣原子且b為·⑶基團；或3為氮原子且基團；或A與B皆為_Cr6基團；馬接基^表示選自_nr7•基團、似sR9)_基團、_叫8之迷 Ri表示氫原子、直鏈或分支鏈Ci_Q絲、Ci_ 烷基、〇^4經烧基、c3-c7環燒基、苯基^比咬基；_ ^表示錢或分支鍵c】_c6^;CrC4銳基；Ce i广基，c3-c7環烧基，年環或雙環Q_c】4芳基； 4 =個選自？、S以及N之雜原子的5至、二有卜2或膚自〇、S以及N = 環基；或為單環⑽芳基或5至9貝雜芳二 284 201247669 ;裒=,環基稠合的雙環基，所述雜芳 1、2或3個選自〇、s以及N之雜原子， &基各有其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環人或員雜芳基與5至9員環院基或雜衣基稠a的雙環基未經取代H或多個選自… 基取代：自素原子；氰基；直鏈或分支鏈^〈^烷齒烧基；CrC4經烧基；〇3_(：7環烧基；單環或雙4 芳基；含有至少-個選自〇、S以及N之雜原子的^ ^ 員雜芳基；含有至少一個選自〇、s以及N之雜原子的5 至Η員雜環基；-(oy^cN基團；_(CH2)n〇Rii'、基團； NRl〇Rn 基團；-NR10C(〇MCH2)n-Rn 基團； NRwCXOHCHA-NRnRu基團；-qOHOywCN 基團·， •C(〇MCH2)n-R„ 基團；-C(0)_(CH2)n_NRi〇Rii 基土團；’ S(〇)2(CH2)nRu 基團；-S^XCHANI^oRh 基團或 -NRioSCO^Ci^nNRnRu 基團；其中各η為〇、ι 或2; R3以及R4各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 C1-C3燒基，尺5表示氩原子，鹵素原子；氰基；直鏈或分支鍵crc4 烷基；CrQ齒烷基；CrC4羥烷基；crC7環烷基；單環或雙被C6_Ci4芳基，含有1、2或3個選自0、S以及N之雜原子的5至9員雜芳基；含有1、2或3個選自0、S以及N之雜原子的5至9員雜環基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、 285 201247669 直鍵或分支键Ci_C6烧基、C1-C4鹵烧基、C1-C4經燒基、 C3-C7環炫基、苯基、°比啶基、嘧啶基、哌啶基或 -(^Οχα^η-ΝΙΙιοΚη 基團；其中 η為〇、1 或2; R6表示氫原子；鹵素原子；氰基；直鏈或分支鏈CrC4 烷基；CrC4齒烷基；CrC4羥烷基；CrC；環烷基；單環或雙環C6-Ci4芳基；含有1、2或3個選自0、S以及N之雜原子的5至9員雜芳基；含有1、2或3個選自0、S以及N之雜原子的5至9員雜環基’ 其中所述環烷基、芳基、雜芳基以及雜環基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：齒素原子、氰基、直鍵或分支鍵C〗-C6烧基、C1-C4齒炫基、C1-C4經烧基、 C3-C7環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH^^CN 基團、-(CH2)n〇Ru 基團、-NRioRu 基團、 -NRwCXOMCiyn-R"基團、-NR10C(O)-(CH2)n-NR„R12 基團、-(XOHCHDw-CN 基團、-C(0)-(CH2)n-R„ 基團、 •C^OHCiyn-NRioRu 基團、-S(0)2(CH2)nRii 基團、 -SiOMCHynNRwRn 基團或-NUCOMCHJnNRuRn 基團；其中各η為〇、1或2; R7表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC6烷基，所述烷基未經取代或經CrC2烷氧基取代； Rs以及Rg各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鍵 CrC3烷基； R10、Ru以及R〗2各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈CrC3烷基； 286 201247669 或在⑴-NR1〇R11、-(CH2)n. -CXOHCHA-NRwRn 或 _(CH2)n’ -S(0)2(CH2)nNR1〇Ru 基團中，Ri〇以及 Rn 連同 Rl〇以及R„基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基’所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：4素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3 基團’或在（ϋ ) ·ΝΚι〇(：(〇)_((：Η2)η_ΝΚιιΙΙΐ2 或基團中，Rn以及Ri2連同Ru以及Ru所鍵結之氮原子—起形成4至7員飽和含]^雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代·鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團。 15.如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中： m為0或1 ; X為氮原子且y*_Cr5基團；或Y為氮原子且乂為基團；或X與γ皆為_Cr5基團； A為氮原子且B為仏基團；或B為氣原子且a為 -CR6基團；或A與B皆為_cr6基團； W表示，自_NR7·基團或-(CR#9)-基團之連接基團； Rl表示氫原子、直鏈或分支鏈CVC3烷基、CrC3齒，基、crc3 經烧基或仰2)n. ((0)_((：112)11媽〇]^基團； ’、中η以及η為〇、1或2 ; Κ表示直鏈或分支鏈C]_C4烷基、Crc4函烷基、Ci_c 經燒基、c3_c7環絲、笨基、喊基κ基、轉唆基、4 基、四氫派喃基、嗎琳基、四氫硫代派喃基、氧離子基四氫硫代娘喃基、四氫萘基、二氫蔡基< 烷基， 287 201247669 其中所述環炫基、苯基、π比咬基、鳴咬基、吼洛咬基、哌啶基、四氫派喃基、嗎啉基、四氫硫代哌喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫萘基、二氫萘基或烷基未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3烷基、C「C4鹵烷基、CrC4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CHJuCN 基團、-(CH2)nORn 基團、 -NR10Rn 基團、-CCOHCHJm-CN 基團、-C(0)-(CH2)n-R1〇基團、-(CH2)n，-CCOHCHyn-NR^Ru 基團、-(CH2)n， -S(0)2(CH2)nR” 基團或 _(CH2)n. -S(O)2(CH2)nNR10Rn 基團；其中各n以及n’為〇、1或2 ;且其中R10為氫原子、氰基、直鏈或分支鏈CrC3烷基、CrC4齒烷基或（：3-(：7環烷基，且其中Ru為氫原子或直鏈或分支鏈CrC3烷基；或在（i) -NR10RU、-(CHA-QOHOyn-NRioR"或 _(CH2)n’ -S(O)2(CH2)nNR10Rn 基團中，r1〇以及 Rn 連同 Ri〇以及Rn基團兩者所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含N雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、_CHF2基團或基團，或在（ii ) -NRmQOMCHA-NRnRu 或 _NRl〇S(0)2(CH2)nNR"Ri2 基團中，Ru 以及 R12 連同以及心2所鍵結之氮原子一起形成4至7員飽和含^^雜環基，所述雜環基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代.鹵素原子、羥基、氰基、-CHF2基團或-CF3基團； R3以及&各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈 CrC3燒基； 288 201247669 Rs表示氩原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈烷基、CrC4鹵烷基、CrC4羥烷基、Q-C7環烷基、笨基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡唑基、哌啶基、四氫^喃基或嗎啉基； R6表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或分支鏈Cl_C3 烷基、CrC4鹵烷基、Ci-C4羥烷基、c3-c7環烷基、1美、喊基、較基、轉奴、料基、四氫㈣基或^ 基； R7表示氫原子或直鏈或分支鏈crc3烷基； Rs以及R9各自獨立地表示氫原子或直鏈或分支 CrC3烷基。 I6.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中： m為0或1 ; X為氮原子且Υ為_CR5基團；或Y為氮原子且乂為 -CRS基團；或X與γ皆為_Cr5基團； A為氣原子j_B為，CR6基團；為氮原子且a為 -CR6基團；或A與B皆為_Cr6基團； W表示-NRr基團； Rl表示氫原子、CrC3齒烷基、CrC3羥烷基、直鏈或分支鏈 CrC3 烷基或_(CH2)n，_c(〇)_(CH2)n_NRi〇Rii 基團；其中η'以及η為〇、1或2 ; R·2表示CrC7環院基、苯基、π比咬基、鳴咬基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫萘基、二氫萘基或烷基， 289 201247669 其中所述環烧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、四氫哌喃基、四氫萘基、二氫萘基或烷基未經取代或經丨、2或3 個選自以下之取代基取代：函素原子、直鏈或分支鏈€1_匸3 烷基、C「C3鹵烧基、-(CH—CN基團、_(CH2)nORu基團、 -(CH2)n ’ -8(0)2((¾^^ 基團或（CH2)n -SiOMCHWnNR^Rn基團；其中各n以及n，為〇、^2; R·3以及R4各自獨立地表示氫原子或曱基； Rs表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈CrC3烷基、 C1-C3齒烧基、CrC7環烧基或0比唑基； R·6表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈Ci_C3烧基、 CVC3南烷基、（：3_(：7環烷基或嗎啉基； R7表示氫原子或曱基； =0以及Ru各自獨立地表示氫原子或甲基； ―或在_(CH2)n. ·8(〇)2(αί2)ηΝΚι〇κ"基團中，Ri〇以及 R" 連同Rig以及Ru基團兩者所鍵結之氣原子_娜成4至7 員飽和含N雜縣，所祕絲未經取代或經-或多個經基取代。 17·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為以下之一： 2-(2-側氧基 1，2_二氫π比啶_3 •基胺基)_9_(四氫·2H_哌喃-4-基)-7Η1 吟-8(9H)-_ ; 2-(5-氯-2-側氧基·丨，2_二氫吼啶_3_基胺基)冬（四氫 -2H-痕喃·4-基)-7Hl吟部H)_綱； 2 (5-氟-2-側氧基'2_二氫吡啶·3_基胺基)_9_(四氫 290 201247669 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5-甲基-2-侧氧基-1，2-二氩吡啶-3-基胺基)-9-(四氫 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5-(二氟甲基）-2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-9-(四氫-211-旅喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-環己基-2-(2-側氧基-5-(1Η-α比唑-4-基)-1，2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (R)-9-(l-(5-氟π比咬-2-基）乙基)-2-(2-侧氧基-1,2-二氮吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-2-(5-鼠-2-側氧基-1，2-二氮Dtb嗓-3-基胺基)-9-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-2-(5-氟-2-侧氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-9-(1-(5-氟吼啶-2-基）乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (r)_9-(1_(5-氟吼啶-2-基）乙基)-2-(5-曱基-2-側氧基 -1,2-二氬吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(2·側氧基·1，2-二氮10比咬-3 -基胺基)-9-(四氮-2H·硫代哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-( 1 -氧離子基四氩-2H-硫代哌喃-4-基)-2-[(2-側氧基 -1，2-二氫吡啶-3-基)胺基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-J辰己基-2-(2-側氧基-1，2-二氮基胺基)-711-°票呤-8(9H)-酮； 9-(( 1 S，2R)-2-曱基環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氩吼啶 291 201247669 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(( 1 s，4s)-4-羥基環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氩吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2·(5-鼠-2-側氧基-1,2-二鼠D比唆-3·基胺基)-9-((lr，4r)-4-羥基環己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lr，4r)-4-曱氧基環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lS,2S)-2-羥基環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氳吨啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(( 1 S,2R)-2-羥基環己基)-2-(2-侧氧基-1,2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lS，2R)-2-(羥甲基)環己基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫口比啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((ls,4s)-4-(lH-l，2,4-三唑-1-基)環己基)-2-(2-側氧基 -1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (1 S,2S)-2-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氳吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)·基)環己腈； (lR，2S)-2-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)環己腈； 3-(4-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二風1 °比咬-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶·1-基）丙腈； 9-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (S)-2-(2-侧氧基 1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-9-(哌啶-3- 292 201247669 基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (S)-3-側氧基-3-(3-(8-侧氧基-2-(2-側氧基-1,2-二氳吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-基）丙腈； (S)-9-(l -乙酿基旅咬-3-基)-2-(2-側氧基-1,2-二鼠0比咬 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-3-側氧基-3-(3-(8-侧氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-基)丙腈； (R)_9-(l，2-二鼠奈-1-基)-2-(2-側氧基-1，2-二氮π比嗓-3_ 基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (R)-2-(2-侧氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-9-(1，2,3,4-四氫萘-1-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 9-((lR，4R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(2-側氧基 -1,2-二氳吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-9-(8-氟燒-4-基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫°比咬-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-9-(8-氟烷-4-基)-2-(5-曱基-2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； (R)-2-(5-氯-2-側氧基-1，2-二氮11比咬-3-基胺基)-9-(8-鼠烷-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-((lr,4r)-4-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氫》比啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)環己基）乙腈； (2-(lr，4r)-4-{2-[(5-乳-2-側氧基-1，2-二虱°比咬-3-基)胺基]-8-側氧基-7,8-二氫-9Η-嘌呤冬基}環己基）乙腈； 9-((1 r，4r)-4-(甲基磺醯基曱基）環己基)-2-(2-側氧基 293 201247669 -1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)·酮； N，N-二甲基-l-((lr，4r)-4-(8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)環己基）甲烷磺醯胺； 9-((lr，4r)-4-((3-羥基哌啶-1-基磺醯基）甲基）環己基)-2-(2·侧氧基-1，2-二氫η比啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(3-氯苯基）-2-(2-側氧基-1,2-二氮D比咬-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-(5-氣-2-曱氧基苯基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 7-曱基-2-(2-側氧基-1，2-二灸π比咬-3-基胺基)-9-(四氮 -2H-哌喃-4-基)·7Η-嘌呤-8(9H)-酮； 7-甲基-2-(甲基（2-側氧基-1，2-二氮α比咬-3-基）胺基)-9-(四氫-2Η-派喃-4-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 7-(2-羥乙基）-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基胺基)-9-(四氫-2H-派喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(9-J哀己基-8-側氧基-2-(2-側氧基-1，2-二氣11比咬-3-基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N，N-二曱基乙醯胺； 5- (2-側氧基-1,2-二氮ntb咬-3-基胺基)-3-(四鼠·2Η-派喃-4-基)-1Η-咪唑[4,5-b；hb啶-2(3Η)-酮； 6- 氟-5-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基)-1Η-咪唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮； 6-(N-嗎啉基）-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-9·(四氫-2H-痕喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 294 201247669 2-(6-侧氧基-1，6-二氮响咬-5-基胺基)-9-(四氮-2Η-α辰喃-4-基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； (R) _9-(l-(5-氟喻咬-2-基）乙基)-2-(6-側氧基-1,6-二氮嘧啶-5-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(3-侧氧基-2,3 -二鼠達唤-4-基胺基)-9-(四氮-2Η-α辰喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(6-氯-3-侧氧基-2,3-二氳噠嗪-4-基胺基)-9-(四氫 -2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lR，3S)-3-羥基環己基)-2-(2-侧氧基-1,2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lR，3R)-3-羥基環己基)-2-(2-侧氧基-1，2-二氫吼啶 -3-基胺基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 2-(5- >臭-2-側氧基-1，2-二鼠π比咬-3-基胺基)-9-環己基 -7H-嘌呤-8(9H)-酮； (S) -2-(2-侧氧基-1,2-二氮π比咬-3-基胺基)-9-(l-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 9-((lR，4R)-5,7-二氟-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吼啶-3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮； 9-((lr,4r)-4-(羥甲基)環己基)-2-(2-側氧基-1，2-二氫吼啶-3-基胺基)-7Η-嘌呤-8(9Η)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或Ν-氧化物或立體異構體或氘化衍生物。 18.如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之 295 201247669 化合物’其用於治療易藉由抑制傑納斯激酶（Janus Kinase ) 來改善之病理學病狀或疾病。 19.如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中所述病理學病狀或疾病是選自脊髓增生性病症、白血病、淋巴以及實體腫瘤；骨髓以及器官移植排斥反應；免殳"導性疾病以及發炎性疾病。所、二ι-t中料利範圍第18項或中請專利範圍第19項性關節炎其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕 (咖切、異錄皮歧Λ牛皮錄塞性肺病至第2:7 藥組合物’其包括如申請專利範圍第1項稀之化合物以及醫藥學上可接受之述之^種如申請專利範圍第1項至第17項中任-項所㈣項至第之二申請專利範圍藥物。任項所4之病理學餘或疾病的中二;= = ; =利範_項至第20項括向所述個體投#療&曰或疾病之個體的方法，其包第17項中任一項：之It之如申請專利範，項至所述之醫·合物。“ °㈣如申請專補圍第21項 Μ. 一種組合產品，其包括··⑴如申請專利範圍第！ 296 201247669 項至第17項中任一項所述之化合物；以及（u)另一選自以下之化合物： a) 二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如曱胺喋呤 (Methotrexate)或 CH-1504 ; b) 二氫乳清酸去氫酶（DH0DH)抑制劑，諸如來氣米特（leflunomide)、特立敗胺（teriflunomide)或國際專利申請案第W02008/077639號以及第W02009/021696 號中所述之化合物； Ο 免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美（Glatiramer acetate)(克帕松（Copaxone))、拉啥莫德（Laquinimod) 或咪喹莫特（Imiquimod); d) DNA合成以及修復抑制劑，諸如米托蒽醌 (Mitoxantrone )或克拉屈濱（ciadribine ); e) 免疫抑制劑，諸如移護寧（Imuran)(硫唾β票吟 (azathioprine ))或疏嗓吟（purineth〇i) (6-疏基嗓呤或 6-MP )； f) 抗_α4整合素抗體，諸如那他珠單抗 (Natalizumab ) ( Tysabri)； g) α4整合素拮抗劑，諸如R_1295、TBC-4746、 CDP-323、ELND-002、非拉司特（Firategrast )或 TMC-2003 ； h) 類皮質激素（corticoid )以及糖皮質激素 (glucocorticoid )’諸如潑尼松（prednisone )或甲潑尼龍 (methylprednisolone)、氟替卡松（fluticasone)、莫美他松 297 201247669 (mometasone )、布地奈德（budesonide )、環索奈德 (ciclesonide)或貝他每松（beta-metasone); 〜 i) 反丁烯二酸酯，諸如; j) 抗腫瘤壞死因子α(抗TNF-α)’諸如英利昔單抗 (Infliximab)、阿達木單抗（Adalimumab)或赛妥珠單^ (Certolizumab pegol) i k) 可溶性腫瘤壞死因子a (TNF α)受體，諸如依那西普（Ethanercept); l) 抗CD20 (淋巴細胞蛋白）單株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab)、奥克珠單抗（〇crelizumab)、奥伐木單抗（Ofatumumab)或 TRU-015 ; m) 抗CD52(淋巴細胞蛋白）單株抗體，諸如阿來組單抗（alemtuzumab ); η )抗CD25 (淋巴細胞蛋白），諸如達利珠單抗 (daclizumab )；〇 )抗CD88 (淋巴細胞蛋白），諸如艾庫珠單抗 (eculizumab)或培克珠單抗（pexiiizuinab); p) 抗介白素6受體（IL-6R)，諸如托西珠單抗 (tocilizumab)； q) 抗介白素12受體（IL-12R) /介白素23受體 (IL-23R)，諸如優特克單抗（ustekinumab); 0 妈調神經填酸酶（Calcineurin)抑制劑，諸如環孢黴素 A (cyclosporine A )或他克莫司（tacrolimus); s) 肌酐-單磷酸去氫酶（IMPDH)抑制劑，諸如徵 298 201247669 紛酸嗎琳乙酯（myCOphenolate mophetyl )、病毒唑 (ribavirin )、味唑立賓（mizoribine )或黴酚酸（myc〇phen〇lic acid)； t) 類大麻盼受體促效劑，諸如沙替菲克（Sativex); u) 趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897或 PS-031291 ； v) 趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696 ; w) 壞死因子_kb (NF-κΒ或NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮％胺11比咬（Sulfasalazine)、艾拉莫德（iguratimod) 或 MLN-0415 ; X)腺苷 A2a 促效劑，諸如 ATL-313、ATL-146e、 CGS·21680、瑞加德松（Regadenoson)或 UK-432,097 ; y) 神經鞘胺醇_1 (Sip)磷酸鹽受體促效劑，諸如芬戈莫德（fingolimod)、BAF-312 或 ACT128800 ; z) 神經鞘胺醇-1 ( S1P )解離酶（liase )抑制劑，諸如 LX2931 ; aa)脾臟酷·胺酸激酶（syk)抑制劑，諸如m2 ; bb)蛋白激酶抑制劑（pKC )抑制劑，諸如 NVP-AEB071 ； cc)抗膽驗激導劑’諸如β塞托铵（ti〇tr〇pium)或阿地録（aclidinium); dd) β腎上腺素激導性促效劑，諸如福莫特羅 (formoterol)、茚達特羅（in(jacater〇i)或 LAS100977 (阿貝特羅（abediterol)); 299 201247669 ee)具有雙功能蕈毒鹼拮抗劑_β2促效劑活性 (ΜΑΒΑ)之化合物； ff)組織胺1 (Η1)受體拮抗劑，諸如氮拉斯汀 (azelastine )或依巴斯汀（ebastine ); gg)表現於TH2細胞上之化學引誘劑受體同源分子 (CRTH2 )抑制劑’諸如 oc-459、AZD-1981、ACT-129968、 QAV-680 ； hh )維生素D衍生物，如卡泊三醇（caicjp〇tri〇i)(達力士（ Daivonex )); ii)消炎劑，諸如非類固醇消炎藥物（NSAID)或選擇性環加氧酶-2 ( COX-2 )抑制劑，諸如醋氣芬酸 (aceclofenac )、雙氣芬酸（diclofenac )、布洛芬（ibuprofen )、萘普生（naproxen)、阿普昔布（apriC0xib)、塞内昔布 (celecoxib )、西米昔布（cimicoxib )、地拉考昔布 (deracoxib )、依託昔布（etoricoxib )、魯米昔布 (lumiracoxib )、帕瑞昔布鈉（parecoxib sodium )、羅非昔布（rofecoxib)、斯諾昔布·ι (seienocoxib_i)或伐地昔布 (valdecoxib )； jj)抗過敏劑； kk)抗病毒劑； 11)磷酸二酯酶（PDE) III抑制劑； mm) 磷酸二酯酶（PDE) IV抑制劑，諸如羅氟司特（roflumilast)或 grc-4039 ; nn)雙重磷酸二酯酶（pde) III/IV抑制劑； 300 201247669 ⑻）黃嘌呤衍生物’諸如茶鹼（theophylline)或可可豆驗（theobromine); PP) p38致裂物質活化蛋白激酶（p38 MAPK)抑制劑，諸如 ARRY-797 ; qq)致裂物質活化胞外信號調節激酶（mek)抑制劑，諸如 ARRY-142886 或 ARRY-438162 ; rr)填酸肌醇3-激酶（pi3K)抑制劑； ss)干擾素’包括干擾素pla’諸如來自Biogen Idee 之阿福奈（Avonex )、來自CinnaGen之西努克斯（cinnoVex ) ，及來自Merck Serono之利比（Rebif)，以及干擾素p lb，諸如來自Schering之貝他費隆（Betaferon)以及來自Berlex 之倍泰龍（Betaseron);以及找）干擾素α ’諸如§umifer〇nMp ; 其用於在治療人體或動物體中同時、分開或依序使用0 301