TW201247653A - 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy-quinazoline-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecane-5-one dimaleate, use thereof as a medicament and method for the production thereof - Google Patents
9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy-quinazoline-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecane-5-one dimaleate, use thereof as a medicament and method for the production thereof Download PDFInfo
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• I 201247653 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式(I)化合物, C|、X 〇 〇 ν^χ〇6ηΦηΗ ⑴, 其具有重要的藥理學特性,尤其對酪胺酸激酶所介導之信 號轉導具有抑制作用;立體選擇性製備此化合物、尤其為 適於吸入之藥物調配物的方法;及其治療疾病、尤其腫瘤 疾病、良性前列腺增生以及肺部及呼吸道疾病的用途。 【先前技術】 自先前技術已知喹唑啉衍生物為例如治療腫瘤疾病以及 肺部及呼吸道疾病的活性物質。製備喹唑啉衍生物之方法 描述於 WO 03082290 及 wo 07068552 令。w〇 2()()9()98()61 揭示本發明之二縮蘋酸鹽(化合物(1))的鹽基(化合物(ιι))。 【發明内容】 本發明之目標為提供9-[4-(3-氣-2-氟·苯基胺基)·7·甲氧_ 喧嗤琳-6-基氧基]-1,4-二氮雜_螺[5 5]十一烷·5_酮之鹽, 其因作為酪胺酸激酶抑制劑的醫藥功效而適用於治療領 域,亦即治療由路胺酸激酶機能完進引起的病理:理過 程。 本發明中所製備之化合物應當滿^物理及化學穩定性及 160769.doc 201247653 其他性質對藥物中之活性物質的要求,諸如結晶穩定性、 不存在多晶型現象及吸濕性較低,尤其不存在多晶型現 象。 本發明之另一目標為提供一種立體選擇性製備本發明之 化合物的方法。 【實施方式】 本發明藉由提供特別適於口服的式⑴化合物(其結晶度 高'具有較低吸濕性及較少多晶型現象)、其醫藥調配物 及下文所述合成方法來解決上述問題。在本發明範嘴内, 結晶穩定性意謂式(I)化合物之X射線粉末圖在直至較高2Θ 之範圍(較佳直至20。2Θ至40。2Θ)内具有高強度的尖銳反 射。 在本發明範疇内’較低吸濕性意謂在式(1)化合物的吸附 實驗中,觀測到在所研究之1〇〇/0至90%的濕度範圍中水分 吸收低於1 %。 在本發明範疇内,較少多晶型現象意謂在式(I)化合物自 不同溶劑再結晶之後獲得最多5種其他結晶變體、較佳最 多3種其他結晶變體、尤其較佳無其他結晶變體。 本發明係關於式(I)之化合物
視情況呈其互變異構體、溶劑合物或水合物之形式。 160769.doc 201247653 較佳為x射線粉末圖中發生反射之dhkl值為7.u A、5 77 Α、4·69 人 ' 4·36 Λ、4·15 Α、3·85 A 及 3,61 A的結晶式⑴ 化合物。 本發明另外係關於上述化合物用作藥物、較佳用於治療 呼吸道之發炎性或過敏性疾病、尤其較佳用於治療慢性阻 塞性支氣管炎(COPD)及/或慢性支氣管炎。 亦較佳使用式(I)化合物治療哮喘及由病毒、細菌或其他 原因引發之COPD的併發症、治療氣管或肺部的病毒或細 菌感染’所述疾病為選自以下之一:急性支氣管炎、由細 菌或病毒性感染或真菌或蠕蟲引起的支氣管炎、過敏性支 氣管炎、毒性支氣管炎、哮喘(内在性或過敏性)、小兒哮 喘、支氣管擴張、過敏性肺泡炎、過敏性或非過敏性鼻 炎 '慢性竇炎、囊腫性纖維化或黏液黏稠病、α ΐ抗胰蛋 白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、間質性肺疾病、肺泡炎、氣管 反應過度、鼻息肉、肺水腫、不同病因的肺炎(例如輻射 誘導或由吸入性或感染性肺炎引起)、膠原性疾病(諸如紅 斑狼瘡、全身性硬皮病、類肉瘤病及倍克氏病(B〇eck,s disease) 〇 亦較佳在涉及自體免疫反應之發炎性或過敏性疾病的情 況下使用式(I)化合物。 亦較佳在疾病呈良性或惡性腫瘤之形式的情況下使用式 (I)化合物。 本發明另外係關於一種立體選擇性製備式(1)化合物(視 情況呈其互變異構體、溶劑合物或水合物形式)的方法: 160769.doc 201247653
方法包含反應步驟(A)至(Μ),其中: (Α)代表1,4-環己二酮·•單乙二醇縮酮反應形成式(1)化合物
(Β)為式(1)化合物反應形成式(2)化合物
(C)為式(2)化合物反應形成式(3)化合物
(D)為式(3)化合物與保護基試劑反應形成式(4)化合物
(Ε)為式(4)化合物還原形成式(5)化合物 Ηα.〇ΥΛ HN J (5), 160769.doc 201247653 (F)為式(5)化合物反應形成式(6)化合物 ho7
(6), (G)為式(6)化合物與式(13)化合物反應形成式(7)化合物 0
OH 〇/(13),
或其互變異構 (H)為式(7)化合物反應形成式(8a)化合物 形式(8b)
OH
(8b), (9)化合物 (I)為式(8a)或式(8 b)化合物氣化形成g 160769.doc 201247653
⑺為式(9)化合物與3·氣·2·氟苯胺反應及保護基裂 解形成式(11)或式(11Α)化合物
(L)為另一保護基裂解形成式(π>化合物 (II) (M)為式(II)化合物與順丁烯二酸反應形成式(I)化合 物’視情況呈其互變異構體、溶劑合物或水合物之形式, 160769.doc 201247653
ΌΗ OH 同時方法步驟(Α)至(Μ)以指定順序依次發生。 本發明另外係關於一種立體選擇性製備式⑴化合物(視 情況呈其互變異構體、溶劑合物或水合物形式)的方法, 其包含方法步驟(Α)至(Μ), 其中方法步驟(J+K)以步驟(Ν+Ο)替代,其中 (Ν+〇)為式(9)化合物保護基裂解形成式(12)化合物,且 隨後與3-氣-2-氟苯胺反應形成式(11)或式(11Α)化合物
在立體選擇性製備式(I)化合物之一較佳方法中,方法由 方法步驟(I)、(J)、(K)、(L)及(Μ)組成或由方法步驟⑴、 (Ν)、(Ο)、(L)及(Μ)組成’同時方法步驟⑴至在各種 情況下以指定順序依次發生。 一較佳方法特徵在
同時方法步驟(I)至α)在 方法步驟 |在各種情 立體選擇性製備式(II)化合物之另一 方法由方法步驟(I)、(J) (I)、(Ν)、(Ο)及(L)組成,同時方法步! 況下以指定順序依次發生。 160769.doc •10· 201247653 方法步驟(G)尤其較佳。 方法步驟(I)亦尤其較佳。 視情況呈其互變異構 本發明另外係關於式(6)中間物 體、溶劑合物或水合物形式。 間物,視情況呈其互變異構 式(8)中間物,呈其互變異構 間物’視情況呈其互變異構 本發明另外係關於式(7)中 體、溶劑合物或水合物形式。 本發明另外係關於視情況 體、溶劑合物或水合物形式。 本發明另外係關於式(9)中 體、溶劑合物或水合物形式。 本發明另外係關於式(U)每或ηι Α、+ M & w 式(11A)中間物,視情況呈其 互變異構體、溶劑合物或水合物形式。 本發明另外係關於-種含有式⑴化合物之醫藥組合物。 較佳為含有式(I)化合物之口服醫藥組合物。 在另一方面,本發明係關於藥物組合,除技術方案 式(1)化合物外,其亦含有一或多種選自以下類別的化合物 作為另一活性物質:β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類 固醇、PDE4抑制劑、LTD4受體拮抗劑、^^々受體拮抗 劑、MAP激酶抑制劑、緩激肽受體拮抗劑、内皮素受體拮 抗劑、CXCR1及/或CXCR2受體拮抗劑及止咳劑或其兩者 或三者組合。 在方法步驟A、C至L及N中可使用選自下列試劑之替代 性試劑: 在方法步驟 160769.doc 201247653 A : 除乙二胺及氣仿以外: 較佳為氣化苯甲基三乙基銨/NaOH、氣化四丁基 銨/KOH、氣化苯曱基三乙基銨/K〇H、氣化四丁 基銨/NaOH ,尤其較佳為氣化苯甲基三乙基銨/ NaOH ; C . 較佳為選自Na〇tBu、ΚΟιΒιι及NaOEt之醇鹽鹼、 選自 Cs2C03、K2C03、Li2C03 及 Na2C03 之碳酸 鹽驗’尤其較佳為甲醇納; D. 除二第三丁基二碳酸酯及DMAP(4-(二甲基胺 基)-吡啶)以外: 較佳為 K2C03、Cs2C03、Li2C03 及 Na2C03,尤 其較佳為K2C03 ; E . 較佳為NaBH4及LiBH4,尤其較佳為NaBH4 ; F: 除三氟乙酸酐之外: 作為鹼較佳為三乙胺、胡寧鹼(Htinig base)、 甲基嗎啉及N,N-二乙苯胺,尤其較佳為三乙 胺; G :除3·苯甲基-6-羥基-7-甲氧-3H-喹唑啉_4酮以 外: 較佳為二本基鱗/偶氮二甲酸二異丙酯、三苯基 膦/偶氮二甲酸二乙酯、三丁基膦偶氮二 羰基)二哌啶,尤其較佳為三苯基膦/偶氮二甲酸 二異丙酯; H:催化劑,較佳選自Pd/C及Pd(OH)2,尤其較佳為 160769.doc •12· 201247653
Pd/C ; I: 較佳為Ν·氣代丁二醯亞胺/三苯基膦(組合)、乙 二醯氣、亞硫醯氣、磷醯氯、五氣化磷、四氣 化碳/三苯基膦、二氣三苯基磷烷及P,P-二氣-苯 • 基氧化膦’尤其較佳為N-氣代丁二醯亞胺/三笨 . 基膦(組合); J+K :除3-氯-2-氟苯胺以外: 較佳為HC1、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對曱苯磺酸 及HBr,尤其較佳為HC1 ; L: 較佳為乙醇胺、氨及Ba(OH)2,尤其較佳為乙醇 胺; I+N :較佳為N-氣代丁二醯亞胺/三苯基膦(組合)、 HC1、乙二醯氣、亞硫醯氣、磷醯氣、五氣化 磷、四氯化碳/三苯基膦、二氣三苯基磷烷及 P,P-二氯·苯基氧化膦、曱烷磺酸、乙烷磺酸、 對甲苯磺酸及HBr,尤其較佳為N-氣代丁二醯亞 胺/三笨基膦(組合)及HC1。 在上述方法步驟中較佳使用選自按各種情況所列之群的 • 以下溶劑: 在方法步驟 A : CH2C12、CHC13、THF(四氫呋喃)及二噁烷; B : HOAc、二噁烷、H20及選自 EtOH、THF、iPrOH、 MeOH、NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)及DMF(二曱基甲醯胺) 之以下溶劑的水溶液; 160769.doc 13 201247653 C : ACN(CH3CN)、EtOH、MeOH、iPrOH、H20、THF 及 NMP ; D : ACN、EtOH及 NMP ; E : H20、MeOH、EtOH、THF及二噁烷; F : Me-THF、THF、甲苯、CH2C12及二噁烷; G : THF、NMP、二噁烷、DMF 及 CH2Cl2 ; H : iPrOH、二噁烷、EtOH、MeOH、THF及NMP ; I :二噁烷/ACN及THF/二噁烷; J : ACN、二噁烷、THF及EtOH ; K : ACN、二噁烷、THF 及 EtOH ; L · EtOH、MeOH、iPrOH及二噁烷; Μ : EtOH、MeOH及 H20 ; N:二噁烷/ACN及THF/二噁烷 O : EtOH、n-PrOH、二噁烷及NMP。 上述方法步驟較佳在以下溫度範圍中進行: 在方法步驟中: A :較佳為-15°C至40°C,尤其較佳為〇°C至20°C ; B :較佳為0°C至l〇〇°C,尤其較佳為75°C至l〇〇°C ; C :較佳為0°C至65乞,尤其較佳為15°C至30°C ; D :較佳為10°C至80°C,尤其較佳為15°C至35°C ; E :較佳為0°C至40°C,尤其較佳為〇°C至15°C ; F :較佳為-10°C至60°C,尤其較佳為〇°C至3 5°C ; G :較佳為10°C至65°C,尤其較佳為45°C至60°C ; Η :較佳為20°C至85°C,尤其較佳為70°C至85°C ; 160769.doc • 14· 201247653 1:較佳為2〇ec至100°C,尤其較佳為7(rc至95。〇; J:較佳為2〇r至HHTC,尤其較佳為5〇艺至85它; K:較佳為20。(:至HHTC,尤其較佳為5〇它至85乞; L:較佳為5(TC至8(rc,尤其較佳為7〇艽至8(^ ; M:較佳為0°C至75t,尤其較佳為〇{>(:至7(^ ; N:較佳為2(TC至10(TC,尤其較佳為5〇。〇至85它; 〇:較佳為50°c至10(TC,尤其較佳為7(^至8(^。 較佳使用選自苯曱基、Cbz、三敗乙醯基及Boe之保護 基’尤其為三氟乙醯基及Boc。 上式中所用縮寫Boc代表胺基曱酸第三丁酯且cbz代表苯 曱氧基幾基。 流程1說明本發明之合成。戶斤有化合^句以其驗之形式 顯示。 160769.doc 15 201247653 流程1(2部分中之部分1)合成化合物(I)
I60769.doc 16· 201247653 流程1(2部分中之部分2)
以下實例用來舉例說明製備式(I)化合物的方法。此等實 例應理解為說明本發明,而非使本發明受限於其主題。 實例1 160769.doc • 17· 201247653 二氧雜-9,12-二氮雜-二螺[4·2·5.2]十五^
方法步驟A 在5°C下將15.1 kg 50%氫氧化鈉溶液逐滴添加至437 §氣 化苯甲基三乙基銨及2700 m丨乙二胺於19 2 L二氣甲炫中之 混合物中。隨後,在接下來4·5小時内在5t至15。匸下逐滴 添加6000 g 1,4-環己二酮-單乙二醇縮酮及61〇〇 g氣仿於4 8 L二氣甲烷中之溶液。用3 L二氣曱烷沖洗滴液漏斗。在i 5 小時之後’在15C至25 °C下添加18 L水及39 L二氣甲烧。 分離各相且用20 L二氣甲烷萃取水相。合併之有機相藉由 蒸餾進行濃縮。在已蒸餾出72 L溶劑之後,向懸浮液中添 加48 L異丙醇且隨後蒸餾出另外30 L溶劑。在冷卻至31 之後,濾出沈澱物且用7 5 L冷異丙醇洗滌兩次。在5〇〇c下 真空乾燥後’獲得6144 g產物。 質譜(ESI+): m/z=227 [m+h] + 實例2 lit 二氮雜-^[5.5]十 3·5•、二獅
方法步驟Β I60769.doc 201247653 在80C至l〇〇ec下在15分鐘内將14·5 kg 4 M HC1之二。惡 烧溶液逐滴添加至含6085 g丨,4-二氧雜·9,12-二氣雜-二螺 [4.2.5.2]十五烷_13·酮之25 kg乙酸中。用3 kg乙酸沖洗滴 液漏斗。140分鐘後使懸浮液冷卻至20〇c。2小時後,濾出 沈;殿物且用12 L二°惡烧洗j條兩次。在6 0 °C下真空乾燥後, 獲得5333 g呈鹽酸鹽形式之產物。 質譜(ESI+): m/z=i83 [M+H] +
方法步驟C 在室溫下在3小時内將含5200 g 1,4-二氮雜_螺[5.5]十一 烧-5,9-一酮鹽酸鹽之52 L乙腈與4370 ml 30〇/〇甲醇納之曱 醇溶液合併。用1 L甲醇沖洗滴液漏斗。添加25〇 g碳酸鈉 且將混合物攪拌16小時。蒸餾出3〇 L溶劑,且在添加2〇 L 乙腈之後過濾懸浮液。用10 L乙腈洗滌濾餅。自濾液中蒸 餾出22 L溶劑,且使含有產物之殘餘物直接在下一步驟中 進一步反應。 實例3 側氧基氮一烷_4_甲酸第三丁酯
方法步驟D 將6573 g碳酸舒及145 g 4_(二甲基胺基)_。比咬添加至含 有1’4-二氮雜-螺[5.5]十-;二酮之先前混合物的殘餘 物中。隨後在3〇刀釦内逐滴添加含6487 g二碳酸二第三丁 160769.doc -19· 201247653 酯之8 L乙腈。用2 L乙腈沖洗滴液漏斗。在1〇〇分鐘之後 在HTC下將昆合物添加至20 L水中。其經2匕水、5 l乙腈 及16 L曱苯沖洗。在相分離之後,將有機相與1〇 l甲苯合 併。蒸餾出55 L溶劑。添加30 L曱基環己烷及1〇 l甲苯之 後’混合物以產物接種且在2(TC至30。(:下將懸浮液授拌14 小時。添加20 L甲基環己烧且使混合物冷卻至_$。〇。在2·5 小時之後’渡出沈澱物且用10 L甲基環己烷洗滌。在5(rc 下真空乾燥後,獲得5160 g產物。 質譜(ESI+): m/z=283 [M+H] + 實例4 (順)-9-羥基-5-側氧基-1,4-二氮雜-螺[5.5]十一烷-4-曱酸第 三丁酯
HO
(5)
方法步驟E 在3°C下在1 7分鐘内將含201 g硼氫化鈉之5 L水逐滴添加 至5000 g 5,9-二側氧基·1,4-二氮雜-螺[5.5]十一烷-4-曱酸 第三丁酯於35 L水中之混合物中。用1.4 L水沖洗滴液漏 斗。在15分鐘之後,添加30 L甲基-四氫呋喃。在添加10 L 飽和碳酸鉀溶液之後,分離各相且用20 L甲基-四氫呋喃 萃取水相。用1 L飽和鹽水溶液洗滌合併之有機相。分離 出有機相且用27.5 L甲基-四氫呋喃稀釋。蒸餾出55 L溶 160769.doc •20· 201247653 劑。隨後添加15 L甲基-四氫呋喃且蒸餾出15 L溶劑。隨後 添加20 L甲基-四氫吱喃且蒸餾出20 L溶劑。隨後添加2〇 L 甲基·四氫呋喃且蒸餾出20 L溶劑。使含有產物之殘餘物 直接在下一步驟中進一步反應。 質譜(ESI+): m/z=285 [M+H] + 實例5 (順)-9-羥基-5-側氧基- l-(2,2,2-三氟-乙醯基)_i,4-二氮雜_ 螺[5.5]十一烷-4-甲酸第三丁酯
方法步驟F 將11·1 L三乙胺添加至來自先前混合物的有機相中。隨 後’在30分鐘内在3。〇:至25。(:下逐滴添加517〇 mi三氟乙酸 酐。在15分鐘之後,添加12.4 L·曱醇《在1小時之後,真空 蒸餾出30 L溶劑。隨後,添加15.3 L曱醇且真空蒸餾出8 l 溶劑。添加12.4 L曱醇且在1。(:至1〇。〇下在50分鐘内逐滴添 加35 L水。在2。(:經1小時之後,離心出沈澱物,且用水與 甲醇之10 L 2:1混合物洗滌,且隨後用10 L水再次洗滌。 在循環空氧乾燥器中在5 5 °C下乾燥後,獲得5 2 9 9 g呈順/反 式混合物形式之產物。 將此粗產物懸浮於70 L甲苯中。隨後,蒸餾出50〇…溶 劑且隨後添加10 L曱苯。冷卻溶液且在52°C下將其以產物 160769.doc 201247653 接種。在1 °C經3小時之後,離心出沈澱物且用8 L冷甲苯 洗滌。在55t下真空乾燥後,獲得4398 g產物,其仍含有 約4%反式產物。 質譜(ESI+): m/z=381 [M+H] + 實例6 (反)-9-(3-苯曱基-7·曱氧基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉_6_ 基氧基)-5-側氧基- l-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,4-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-4-甲酸第三丁酯
方法步驟G 在100分鐘内在50°C至55°c下將2471 ml偶氮二甲酸二異 丙醋逐滴添加至3500 g (順)·9·羥基_5_側氧基 氟-乙醯基)-1,4-二氮雜·螺[5·5]十一烷_4_甲酸第三丁酯、 2362 g 3-苯甲基-6-經基_7_曱氧基_3Η_喹唑啉_4_酮及3292 g三苯基膦於45 L四氫呋喃中之混合物中。用4 [四氫呋喃 沖洗滴液漏斗且真空蒸餾出3〇 L溶劑。隨後,在連續添加 60 L乙醇期間’在常壓下蒸餾出另外3〇 [溶劑。其以產物 接種且緩慢冷4卩至室溫。在19小時之後,過滤出沈澱物且 用15 L乙醇洗滌。在5〇t下真空乾燥後,獲得47i〇 g產 物0 160769.doc 22· 201247653 質譜(ESI+): m/z=645 [M+H] + 實例7 基氧基)-5-側氧基-1-.5]十一烷-4-甲酸第三
(反)-9-(4-羥基-7-曱氧基-喹唑啉·6_基氧 (2,2,2-三氟-乙醯基)-1,4-二氮雜-螺[5.5]十 方法步驟Η 將470 g鈀(10%)/木炭添加至47〇〇 g (反)9(3-笨曱基_7
(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,4-二氮雜·螺[5.5]十一烷_4曱酸第三 丁酯於33 L異丙醇及33 L二噁烷中之混合物中。在8〇β(:下 氫化4小時後,在60°C下過濾混合物且用1〇 L異丙醇與1〇 L二噁烷之混合物洗滌。自濾液中真空蒸餾出58 L溶劑且 添加32 L第二丁基曱基驗。在2小時之後,在〇°c至5。〇下 過濾出沈激物且用15 L第三丁基曱基醚洗滌。在咒它下真 空乾燥後,獲得4153 g產物。 質譜(ESI+): m/z=555 [M+H] + 實例8 (反)-9-(4-氣-7-曱氧基-喹唑啉·6_基氧基)_5_側氧基 (2,2,2-三氟-乙醯基)-1,4_二氮雜_螺[5.5]十一烷_4_曱酸第三 丁酯 160769.doc -23- 201247653
方法步驟i 在60°C下在1分鐘内將含1590 g N-氯代丁二醯亞胺之20 L乙腈添加至5500 g (反)-9-(4-羥基-7-曱氧基-喹唑啉-6·基 氧基)-5-側氧基-1-(2,2,2-三氟< -乙醯基)-i,4-二氮雜-螺[5.5] Η 烧-心甲酸第三丁醋及3 122 g三苯基膦於24 [二β惡烧中 之混合物中。用4 L乙腈沖洗滴液漏斗且將混合物加熱至 80°C至90°C持續30分鐘。含有產物之混合物在下一步驟中 直接使用》 實例9 (反)-9·[4-(3-氯-2-氟·苯基胺基)_7·甲氧基_喹唑啉_6_基氧 基]-5-側氧基-1-(2,2,2-二氣-乙酿基)·ι,4_二氮雜-螺[5.5]十 一烷-4-甲酸第三丁酯
(10) (反)-9-[4-(3-氣-2·氟•笨基胺基)·7_甲氧基_喹唑啉_6_基氧 I60769.doc • 24 - 201247653 基]-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)_1,4-二氮雜-螺[5.5]十一烷_5-酮 鹽酸鹽
方法步驟J+K 在50°C至60°C下經20分鐘之後,將1733 g 3-氣-2-氟苯胺 添加至混合物中。用2 L乙腈沖洗滴液漏斗。隨後添加7.8 kg 4 Μ鹽酸之二噁烷溶液且在55°C至8(TC下將混合物攪拌 45分鐘。在冷卻至1之後’過濾出沈殿物且用丨〇 [乙醇 洗滌。將沈澱物懸浮於40 L乙醇中且與290 g 3 -氣-2-敦苯 胺合併。在70t至80°C下將懸浮液攪拌45分鐘且隨後在室 溫下搜拌13小時。過濾出沈澱物且用1 〇 l乙醇洗條。在 6〇°C下真空乾燥後’獲得4853 g呈鹽酸鹽形式之產物。 質譜(ESI+): m/z=582 [M+H] + 或: 方法步驟Ο 將3.42 g (反)-9-(4·氯-7-甲氧基_喹唑啉_6_基氧基)<· (2,2’2-三氟-乙醯基)_1,4_二氮雜-螺[5 5]十一烷乃酮及125 g 3-氣-2-氟苯胺於40 ml乙醇中之混合物加熱至8〇<)(:持續2 小時。在懸浮液已冷卻至2(TC且搜拌16小時之後,過渡出 160769.doc -25- 201247653 沈澱物且用10 mL乙醇及1 〇 mL第三丁基甲基醚洗滌。在 100°C下真空乾燥後,獲得3.28 g產物。 質譜(ESI+): m/z=582 [M+H] + 實例10 (反)-9-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6·基氧 基]-1,4 -二氮雜-螺[5.5]H--烧-5 -酮
方法步驟L 將4700 g (反)-9-[4-(3-氣-2-1-苯基胺基)_7_曱氧基_啥0坐 琳-6-基氧基]-l-(2,2,2-三氟-乙醢基)-1,4-二氮雜-螺[5·5]十 一院-5-酮及5150 g乙醇胺於47 L乙醇中之混合物加熱至 7 5 C至8 0 C持續17小時。在懸浮液已冷卻至2 〇 之後,過 濾出沈澱物且用1 5 L乙醇洗滌。在60°C下真空乾燥後,獲 得3776 g呈單乙醇溶劑合物形式之產物。 質譜(ESI+): m/z=486 [M+H] + 1H NMR (400 MHz,DMSO): 9.60 (1H, s); 8.37 (1H s)· 7.82 (1H, s); 7.44-7.55 (2H, m), 7.37 (1H, s); 7.28 (1H, t)· 7.22 (1H, s); 4.63-4.69 (1H, m); 4.33 (1HS t); 3.96 (3H, s); 3.41-3.49 (2H, m); 3.11-3.16 (2H, m); 2.82-2.87 (2H, m); 2.30 (1H, s); 2.14-2.23 (2H, m); 1.84-1.97 (4H, m); 1.44-1.51 (2H,m); 1.06 (3H,t)。 I60769.doc -26· 201247653 實例11 (反)-9-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基)·7_曱氧基-啥。坐琳冬基氧 圣_]·1,4-二氮雜-螺[5_5]乞一烧_5_酮二嗖藉酸化合物
方法步驟Μ 在77°C下將1680 g順丁烯二酸於7 L乙醇及7 L水中之溶 液添加至含3500 g (反)-9-[4-(3-氣-2-氟-苯基胺基)-7-曱氧 基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-酮單乙 醇溶劑合物之1 8 L乙醇中》用3 L乙醇沖洗滴液漏斗。在 66°C下以產物接種溶液,且在5分鐘之後將3 5 L乙醇逐滴 添加至懸浮液中。使懸浮液冷卻至2〇°C且在此溫度下攪拌 1小時。隨後將其冷卻至1°C且在此溫度下攪拌16小時。過 濾出沈澱物且用10 L乙醇洗滌兩次。在60°C下真空乾燥 後’獲得4362 g產物。 質譜(ESI+): m/z=486 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.50 (1H, s); 8.24 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.50-7.57 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m); 7.27 (1H, s); 6.15 (4H, s); 4.65-4.71 (1H, m); 3.98 (3H, s); 3.45-3.51 (2H, m); 3.39-3.44 (2H, m); 2.38-2.48 (2H, m); 2.06-2.15 (2H, m); 1.83-2.02 (4H, m) » 160769.doc •27· 201247653 實例12 (反)-9-(4-氣-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基)-1 -(2,2,2-三氟·乙 醯基)-1,4-二氮雜·螺[5.5]十一 5-酮
(12)
方法步驟I+N 在60°C下在2分鐘内將含19.6 g N-氣代丁二醯亞胺之240 mL乙腈添加至60 g (反)-9-(4-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-6-基 氧基)-5-側氧基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,4-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-4-甲酸第三丁酯及37.5 g三苯基膦於300 mL二噁烷 中之混合物中。加熱混合物至80°C至90°C持續100分鐘。 在50°C至60°C下經20分鐘後,將84 mL 4 Μ鹽酸之二》惡烧 溶液添加至混合物中’且在50t至85°C下將混合物授拌3 小時。在環境溫度下攪拌17小時後,將混合物冷卻至$。匸 且過滤出沈殿物。用二β惡烧/乙腈之1:1混合物及第三丁基 甲基鱗洗滌濾餅。在50t下乾燥後,獲得4〇g產物。 質譜(ESI+): m/z=473 [M+H] + 資料收集 使用以下設備及測試條件來收集所附資料。 X射線粉末繞射儀 STOE stadi p x射線粉末繞射儀,具有傳輸模式之位置 I60769.doc -28· 201247653 敏感偵測器與彎晶鍺(111)第一單色器;所用波長:CuKal 且 λ=1.540598 A ; X射線管之操作:40 kV,40 mA ; 2Θ範 圍:3°至 40°。 熱分析設備 使用由Mettler Toledo製造之DSC 822。使用以下量測參 數:加熱速率:10 K/min ;坩鍋類型:穿孔鋁坩鍋;氛 圍:N2,80 ml/min流量;典型重量:3 mg至10 mg。 將 Mettler Toledo 製造的 TGA/SDTA 851 與 Nicolet FT-IR 4700光譜儀(用於分析揮發性溶離份)耦聯使用。使用以下 量測參數:加熱速率:25 K/min ;坩鍋類型:敞口式氧化 #呂掛銷;氛圍:N2,20 ml/min流量;典型重量:15 mg至 25 mg ° 可根據附圖2中之DSC/TG圖推斷化合物(I)之熔點。 用於吸濕測試的設備 使用由 Surface Measurement Systems(=SMS)製造之 DVS-1來測試吸濕特性:使用以下濕度概況:10%至90%相對濕 度以1 0%遞增,記錄吸附及解吸概況,典型重量:10 mg 至 20 mg 〇 不同形式之相應圖(動力學及等溫圖)顯示於圖3a)及圖 3b)中。 生物學測試 化合物(I)之生物學性質研究如下,例如: 可用例如表現人類EGF-R且存活及增殖取決於EGF或 TGF-α之刺激的細胞證明對EGF-R介導之信號傳輸的抑制 160769.doc -29- 201247653 作用。鼠類造血細胞株經遺傳修飾以便表現功能性人類 EGF-R。因此,此細胞株之增殖可由EGF刺激。 如下進行測試: 細胞培養於RPMI/1640培養基申。用20 ng/ml人類EGF (Promega)刺激增殖。為研究本發明之化合物的抑制活 性,將此等化合物溶解於100%二曱亞砜(DMSO)中且以各 種稀釋度(最大DMSO濃度為1°/。)添加至培養物中。在37°C 下將培養物培育48小時。 為了測定本發明之化合物(I)的抑制活性,使用Cell Titer 96TM AQueous非放射性細胞增殖分析(Promega)以O.D.為 單位量測相對細胞數目。相對細胞數目依控制百分比計 算,且自其得出抑制細胞增殖50%之活性物質濃度(IC50)。 表2 化合物 對EGFR依賴性增殖之抑制作用 IC5〇 [nM] (I) 4 適應症 如已發現,式(I)化合物特徵在於其在治療領域中的通用 性。尤其應提及的可能應用為本發明之式(I)化合物基於其 醫藥功效而較佳用作酪胺酸抑制劑。 如根據人類EGF受體之實例所證明,本發明之通式(I)化 合物由此抑制酪胺酸激酶之信號轉導,且因此適用於治療 由酪胺酸激酶機能亢進所引起的病理生理過程。此等病理 160769.doc -30- 201247653 生理過程為例如良性或惡性腫瘤(尤其為上皮及神經上皮 來源的腫瘤)、癌轉移及血管内皮細胞的異常增殖(血管新 生)。 本發明之化合物(I)亦適用於預防及治療伴有由路胺酸激 酶刺激引起之黏液產生增加或改變的氣管及肺部疾病,例 如氣管發炎疾病,諸如慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管 炎、哮喘、支氣管擴張、過敏性或非過敏性鼻炎或竇炎、 囊腫性纖維化、αΐ -抗姨蛋白酶缺乏或咳漱、肺氣腫、肺 纖維化及氣管反應過度。 化合物(I)亦適用於治療與酪胺酸激酶之活性擾亂有關的 月腸道及膽管及膽囊疾病,諸如可見於例如慢性炎性變化 中,諸如膽囊炎、克隆氏病(Cr〇hn's disease)、潰瘍性結腸 炎及胃腸道潰瘍,或諸如可出現於與分泌增加有關的胃腸 道疾病中’諸如巨大胃黏膜皺襞症(M0n0trier,s disease)、 分泌腺瘤及蛋白質流失症候群β 另外’化合物(I)可用來治療由酪胺酸激酶之異常功能引 起的其他疾病,諸如表皮過度增生(牛皮癖)、良性前列腺 增生(ΒΡΗ)、發炎過程、免疫系統疾病、造血細胞過度增 殖、鼻息肉治療等。 組合 式(1)化σ物可獨立使用或與其他活性物質組合使用。此 等組σ可同時或依序投與。式化合物視情況亦可與W組 σ使用,其中你代表藥理學上活性物質且選自(例如)ρ模擬 齊1J抗膽鹼激導性劑、皮質類固帛、PDE4抑制劑、LTD4 160769.doc 31 201247653 受體(CysLTl、CysLT2、CysLT3)拮抗劑、LTB4 受體 (BLT1、BLT2)拮抗劑、MAP 激酶(諸如 p38、ERK1、 ERK2、JNK1、JNK2、JNK3 或 SAP)抑制劑、緩激肽 (BK1、BK2)受體拮抗劑、内皮素受體拮抗劑、CXCR1及/ 或CXCR2受體拮抗劑及止咳物質。 另外,W中之兩者或三者組合可與式(I)化合物組合》W 與式(I)化合物之組合實例可為: • w表示β模擬劑,與抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、 PDE4抑制劑、EGFR抑制劑或LTD4受體拮抗劑組 合, • W表示抗膽驗激導性劑,與β模擬劑 '皮質類固醇、 PDE4抑制劑、EGFR抑制劑或LTD4受體拮抗劑組 合, • W表示皮質類固醇,與PDE4抑制劑、EGFR抑制劑 或LTD4受體拮抗劑組合, • W表示PDE4抑制劑,與EGFR抑制劑或LTD4受體拮 抗劑組合, • W表示EGFR抑制劑,與抗膽鹼激導性劑組合。 本文可使用之β模擬劑之實例較佳包括選自以下之化合 物:阿福特羅(arformoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、福莫 特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、沙美特羅 (salmeterol)、沙 丁胺醇(albuterol)、班布特羅 (bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、漠沙特羅 (broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克命特羅 160769.doc •32- 201247653 (clenbuterol) > 非諾特羅(fenoter〇i)、海索那林 (hexoprenalin)、異丁特羅(ibuter〇i)、α_乙基異丙腎上腺素 (isoetharin)、異丙腎上腺素(is〇prenaiin)、左沙丁胺醇 (levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君 (meluadrin)、間經異丙腎上腺素(metapr〇teren〇i)、米維特 羅(milveterol)、奥西那林(〇rciprenaiin)、β比布特羅 (pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅 (reproterol)、利米特羅⑴miterol)、利托君(ritodrin)、沙甲 胺醇(salmefamol)、索特瑞醇(soteren〇l)、沙芬特羅 (sulphonterol)、特布他林(terbutalin)、噻拉米特 (tiaramid)、托魯布特羅(tolubuterol)、淨特羅(zinterol)及 6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1,1-二甲基·乙胺 基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(2,4-二氟·苯 基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并 [1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙胺 基]-1-經基-乙基}_6 -經基-4H-苯并[1,4]°惡嗓·_3-關、8-{2· [2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-經基-4H-苯并[1,4]°惡嗓-3-酮、8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二 曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6·羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、Ν-(5-{2-[3·(4,4-二乙基-2-側氧基-4H-苯并[幻[1,3]噁 嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}·2-羥基-苯基)-曱烷磺醯胺、N_(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基_丙胺基]-1_羥基-乙基} -2-羥基_苯基)-曱烷磺醯胺、1^-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲 160769.doc -33- 201247653 氧基-2-側氧基-4H-苯并[d][l,3]°惡0桊-1-基)-l,l-二甲基_丙 胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-曱烷磺醯胺、N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-4,4-二丙基-4H-苯并[d][l,3]噁唤 -1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺、 8-{2·[1,1-二曱基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)_丙 胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-二甲基-3-(2·側氧基-5-三氟甲基-2,3-二氫-苯并咪 。坐-1·基)-丙胺基]·1_經基··乙基}-6 -經基-4H-苯并[1,4] **惡D秦 -3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-笨 并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4] 0惡 °秦-3 -嗣、N-[2-經基- 5- ((lR)-l -經基-2-{2-[4-(2-經基-2· 苯基-乙胺基)-苯基]-乙胺基}-乙基)-苯基]-曱醯胺、8-羥 基-5-((lR)-l-羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基-聯苯-3-基胺基)-苯 基]-乙胺基}-乙基)-1Η-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[(lR)-l-羥基 -2-(6-苯乙基胺基-己基胺基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[(lR)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]•苯 基}-乙胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、[3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-己氧 基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲、4-((lR)-2-{6-[2-(2,6-二氣-笨 甲氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥甲基-苯 酚、3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2·(4-羥基·3-羥甲基-苯基)-乙胺 基]-己氧基}-丁基)·苯磺醯胺、3-(3-{7-[(2R)-2-羥基-2-(4- I60769.doc -34· 201247653 經基-3-羥曱基-苯基)_乙胺基庚氧基丙基苯磺醯胺、 4-((lR)-2-{6-[4-(3-環戊烷磺醯基-苯基)_ 丁氧基]-己基胺 基}-1-羥基-乙基)-2-羥曱基-苯酚、ΛΜ-金剛烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥曱基)苯基]乙基}胺 基)丙基]苯基}乙醯胺、(lR)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙 氧基)-己基胺基]-1-經基-乙基-經基-1H-啥琳-2 -嗣、 (11,8)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-經 基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚、(r,S)_4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-笨 基乙氧基)己基]胺基}·1-經基-乙基)-2-(經甲基)苯紛、 (11,8)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}_1_羥 基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚、(r,S)_4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-笨 基丁氧基)己基]胺基}-1-經基-乙基)-2-(經曱基)苯紛、 (尺,8)-5-(2-{[6-(2,2-二說-2-苯基乙氧基)己基]胺基卜1_經 基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮、(R,S)-[2-({6_[2,2-二氟-2-(3 -甲基本基)乙氧基]己基}胺基)_ι_經乙基]_2_(經曱基)苯 酚、4-(lR)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_ 羥乙基)-2-(經曱基)苯酚、(R,s)-2-(經甲基)-4-(1-羥基·2_ {[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]胺基}乙基)苯紛、 (R,S)-[5-(2-{ [6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基卜1經 基·乙基)-2-羥苯基]曱醯胺、(r,s)-4-[2-({6-[2-(3-漠苯基) ^>2-一氟> 乙氧基]己基}胺基)-1-經乙基]-2-(經甲基)苯紛、 (尺’§)'^-[3-(1,1-二敗_2-{[6-({2-經基-2-[4-經基-3-(經甲基) 本基]乙基}胺基)己基]氧基}•乙基)苯基]-脈、3-[3-(ι ι__ 氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}胺基) 160769.doc -35- 201247653 己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶_2,4-二酮、(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧苯基)乙氧基]己基}胺基)羥乙基]2_ (經甲基)苯酚、5-((lR)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己 基]胺基}-1-經乙基)-8-經基喹咐-2(1H)-酮、4-((lR)_2_ {[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基卜1-羥基-乙基)_2· (羥曱基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟_3-苯基丙氧基)己 基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥曱基)苯酚、(r,s)_(2_{[6· (2,2·二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]胺基}-丨_羥乙基) -2-(羥甲基)苯酚、(r,S)-4-(2-{[6-(2,2·二氟-3-苯基丙氧基) 己基]胺基}·1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚、3-[2-(3-氣-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙胺基-乙基)_ν_{2·[2-(4-羥基-2-側氧基 -2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙胺基]-乙基卜丙醯胺、Ν_(2_: 乙胺基-乙基)-Ν-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻 唑-7-基)-乙胺基]-乙基}·3-(2-萘-1-基-乙氧基)·丙醯胺、7_ [2-(2-{3-[2-(2-氣-苯基)-乙胺基]_丙基硫基乙胺基)_丨_羥 基-乙基]-4-經基-3Η-苯并嗟。坐·2-綱, 視情況呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式 且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 合物之形式。根據本發明,β模擬劑之酸加成鹽較佳選自 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲 磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、縮蘋酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氩 鹽、苯甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 本文可使用之抗膽鹼激導性劑實例較佳包括選自以下之 160769.doc -36 - 201247653 化合物:嘆托敍鹽(tiotropium salt)(較佳為嘆托溴錄鹽)' 氧托銨鹽(oxitropium salt)(較佳為氧托溴銨鹽)、氟托銨鹽 (flutropium salt)(較佳為氟托溴銨鹽)、異丙托銨鹽 (ipratropium salt)(較佳為異丙托溴銨鹽)、阿地銨鹽 (aclidinium salt)(較佳為阿地溴銨鹽)、格隆銨鹽 (glycopyrronium salt)(較佳為格隆溴銨鹽)、曲司銨鹽 (trospium salt)(較佳為曲司氣敍鹽)、托特羅定 (tolterodine)、(3R)_1-苯乙基-3-(9H-二苯并哌喃-9-幾氧 基)-1-氮鏽雙環[2,2,2]辛烷-鹽。在上述鹽中,陽離子為藥 理學活性組分。上述鹽較佳可含有氣離子、溴離子、峨離 子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、縮蘋酸根、 乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、 丁二酸根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根作為X·陰離子,同時 以氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲烷磺酸根或對甲 苯磺酸根較佳作為相對離子。所有鹽中,以氣化物、漠化 物、碘化物及曱烷磺酸鹽尤其較佳。 其他特定化合物為:脫品醇2,2·二苯基丙酸酯曱漠化物 (tropenol 2,2-diphenylpropionate methobromide)、Κ 窘品 驗2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物(scopine 2,2-diphenylpropionate methobromide)、茛菪品鹼 2-氟-2,2-二 苯基乙酸酯曱溴化物、脫品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸醋曱漠 化物、脫品醇3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸酯曱溴化物、笑蓉 品鹼3,3’,4,4’-四氟二苯乙醇酸酯曱溴化物、脫品醇4,4,·二 氟二苯乙醇酸酯曱溴化物、茛菪品驗4,4·-二氟二苯乙醇酸 160769.doc -37- 201247653 醋甲演化物、脫品醇3,3··二氣二笨乙醇酸醋甲漠化物、貧 菪品鹼3,3’-二氟二苯乙醇酸酯曱溴化物;脫品醇9·羥基_ 苐-9-曱酸醋甲漠化⑯、脫品醇9备第_9•曱酸酿曱漠化 物、茛菪品鹼9-羥基-薙-9-曱酸酯甲溴化物 '茛菪品鹼9_ 氣-葬-9-曱酸醋曱漠化物;脫品醇9·甲基务9_甲酸醋甲漠 化物、K菪品鹼9-甲基-第_9·甲酸自旨曱漠化物、環丙基托 品鹼二苯乙醇酸酯甲溴化物(cycl〇pr〇pyhr〇pine benzine methobromide)、環丙基托品鹼2,2_二苯基丙酸酯甲溴化 物、環丙基托品鹼9-羥基-二苯并哌喃_9_曱酸酯曱溴化 物、環丙基托品鹼9-曱基-第-9-曱酸酯曱溴化物、環丙基 托品鹼9-曱基-二苯并哌喃-9-甲酸酯甲溴化物、環丙基托 品鹼9-羥基-苐-9-曱酸酯甲溴化物、環丙基托品鹼4,4,_二 氟二苯乙醇酸曱酯甲溴化物、脫品醇9_羥基二苯并哌喃 -9-甲酸酯甲溴化物、茛蒼品鹼9_羥基_二苯并哌喃_9_曱酸 酯曱溴化物、脫品醇9·甲基-二笨并哌喃_9_甲酸酯_甲溴化 物、茛菪品鹼9-甲基-二苯并哌喃_9_曱酸酯曱溴化物、脫 品醇9-乙基-二苯并哌喃·9·甲酸酯甲溴化物、脫品醇9-二 氟甲基-二苯并哌喃-9-甲酸酯甲溴化物、茛菪品鹼9_羥曱 基-二苯并哌喃-9-甲酸酯曱溴化物。上述化合物亦可在本 發明範疇内以鹽形式使用,同時可使用甲基_乂鹽(其中χ可 具有上文中針對X-所指定之含義)代替曱溴化物。 可用作皮質類固醇之化合物較佳為選自以下者:倍氣米 松(beclomethasone)、倍他米松邙…啦此的加)、布地奈德 (budesonide)、布替可特(butix〇c〇rt)、環索奈楝 160769.doc • 38 · 201247653 (ciclesonide)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松 (dexamethasone)、埃替潑諾(etiprednol)、氟尼縮松 (flunisolide) 、 It 替卡松(fluticasone)、氣替潑諾 (loteprednol)、莫 米松(mometasone)、潑尼龍 (prednisone)、強 的松(prednisone)、羅 敗奈待 (rofleponide)、曲安西龍(triamcinolone)、替潑尼曰 (tipredane)及孕甾-1,4-二烯-3.20-二酮,6-氟-11-羥基 _i6,17_ [(1-曱基亞乙基)雙(氧基)]-21-[[4-[(硝基氧基)甲基]苯甲_ 基]氧基]-’(6-〇1,11-0,16-〇〇-(9(:1)(1^〇乂-1〇24)、16,17-亞丁基 二氧基-6,9-二氟-11-羥基-17-(甲硫基)雄甾-4-烯 106541)、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基 _16_ 曱基-3-側氧基-雄留-i,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟曱基酿、 6,9-二氟-11-羥基_丨6-曱基-3-側氧基-17-丙醯氧基·雄崔 -1,4-二烯-17-硫代曱酸(S)-(2-側氧基-四氫夫喃基) 酯、6-α,9-α-二氟-ΐΐ-β-羥基-16α-曱基-3-側氧基 _17(χ_ (2’2,3,3-四曱基環丙基羰基)氧基-雄留-1>4_二烯_ηβ·甲酸 氣基曱S旨, 視情況呈其外消旋體 '對映異構體或非對映異構體之形 式且視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物形 式。任何對類固醇之提及均包括對其可能存在的任何鹽或 衍生物、水合物或溶劑合物的提及。類固醇之可能的鹽及 衍生物的實例可為:鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、續基苯 曱酸鹽、礙酸鹽、異於驗酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、丙 θλ鹽、磷酸一氫鹽、棕糊酸鹽、特戊酸鹽或D夫南甲酸鹽。 160769.doc -39- 201247653 可使用之PDE4抑制劑較佳為選自以下之化合物:英洛 菲林(enprofyllin)、茶鹼(theophyllin)、羅氟司特 (roflumilast) ' 阿里氟洛(arifl〇)(西洛司特(cii〇milast))、托 菲司特(tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、里拉司特 (lirimilast)、阿普司特(apremilast)、阿羅茶鹼(arofyllin) ' 阿替唑侖(atizoram)、歐格司特(oglemilast)、替托司特 (tetomilast)及 5-[(N-(2,5-二氣-3-吡啶基)-曱醯胺]-8-曱氧 基-喹啉(D-4418)、[N-(3,5-二氣-1-氧離子基-4-吡啶基)-曱 醯胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591)) 、 N-(3,5-二氣 。比啶-4-基 )-[1-(4-氟 苯甲基)-5-羥基-吲哚-3-基]乙醛醯胺(AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-氟 苯基)甲基]·Ν-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)、N-[(3R)-3,4,6,7-四氫-9-曱基-4-側氧基-1-苯基吡咯并[3,2,1-】1^][1,4]苯并二氮呼-3-基]-4-。比啶甲醯胺 (PD-168787)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)-1-萘基]-1-(2-曱氧乙基)-2(lH)-吡啶酮(T-440)、2-[4-[6,7-二乙氧基 _2,3·雙(羥甲基分卜萘基]-2-»比啶基]-4-(3-咐•啶基)-1(2Η)-酞 嗪酮(T-2585)、(3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯甲基)-6-乙胺 基-8-異丙基-3H-嘌呤(V-11294A)、β-[3-(環戊基氧基)-4-甲 氧苯基]-1,3-二氫-1,3-二側氧基-2H-異吲哚-2-丙醢胺(CDC-801)、咪唑并[i,5-a]吡啶并[3,2-e]°比嗪-6(5H)-酮,9-乙基 -2-曱氧基-7-甲基-5-丙基-(D-22888)、5-[3-(環戊基氧基) -4-甲氧苯基]-3-[(3-曱基笨基)曱基],(3S,5S)-2-哌啶酮(HT- I60769.doc -40- 201247653 0712)、4-[l-[3,4-雙(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基q•氧離 子基-4-。比啶基)乙基;]_α,α_雙(三氟曱基苯甲醇仏_ 826141)、Ν-(3,5-二氯-1-側氧基吡啶-4-基)-4-二氣甲氧基 一-環丙基曱氧基苯甲醯胺〜㈠卜“^尺久⑺^^”^-乙氧基 _1,2,3,4,4&,101)-六氫_8-甲氧基-2-甲基苯并[3][1,6]喑啶_6_ 基]-Ν,Ν·二異丙基苯曱醯胺、溴苯曱基)_4_ [(3-環戊基氧基)_4_甲氧苯基]-2-吼咯啶酮、3-(環戊基氧 基-4-甲氧苯基)-ΐ·(4·Ν,-[Ν-2-氰基-S-曱基-異硫脲基]苯甲 基)_2-吡咯啶酮、順[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-曱氧苯基) 環己烷-1-甲酸]、2·曱氧羰基_4·氰基-4-(3-環丙基曱氧基 -4-二氟曱氧苯基)環己-丨-酮、順[4·氰基_4_(3_環丙基甲氧 基-4-二氟曱氧苯基)環己-卜醇]、(RH+)_[4_(3環戊基氧 基-4-甲氧苯基)咕咯啶_2_亞基]乙酸乙酯、(8>(_)_[4_(3_環 戊基氧基-4-曱氧苯基)啦略咬_2_亞基]乙酸乙酯、9_環戊 基-5,6-二氫-7_乙基-3-(2-噻吩基)-9//-°比唑并[3,4-(:]-1,2,4- 三唑并[4,3-a]吡啶、9·環戊基·5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁 基)-9//-吡唑并[3,4_c]_i,2,4_三唑并[4,3_a]吡啶, 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物之形式。本發明之較佳酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氩鹽、 硝酸氫鹽'縮蘋酸氫鹽、乙酸氩鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯 二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氩鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸 氫鹽及對曱笨磺酸氫鹽。 160769.doc -41 201247653 本文所用LTB4受體括抗劑較佳為選自以下之化合物: 例如安布蘭特(amebulant)(=[[4-[[3-[[4-[i_(4-經苯基)-1-曱 基乙基]本氧基]甲基]苯基]曱氧基]笨基]亞胺甲基]-胺基曱 酸乙醋)’視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異 構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶 劑合物、前藥或水合物之形式。本發明之較佳酸加成鹽係 選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、曱磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、縮蘋酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸 檬酸氣鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁 二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 本文所用LTD4受體拮抗劑較佳為選自以下之化合物: 孟魯司特(montelukast)、普魯司特(pranlukast)、紮魯司特 (zafirlukast)及(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯 基]-2-(1Η-四唑-5-基)-4Η-1·苯并哌喃-4-酮(MEN-91507)、 4-[6-乙醯基-3-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯基硫基)丙氧 基]-2-丙基苯氧基]丁酸(ΜΝ-001)、i_(((r)_(3-(2-(6,7-二氟 -2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基) 甲基環丙烷乙酸、l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-二氣噻吩并[3,2_b] 。比啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1_甲基乙基)苯 基)丙基)硫基)甲基)環丙烷乙酸、[2-[[2-(4-第三丁基_2·噻 唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸,視情況呈其外 消旋體、對映異構體、非對映異構體之形式且視情況呈其 藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物之形式。 本發明之較佳酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽' 氫蛾酸 I60769.doc •42· 201247653 鹽、硫酸氫鹽、填酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、縮蘋 酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石 酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對甲苯磺 酸氫鹽。 LTD4受體拮抗劑視情況能夠形成之鹽或衍生物意謂例 如:鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽、磺基苯甲 酸鹽、磷酸鹽、異於驗酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、填酸二氫 鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或呋味曱酸鹽。 所用MAP激酶抑制劑較佳為選自以下之化合物: 本塔馬莫(bentamapimod)(AS-602801)、達馬莫德 (doramapimod)(BIRB-796)、5-胺曱醯基吲哚(SD-169)、6- [(胺基羰基)(2,6-二氟苯基)胺基]_2-(2,4-二氟苯基)-3-°比啶 曱醯胺(VX-702)、α-[2-[[2-(3-〇比啶基)乙基]胺基]_4_嘧啶 基]-2-苯并噻唑乙腈(AS-601245)、9,12-環氧基-11^_二吲哚 并[1,2,3彳呂:3',2’,1'々1]»比咯并[3,4-1][1,6]笨并二氮4_1〇_曱 酸(CEP-1347)、4·[3-(4·氣苯基)-5·(1·曱基·4_ 哌啶基)_1Η· 吡唑-4-基]-嘧啶(SC-409), 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑 合物或水合物之形式。 可使用之緩激肽受體拮抗劑較佳為選自以下之化合物: 艾替班特(icatibant)及氣化1-哌嗪戊銨,δ_胺基_4_[[4_ [[[2,4-二氣·3·[[(2,4-二曱基-8-喹啉基)氧基]曱基]苯基]磺 酿基]胺基]四氫-2Η-°底喃-4-基]幾基]_ν,ν,Ν-三曱基_ε_側氧 基,鹽酸鹽(1:1:1)0S)-(MEN-16132),視情况呈其外消旋 160769.doc -43· 201247653 體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理 學上可接受之自义加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形 式。 可使用之内皮素拮抗劑較佳為選自以下之化合物:阿特 利昂-l(actelion-l) '安立生坦(ambrisentan)、西他生坦 (sitaxsentan)、N-(2-乙酿基·4,6_二曱基苯基)·3_[[(4_ 氣 _3_ 甲基-5-異噁唑基)胺基]績醯基]_2_噻吩曱醯胺(Tbc_3214) 及波生坦(bosentan),視情況呈其外消旋體、對映異構體 及非對映異構體之形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸 加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物之形式。 可使用之止咳劑物質較佳為選自以下之化合物:氫可酮 (hydrocodone)、卡拉美芬(caramiphen)、喷托維林 (carbetapentane)及右曱嗎 〇南(dextramethorphan),視情況呈 其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形式且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合 物之形式》 可使用之較佳CXCR1及/或CXCR2受體拮抗劑物質較佳 為諸如以下之化合物:3·[[3_[(二曱基胺基)羰基]_2羥苯 基]胺基]-4-[[(R)-l-(5-甲基呋喃·2·基)丙基]胺基]環丁 烯-1,2_ 二酮(SCH-527123), 視情況呈其外消旋體、對映異構體及非對映異構體之形 式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、前藥、溶劑 合物或水合物之形式。 本發明較佳使用上述β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質 類固醇、PDE4抑制劑、LTB4(BLT1、BLT2)受體拮抗劑、 160769.doc •44· 201247653 LTD4(CysLTl、CysLT2、CysLT3)受體拮抗劑、MAP激酶 (諸如 p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3 或 SAP)抑 制劑、緩激肽受體拮抗劑、内皮素受體拮抗劑、止咳劑物 質、CXCR1及/或CXCR2受體拮抗劑的酸加成鹽,其亦選 自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、 甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、縮蘋酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸 氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 醫藥组合物 本發明之化合物可藉由經口、經皮、吸入、非經腸或舌 下途徑投與。本發明之化合物作為活性成分存在於習知製 劑中’例如基本上由惰性醫藥載劑及有效劑量之活性物質 組成的組合物中’諸如錠劑、包衣錠劑、膠囊、粉片、散 劑、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、栓劑、經皮系統等。本 發明化合物之口服有效劑量在〇.丨毫克/劑與5〇〇〇毫克/劑之 間、較佳在1毫克/劑與500毫克/劑之間、尤其較佳在5毫克/ 劑與300毫克/劑之間,當經'靜脈内、皮下或肌肉内途徑投 藥時,在0.001毫克/劑與50毫克/劑之間、較佳在〇.丨毫克/ 劑與10毫克/劑之間。用於吸入時,根據本發明適合之溶 液為含有0.01 %至1.0%、較佳0 1%至〇 5%活性物質的溶 液。吸入投藥法較佳使用散齊卜乙醇溶液或水溶液。本發 月之化合物亦可呈輸注溶液形式,較佳呈生理鹽水溶液或 營養溶液使用。 本發明之化合物可獨立使用或與本發明之其他活性物質 160769.doc •45· 201247653 一起使用,視情況亦與其他藥理學活性物質-起使用。適 合之調配物包括例如_、膠囊、栓劑、溶液、糖渡、乳 液或可分散散劑。相應錠劑可例如藉由將活性物質與以下 已知賦形劑混合來獲得:例如惰性稀釋劑(諸如碳酸弼、 墙酸弼或乳糖)、崩解劑(諸如玉U粉或U㈣、黏合劑 (諸如殿粉或明膠)、潤滑劑(諸如硬脂酸鎮或滑石)及/或延 遲釋放劑(諸如m甲基纖維素 '鄰苯mi纖維素或 聚乙酸乙烯酯)。錠劑亦可包含若干層。 包衣錠劑可相應地藉由用通常用於錠劑包衣之物質(例 如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠(gum以讣⑷、滑 石、二氧化鈦或糖)包覆類似錠劑製法所製成之核心來製 備。為達成延遲釋放或防止不相容性,核心亦可由多個層 組成。類似地,錠劑包衣可由多個層組成,以達成延遲釋 放’可此使用以上針對鍵劑提及的賦形劑。 含有本發明之活性物質或其組合的糖漿可另外含有甜味 劑(諸如糖精、赛克拉美(CyClamate)、甘油或糖)及風味增 強劑(例如調味劑,諸如香草精或橙萃取物)。其亦可能含 有懸浮液佐劑或增稠劑(諸如羧甲基纖維素鈉)、濕潤劑(諸 如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物)或防腐劑(諸如對羥基笨 曱酸酯)。 用於注射之溶液係以常見方式製備,例如添加防腐劑 (諸如對羥基苯曱酸酯)或穩定劑(諸如乙二胺四乙酸之鹼金 屬鹽)且轉移至注射小瓶或安瓿中。 含有一或多種活性物質或活性物質組合的膠囊可例如藉 160769.doc • 46 - 201247653 山梨糖醇)混合且將 由將活性物質與惰性載劑(諸如乳糖或山 其裝填至明膠膠囊中來製備。 的提供之載劑(諸如中 適合之栓劑可例如藉由與為此目的 之化合物一般以每公斤體重 mg至15 mg之劑量用於溫血脊 性脂或聚乙二醇或其衍生物)混合來製得。 對於醫藥學用途,本發明之化合物一
椎動物(尤其為人類)。對於投藥而言,其可例如用一或多 種習知惰性載劑及/或稀釋劑(例如玉米澱粉、乳糖、葡萄 糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、 酒石酸、水、水/乙醇、 水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙 二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纖維素或諸如硬脂之脂 肪物質或其適當混合物)調配來製造習知蓋倫製劑(galenic preparation),諸如素錠或包衣錠劑、膠囊、散劑、懸浮 液、溶液、喷霧劑或栓劑。 以下實例說明本發明且不限制其範疇: 醫藥調配物之實例 A)含有75 mg活性物質之包衣錠劑 組成: 1個鍵劑核心含有: 活性物質 75.0 mg 磷酸鈣 93.0 mg 玉米殿粉 35.5 mg 聚乙烯吡咯啶酮 10.0 mg 經丙基曱基纖維素 15.0mg 160769.doc •47- 201247653 硬月旨酸鎮___1.5 mg 230.0 mg 製備: 將活性物質與磷酸鈣、玉米殿粉、聚乙烯吡咯啶酮、經 丙基曱基纖維素及一半規定量的硬脂酸鎂混合。在製錠機 中製造直徑13 mm的坯料,且此等坯料隨後使用適合機器 過篩(1·5 mm篩孔尺寸)且與餘下硬脂酸鎂混合。此顆粒在 製錠機中經壓縮形成所需形狀的錠劑。 核心重量:230 mg 模具:9 mm,凸形 由此製成之錠劑核心以基本上由羥丙基甲基纖維素組成 之膜包覆。用蜂蠟拋光製成之膜衣錠劑。 包衣錠劑重量:245 mg。 B)含有100 mg活性物質之錠劑 组成: 1個錠劑含有: 活性物質 100.0 mg 乳糖 80.0 mg 玉米澱粉 34.0 mg 聚乙稀°比洛咬_ 4.0 mg 硬脂酸鎂 2.0 me 製備方法: 220.0 mg 將活性物質、乳糖及澱粉混合在一起且用聚乙烯吡咯啶 I60769.doc • 48· 201247653 _之水溶液均勻潤濕。在濕潤組合物經篩分(2.0 mm篩孔 尺寸)及在5〇°C下在支架型乾燥器中乾燥之後,其再次經 筛分(1.5 mm篩孔尺寸)且添加潤滑劑。製成之混合物經壓 縮形成旋劑。 錠劑重量:220 mg 直徑·· 10 mm,雙平面,兩側磨面且一側刻痕。 C)含有150 mg活性物質之旋劑 組成: 1個錄:劑含有: 活性物質 150.0 mg 粉末狀乳糖 89.0 mg 玉米澱粉 40.0 mg 膠態二氧化矽 10.0 mg 聚乙稀°比η各咬_ 10.0 mg 硬脂酸鎂 1 ·0 me 300.0 mg 製備: 與乳糖、玉米澱粉及二氧化矽混合之活性物質經2〇%聚 乙烯吡咯啶酮水溶液潤濕且過篩(篩孔尺寸為丨.5爪⑷。在 45°C下乾燥之顆粒再次通過相同的篩且與規定量之硬脂酸 鎖混合。自混合物塵製旋劑。 錠劑重量:300 mg 模具:10 mm,扁平 D)含有150 mg活性物質之硬明膠膠囊 160769.doc •49· 201247653 组成: 1個膠囊含有: 150.0 mg 約 180.0 mg 約 87.0 mg 3.0 mg 約 420.0 mg 活性物質 玉米澱粉(乾燥) 乳糖(粉末狀) 硬脂酸鎂 製備: 活性物質與賦形劑混合,過篩(篩孔尺寸為0.75 mm)且 使用適當裝置均勻混合.。將製成之混合物填充至1號硬明 膠膠囊中。 膠囊填充量:約320 mg 膠囊殼:1號硬明膠膠囊》 E)含有150 mg活性物質之栓劑 组成: 1個栓劑含有: 活性物質 150.0 mg 聚乙二醇1500 550.0 mg 聚乙二醇6000 460.0 mg 聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酿 840.0 ms 2,000.0 mg 製備: 在栓劑基質已熔融之後,將活性物質均勻分佈於其中且 將熔融物傾入冷模具中。 I60769.doc •50· 201247653 F)含有50 mg活性物質之懸浮液 組成: 100 ml懸浮液含有: 活性物質 1.00 g 叛曱基纖維素納鹽 0.10 g 對羥基笨曱酸曱酯 0.05 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.01 g 葡萄糖 10.00 g 甘油 5.00 g 70%山梨糖醇溶液 20.00 g 調味劑 0.30 g 蒸餾水 加至100 ml 製備: 將蒸顧水加熱至7〇°C。將對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯 甲酸丙酯連同甘油及羧甲基纖維素之鈉鹽一起在攪拌下溶 解於其中。將溶液冷卻至環境溫度,且添加活性物質且在 攪拌下均勻分散於其中β 在添加糖、山梨糖醇溶液及調 劑且溶解之後,在攪拌下將懸 聊L +及抽真空以除去空教。 5ml懸浮液含有50mg活性物質。 、 G)含有1〇 mg活性物質之安瓿 組成: 10.0 mg 活性物質 0.01 N鹽酸適量 再蒸餾水 加至2. 〇 m 1 160769.doc •51- 201247653 製備: 將活性物質溶解於必需量之〇·〇1 N HC1中,用食鹽使其 具等張性’無菌過濾且轉移至2 ml安瓿中。 H)含有50 mg活性物質之安瓿 组成: 活性物質 50.0 mg 0.01 N鹽酸適量 再蒸館水 加至10.0ml 製備: 將活性物質溶解於必需量之0.01 N HC1中,用食鹽使其 具等張性,無菌過渡且轉移至1〇 ml安瓶中。 表1 :化合物(I)之直至30。2Θ(包括30。2Θ)之X射線反射 強度(標準化) 2Θ dhld 強度 Η [A] m〇 [%] 5.76 15.34 5 6.20 14.25 12 10.00 8.84 11 10.65 8.30 22 11.52 7.68 15 12.43 7.11 26 13.89 6.37 10 14.41 6.14 4 14.95 5.92 14 15.33 5.77 27 I60769.doc -52- 201247653 15.68 5.65 8 16.10 5.50 10 16.61 5.33 15 17.09 5.18 14 18.06 4.91 17 18.44 4.81 13 18.92 4.69 100 19.30 4.60 17 19.60 4.53 6 20.37 4.36 51 20.70 4.29 6 21.38 4.15 26 22.41 3.96 17 23.06 3.85 49 23.64 3.76 10 24.19 3.68 7 24.67 3.61 79 25.29 3.52 8 25.68 3.47 3 26.61 3.35 13 26.94 3.31 4 27.40 3.25 21 27.67 3.22 7 28.13 3.17 6 28.68 3.11 13 29.05 3.07 6 29.55 3.02 19 29.79 3.00 7 160769.doc -53- 201247653 【圖式簡單說明】 表1 :化合物(I)之直至30。2Θ(包括30。2Θ)之X射線反射 強度(標準化) 圖1 :化合物(I)之X射線粉末圖。 圖2 :化合物(I)之DSC/TG圖。 圖3 :化合物(I)之吸附等溫線:a)動力學圖,b)等溫 圖。 160769.doc • 54-
Claims (1)
- 201247653 七、申請專利範圍: 1. 一種式(I)化合物ΌΗ OH 其視情況呈其互變異構體之形式。 2. 如請求項i之結晶式(1)化合物,其中χ射線粉末圖中出現 反射之dhk丨值為 7·11 Α、5.77 Α、4·69 Α、4 36 Α、4 15 A、3.85 Α及 3.61 Α。 3. 如请求項1或2之化合物,其用作藥物。 4·如請求項1或2之化合物,其用於治療氣管之發炎性或過 敏性疾病。 5. 一種立體選擇性製備如請求項i之式⑴化合物的方法, 該式(I)化合物視情況呈其互變異構體形式:其特徵在於該方法包含反應步驟(A)至(M),其中: (A)為1,4-環己二酿j·單乙二醇縮酮反應形成式(1)化合物160769.doc 201247653 (B)為該式(1)化合物反應形成式(2)化合物 (2), xHCI HN^ (C)為該式(2)化合物反應形成式(3)化合物(D)為該式(3)化合物與保護基試劑反應形成式(4)化合物(E)為該式(4)化合物還原形成式(5)化合物(5), (F)為該式(5)化合物反應形成式(6)化合物(G)為該式(6)化合物與式(13)化合物反應形成式(7)化 合物 160769.doc (13), (13),201247653 ο(Η)為該式(7)化合物反應形成式(8a)化合物或其互變# 構形式(8b)(I)為該式(8a)或式(8b)化合物氣化形成式(9)化合物(J)+(k)為該式(9)化合物與3-氣-2-氟苯胺反應且裂解保 護基,形成式(11)或式(11A)化合物 160769.doc 201247653(L)為裂解另一保護基,形 成式(II)化合物 CIJ^XNH HN^ (Π) (Μ)為該式(II)化合物與順丁稀二酸反應形成式⑴化合 物’該式(I)化合物視情況呈其互變異構體之形式 Ο ο、h,oh -〇Η Ο 〇 (I) 其中該等方法步驟(Α)至(Μ)以指定順序依次發生。 6. 如請求項$夕士 ’其中該等方法步驟(J+K)改由步驟 160769.doc 201247653 (N+O)替代,其中 (N+O)為裂解該式(9)化合物之保護基,形成式(12)化 合物,且隨後與3-氣·2_氟苯胺反應形成如請求項5中之 式(11)或式(11Α)化合物(12) 〇 7. 如請求項5或6之立體選擇性製備式(1)化合物之方法,其 中該方法由方法步驟(I)、(J)、(Κ)、(L)及(Μ)組成或由 方法步驟⑴、(Ν)、(〇)、(L)及(Μ)組成,其中該等方法 步驟⑴至(Μ)在各種情沉下以指定順序依次發生。 8. 如請求項5或6之立體選擇性製備式(π)化合物之方法, 其中該方法由方法步师)、(J)、(K)及(l)組成或由方法 =)、(N)、(0)及(L)組成,其中該等方法步驟⑴至 ()在各種情況下以指定順序依次發生。 9·如請求項5或6之方法, 1。·如請求項…法,其:特徵。 11 一種古其中以步驟⑴為特徵。 其視情況 種式(6)中間物,其係如請求項5尹所定義 呈其互變異構體之形式。 斤疋義 以-種式(7)中間物,其係如請求項 呈其互變異構體之形式。 斤疋義,其視情況 其視情況 。.-種_令間物,其係如 呈其互變異構體之形式。 所疋義 I60769.doc 201247653 14. 15. 16. 17. 一種式(9)中間物,其係如 g „ 滑求項5中所定義,其視情況 呈其互變異構體之形式。 一種式(11)或式⑴A)中間*,其係如請求項5中所定 義,其視情況呈其互變異構體之形式。 -種醫藥組合物,其含有如請求項i之式⑴化合物。 一種藥物組合,其中除了一或多種如請求項i之式⑴化 合物以外,亦含有選自以下類別的一或多種化合物作為 另一種活性物質:β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類 固醇、PDE4抑制劑、LTD4受體拮抗劑、LTB4受體拮抗 劑、MAP激酶抑制劑、緩激肽受體拮抗劑、内皮素受體 拮抗劑、CXCR1及/或CXCR2受體拮抗劑及止咳劑,或 其中兩者或三者組合。 I60769.doc -6-
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