TW201247649A - Dipyridylamine derivative - Google Patents

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201247649 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有優異之葡萄糖激酶活化作用 、有用於作為糖尿病等之治療藥的化合物或其藥理上可 接受之鹽。 【先前技術】 葡萄糖激酶（glucokinase ;本說明書中有時縮寫為 GK，EC2.7.1.1)係於哺乳類所發現之4種六碳糖激酶的 其中之一（六碳糖激酶IV)。六碳糖激酶係於細胞内糖解 作用之最初階段中，催化葡萄糖轉變為葡萄糖_6_磷酸之 酵素，但其中GK，其表現主要侷限於肝臟與胰臟p細胞 於姨臟β細胞中，係作用為細胞外葡萄糖濃度感測器 ，其係決定經由葡萄糖刺激之胰島素分泌；而於肝臟中 之酵素反應則成為速率決定步驟（rate_determinjng Mep) ’凋節其後之糖解、肝醣合成等之反應。肝臟與胰 臟β細胞之GK雖因剪接（splycing)之不同，N端側15 胺基酸之序列有所差異，但酵素上的性質相同❶相對於 GK以外之3種六碳糖激酶（I、II、III)，其於imM以下 之葡甸糖濃度下酵素活性即呈飽和，GK對於葡萄糖之 見彳性低其Km值為8 -1 5mM而近似於生理上之血糖 值因此，呼應自正常血糖值（5mM左右）至餐後高血糖 (10-15mM)之下’引起經由GK之細胞内葡萄糖代謝的亢 進。 ^長久以來，提倡有以下假說，即：GK係於肝臓及胰 臟β田胞内作用為葡萄糖感測器（非專利文獻1至3)。 201247649 根據最近的研究結果，已證明GK實際上對於維持 全身之葡萄糖恆定性担負重要作用、假說已業經實證。 例如：葡萄糖激酶基因經破壞之小鼠於出生後不久呈現 顯著之高血糖症狀而死亡，又GK雜合缺失（heterozygous deletion)小鼠其葡萄糖耐受性不良，因葡萄糖刺激所致 之騰島素分泌受到阻礙（專利文獻4)。另一方面’於過度 表現有GK之正常小鼠中’則可見血糖值降低、肝中肝 醣含量增加等，該現象於人為使糖尿病發病之小鼠中亦 相同（非專利文獻5)。 、平之研究已明白：即使於人類，GK亦作用 為葡萄糖感測器，對於維持葡萄糖恆定性發揮重要作用 。從稱為 M〇DY2(Maturity 〇nset 祕咖 〇f 加 Y〇ung) 之年輕發病成人型糖尿病的家族中發現有GK基因之異 知此病例與GK活性間的關連性（非專利文獻6卜 ，於如二Π發現具有使GK活性上升之突變的家族 之*腹時低IS中’發現因伴隨血漿中姨島素濃度上升 ⑽—7)。由以上報告得知： GK係於包含人類之哺乳類， …節發揮重要作用。因此，被 = 瘡感測器，對於 為首之糖代謝疾病尹，罝有. ”、、、以11型糖尿病 劑有用。特別對於GK活化物J舌化作用之物質作為藥 具有糖攝入促進作用及糖釋出二;：可望：時對於肝臟 胞具有胰島素分泌促進作用，故預可:於姨臟石細 所無法達成之強力治療效果。 、11產生既有藥劑 -5- 201247649 近年來，已知胰臟β細胞型GK之表現僅侷限於大 鼠之腦攝食中摇（Ventromedial hyp〇thalamus; vmh)。而 向來已知VMH中存在有對於葡萄糖濃度有所反應之神 經細胞（neuron)。相對於若針對大鼠腦室内投予葡萄糖， 攝食量將有所降低，投予葡萄糖類似物之葡萄糖胺抑制 葡萄糖代謝則攝食亢進（非專利文獻8)。由電生理學實驗 得知：葡萄糖反應性神經細胞係對於生理上葡萄糖濃戶 變化(5-2〇mM)產生反應因而被活化，此時葡萄糖激酶： 與末梢組織相同，作用立# # k / J作用為葡萄糖感測器（非專利文獻9) 。因此’非僅限於肝臟、胰臟β細胞，$時使得vmh之 葡萄糖激酶活化的物質’除降血糖作用外，亦可望修正 肥胖’其已成為伴隨眾多π型糖尿病患者之問題。 根據上述記載，具有GK活化作用之物質，作為糖 尿病之/〇療及預防藥、或作為網膜症、腎病、神經症、 缺血性心臟病、動胳輝彳卜势+ & q 勃肌更化等之糖尿病之慢性併發症之治 療及預防藥有用。 α 作為具有GK活化能之纟2_胺基。比咬化合物，於專 =文獻1中已記載具有2_(κ2基）胺基^之化合物 等。於此等化合物中之1個。比。定環雖於5位（與3位）具 有取代基’另i H定環並未具有取代基。反之，本案 所包含之化合物中之1個吡啶環係於3位與5位具有取 代基’另1個吼咬環則於5位具有取代基。又於專利 文獻2至7中已記載具有2十塞唾_2_基）胺基。比咬、 _唾_5·基）胺基n比啶之化合物等。 201247649 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1 國際公開第2009/046784號小冊 專利文獻2 國際公開第2007/053345號小冊 專利文獻3 國際公開第2007/0895 12號小冊 專利文獻4 國際公開第2007/1 17381號小冊 專利文獻5 國際公開第2008/091770號小冊 專利文獻6 國際公開第2008/1 1 87 1 8號小冊 專利文獻7 國際公開第2009/042435號小冊 非專利文獻 非專利文獻 1 Am J Physiol. 1984 Sep;247(3 Pt 2):R527-36. 非專利文獻 2 Diabetes. 1 986 Jan; 3 5 (1): 6 1-7. 非專利文獻 3 Diabetes. 1 986 Oct; 3 5 ( 1 0): 1 1 63-73 . 非專利文獻 4 Cell. 1 995 Oct 6;83 ( 1 ):69-78. 非專利文獻 5 Proc Natl Acad Sci USA. 1996 Jul 9；93(14):7225-30. 非專利文獻 6 Nature. 1992 Apr 2 3 ; 3 5 6 (6 3 7 1 ): 72 1 -2. 非專利文獻 7 N Engl J Med. 1 998 Jan 22;338(4):226-30. 非專利文獻 8 Life Sci. 1985 Dec 30;37(26):2475-82. 非專利文獻 9 Diabetes. 2006 Feb;55(2):4 12-20.

Erratum in: Diabetes. 2006 Mar;55(3):862. 201247649 【發明内容】 [發明所欲解決之課題] 本發明之課題在於提供一種二。比 心妝竹生物、咨择 用它之GK活化藥，特別係糖尿病、 一 甫』甸糖耐香性里當 之治療及預防藥。發明人等針對具有 T又Γ生"吊 入榀鄉士沿—m 士 活化作用之化 合物戮力進盯研究之結果，發現具 氣#朵产儿人此 得疋化學結構之含 氮方香裱化合物具有優異之GK活化作田 仆人& i ϋ s 邛用。又，本發明 1匕&物具有優異之GK專一性、毒性低、副作用亦少。 本發明人等發現此含氮芳香環化合物作為用於治療及/ 或預防選自於由糖尿病'葡萄糖耐受性異常、姓娘糖尿 病、糖尿病慢性併發症（包含：糖尿病性末梢神經障害、 糖尿病性腎病、糖尿病性網膜症、糖尿病性大企管症） 田及：謝症候群而成之群組的疾病之醫藥的有效成分有 發明係基於上述見解而完成。 又’發現本化合物於高安全性方面亦優異。 [解決課題之手段] >本七明為·⑴通式⑴所示之化合物或其藥理上可接 受之鹽，

Xa R3 IT 、N， R2· ,0 (l) 式中， -8 - 201247649 R1表示亦可獨立經1至5個選自於取代基群A之基 取代之C6-C1G芳基、亦可獨立經1至4個選自於取代基 群A之基取代之雜環基、亦可獨立經1直4個選自於取 代基群A之基取代之c3-C6環烷基或亦 < 獨立經1至5 個選自於取代基群B之基取代之Ci-C6烷基’ X表示單鍵、氧原子、硫原子或以式-N(R4)-所示之 基（R4表示氫原子或CVC6烷基）， 其中，X表示單鍵、且R1表示亦矸獨立經1至5個 選自於取代基群A之基取代之C6-C1()芳基或亦可獨立經 1至4個選自於取代基群a之基取代之雜環基之情形除 外； R2表示亦可獨立經1至5個選自於取代基群A之基 ΓΓ , fy ϋ -V' OL, 個選自於取代基 取代之c 6 _ c丨〇方基或亦可獨立經1炱 群A之基取代之雜環基； R3表示1H-四唑_5_基或5-側氧-4,5-二氫-[1，2,4]嘮 二口坐-3 -基， 取代基群A係表示由自原子、Ci_C6烷基、Cl-C6鹵 化烧基、起基、Ci-C6經燒基、（3丨-〇6炫氧基、缓基、〇2_匸7 烧羰基、C2_C7烷氧羰基、C2-C7烷羰氧基、氰基 '硝基 、胺基、單-Cl_c6院胺基、二- (CrCU炫基）胺基、Ci-Ce 烧硫嫁基、Ci-〇6院亞續酿其、Cj-C6烧續s藍基、式 -C( = 〇)-NR5R6所示之基（RS、R6表禾相同或不同之氫原 子或Ci-C6烧基）、及式、所示之基（R7表示氫原子 或CrC6炫基、R8表示C2、C7烧幾基、CrC6烷亞磺醯基 或C1 - C6烧石黃醯基）而成之群組· 201247649 取代基群B係表示由函原子、亦可經i個c「c6羥 烧基取代之q-C6環烧基、經基、Ci_C6烷氧基、eye? 烷羰基、C2-C7烷氧羰基、胺基、單 平-Li-C6烷胺基、二 _(c丨-c6烷基）胺基、亦可獨立經1 $ 主1個選自於取代基 群A之基取代之C6-C1Q芳基、及亦 久处可獨立經1至4個選 自於取代基群A之基取代之雜環基而成之群組〕。 於本發明中，較佳者可列舉： (2) 如（1)之化合物或其藥理上死 带上可接党之鹽，其中取代 基群A係由鹵原子、（11丨-〇6烧基、r Γ1上 疋丞C丨-c6鹵化烷基、Ci_c6 羥烷基、C2-C7烷氧羰基、c Γ ^ 烷磺醯基、及式 -c(=o)-nr1r6所示之基而成之群組。 (3) 如（1)或（2)之化合物或其筚 八，、杀理上可接受之鹽，其 中取代基群B係由鹵原子、亦^ρ έ 办可經1個CVC6羥烷基取 代之c3-c6環烧基、經基、c卜r « 土 烷虱基、c2_c7烷氧羰 基、及二-(Cl_C6烷基）胺基而成之群組。 (4) 選自於（1)至（3)中任一馆+ & a ^ 項之化合物或其藥理上可 接受之鹽’其中R1為亦可獨立錄】e ， 词立經1至3個選自於取代基 群A之基取代之吡啶基、亦 J』躅立經1至3個選自於取 代基群A之基取代之嘧啶基哎亦 4亦可獨立經1至5個選自 於取代基群B之基取代之Cl_c6烷基。 -10- 1 選自於（1)至（3)中任一垣十儿人 項之化合物或其藥理上可 接受之鹽，其中R1為亦可獨立姑 、、二1或2個選自於由（CVC6 烷基、cvc6鹵化烷基、Cl_Ci；鉍p | 甘、二丄 6心燒基、及C2-C7烷氧羰 基）而成之群組之基取代之2_ ^ 1 比疋基' 2-嘧啶基或亦可獨 立！ 1至3個選自於由（鹵原子 ?于亦可經1個（：丨-(：6羥烷 201247649 基取代之C3-C6^烧基、經基、Ci-C6烧乳基、C2-C7烧 氧祿基、及二- (C〗-C6烧基）胺基）而成之群組之基取代之 C i -C6烧基。 (6) 選自於（1)至（3)中任一項之化合物或其藥理上可 接受之鹽，其中R1為2-吡啶基、5-羥甲基-2-吡啶基、 5 -乙氧羰基-2-吡啶基、2-嘧啶基、異丙基、環丙基曱基 、三氟曱基、3 -羥丙基、3 -甲氧基丙基、3 -甲氧基-1-甲 丙基、2-氟-3 -甲氧基丙基或4-曱氧基丁基。 (7) 選自於（1)至（3)中任一項之化合物或其藥理上可 接受之鹽，其中R1為2-吡啶基、5-羥曱基-2-吡啶基、 5-乙氧羰基-2-吡啶基、2-嘧啶基、異丙基、環丙基甲基 、三氟曱基、3-羥丙基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基-1-甲 丙基或2 -亂-3-曱氧基丙基。 (8) 選自於（1)至（3)中任一項之化合物或其藥理上可 接受之鹽，其中R1為環丙基或2-環丙基乙基。 (9) 選自於（1)至（8)中任一項之化合物或其藥理上可 接受之鹽，其中X為單鍵或硫原子。 (10) 選自於（1)至（9)中任一項之化合物或其藥理上 可接受之鹽，其中R2為亦可獨立經1至3個選自於取代 基群A之基取代之苯基。 (11) 選自於（1)至（9)中任一項之化合物或其藥理上 可接受之鹽，其中R2為亦可獨立經1或2個選自於由（ 鹵原子、CrCe鹵化烷基、Ci-C6烷磺醯基、及式 -C( = 〇)-NR5R6所示之基）而成之群組之基取代之苯基。 201247649 (12) 選自於（1)至（9)中任一項之化合物或其藥理上 可接爻之鹽，其中R2為4_氟苯基、2,4_二氟苯基、3 4 一氟苯基或2 -氣-4-氟笨基。 (13) 選自於（1)至（9)中任一項之化合物或其藥理上 可接受之鹽，其中R2為4_氟苯基、2,4_二氟苯基或3 4 二氟苯基。 ’ _ ()认自於（1)至（13)中任一項之化合物或其藥理 可接受之鹽，其中R3為ιΗ_四唑·5_基。 ’、 (15)如（1)之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中ri 為亦可獨立經1至3個選自於取代基群A之基取代之 咬基、亦可獨立經i至3個選自於取代基群a : 之較基或亦可獨立經1至5個選自於取代基群β之其戈 取代之cvc6烷基；x為氧原子或硫原子；R : 立經1至3個選自於取#其 ，、、、、可獨 、曰取代基群A之基取代之笨基· 為1H -四唾-5-基或5-側氣々 L , j 虱-4,5-一虱-[1，2,4]噚二唑 ;取代基群A係由幽原子、ci-c 基 、Cl-c6經烧基、c2-c7燒氧辦A r基、Cl-C6南化燒基 -c(脅卿所示之。烧確醜基、及式 原子、亦可經"固Cl_C6經燒基取代之c 係由齒 基、以燒氧基、c2_c7烧氧幾基、？：基、經 胺基而成之群組。 —烷基） (16)如⑴之化合物或其藥理上 為亦可獨立經i或2個選自於由 孤，其中Ri 烷基、Ci-c6羥烷基、及 rC6烷基、c”c6 _化 基取代之…基、二7//幾基)而成之群組^ 唆基或亦可獨立經1至3個選 201247649 自於由（鹵原子、亦可經1個c^-c^羥烷基取代之c3-c6 環烷基、羥基烷氧基、C2-C7烷氧羰基、及二-(CVC6 烷基）胺基）而成之群組之基取代之烷基；X為硫原 子；R2為獨立經1或2個選自於由（鹵原子、CrCe鹵化 烷基、烷磺醯基、及式-C( = 0)-NR5R6所示之基）而 成之群組之基取代之苯基；R3為1H-四唑-5-基。 (17) 如（1)之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R1 為2-吡啶基、5-羥曱基-2-吡啶基、5-乙氧羰基-2-。比啶基 、2-嘧啶基、異丙基、環丙基甲基、三氟甲基、3-羥丙 基、3 -甲氧基丙基、3 -曱氧基-1-曱丙基或2-氟-3-甲氧基 丙基；X為單鍵或硫原子；R2為4-氟苯基、2,4-二氟苯 基或3,4-二氟苯基；R3為1H-四唑-5-基。 (18) 如（1)之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R1 為2-吡啶基、5-羥曱基-2-吡啶基、5-乙氧羰基-2-吡啶基 、2-嘧啶基、異丙基、環丙基甲基、三氟甲基、3-羥丙 基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基-1-曱丙基、2-氟-3-甲氧基 丙基或4-曱氧基丁基；X為單鍵或硫原子；R2為4-氟苯 基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、環丙 基或2-環丙基乙基；R3為1H-四唑-5-基。 (19) 如（1)之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R1 為2-吡啶基、5-羥曱基-2-吡啶基、5-乙氧羰基-2-。比啶基 、2-嘧啶基、異丙基、環丙基曱基、三氟曱基、3-羥丙 基、3-曱氧基丙基、3-曱氧基-1-甲丙基、2-氟-3-曱氧基 丙基或4-曱氧基丁基；X為單鍵或硫原子；R2為4-氟苯 基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基或2-氣-4-氟苯基；R3 為1 Η -四。坐-5 -基。 -13- 201247649 (20)如下之化合物或其藥理上可接受之鹽， [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(。比淀-2-基硫烧基）。比。定-2-基 ]-[5-(1Η -四0坐-5-基）D比咬-2-基]胺、 [3-(4-氣苯乳基）-5-( 0比°定-2 -基硫烧基）。比咬-2-基 ]-[5-(111-四°坐-5-基）°比咬-2-基]胺、 [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(。比啶-2-基硫烷基）。比啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吼啶-2-基]胺、 [3-(3,4-二鼠笨乳基）-5-(鳴σ定-2-基硫烧基）°fcb。定-2_ 基]-[5-(1Η-四唑-5-基”比啶-2-基]胺、 6-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(111-四唑-5-基）。比啶-2-基胺基]°比咬-3 -基硫燒基}於驗酸乙g旨、 6-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(1Η-四唑-5-基）吼啶-2-基胺基]吡啶-3-基硫烷基}吡啶-3-基甲醇、 [3-(4-氟苯氧基）-5-[(3-甲氧基丙硫烷基比啶-2-基 ]-[5-(1Η -四0坐-5-基）°比咬-2-基]胺、 [5-(¾丙基曱硫烧基）-3-(4-氣苯氧基）。比°定-2-基 ]-[5-(1Η -四0坐-5-基）。比0定-2-基]胺、 [5-(2-氟-3 -曱氧基丙硫烷基）-3-(4-氟苯氧基）。比啶 -2-基]-[5-(1H-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺、 [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(3 -曱氧基丙硫烷基）。比啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺' 3-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基胺基]D比咬-3 -基硫炫基}丙烧-1-醉' [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(1-曱基乙硫烷基）。比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺、 201247649 [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-三氟曱基吼啶-2-基]-[5-(1 H-四α坐-5-基）D比咬-2-基]胺、 [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(3 -曱氧基丙硫烷基）。比啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吼啶-2-基]胺、或 [3-(2,4-二氟笨氧基）-5-(3 -曱氧基-1-曱基丙硫烷基） 口比咬-2 -基]-[5 - (1 Η -四0坐-5 -基）。比咬-2 -基]胺。 (21) 如記述於（20)之化合物或其藥理上可接受之鹽 之化合物。 (22) 如下之化合物或其藥理上可接受之鹽， [3-(2，4-二氟笨氧基）-5-(。比啶-2-基硫烷基）。比啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺、 6-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基胺基]。比π定_ 3 -基硫烧基}於驗酸乙S旨、 6-{5·(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基胺基]°比°定_3 -基硫烧基}Dtbn定-3-基曱酵、 [3-(4-氟笨氧基）-5-[(3 -曱氧基丙硫烷基）。比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）°比啶-2-基]胺、 [5 -( ί哀丙基曱硫烧基）-3-(4-氣苯乳基）吼α定-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）°比啶-2-基]胺、 [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(3 -曱氧基丙硫烷基）。比啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺、 [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-三氟曱基。比啶-2-基]-[5-(111-四°坐-5 -基）D比0定-2 -基]胺、 [3-(2,4-二氣本乳基）-5-(3-甲乳基丙硫烧基）0比咬-2 _ 基]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺、或 -15- 201247649 [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(3 -曱氧基-1-甲基丙硫烷基） 吡啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺。 (23) 如記述於（22)之化合物或其藥理上可接受之鹽 之化合物。 (24) 如下之化合物或其藥理上可接受之鹽， [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(4-甲氧基丁基）吼啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吼啶-2-基]胺、 [5-(2-環丙基乙基）-3-(2,4-二氟苯氧基）。比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺、 [3-(4-氟苯氧基）_5-(三氟曱基）"比啶-2-基]-[5-(1Η-四 0坐-5 -基）°比咬-2 -基]胺、 [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-環丙基°比啶-2-基]-[5-(1Η-四 唑-5-基）吡啶-2-基]胺、 [3-(2-氣-4-氟苯氧基）-5-(三氟甲基）°比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺、或 [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(三氟曱基）。比啶-2-基 .]-[5-(1Η -四α坐-5-基）吼0定-2-基]胺。 (25) 如記述於（24)之化合物或其藥理上可接受之鹽 之化合物。 (26) —種醫藥組成物，其係含有選自於（1)至（25)中 任一項記述之化合物或其藥理上可接受之鹽作為有效成 分。 (27) 如（26)記述之醫藥組成物，其中醫藥組成物係具 有葡萄糖激酶活化作用。 -16- 201247649 (28)如（26)記述之醫藥組成物’其中醫藥組成物係用 於藉由葡萄糖激酶活化作用加以治療及/或預防之疾病 的治療及/或預防。 (29) 如（26)記述之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用 於藉由使葡萄糖激酶活化’達成葡萄糖恆定性之維持咬 血糖調節’而對於症狀加以治療、改善、緩解及/或預防 之疾病的治療及/或預防。 (30) 如（26)記述之醫藥組成物’其中醫藥組成物係用 於糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢 性併發症（包含：糖尿病性末梢神經障害、糖尿病性腎= 、糖尿病性網膜症、及糖尿病性大灰管症）或代謝症候群 之治療及/或預防。 (3 1)如（26)記述之醫藥組成物’其中醫藥組成物係用 於糖尿病或葡萄糖耐受性異常之治療及/或預防。 (32)如（26)記述之醫藥組成物’其中醫藥組成物係用 於糖尿病之治療及/或預防。 (3 3)如（26)記述之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用 於葡萄糖耐受性異常之治療及/或預防。 (34)如（26)記述之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用 於妊娠糖尿病之治療及/或預防。 (3 5) —種葡萄糖激酶活化劑，其係含有選自於（1)至 (25)中任一項記述之化合物或其藥理上可接受之鹽作為 有效成分。 ％ (36)—種選自於（1)至（25)中任一項記述之化合物或 其藥理上可接受之鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物 201247649 (37) 如（36)記述之用途，其中醫藥組成物係用於使葡 萄糖激酶活化之組成物。 (38) 如（3 6)記述之用途，其中醫藥組成物係用於糖尿 病、葡萄糖财受性異常、姓娠糖尿病、糖尿病慢性併發 症（包含：糖尿病性末梢神經障害、糖尿病性腎症、糖尿 病性網膜症、及糖展病性大血管症）或代謝症候群之治療 及/或預防之組成物。 '、 其中醫藥組成物係用於糖尿 療及/或預防之組成物。 (39)如（36)記述之用途， 病或葡萄糖耐受性異常之治 (4〇)-種葡萄糖激酶活化方法，其係對於溫▲動物 投予選自於⑴至(25)中任一項記述之化合物或其藥理上 可接受之鹽之藥理有效量。 方法，其係對於溫血 記述之化合物或其藥 (41) 一種疾病之治療及/或預防 動物投予選自於（1)至（25)中任一項 理上可接受之鹽之藥理有效量。 …π π卿冰炳 '匍 耐受性異常、妊娠糖屁、忘、她F十 糖尿病、糖尿病慢性併發症（包含 尿病性末梢神經障害、糖屁成+

槺尿病性腎症、糖尿病性網I 、及糖尿病性大血管症）或代謝症候群。 (43)如（41)記述之方法盆中 刀忐其中疾病為糖尿病或葡| 耐受性異常》 常 (44) 如（41)記述之方法(45) 如（41)記述之方法 其中疾病為糖尿病。 其中疾病為葡萄糖耐受性異 (46)如（4 1)記述之方法 其中疾病為妊娠糖尿病。 -18- 201247649 (47)選自於（40)至（46)中任一項記述之方法，其中溫 血動物為人類。 於本發明中’「鹵原子」為氟原子、氣原子、溴原子 或埃原子。較佳為氟原子或氯原子、更佳為I原子。 於本發明中’「CrC6烧基」為碳數1至6個之直鏈 或分枝鏈烷基。例如：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、異戊基、2_甲基丁 基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4曱基戊基 、3-曱基戊基、2-曱基戊基、丨_甲基戊基、33二甲基丁 基、2,2_二曱基丁基、1，1_二甲基丁基或1，2_二甲基丁基 。於Ri中’較佳為㈣i至3個之直鏈或分枝鏈烷： (CkC3院基）、更佳為曱基、丙基或異丙基。於R4、Ri 、R6、R7、及取代基群A中，較佳為碳數i至4個之直 鏈或分枝鏈烷基（Cl-C4烷基）、更佳為甲基或乙基（Ci_c2 烧基）、進一步更佳為曱基。 於本發明中，「Cl.C6函化烧基」為相同或不同之1 至5個前述「齒原子」與前述「CiC6烷基」結合之基。 例如：三氟曱基、三氣甲基、二氟甲基、_ 溴曱基、氟甲基、2,2,2_三氟乙基、 土 、 ‘，么2-二虱乙基、2_ 溴乙基、2-氯乙基3戈2_氟乙基。較佳為相同或不同之1 至5個「_原子」與「Ci_C4烷基」結合 p a、 * ^上 〈基(Ci-C4鹵化 烷基）、更佳為相同或不同之！至5個「齒原子 烷基」結合之基（c丨C2鹵化烷基）、進_ 二、1 2 A 0 步更佳為三氟甲 -19- 201247649 於本發明中，「ChG羥烷基」為1個羥基與前述「 C1 _ C 6烧基」結合之基。例如：經甲基、2 -沒乙基、1 -輕 乙基或3-羥丙基。較佳為1個羥基與「C1 .C2烷基」結合 之基、更佳為羥曱基。 於本發明中，「CbC6烷氧基」為前述「ChG烷基」 與氧原子結合之基、碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷氧 基。例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、2-曱基丁 氧基、3-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基或2,3-二曱基 丁氧基。較佳為碳數1至4個之直鏈或分枝鏈烷氧基 (Ci-G烷氧基）、更佳為甲氧基或乙氧基烷氧基） 、進一步更佳為曱氧基。 於本發明中，「C2_C7烷羰基」為1個前述「（：卜匕烷 基」與羰基結合之基。例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基 、異丁酿基、戊酷基（pentanoyl)、三甲基乙醯基或線草 醯基（valeryl)。較佳為1個「C/C4烷基」與羰基結合之 基（C2_C5烷羰基）、更佳為乙醯基或丙醯基（C2_C3烷羰基） 、進一步更佳為丙酸基。 於本發明中，「C2_c7烷氧羰基」為1個前述「CUC6 烷氧基」與羰基結合之基。例如：曱氧羰基、乙氧羰基 、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、S-丁氧羰基或t-丁氧羰基。較佳為1個「Chh烷氧基」與 羰基結合之基（c2_c5烷氧羰基）、更佳為曱氧羰基或乙氧 羰基（c2_c3烷氧羰基）、進一步更佳為乙氧羰基。 -20- 201247649 於本發明中，「C2-C7烧羰氧基」為結合有1個前述 「Ci-C6烷基」之羰基與氧原子結合之基。例如：乙醯氧 基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、三 曱基乙醯氧基、纈草醯氧基或異纈草醯氧基。較佳為結 合有1個「CNC4烷基」之羰基與氧原子結合之基q 烷羰氧基）、更佳為乙醯氧基或丙醯氧基（c2-C3烷羰氧基 )、進一步更佳為丙醯氧基。 於本七明中’「單_Cl-C6烷胺基」為結合有1個前述 「烷基」之胺基β例如：曱胺基、乙胺基、丙胺基 、異丙胺基或丁胺基。較佳為結合有1個「Ci.c4烷基」 之胺基（單-1X4烷胺基）、更佳為曱胺基或乙胺基（單 -C丨-C2烷胺基）、進一步更佳為曱胺基。 於本發月中，「一 _(Cl-C6烧基）胺基」為結合有相同 或不同之2個前述r CiX6烷基」之胺基。例如：二曱胺 基、一乙月女基、二丙胺基、N-乙基甲胺基、N-甲基·Ν_ 丙胺基或Ν-丁基_Ν_甲胺基。較佳為結合有相同或不同 之2個「Cuh烷基」之胺基（二_(CiC4烷基）胺基）、更 佳為二曱胺基、二乙胺基或N_乙基_N甲胺基（二_(c：i C2 烷基）胺基）、進一步更佳為二甲胺基。 於本發明中，「C]-C6烷硫烷基」為}個前述rc丨_C6 烷基」與硫原子結合之基。例如：甲硫烷基、乙硫烷基 、丙硫烷基、異丙硫烷基、丁硫烷基或己硫烷基。較佳 為碳數ί至4個之直鏈或分枝鏈烷硫烷基（Ci_c4烷硫烷 基）、更佳為甲硫烷基或乙硫烷基（c^ _c2烷硫烷基）、進 一步更佳為曱硫烷基。 -21 - 201247649 於本發明中，「（^Χ6烷亞磺醯基」為1個前述「 烷基」與亞磺醯基結合之基。例如：甲亞磺醯基、乙亞 磺醯基、丙亞磺醯基、異丙亞磺醯基、丁亞磺醯基或己 亞磺醯基。較佳為碳數1至4個之直鏈或分枝鏈烷亞磺 醯基烷亞磺醯基）、更佳為甲亞磺醯基或乙亞磺醯 基（Ci-C^烷亞磺醯基）、進一步更佳為甲亞磺醯基。 於本發明中，「CbCe烷磺醯基」為1個前述「Cbq 烷基」與磺醯基結合之基。例如：曱磺醯基、乙磺醯基 、丙磺醯基、異丙磺醯基或己磺醯基。較佳為碳數1至 4個之直鏈或分枝鏈烷磺醯基烷磺醯基）、更佳為 曱磺醯基或乙磺醯基（C^-C^烷磺醯基）、進一步更佳為甲 續酿基。 於本發明中，「式-C( = 0)-NR5R6所示之基（R5、R6係 表示相同或不同之氫原子或C!_C6烷基）」為胺曱醯基、「 單-C^C^烷胺羰基（結合有1個前述「烷基」之胺基 與羰基結合之基）」或「二烷基）胺基羰基（結合有 相同或不同之2個前述烷基」之胺基與羰基結合 之基）」。例如：胺甲醯基、曱胺基羰基、乙胺基羰基、 丙胺基羰基、二甲胺基羰基、二乙胺基羰基、二丙胺基 羰基、N-乙基-N-甲胺基羰基或N-甲基-N-丙胺基羰基。 較佳為胺曱醯基、曱胺基羰基或二曱胺基羰基、更佳為 二曱胺基羰基。 於本發明中，「式-NR7R8所示之基（R7表示氫原子或 Ci.C^烷基、R8表示C2.C7烷羰基、烷亞磺醯基或 CVC6炫績酿基）」為「單-C2-C7烷羰基胺基（結合有1個 -22- 201247649 則述「c卜c：6炫基」之幾基與胺基結合之基）」、「單_C2c7 炫亞績酿胺基（結合有1個前述「Cl_C6烷基」之亞磺醯 基與胺基結合之基）」、「單_C2_C7烷磺醯基胺基（結合有i 個前述「CUC6烷基」之磺醯基與胺基結合之基）」、「c2_C7 烧叛基（CVC：6烷基）胺基（結合有1個前述「Cl_c6烷基」 之裁基與前述「單-CbCe烷胺基」結合之基）」、「C2-C7 炫亞續Si基（Clx0烷基）胺基（結合有1個前述「Ci c6烷 基J之亞磺醯基與前述「單-Ci_C6烷胺基」結合之基）」 或「C2-C7燒磺縫基（Cl C0烷基）胺基（結合有1個前述「 C^-C6烷基」之磺醯基與前述「單_c】C6烷胺基」結合之 基）」。較佳為甲羰基胺基、乙羰基胺基'曱亞磺醯基胺 基甲~醯基胺基 '甲羰基（甲基）胺基、乙羰基（甲基） 胺基、甲羰基（乙基）胺基、曱亞磺醯基（甲基）胺基或甲磺 酿基（T基）胺基。 、於本發明中’「C3X6環烷基」為環丙基、環丁基、 環戊基或環己基…1中，較佳為環戊基或環己基。於 取代基群B中，較佳為環丙基。 ^於本發明中，「亦可經！個Cl_C6羥烷基取代之C3_C6 環烷基」為前述「C3-C6環烷基」或結合有1個前述「Cl C6 羥烷，」之前述「C3_c6環烷基广例如：環丙基、2_經 甲基壞丙基、2_(2_羥乙基)環丙基、環丁基、3,曱基環 丁基、3’甲基環戊基或4，甲基環己基。較佳為環丙 基或2-羥甲基環丙基、更佳為環丙基。 二本土明中’「C6~C 10芳基」為結合於碳數ό至1〇 個之方：知烴ί哀之氫原子中，冑丄個離脱所產生之基。 例如.笨基或萘基。較佳為苯基^ -23- 201247649 於本發明中，「雜環基」為含有1至3個硫原子、氧 原子或/及氮原子、亦可進一步含有1或2個氮原子、而 該硫原子亦可與2個氧原子結合之4至7員雜環基。例 如：如°夫喃基、嗟吩基、°比。各基、°丫庚因基（azepinyl)、 。比。坐基、味β坐基、号。坐基、異号"坐基、嗟°坐基、異嗟唾 基、1，3,4-嘮二唑基、1，3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基 、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒哜基、嘧啶基或吡听 基之「芳香族雜環基」、或如四氫°比喃基、四氫。塞吩基' 咮琳基、硫咪琳基、吡洛咬基、。比Ρ各琳基、咪嗤咬基、 D比σ坐咬基、痕咬基（piperidinyl)、派听基、今。坐琳基、考 D坐咬基、異喝°坐咬基（isoxazolidinyl)、。塞》坐琳基 (thiazolinyl)、四氫噻唑基、吼唑啶基、二号咮基、二号 烷基或5,6-二氫-4H-1,3-嘮听基之「部分或完全還原型飽 和雜環基」、上述雜環基亦可與如苯環之其他環基縮合（ 「縮合二環式雜環基」）、例如：苯并噻吩基、苯并噻唑 基、苯并嘮唑基、異苯并呋喃基、13 —二氫異苯并呋喃 基、啥琳基、1，3-苯并二嘮咮基、丨，4_苯并二噚烷基、吲 °朵基、異叫丨哚基或吲哚啉基。較佳為5員或6員之芳香 族雜環基、更佳為三唑基、吡啶基或嘧啶基、進一步更 佳為2 -π比。定基或2 - 〇密咬基。 於本發明中’「亦可獨立經1至5個選自於取代基群 Α之基取代之C6'Ci〇芳基」為前述「C6-C丨〇芳基」或獨 立經1至5個選自於取代基群a之基取代之前述「C6_Ci〇 芳基」。較佳為亦可獨立經1至3個選自於取代基群a 之基取代之苯基、更佳為獨立經1或2個選自於（函原子 -24- 201247649 、C!-C6鹵化烷基、

Li-C6烷石頁醯基、及式-c( = 〇)_NR5R6 所示之基）而成之群化 v J κ 群、·且之基取代之苯基、進一步更佳為4_ 氟苯基、4-二氣曱芏 Τ丰基、4-甲磺醯基苯基、4_二曱胺基羰 基本基、2,4 - —氣贫甘 _ 土、3,4_二氟苯基或2-氯-4 -氟苯基 、特別佳為 4-氟笼| ^ + A、2,4·二氟苯基、3,4-二氟苯基或 2 -氯-4-乳本基、最佳或## 佳為4-乱本基、2,4-二氟苯基或3 4_ 二氟苯基。 於本發明申，「+ 亦可獨立經1至4個選自於取代基群 A之基取代之雜環基糸今 「 」為刖迷雜壞基」或獨立經1至4 個選自於取代基群A之A 々a ·+. Γ & ^ 一 之基取代之刖述「雜環基」。較佳為 亦可獨立經1至3個選自於取代基群Α之基取代之吡啶 基或亦可獨d 1至3個選自於取代基群a之基取代之 嘧啶基、更佳為亦可獨立經1或2個選自於(Clx6烷基 、C,-C6鹵化院基、Ci_c6羥烷基、及q丄7烧氧幾基）而 成之群組之基取代之2_吡啶基或2嘧啶基、進一步更佳 為2-比疋基3-曱基_2_。比唆基、3_三氣甲基比咬基、 5_羥甲基-2-吡啶基、5_乙氧羰基_2_吡啶基或2嘧啶基、 特別佳為2_°比啶基、5~羥甲基-2-吡啶基或5_乙氧羰基-2- 吼咬基。 於本發明中’「亦可獨立經1至4個選自於取代基群 A之基取代之C3_C0環烷基」為前述「c3 C6環烷基」或 獨立經π 1至4個選自於取代基群a之基取代之前述「 C3 - c6環烷基」。較佳為亦可獨立經i至4個選自於取代 基群A之基取代之環己基、亦可獨立經1至4個選自於 取代基群A之基取代之環戊基或亦可獨立經1至4個選 自於取代基群A之基取代之環丙基、更佳為環丙基。 -25- 201247649 、發月中，「亦可獨立麵〗 B之基取代夕^ 至5個選自於取代基群 經1至5個遗ώ 迷ChCe烷基」或獨立 1U選自於取代基群只 烷基」。較佳A 之基取代之前述C丨义6 為亦可獨立經1至1 ^ _ 可經1個C Γ V- 3個選自於（鹵原子、亦 疒氧烷基取代之C3X6環烷基、羥基、Cl_c6 料燒氧幾基、及二-(CA燒基）胺基）而成之 = 更佳為亦可獨立經… 個選自於(齒原子'c3-c6環燒基'經基、及CiC6烧氧基 )而成之群組之基取代之ClX3烧基、進一步更佳為異丙 基、'丙基甲基、三氟甲基、3,丙基、％甲氧基丙基 、3-甲氧基小甲丙基、2备3甲氧基丙基、*甲氧基丁 基或2-¼丙基乙基、特別佳為異丙基、環丙基甲基、三 氟甲基、3 -羥丙基、3 -曱氧基丙基、3_曱氧基曱丙基 或2-氟-3-曱氧基丙基。 於本發明中，「1H-四唑-5-基」視情形有時雖以2Ιί_ 四。來-5-基表示，但兩者係表示相同之基。 於本發明中，較佳之R1為亦可獨立經1至3個選自 於取代基群Α之基取代之吡啶基、亦可獨立經1至3個 選自於取代基群A之基取代之嘴咬基或亦可獨立經1至 5個選自於取代基群B之基取代之Ci-C6烷基、更佳之 尺1為亦可獨立經1或2個選自於（c卜C6烷基、C!-C6鹵化 嫁基、CbC6羥烷基、及Cz-C：7烷氧幾基）而成之群組之基 取代之2 - °比σ定基、2 -痛咬基或亦可獨立經1至3個選自 於（鹵原子、亦可經1個c卜C6羥烷基取代之C3-C6環烷 八、經基、Ci-C6院氧基、C2-C7炫乳罗厌基、及一 _(Ci-C6 -26- 201247649 烷基）胺基）而成之群組之基取代之CuG烷基、進一步更 佳之R1為2-吡啶基、5-羥曱基-2-吡啶基、5-乙氧羰基-2-吡啶基、2-嘧啶基、異丙基、環丙基曱基、三氟曱基、 3-羥丙基、3-甲氧基丙基' 3 -甲氧基-1-甲丙基、2-氟-3-曱氧基丙基、4-甲氧基丁基、環丙基或2-環丙基乙基、 特別佳之R1為2-吡啶基、5-羥甲基-2-吡啶基、5-乙氧羰 基-2-吡啶基、2-嘧啶基、異丙基、環丙基曱基、三氟曱 基、3-羥丙基、3 -曱氧基丙基、3 -甲氧基-1-甲丙基或2-氟-3-曱氣基丙基。 於本發明中，較佳之R2為亦可獨立經1至3個選自 於取代基群A之基取代之苯基、更佳之R2為獨立經1 或2個選自於（鹵原子、ChCU鹵化烷基、烷磺醯基 及式-C( = 0)-NR5R6所示之基）而成之群組之基取代之苯 基、進一步更佳之R2為4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基或2-氣-4-氟苯基、特別佳之R2為4-氟苯基、 2,4-二氟苯基或3,4-二氟苯基。 於本發明中，較佳之R3為1 Η -四。坐-5 -基。 於本發明中，較佳之R4為氫原子或曱基。 於本發明中，較佳之R5為氫原子或曱基。 於本發明中，較佳之R6為氫原子或曱基。 於本發明中，較佳之R7為氫原子或甲基。 於本發明中，較佳之R8為乙醯基、甲亞磺醯基或曱 石黃酿基。 於本發明中，較佳之X為單鍵或硫原子。 -27- 201247649 於本發明中’較佳之取代基群A為鹵原子、c 1 ^ 烧基、ClX6鹵化烧基、ClG經烧基、C2-C7院氧鼓基' C〗_C6烷磺醮基、及式_c( = 〇)_NR5R6所示之基而成之群組 〇 於本發明t，較佳之取代基群B為鹵原子、亦可經 1個CUC6羥烷基取代之C6環烷基、羥基、义6烷氧 基、C2_C7烷氧羰基、及二_(Ci G烷基）胺基而成之群組 0 本發明之通式（I)所示之化合物或其藥理上可接受之 鹽皆具有異構物（酮-烯醇異構物、非鏡像異構物、光學 異構物、轉動異構物等）。 本發明之通式（I)所示之化合物或其藥理上可接受之 鹽，因其分子内存在不對稱碳原子，故具有各種異構物 。於本發明之化合物中，此等異構物及此等異構物之混 合物皆以單一之化學式，即通式⑴表示。因此，本發明 包含所有此等異構物以及此等異構物之任意比例之混合 物。 如上述之立體異構物可藉由使用光學活性原料化合 物、或不對稱合成或不對稱誘導之方法而合成本發明之 相關化合物、或將所合成之本發明之相關化合物，因應 所名人使用通常之光學分割法或分離法予以分離而得到。 本發明之通式（I)所示之化合物或其藥理上可接受之 鹽，於構成如此化合物之1個以上原子，亦可含有原子 同位素之非自然比例。作為原子同位素可列舉例如：氣 (2H)、氣（3H)、碘_125(1251)或碳_14(丨4C)等。又前述化 -28- 201247649 合物得 射性同 為治療 劑（例女 有同位 範圍。 Γ 得以作 ，具有 ，可藉 作 酸鹽、 酸鹽、 氟甲磺 鹽、p-馬酸鹽 、草酸 胺酸鹽 之胺基 另 鹽、鉀 屬鹽、 辛基胺 甘胺酸 鹽、二 以例如：氚（3H)、碘- 1 25 (125I)或碳-14(14c)等之放 位素予以放射性標誌。經放射性標鍵'之化合物作 或預防劑、研究試藥（例如：檢測試藥）、及診斷 1 :活體影像診斷劑）有用。本發明之化合物之所 素突變種不論是否具放射性，均包含於本發明之 其藥理上可接受之鹽」係指不具有顯著毒性，而 為醫藥使用之鹽。本發明之通式（I)所示之化合物 驗性基時，可藉由與酸反應；又，具有酸性基時 由與驗反應使成為鹽。 為基於驗性基之鹽可列舉例如：如氫氟酸鹽、鹽 氫溴酸鹽 '氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯 琉酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；如曱磺酸鹽、三 酸鹽、乙磺酸鹽之C i -C6烷基磺酸鹽、如笨績酸 甲苯確酸鹽之芳確酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、含 田 、琥J6酸鹽、獰檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽 鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離 、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽 酸鹽。 一方面’作為基於酸性基之鹽可列舉例如：如鈉 鹽、鐘鹽之鹼金屬鹽、如鈣鹽、鎂鹽之鹼土類金 銘鹽、鐵鹽等之金屬鹽；如銨鹽之無機鹽、如卜 鹽、二苄基胺鹽、嗎福啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基 烷基酯鹽、乙二胺鹽、N_曱基還原葡糖胺鹽、胍 乙基胺鹽、三乙基胺鹽 '二環己基胺鹽、n，n，· -2 9- 201247649 二节基乙二胺鹽、氣普羅卡因峰 '二乙醇胺鹽、N-节基苯乙：、普羅卡因(Pr〇Caine)鹽 、參（羥甲基）胺基甲焼鹽之有Z Μ鹽 ' 日曱基錄鹽 酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽""等之胺鹽’及如甘胺 现鳥胺酸鹽、麵胺酸瞄、 冬胺酸鹽之胺基酸鹽。 敗孤 天 本發明之通式（I)所示之化 CT物或其樂理上可接受 鹽’因置放於大氣中、或再社曰 、σ日日之故，有時將吸收水分 或附者有吸附水而成為水合物 1 勿’如此水合物亦包含於本 發明之鹽。 本發明之通式（I)所示之化人 w 1匕σ物或其樂理上可接受之 鹽’有時吸收其他某種溶劑而点氣W十丨人k …叩攻為洛劑合物，如此之溶 劑合物亦包含於本發明之鹽。 本發明之通式（I)所示之化合物或其藥理上可接受之 鹽’較佳為本發明之通式（1)所示之化合物。 於本發明中，「代謝症候群」意指基於胰島素抵抗性 ，由於累積複數種冠狀血管危險因子，冠狀動脈疾病之 風險顯著增加之病態（生活習慣病之高脂血症、糖尿病、 肥胖、及尚血壓專）（Diabetes, Obesity and Metabolism，9, 2007，246-258、Journal 〇f the American Medical

Association, 285: 2486-2497 (2001) ' Diabet. Med., 15: 539-553(1998))。 [發明之效果] 本發明之通式（I)所示之化合物或其藥理上可接受之 鹽具有優異之GK活化作用，作為用於預防及/或治療選 自於由溫血動物（較佳為哺乳類動物、並包含人類）之糖 -30- 201247649 尿病、葡萄糖耐受柹g者 發…八』， 娠糖尿病、糖尿病慢性併 發症（包含糖尿病性支诎 丨又注併 病性網膜症、及糖尿病性大，症糖尿 群組之疾病的醫藥有用。χ ° ·;正矣群而成之 m科-ire 根據本發明所提供之通式 =不之新賴化合物或其藥理上可接受之鹽 2 之GK活化作用，作* Λ 〇i ,, m ^ ,, '' ;預防及/或治療溫血動物（較佳 為寿礼類動物 '並包含人類） 八右^ ±匕3人颏）之上述疾病的醫藥之有效成 匀有用。作為較佳疽，由岌她p ^ 层病為糖屎病或葡萄糖耐受性盈當。 較佳者為，可作為用於仏瘆卜、十.广产 ^ 々用於/口療上述疾病之醫藥使用。 【實施方式】 [發明之實施形態] 、本&月之通式（I)所不之化合物可根據以下所記述之 A法至F法而製造。 於下述A法至f法之各步驟的反應中所使用之溶劑 ’只要不抑制反應’並某種程度將起始原料予以溶解並 ’’’、特另J P艮疋’例士口 •選自於下述溶劑群。溶劑群係由： 如戊院 '己烧n石油趟、輕汽油（ligrGin)、環己烧 之烴類；如甲醯胺、N，N_二甲基甲醯胺、n,n_二曱基乙 醯胺、N-甲基-2-。比咯啶酮、N_曱基_2_吡咯烷酮 (pyrrolidinone)、八曱基磷酸三醢胺之酿胺類；如二乙基 醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷、 一乙一醇一甲基喊（diethylene giyC〇i dimethyl ether)、環 戊基曱基醚之醚類；如曱醇、乙醇、n_丙醇、卜丙醇、η. 丁醇2 -丁醇、2 -甲基_ι_丙醇、t 丁醇、異戍醇、二乙 二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲赛璐蘇之醇類；如二甲 -3 1- 201247649 基亞砜之亞砜類；如環丁砜之砜類；如乙腈、丙腈、丁 腈、異丁腈之腈類’如甲酸乙酯、乙酸乙醋、乙酸丙西旨 、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之酯類；如丙酮、甲乙基酮、 4 -曱基-2-戊酮、曱基異丁基酮、異佛酮、環己酮之酮類 ;如硝基乙烷、硝基苯之硝基化合物類；如二氣甲烷、 1，2-二氣乙烷、氣苯、二氣苯、氣仿、四氯化碳之鹵化 烴類，如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如乙酸、甲 酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸之羧酸類；如N_甲基嗎福啉 、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、 二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6_二曱基吡啶、4_ 吡咯啶基吡啶（4-pyrrolidinopyridine)、甲吡啶、4-(N,N- 一曱胺基）0比鳴、2,6-一（t -丁基）·4 -甲基〇比〇定、啥琳、n，N_ 二甲基苯胺、Ν，Ν·二乙基苯胺、is二氮雜雙環[43〇] 壬-5-晞（DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烧（DABCO)、 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、哌啶之胺類； 水；及此等之混合溶劑而成。 於下述Α法至F法之各步驟的反應中所使用之驗為 例如：如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸铯之鹼金屬碳 酸鹽類，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫裡之驗金屬碳 酸氫鹽類；如乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、乙酸鉋之鹼金 屬乙酸鹽類；如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化 物類；如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰之 驗金屬氫氧化物類；如氟化鈉、氟化鉀之鹼金屬氟化物 類等之無機驗類；如甲醇鈉、乙醇鈉、卜丁醇鈉、t_ 丁醇 卸之驗金屬院氧化物類；如三甲基矽醇鈉、三甲基矽醇 -32- 201247649 鉀、三甲基矽醇鋰之鹼金屬三烷基矽氧化物類；如1甲 基嗎福啉 '三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺 '二異丙基 乙基胺、二環己基胺、N_甲基哌啶、吡啶、2,6_二甲基 吼咬、紫堇定驗（Cwydine)、4_対咬基n甲π比咬、 4-(N，N-二甲胺基）吡啶、2,6_:(t 丁基）4_甲基吡啶、喹 =、N，N-二甲基笨胺、N，N_二乙基苯胺、u-二氮雜雙 % [4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1，4·二氮雜雙環[2 2 2]辛烷 (DABC0)、二氮雜雙環[5 4 〇]十—碳·7·稀（dbu)之有 機鹼類；如二異丙基醯胺鋰、雙（三甲矽烷基）醯胺鋰之 有機金屬鹼類；或如脯胺酸之胺基酸。 於下述A法至F法之各步驟之反應中，反應溫度因 溶劑、起始原料、試藥等而異；反應時間因溶劑、起始 原料、試藥、反應溫度等而異。 於下述A法至F法之各步驟之反應中，反應結束後 ，各目的化合物係根據通常方法，收集自反應混合物。 例如：藉由將反應混合物予以適當中和，又，存在不溶 物牯藉由過濾予以去除後，添加水與如乙酸乙酯之不予 混合的有機溶劑，將含有目的化合物之有機層予以分離 ，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等與予以 乾燥，洗淨、餾除溶劑而可得到。所得到之目的化合物 若有必要可將通常方法，例如：再結晶、再沈澱、層析（ 例如：將使用如矽膠、氧化鋁、鎂-矽膠系fl〇risil之載 體的管柱吸附層析法’使用如Sep had ex(葡聚糖凝膠 )LH-20(Pharmacia(法瑪西亞）公司製）、AMBERLITE XAD-11 (Rohm andHaas 公司製）、〇ΙΑΙΟΝΗΡ-20(三菱化 -33- 201247649 :么司焱）之載體之分配管柱層析法等之使用合成吸附 J的^法，使用離子交換層析的方法；藉由矽膠或烷基 化矽膠之順相•逆相管柱層析法（較佳為高效能液相層析 )予 k田"且合’以適當之洗提液（eluent)予以溶出）等， 一般慣用於有機化合物之分離精製的方法予以適當組合 而知以分離、精製。不溶於溶劑之目的化合物時可 以溶劑將所得到之固體的粗產物予以洗淨、精製。又， 各步驟之目的化合物亦可不予精製直接使用於下一反應 〇 於下述A法至F法之各步驟之反應中，Rl、R2、X 係表示與前述相同意義。Rla、除為胺基、羥基及/或 敌基’ S係作為取代基而包含於R1、r2之基、且係亦可 經保護之胺基、羥基及/或羧基之外，係表示與Ri、f 之基的定義中的基相同的基。RhdCH2表示Z表 示齒原子（較佳為氣原子、溴原子或碘原子、更佳為溴原 子）。^表示齒原子（較佳為氯原子、漠原子或碘原^ 了 更佳為氯原子）。γ表示鹵原子或磺醯氧基（較佳為氣原子 、溴原子或三氟甲烷磺醯氧基、更佳為氯原子）。表 示使用於有機合成化學領域之竣基的保護基（較7圭為 CuC6烷基、更佳為甲基、乙基、丙基或2_乙基己美）。 hot〗表示使用於有機合成化學領域之羥基的^謹二（較 佳為2,3·二甲基-2,3-亞丁基或亞节基、更佳為 基-2,3-亞丁基）。 A法為製造通式（I)所示之化合物中， 马 I Η -四0坐 -5 -基之通式（la)所示之化合物的方法。 -34- 201247649 (A法）

A-I步驟、A-II步驟 本步驟係經由於溶劑中、鹼存在下，使通式（II)所示 之化合物與通式（III)所示之化合物反應之A-Ι步驟，接 著，於溶劑中、驗存在下，使與通式（IV)所示之化合物 反應之 A-Π步驟，而製造通式（V)所示之化合物之步驟 。A-Ι步驟與A-II步驟可個別步驟、或以一槽式（onepot) 進行。 通式（II)所示之化合物、通式（III)所示之化合物、通 式（IV)所示之化合物為習知化合物，或以習知化合物作 為起始原料並根據習知方法或與其類似方法而容易加以 製造。 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或醯胺類、 更佳為四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、1，4-二嘮烷、N，N-二曱基曱it胺或N -曱基。比0各唆酮。 -35- 201247649 於本步驟中所使用之鹼，較佳a 句蛉金屬氫化物類 更佳為氫化鈉或氫化鉀。 本步驟中之反應溫度為冷卻溫度$丄 ..^ ^ X至加熱回流溫度 加熱回流溫度因不同溶劑而異。通常A i

节馮~50°c至100 C 較佳為-20°c至20°C。 分鐘至4 8小時 本步驟中之反應時間，通常為3〇 較佳為1小時至8小時。 A-III步驟 本步驟係藉由於溶劑中，使通式以）所示之化合物與 酸或驗反應’而製造通式（VI)所示之化合物之步驟。 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為水 於本步驟中所使用之酸，較佳為質子酸類、更佳為 硫酸、鹽酸或硝酸。 於本步驟中所使用之鹼，較佳為鹼金屬氫氧化物類 、更佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化卸。 本步驟中之反應溫度為冷卻溫度至加熱回流溫度， 加熱回流溫度因不同溶劑而異。通常為_ 5 〇 C至1 〇 〇、 較佳為〇°C至40°c。 本步驟中之反應時間，通常為3〇分鐘至48小時、 較佳為1小時至8小時。 A-IV步驟 本步驟係藉由於溶劑中’使通式（VI)所示之化合物 與溴及鹼金屬氫氧化物類之混合試藥反應，而製造通式 (VII)所示之化合物之步驟。 -36- 201247649 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為喊類、更佳為四 氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷或ι，4-二嘮烷。 於本步驟中所使用之鹼金屬氫氧化物類較佳為氫氧 化納。 本步驟中之反應溫度為冷卻溫度至加熱回流溫度， 加熱回流溫度因不同溶劑而異。通常為-5 〇 至1 〇 〇 °c、 較佳為〇°C至40°C。 本步驟中之反應時間，通常為30分鐘至48小時、 較佳為1小時至8小時。 A-V步驟 本步驟係藉由於溶劑中，鈀觸媒與鹼存在下，使通 式（VII)所示之化合物與通式（VIII)所示之化合物反應， 而製造通式（IX)所示之化合物之步驟。 通式（VIII)所示之化合物為習知化合物，或以習知化 合物作為起始原料並根據習知方法或與其類似方法而容 易加以製造。 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、芳香族煙 類、醇類或醯胺類、更佳為四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙 烷、1，4-二噚烷、苯、曱苯、曱醇、乙醇、異丙醇、Ν，Ν· 二曱基曱醯胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺或Ν-甲基吡略咬酮。 於本步驟中所使用之鈀觸媒較佳為四（三苯基鱗）|£ (Tetrakis(triphenylphosphine)palladium)、[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵 ]二氣化 (II)([l,l’-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)) 二氯曱烷加成物或參（二亞苄基丙酮）二鈀 (Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium) 〇 201247649 於本步驟中，因應必要、亦可添加膦衍生物作為 的配位基。作為所使用之配位基，較佳為4,5-雙（二苯 膦）-9,9-二曱基。山嗟。 於本步驟中所使用之鹼，較佳為有機鹼類、鹼金 碳酸鹽類、驗金屬碳酸氫鹽類、鹼金屬烷氧化物類或 金屬氫化物類、更佳為吡啶、三乙基胺、N，N_二異丙 乙基胺、4-(二甲胺基）〇比咬、]^-甲基嗎福琳、2,6-二甲 °比咬、紫堇定驗、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、碳酸氫 、乙醇鈉、tert- 丁醇鉀、氫化鈉或氫化鉀。 本步驟中之反應溫度為冷卻溫度至加熱回流溫度 加熱回流溫度因不同溶劑而異。通常為· 5 〇至1 5 0 °C 較佳為8 0 °C至1 2 0 °C。 本步驟中之反應時間，通常為3 0分鐘至4 8小時 較佳為1小時至8小時。 A-VI步驟 本步驟係藉由於溶劑中，使通式（IX)所示之化合 與疊氮基化合物反應後，因應所欲，將Rla及/或R2a 之胺基、羥基及/或羧基的保護基予以去除，而製造通 (la)所示之化合物之步驟。 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為芳香族烴類或 胺類、更佳為苯、甲苯' N，N-二甲基甲醯胺、n，m-二 基乙酿胺或N-曱基0比洛α定嗣。 於本步驟中所使用之疊氮基化合物，較佳為彡丁 疊氮化錫、疊氮基三甲矽烷或疊氮鈉。 le. 基 屬 鹼 基 基 鈉 物 中 式 酿 曱 基 -38- 201247649 本步驟中之反應溫度為冷卻溫度至加熱回流溫度， 加熱回流溫度因不同溶劑而異。通常為-50°C至1 50°C、 較佳為90°C至130°C。 本步驟中之反應時間，通常為30分鐘至48小時、 較佳為1小時至8小時。 B法係製造通式（I)所示之化合物中，R3為 5-側氧 -4,5-二氫-[1,2,4]嘮二唑-3-基之通式（lb)所示之化合物的 方法。 (B法）

B -1步驟 本步驟係藉由於溶劑中，使通式（IX)所示之化合物 與羥胺反應，而製造通式（X)所示之化合物之步驟。 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、醇類或醯 胺類、更佳為四氫呋喃、1,2-二曱氧基乙烷、1,4-二噚烷 、曱醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲 基乙醯胺或Ν-甲基吡咯啶酮。 -39- 201247649 本步驟中之反應溫度為冷卻溫度至加熱回流溫度， 加熱回流溫度因不同溶劑而異。通常為-50°C至150°C、 較佳為60°C至100°C。 本步驟中之反應時間，通常為3 0分鐘至4 8小時、 較佳為1小時至8小時。 B-II步驟 本步驟係藉由於溶劑中，使通式（X)所示之化合物與 羰基等價體反應後，因應所欲，將R1 a及/或R2a中之胺 基、羥基及/或羧基之保護基予以去除，而製造通式（lb) 所示之化合物之步驟。 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類或醯胺類、 更佳為四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、1，4-二嘮烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮。 於本步驟中所使用之羰基等價體，較佳為1,1 -羰基 二咪唑、光氣、三光氣或氯甲酸乙酯、更佳為 1,1 -羰基

二口米Ο坐C 本步驟中之反應溫度為冷卻溫度至加熱回流溫度， 加熱回流溫度因不同溶劑而異。通常為-50°c至150°c、 較佳為80°C至l〇〇°C。 本步驟中之反應時間，通常為30分鐘至48小時、 較佳為1小時至8小時。 C法為製造於前述A法之A-VI步驟及B法之B-I 步驟所使用之通式（IX)所示之化合物的方法。 -40- 201247649 (c法）

C-VI R1a-Y (XVII)

C-I步驟 本步驟係藉由於溶劑中、鹼存在下，使通式（II)所示 之化合物與通式（III)所示之化合物反應，並以前述A法 之A-Ι步驟之相同方式進行，而製造通式（XI)所示之化 合物之步驟。 C-II步驟 本步驟係藉由於溶劑中，使通式（XI)所示之化合物 與酸或鹼反應，並以前述A法之Α-ΠΙ步驟之相同方式 進行，而製造通式（XII)所示之化合物之步驟。 -4 1- 201247649 C-ΙΙΙ步驟

本步驟係藉由於溶劑中，使通式（XII)所示之化合物 與溴及鹼金屬氫氧化物類之混合試藥反應，並以前述A 法之A-IV步驟之相同方式進行，而製造通式（χιιι)所示 之化合物之步驟。 C-IV步驟 本步驟係藉由於溶劑中、纪觸媒與驗存在下，使通 式（χπι)所不之化合物與通式（χιν)所示之化合物反應， 而製造通式（XV)所示之化合物之步驟。 於本步驟中所使用 之通式（XIV)所示之化合物為 習 知化合物’或以習知化合物作為起始原料並根據習知方 法或與其類似方法而容易加以製造。 於本步驟中所使用之溶劑’較佳為鍵類、芳香族煙 類、醇類或醯胺類、更佳為四氫呋喃、i，2-二曱氧基乙 烷、1，4-二嘮烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、Ν，Ν· 二甲基曱醯胺、Ν,Ν- 二甲基乙醯胺或Ν_甲基吡咯啶酮 於本步驟中所使用之鈀觸媒較佳 、[1，1’_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氣化紀 物或參（二亞苄基丙酮）二鈀。 為四（三苯基膦）|巴 (II)一氣甲燒加成 於本步驟中’因應必要、 的配位基。作為所使用之配位 膦）-9,9-二曱基。山嗟。 亦可添加膦衍生物作為鈀 基，較佳為4,5-雙（二笨基 本步驟中所使用之鹼’較佳為有機鹼類、鹼金 酸鹽類、鹼金屬碳酸氫鹽類、鹼金屬烷氧化物 屬氫化物類、更佳為吡啶、三乙基胺、ν，ν_二異丙 -42- 201247649 乙基胺、4-(二曱胺基）吡啶、N_甲基嗎福啉、2,6_二曱基 吡啶、紫堇定鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、碳酸氫鈉 、乙醇鈉、tert_丁醇鉀、氫化鈉或氫化鉀。 本步驟中之反應溫度為冷卻溫度至加熱回流溫度， 加熱回流溫度因不同溶劑而異。通常為_5〇t：至1〇(rc、 較佳為80。(：至120。(：。 本步驟中之反應時間，通常為30分鐘至48小時， 較佳為1小時至8小時。 c-ν步驟 .本步驟係藉由於溶劑中、鈀觸媒及鹼存在下，使通 式（XV)所不之化合物與通式（νιπ)所示之化合物反應，並 以刖述A法之A-V步驟相同方式進行，而製造通式（χνι) 所示之化合物之步驟。 C_VI步驟 本步驟係藉由於溶劑中、鹼存在下，使通式（χνΙ) 所示之化合物與通式（XVII)所示之化合物反應，而製造 通式（IX)所示之化合物之步驟。 一通式（XVII)所不之化合物為習知化合物、或以習々 2合物作為起始原料並根據習知方法或與其類似方法 谷易力σ以製造。 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為醚類、醇類或酉 胺類、更佳為四氫呋喃、12-二甲氧基乙烷、Μ_二❺ 、甲醇、乙醇、異丙醇、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν二气 基乙醯胺或Ν-甲基吡咯啶酮。 -43- 201247649 於本步驟中所使用之鹼，較佳為鹼金屬烷氧化物類 或鹼金屬氫化物類、更佳為曱醇鈉、乙醇鈉、tert-丁醇 钟、氫化納或氫化钟。 本步驟中之反應溫度為冷卻溫度至加熱回流溫度， 加熱回流溫度因不同溶劑而異。通常為-50°C至150°C、 較佳為0°C至40°C。 本步驟中之反應時間，通常為30分鐘至48小時、 較佳為1小時至8小時。 D法為製造於前述A法之A-V步驟中所使用之通式 (VII)所示之化合物中，X為單鍵之通式（Vile)所示之化 合物的方法。 (D法

(XIII)

NH, (Vile)

ΝΗ, R (XIII)

NH, R

NH； NH, (XIII)

NH, R (XIII) (Vile)

NH, (Vile) -44- 201247649 D-Ι步驟 本步驟係藉由於溶劑中、鈀觸媒及鹼 1 丁 p ， Ί吏 式（ΧΙΠ)所示之化合物與通式（XVII)所示之化合物反應 ，而製造通式（vile)所示之化合物之步驟（鈴木—宮浦: 合物、或以習知 與其類似方法而 通式（XVII)所示之化合物為習知化 化合物作為起始原料並根據習知方法或 容易加以製造。 、醚類 更佳為 、水或 溶劑。 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為齒化烴類 、芳香族烴類、醯胺類、水或此等之混合溶劑、 二氣甲烷、四氫呋喃、曱苯、N，N_二曱基甲醯胺 此等之混合溶劑、進一步更佳為曱苯與水之混合 於本步驟中所使用之鈀觸媒較佳為四（三苯基膦 (〇)。 於本步驟中所使用之鹼 驗金屬碳酸氫鹽類或鹼金屬 、碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧 ，車父佳為驗金屬碳酸鹽類、 氫氧化物類、更佳為碳酸鈉 化鈉'進一步更佳為碳酸鈉 本步驟中之反應溫度為〇至加熱回流溫度，加熱 回流溫度因不同溶劑而異。通常為〇°C至1 501、較佳為 10。(：至 120〇C 〇 本步驟中之反應時間，通常為30分鐘至24小時、 較佳為1小時至8小時。 本步驟亦可使通式（XVII)所示之化合物之羥基於未 經保護下反應。 -45- 201247649 D-ΙΙ步驟 本步驟係藉由於溶劑中、鈀觸媒及鹼存在下，使通 式（ΧΠΙ)所示之化合物與通式（XVIII)所示之化合物反應 ’並以前述D法之D-Ι步驟之相同方式進行，而製造通 式（Vile)所示之化合物之步驟（鈴木—宮浦耦合）。 通式（XVIII)所示之化合物為習知化合物、或以習知 化合物作為起始原料並根據習知方法或與其類似方法而 容易加以製造。 D-III步驟 本步驟係藉由於溶劑中、飽觸媒存在下，使通式 (XIII)所示之化合物與通式（XIX)所示之化合物反應，而 製造通式（Vile)所示之化合物之步驟（根岸耦合）。 通式（XIX)所示之化合物為習知化合物、或以習知化 合物作為起始原料並根據習知方法或與其類似方法而容 易加以製造。 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為趟類、芳香族烴 類或此等之混合溶劑、更佳為四氫呋喃、曱苯或此等之 混合溶劑、進一步更佳為四氫呋喃。 於本步驟中所使用之鈀觸媒為較佳為四（三苯基膦） 在巴（〇)或乙酸|巴（II)。 於本步驟中，因應必要，亦可添加膦衍生物作為鈀 的配位基。作為所使用之配位基，較佳為2-二環己基膦 -2’，6’-二曱氧基聯笨。 本步驟中之反應溫度為〇 至加熱回流溫度，加熱 回流溫度因溶劑不同而異。通常為〇t至1 50°C、較佳為 1(TC 至 120〇C 〇 -46- 201247649 本步驟中之反應時間，通常為30分鐘至24小時、 較佳為1小時至8小時。 D-IV步驟 本步驟係於溶劑中、鈀觸媒存在下，使通式（XIII) 所示之化合物與通式（XX)所示之化合物反應，並以前述 D法之D-III步驟之相同方式進行，而製造通式（Vile)所 示之化合物之步驟（根岸搞合）。 通式（XX)所示之化合物為習知化合物、或以習知化 合物作為起始原料並根據習知方法或與其類似方法而容 易加以製造。 E法為製造於前述A法之A-V步驟中所使用之通式 (VII)所示之化合物中，X為單鍵、Rla為R9aCH2CH2之 通式（Vlld)所示之化合物的方法。 (E法）

E -1步驟 本步驟係藉由於溶劑中、鈀觸媒及/或銅觸媒及鹼存 在下，使通式（XIII)所示之化合物與通式（XXI)所示之化 合物反應，而製造通式（XXII)所示之化合物之步驟（園頭 耦合）。 通式（XXI)所示之化合物為習知化合物、或以習知化 合物作為起始原料並根據習知方法或與其類似方法而容 易加以製造。 -47- 201247649 於本步驟中所使用之溶劑，輕 M m為鹵化烴類、醚類 、芳香族烴類、醯胺類、水或此箅夕' > I <渑合溶劑、更佳為 二氣曱烷、四虱呋喃、甲笨、N,N_ - ® & 、 —曱基甲醯胺、N，N- 二甲基乙醯胺、水或此等之混合溶劑、 ⑷進一步更佳為N，N- 二甲基乙醯胺與水之混合溶劑。 於本步驟中所使用之把觸媒為較佳為鈀礙。 於本步驟中所使用之銅觸媒較佳為碘化銅。 於本步驟中，因應必要，亦可添加膦衍生物作為鈀 的配位基。 於本少驟中所使用之鹼，較佳為有機鹼類、更佳為 二異丙基乙基胺或三乙基胺。 本步驟中之反應溫度為〇 t：至加熱回流溫度，加熱 回流溫度因不同溶劑而異。通常為〇。〇至1 50°c、較佳為 10〇C 至 100〇C 〇 本步驟中之反應時間，通常為30分鐘至24小時、 較佳為1小時至8小時。 E-II步驟 本步驟係藉由於氫氣流下、溶劑中、觸媒存在下， 使通式（XXII)所示之化合物進行觸媒還原，而製造通式 (Vlld)所示之化合物之步驟。 、更 甲醇 於本步驟中所使用之溶劑，較佳為醇類或醚類 佳為乙醇、甲醇或四氫呋喃、進一步更佳為乙醇或 〇 較佳為乙酸 於本步驟中，因應必要，亦可添加酸 或三氟乙酸。 -48- 201247649 於本步驟中所使用之觸媒為鈀-碳、氧化鉑碳酸锶 、錢/氧化鋁或铑/碳、較佳為鈀-碳。 於本步驟中所使用之觸媒之使用量，通常係相對於 通式（XXII)所示之化合物為1%至50%(w/w)、較佳為3% 至 20%(W/W)。 本步驟中之反應溫度為0。〇至加熱回流溫度，加熱 回流溫度因不同溶劑而異。通常為〇。〇至l〇〇〇C、較佳為 20〇C 至 60〇C。 本步驟中之反應時間’通常為3小時至24小時、較 佳為5小時至8小時。 本步驟中之氫壓，通常為常壓至1〇Mpa、較佳為常 壓至 1.5Mpa » F法為製造於則述A法之Α-ΙΠ步驟中所使用之通式 (v)所示之化合物中’X為單鍵之通式（Vc)所示之化合物 的方法。 (F法

_F-I (Ml) (XXIIIc) R1 α

F-Ι步驟 本步驟係藉由於溶劑中、鹼存在下，使通式（xxnic) 所不之化合物與通式（III)所示之化合物反應，並以前述 A法之A-Ι步驟之相同方式進行，而製造通式（Vc)所示 之化合物之步驟。 -49- 201247649 通式（XXIIIc)所示之化合物為習知化合物、或以習 知化合物作為起始原料並根據習知方法或與其類似方法 而容易製造。 上述中，R a、R2a及R9a之定義中，「亦可經保護之 胺基」、「亦可經保護之羥基」'及「亦可經保護之羧基」 之保護基係指得以經由如氫解、水解、電解、光分解之 化子方法裂解之保護基，係表示一般使用於有機合成化 學之保護基（參照例如：T. w. Greene等人，protective

Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1 999 年））。 上述中，Rla、Rh及之定義中，「亦可經保護之 沒基」之「保護基」只要係使用於有機合成化學領域之 經基的保護基並無特別限定，但可列舉例如：曱醯基、 ^述「ChC7烧羰基」、如2,2,2-三氯乙基羰基之c2-C7鹵 化烧幾基、如甲氧基乙醯基之烷氧烷羰基、如丙烯醯基 、丙块醯基、曱基丙稀酿基、巴豆酿基（crotonoyl)、異 巴豆醯基、（E)-2-曱基-2-丁烯醯基（butenoyl)之不飽和烷 羰基等之「烷羰基」；如苯甲醯基、α •萘甲醯基、萘曱 醯基之芳羰基、如2_溴苯甲醯基、4_氣苯甲醯基之虐化 芳羰基、如2,4,6 -三甲基苯甲醯基、4·药甲醯基之Ci_C6 烷基化芳羰基、如4-對甲氧苯甲醯基（anis〇yI)2 d-G 烷氧基化芳羰基、如4_硝基苯T醯基、2_硝基苯甲醯基 之硝基化芳羰基、如2-(甲氧基羰基）苯甲醯基之C2C7 烷氧羰基化芳羰基、如4-苯基苯甲醯基之芳基化芳羰基 等之「芳羰基」；前述「c：2_C7烷氧羰基」、如2,2,2_三氣 -50- 201247649 乙氧|ί炭基、2-三曱基碎炫•基乙氧戴基之經鹵素或二 -(ChC^烷基）矽烷基取代之C2_C7烷氧羰基等之「烧氧羰 基」；如四氫D比喃-2 -基、3-漠四氫°比喃-2 -基、4 -曱氧基 四氫°比°南-4-基、四氫β塞鳴-2 -基、4 -曱氧基四氫。塞喃-4-基之「四氫η比。南基或四氫β塞喃基」；如四氫°夫喃-2-基、四 氫°塞喃-2 -基之「四氫°夫喃基或四氫售喃基」；如三曱基 石夕烧基、三乙基石夕烧基 '異丙基二甲基石夕坑基、t -丁基 二曱基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二-t-丁基矽 烷基、三異丙基矽烷基之三- (C^C^烷基）矽烷基、如二苯 基甲基矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷 基、苯基二異丙基矽烷基之（Ci-Q烷基）二芳基矽烷基或 二烷基）芳基矽烷基等之「矽烷基」；如曱氧基曱 基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基曱 基、異丙氧基曱基、丁氧基甲基、t-丁氧基曱基之 烧氧基）曱基、如2-甲氧基乙氧基甲基之烷氧基 )-(C丨_C6烷氧基）曱基、如2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙（2_ 氯乙氧基）曱基之（Cl-C：6鹵化烷氧基）甲基等之「烷氧基甲 基」；如1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基）乙基之（ClC6烷氧 基）乙基、如2,2,2-三氯乙基之鹵化乙基等之「經取代乙 基」；如苄基、α-萘甲基、β_萘甲基、二苯基甲基、三苯 基曱基、α-萘基二苯甲基、9_蒽基曱基之經1至3個芳 基取代之C丨·〇6烷基、如4-甲基苄基、2,4,6-三曱基节基 、3,4,5-三曱基苄基、4_曱氧基苄基、4_甲氧基苯基二苯 基曱基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4_溴苄基 、4·氰苄基之經！至3個芳基取代之Cl_c：6烷基等之「芳 201247649 烷基」’該芳基之芳環係經Ci G烷基、Ci C6烷氧基、硝 基⑤,、氰基取代；如乙稀基氧基幾基、稀丙基氧基 幾基之.歸基氧基幾基」；如节氧幾基、4_甲氧基节氧幾 基3,4-—甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基' 4_硝基苄 氧羰基之「芳烷氧羰基」、該「芳烷氧羰基」之芳環亦可 經1或2個Cl_(：6烷氧基或硝基取代，較佳為烷羰基、 石夕烧基或芳烧基。 ,上述中，Rla、Rh及R9a之定義中之「亦可經保護之 羧基」之「保護基」，只要係使用於有機合成化學領域之 羧基的保護基並無特別限定，例如為：前述「I Q烷基 」；如乙烯基、烯丙基之C2_C6烯基；如乙炔基、卜丙炔 基二2-丙炔基、卜甲基：丙炔基、！ 丁炔基之c山炔基 ;前述「CVC6自化院基」；前述「Ci C6經炫基」；如乙 醯基曱基之（C2.c7烷羰基）_((：：ιΧ6烷基）基；前述「芳烷 基」；或前述「矽烷基」，較佳為匕^烷基或芳烷基。 上述中，Rla、Rh及之定義中之「亦可經保護之 胺基」之「保護基」’只要係使用於有機合成化學領域之 胺基的保護基並無特別限定，例如為：表示與前述「羥 基之保護基」中之「烷羰基」；「芳羰基」；「烷氧羰基」 ;「矽烷基」；「芳烷基」；「烯氧羰基」；或「芳烷氧羰基 」相同之基、或如N，N-二曱胺基亞曱基、亞苄基、心甲 氧基亞苄基、4-硝基亞苄基、亞柳基（saHcyiidene)、5_ 氯亞柳基、二苯基亞甲基、（5_氣_2_羥苯基）苯基亞甲基 之形成施夫鹼（Schiff base)之經取代之亞甲基」，較佳 為烷k基、芳羰基或烷氧羰基、更佳為烷氧羰基。 -52- 201247649 保護•去保護為必要之步驟係根據習知方法（例如： 記述於”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts 著、1999 年、

Wiley-Interscience Publication 發行）等之方法）進行。 本發明之化合物或其藥理上可接受之鹽可以各種形 態投予。作為其投予形態可列舉例如：藉由錠劑、膠囊 劑、顆粒劑、乳劑、丸劑、散劑、糖漿劑（液劑）等之經 口投予、或藉由注射劑（靜脈内、肌肉内、皮下或腹腔内 投予）、點滴劑、塞劑（直腸投予）等之非經口投予。此等 各種製劑得以根據通常方法於主藥中使用賦形劑、黏人 劑、崩解劑、潤滑劑、橋味墙臭劑、溶解輔助劑、懸: 劑、被膜劑等’通常可使用於醫藥製劑技術領 劑而予以製劑化。 -稍助 缓甲基纖維素、 水乙歸基η比嚷唆 壤脂粉、昆布糖 作為錠劑使用時，作為載體，可使用例如：乳糖、 白糖 '氯化納、葡萄糖 '尿素、殿粉、碳酸舞、二嶺土 、結晶纖維素、矽酸等之賦形劑；水、乙醇、丙^、\。 糖聚、葡萄糖液、；殿粉液、明朦溶液 / 蟲膠（shellac)、甲基纖維素、磷酸鉀 酉同等之黏合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉 ______匕 (Uminaran)粉、碳酸氫鈉、碳酸約、聚氧乙;山二= 酐月旨肪酸醋、月桂基硫酸鋼、硬脂磷酸單甘㈣、_ 、乳糖等之崩解劑；白糖、硬脂、可可脂、 二π 崩解抑制劑；四級錄鹽類、月桂基硫酸納等之吸收=之 劑；甘油、澱粉等之保溼劑；澱粉、 進 , 间嶺土、膨 潤土（bentonite)、膠體狀矽酸等之吸附劑；精製滑石、 '53- 201247649 硬脂磷酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等之潤滑劑等。又，因 應必要’可使成為經施予一般包衣之錠劑，例如：糖衣 銳、明膠膠囊錢（encapSulated tabiet)、腸溶膜衣鍵、膜 衣錠或雙層疑、多層錠。 作為丸劑使用時’作為載體，可使用例如：葡萄糖 、乳糖、可可脂、澱粉、硬化植物油、高嶺土、滑石等 之賦开> 劑，阿拉伯膠粉、黃蓍膠（t r a g a c a n t h)粉、明膠、 乙醇等之黏合劑；昆布糖、瓊脂等之崩解劑等。 作為塞劑使用時’可廣泛使用於此領域中，向來所 習知者作為載體，可列舉例如：聚乙二醇、可可脂、高 級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。 作為注射劑使用時，可作為液劑、乳劑或懸浮劑傾 用。此等液劑、乳劑或懸濁劑，較佳為經殺菌、且與古 液等張。用於此等液劑、乳劑或懸濁劑之製造的溶劑， 只要係得以作為醫療用稀釋劑使用者並無特別限定，可 列舉例如：水、乙醇' @二醇、異硬脂醇乙氧化： (ethoxylated isostearyl alcohol)、聚乙二酿 一鮮異硬脂醇 (polyoxylated iS0Stearyl alcohol)、聚氧乙烯山梨糖醇 脂肪酸醋類等。又，此時’ $製備等張性溶液亦 劑中含有充足量之食鹽、葡萄糖或甘油、又亦可含有一 般溶解辅助劑、缓衝劑、無痛化劑等。 ，亦可含有著色劑、 ，進一步，亦可含有 又，上述之製劑中，因應必要 保存劑、香料、風味劑、甘味劑等 其他醫藥品。 -54- 201247649 上述製劑所含有之有效成分 限定而得以於廣大範圍適當選 =里，亚無特別 含有0.5至70重量％、較佳 吊為全組成物中’ 其使用量雖因患者(溫血動物、特重量/°。 、年齡等之不同而異 、別為人類)之症狀 平乂 1土為，經口投予 為O.OOimg/kg體重（較佳 ^母-人下限 •Ulmg/kg體重）、上限兔 5〇〇mg/kg體重（較佳為5 重）上限為 ^ Λ ^ ^ s姐更），靜脈内投予時，

母二人下限為0.005mg/k：g體重（較佳A m佳為0 05 /k體重 上限為50mg/kg體重（較佳 g 曰投予U數次。 *體重)，因應症狀每 [實施例] 以下，列舉實施例及試驗 w丨〜逆 步砰細說明本發明 ’但本發明之範圍不限於此等。 實施例令，管柱層析法中之溶出係藉由觀察 TLC(Thin Layer Chr〇matography ;薄層層析）下而進行。 於觀察TLC中’作為TLC片係使用默克（Merck)公司製 之矽膠6OF254 ;作為展開溶劑係使用於管柱層析使用作 為洗提液之溶劑；作為檢測法係使用UV檢測器。管柱 用石夕膠係使用同樣為默克公司製之矽膠sk_85(230〜400 網目）、或富士矽利西亞化學公司（Fuji SUysia Chemical Ltd)製之石夕膠FL100B。除一般管柱層析之外，亦適當使 用昭光科學公司之自動層析裝置（purif_a2)與可棄式管 柱（Purif-pack)、及山善公司之自動區分收集裝置。又， 實施例中所使用之縮寫符號具有如下意義。 -55- 201247649 mg : 宅克；g :克；mL :毫升； 赫 MHz ·死赫；Hz : ;、T之實知例中’核磁共振（以下作1H-NMR)光譜 係以四甲基石夕烧作為標 鈿+物負並將化學位移值記载為 占值（ppm)。測定溶劑传使用CDC1 •舌产7 .、' 月』诉便用ldci3 .重氯仿、或DMS〇 d6 :、重一二甲基亞砜。分裂圖之表示如下：單線為s、雙線為 d、二重線為1、四重線為q、五重線為quint、六重線為 sext、七重線為hept '多重線為m、寬線為br。 質邊（以下作MS)係根據FAB(Fast Atom Bombardment ;快速原子撞擊）法、EI(Electr〇n I〇nizati〇n ’離子電離）法、或 ESI(Electron Spray Ionization;電噴 灑離子化）法進行。 LCMS 係使用 Agilent 1 100 Series LC/MSD 進行。分 析條件為： 管柱：Intakt Cadenza CD-C18(3pm) 溶劑A : 0.1 %乙酸銨水溶液 溶劑B :乙腈 程式：0-1.5 11^11(八：3 = 70:30-0:1〇〇;直線梯度）， mL/min ; 1.5-3.8 min (A : B = 0 : 100)，〇.8 mL/min ’ 3.8-4.5 min(A : B = 70 : 30)，1.2 mL/min 檢測：UV 254nm。 (實施例1) [3-(3，4-二氟苯氧基）-5-(。比啶-2-基硫烷基）°比啶-2-基]·[5-(1Η-四唑-5-基）。也啶-2-基]胺 -56- 201247649

(1&)3-(3,4-二氟苯氧基）_5_(0比啶-2_基硫烷基）1>比啶 -2-碳化腈（carbonitrile) 氮氣流下’於3,4 -二氟苯紛（1.6 g’ 12.3 mmol)之N，N-一甲基曱酸胺〉谷液（12 ml)中，0°C下添加氫化納（含 63%)(0.49g’ 12.9mmol)，攪拌1〇分鐘後，於反應液中 添加5-溴-3-硝基吼咬-2-碳化腈（2.8 g，12.3 mmol)，搜 拌30分鐘。於反應液中添加2_酼基吡啶（1·37 g，12.3 mmol)後，再次添加氫化鈉（含63%)(0.47 g，12_3 mmol) ’於室溫下攪拌一晚。將反應液注入於飽和氯化銨水溶 液並以乙酸乙酯萃取’將萃取液依序以水、食鹽水予以 洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下 、濃縮得到殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析（己烧 -乙酸乙酯）予以精製，得到標題目的化合物（3.07 g, 74 JH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.43-8.42 (1Η, m) 8.41 (1H，d，J = 2.0 Hz)，7.67-7.62 (1H，dt，J = 7.4，1.9

Hz)，7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34-7.32 (1H, m) 7.24-7.18 (2H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 6.91-6.87 (1H, m) 0 (lb)3-(3,4 - 一氟本氧基）-5-(°比咬-2-基硫烧基）吼。定 -2-叛臨胺（carboxamide) -57- 201247649 氮乳流下，將實施例（la)所得到之化合物〇 ―1)溶解於硫酸（㈣，於抓下授拌小時。將反8 應液予以冰冷1氫氧化鈉水溶液中和 酸乙酯萃取，脓贫a十分广、· c a卒取將卒取液依序以水、食鹽水予以洗 所:到之有機層以無水硫酸納乾燥後，減壓下予以濃縮 ’得到標題目的化合物之粗產物(3 〇 g)。未進行進一牛 精製’而使用於下一步驟。 夕 (lc)2_胺基-3-(3,4-二氟苯氧基）_5十比啶_2•基硫俨 基）°比咬 70 於2N氫氧化鈉水溶液（166 ml)中，〇。〇下添加溴 (〇·51 m卜1〇 mm〇i)，於室溫下攪拌15分鐘。於實施^ (lb)所得到之化合物（3.〇 g，8.3 mmol)之1，4_二嘮烷溶液 (25 ml)中，於室溫下滴入所製備之試藥，並攪拌1小^ 。將反應液予以冰冷後，添加濃鹽酸（4·5 mL)並攪拌$ 分鐘’冰冷下’以飽和碳酸氫鈉水溶液予以中。 τ ^ 0將產 物以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水 '食鹽水予以先 淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予 以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以石夕膠管彳主居♦( 己烷-乙酸乙酯）予以精製，得到標題目的化合物（2 j 80 %) 。 g ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.38-8.37 (ιΗ m) 8.08 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, ddd, ] = g a n ' ’ L7.4, 2.0

Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.15 (1H, dd J = 1 s ,, 10·4 5 8.6

Hz), 7.00 (1H, m), 6.93-6.91 (2H, m), 6.80-6 78 Π 、 m), 4.97 (2H，brs)。 -58- 201247649 (ld)6-[3-(3’4-二氟笨氧基）_5_(π比啶_2_基硫烷基）0比 。定-2-基胺基]於驗甲腈 氮氣流下’於室溫下，將實施例（丨c)所得到之化合 物（1.0 g，3.0 111111〇1)與 6_氣菸鹼曱腈（〇 42 g，3 〇 mm〇1) 、碳酸铯（2.1 g，6.0 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀錯合 物（0‘14g，0.15 mmol)、及 4,5-雙（二苯基膦）_9,9-二曱基 «山嗟（0.43 g，〇_75 mmol)溶解於丨，4_ 二噚烷（1〇 ml)，於 100 C下攪拌10分鐘後，添加水（〇 n爪丨，6 〇 ， 進-步授拌3小時。將反應液注人於飽和氣化録水溶液 並以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以洗 淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予 以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘潰溶解於二氯甲烷_ 曱醇溶液（9:1，ν/ν)，添加矽膠（5g)並餾除溶劑。將所^寻 到之混合物以矽膠管柱層析（己烷_乙酸乙酯）予以精製= 得到標題目的化合物（1.2 g，9 3 % >。 ^-NMR (DMSO-d65 400 MHz) δ: 9.68 (1Η, s), 8 68 (1Η, dd, J = 1.4, 1.2 Hz), 8.38 (1H, ddd, J = 4.7, 2.〇, 〇 8

Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22-8.15 (2H m) 7.70-7.65 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 2 0 HZ)，7.49-7.47 (1H，m)，7.38 (1H，ddd，J =11.7, ’7 〇, 3\ Hz)，7.18-7.14 (2H，m)，7.05-7.00 (1H，m)。 ’ (le)[3-(3,4-二氟苯氧基）_5_(吼啶_2基硫烷基）吼啶 -2 -基]-[5-(1Η-四唾-5-基）《>比咬-2-基]胺 氮氣流下，將實施例（Id)所得到之化合物（〇 8?笆’ 2.0 mmol)與三丁基疊氮化錫（1」mL，4 〇 mm〇i)之甲苯 -59- € 201247649 洛液（1 ml) ’於1 1 〇t下加熱回流9小時。將反應液予以 濃縮後，以矽膠管柱層析（己烷_乙酸乙酯_乙酸乙酯-甲 醇）予以精製’進一步使所得到之化合物懸 广了. 二乙基醚混合液中、並予以過濾，藉以得 知- 合物（0.52 g，55 %)。 呀目的化 !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.38 (^ OH, s), 8.41-8.35 (3Η, m), 8.30 (1Η, s) 7 以，”，8‘91 m)，7.53-7.47 (2H，m)，7.43-7.40 (1H，m), 7 l8 m)，7.07-7.05 (1H，m); LCMS (ESI，m/z): 477 (M + H) +，滞留時 。 ：2.〇 分 (實施例2) 66 (1Η， .14 (叫， 麵 )〇比σ定 J - [ 5 - (1 Η -四唑-5 -基）吡啶-2 -基]胺 '之、 基 [3-(4-氟苯氧基）-5-(°比唆-2-基硫燒基、^

石炭 與實施例（la)同樣方式，自4-氟苯酚（4.5g，4() ’得到標題目的化合物（11.2 g，87 %)。 (1H，

(1H， W-NMR (CDC13，400 MHz) δ: 8.41-8,39 8.36 (1H，d，J = 2.0 Hz), 7.63 (1H，dt，J = 7 4 7·35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32-7.30 (1 H, ddd，J = 7.8，5.1，1.2 Hz)，7.13-7.10 (4H，m)。 -60- 201247649 醯胺 (2b)3-(4-氟苯氧基）_5_(d比啶_2 -基硫烷基）吡啶-2-羧 、將實施例（2a)所得到之化合物⑴2 g，34 6匪川 溶解於乙醇（140 ml)，添加1N氫氧化鉀水溶液⑽叫 ，於⑽下攪拌i小時。反應後，冷卻至室溫，添加乙 酸（1〇 mL)，減壓餾除溶劑。溶解於乙酸乙酿後，藉由飽 =食鹽水予以洗淨，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓下予以濃縮。將所得到之殘渣以矽膠管柱層 析（己烷-乙酸乙酯—乙酸乙酯_曱醇）予以精製，得到標題 目的化合物（6.9 g，58%)。 丨H-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 8.41-8.39 (1H，m)， 8·38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.61-7.57 (1H, dt, J = 7.4, 2.0

Hz)，7.41 (1H，d，J = 2.0 Hz)，7.22 (1H，dt, J = 9.0, 0.8 Hz)，7.13 (1H，ddd，J = 7.8, 5.1，1.2 Hz)，7.06 (2H，d，J = 1.6 Hz)，7.05 (2H，s)，5.64 (2H，brs)。 (2c)2-胺基-3·(4-氟苯氧基）_5_(D比啶_2_基硫烷基）„比 啶 與實施例（1 c)同樣方式，自實施例（2b)所得到之化合 物（1.0 g ’ 3.2 mmol)，得到標題目的化合物（〇 74 g，79 〇/〇) *H-NMR (CDC13, 400 μηζ) δ: 8.38-8.36 ( 1H, m), 8.〇4 (1H，d，J = 2.0 Hz)，7,46 (1H，dt, J = 7.4，2.0 Hz), 7·11 (1H, d5 J = 2.0 Hz), 7.08-6.96 (5H, m), 6.89-6.87 (iH，m), 5.02 (2H，brs)。 (2d)6-[3-(4_氟苯氧基）_5_(0比啶_2_基硫烷基）。比啶 基胺基]终驗甲腈 -6 1- 201247649 與實施例（1 d)同樣方式，自實施例（2c)所得到之化合 物（0.43 g ’ 1.3 7 mmol)，得到標題目的化合物（〇 37 g， 65 %)。 LCMS (ESI，m/z): 416 (M + H) +，滯留時間：2.9 分鐘 〇 (2e)[3-(4 -氟苯氧基）-5-(d比啶-2-基硫燒基^比咬基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺 與實施例（1 e)同樣方式’自實施例（2d)所得到之化人 物（0.36 g，0.87 mmol) ’得到標題目的化合物（〇 23 g， 5 8 %)。 *H-NMR (DMSO-d6} 400 MHz) δ: 9.28 (1Η brs) 8.92-8.90 ( 1 H，m)，8.44-8.42 (1H，m)，8.37-8.35 (2H，m) 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz) 7.67 (1H, ddd, J ^ 9 4 7 4, 2 〇 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (2H, d, j = 2 7 Hz) 7.26 (2H，s)，7.16 (1H，ddd，J = 7_4，5.1，！ 2 Hz) ? n (1H, dt, J = 8.2, 0.8 Hz); LCMS (ESI，m/z): 459 (M + H) +，滯留時間.2 〇 分鐘 o (實施例3) [3 - (2 -氣-4 -氟苯氧基）-5 -(。比啶-2 -基碟燒基）e比啶_ 2 _ 基]-[5-(1Η-四唑-5-基）°比啶-2-基]胺

-62- 201247649 (3 a)3-(2-氣-4 -氟笨氧基）_5_(吼啶-2-基硫烷基）°比啶 -2 -礙化猜 與實施例（la)同樣方式，自2_氣-4-氟笨鹼（1.〇5 g， 10 mmol) ’得到標題目的化合物（31 g，86 %)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.41-8.39 (2Η, m), 7.62 (1H, dt, J = 7 8j 2.O Hz), 7.30-7.25 (2H, m), 7.23-7.16 (3H，m)，7.07 (1H，ddd，J = 10.2，7.4, 2.7 Hz) o (3b)3-(2-氯-4 -氟苯氧基）_5_(e比啶-2_基硫烷基）°比啶 -2-羧醯胺 與實施例（lb)同樣方式，自實施例（3a)所得到之化合 物（3· 1 g ’ 8.7 mmol)，得到標題目的化合物之粗精製物 (3 _ 0 g)。未進行進一步精製，而使用於下一步驟。 (3c)2-胺基- 3-(2-氯_4_氟苯氧基啶_2-基硫烷 基）°比咬 與實施例（1 c)同樣方式，自實施例（3b)所得到之化合 物（3.0 g ’ 8.0 mmol)，得到標題目的化合物（2 3 g， 82 %) 〇 lH'NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.37 (1Η, ddd, J = 5.1, 2.0, 0.8 Hz), 8.04 (1h, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 9.4, 7.4, 2.0 Hz)，7.22 (1H，dd，J = 7.8, 2.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 7.03-6.96 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 1_6 Hz)，6·84 (1H，dt，J = 8 2，1.2 Hz), 5.09 (2H，brs)。 (3d)6_[3-(2_氯-4'氟苯氧基）-5-(。比啶-2-基硫烷基）。比 咬-2-基胺基]終驗甲猜 -63- 201247649 e)所得到之化合 合物（1.1 5 g，8 5 與實施例（1 d)同樣方式，自實施例（3 物（1_04 g，3.0 mmol)，得到標題目的化 %)。 8.72 H-NMR (DMSO-d6, (1H, s), 8.37-8.36 500 MHz) δ: 9 Λ } y*67-9.65 (1H, m), m), 8.27-8.24 (2H, m), 8.21-8.19 (1H，m), 8.69-8.64 (2H，m)，7 44 -7.41 7.33-7.29 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 2.0 Hz) (1H，m)，7.08 (1H，dd, J = 8.3, i.o Hz)。 (1H，m)， 7.18-7.15 (3e)[3-(2-氯-4-氟笨氧基）_5_(吼啶-2_基硫烷基）。比啶 -2 -基]-[5-(1Η -四嗤-5-基）吼咬_2_基]胺 與貫施例（1 e)同樣方式’自實施例（3d)所得到之化合 物（0.90 g ’ 2.0 mmol) ’得到標題目的化合物（〇 75 g，76 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.32 (1H5 s), 8.92 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.40-8.36 (2H，m)，8.26(lH，d，J = 2.0 Hz) 7.69-7.64 (2H， m)，7.45 (1H，dd，J = 9,0, 5.1 Hz)，7.32 (1H，ddd，J = 11.0, 7.8, 3.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, ddd, J = 7.4, 4.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, dt, J = 8.2, 0.8 Hz); LCMS (ESI，m/z): 493，495 (M + H) + ,滯留時間：2·0 分鐘。 (實施例4) [3-(2,4-二氟苯氧基）_5，（吡啶-2_基硫烷基）。比啶-2-基]-[5-(1Η -四。坐-5-基）"it咬-2-基]胺 -64- 201247649

(4a)3-(2,4-二氟苯氧基）_5_(β比啶-2_基硫烷基）β比啶 -2 -碳化猜 II 氣流下’於 2,4-二氟苯酚（0.98 g，7.5 mmol)之 Ν，Ν-二甲基曱酿胺溶液（1〇 ml)中’於0。(：下添加氫化鈉（含 55%)(36Q mg ’ 8·25 mmol)，攪拌10分鐘後，於反應液 中添加5_溴'3_硝基0比啶-2-碳化腈（1.71 g，7.5 mmol) ’擾摔30分鐘。於反應液中添加2-巯基吡啶（0.83 g，7.5 mmol)後’再次添加氫化鈉（含55%)(36〇 ，8 25 mmol) ，於至狐下攪拌1 · 5小時。將反應液注入於飽和氯化銨 水溶液並以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽水 予以洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓下予以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以样管柱 層析（己^乙酸乙S| = 3: υ予以精製，得到作為 油狀物質之標題目的化合物(2 〇6 g，8 i %)。 ”、、’’’、 'H-NMR (CDCl3, 400 ΜΗζ) δ; 8 42_8 請 〇H，d，…，6Hz)， ( H，m)， 7.32-7.3G(1H，m)，7-MiH，d，，=l6H)，72·〇ΗΖ)， (2Η，m)，7.03-6.94 (2Η，m)。 nz)，7.20-7.0 1 (朴）3_(2,4-二氟苯氧基）^啶· -2-羧醯胺 基硫烷基）吡啶 氮氣流下’將實施例（4a)所得到 人 6.04mmol)溶解於硫酸（6 。物（2.〇6 g， 、ml)，於室溫下授# & 規件—晚。將反 '65- 201247649 應液注入於水，以氫氧化納水溶液中和至ρ Η 6後，、 酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。乙 所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓將 而得到殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析（乙酸 )予以精4，得到作為無色固體物質之標題目的化合 (7 2 6 m g，7 8 %)。 物 *H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.40-8.38 (1¾ 8.39 (1H，d，J = 16 Hz)，7.60 (1H, brs), 7.58 (1H t τ， 7.6 Hz)，7.36 (1H，s), 7.19 (1H，d, J = 1.6 Hz)，7.18-7 (2H，m)，6.97-6.87 (2H，m)，5.71 (1H，brs)。 2 (4c)2·胺基_3·(2,4_二氟苯氧基）_5_(e比啶·2_基硫浐 基）。比啶 從元 於2Ν氫氧化鈉水溶液（10.6 ml)中，於（TC下添加、、 〇〉臭 (0·30 m卜5·82 mm〇i)，攪拌15分鐘。於實施例（4b)所得 到之化合物（1.90 g，5.29 mmol)之1，4-二嘮烷溶液（4〇 ml) 中，於室溫下滴入所製備之試藥，攪拌丨小時。將反應 液注入於飽和氣化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取，將萃取 液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到之有機層以無 水琉酸納乾燥後’減壓下予以濃縮而得到殘渣。將所得 到之殘產以石夕膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 2)予以 精製’彳寸到作為褐色固體物質之標題目的化合物（〇 43 g ，25 %)。 H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.38 (1Η, d, J = 5.2 HZ)，8·04 (1H，d，J = 1.6 Hz)，7.47 (1H，dt, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.15 (1H，dt，J = 13.8, 4 5 Hz)，7 〇〇_6 86 (2H，m)， -66- 201247649

6.99(lH,d5J=1.6Hz),6.8 7-6.83(lH, m),6.83(lH,d, J =7.8 Hz)，5.12 (2H，brs)。 (4d)6-[3-(2,4-二氟苯氧基）_5_(。比啶_2-基硫烷基）0比 ϋ定-2-基胺基]終驗曱腈 氮氣流下，於室溫下，將實施例（4c)所得到之化合 物（428 mg，1.29 mmol)與 6-氣菸鹼甲腈（197 mg，1.42 mmol)、碳酸铯（842 mg ’ 2.58 mmol)、參（二亞苄基丙酮） 二鈀錯合物（59 mg，0.06 mmol)、及 4,5-雙（二苯基膦）·99_ 二甲基《山噬（112 mg’ 0.15 mmol)溶解於 1，4-二烷（1〇 ml)，攪拌10分鐘後，添加水（47 μΐ，2.58 mmol)，於1〇〇 °C下加熱攪拌3小時。將反應液注入於飽和氯化銨水溶 液並以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水 '食鹽水予以 洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下 予以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析（ 己燒·乙酸乙g旨=3 : 1)予以精製，得到作為無色固體物 質之標題目的化合物（330 mg，59 %)。 !H-NMR (CDC13j 500 MHz) δ: 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (1H, s), 8.38 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.23 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8

Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 7.12-7.10 (1H, m), 7.04-6.92 (4H, m)。 (46)[3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(°比啶-2-基硫烷基）吼啶 -2-基]-[5-(lH -四嗤-5-基）。比°定-2-基]胺 氮氣流下，將實施例（4d)所得到之化合物（287 mg， 0.66 mmol)與三丁基疊氮化錫（440 mg，1·32 mmol)之曱 -6 7- 201247649 本溶液（0.3 ml)，於ll〇C下加熱回流9小時。將反應液 予以濃縮後，以矽膠管柱層析（乙酸乙酯）予以精製，得 到作為無色固體物質之標題目的化合物（157 mg，49 %) ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.46 (1H, s), 8.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.45-8.36 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.5 5-7.42 (2H, m), 7.3 3 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d, J =8.8 Hz); MS (FAB，m/z): 499 (M + Na).，477 (M + H)+。 (實施例5) {3-[4-(甲磺醯基）苯氧基]_5_(吼啶-2_基硫烷基”比啶 2-基}-[5-(1Η-四唑-5-基）》比咬_2_基]胺

(5a)5-溴-3-[4-(曱磺醯基）苯氧基]0比啶·2碳化腈 氮氣流下，於4-(甲磺醯基）酚（2 〇 g，12 之 n，n-二曱基f醯胺溶液（2〇1111)中，於代下添加氮化納（ 含㈣仰—，13_〇1)，檀拌10分鐘後，於反應液 添加5-漠-3-硝基吡咬·2_碳化腈（2 8 g，12軸叫，授拌 2小時。將反應液注入於水並以乙酸乙酯萃取，將萃取 液依序以水 '食鹽水予以咪潘 β &于以洗淨。將所得到之有機層以盏 水硫酸納乾後，減壓下予以濃縮而得到殘造。將所得 -68- 201247649 到之殘潰以石夕勝管柱層析(己烧：乙酸…ι:2)予以 精製後，以二異内基趟予以洗淨，得到作為淡黄色固體 物質之標題目的化合物（3 4 g , 83 %)。 丨H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 8.59 (1H，d，J = 2.4

Hz)，8.07 (2H，d，J = 9.0 Hz)，7 52 (1H，d，； = 2 4 Hz), 7.27 (2H，d，J = 9.0 Hz), 3.10 (3H, s)。 (5b)3-[4-(曱磺醯基）笨氧基]_5_(D比啶_2基硫烷基） °比D定-2-碳化腈 氮氣流下，於實施例（5&)所得到之化合物（1 6 g， 4 5 mmol)與 2-魏基 比。定（5〇4 mg, 4.5 mmol)之 Ν,Ν-二甲基 曱醯胺溶液（1〇 ml)中，於下添加氫化鈉（含6〇%)(ΐ99 mg，5.0 mmo丨）’於室溫下攪拌2小時。將反應液注入於 水並以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以 洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下 予以濃縮而得到殘渔。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析（ 己烷：乙酸乙酯=1 : 2)予以精製’得到作為淡黄色固體 物質之標題目的化合物（1.4 g，84 %)。 ^-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.51 (1Η, s), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68-7.64 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9.0, 0：8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.0Hz)，7.23-7.19 (1H，m)，3.10 (3H，s) 〇 (5c)3-[4-(甲確S藍基）笨氣基]-5-(。比。定-2 -基硫烧基） 吡啶-2-羧醯胺 氮氣流下，將實施例（5b)所得到之化合物（1.8 g， 5.0 mmol)溶解於硫酸（3.0 ml)，於50°C下攪拌2小時。冰冷 -69- 201247649 下將反應液注入於冰水’以5 N氫氧化鈉水溶液中和至 pH8後’以一氣曱烧萃取，將萃取液依序以水、食鹽水 予以洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓下予以濃縮而得到殘渣。將殘渣以二氣曱烷洗淨，得 到作為白色固體物質之標題目的化合物（1 4 g，9 1 %)。 !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 8.60 (1Η, s), 8.44 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.95-7.89 (3H, m), 7.78-7.73 (1 H, m), 7.63 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.23 (1H, m)，7_17 (2H，d，J = 9.0 Hz)，3.20 (3H, s)。 (5d)2-胺基-3-[4-(甲磺醯基）苯氧基]_5_(„比啶_2·基硫 烧基）°比0定 於2 N氫氧化納水溶液（9 _ 〇 m 1)中，於〇 °c下添加演 (0.35 ml ’ 6.9 mmol) ’攪拌30分鐘。於實施例（5c)所得 到之化合物（1.4 g, 3.4 M_二嘮烷溶液（1〇以） 中，於室溫下，滴入所製備之試藥，攪拌丨小時。冰冷 下於反應液中添加濃鹽酸，於室溫下攪拌2〇分鐘。以 5N氫氧化鈉水溶液中和至PH8後，以二氣曱烷萃取，將 萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到之有機声 以無水硫酸鈉乾燥後’減壓下予以濃縮而得到殘渣。將 所得到之殘渣以矽膠管柱層析（乙酸乙酯）予以精製後， 以乙酸乙醋-二異丙基鍵混合液洗淨，得到作為白色固體 物質之標題目的化合物（800 mg， 63 %)。 !H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.39 (1Η, d3 J = 2 0 Hz), 8.18 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 9.O Hz), 7.53-^.49 (1H m), 7.39 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04-7.01 (m m), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.93 (2H, brs), 3.07 (3H, s); 201247649 MS (FAB, m/z): 374 (M + H)+。 (5e)6-{3-[4-(甲0基）苯氧基]_5十比d定_2_基硫烧 基）°比°定-2 -基胺基}終驗甲腈 氮氣流下，於室溫下，將實施例（5d)所得到之化合 物（355 mg，0.95 mmol)與 6-溴菸鹼曱腈（261 mg，^ mmol)、碳酸铯（619 mg，1.9 mmol)、夂卜冗甘* . > I 一亞苄基丙嗣） 二鈀錯合物（87 mg’0.10 mmol)、及4,5_雙（二苯基膦）9 9_ 二甲基。山嚯（110 mg’ 0.20 mmol)溶解於14二噚烷（3 ，於l〇〇°C下加熱攪拌3小時。將反應液注入於^水並11^ 乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。 將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃 縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以曱醇_二氣曱烷混合= 洗淨’得到作為淡灰色固體物質之標題目的化合物（226 mg，5 1 %)。 !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.89 (1Η, s), 8 65 OH, s), 8.43-8.41 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H，s)，8.15 (1H，s)，7.93 (2H，d，J = 9.0 Hz)，7.78 (1H， d，J = 2.0 Hz)，7.72-7.67 (1H，m)，7.30 (2H，d，j = 9,〇 Hz), 7.20-7.16 (2H, m), 3.20 (3H, s); MS (FAB，m/z): 476 (M + H)+。 (5f){3-[4-(曱磺酿基）苯氧基]-5_(D比啶-2_基硫烷基） 0比η定_2-基}_[5-(iH -四。坐-5-基）"比咬-2-基]胺 氮氣流下，將實施例（5e)所得到之化合物（226 mg， 〇·4 8 mmol)與三丁基疊氮化錫（0.26 ml，〇.95 之曱 苯溶液（5 ml) ’於11 〇。(：下加熱回流1 5小時。將反應液 -7 1- 201247649 予以濃縮後，以石夕膠管柱層析（乙酸乙醋：曱醇=9 : 1) 予以精製，得到作為白色固體物質之標題目的化合物（8 8 mg，3 5 %)。 •H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.55 (1Η, s), 8.87 (1H，dd，J = 2.0，1.2 Hz)，8.42-8.41 (1H，m)，8·38 (1H，d, J = 2.0 Hz), 8.36-8.34 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72-7.67 (1H, m), 7.34 (2H, d, J =9.0 Hz), 7.19-7.16 (2H, m), 3.20 (3H, s); MS (FAB, m/z): 519 (M + H)+。 (實施例6) N，N-二曱基-4-{5-(吡啶-2-基硫烷基）-2-[5-(1 H-四唑 -5-基）吡啶-2-基胺基]吼啶-3-基氧基}苄醯胺

(6a)4-[2 -鼠基-5-(°比咬-2 -基硫烧基）α比σ定-3 -基氧基 ]-Ν，Ν-二曱基苄醯胺 與實施例（la)同樣方式，自Ν,Ν-二曱基-4-羥基苄醯 胺（1 · 8 g，11 m m ο 1)、5 -溴-3 -石肖基°比°定-2 -碳化腈（2 · 5 g， 11 m m ο 1)、及2 -吳免基。比咬（1 · 2 g，11 m m ο 1)，得到作為淡 黃色固體物質之標題目的化合物（2.5 g，62 %)。 •H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.43 (1Η, s), 8.42 (1H, s), 7.66-7.61 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.15 (3H, m), 3.13 (3H, brs), 3.02 (3H, brs); -72- 201247649 LCMS (ESI，m/z): 377 (M + H)+。 (6b)3-[4-(二甲基胺甲醯基）笨氧基]_5_(吼啶_2基硫 烷基）吡啶-2-羧醯胺 與貫細•例（5 c)同樣方式，自貫施例（6 a)所得到之化合 物（2 · 5 g，6.7 m m ο 1)，付到作為淡黃色固體物質之標題 目的化合物（2.6 g，100 %)。 1H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 8.44 (1H，d，J = 2.0 Ηζ)，8.42-8.41 (1Η，m)，7.62-7.57 (2Η，m)，7 52 (1Η，d，j =2.0 Hz), 7.48-7.42 (2H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 7.16-7.12 (1H，m)，7.09-7.05 (2H, m)，5.62 (iH，brs), 3.10 (3H, brs), 3.00 (3H, brs)； LCMS (ESI，m/z): 395 (M + H)+。 (6c)4-[2-胺基-5-(吼啶-2-基硫烷基）吡啶_3_基氧基 ]-N，N-二曱基苄醯胺 與實施例（5d)同樣方式’自實施例（6b)所得到之化合 物（2.6 g’ 6.7 mm〇1)，得到作為淡黄色固體物質之標題 目的化合物（1.4 g，57 %)。 W-NMR (CDC13，500 ΜΗζ) δ: 8.38 ΠΗ HH T = 2 4 〇- -), S,0 OH, ^ = Ηζ)> 7；〇.7：43 ；4Η, m)； 7.09-7.05 (2Η, m), 7.02-6.98 (1Η, m), 6.91 (ιη，d，J = 9.0 Ηζ)，5.01 (2Η，brs)，3.12 (3Η, brs), 3.〇2 (3Η brs)。 (6d)4-[2_ (5_氰基D比啶-2_基胺基）·5_(吼啶_2基硫烷 基）η比啶-3-基氧基）-N，N-二甲基苄醯胺 氮氣流下，於室溫下，將實施例（6c)所得到之化合 物（3 60 mg，0_98 mmol)與 6-氣菸鹼甲腈（2〇4 mg，1 5 -73- 201247649 mmol)、碳酸鉋（640 mg，2.0 mmol)、全,兀# 好 J 麥（一亞卞基丙酮） 二纪錯合物（90mg’0·10mmol)、及4,5_雙（二苯基膦）_9,9_ 二甲基c山Iτ星（ll4mg’0·20mmol)溶組认 彡合解於L4-二嘮烷（3 ml) ，攪拌1小時後，添加水（35 μΐ，2 〇 m 1λ ζ·υ mmol)，於 100°c 下 加熱攪拌1 ·5小時。將反應液注入於k 如 、於水並以乙酸乙酯萃 取，將萃取液依序以水、食鹽水予 τ以洗將所得到之 有機層以無水硫酸鈉乾燥後’減壓下+ η:曲心二/曰^ & 〜ι r τ以；辰縮而得到殘 渣。將所得到之殘潰以矽膠管柱層析（乙酸乙醋：甲醇= 9 : 1)予以精製，得到作為黄色固體物質之標題目的化合 物（343 mg， 7 5%)。 •H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ； 8.79 (lHj dd, J = 9.0, 0.8 Hz)，8.54 (1H，dd，J — 2.4，0.8 Hz)，8.40-8.36 (1H m) 8.29 (1H，s)，8.27 (1H，d，J = 2.0 Hz)，7.93 (1H，dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.51-7.47 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17-7.15 (2H, m), 7.05-7.02 (2H, m), 3.ij (3H, brs), 3.02 (3H, brs); LCMS (ESI, m/z): 469 (M + H)+。 (66)1^，1^-二甲基-4-{5-(。比咬-2-基硫燒基）_2-[5-(111-四°坐-5 -基）n比'^-2 -基胺基]0比°定-3 -基氧基}节酿胺 與實施例（5 f)同樣方式，自實施例（6d)所得到之化合 物（3 4 3 mg ’ 0.7 3 mmol) ’得到作為白色固體物質之標題 目的化合物（150 mg，40 %)。 h-NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ: 9.32 (iH，s)，8.89 (1H，dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.41-8,39 (2H，m)，8 36 (1H，dd， J = 9.0, 2.4 Hz), 8·32 (1H，d，J = 2.0 Hz), 7·71_7 66 (1H， -74- 201247649 m), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.22-7.14 (4H, m), 2.94 (6H, brs); MS (FAB, m/z): 512 (M + H)+。 (實施例7) [5-(。比啶-2-基硫烷基）-3-(4-三氟曱基苯氧基）。比啶 -2-基]-[5-(1H-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺

(7a)5-(。比啶-2-基硫烷基）-3-(4-三氟甲基苯氧基）。比 11定-2 -碳化赌 與貫施例（4 a)同樣方式，自5 - >臭-3 -頌基°比。定-2 -碳化 腈（1 · 1 4 g，5 · 0 m m ο 1)，得到作為無色油狀物質之標題目 的化合物（1.37 g，73 %)。 •H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.45 (1Η, d, J = 1.6 Hz), 8.42-8.40 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.18 (1H，m)。 (7b)5-(吼啶-2-基硫烷基）-3-(4-三氟曱基苯氧基）吼 啶-2-羧醯胺 與實施例（4b)同樣方式，自實施例（7a)所得到之化合 物（1.37 g，3.67 mmol)，得到作為無色固體物質之標題 目的化合物（1·11 g，77 %)。 -75- 201247649 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.49 (1H, d, J = 2*° Hz), 8.42 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.64-7.58 (5H, m), 7.29 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.17-7.14 (1H，m)，7.08 (2H，d，J = 7.2 Hz)，5.53 (1H，brs卜 (7c)2-胺基- 5-("比啶-2-基硫烷基）-3-(4-三氟甲基苯 氧基）°比咬 與實施例（4c)同樣方式，自實施例（7b)所得到之化合 物（1.11 g，2.84 mmol)，得到作為淡黄色固體物夤之才不 題目的化合物（286 mg，28 %)。 •H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ： 8.39 (1Η, d, J = 5·9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, dt, J = 11.1, 3.9 Hz), 7.32 (1H, d? J = 1-9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02-7.00 (1H, m), 6.95 (1H, d, J =7.8 Hz)，5.00 (2H, brs)。 (7d)6-[5·(吼啶-2-基硫烷基）-3-(4-三氟曱基苯氧基） 〇比咬-2 -基胺基]邊驗甲晴 與實施例（4d)同樣方式，自實施例（7c)所得到之化合 物（285 mg，0.78 mmol) ’得到作為無色固體物質之標題 目的化合物（147 mg，40 %)。 j-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.80 (1H, d，J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1H, brs), 7.95 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, dt, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz)，7.07 (1H，d，J = 7.0 Hz)，7.06 (1H，d，J = 7.0 Hz)。 -76- 201247649 (7e)[5-(«tb啶-2-基硫烷基）_3_(4_三氟甲基笨氧基）0比 啶-2-基]-[5·(1Η-四唑-5-基）吼啶_2_基]胺 與實施例（4e)同樣方式，自實施例（7d)所得到之化合 物（147 mg ’ 0.32 mmol)，得到作為無色固體物質之標題 目的化合物（107 mg，66 。 *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.38 (1Η, brs), 8.87 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.3 8-8.32 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.33 (2H, d3 J = 8.6 Hz), 7.19-7.15 (2H, m); MS (FAB, m/z): 509 (m + h)+。 (實施例8) [3-(4-氣笨氧基）_5_(嘧啶-2_基硫烷基比啶-2_基 ]-[5-(111-四唑-5-基）吡啶_2_基]胺

(8a)3-(4-敦苯氧基）_5_(嘧啶-2基硫烷基）〇比啶-2_碳 化腈 氮氣流下’於4-氟苯酚（〇 56 g，5.0 mmol)之N，N-二曱基甲醯胺溶液（10 ml)中，於〇。〇下添加氫化鈉（含 5 5%M24G mg ’ 5·5 mm〇1) ’攪拌1〇分鐘後，於反應液中 添加5-溴-3-硝基吡啶碳化腈（1 14 g，5 〇 mm〇i)，攪 拌30分鐘。於反應液中添加2_酼基嘧啶（〇56 g，5〇 mmol)後，再次添加氫化鈉（含55%)(24〇 mg，5 5 mm〇1) -77- 201247649 ，於室溫下攪拌一晚。將反應液注入於飽和氣化銨水溶 液並以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽 、 洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下 予以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析（ 己烷：乙酸乙酯=4 : 1)予以精製，得到作為淡黄色固體 物質之標題目的化合物（〇.77 g，48 %)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.54 (iH, d, J = 1.6 Hz), 8.50 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, d5 J = i.6 Hz), 7.15 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.14 (2H，d，J = 8 4 Hz)，7 1〇 (1H，t，J = 5.2 Hz)。 (8b)3-(4 -氟笨氧基）_5_(嘧啶-2-基硫燒基）α比咬_2缓 醯胺 氣氣流下’將實施例（8a)所得到之化合物（〇 77 ^， 2.3 7 mmol)溶解於硫酸（4 ml)，於室溫下攪拌一晚。將反 應液注入於水，以氫氧化鈉水溶液中和至p Η 6後，以乙 酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。將 所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃縮 而得到殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析（乙酸乙酯 )予以精製，得到作為無色固體物質之標題目的化合物 (726 mg ， 78 %)。 !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.51 (1Η, d, J = 1.6 Hz)’ 8·48 (2H，d，J = 5 2 Hz)，7 “（1H，brs)，7 % (iH，d， J = 1.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz)，7.05 (1H，t，J = 5 2 Hz)，5 78 (1H，brs)。 (8c)2-胺基-[3-(4_氟苯氧基）_5_(嘧啶_2_基硫烷基）〇比 啶 -78- 201247649 於2N氫氡化納水溶液（4 26 ml)中，於代下添加漠 (〇]21111’2.35_〇1)’搜拌15分鐘。於實施 :之化卿……—之—燒溶二斤二 中’於至溫下，滴入所製備之試藥1拌1小時。將反 應液注入於飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙顆萃取，將萃 取液依序H食鹽水予以洗淨。將所得到之有機層以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃縮而得到殘P將所 得到之殘渣以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 以精製，#到作為無色固體物質之標題目的;匕合物⑶“ g ， 65 %)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 8.46 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.02 (1H, d5 J = 1.6 Hz), 7.13 (1H, dj j = j 6 7.06 (2H，d，； = 8·4 Hz)，7 G5 (2H，d，卜 8 4 Hz)，⑼ (1H，t，J = 5.2 Hz)，5.05 (2H, brs)。 (8d)6_[3-(4-氣苯氧基）_5十密咬_2_基硫院基冰啶j 基胺基]菸鹼甲腈 氣氣流下，於室溫下，將實施例（8c)所得到之化人 物（435 mg，i.38 mmoim 6_氯菸鹼曱腈（2ιι叫，工二 mm〇1)、碳酸铯（9〇2叫’ 2.77_〇1)、參（二亞节基丙網 二把錯合物⑻：^㈣^则小及^七二苯基麟）^-二甲基《山哐（120 mg，0.21 mm〇1)溶解於M二嘮烷 ml)，擾摔10分鐘後，添加水（5〇心2 77賴〇1)，於0咖 t：下加熱攪拌3小時。將反應液注入於飽和氣化銨水容 液並以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以 洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下 -79- 201247649 層析（ 無色 予以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以妙 二氯甲烷：乙酸乙酯= 20: 1)予以精製，撂 町判作為 固體物質之標題目的化合物（407 mg，71 。 ]H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.81 (1Η t ，dd，J = 8.8, 0.8 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.47 (2H d j — 5.2 Hz)，8.37 (1H，brs)，8.23 (1H，d，J = K6 Hz)，7 93 (1H，dd，J = 8.8, 2.4 Hz)，7.24 (1H，d，J = ι·6 Hz)，7 12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 5.2 Hz)。 (8e)[3-(4-氟苯氧基）-5-(°¾。定-2-基硫烧基比咬_2 -基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吼啶-2-基]胺 氮氣流下，將實施例（8d)所得到之化合物（186 mg， 0.45 mmol)與三丁基疊氮化錫（297 mg，0.89 mmol)之曱 苯溶液（1 ml)，於11 〇°c下加熱回流5小時。將反應液予 以濃縮後，以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：曱醇=5 : 1)予 以精製’得到作為無色固體物質之標題目的化合物（1 22 mg，60 %) 〇 'H-NMR (DMSO-d65 400 MHz) δ: 9.27 (1Η, s), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.62 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J =2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 4.8

Hz), 7.32-7.24 (4H, m); MS (FAB, m/z): 482 (M + Na)+。 -80- 201247649 (實施例9) [3-(3，4-二氟苯氧基）-5-(嘧啶-2-基硫烷基）吼啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺

(9a)3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(嘧啶-2-基硫烷基）吼啶 -2 -碳化猜 與貫施例（8 a)同樣方式’自5 -'/臭-3 -頌基11比π定-2 -碳_化 腈（1.71 g，7.5 mmol)，得到作為淡黃色油狀物質之標題 目的化合物（1.31 g，51 %)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.58 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26-7.24 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.07-7.05 (1H，m), 6.97-6.95 (1H, m)。 (913)3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(嘧啶-2-基硫烷基）。比啶 -2-羧醯胺 與實施例（8b)同樣方式，自實施例（9a)所得到之化合 物（1_31 g，3.83 mmol)，得到作為無色固體物質之標題 目的化合物（1.38 g，86%)。 !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.55 (1Η, d, J = 1.6 Hz), 8.51 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.17-7.15 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.96-6.94 (1H, m), 6.84-6.82 (1 H, m), 5.67 (1H, brs) -81- 201247649 帅-胺基例3,4-二氣苯氧基 基）吡啶 （嘧 與實施例㈣同樣方式，自實 物（0.22 g，0.61 mm〇1)，得到作為無色所得到之化合 啶-2~ 基硫烷 固體物 目的化合物（116 mg，57 %) lH-NMR (CDCl3，400 MHz) δ: 8.48 Hz), 8.07 (1H, d, J , 1>6 Hz)5 ? 18 (ih (^2H 7.15 (1H，dd，J = 1 8 4, 9 2 Hz)，6」…1.6 Hz)，6.85-6.83 (1H，m)，4.98 (2H，brs)。(9(〇6-[3_(3,4-二氟苯氧基）_5_(嘧 σ定-2-基胺基]於驗甲腈 質之檩 d, 題 5.2 ·97'6·95 (1Η，m)， 啶基硫烷基）„比 與實施例（8d)同樣方式，自實施例（9 θ 传到之化人 物（115111§，0_3511^〇1)，得到作為無色固體物質之標題 目的化合物（118 mg，79 %)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.80 ΠΗ τ dd, J = 8.〇? 0.8 Hz), 8.55 (1Η, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.49 (2H d J — 5.2 Hz), 8.27 (1H, brs), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz) 7 93 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.36 (1H, d5 J = i.6 Hz), 7.22 (1H，dd，J = 18_8, 8.8 Hz)，7.07-7.06 (1H，m), 7.02 (1H，t， J = 5.2 Hz), 6.93-6.92 (1H，m)。 (9e)[3-(3,4_二氟苯氧基）-5_(嘧啶·2_基硫炫基）。比〇定 -2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）《比啶-2-基]胺 與實施例（8e)同樣方式，自實施例（9d)所得到之化合 物（118 mg，0.27 mmol)，得到無色固體物質之標題目的 化合物（1 13 mg ’ 87 %)。 -82- 201247649 !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.30 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 18.8, 8.8 Hz), 7.41-7.40 (1H, m), 7.28 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.06-7.05 ( 1 H, m); MS (FAB, m/z): 478 (M + H)+ ° (實施例10) [3-(4 -氟笨氧基）-5-(4H-[l,2,4]三唑-3-基硫烷基）"比 啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺

(10a)3-(4-氟苯氧基）-5-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基 )π比α定-2 -碳化睛 與實施例（la)同樣方式，自4-氟苯酚（2.5 g，23 mmol) 、5 -漠-3 -硝基。比唆-2 -碳化腈（5.5 g，2 3 m m ο 1)、及3 -疏 基-[1，2,4]三唑（2.3 g，23 mmol)，得到作為黃色固體物 質之標題目的化合物（5.5 g，77 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.75 (1Η, s), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36-7.28 (6H, m); LCMS (ESI, m/z): 314 (M + H)+ ° (10b)3-(4-氟苯氧基）-5-(4H-[l,2,4]三唑-3-基硫烷基 )°比咬-2 -缓蕴胺 -83- 201247649 與實施例（5c)同樣方式，自實施例（i〇a)所得到之化 合物（5.5g，18mm〇1)，得到作為淡黃色固體物質之標題 目的化合物（5.1 g，89 °/〇)。 ^-NMR (DMS〇-d6j 500 MHz) δ: 8.69 (lH, s), 8.33 (1Η, s), 7.94 (1Η, s)5 7.5 8 ( 1 Η, s), 7.37 (lHj s), 7.25-7.20 (2H, m), 7.08-7.05 (2H, m)； LCMS (ESI，m/z): 332 (M + H)+。 (10c)2 -胺基-3-(4-氟苯氧基）三峻 _3_ 基硫烧基）°比0定 與貫施例（5d)同樣方式’自實施例（丨〇b)所得到之化 合物（5.1 g，16mmol),得到作為白色固體物質之標題目 的化合物（2.2 g，4 7 °/〇卜 ]H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ: 8.03 (1Η, s), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07-6.97 (5H, m), 5.26 (2H, brs); LCMS (ESI，m/z): 304 (M + H)+。 (10d)6-[3-(4-氟苯氧基）-5-(4H-[l,2,4]三唑-3 -基硫 烷基）。比啶-2-基胺基]菸鹼甲腈 與實施例（6d)同樣方式，自實施例（1 〇c)所得到之化 合物（4 9 1 mg，1.6 mmol)，得到作為白色固體物質之標題 目的化合物（360 mg, 56 %)。 ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.53 (1H, s), 8.66 (1H，s)，8.62 (1H，s)，8.20 (1H，s)，8.14 (1H，d，J = 8.8

Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.17 (6H, m); LCMS (APCI，m/z): 406 (M + H)+。 -84- 201247649 (10e)[3-(4-氟苯氧基）-5-(4Η-[1，2,4]三唑 _3-基硫烷 基）D比咬-2-基]-[5-(1Η -四。坐-5-基）°比°定-2-基]胺 與實施例（5 f)同樣方式，自實施例（1 〇 d)所得到之化 合物（1 00 mg，0.25 mmol) ’得到作為白色固體物質之標 題目的化合物（50 mg，47 %)。 JH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.20 (1Η, s), 8.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.60 (1H, brs), 8.34 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.21 (6H, m); MS (FAB，m/z): 449 (M + H)+ » (實施例11) [3-(4-氟笨氧基）-5_(4_甲基_4H_[12,4]三唑_3基硫 烷基）吼啶-2-基卜[5_(1H_四唑_5·基）吡啶_2基]胺

及 (實施例12) ‘ -1Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 '基）°比咬-2 -基]胺 [3-(4·氟笨氧基）_5_(1_甲基 烷基比啶·2_基]-[5-(1Η-四唑-5-

Fxr (lla-12a) 於實施例（10c)所得到之化合 之N，N-二甲基 物（500 mg，1.6 mmol) 甲酿胺溶液（5 ml)中，於〇t：下依序添加碳 85- 201247649 酸鉀（456 mg，3.3 mmol)、碘甲烷（〇」ml，i 6 mm〇1)， 於室溫下搜拌1小時。將反應液注入於水並以乙酸乙酯 萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到 之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃縮而得到 殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：曱醇 ==9 . 1)予以精製，得到作為淡黄色油狀物質之低極性胺 體（aminic body)(166 mg，3 3%)、作為淡黃色油狀物質之 高極性胺體（213 mg，42%)。 低極性胺體：W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 8.02 (1H， s), 8.01 (1Η, d, J - 2.0 Hz), 7.78 (1H, s), 7.09-7.00 (4H, m), 3.84 (3H, s); MS (FAB, m/z): 318 (M + H) + . 高極性胺體：iH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8«07 (；1U, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07-6.99 (4H, m), 3.84 (3H, s): MS (FAB, m/z): 318 (M + H)+。 (1lb-12b) 與實施例（6d)同樣方式，分別自實施例（丨丨a_丨2a)所 得到之低極性胺體（166 mg，0.52 mmol)，得到作為撥色 固體物質之對應低極性腈體（nitrile body)(93 mg， 43 %) ，又，自高極性胺體（213 mg，〇_67 mmol)，得到作為淡 黄色固體物質之對應高極性腈體（11 9 mg，42 %)。 低極性腈體：h-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 8.74 (1H， dd, J = 9.0, 0.8 Ηζ)，8.54 (1Η，dd，J = 2.0, 0_8 Ηζ)，8.32 (1H，s)，8·18 (1H，d，J = 2.0 Hz)，7.92 (1H，dd，J = 9.〇, -86- 201247649 2.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15-7.06 (4H, m), 3.87 (3H, s); MS (FAB, m/z): 420 (M + H) + . 高極性腈體：]H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.75 (1H， dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.11-7.07 (4H, m), 3.86 (3H, s); MS (FAB，m/z): 420 (M + H)+。 (llc-12c)[3-(4-氟苯氧基）-5-(4-甲基-4H-[1，2,4]三 唑-3-基硫烷基）吡啶-2-基]-[5-(1 H-四唑-5-基）吡啶_2-基] 胺及[3-(4-氟苯氧基）-5-(1-曱基-1Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 烷基）吼啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺 與實施例（5f)同樣方式，分別自實施例（1 ib-12b)所 得到之低極性腈體（93 mg，0.22 mmol)，得到作為白色固 體物質之對應標題目的化合物A(72 mg，71 %)，又，自 咼極性腈體（119 mg，0.28 mmol) ’得到對應之標題目的 化合物 B (7 9 m g，6 1 %)。 標題目的化合物 A: iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.25 (1H，s)，8.89 (1H，dd, J = 2.0, 1.2 Hz)，8.35 (1H，s), 8.34 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.20 (4H? m), 3.84 (3H, s); MS (FAB, m/z): 463 (M + H).。 標題目的化合物 B : ]H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.20 (1H, s), 8.88 (1H, dd, J = 2.0, 1.2 Hz), 8.49 (1H, s), -87- 201247649 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.32-7.21 (4H, m), 3.81 (3H, s)； MS (FAB，m/z): 463 (M + H)+。 (實施例13) [3-(4 -氟苯氧基）_5_(3 -甲基„比啶-2基硫烷基）d比啶 -2 -基]-[5-(1Η -四《坐-5-基）。比η定-2-基]胺

(13a)5-漠- 3-(4 -氟笨氧基）。比唆_2_碳化腈 氣氣流下’於4 -氟苯紛（2.4 g，22 mmol)之N，N -二 甲基甲醯胺溶液（50 ml)中’於〇它下添加氫化鈉（含 60%)(954 mg ’ 24 mmol)，攪拌1〇分鐘後，於反應液中 添加5 - >臭-3 -硝基。比β定-2 -碳化猜（5 · 2 g，2 2 m m ο 1)，授摔 3 0分鐘。將反應液注入於水並以二乙基醚萃取，將萃取 液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到之有機層以無 水硫酸納乾燥後’減壓下予以濃縮而得到殘渣。將所得 到之殘渣以二異丙基_洗淨’得到作為淡灰色固體物質 之標題目的化合物（5.7 g, 89 %)。 】H-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 8.45 (1H，d J = 2 〇 Ηζ)，7.30 (1Η，d，J = 2.0 Ηζ)，7.21-7.10 (4Η，m)。 (13b)5-溴- 3-(4-氟笨氧基）吡啶-2-羧醯胺 氮氣流下’將實施例（13a)所得到之化合物（2.0 e， Ο 6.8 mmol)溶解於硫酸（4.4ml)，於5〇C下攪拌3〇分鐘。 -88- 201247649 冰冷下將反應液注入於冰水，以5N氫氧化納水溶液中和 至pH8後’以一氣甲烧萃取’將萃取液依序以水、食鹽 水予以洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸納乾燥後， 減壓下予以濃縮而付到殘、/查。將殘渣依序以水及二異丙 基醚洗淨’得到作為白色固體物質之標題目的化合物 (2.1 g，100 %)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.40 (1Η, d, J = 2.0

Hz), 7.53 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14-7.04 (4H，m)，5.67 (1H，brs) » (13c)2 -胺基-5-漠-3- (4-貌苯氧基）n比咬 於2 N氮氣化納水》谷液（1 7 m 1)中，於〇。〇下添加淳 (0.7 0 ml，14 mmol)，攪拌20分鐘。於實施例（13b)所得 到之化合物（2.1 g’ 6_8 mmol)之1，4·二嘮烷溶液（20 ml) 中，於室溫下，滴入所製備之試藥，攪拌4〇分鐘Q冰冷 下’於反應液中添加濃鹽酸’於室溫下攪拌分鐘。以 5N氫氧化鈉水溶液中和至pH8後，以二氯甲烷萃取，將 萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到之有機層 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃縮而得到殘渣。將 所得到之殘渣以乙酸乙酯-二異丙基醚混合液洗淨，得到 作為淡灰色固體物質之標題目的化合物（丨〇 g，54 %)。 H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 7.87 (1Η, s), 7.11-7.08 (2H，m)，7.03-6.98 (3H，m)，4.77 (2H，brs)。 (13d)3-[6-胺基-5-(4-氟苯氧基）吡啶-3_基硫烷基]丙 酸甲酯 -8 9- 201247649 氮氣流下，於室溫下，將實施例（13c)所得到之化合 物（1.0 g’ 3_6 mmol)與 3-巯基丙酸甲酯（437 mg’ 3.6 mmol) 、二異丙基乙基胺（1.6ml，9.1 mmol)、參（二亞苄基丙 酮）二把錯合物（333 mg，0.36 mmol)、及4,5 -雙（二笨基 膦）-9,9·二曱基。山嗜（421 mg，0,73 mmol)溶解於 1，4 -二今 烷（11 ml)，於90°C下加熱攪拌1.5小時。將反應液注入 於水並以乙酸乙醋萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予 以洗>#· °將所得到之有機層以無水硫酸納乾燥後，減壓 下予以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管柱層 析（己烷：乙酸乙酯=：1 : 1)予以精製，得到作為淡黃色 固體物貝之標題目的化合物（754 mg，64 %)。 丨 H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7.93 (1Η，s)， 7.10-7.07 (2H, m), 7.02-6.99 (3H, m), 4.87 (2H, brs), 3.65 (3H, s), 2.92 (2H, t, J == 7.3 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.3 Hz) 〇 (13e)3-[6-(5-氰基此啶_2-基胺基）-5-(4-氟苯氧基）《»比 °定-3 -基硫烧基]丙酸甲I旨 氣氣流下’於室溫下，將實施例（丨3 d)所得到之化合 物（754 mg’ 2.3 mmol)與 6-氣菸鹼甲腈（4 86 mg，3.5 mmol) 、奴酸鉋（1.5 g，4.7 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀錯合 物（214 mg，0.23 mmol)、及 4,5 雙（二苯基膦）99 二曱 基咄嗤（271 mg ’ 〇.47 mm〇1)溶解於丨，4_二嘮烷（7 ml)， 攪拌1小時後，添加水（84μ1，4 6mm〇1)，於1〇(rc下加 熱攪拌1小日寸。將反應液注入於水並以乙酸乙酯萃取， 將萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到之有機 -9〇_ 201247649 層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予曲 將所得到之殘渣以矽膠管柱層析(己/，而付到殘」查。 1)予以精t，得到作為黄色固體物：乙酸乙醋=2: (520 mg ^ 53〇/Ο)β 勿貝之標題目的化合物 ]H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ· 8 7〇 一 ττ、… .72 (1Η，dd，J = 8.8, 0.8 Hz)，8.53 (1H，dd, J = 2.4，0.8 Hz') 〇 …T 」T L δ·25 (1H, s), 8.10 (1H，d’ J = 2·〇 Hz)，7·91 (1H，dd j = 8 & 2 j 叫， 7.16-7.06 (5H，m)，3·66 (3H，s)，3.01 (2 2.56 (2H，t，J = 7.2 Hz)。 ，， ）， (13〇6-[3-(4-氟苯氧基卜5_(3_甲義 ^ ^ V T卷D比啶-2-基硫烷基） σ比0定-2-基胺基]於驗甲猜 氮氣^下，將實施例（13e)所得到之化合物（137叫 ，〇.32而〇1)與2·演_3-甲°比。定（54W，M8mmol)溶解於 N，N-一曱基曱酿胺（1 mi)，冰冷下承 ’ "』、、加Urt-丁醇鉀（72 mg，0.6 5 mmol)，於90°C下攪拌4小杜 見 J時。將反應液注入 於水並以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予 以洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後π減壓 下予以濃縮而得到殘渣《將所得到之殘渣以矽膠管柱層 析（己烧.乙酸乙酯=2 : 1)予以精製，得到作為淡黄色 固體物質之標題目的化合物（3 4 m g，2 5 %)。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.79 (1H，dd，J = 8 8 0.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.31 (iH, s), 8 17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14-8.12 (1H, m), 7.91 (iH, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.37-7.35 (1H, m), 7.22 (1H, d5 J = 2.0 Hz)j 7.14-7.06 (4H, m), 6.96 (1H, dd, J = 7.4, 4.7 Hz), 2 33 (3H，s) 〇 ，. 201247649 (13g)[3-(4-氟苯氧基）-5-(3 -曱基"比啶-2-基硫烷基） 吡啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺 與實施例（5f)同樣方式，自實施例（13f)所得到之化 合物（34 mg，79 μιηοΐ)，得到作為淡黃色固體物質之標題 目的化合物（6 m g，1 6 °/〇)。 ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.23 (1Η, s), 8.90 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20-8.19 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31-7.24 (5H, m), 7.12-7.09 (1H, m), 2.31-2.29 (3H, m); MS (FAB, m/z): 473 (M + H)+。 (實施例14) [3-(4 -氣苯乳基）-5-(3-二氣甲基°比〇定-2-基硫炫基）D比 口定-2-基]-[5-(111-四。坐-5-基）比咬-2-基]胺

(14a)6-[3-(4-氟苯軋基）-5- (3-二氣曱基0比π定-2-基硫 烧基）°比°定-2 -基胺基]终驗曱猜 與實施例（13f)同樣方式，自實施例（13e)所得到之化 合物（144 mg，0_34 mmol)、2-漠- 3- (三氟曱基）0比。定（100 mg，0.44 mmol)，得到作為白色固體物質之標題目的化 合物（81 mg，49 %)。 •H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ: 8.81 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz)，8.55 (1H，dd，J = 2.4，0.8 Hz), 8.40 (1H, d，J = 201247649 4.0 Hz), 8.36 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15-7.07 (5H, m); LCMS (ESI，m/z): 484 (M + H)+。 (1仆）[3-(4-氟苯氧基）-5-(3-三氟甲基。比啶-2-基硫烷 基）D比咬 2-基]-[5”（1Η·四°坐-5 -基）°比咬-2-基]胺 與實施例（5f)同樣方式，自實施例（1 4a)所得到之化 合物（81 mg，0.17 mmol)，得到作為白色固體物質之標題 目的化合物（43 mg，48 %)。 !H-NMR (CDC13, 4 00 MHz) δ: 8.91 (1Η, s), 8.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.11 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.03 (6H, m); MS (FAB, m/z): 527 (M + H)+。 (實施例1 5) 6-{5-(3,4-二氟笨氧基）-6-[5-(1 H-四唑-5-基）吡啶-2-基胺基]吡啶-3-基硫烷基}菸鹼酸乙酯

(1 5a)3-(3,4-二氟苯氧基）_5_溴"比啶-2-羧醯胺 氮氣％11_下’於3,4-二氣苯酸（5.2层’4〇111111〇1)之1^，]^-二曱基甲醯胺溶液（40 ml)中，於Ot下添加氫化鈉（含 6 3%)(1 _6 g，42 mmol)，升溫至室溫並攪拌1〇分鐘。再 次冷卻至〇t後，於反應液中添加5-溴-3-硝基吡啶-2-碳化腈（9.1 g，40 mmol)並攪拌10分鐘後，升溫至室溫 -93- 201247649 並攪拌2小時。於反應液中添加水後，予以濃縮並將所 得到之殘渣溶解於乙酸乙酯，依序以水、食鹽水予以洗 淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予 以濃縮而得到固體。將所得到之固體溶解於硫酸（2 5 m ^ ，於50°C下攪拌3小時。將反應液予以冰冷，以6N氫 氧化鈉水溶液（1 5 0 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液予以中和 。於所得到之混合物中添加水（200 mL)，過濾析出之固 體並以水洗淨。將所得到之固體予以乾燥，藉以得到標 題目的化合物（11.6 g，88 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.56 (1Η, d, J = 2.〇

Hz)，7.95 (1H，brs)，7.86 (1H，d, J = 2.0 Hz)，7.63 (ih， brs)，7.50-7.43 (1H，m)，7.26 (1H，ddd，J = 11.7，6.7，3」 Hz)，6_92-6_88 (1H，m)。 (151^)3-[6-胺基-5-(3,4-二氟苯氧基）°比啶-3-基硫燒 基]丙酸2 -乙基己醋 與實施例（1 3c)同樣方式，自實施例（1 5a)所得到之化 合物（11.6g，35mmol)，得到2-胺基-3-(3,4-二氟苯氧基 )-5-漠。比唆（7.1 g)。進一步，與實施例（13d)同樣方式， 將所得到之化合物（6.5 g)及3-M基丙酸2-乙基己酯（4 9 mL，21.5 mmol) ’得到標題目的化合物（8 9 g，總計收率 6 4 %) 〇 ^-NMR (CDC13j 500 MHz) δ: 7.99 (1Η，s) 7.20-7.13 (2H，m)，6·9〇_6.86 (1H，m)，6.77-6.75 (1H，m)， 4.82 (2H，brs)，4.02-3.96 (2H, m)，2.95 (2H，t, J = 7 3

Hz)，2.55 (2H, t, J = 73 Hz), 1.58- 1.53 (1 H, m) 1.37-1.27 (8H，m), 〇.9〇_0.86 (6H, m)。 -94- 201247649 (15 c)3-[6-(5-氰基。比啶-2-基胺基）-5-(3,4-二氟苯氧 基）°比咬-3-基硫烧基]丙酸2 -乙基己酯 與實施例（1 d)同樣方式，自實施例（1 5b)所得到之化 合物（6.5 g，15 mmol)，得到標題目的化合物（7.4 g，93 〇/〇) 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.71 (1Η, d, J = 9 3

Hz)，8.53 (1H, s)，8.16-8.14 (2H，m)，7.92-7.90 (1H，m) 7.24-7.21 (1H，m)，7‘16 (ih，s)，6.98-6.94 (1H， 6.86-6.84 ( 1H，m)，4,02-3.95 (2H，m)，3.04 (2H，t，J = 7 3

Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.52 ( 1H, m) 1.36- 1.25 (8H, m), 0.89-0.86 (6H, m) ° (15d)6-[5-(3,4-二氟笨氧基）_6_(5_氰基吼啶_2基胺 基）D比0定-3 -基硫烧基]柊驗酸乙酉旨 氮氣流下，將實施例（15c)所得到之化合物（〇 27笆， 0.5 mm〇1)及6-氣菸鹼酸甲醋（〇 1〇 g，〇 6 mm〇i)溶解於乙 醇（5 mL)，於（TC下添加㈣乙醇納乙醇溶液（Q43 ’於室溫下攪拌15小時。反應$，添加5%乙酸水溶液 ，遽取析出之固體並予以水洗，藉以得到標題目的化入 物（0.12 g，46 %) 〇 〇 ο LCMS (ESI, m/z): 506 (Μ + Η) + , 滯留時間：3.1分鐘 (15e)6-{5-(3,4-二氟苯氧 / - LJ_vin_ 四口坐 啶-2-基胺基]吡啶基硫烷基}菸鹼酸乙酯 與實施例（1 e)同樣方式，自麻 ^ ^自貝施例U5d)所得到之化 合物（0· 11 g，0‘22 mmol)，得到輕3自曰 ，82%)。 ）付到^目的化合物（98 mg -95- 201247649 鐘 LCMS(ESI，m/Z):549 (M + H) +，療留時間：2.2 分 (實施例16) 四唑-5-基）吡啶-2- 醇 6-{5-(3,4-二氟笨氧基）-6-[5-(1只、 基胺基]吡啶-3-基硫烷基}吡啶-3-基曱

氮氣流下，於實施例（15e)所得到夕&人， J之化合物（92 mg， 0.167 mmol)之四氫0夫喃溶液（2 ml)中，妖 1 於0 C下滴入1M- 二異丁基氫化鋁-甲苯溶液（1_〇 mL，1 〇 m ,、 似处，η mmol)，搜拌 30 分鐘。將反應液注入於飽和氯化銨水溶液並以二氯曱烧 萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到 之有機層以無水硫酸納乾餘後’減壓下予以濃缩而得到 殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析予以精製、得到 標題目的化合物（1 5 m g，1 8 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.19 (1Η, brs), 8.88 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34-8.33 (2H, m), 8.28-8.27 ( 1H, m), 7.62-7.61 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.45-7.41 (1H，m)，7·1〇 (1H，d，J = 10.2 Hz)，7.07-7.06 (1H, m); LCMS (ESI，m/z): 507 (M + H)+。 (實施例17) [3-(4-氟苯氧基）-5-[(3-甲氧基丙硫烧基卜比咬-2 -基 ]-[5-(1Η -四峻-5-基）°比咬-2-基]胺 -96- 201247649

(17a)6-[3-(4-氟苯氧基）_5_r } U -甲乳基丙硫烧基）口比咬 -2-基胺基]於驗甲腈 氮氣流下，將實施例（13e、， A „ v 所得到之化合物（900 mg ，2.1 mmol)與1-溴-3-曱氧基内 J 况（422 mg ’ 2.8 mmol)溶 解於四氫口夫鳴（l〇ml)，冰冷下，決上 ^ >今卜’添加tert-丁醇鉀（523 mg ，4_7mmol)，於室溫下谱棘，| , ) 卜櫈井2小時。將反應液注入於水 並以乙酸乙醋萃取’將萃取液依序以水、食鹽水予以洗 淨。將戶斤得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥&，減壓下予 以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘逢以矽膠管柱層 己烧：乙酸乙酯=2:1)予以精製，#到作為白色固體物 質之標題目的化合物（600 mg，70 %)。 •H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ· 8 71 ΠΗ • 0 · / ι u Η, dd, J = 9 〇 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 〇.8 Hz) 8 21 Mr. ·， （1H，s)，8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9 n 0 .，2.4 Hz)， 7.15-7.05 (5H，m)，3.43 (2H，t，J = 6 1 Hz) 3 … ZL 3.30 (3h s) 2.86 (2H, t，J = 7.4 Hz)，1.85- 1.78 (2H，m); LCMS (ESI，m/z): 411 (M + H)+。 (17b)[3-(4-氟苯氧基）-5-[(3-甲氧基丙 IL况基）吼。定 -2·基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺 到之化 物質之標題 1.5 mmol)，得到作為黃色固體 與實施例（5f)同樣方式，自實施例（l7a)所# 合物（600 mg 目的化合物（578 mg，85 %) 201247649 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.98 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.05-6.96 (5H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.26 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.81-1.75 (2H, m); MS (FAB, m/z): 454 (M + H)+。 (實施例18) [3-(4-氟苯氧基）-5-(2-甲氧基乙硫烷基）。比啶-2-基 ]-[5-(111-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺

(18a)6-[3-(4-氟苯氧基）-5-(2-曱氧基乙硫烷基）。比啶 -2 -基胺基]务驗曱猜 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（13e)所得到之化 合物（116 mg，0.27 mmol)與 2-';臭乙基甲基醚（39 μΐ，0.41 mmol)，得到作為淡黃色固體物質之標題目的化合物（72 mg，67 %) 〇 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.71 (1Η, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.11 (1H? d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.15-7.05 (5H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.31 (3H, s), 2.95 (2H，t, J = 6,4 Hz)。 (18b) [3-(4-氟苯氧基）-5-(2-甲氧基乙硫烷基）。比啶 -2-基]-[5-(1Η -四α坐-5-基）°比咬-2-基]胺

S -98- 201247649 與實施例（5f)同樣方式，自實施例（18a)所得到之化 合物（72 mg ’ 0.1 8 mmol)，得到黄色固體物質之標題目的 化合物（3 0 m g，3 8 °/〇)。 *H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.96 (1Η, s), 8.40 (1H, brs)，7.97 (1H，s)，7.06-6.98 (5H，m)，3,47 (2H，t，J = 6.3 H z)，3 · 2 6 (3 H，s)，2 · 9 0 (2 H，t，J = 6 · 3 H z)， MS (FAB, m/z): 440 (M + H)+。 (實施例19) 3-(4-氟苯氧基）_5_[(4_甲氧基丁硫炫基）0比啶-2 -基 ]-[5-(1H-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺

(19a)6-[3-(4 -氟苯氧基）-5-(4 -甲氧基丁硫烷基）°比啶 -2-基胺基]於驗甲腈 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（13e)所得到之化 合物（316 mg，0.74 mmol)與 4-漠丁基曱基醚（170 mg， 0.97 mmol)，得到作為淡黄色固體物質之標題目的化合 物（283 mg，90 〇/〇)。 ]H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.71 (1Η, dd5 J = 8.8, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.15-7.04 (5H, m), 3.36-3.34 (2H, m), 3.30 (3H, s), 2.82-2.78 (2H, m), 1.66-1.61 (4H, m); MS (FAB，m/z): 425 (M + H)+。 -99- 201247649 (19b)3-(4氟苯氧基）-5-[(4-甲氧基τ -2-基]-[5-(1Η-四唑·5-基）吡啶-2-基]胺 a)所得到之化 &固體物質之標 與實施例（5f)同樣方式，自實施例（丨9&、 合物（2 83 mg，0·67 mmol)，得到作為黃色固 題目的化合物（234 mg，75 %) «> s), 8.51 (1H, 7.99 (1H, d, J = 5.9 Hz), • 59 (4H, m); 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 9.01 (ι Η § d, J = 9.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz) J = 2.0 Hz)，7.08-6.98 (5H，m)，3.34 (2H，t j 3.29 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.64-1 MS (FAB，m/z): 468 (M + H)+ 〇 (實施例20) 3-{5-(4-氟苯氧基）-6-[5-(lH -四《»坐_5_基）n比咬_2_基 胺基]°比°定-3-基硫院基丨丙炫(-1 -酵

(20a)6-{5-[ 3-(tert-丁基二甲基矽烷氧基）丙硫烷基 ]-3-(4 -氟苯氧基）°比咬-2-基胺基}於驗甲猜 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（13e)所得到之化 合物（700 mg’ 1.6 mmol)與（3-溴丙氧基）-tert-丁基二甲基 石夕烧（0.5 m 1，2 · 1 m m ο 1)，得到作為無色油狀物質之標題 目的化合物（660 mg，78 %)。 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.71 (1Η, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), s -100- 201247649 7.15- 7.03 (5H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.87 (2H, t, J =7.2 Hz), 1.79-1.72 (2H, m), 0.87 (9H, s), 〇.〇3 (6H, s); MS (FAB，m/z): 511 (M + H)+。 (20b)6-[3-(4-氟苯氧基）-5-(3-羥丙硫烷基）°比啶-2-基 胺基]於驗甲腈 氮氣流下，將實施例（20a)所得到之化合物（660 mg ’ 1.3 mmol)溶解於四氫呋喃（5 ml)，冰冷下，添加氟化 四丁基銨之1M四氫呋喃溶液（3.0 ml，3.0 mmol)，於室 溫下攪拌2小時。將反應液注入於水並以乙酸乙酯萃取 ’將萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到之有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃縮而得到殘渣 。將所得到之殘渣以乙酸乙酯—二異丙基醚混合液予以洗 淨’得到作為白色固體物質之標題目的化合物（447 ， 8 7 %) 〇 'H-NMR (CDC13s 400 MHz) δ: 8.71 (1Η, dd, J = 8.6, 0.8 Hz)，8.52 (1H, dd，J = 2.4, 0.8 Hz)，8.22 (1H, s)，8.08 (1H，d，J = 2.0 Hz)，7.90 (1H，dd，J = 8.6，2.4 Hz)， 7.15- 7.05 (5H, m), 3.74 (2H, dt, J = 5.9, 5.5 Hz), 2.90 (2H，t，J = 7.2 Hz), 1.85-1.7 8 (2H，m)，1.39 (ijj t J = 5 5

Hz); ’ ’ - · MS (FAB，m/z): 397 (M + H)+。 (20c)3-{5-(4-氟苯氧基）-6-[5-(lH-四畔 < 甘、 王-5 -基）π比口定 -2 -基胺基]η比淀-3-基硫炫(基}丙烧-1_醇 與實施例（5f)同樣方式，自實施例 A , 、Ub)所得到之化 合物（447 mg ’ 1.1 mmol)，得到作為黄色 目的化合物（185 mg，38 %)。 貝心知超 -101- 201247649 !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.07 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, s), 7.30-7.19 (5H, m), 4.53 (1H, brs), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.68- 1.62 (2H, m); MS (FAB, m/z): 440 (M + H)+。 (實施例21) [5-(環丙基曱硫烷基）-3-(4-氟苯氧基）。比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺

(2 la)6-[5-(環丙基甲硫烷基）-3-(4 -氟苯氧基）。比啶 -2 -基胺基]於驗曱猜 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（13e)所得到之化 合物（320 mg，0.75 mmol)與（溴甲基）環丙烧（95 μΐ，0.98 mmol)，得到作為白色固體物質之標題目的化合物（200 mg，68 %)。 ]H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ: 8.71 (1Η, dd, J = 8.6, 0.8Hz)，8.52(lH，dd，J = 2.4,0.8 Hz), 8.22 (1H，s)，8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.15-7.04 (5H, m), 2.71 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.00-0.90 (1H，m), 0.56-0.51 (1H，m), 0.18-0.14 (2H, m)。 (2 lb)[5-(環丙基甲硫烷基）-3-(4-氟苯氧基）。比啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）叱啶-2-基]胺 -102- 201247649 與實施例（5f)同樣方式’自實施例（2 1 a)所得到之化 合物（2 0 0 mg，0.5 1 mmol) ’得到作為黄色固體物質之標 題目的化合物（151 mg，68 %)。 •H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.97 (1H, s), 8.43-8.42 (2H, m), 7.97 (1H, s), 7.06-6.99 (5H, m), 2.66 (2H, d, J = 7.0 Hz), 0.94-0.86 (1H, m), 0.51-0.46 (2H, m), 0.15-0.11 (2H, m); MS (FAB，m/z): 436 (M + H)+。 (實施例22) l-{5-(4-|L 苯氧基）-6-[5-(111-四 〇坐-5 -基）。比0定-2 -基 胺基]吡啶-3-基硫烷基}_3_甲氧基丙烷-2-醇

(22 a) 6-[3-(4-氟苯氧基）-5-(2-羥基-3 -甲氧基丙硫烷 基）°比0定-2-基胺基]終驗甲猜 與實施例（1 7a)同樣方式，自實施例（1 3 e)所得到之化 合物（252 mg’0.59 mmol)與環氧丙基甲基醚（80 μ卜〇·89 mmol)，得到作為白色固體物質之標題目的化合物（1 76 m g，7 0 %)。 j-NMR (CDC13，400 MHz) δ: 8.71 (1H，dd，J = 8.7, 0.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz)，7.91 (1H，dd，J = 8.7，2.4 Hz)，

7.15-7.05 (5H, m), 3.83-3.78 ( 1 H, m), 3.45 (1H, dd, J 9.6, 3.9 Hz)，3.39 (1H，dd，J = 9.6, 5·9 Hz), 3.35 (3H, s)， -103- 201247649 2.95 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 2.52 (1H, d, J = 4.3 Hz); MS (FAB，m/z): 427 (M + H)+。 (22b)l-{5-(4-氟苯氧基）-6-[5-(lH -四嗤-5 -基）。比咬 -2 -基胺基]°比咬-3 -基硫烧基}-3 -曱氧基丙烧-2-醇 與實施例（5f)同樣方式，自實施例（22a)所得到之化 合物（176 mg’ 0.41 mmol)’得到作為黄色固體物質之標 題目的化合物（150 mg，78 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.07 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.18 (5H, m), 5.13 (1H, brs), 3.69 (1H, brs), 3.31 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz); MS (FAB，m/z): 470 (M + H)+。 (實施例23) [5-(2 -敗-3-甲氧基丙硫烧基）-3-(4-l苯氧基）0比σ定 -2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺

(23a)6-[5-(2 -氧-3-曱氧基丙硫烧基）-3-(4 -氟笨氧基） °比啶-2-基胺基]菸鹼曱腈 將實施例（22a)所得到之化合物（170 mg，〇.4〇 mm〇O 溶解於二氣曱烷（2 ml)，冰冷下，添加雙（2-甲氧基乙基） -104- 201247649 胺基一氟化、（73 μΐ，〇 4〇 mm〇1)，於室溫下攪拌π分 鐘。將反應液 >主入於水並以乙酸乙酯萃取，將萃取液依 序以水&鹽水予以洗淨。將所得到之有機層以無水硫 酸鈉乾燥後’減壓下予以濃縮而得到殘渣。將所得到之 殘渣以矽膠管柱層析（己烷：乙酸，乙醋=2: 1}予以精製 ’得到作為白色固體物質之標題目的化合物（97 mg，57 %)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.72 (1Η, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.16-7.05 (5H, m), 4.73-4.56 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.56 (1HS dd, J = 3.9, 2.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 6.3, 2.2 Hz), 3.03 (1H, d, J = 6.3 Hz); MS (FAB, m/z): 429 (M + H)+。 (23b)[5-(2-氟-3-曱氧基丙硫烷基）_3_(4_氟苯氧基） 0比咬-2 -基]-[5 - (1 Η -四。坐-5 -基）°比。定-2 -基]胺 與實施例（5 f)同樣方式’自實施例（23 a)所得到之化 合物（9 7 mg，0.23 mmol)，得到作為黄色固體物質之標題 目的化合物（50 mg，46 %)。 ]H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.98 (1Η, s), 8.48-8.42 (2H, m), 8.03 (1H, s), 7.09-7.00 (5H, m), 4.70-4.56 (1H, m), 3.57 (2H, d, J = 20.0 Hz), 3.33 (3H, s), 3.02 (2H, dd, J = 20.0, 5.9 Hz); MS (FAB, m/z): 472 (M + H)+ 〇 -105- 201247649 (實施例24) 2-{5-(4-氟苯氧基）-6-[5-(1 Η-四唑-5-基）咄咬_2_基 胺基]。比啶-3 -基硫烷基甲基}環丙基曱醇

(24a)6-{5-[2-(tert-丁基二甲基矽烷氧基曱基）環丙 基甲硫烷基]-3-(4-氟苯氧基）吼啶-2-基胺基}菸鹼甲腈 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（13e)所得到之化 合物（5 0 3 mg ’ 1.2 mmol)與[2-(溴曱基）環丙基]曱氧基 -tert -丁基二甲基石夕烧（430 mg，1_5 mmol)，得到作為無 色油狀物質之標題目的化合物（325 mg，50 %)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.72 (1Η, dd, J = 9.〇} 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz) 7.15-7.04 (5H, m), 3.46 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 13.0, 6.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 13.0, 6.8 Hz), 0.90-0.84 (2H, m), 0.87 (9H, s), 0.53-0.49 ( 1H, m), 0.40-0.35 (1H, m), 0.02 (6H, s); MS (FAB, m/z): 537 (M + H)+。 (24b)6-{3-(4-氟笨氧基）_5_[2_(羥甲基）環丙基曱硫 烷基]吡啶-2-基胺基}菸鹼曱腈 與貫施例（20b)同樣方式，自實施例（24&)所得到之化 合物（32 5mg，0.61 mmol) ’得到作為白色固體物質之標 題目的化合物（242 mg，94 %)。

-106- 201247649 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8_53 (1H，dd，J = 2.4, 0.8 Hz)，8.24 (1H，s)，8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.16-7.05 (5H, m), 3.51-3.45 (1H, m), 3.38-3.32 ( 1 H, m), 2.79 (1H, dd, J = 13.1, 6.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 13.1, 6.8 Hz), 1.27 (1H, brs), 1.01-0.86 (2H, m), 0.55-0.45 (2H, m); MS (FAB, m/z): 423 (M + H)+ 〇 (24c)2-{5-(4-氟苯氧基）-6-[5-(1 H-四唑-5 -基）。比啶 -2-基胺基]吡啶-3-基硫烷基曱基}環丙基曱醇 與實施例（5f)同樣方式，自實施例（24b)所得到之化 合物（242 mg，0.57 mmol)，得到作為淡黄色固體物質之 標題目的化合物（145 mg，55 %)。 !H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 9.07 (1Η, s), 8.85 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30-7.18 (5H, m), 4.43 (1H, brs), 3.23-3.15 (2H, m), 2.91 (lH,dd，J = 13.1，6.8 Hz)，2.79 (1H, dd,J = 13.1,6.8 Hz), 0.85-0.77 (2H, m), 0.42-0.38 (1H, m), 0.35-0.31 (1H, m); MS (FAB, m/z): 466 (M + H)+。 (實施例25) 2,2-二氟-2-{5-(4-氟苯氧基）-6-[5-(111-四唑-5-基）口比 。定-2-基胺基]°比α定-3-基硫烧基}乙醉 -107- 201247649

(25a) [6-(5 -氰基吼啶_2_基胺基）-5-(4-氟苯氧基比 咬-3-基硫烧基]二氟乙酸乙酯 與實施例（13f)同樣方式，自實施例（13e)所得到之化 合物（250 mg，0.59 mmol)、溴二氟乙酸乙酯（〇·10 ml， 0.77 mmol)，得到作為淡黄色固體物質之標題目的化合 物（100 mg，36 %)。 *H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.77 (1Η, d, J = 9.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, s), 8.21 (1H, d, J =2.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.17-7.04 (5H, m), 2.80 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz)； LCMS (ESI，m/z): 460 (M + )。 (2 51?)6-{5-[(1，1-二氟-2-羥乙基）硫烷基]-3-(4-氟苯 氧基）°比啶-2-基胺基}菸鹼甲腈 氮氣流下，將實施例（25a)所得到之化合物（1 〇〇 mg ，0.21 mmol)溶解於乙醇-四氫呋喃混合液（8 ml，3: j v/v) ’冰冷下’添加硼氫化鈉（8 mg，〇·21 mmol)，於室溫下 擾拌1小時。於反應液中注入水及丙酮並以二乙基喊， 乙酸乙酯混合液萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以 洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減愿下 予以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管杈層析（ 己烷：乙酸乙酯==2 : 1)予以精製’得到作為白色固發物 質之標題目的化合物（24 mg，27 %)。

-108- 201247649 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.78 (1H, d5 J = 9.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.23 (1H, d, J =2.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.20-7.07 (5H, m), 3.91 (2H, td, J = 11.5, 7.1 Hz), 2.06 (1H, t, J = 7.1 Hz); MS (FAB，m/z): 419 (M + H)+。 (25c)2,2-二氟-2-{5-(4 -氟苯氧基）-6-[5-(1 H-四唑- 5-基）°比啶-2-基胺基]吡啶-3-基硫烷基}乙醇 與實施例（5f)同樣方式，自實施例（25b)所得到之化 合物（24mg，57 μιηοΐ)，得到作為白色固體物質之標題目 的化合物（8 m g，3 0 %)。 】H-NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ: 9.28 (1H，s), 8.91 (1H, s), 8.41 (1H? d, J = 9.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.23 (1H, s), 7.33-7.25 (5H, m), 5.99 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.80-3.74 (2H, m); MS (FAB, m/z): 462 (M + H)+ 〇 (實施例26) [3-(4-氟笨氧基）-5-(2-曱氧基-1-曱基乙硫烷基比啶 -2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺

(26a)3-[6-胺基- 5-(4-氟苯氧基）。比啶-3-基硫烷基]丙 酸2-乙基己酯 -109- 201247649 與實施例（13d)同樣方式’自2-胺基_5_漠_3(4·敦笨 氧基)吡啶(3.00 g’ 10.6 mm〇1)，得到作為無色油狀物質 之標題目的化合物（4.07 g，91 %)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7 Qs η „ ^ τ （1H, d, J = 2.0

Hz), 7.11-6.99 (4H，m)，7.04 (1H，d，j = 2 〇 Hz)，4.85 (2H, brs), 4.14-3.94 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7 2 Hz) 2.53 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.62-1.25 (9H, m)j 0.90,0.3, (6H，m)。 (26b)3-[6-(5 -氰基》比咬基-2-基胺基）-5_(4 •氟苯氧基） 吡啶-3-基硫烷基]丙酸2-乙基己酯 與實施例（1 d)同樣方式，自實施例（26a)所得到之化 合物（0.87 g ’ 2_07 mmol) ’得到作為無色油狀物質之標 題目的化合物（0.47 g，43 %)。 H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.72 (1Η, d, J = 8.8

Hz), 8.53 (1H，s)，8.25 (1H，s)，8,09 (1H，s)，7·91 (1H，d，

J = 8.8 Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 7.09-7.06 (3H, m), 4.01-3.95 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.56 (2H, t, J =7.4 Hz), 1.56-1.53 ( 1 H, m), 1.36- 1.25 (8H, m), 0.89-0.86 (6H，m)。 (26c)6-[3-(4-氟苯氧基）-5-(2-曱氧基-i_甲基乙硫烷 基）°比咬-2-基胺基]务驗甲猜 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（26b)所得到之化 合物（0.42 g ’ 0.8 0 mmol)，得到作為淡黄色固體物質之 標題目的化合物（119 mg，36 %)。

-110- 201247649 】H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.75 (1H，d，j = 9_0

Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.27 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7；l6-7.〇6 (5H, m), 3.34 (2H, dd, J = 6.5, 1.8 Hz), 3.30 (3H, s), 3.14 (1H, q，J = 6.7 Hz)，1.23 (3H, d，J = 6.6 Hz)。 (26d)[3-(4-氟苯氧基）·5_(2_曱氧基甲基乙硫烷基 )口比咬-2 -基]-[5 - (1 Η -四唑-5 -基）吡啶· 2 基]胺 與實施例（1 e)同樣方式，自實施例（26c)所得到之化 合物（118 mg，0.2 9 mmol)，得到作為淡黃色固體物質之 標題目的化合物（98 mg，75 %)。 'H-NMR (DMSO-d6j 400 MHz) δ: 9.09 (1Η, brs), 8.88 (1H，d，J = 1.6 Hz), 8.34 (2H，d，J = 1.5 Hz)，8.15 (1H，d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.22 (5H, m), 3.35-3.28 (3H, m)5 3.19 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz); MS (FAB, m/z): 454 (M + H)+。 (實施例27) 3-{5-(4-氤苯氧基）_6-[5-(lH -四〇坐-5·基）0比咬基 胺基]D比咬-3-基硫烧基]丁烧-1-醇

(27a)6-{5-[3-(tert-丁基二曱基矽烷氧基甲基丙 硫院基]-3-(4 -氟苯氧基）〇比咬-2-基胺基}终鹼甲腈 與實施例（1 7a)同樣方式，自實施例（26b)所得到之化 合物（1·33 g ’ 2.4 6 mmol) ’得到作為無色油狀物質之標 題目的化合物（1.24 g，，96 %)。 -111- 201247649 W-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.75 (1H，d，J = 9 8

Hz)，8.54 (1H，d，J = 1_6 Hz), 8.25 (1H，brs)，8.11 (1H d J = 2.0 Hz), 7.92 (1H，dd，J = 9.0，2.4 Hz), 7.15-7.11 (2jj m), 7.08-7.05 (2H, m), 7.07 (1H, d, J - 2.0 Hz), 3.75-3.72 (1H，m), 3.70-3.67 (1H，m)，3.21-3.15 (1H，m)，1.73」65 (2 H，m)，1.2 2 (3 H，d，J = 6 · 7 H z), 〇 · 8 6 (9 H，s), 0.0 2 ( 3 s)，0.02 (3H，s)。 ’ (27b)6-[3-(4-氟笨氧基）_5_(3_羥基甲基丙硫烷基） °比咬-2-基胺基]於驗甲腈 氮氣流下，於至溫下，將實施例（27a)所得到之化人 物（246 mg，0.47 mmol)之四氫呋喃溶液（5 ml)添加於氟 化四丁基銨之1M四氫呋喃溶液（1.41 丨41瓜爪…^與 乙酸（11 3 mg，1.88 mmol)之混合液並攪拌—晚。將反應 液注入於飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取，將萃取 液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到之有機層以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃縮而得到殘渣。將所得 到之殘渣懸浮於己烷與乙酸乙酯之混合溶劑，濾取固形 物’得到作為無色固體物質之標題目的化合物（1〇8 mg， 5 6 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.45 (1Η, s), 8.64 (1H’ s)，8.12-8.06 (3H，m)，7.28-7.16 (5H，m)，4.50 (1H， t, J = 4.9 Hz), 3.50-3.45 (2H, m), 3.31-3.27 (1H, m), 1.66-1.55 (2H，m)，1·17 (3H，d，J = 6.8 Hz)。 (27c)3-{5-(4-氟笨氧基）_6_[5_(1ί1-四唑 _5_ 基）吼啶 -2-基胺基]吡啶-3-基硫烷基]丁烷-ΐ·醇 201247649 與實施例（1 e)同樣方式，自實施例（27b)所得到之化 合物（107 mg’ 0·26 mmol)，得到作為淡黄色固體物質之 標題目的化合物（78 mg，66 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.11 (1Η, s), 8.88 (1H, s), 8.34 (2H, s), 8.14 (1H, s), 7.34-7.28 (2H, m), 7.24-7.21 (3H, m), 4.52 (1H, brs), 3.50-3.48 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 1.67-1.52 (2H, m), 1.18 (3H, d, J =6.6 Hz); MS (FAB, m/z): 454 (M + H)+ 〇 (實施例28) [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(3-甲氧基丙硫烷基）吡啶_2_ 基]-[5-(1Η-四唑-5-基）°比啶-2-基]胺

(28a)6-[3-(3,4-二氟苯氧基）_5_(3_曱氧基丙硫烷基 0比唆-2 -基胺基]於驗曱睛 氮氣流下，將實施例（15c)所得到之化合物（〇 43 g， 0.8 mmol)及卜溴-3-甲氧基丙烷（〇 18 mL)溶解於四氫〇夫 喃（8 mL)，添加 tert-丁醇鉀（〇23 g ’ 2 〇 mm〇i)，於室溫 下攪拌1小時。反應後，添加5%乙酸水溶液並以乙酸乙 醋萃取，冑萃取液依序以水、食鹽水予以洗淨。將所得 到之有機層以無水硫酸納乾燥後，減壓下予以濃縮而得 到殘逢。娜以石夕膠管柱層析（己燒_乙酸乙醋)予以賴 製，得到標題目的化合物（0·32 g，94%)。 -113- 201247649 ^-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.69 (1H, dd, J = 9.0, 0.8Hz),8.51(lH, dd,J = 2.4,0.8 Hz), 8.12-8.11 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.26-7.19 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 10.6, 6.3, 2.7 Hz), 6.85-6.81 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.30 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.86- 1.80 (2H, m) ° (28b)[3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(3-曱氧基丙硫烷基）吼 0定-2-基]-[5-(1Η -四。坐-5-基）0比0定-2-基]胺 與實施例（le)同樣方式，自實施例（28a)所得到之化 合物（0_31 g，0.72 mmol)，得到標題目的化合物（0.17 g ，50 %)。 !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.17 (1Η, s), 8.84 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, s), 7.52-7.46 (1 H, m), 7.40 (1H, s), 7.36-7.32 (1H, m), 6.99-6.97 (1H, m), 3.37 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.19 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.76-1.71 (2H, m); LCMS (ESI, m/z): 472 (M + H) + ,滯留時間：2.0 分鐘 ο (實施例29) 3-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(111-四唑-5-基）吼啶-2-基胺基]。比σ定-3 -基硫烧基}丙烧-1 -醇

-114- 201247649 (29&)6-[3-(3,4-二氟笨氧基）-5_(3_羥 -2-基胺基]菸鹼甲腈 …下’將實施例(15c)所得到之化 ， 〇. 7㈣演丙氧基一基二甲基卿一 .随〇1)溶解於四氫咦。南（8 mL)，添力口祕丁醇钟 .23 g’ 2.0mm〇1)，於室溫下攪拌i小時。反應後添 、^/。乙酸水溶液’以乙酸乙醋萃取，將萃取液依序以水 $ : K予以洗淨。將所彳寸到之有機層以無水硫酸鈉乾 燥後’咸壓下予以濃縮而得到殘渣。將殘渣以矽膠管柱 二析（己烷-乙酸乙酯）予以精製而得到腈體。進一步將所 钎到之腈體溶解於四氫呋喃（5 mL)，添加氟化四丁基銨 Μ四虱吱喃溶液（2.4 mL，2.4 mmol)，於室溫下授拌 2小時。反應後，添加5%乙酸水溶液，以乙酸乙酯萃取 將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以 濃縮而得到殘渣。將殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙 s曰）予以精製，得到標題目的化合物（〇丨4 g，4 2 %)。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.50 (1H, s)5 8.60 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 ΠΗ, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 20.0, 9.0 Hz), 7·4〇(1Η, d,J=2.0Hz),7.29(lH,ddd,J = 11.7, 6.7, 3.1

Hz), 6.95-6.91 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.45 (2H> q, J = 5.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.66 (2H, in)。 (29b)3-{5-(3,4-二氟苯氧基）_6_[5-(lH-四唑-5-基）口比 °定-2 -基胺基]吡啶-3 -基硫烷基}丙烷-1 _醇 -115- 201247649 與實施例（le)同樣方式’自實施例（29a)所得到之化 合物（0.14 g，0 34 mmo 1)，得到標題目的化合物（62 mg ，40 %)。 *H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.16 (1H, s), 8.84 (1H，s)，8.31-8.29 (1H，m)，8.20 (1H，d，J = 8·8 Hz), 8.14 (1H，s)，7.52-7.46 (1H，m)，7.41-7.40 (1H，m)，7.36-7.32 (1H，m)，6.98-6.96 (1H，m)，4.53 (1H, brs)，3.46 (2H, s)， 2.94 (2H，t，J = 7.8 Hz)，1.69-1.64 (2H, m)。 (實施例30) 2·{5-(3,4-_一 氣本乳基）-6-[5-(1Η -四。坐-5-基）口比咬 _ 2 基胺基]吡啶-3-基硫烷基}丙酸乙酯

-2-基胺 (3(^)2-[5-(3,4-二氟苯氧基）_6_(5_氰基。比啶 基）吡啶-3-基硫烷基]丙酸乙酯

，於室溫下攪拌1小時。 mL) 反應後， 添加 添加5%乙酸水溶液， 水、食鹽水予以洗淨 乾燥後，減壓下予以 以矽膠管柱層析（己烷 的化合物（〇 4 〇 以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、 。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾劳 濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以矽 -乙酸乙酯）予以精製，得到標題目

S -116- 201247649 】H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.73 (1H，d，J = 8_8

Hz), 8.54-8.53 ( 1H, m), 8.20 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.25-7.21 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00-6.96 (1H, m), 6.88-6.85 (1H，m), 4.13-4.05 (2H，m)，3.57 (1H，q，J = 7.3 Hz) i 41 (3H，d，J = 6.8 Hz)，1.19 (3H，t，J = 7.3 Hz)。 (30b)2-{5-(3,4-二氟苯氧基）_6_[5_(1h_ 四唑 _5_基）吡 啶-2-基胺基]吡啶-3-基硫烷基}丙酸乙g旨 與實施例（le)同樣方式，自實施例（3〇a)所得到 合物（0.40 g ’ 0.87 mmol)，得到標題目的仆 化 J化合物（0.31 2 ，72 %)。 s

W-NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ: 9 31 (1H 8.89-8.88 (1H, m), 8.3 6-8.30 (2H, m), 8.17 Πττ ^ ’ §)， v1d, j = j ^ 7.

Hz)，7.53 (1H，q, J = 9.4 Hz)，7.40-7 35 (2h 7.03-7.01 (1H，m)，4.00 (2H，q，J = 7.0 HZ)，3 89 (1 H m)， =7.0 Hz)，1.32 (3H，d，J = 7.0 Hz)，1.07 (3H ’ q’ J

Hz); LCMS (ESI, m/z): 500 (M + H) + ,滯留時間.2 八 • 刀雀里 (實施例31) 2-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(1Η-四。坐 Α、 王基）。比啶_2 基胺基]°比°定-3 -基硫烧基}-2 -甲基丙酸乙酉旨

-117- 201247649 (313)2-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-氰基°比啶_2-基胺 基]°比咬-3 -基硫烧基}-2-甲基丙酸乙酯 與實施例（30a)同樣方式，自實施例（15c)所得到之化 合物（0.27 g，0.5 mmol)及2-溴-2 -曱基丙酸乙酯（〇· 1 8 mL ，1·3 mmol)，得到標題目的化合物（〇·15 g， 65 %)。 LCMS (ESI，m/z): 471 (M + H) + ,滯留時間：3.1 分鐘 ο (31b)2-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(1Η-四唑-5-基）口比 啶-2-基胺基]吡啶-3-基硫烷基}-2 -曱基丙酸乙酯 與實施例（1 e)同樣方式’自實施例（3 1 a)所得到之化 合物（0· 1 5 g，0.3 2 mmol) ’得到標題目的化合物（7〇 mg ，44 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.34 (1Η，s)， 8.91-8.90 (1H，m)，8.39-8.34 (2H，m)，8.13 (1H，d，J = 2·〇

Hz)，7.58-7.50 (1H，m)，7.39 (1H, ddd，J = 11.7，7·〇, 31 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.06-7.01 (1H, m), 3.97 (2H，q，J = 7.0 Hz)，1.40 (6H，s)，1.08 (3H，t，J = 7.0 Hz); LCMS (ESI，m/z): 514 (M + H) +，滞留時間：2.2 分鐘 ο (實施例32) 2-{5-(3,4-二氟苯氡基）-6-[5-(1Η -四。坐-5-基）。比。定- 2- 基胺基]°比咬-3-基硫烧基]·丙烧_ 1_酵

118- 201247649 與實施例1 6同樣方式，自實施例（30b)所得到之化 合物（0.30 g，0.60 mmol)，得到標題目的化合物（0.23 g ，85 %)。 ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.21 (1Η, s), 8.86 (1H, s), 8.34-8.31 (1H, m), 8.28-8.26 (1H, m), 8.19-8.18 (1H, m), 7.53-7.47 (1H, m), 7.45-7.44 (lH,m), 7.38-7.34 (1H, ra), 7.00-6.98 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 3.46-3.43 (1H，m)，3.34-3.31 (1H，m)，3.19-3.15 (1H，m)，1.17 (3H， d, J = 6.8 Hz); LCMS (ESI, m/z): 458 (M + H)+ ° (實施例33) [3-(3，4-二氟苯氧基）-5-(1-曱基乙硫烷基）。比唆_2爲 ]-[5-(1Η -四唑-5-基）吡啶-2-基]胺

與實施例（30a)同樣方式，自實施例（15c)所得到< 合物（0.43 g，0.8 mmol)及 2-碘丙烷（0.16 mL（ A·6 mmon ’得到作為含有不純物之混合物的6-[3-(3,4-二盔# 氧本氧式 )-5-(1-曱基乙硫烧基）0比σ定-2 -基胺基]於驗甲胳μ (〇.3 〇 g、 。進一步，與實施例（丨e)同樣方式，使本混合〜 一二， 基疊氮化錫（0.4 1 m L，1.5 m m ο 1)反應，得到找Β 合物(0_22g，67%)。 ’目的化 8·85 29'8.27 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.19 (ιΗ (1Η，dd，J = 2.4, 1.2 Ηζ)，8.34-8.31 (1Η, m)，8 ，s), -119- 201247649 (1H，m)，8.16 (1H，d, J = 2.4 Hz)，7.54-7.46 (1H，m)， 7.39-7.35 (2H, m), 7.01-6.97 (1H, m), 3.37-3.31 (1H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.7 Hz); LCMS (ESI，m/z): 442 (M + H) +，滯留時間· 2.1 分鐘 (實施例34) {3-(3,4-二氟苯氧基）-5-[3-(二曱胺基）丙硫烷基]。比 0定-2-基}-[5-(111-四〇坐-5-基）D比c定-2·基]胺

(34a)6-{3-(3,4-二氟苯氧基）-5-[3-(二甲胺基）丙硫炫 基]°比D定-2 -基胺基}於驗曱腈 氮氣流下’將實施例（15c)所得到之化合物（0.43 g， 0.8 mmol)及（3-氯丙基）二曱基胺鹽酸鹽（〇 19 g， χ1 mmol)溶解於四氫呋喃（8 mL)，添加t_丁醇鉀（0.23 g， 2.0 mmol) ’於室溫下攪拌丨小時。反應後，添加乙酸（1 mL)、矽藻土（2 g)，餾除溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析（ 己烷-乙酸乙酯）予以精製，得到標題目的化合物（〇丨6 g ，46%)。 LCMS (ESI，m/z): 442 (M + H)+。 (3 4b){ 3-(3’4-二氟苯氧基卜5· [3·(二曱胺基）丙硫烷 基]0比0疋-2-基}-[5-(1Η -四嗤-5-基）0比咬-2-基]胺 與貫施例（1 e)同樣方式，自實施例（34a)所得到之化 合物（0.16 g，0.36 mmol)，得到標題目的化合物（66 mg ，38 %)。 -120- 201247649 】H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.79 (1H, t，J = 1.6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.25-8.24 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54-7.47 (1H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.73 (2H, t, J - 6.7 Hz), 2.44 (6H, s), 1.77-1.70 (2H, m); LCMS (ESI, m/z): 485 (M + H)+。 (實施例35) [3-(3，4-二鼠苯乳基）-5-(2-乙氧基乙硫烧基）°比α定-2 _ 基]-[5-(1Η-四唑-5-基）°比啶-2-基]胺

(3 5 a)6-[3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(2-乙氧基乙硫烷基） 。比0定-2 -基胺基]於驗甲猜 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（15c)所得到之化 合物（0.43 g，0.8 mmol)及2 -乙氧基乙基漠 （0.13 mL， 1 · 2 m m ο 1)，得到標題目的化合物（0 · 2 7 m g，7 9 %)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.70 (1Η, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, brs), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.26-7.21 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 10.6, 6.3, 2.7 Hz), 6.85-6.82 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.15 (3H, t，J = 7.0 Hz)。 -12 1- 201247649 (3513)[3-(3,4-二氟笨氧基）_5_(2_乙氧基乙硫烷基）。比 咬-2_基]-[5-(1Η -四。坐-5-基）°比咬-2-基]胺 與實施例（le)同樣方式，自實施例（35a)所得到之化 合物（0.26 g，0.61 mmol)，得到標題目的化合物（0.13 g ，44 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ: 9.18 (1H，brs)，8.84 (1Η，dd, J = 2.4，0.8 Hz), 8.31 (1Η，dd，J = 9.0, 2.4 Ηζ)， 8.21 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H, ddd, J = 11.7, 6.7, 3.1 Hz), 7.01-6.97 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.38 (2H, q, J = 7.〇 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz)； LCMS (ESI，m/z): 472 (M + H) +，滯留時間：2.0 分鐘 ο (實施例36) [3-(2，4 -二氟本氧基）-5-(3 -甲氧基丙氧基）。比咬-2-基 ]-[5-(1Η -四σ坐-5-基）D比咬-2-基]胺

(36&)3-(2,4-二氟苯氧基）_5_(3-甲氧基丙氧基）11比啶 -2 -碳化猜 與實施例（4 a)同樣方式，自$漠-3 -石肖基η比咬-2 -碳化 腈（1.14 g ’ 5.0 mmol)，得到作為淡黄色固體物質之標題 目的化合物（0.27 g ’ 17 %)。 201247649 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ Hz)，7.23 (1H，dt，J = 9.2, 4.4 Η :8.11 (1H, d, J = z), 7.03-6.96 (2H, 2.3 m)， 6-2 Hz), 3.50 (2H, t, J L J = 6.1 Hz) 〇 6.53-6.52 (1H, m), 4.06 (2H} t, J = =5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.03 (2H, 、甲氧基丙氧基）°比咬 (36b)3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(3 -2 -羧酿胺 與實施例（4b)同樣方式，自實祐 只％例（36a)所得到之化 合物（0.58 g，1.81 mmol)，得到作法l ；于^乍為無色固體物質之標 題目的化合物（0_4 1 g，68 %)。 丨H-NMR (CDCl3, 500 MHz) S: 8 〇5 (ih，d，卜 2 4 HZ)，7.54 (1H，brs)，7.14-7·〇9 (1H，叫，7 隊6 % (ih， m),6.91-6.86(lH,m),6.63(lH,d3j = 24Hz) 551(1Hj brs), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51 (2H, t? j = 6>1 Hz), 3.33 (3H, s), 2.03 (2H, quint，J = 6.4 Hz)。 (36〇)2-胺基-3-(2,4-二氟苯氧基）_5_(3_甲氧基丙氧 基）°比。定 與實施例（4c)同樣方式’自實施例（36b)所得到之化 合物（0_41 g ’ 1·22 mmol) ’得到作為無色油狀物質之標 題目的化合物（229 mg，60 %)。 ]H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.〇2-6.96 (1H, m), 6.92-6.87 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.50 (2H, brs), 3.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6 0 Hz) 3·33 (3H，s), 2.01-1.94 (2H，quint，J = 6.3 Hz)。 -123- 201247649 (36d)6-[5-(吼啶·2_基硫烷基）_3_(4_三氟甲基苯氧基 )。比°定-2 -基胺基]於驗曱腈 與實施例（4d)同樣方式，自實施例（36e)所得到之化 合物（228 mg，〇.73 mmol) ’得到作為淡黃色固體物質之 標題目的化合物（177 mg，58 %)。 ^-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.58 (lHj dj J = 8.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, brs)5 7.8 5 ( 1 H, dd，J = 9.0, 2·2 Hz)，7.74 (1H，d，J = 2.4 Hz), 7·17 (1H， dt，J = 13.5, 4.4 Hz), 7.04-7.02 (1H，m)，7.00-6.93 (1H， in), 6.56 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.33 (3H, s), 2.〇〇 (2H, quint, J = 5.9 Hz)。 (36e)[3-(2,4 - 一氟本氧基）-5-(3-曱氧基丙氧基）。比咬 -2 -基]-[5-(1Η -四°坐-5-基比。定-2-基]胺 與實施例（4e)同樣方式’實施例（36d)所得到之化合 物（177 mg，0.43 mmol)’得到作為無色固體物質之標題 目的化合物（157 mg，80 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.01 (1H, brs), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H} dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54-7.48 (1H, m), 7.39-7.33 (1H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.23 (3H, s), 1.90 (2H, quint, J = 6.3 Hz); MS (FAB，m/z): 456 (M + H)+。 -124- 201247649 (實施例37) 3-{5-(2,4-二氟苯氧基）_6-[5_(111_四唑5_基）他啶-2-基胺基]吡啶-3 -基硫烷基]丁烷_丨_醇

(37a)3-(2,4 - 一氟苯氧基）-5 -漠D比咬-2-缓酿胺 與實施例（15 a)同樣方式，自2,4-二氟苯酚（6.5g’ 50 m m ο 1)與 5 _ 漠-3 -確基"比。定 _ 2 _ 碳化腈（11 · 4 g，5 〇 111 m 01)， 得到作為淡黄色固體物質之3_(2,4_二氟苯氧基）-5-溴0比 °定-2 -碳化腈（1 4 · 5 g，9 3 %)。 *H-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 8.49 (1H，d，J = L6 Hz)，7.30-7.24 (1H，m)，7_25 (1H，d, J = 1.5 Hz), 7.10-7.04 (1H，m)，7.03-6.99 ( 1H，m). 進一步，將所得到之化合物（14 5 g，46 7 mmol)於 硫酸中予以水解，得到作為無色固體物質之標題目的化 合物（13.3 g，87 %)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.41 (1Η, d, J = 1.6 Hz), 8.41 (1H, brs), 7.31 (lH, d, J = 1.6 Hz), 7.19-7.16 (1H，m), 7.04-6.92 (2H，m)，5.59 (1H, brs)。 (37b)3-[6-胺基-5-(2,4-二氟苯氧基）n比啶_3_基硫烧 基]丙酸2-乙基己酯 興貫施例（13c)同 '4 w 所得到之扦 合物（3.62 g，11 mmol)，得到 2-胺基- 5-、;臭 _3 氧基）°比啶（2.9g，88%)。 2,4 一氣笨 -125- 201247649 !H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.83 (2H, brs). 進一步，與實施例（1 3d)同樣方式，自將所得到之化 合物（1.4 g，4.65 mmol)及3 -疏基丙酸2-乙基己自旨（1.12 g ，5 · 1 1 m m 01)，得到標題目的化合物（2 · 1 6 g，1 0 0 %)。 ]H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7.94 (1Η, d, J = 1.9 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.03-6.97 (1H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.92 (2H, brs), 4.02-3.94 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.56- 1.53 (1H, m), 1.37- 1.25 (8H, m), 0.90-0.86 (6H，m)。 (37(^)3-[6-(5-氮基17比'1定-2-基胺基）-5-(2,4-二氣苯乳 基）吡啶-3-基硫烷基]丙酸2-乙基己酯 與實施例（1 d)同樣方式，自實施例（37b)所得到之化 合物（2.04 g，4.65 mmol)，得到標題目的化合物（1.84 g ，73 %)。 W-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 8.73 (1H, d，J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.28 (1H, brs), 8.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.21 (1H, dt, J =13.6, 4.5 Hz), 7.07-6.96 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.00-3.95 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.56- 1.53 ( 1 H, m), 1.37- 1.25 (8H, m), 0.90-0.86 (6H，m)。 -126- 201247649 (3 7 d) 6-{5-[3-(tert-丁基二甲基矽烷氧基）-1-曱基丙 硫烷基]-3-(2,4-二氟苯氧基）吼啶-2-基胺基}菸鹼曱腈 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（37c)所得到之化 合物（0.5 4 g，1.0 m m ο 1)，得到作為淡黄色固體物質之標 題目的化合物（0.34 g，63 %)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.75 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.28 (1H, brs), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 17.5, 7.7 Hz), 7.06-7.04 (1H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.21-3.15 (1H, m), 1.76-1.61 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87 (9H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H，s)。 (376)6-[3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(3-羥基-1-甲基丙硫 院基）。比。定-2-基胺基]於驗甲腈 與實施例（27b)同樣方式，自實施例（37d)所得到之化 合物（0.34 g，0.63 mmol)，得到作為無色固體物質之標 題目的化合物（236 mg，87 %)。 ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.61 (1Η, s), 8.67 (1H, s), 8.15-8.08 (3H, m), 7.54-7.50 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.16-7.14 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.52-3.44 (2H, m), 3.30-3.26 (1H, m), 1.66-1.52 (2H，m)，1.17 (3H，d，J = 6.8 Hz)。 (37f)3-{5-(2,4-二氟苯氧基）-6-[5-(1 H-四唑-5-基）口比 啶-2-基胺基]吡啶-3-基硫烷基]丁烷-1-醇 -127- 201247649 與實施例（le)同樣方式，自實施例（37e)所得到之化 合物（2 3 6 mg，0.5 5 mmol)，得到作為淡黄色固體物質標 題目的化合物（206 mg，79 %)。 *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.30 (1H, brs), 8.90 (1H, s), 8.37-8.32 (2H, m), 8.13 (1H, d； J = 2.0 Hz), 7.58-7.52 (1H, m), 7.45-7.39 (1 H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 4.51 (1H, brs), 3.53-3.43 (2H, m), 3.28-3.22 (1 H, m), 1.66-1.51 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz); MS (FAB, m/z): 472 (M + H)+ ° (實施例38) [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-三氟曱基〇比啶-2-基]-[5-(1 H- 四0坐-5-基）°比D定-2-基]胺

(3 83)3-(2,4-二氟苯氧基）_5_三氟曱基0比啶-2_碳化腈 氮氣流下’於2,4 - 一氟苯盼（〇·57 mL，6.0 mmol)之 N，N-二曱基曱醯胺溶液（6 ml)中，於〇°c下添加氫化鈉（ 含63%)(0·23 g，6,0 mmol)，攪拌10分鐘後，於反應液 中添加3-氣-5-三氟曱基吡啶碳化腈（2 8 g，12 3 mm〇1} ’攪拌1小時。將反應液注入於飽和氯化銨水溶液，以 乙酸乙酯萃取’將萃取液依序以水 '食鹽水予以洗淨。 將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以濃 縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析（己烷_ 乙酸乙自曰）予以精製’付到標題目的化合物（1 3 g， 7 1 〇/。） -128- 201247649 W-NMR (CDC13，400 MHz) δ: 8.68-8.67 (ijj，m) 7.32-7.27 (2H，m)，7.11-7.02 (2H，m)。 (3 8b) [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-三氟曱基吼啶-2_緩酿 胺 氮氣流下’將實施例（3 8 a)所得到之化合物（1 3 ， 4.3 mmol)溶解於硫酸（2.5 ml)，於50°C下攪拌2小時。 將反應液予以冰冷，以碳酸氫鈉水溶液中和至ρίΐ6後， 以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以水、食鹽水予以洗爭 。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下予以 濃縮’得到作為白色固體物質之標題目的化合物之粗產 物（1.26 g)。未進行進一步精製，而使用於下_步驟。 (3 8c)2-胺基-3-(2,4-二氟苯氧基）-5-三氟曱基。比咬 與實施例（lc)同樣方式，自實施例（3 8b)所得到之化 合物（1.2 g，3.8 mmol)，得到標題目的化合物（〇 55 g , 46 %)。 !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.09-8.08 (1Η, m). 7.18-7.12 (1H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 7.97-6.92 (1H, m), 6.87 (1H，s), 5.12 (2H，brs)。 (38d)6-[3-(2,4-二氟苯氧基）_5_三氟甲基吼啶_2_基 胺基]菸鹼甲腈 與只施例（1 d)同樣方式，自實施例（3 8c)所得到之化 合物（0.49 g，1.7 mmol) ’得到標題目的化合物（〇 47 g， 71 〇/〇)。 H-NMR (DMSO-d6j 400 MHz) δ: 8.8〇 (1Η d J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.32 (lHj s)j 7.97 (1H, dd, J = 8.8，1.5 Hz)，7.26-7.22 (1H，m)，7.09,6 99 (3H, m)。 -129- 201247649 (3 8e)[3-(2,4-二氟苯氧基）·5·三氟甲基吼啶-2_基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺 與實施例（1 e)同樣方式’自實施例（3 8d)所得到之化 合物（0.20 g，0.5 mmol) ’得到標題目的化合物（014 g ’ 64 %)。 ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.65 (1Η, s), 8.95 (1H, s), 8.46-8.39 (3H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 7.50-7.45 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.22-7.18 (1H, m); LCMS (ESI，m/z): 436 (M + H) +，滯留時間：2.0 分鐘 ο (實施例39) 3-{6-[3-(4 -氟苯氧基）_5-(吡啶-2-基硫烷基）_吡啶_2_ 基胺基比啶-3-基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酉同

0 ^=0 (39a)6-[3-(4 -氟笨氧基）_5_(D比咬 _ -2-基胺基]-N-經基3-吡啶曱脒（nic〇ti: 將實施 溶解於乙醇 N-羥基 3-吡啶曱脒（nic〇tinamidine)

—— “ V7工公双 ’加熱回流2小時。反應祛，餾晗冷杰, -----^ /土、畑：水溶液（0.25 ml) 2小％。反應後，餾除溶劑，於殘渣中添加 於殘渣中添加

之粗產物（105 mg)。

咬-2-基胺基]°比咬-3-基}-4Η-[1，2,4]号- 一。坐-5 ·酿J -130- 201247649 於實施例（39a)所得到之化合物（0.10 g，0.23 mmol) 之1，4-二噚烷（1〇 mL)溶液中，添加lsl羰基二咪唑（45 mg ’ 〇·28 mmo1)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（39 W ’ 0.26 mmol)，於110°c下加熱回流2小時。反應後， 添加1 0%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取，將萃取液依 序以水、食鹽水予以洗淨。將所得到之有機層以無水硫 駿鈉乾燥後’減壓下予以濃縮而得到殘渣。將所得到之 殘渣以矽膠管柱層析（二氯曱烷-甲醇）予以精製，得到標 吨目的化合物（48 mg，43 %)。 JH-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 13.0 (1H, brs), 9.37 (1H, S), 8.67 (1H, s), 8.39-8.38 (1 H, m), 8.35 (1H, d, j ^ 8.8 Hz)，8.26 (1H，s)，8.14 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.67 (lH， t，J = 7.8 Hz)，7.35 (1H，s)，7.30-7.24 (4H, m)，7_16 (lH， t，J = 6.8 Hz), 7.11 (1H，d，J = 7.8 Hz); LCMS (ESI，m/z): 475 (M + H) +，滯留時間：2.1 分鎊 ο (實施例40) 3-{6-[3-(3，4-二氟苯氧基）·5-(°比啶-2-基硫烷基）吡 °定'2-基胺基]吡啶-3-基}-4Η-[1，2,4]嘮二唑-5-酮

(40a)6-[3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(°比啶-2-基硫烷基） °比啶-2-基胺基]羥基3-吡啶曱脒 -13 1- 201247649 與實施例（39a)同樣方式，自實施例（Id)所得到之化 合物（0.1 3 g，0.3 mmol)，得到標題目的化合物之粗產物 (0.13 g)。 (40b)3-{6-[3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(。比啶-2-基硫烷基 )吡啶-2-基胺基]吡啶-3-基}-411-[1，2,4]嘮二唑_5_酮 與實施例（39b)同樣方式，自實施例（4〇a)所得到之化 合物（0.10g，0.23 mmol)，標題目的化合物（84 mg，61%) 〇 ^-NMR (DMSO-d6j 500 MHz) δ: 13.0 (1Η, brs), 9.47 (1H，s)，8.66 (1H，s)，8·38 (1H，d，J = 4.9 Hz)，8.32 (1H， d, J = 8.8 Hz), 8.30-8.29 ( 1H, m), 8.16-8.13 (1H, m), 7 _ 7 0 - 7.6 6 (1 H，m)，7.5 4 - 7.4 2 (2 H，m )，7 _ 4 2 - 7.3 8 ( 1 H，m)， 7.19-7.14 (2H, m), 7.06-7.04 (1H, m); LCMS (ESI, m/z): 49 3 (M + H) +，滯留時間：2.1 分鐘 ο (實施例41) 3-{6-[3-(2,4-二氤笨氧基）_5三氟甲基吡啶-2基胺 基]吡啶-3-基}-4Η-[1，2,4]噚二唑_5_酮

(41a)6_[3-(2,4·二氤苯氧基）-5-三氟曱基0比啶-2—基 胺基]-N -細基3-°比咳甲脉

mm〇1)，得到標題目的化合物之粗產物 (0.20 g)。 (41a)6-[3-(2,4- 樣方式，自實施例（38d)所得到之化 mm〇1)，得到標題目的化合物之粗產物 -132- 201247649 (411?)3-{6-[3-(2,4-二氟苯氧基）_5_三氟甲基吼啶-2_ 基胺基]°比咬-3 -基}_4H-[1，2,4]喝二α坐-5-嗣 與實施例（39b)同樣方式，自實施例（4 1 a)所得到之化 合物（0.20 g，〇_47 mmol) ’得到標題目的化合物（0.15 g ，71%) 〇 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 13.0 (1Η, brs), 9.74 (1H, s)，8.71 (1H，s)，8.46 (1H，s)，8.38 (1H，d，J = 8.8

Hz)，8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58-8.54 (1 H, m), 7.49-7.44 (2H, m), 7.21-7.17 (1H, m); LCMS (ESI，m/z): 452 (M + H) +，滞留時間：2.1 分鐘 ο (實施例42) 3-{6-[3-(4-氟苯氧基）-5-(3-羥基-1-曱基丙硫烷基） 吡啶-2-基胺基]吡啶-3-基}-4Η-[1，2,4]嘮二唑-5-酮

(42&)3-{6-[5-(3 461'卜丁基二曱基矽烷氧基-1_曱基丙 硫炫基）-3-(4-亂本氧1基比。定-2-基胺基]<1比唆_3_基 }-4Η[1,2,4]嘮二唑-5-酮 與貫施例（3 9 a)同樣方式，自實施例（2 7 a)所得到之化 合物（0.38 g，0.72 mmol)，得到 6-{5-[3-(tert-丁基二曱 基矽烷氧基）-1-甲基丙硫烷基]-3-(4-氟苯氧基）吼啶_2_基 胺基}-Ν·羥基3 -吡啶甲脒。不予精製而用於下一反應， 與實施例（39b)同樣方式，得到作為淡黃色油狀物質之標 題目的化合物（11 7 m g，3 0 %)。 -133- 201247649 】H-NMR (CDC13，400 MHz) δ: 8.80 (1H，d，J = 9.0 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.15-7.06 (5H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 3.21-3.15 (1H, m), 1.75-1.64 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (9H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H，s)。 (42b)3-{6-[3-(4-氟苯氧基）-5-(3-羥基-1-甲基丙硫烷 基）《比啶-2-基胺基]吡啶-3-基}-4Η-[1，2,4]嘮二唑-5-酮 與實施例（27b)同樣方式，自實施例（42a)所得到之化 合物（1 1 7 mg，0 · 2 0 mmo 1 )，得到作為無色固體物質之標 題目的化合物（4 1 m g，4 4 %)。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.0 (1H, brs), 9.23 (1H, brs), 8.63 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.35-7.19 (5H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.54-3.45 (2H, m), 3.30-3.24 (1 H, m), 1.74-1.50 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz); MS (FAB, m/z): 470 (M + H)+ 〇 (實施例43) [3-(2，4 -二氟苯氧基）-5-(3 -甲氧基丙硫烧基比咬-2-基:K5-(1H-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺

-134- 201247649 (43a)6-[3-(2,4-二氟苯氧基）_5_(3_甲氧基丙硫烷基） °比°定-2-基胺基]终驗甲猜 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（37c)所得到之化 合物（0.54 g，1.00 mm〇i)，得到作為淡黄色固體物質之 標題目的化合物（276 mg，65 %)。

!H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.72 (1Η, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, brs), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.20 (1H, dt, J =13.7，4.4 Hz)，7.07-7.03 (1H，m), 7.02-6.96 (1H，m), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.43 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (2H, quint, J = 7.4 Hz)。 (43b)[3-(2,4 -一氟笨氛基）-5_(3 -甲氧基丙疏烧基）0比 口定-2·基]-[5·(1Η-®。坐-5-基比。定-2,基]胺 與實施例（1 e)同樣方式，自實施例（43a)所得到之化 合物（27 5 mg，0.64 mmol) ’得到作為淡黃色固體物質之 標題目的化合物（226 mg，75 %)。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.22 (1Η, brs), 8.88 (1H，d，J = 2.3 Hz)，8.34 (1H，dd, J = 9.〇，2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 7.41 (1H, dt, J = 14.2, 4.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.18 (3H，s)，2.90 (2H，t，J = 7.2 Hz)，1.7i (2H，quint, j = 7·ι

Hz); MS (FAB, m/z): 472 (M + H)+ 〇 -135- 201247649 (實施例44) [3-(2，4-二氟苯氧基）-5-(3 -曱氧基_l-曱基丙硫烷基） 0比咬-2-基]-[5-(1Η -四峰-5-基）n比咬-2-基]胺

(44a)6-[5-(3 -甲氧基―卜曱基丙硫烷基）_3_(2,4_二氟 苯氧基）0比啶-2-基胺基]菸鹼甲腈 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（37c)所得到之化 合物（1.62 g，3.0 mmol)，得到作為淡黄色油狀物質之標 題目的化合物（4 1 8 mg，32 %)。 'H-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 8.74 (1H，d，J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, brs), 8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.20 (1H, dt, J =13.7, 4.4 Hz), 7.06-6.95 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.53-3.41 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.16-3.11 (1H, m), 1.81-1-67 (2H, m)，1.22 (3H, d，J = 6.7 Hz)。 (44b)[3-(2,4-二氟笨氧基）·5_(3_曱氧基曱基丙硫 烷基）吡啶-2-基]-[5-(1 Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺 與實施例（1 e)同樣方式，自實施例（44a)所得到之化 合物（163 mg，0.3 8 mmol)，得到作為淡黄色固體物質之 標題目的化合物（128 mg，69 %)。 ]H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.12 (1Η, brs), 8.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.33 (2H, d, J = 1.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59-7.53 (1H, m), 7.44 (1H, dt, J = 14.1, 4.6 -1 36-

201247649 Ηζ)，Ί .22-1ΛΊ (1Η, m), 7.15 (1H, d5 J = 1.6 Hz), 3.45-3.34 (2H, m), 3.21-3.13 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.70-1.59 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.7 Hz); MS (FAB，m/z): 486 (M + H)+。 (實施例45) 3-{6-[3-(2,4-二氟苯氧基）-5_(3-甲氧基丙硫烷基）。比 啶-2-基胺基]吡啶-3-基}_4H-[l，2,4]»f二唑-5-酮

(45a)6-[3-(2,4·二氟苯氧基-甲氧基丙硫烷基） 。比唆-2-基胺基]-N-經基3-°比》定甲脒 與實施例（39a)同樣方式，自實施例（43a)所得到之化 合物（497 mg，1.16 mmol)，得到無色油狀物質之標題目 的化合物之粗產物（540 mg，1 〇〇 %)。 (451))3-{6-[3-(2,4-二氟苯氧基）_5_(3_曱氧基丙硫烷 基）°比咬-2-基胺基]吼咬-3-基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮 與貫施例（39b)同樣方式，自實施例（45a)所得到之化 合物（540 mg，1.16 mmol)，得到作為無色固體物質之標 題目的化合物（2 9 3 m g，5 1 %)。

!H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.0 (1H, brs), 9.34 (1H, brs), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.1, 3.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.56-7.50 (1H, m), 7.39 (1H, dt, J = 14.2, 4.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.15 (1H, m), 3.35 (2H, t, J -137- 201247649 =6.1 Hz), 3.18 (3H，s)，2.90 (2H，t，J = 7.2 Hz)，1.75-1.68 (2H，m); MS (FAB，m/z): 488 (M + H)+ 〇 (實施例46) 3-{6-[3-(2,4 - 一氟笨氧基）-5-(3-甲氧基-1-曱基丙硫 烧基）°比°定-2-基胺基]吼咬-3-基}-4Η-[1,2,4]号二。坐-5-酮

(4 6 3)6-[3-(2,4-二氤苯氧基）_5_(3-甲氧基-1_曱基丙 硫烧基）°比咬-2-基胺基]_n -經基3 -»比咬甲脒. 與實施例（39a)同樣方式，自實施例（44a)所得到之化 合物（254 mg，0.59 mmol)，得到作為無色油狀物質之標 題目的化合物之粗產物（279 mg，99 %)。 (4613)3-{6-[3-(2,4-二氟苯氧基）_5_(3-甲氧基_1-曱基 丙硫烷基）°比啶-2-基胺基]吡啶-3_基}·4Η_[ι，2,4]嘮二唑 -5 -酮 與實施例（39b)同樣方式，自實施例（46a)所得到之化 合物（27 9 mg，0.61 mm〇1)，得到作為無色固體物質之標 題目的化合物（185 mg，60 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.0 (1Η, brs), 9.40 (1H, brs), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.9

Hz)，8.13 (1H，dd，J = 8.6，2.8 Hz)，8.12 (1H，d，J = 2.0

Hz), 7.58-7.52 (1H, m), 7.41 (1H, dt, J = 14.1, 4.6 Hz), 7/21-7.18 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.43-3.35 -138- 201247649 (2H, m), 3.23-3.18 (1H, m), 3.16 (3H, s), l ’ y'l.62 m), 1.17 (3H, d, J = 7.1 Hz); (2H， MS (FAB，m/z): 502 (M + H)+。 (實施例47) [5-(環丙基曱硫烷基）-3-(2,4-二 ]-[5-(1Η -四。坐-5-基）°比咬-2-基]胺 苯氧基 啶-2 基

氡笨氣 (47a)6-[5-(環丙基曱硫烷基）-3-(2,4-二 °定-2-基胺基]終驗曱猜 與實施例（17a)同樣方式，自實施例（37c、6f：_ 之化 質之 得到 合物（4 6 3 mg，0.8 6 mmol)，得到作為淡黄多 只巴油狀物 標題目的化合物（213 mg，61 %)。 W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 8.71 ΠΗ 心 5 ddj J = 9.0 0.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.25 rm 、 ’ UH> s), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.0 2 4 h、 5 ^ Hz), 7.19 (1H, dt，J = 9.0, 5.5 Hz)，7.06-6.94 (3H，m), 2.70 (2h d J = 7.0 Hz)，0.99-0.86 (1H，m)，0.55.0 5〇 (2H，爪）’ 0.17-0.13 (2H, m); ’ MS (FAB，m/z): 411 (M + H)+ 〇 (47b)[5-(環丙基甲硫烧基）-3-(2,4-二氟苯氧基）D比啶 -2-基]-[5-(1 Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺 與實施例（1 e)同樣方式’自實施例（47a)所得到之化 合物（213 mg，0.5 2 mmol)，得到作為淡黃色固體物質之 標題目的化合物（141 mg，60 %) »

-139- C 201247649 j-NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ: 9.23 (1H，s), 8.88 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.33 (2H, dd? J = 9.0, 2.4 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56-7.50 (1H, m), 7.40 (1H, dt, J = 9.0, 5.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20-7.14 (1H, m), 2.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 0.96-0.88 (1H, m), 0.49-0.44 (2H, m), 0.17-0.13 (2H, m); MS (FAB, m/z): 454 (M + H)+。 (實施例48) [5 -乙基-3-(2,4-二氟苯氧基）°比啶-2-基]-[5-(1 H-四唑 -5-基）。比。定-2-基]胺

(48a)6-[5-溴-3-(2,4-二氟苯氧基）吼啶-2-基胺基]菸 驗甲猜 與實施例（Id)同樣方式，自實施例（3 7b)所合成之2-胺基-5-溴- 3-(2,4-二氟苯氧基）°比啶（1.5 g，5·0 mmol)， 得到標題目的化合物（0.62 g，3 1 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.69 (1Η, s), 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.24-8.23 (1 H, m), 8.14 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55-7.50 (1 H, m), 7.45-7.38 (2H，m)，7.19-7.14 (1H，m)。 (48b)6-[5 -乙基-3-(2,4-二氟苯氧基）吼啶-2-基胺基] 於驗曱腈 -140- 201247649 氮氣流下，將實施例（48a)所得到之化合物（0.30 g， 0_74 mmol)及[ι，ι'_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀（π)二 氣曱炫加成物（30 mg，0.037 mmol)溶解於14-二脅烧（5 mL) ’滴入l.〇9M之二乙基辞己烷溶液（1.4 mL)，於室溫 下授拌1小時。進一步加熱回流2小時。藉由飽和食鹽 水使反應停止後，以乙酸乙酯萃取，將所得到之有機層 以無水硫酸鈉乾燥後’減壓下予以濃縮而得到殘渣。將 所得到之殘渣以矽膠管柱層析（二氣甲烷-甲醇）予以精製 ’得到標題目的化合物（0.24 g, 92。/〇)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.40 (1Η, s), 8.60 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.06 (1H, dd5 J = 9.0, 2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 7-52-7.46 (1H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 2.55 (2H，q，J = 7.8 Hz), 1.12 (3H，t，J = 7.8 Hz)。 (48〇)[5-乙基-3-(2,4-二氟苯氧基）。比0定-2-基 ]-[5-(lH -四。坐-5-基）D比咬-2-基]胺 與實施例（1 e)同樣方式，自實施例（48b)所得到之化 合物（0.12 g，0.34 mmol)，得到標題目的化合物（91 mg ，68 0/〇) 〇 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.03 (1Η, brs), 8.84 (1H, s), 8.31-8.28 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, S), 7.54-7.49 (1H, m), 7.38-7.3 3 (1 H, m), 7.18-7.14 (!H, m), 7.10 (1H, s), 2.58-2.53 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.8 Hz)； -14 1- 201247649 LCMS (ESI，m/z): 3 96 (M + H) +，滯留時間：1.9 分鐘 ο (實施例49) 3-{6-[5-乙基-3-(2,4-二氟苯氧基比啶_2_基胺基]。比 咬-3-基}-4Η-[1，2,4]号二唾-5-綱

(49a)6-[5-乙基-3-(2,4-二氟苯氧基）吼啶_2_基胺基〕 與貫施例（39a)同樣方式，自實施例（48b)所得到之化 合物（0.12 g，0.3 4 mmol),得到標題目的化合物之粗產 物（0.10 g，78 %)。 (491))3-{6-[5-乙基_3-(2,4-二氟苯氧基）。比啶-2_基胺 基]。比啶-3-基} -4H- [1，2,4]嘮二唑-5-酮 與實施例（39b)同樣方式’自實施例（49a)所得到之化 合物（0· 1 0 g，0_26 mmol)，得到標題目的化合物（76 mg ，72 %)。 !H-NMR (DMSO-d6} 400 MHz) δ: 12.9 (1Η, brs), 9.15 (1H，s)，8.58 (1H，s)，8.10 (1H，d，J = 8.8 Hz), 8.07-8.05 (1H，m)，7.99 (1H，s)，7.53-7.48 (1 H，m)，7.35,7.30 (1 H， m)，7.16-7.13 (1H，m)，7.10 (1H，s)，2.57-2.52 (2H，q，J = 7.3 Hz)，1.12 (3H，t，J = 7 3 Hz); LCMS (ESI，m/z): 412 (M + H) +，滯留時間：2.0 分鐘 -1 42- 201247649 (實施例50) 3-{6-[3-(3,4-二氟苯氡基、 礼丞）-5-(3-甲氧基丙硫烧其、 0比。定-2-基胺基]吼唆-3-基卜4η_γι 土 '[1，2,4]喝二。坐-5-酮

(50a)6-[3-(3,4-二氟笨氧旯 #1)-5-(3 -曱氧基丙硫炊其、 口比啶-2-基胺基]-N-羥基3-吡咬甲肺 土 如實施例（39a)同樣方式，自 目貫施例（28a)所得到之化 合物（0.19 g，0.44 mmol)，得刊加 ' j ‘題目的化合物之粗產 物（0 · 1 7 g，8 5 %)。 座 (50b)3-{6-[3-(3,4-二氟苯氧其 _ -甲氧基丙硫烧 基）吡啶-2-基胺基]吡啶_3_基卜4h U，z，4]$二峻- 5- _j 與實施例（39b)同樣方式，自警 S貫她例（50a)所得到之化 合物（0.17 g，0.37 mmol)，得到抨 喊目的化合物（0.14 g ，79 %) 。 1 2 3 4 5 -143- 1 H-NMR(DMSO-d6, 4〇〇ΜΗζ)δ： 12.9(1H brs) 9 27 2 (1H，S)，8.59(1H，dd，J = 2.0,0.8Hz) 8 i4(’iHdj = 3 2.0 Hz)，8.09 (1H，d，J = 1.8 Hz)，8.08 (1Ji，d，】=2 〇 Hz) 7.52-7.45 (1H，m)，7.40 (1H，d，J = 2‘4 Hz)，7 32 (1H ddd，J = 11.7，6.7，2.7 Hz)，6.98-6.94 (iH，m) 3 37 (2H t, J = 5.9 Hz), 3.19 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.〇 Hz) 4 1.77-1.70 (2H, m); 5 LCMS (ESI, m/z): 488 (M + H)，滞留時間.2 i 分鐘 201247649 (實施例51) [3_(4_氣苯氧基）~5_(3-甲氧基-1-甲基丙硫烷基）吼啶 -2-基]-[5-(1Η-四。坐·5_基）。比。定_2·基]胺

(5 1a)6-[5-(3 -甲氡基]•甲基丙硫烧基）·3 (4氣苯氧 基）0比咬-2-基胺基]終驗甲猜 與貫她例（17a)同樣方式，自實施例（26b)所得到之化 合物（1.20 g’ 2.30 mm〇1)，得到作為淡黄色油狀物質之 標題目的化合物（165 mg，I?%)。 H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.74 (1Η, d, J = 9.0

Hz)，8.54 (1H，d，J = 1.6 Hz), 8.25 (1H，brs)，8.12 (1H，d， J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.16-7.04 (5H, m), 3.53-3.41 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.17-3.11 (1H, m), 1.81-1.67 (2H，m), 1.23 (3H，d，J = 7.0 Hz)。 (51b)[3-(4-氟苯氧基）-5-(3 -曱氧基-1-甲基丙硫烷基 )吡咬-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）η比咬-2-基]胺 與實施例（le)同樣方式，自實施例（5 1 a)所得到之化 合物（1 65 mg，0 _ 3 9 mmo 1)，得到作為淡黄色固體物質之 標題目的化合物（125 mg，67 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.88 (1Η, brs), 8.86 (1H, brs), 8.35-8.31 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33-7.20 (5H, m), 3.44-3.37 (2H, m), 3.19-3.14 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.70-1.62 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz); MS (FAB，m/z): 468 (M + H)+。 -1 44-

201247649 (實施例52) [3-(2,4-二氟苯氧基）_5_(4曱氧基丁基）^比啶-2_基 ，-(^-(^-四唑^-基^比啶-厂基^胺

(52a)2-胺基_3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(4-曱氧基丁 -1- 炔基）°比咬 氮氣流下’將實施例（37b)所得到之2_胺基_5_溴 -3-(2,4 - 一 氟本乳基比。定（602 mg，2.0 mmol)、3-丁炔基 甲基喊（235 mg，2.8 mmol)、10%鈀碳觸媒（含水分 52%)(205 mg)、破化銅（38 mg ’ 0_2 mmol)、三苯基膦（53 mg，0.2 mmol)、及二異丙基胺（〇34ml，24 mm〇l)溶解 於N，N-二甲基乙醯胺與水（1〇 : i)之混合溶劑（12 ml)，於 8〇°C下攪拌8小時。將反應液以矽藻土過濾後，注入於 飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取，將萃取液依序以 水、食鹽水予以洗淨β將所得到之有機層以無水硫酸納 乾燥後，減壓下予以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣 以石夕耀管柱層析（己烧：乙酸乙酯=2 : 1)予以精製’得 到作為淡黄色固體物質之標題目的化合物（407 mg ’ 67 %)。 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 7.91(1H, s), 7.12-7.07 (1Η, m), 7.01-6.97 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 6.79 (1H, s), 4.88 (2H, brs), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39 (3H, s), 2·64 (2H，t, J = 6_8 Hz) o -145- 201247649 (52b)2-胺基_3_(2,4_二氟苯氧基）5_(4_甲氧基丁基） 吡啶 氫氣流下，於實施例（52a)所得到之化合物（4〇6 mg ，之甲醇溶液（8ml)中，添加ι〇%鈀碳觸媒 mg)，於室溫下攪拌2小時。將反應液以碎藻土過渡，得 到作為無色油狀物質之標題目的化合物（387 mg，1〇〇%) 〇 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 7.60 (1H，s)，7.09 (1H, dt, J = 13.6, 4.5 Hz), 7.03-6.98 (1 H, m), 6.94-6.89 (1H, m), 6.73 (1H, s), 5.22 (2H, brs), 3.37-3.34 (2H, m), 3.3l (3H，s)，2.47-2.44 (2H，m), 1.57- 1.53 (4H，m)。 (52c)6-[3_(2,4-二氟苯氧基）·5_(4 -甲氧基丁基）。比。定 _2 -基胺基]於驗甲腈 與貫施例（4d)同樣方式，自實施例（52b)所得到之化 合物（3 8 6 mg，1.2 5 mmol)，得到作為淡黄色固體物質之 標題目的化合物（368 mg，72 %)。 H-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 8.71 (1H，d，J = 9.〇

Hz), 8.53 (1H, s), 8.18 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.〇5 2.3 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 13.6, 4.5 Hz), 7.06-7.00 (in, m), 6.97-6.95 (1H, m), 6.76 (1H, s), 3.37 (2H, t5 J = 6.1 Hz), 3.31 (3H} s)5 2.53 (2H, t, J = 7.〇 Hz), 1.60- 1.57 (4H, m) 〇 (52(1)[3-(2,4-二氟笨氧基）-5_(4_曱氧基丁基）0比啶_2_ 基]-[5-(lH-四唑-5·基比啶_2_基]胺

-146- 201247649 與實施例（1 e)同樣方式，自實施例（52c)所得到之化 合物（3 68 mg ’ 0_90 mmol) ’得到標題目的化合物（316 mg ’ 78 %)。 JH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.00 (1Η, brs), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.24 (1H，d，J = 8·6 Hz)，7·97 (1H，d，J = 1.9 Hz)，7·53 (1H，dt, J = 11.2, 4.3 Hz), 7.39-7.33 (1 H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.19 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 5.7 Hz), 1.55-1.46 (4H, m); MS (ESI，m/z): 454 (M + H)+。 (實施例5 3) [3-(4-氟苯氧基）-5-(4-甲氧基丁基）n比啶-2-基 ]-[5 - (1 Η -四唑-5 -基）°比》定-2 -基]胺

(53 a)2-胺基-3-(4-氟苯氧基）-5-(4-曱氧基丁-1-炔基） 0比°定 與實施例（52a)同樣方式，自實施例（13c)所得到之 2 -胺基-5->臭-3-(4 -氟苯氧基）η比咬（566 mg，2.0 mmol)，得 到作為淡黄色固體物質之標題目的化合物（312 mg，55 % )。 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 7.92 (1Η, s), 7.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 9.1, 4.6 Hz), 6.91 (1H, s), 4·82 (2H, brs), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39 (3H, s), 2.64 (2H，t, J = 6,6 Hz)。 -147- 201247649 '(4-曱氧基丁基）。比啶

mmol) ’得到作為淡黃色油狀物質之 標題目的化合物（307 mg，97 %)。 (5 31))2-胺基-3-(4-氤苯氧基）_5 與實施例（5 2 b)同樣方式，自實 ]H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ： :7.69 (1Η，d, J = 1.9

2.48-2.45 (2H，m)，1.59- 1.55 (4H, m)。 (5 3〇6-[3-(4-氟苯氡基）-5-(4-甲氧基丁基）0比啶_2_基 胺基]菸鹼曱腈 與實施例（4d)同樣方式’自實施例（53b)所得到之化 合物（3 0 7 mg，1.06 mmol)。得到作為無色固體物質之標 題目的化合物（273 mg，66 %)。 •H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.72 (1Η, d, J = 8.9

Hz)，8.51 (1H，d，J = 2.3 Hz), 8.15 (ih，brs)，7.90 (1H，d， J = 1.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 1.9 Hz), 3.37 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.31 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.60- 1.58 (4H, m)。 (53d)[3-(4 -氟苯氧基）-5-(4-甲氧基丁基）。比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺 與實施例（1 e)同樣方式’自實施例（5 3 c)所得到之化 合物（272 mg，0.69 mmol) ’得到標題目的化合物（30 1 mg ，100 %)。 -148- 201247649 !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.84 (1H, brs), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J — 9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7 29-7 25 (2H，m)，7.18-7.14 (2H, m), 7.15 (1H，d, J = 1.9 jjz) 3 31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.20 (3H，s), 2.54 (2H，t’ J = 7.8 Hz)， 1.55- 1.49 (4H, m); MS (ESI, m/z): 436 (M + H)+ ° (實施例54) [5-(2-環丙基乙基）-3-(4-氟苯氧基）n比咬_2基 ]-[5-(1Η -四唑-5-基）°比咬-2-基]胺

(54a)2-胺基- 5-(環丙基乙炔基）-3-(4 -氟苯氧基）。比。定 與實施例（52a)同樣方式，自實施例（13c)所得到之 2-胺基-5-溴- 3-(4 -氟苯氧基）°比咬（770 mg，2.72 mmol)與 環丙基乙炔（252 mg，3.81 mmol)，得到作為褐色油狀物 質之標題目的化合物（475 mg，65 %)。

!H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7.90 (1Η, d, J = 1 5 Hz), 7.09-7.04 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 6.89 (1H, d, J =1.5 Hz), 4.81 (2H, brs), 1.42-1.36 (1H, m), 0.85-0.81 (2H, m), 0.78-0.72 (2H, m)。 (54b)2 -胺基- 5- (2-環丙基乙基）-3-(4-氟苯氧基）。比。定 與實施例（52b)同樣方式，自實施例（54a)所得到之化 合物（474 mg，1.77 mmol) ’得到作為無色油狀物質之標 題目的化合物（464 mg，97 %)。 -149- 201247649 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 7.72 (1H， s), 7.07-7.04 (2H, m), 6.98-6.95 (2H, m), 6.85 (1H, s), 4.58 (2H, brs), 2.55 (2H, t, J — 7.5 Hz), 1.41 (2H, q, J = 7.1

Hz), 0.66-0.63 (1 H, m), 0.42-0.39 (2H, m), 0.03-0.00 (2H，m)。 (54c)6-[5-(2-環丙基乙基）-3-(4-氟笨氧基）n比唆-2-基 胺基]於驗甲腈 與實施例（4d)同樣方式’自實施例（54b)所得到之化 合物（464 mg ’ 1.70 mmol)，得到作為無色固體物質之標 題目的化合物（357 mg，56 %)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.73 (1Η, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.14 (1H, brs), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 2.62 (2H, t5 J = 7.6 Hz), 1.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 0.66-0.60 (1H, m), 0.43-0.39 (2H, m)，0.03-0.00 (2H，m)。 (54d)[5-(2-環丙基乙基）-3-(4-氟苯氧基）D比啶-2_基 ]-[5-(1Η -四吐-5-基）0比淀-2-基]胺 與實施例（1 e)同樣方式’自實施例（5 4 c)所得到之化 合物（3 56 mg，0·95 mmol)，得到標題目的化合物（396 mg ，100 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.85 (1Η, brs), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.23 (1H，d，J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d，J = 1.6 Hz), 7.29-7.25 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.18-7.14 (2H, m), 2.62 -150- 201247649 (2H，t，J = 7.6 Hz), 1.43 (2H，q，J = 7.1 Hz)，0.68-0.64 (1H, m), 0.39-0.34 (2H, m), 0.04-0.00 (2H, m); MS (ESI, m/z): 418 (M + H)+。 (實施例55) [5-(2-環丙基乙基）-3-(2,4-二氟苯氧基）<j比咬-2 -基 ]-[5-(1Η·四唑-5-基）吼啶-2-基]胺

(55a)2-胺基- 5- (環丙基乙块基）-3-(2,4 -二氟苯氧基） 。比α定 與實施例（52a)同樣方式，自實施例（37b)所得到之 2-胺基-5·溴- 3-(2，4-二氟笨氧基）》比啶（602 mg，2.0 mmol) 與環丙基乙炔（185mg，2.0mmol)，得到作為淡黃色固體 物質之標題目的化合物（5 3 7 m g，9 4 %)。 j-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7.88 (1H, d，J = 1.9 Hz), 7.09 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.01-6.96 (1H, m), 6.92-6.87 (1H，m)，6.76 (1H，d，J = 1.9 Hz), 4.88 (2H， brs), 1.42-1.35 (1 H, m), 0.85-0.79 (2H, m), 0.78-0.72 (2H，m)。 (55b)2 -胺基-5-(2-環丙基乙基）-3-(2，4-二氟苯氧基） 0比咬 與實施例（52b)同樣方式，自實施例（55a)所得到之化 合物（5 3 6 mg ’ 1.87 mmol)，得到無色固體物質之標題目 的化合物（491 mg，90 %)。 -15 1- 201247649 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7.71 (1H, s), 7.06 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 7.04-6.98 (1H, m), 6.93-6.90 (1 H, m), 6.74 (1H, s), 4.71 (2H, brs), 2.55 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 0.65-0.63 (1H, m), 0.43-0.38 (2H，m), 0.03-0.00 (2H，m) » (5 5〇6-[5-(2-環丙基乙基）-3-(2,4-二氟苯氧基）"比啶 -2-基胺基]菸鹼甲腈 與實施例（4d)同樣方式，自實施例（55b)所得到之化 合物（490 mg ’ 1.69 mmol)，得到作為無色固體物質之標 題目的化合物（302 mg，46 %)。 !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.72 (1Η, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.2, 2.4 Hz), 7.16 (1H, dt, J =13.8, 4.5 Hz), 7.05-7.00 (1H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 0.62-0.60 (1H, m), 0.42-0.37 (2H, m), 0.01-0.02 (2H，m)。 (5 5d)[5-(2·環丙基乙基）-3-(2,4-二氟苯氧基）〇比啶-2-基]-[5-(lH -四0坐-5-基）吼咬-2-基]胺 與實施例（1 e)同樣方式，自實施例（55c)所得到之化 合物（302 mg，0.77 mmol)，得到標題目的化合物（314 mg ，94 %)。 !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.00 (1Η, brs), 8.86 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57-7.51 -152- 201247649 (1H, m), 7.37 (1H, dt, J = 14.2, 4.5 Hz), 7.21-7.15 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 0.67-0.63 (1H, m), 0.39-0.34 (2H, m), 0.04-0.00 (2H, m); MS (ESI, m/z): 436 (M + H)+。 (實施例56) [3-(2,4-二氟笨氧基）_5_戊基17比11定-2_基]_[5_(111_四0坐 -5-基）°比啶-2-基]胺

(56 3)2-胺基-3-(2,4-二氟苯氧基）_5_(戊_1_炔基）11比啶 與實施例（52a)同樣方式，自實施例（37b)所得到之 2-胺基-5-漠-3-(2,4-二氟苯氧基）》比啶（6〇211^，2.〇111111〇1) 與1-戊炔（191 mg，2.8 mmol) ’得到作為淡黄色固體物 質之標題目的化合物（570 mg，99 %)。 H-NMR (CDCI3, 5 Ο Ο ΜΗζ) δ: 7 9 0 (1H s) 7.13-7.07 (1H, m), 7.00-6.96 (1H, m), 6.92-6.86 (1H, m), 6.78 (1H, s), 4.87 (2H, brs), 2.32 (2H, t J = 7 1 Hz) 1.60-1.54 (2H，m)，1.00 (3H，t，J = 7.6 Hz)。 (561))2-胺基-3-(2,4-二氟苯氧基）_5_戊基。比〇定 與實施例（52b)同樣方式，自實施例（56a)所得到之化 合物（569 mg’ 1_97 mmol)，得到作為無色油狀物質之標 題目的化合物（300 mg，52 %)。 -1 53- 201247649 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7.60 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.03-6.98 (1H, m), 6.93-6.89 ( 1H, m), 6.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.14 (2H, brs), 2.42 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.52-1.44 (2H, m), 1.32-1.22 (4H，m)，0_86 (3H，t，J = 7.1 Hz)。 (56c)6-[3-(2,4-二氟苯氧基）-5-戊基吼啶-2-基胺基] 菸鹼甲腈 與實施例（4d)同樣方式，自實施例（56b)所得到之化 合物（299 mg，1.02 mmol)，得到作為無色固體物質之標 題目的化合物（224 mg，55 %)。 'H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.71 (1Η, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, s), 8.17 (1H, brs), 7.88-7.87 (2H m) 7 15 (1H，dt，J = 12.6, 4.5 Hz), 7.04-7.00 (ih，爪），6.96-6.93 (1H，m)，6.74 (1H，s)，2.49 (2H，t，J = 7.8 Hz)，i 531 49 (2H，m)，1.32- 1.26 (4H，m)，0.87 (3H，t，J = 7 j Hz)。 (56d)[3-(2,4-二氣笨氧基）_5_戊基d比啶_2基 ]-[5 - (1 Η -四唑-5 -基）吼啶-2 -基]胺 與實施例（le)同樣方;式，自實施例（56c)所得到之化 合物（223 1^，0.57111111〇1)，得到標題目的化合物（2131^ ，86 %)。 •H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ· Q 〇π η Ττ ;ϋ· (1Η, brs), 8.85 (1Η, d, J = 1.6 Hz), 8.30 (1Η, dd, J = 〇 〇 ， S.8，2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J (1H，m)，7.36 (1H，dt，J = 14.1，4.5 2·0 Hz), 7.56-7.50 Hz), 7.19,7.15 (in, m), 7.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.52 (2H, t> ; = ?>〇 Hz)> -154- 201247649 1.54-1.48 (2H, m), 1.31-1.18 (4H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.1 Hz); MS (ESI，m/z): 438 (M + H)+。 (實施例57) [3-(4-氟苯氧基）-5-(三氟甲基）吼啶-2-基]-[5-(1 H-四 。坐-5 -基）**比σ定-2 -基]胺

(57a)[3-(4-氟苯氧基）-5-(三氟甲基）吼啶-2-碳化腈 自4-氟苯酚（0.67 g，6.0 mmol)以實施例（38 a)同樣方 式，得到標題目的化合物（1.6 g，93 %)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.66-8.64 (1Η, m), 7.34 (1H, s), 7.23-7.19 (2H, m), 7.16-7.12 (2H, m). (57b) [3-(4 -氟苯氧基）-5-(三氟曱基）。比啶-2-羧酸醯 胺 自實施例（57a)所得到之化合物（1.55 g，5.5 mmol) 以實施例（3 8b)同樣方式，定量得到標題目的化合物。未 進行進一步精製，而使用於下一步驟。 (57c)2-胺基-[3-(4-氟苯氧基）-5-(三氟甲基）吼啶 自實施例（57b)所得到之化合物（1.7 g，5.5 mmol)以 實施例（1 c)同樣方式，得到標題目的化合物（1.3 g， 85%) 0 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.08 (1Η, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 7.13-7.08 (2H, m), 7.04-6.99 (3H, m), 5.14 (2H, brs). -155- 201247649 (5 7d)6-[3-(4-氟苯氧基）-5-(三氟曱基）。比啶-2-基胺 基]於驗曱猜 自實施例（5 7 c)所得到之化合物（1.2 g，4 · 3 mm ο 1)以 實施例（Id)同樣方式，得到標題目的化合物（0.90 g， 56 %)。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.76 (1Η, s), 8.73 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 5.48-5.47 (1H, m), 8.28 (1H, dd, J = 0.8, 9.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.24 (4H, m). (57e)[3-(4-氟苯氧基）-5-(三氟曱基）。比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）《比啶-2-基]胺 自實施例（5 7 d)所得到之化合物（0.7 0 g，1 · 9 m m ο 1) 以實施例（1 e)同樣方式，得到標題目的化合物（0 ·4 1 g， 5 2 %)。 'H-NMR (DMSO-d6j 500 MHz) δ: 9.47 (1Η, brs), 8.93 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.47-8.44 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34-7.27 (4H, m). LCMS (ESI，m/z): 418 (M + H) +，滯留時間：2.0 分鐘 ο (實施例58) [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-環丙基吼啶-2-基]45-(111-四 坐-5 -基）°比°定-2 -基]胺 -1 56- 201247649

(58 a)2-胺基-3-(2，4-二氟苯氧基）-5-環丙基°比啶 將實施例（37b)所得到之2-胺基-5-溴-3-(2,4-二氟苯 氧基）〇比咬（0.30 g，1.0 mmol)溶解於甲苯-水（1 0:1， v/v ’ 6.6 mL)，氮氣環境下，添加環丙基爛酸（〇. 17 g，2 mmol) 、碳酸鈉（0.32 g，3 mmol)、四（三笨基膦）鈀（0)(0.12 g ’ 〇. 1 mmol)，加熱回流7.5小時。將反應液注入於飽和 氣化敍水溶液並以乙酸乙醋卒取’將萃取液依序以水、 食鹽水予以洗淨。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥 後’減壓下予以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘洁以石夕 膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）予以精製，得到標題目的化 合物（0.1 8 g，70 °/〇)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7.68 (1Η, d5 J = 1 6 Hz), 7.04-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (lH, m), 6.59-6.57 (1H, m), 4.60 (2H, brs), 1.77-1.70 〇H, m), 〇.87-〇.82 (2H, m), 0.52-0.48 (2H, m). (58b)6-[3-(2,4-一氟本氧基）_5_環丙基呢咬_2_基胺 基]於驗曱腈 自實施例（58a)所得到之化合物（017 g ’ 〇 65 mmQi) ’以實施例（id)同樣方式，得到標題目的化合物（〇 i2 g ，49 %) 〇 !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ： 9.41 (ιΗ s) 8 5 (1Η, s), 8.06-8.04 (1 Η, m), 7.95 (1Η, s), 7.86 (1Η, d, -157- 201247649 =8.8 Hz), 7.50-7.46 (1H, m), 7.28-7.23 ( 1H, m)， 7.13-7.09 (1H, m), 6.96 (1H, s), 1.95- 1.89 ( 1H, m), 0.95-0.91 (2H, m), 0.67-0.64 (2H, m). (58c)[3-(2,4-二氟苯氧基）-5-環丙基。比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺 自實施例（5 8 b)所得到之化合物（0.1 1 g，0.3 0 m m ο 1) ，以實施例（1 e)同樣方式，得到標題目的化合物（43 mg ，35 %)。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.92 (1Η, brs), 8.81 (1H，dd，J = 0.8, 2.4 Hz)，8.26 (1H，dd，J = 2.4，8.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53-7.47 (1H, m), 7.33-7.27 ( 1H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 1.94-1.88 ( 1 H, m), 0.94-0.89 (2H, m), 0.66-0.62 (2H, m). MS (ESI，m/z): 408 (M + H)+。 (實施例59) [3-(2-氯-4-氟苯乳基）-5-(二氟曱基）。比。定-2-基 ]-[5-(1^1-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺

(59a)[3-(2-氯-4-氟苯氧基）-5-(三氟曱基）。比啶-2-碳 化腈 自2-氯-4-氟苯酚（0.73 g，5.0 mmol)以實施例（38a) 同樣方式，得到標題目的化合物（1.5 g，93 %)。 -1 58-

S 201247649 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.67 (1H， s)， 7.35-7.33 (1H, m), 7.28-7.26 (1H, m), 7.16-7.14 (2H, m). (59b)[3-(2-氣-4-氟苯氧基）-5-(三氟甲基）。比啶-2-羧 酸醯胺 自實施例（5 9 a)所得到之化合物（1 · 5 g，4 · 6 m m ο 1)以 實施例（3 8b)同樣方式，定量得到標題目的化合物。未進 行進一步精製，而使用於下一步驟。 (59c)2-胺基-[3-(2-氣-4-氟苯氧基）-5-(三氟甲基）°比 啶 自實施例（59b)所得到之化合物（1 .5 g，4.3 mmol)以 實施例（lc)同樣方式，得到標題目的化合物（0.69 g， 52 %)。 !H-NMR (CDCI3, 500 MHz) δ: 8.09 (1Η, s), 7.29-7.27 (1H, m), 7.12-7.04 (2H, m), 6.82 (1H, s), 5.20 (2H, brs). (59d)6-[3-(2-氯-4-氟苯氧基）-5-(三氟甲基）。比啶-2-基胺基]於驗曱猜 自實施例（5 9 c)所得到之化合物（0.6 9 g，2 · 2 5 m m ο 1) 以實施例（1 d)同樣方式合成，進一步藉由添加乙醚-己烷 混合溶劑使懸濁，濾取固體並予以精製，得到標題目的 化合物（0.71 g，77 %)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.80 (1Η, d, J = 9.0 Hz), 8.58 (1H, d3 J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, brs), 8.32 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.7, 7.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 7.15-7.10 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz). -159- 201247649 (5 9e) [3-(2-氯-4-氟苯氧基）-5-(三氟曱基）°比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）°比啶-2-基]胺 自實施例（5 9 d)所得到之化合物（0.7 1 g，1.7 m m ο 1) 以實施例（1 e)同樣方式，得到標題目的化合物（0.3 2 g， 42 %)。 !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.54 (1Η, brs), 8.95 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.48-8.39 (2H, m), 8.41 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 3.1, 8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 3.1, 8.2, 11.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.0 Hz). LCMS (ESI，m/z): 452 (M + H) + ,滯留時間：2·1 min ο (實施例60) [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(三氟曱基）吼啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺

(60 a) [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(三氟曱基）吼啶-2-碳 化腈 自 3,4 -二氟苯紛（0.65 g，5.0 mmol)以實施例（38a) 同樣方式，得到標題目的化合物（1.4 g，92 %)。 ^-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8.70 (1Η, s), 7.40 (1H, s), 7.35-7.29 (1H, m), 7.06-7.02 (1H, m), 7.92-7.90 (1H, m). -160- 201247649 (60b)[3-(3,4-- 酸醯胺 氟笨氣基 _5_(三氟曱基）。比啶-2-羧 自貫施例⑽a)所得到之化合物(1 實施例（抓）同樣方 行進-步精製，而使用於下一步驟。 .5 g，，4.6 mmol)以 目的化合物。未進 (60c)2-胺 基-[3-(3,4、 啶 二氟苯氧基）-5-(三氟甲基）吨 自實施例（60b)所得到之化合物（14§ 42匪〇1)以

施例⑽同樣方式’得到作為含不純物之混合物之標 題目的化合物（0.67 g)。夫；隹；^、隹 止丨t也丨 | 禾進仃進一步精製，而使用於下 一步驟。 (60d)6-[3-(3,4-二氟苯氧基）(三氟曱基）〇比啶_2基 胺基]菸鹼甲腈 自實施例（60c)所得到之化合物（〇 67 g)以實施例 (1 d)同樣方式合成，進一步藉由添加乙醚-己烧混合溶劑 使懸濁，濾取固體並予以精製，得到標題目的化合物 (0.59 g，66 %)。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.79 (1Η, dd, J = 0.8, 9.0 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.36-8.35 (2H, m), 7.98-7.95 (1H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 2.4, 6.3, 10.2 Hz), 6.90-6.86 (1H, m). (6 Oe) [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(三氟曱基）°比啶-2-基 ]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺 -16 1- 201247649 自貫施例（6 0 d)所得到之化合物（〇. 5 9 g，1 · 5 m m ο 1) 以實施例（1 e)同樣方式，得到標題目的化合物（〇 .23 g， 3 5 %)。 ^-NMR (DMSO-d6j 500 MHz) δ: 9.55 (1H, s), 8.92 (1H, dd, J = 0.8, 3.1 Hz), 8.50-8.49 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J = 1.2, 9.0 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.57-7.49 (1H, m), 7.48-7.42 (1H, m), 7.09-7.05 (1H, m). LCMS (ESI，m/z)·· 43 6 (M + H) +，滯留時間：2.1 分鐘 ο (實施例6 1) [5-η-丙基- 3-(2,4-二氟苯氧基”比啶-2_基；]_[5_(ιη-四 唑-5-基）吡啶-2-基]胺

(61a)2 -胺基- 3- (2,4 -一敗苯氧基）-5-n -丙基0比咬 氮氣環境下，將實施例（37b)所得到之2-胺基-3-(2,4-二氟苯氧基）-5-溴°比啶（0.90g，3.0 mmol)、乙酸鈀（11)(67 mg，0.3 mmol)、及2-二環己基膦_2，，6，_二曱氧基聯苯 (0.25 g，〇·6 mmol)溶解於四氫呋喃（12 mL),滴入^丙 基溴化鋅（12 mL，0·5 IV[四氫呋喃溶液；Aldrich)，室溫 授拌1 8小時。反應後，藉由氣化銨水溶液使反應停止後 ，藉由乙酸乙酯予以萃取》將所得到之有機層以無水硫 酸鈉乾無後，減壓下予以濃縮而得到殘渔。將所得到之 162- 201247649 殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）予以精製，得到標 題目的化合物（0_45 g，57 %)。 !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7.67 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.06-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (1 H, m), 6.69 (1H, d, J =1.6 Hz), 4.61 (2H, brs), 2.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.56-1.46 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz). (6 lb)6-[3-(2,4-二氟苯氧基）-5-n-丙基。比啶-2-基胺 基]菸鹼甲腈 自實施例（6 la)所得到之化合物（0.44 g，1.7 mmol) ，以實施例（1 d)同樣方式合成，得到標題目的化合物（0.44 g，73 %)。 !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8.71 (1Η, dd, J = 0.8, 9.0 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.17 (1H, s), 7.88 (2H, dt, J = 2.7, 5.1 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 5.1, 8.6 Hz), 7.05-6.99 (1H, m), 6.97-6.92 ( 1H, m), 6.74 (1H, s), 2.48 (2H,t,J = 7.4Hz), 1.57-1.50(2H,m),0.90(3H,t,J = 7.4 Hz). (61c)[5-n-丙基-3-(2,4-二氟苯氧基）"比啶-2-基 ]-[5-(1Η -四0垒-5 -基）°比σ定-2 -基]胺 與實施例（1 e)同樣方式，自實施例（6 1 b)所得到之化 合物（0.44 g，1.2 mmol)，得到標題目的化合物（0.26 g， 5 3 %)。 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.04 (1Η, brs), 8.84 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 0.8, 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), -163- 201247649 7.54-7.49 (1H, m), 7.35 (1H, dt, J = 5.5, 9.0 Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 2.50-2.47 (2H, m), 1.52 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz). LCMS (ESI, m/z): 410 (M + H) + ,滯留時間：2.0 min o (實施例62) [5-(2-甲丙基）-3-(2,4-二氟苯氧基）。比啶-2-基 ]-[5-(1Η -四α坐-5-基）π比淀-2-基]胺

(62a)2-胺基-3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(2-曱丙基）吼啶 自實施例（37b)所得到之2-胺基-3-(2,4-二氟苯氧基 )-5-溴吡啶（0.90 g，3.0 mmol)、及2 -曱丙基溴化鋅 （12 m L，0 · 5 Μ四氫吱°南溶液；A1 d r i c h) ’根據與實施例（6 1 a) 同樣方法，得到標題目的化合物（0.56 g，67 %)。 ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7.64 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.05-6.95 (2H? m), 6.89-6.84 (1 H, m), 6.66 (1H, d, J =1.2 Hz), 4.61 (2H, brs), 2.29 (2H, d, J = 7.4 Hz), 1.74-1.64 (1H, m), 0.85 (6H, d, J = 6.7 Hz). (62b)6-[3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(2-曱丙基）》比啶-2-基 胺基]菸鹼甲腈 自實施例（6 2 a)所得到之化合物（0 · 5 5 g，2.0 m m ο 1) ，以實施例（Id)同樣方式合成，得到標題目的化合物（0.54 g，71 %)。 -164- 201247649 ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.18 (1H, s), 7.88 (1H，ddd，J = 0.8, 2.4, 9.0 Hz)，7.84 (1H, d，J = 2.0 Hz)， 7.15 (1H, dt, J = 5.1, 9.0 Hz), 7.04-6.99 (1H, m), 6.97-6.91 (1H, m), 6.71 (1H, s), 2.36 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.78- 1.68 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.7 Hz). (62c)[5-(2-曱丙基）-3-(2,4-二氟苯氧基）吼啶-2-基 ]-[5-(1 Η-四唑-5-基）吼啶-2-基]胺 以實施例（le)同樣方式，自實施例（62b)所得到之化 合物（0.53 g，1_4 mmol)，得到標題目的化合物（0.29 g， 48 %)。 lH NMR (DMSO-d6j 400 MHz) δ: 9.05 (1H, brs), 8.84 (1H, dd, J = 1.2, 2.4 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 7.35 (1H, dt, J = 5.5, 9.0 Hz), 7.19-7.13 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 2.39 (2H, d, J =7.0 Hz), 1.79- 1.69 (1H, m), 0.83 (6H, d, J = 6.6 Hz). LCMS (ESI, m/z): 424 (M + H) + ,滯留時間：2.1 分鐘 ο (實施例63) [5-(1-曱乙基）-3-(2,4-二氟苯氧基）。比啶-2-基 ]-[5-(1H-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺

-165- 201247649

(63a)2-胺基-3-(2，4-二說苯氧基）-5-(1-曱乙基）n比咬 自實施例（37b)所得到之2-胺基-3-(2,4 -二氟笨氧基 )-5 -漠°比唆（0.90 g，3.0 mmol)、及 2-丙基漠化鋅（12 mL ，0_5 Μ四氫呋喃溶液；Aldrich)，根據與實施例（6! a) 同樣方法’得到作為含實施例（6 1 a)化合物之混合物之標 題目的化合物（0.59 g，75 %，純度60%)。 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1.12 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.05-6.95 (2H, m), 6.89-6.85 ( 1H, m), 6.75 (1H, d, J =1.6 Hz), 4.69 (2H, brs), 2.82-2.72 (1H, m), 1.15 (6H, d, J = 7.0 Hz). (63b)6-[3-(2,4 -二 l 苯氧基）-5-(1-甲乙基）d比咬 _2_基 胺基]菸鹼甲腈 自實施例（63a)所得到之化合物（0.59 g，2.2 mmol) ’與實施例（1 d)同樣方式合成，得到作為含實施例（6 1 b) 化合物之混合物之標題目的化合物（〇 6 〇 g，7 3 %，純度 6 0%) ° LCMS (ESI，m/z): 367 (M + h) +，滞留時間：2 9 分鐘 〇 (63c)[5-(l-曱乙基）_3_(2,4·二氟苯氧基）。比啶_2基 ]-[5-(lH-eg ^ - 5-1. - 2-1. ] ^ 與貫施例（1 e)同樣方式，自實施例（63b)所得到之化 合物（0_60g，1.6 mmol)，得到作為含實施例（61c)化合物 之混合物之標題目的化合物（0.41 g，6〇 %，純度6〇%) 〇 LCMS (ESI，m/z): 410 (M + H) +，滯留時間：2.1 分鐘 -166- 201247649 (實施例64) [5-丁基-3-(2,4-二氟苯氧基）吼啶-2-基]-[5-(1 Η-四唑 -5-基）。比啶-2-基]胺

(64a)2-胺基_5_ 丁基_3_(2,4_二氟苯氧基）„比啶 氮氣流下，將實施例（37b)所合成之2_胺基_5_溴 _3_(2,4_二氟笨氧基）吡啶（0.50 g，1.66 mmol)及碳酸鈉 (351 mg ’ 3.32 mmol)溶解於水（1·6 mL)與曱苯（7 mL) ’ 滴入1M之三丁基硼二乙基醚溶液（33mL，3.3 mmol)。 進一步添加四（二苯基膦）把（3〇 mg，0.037 mmol)並於加 熱回流下授拌8小時。藉由飽和食鹽水使反應停止後， 以乙乙自曰萃取’將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 下予以濃縮而得到殘渣。將所得到之殘渣以石夕膠管柱層 析予以精製’得到標題目的化合物（269 mg，58 °/〇)。

^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7.69 (1Η, d, j = 1.6Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 6.65-6.91 (1H, m), 6.69 (iH s), 4.95 (2H，brs)，2.42 (2H，d, J = 7.8 Hz), 1.42-1.49 (2H, m), 1.24-1.36 (2H, m)，0.88 (3H, t，J = 7_4 Hz)。 (64b)6-[5-丁基-3-(2,4-二氟笨氧基"比啶_2-基胺基] 菸鹼曱腈 與實施例（Id)同樣方式，自實施例（64a)所得到之化 合物（269 mg，0.967 mmol)，得到標題目的化合物（174 4 m g，3 1 %)。 -167- 201247649 !H-NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.51-8.52 (1H, m), 8.17 (1H, s), 7.87-7.89 (2H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 6.92-7.05 (2H, m), 6.74 (1H, s), 2.50 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.46-1.55 (2H, m), 1.27-1.36 (2H，m)，0.90 (3H，t, J = 7.4 Hz)。 (64c)[5- 丁基-3-(2,4-二氟苯氧基）吼啶-2-基 ]-[5-(111-四°坐-5 -基）D比π定-2-基]胺 與實施例（1 e)同樣方式，自實施例（64b)所得到之化 合物（50 mg，0.15 mmol)，得到標題目的化合物（37 mg ，60 %)。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.04 (1Η, s), 8.84 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.28 (1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.49-7.55 (1H, m) , 7.32-7.37 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.08 (1H, s), 2.51-2.59 (2H, m), 1.48 (2H, quint, J = 7.4Hz), 1.27 (2H, hept, J = 7.4Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)； LCMS (ESI, m/z): 43 5 (M + H) +，滯留時間：2.1 分鐘 (實施例65) [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(3 -甲氧基-1-甲基丙硫烷基） 。比σ定-2-基]-[5-(1Η -四0坐-5-基）。比σ定-2-基]胺二氣乙酸鹽 將實施例（44b)所得到之化合物（101.0 mg)以島津製 作 所製造 之高壓 液體層 析系統 (SCL-10A/CTO-10AC/LC-10AD)、戴西爾化學工業製造之 Chiralpak AD-H管柱（η-己烧：乙醇：二乙基胺：三氟乙酸 -16 8- 201247649 =80 : 20 : 0 _ 1 : 0· 1，1 mL/min ’ 管柱尺寸 0.46 cm τ η , 丄.υ · χ 1 5 cm，40°C )予以分級。將波峰1 (滯留時間11.8分鐘）減壓 餾除溶劑後，於殘渣中添加水與乙酸並於室溫下授掉。 濾取生成之固體並予以水洗後，乾燥而得到標題目的化 合物（43.4 mg)。 JH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.91 (ιΗ d J = 2.4Hz)，8.38 (1H，dd，J = 2.4，9·0Ηζ)，8.30 (1H，d J = 9.0Hz), 8.12 (1H, d5 J = 2.0Hz), 7.54-7.58 (1H, m) 7.41- 7.46 (1H.，m), 7.22-7.17 (1H，m)，7.19 (1H, d， J = 4.0Hz)，3.34-3.45 (2H，m)，3.18-3.24 (1H，m)，3.i6 (3H，s), 1.49-1,72 (2H，m)，1.18 (3H，d，J = 7.0 Hz) 〇 自波峰2(滯留時間14.4分鐘）得到標題目的化合物 (4 5.3 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.91 (1Η, d, J = 2.4Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.54-7.58 (1H, m) 7.41- 7.46 (1H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 4.0Hz), 3.34-3.45 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.16 (3H，s)，1.49-1.72 (2H，m)，1.18 (3H，d，J = 7.0 Hz)。 (試驗例1) (1)GK之製備 自人類cDNA庫，經由聚合酶連鎖反應（polymerase chain reaction :以下稱為「PCR」）選殖（cloning)出編碼 人類胰臟型GK多胜肽之cDNA(GenBank Accssion No. NM_000162 human glucokinase，variantl)，導入麩胺基 -16 9- 201247649 硫S-轉移酶（以下稱做GST)融合蛋白質表現載體（〇εΧ4Τ ;(GE Healthcare Bi〇science))。將載體導入大腸菌（BL21 ;Invitrogen)，將經轉形之大腸菌於37t：下培養一晚並 回收菌體。將回收之菌體冷凍一融解後，懸浮於添加有 最終濃度1%之聚乙二醇辛基笨基謎_X(Trit〇n_x)之填酸 緩衝液，以超音波破碎機予以破碎。將均質液予以低速 離心處理（10,000Xg ; 30分鐘）後之上清液進一步予以高 速離心處理（100,000xg ; 10分鐘）並回收上清液，使用 GST融合蛋白質精製系統（大量GST純化模組（Bu丨k GST purification module) ； GE Healthcare Bi〇science)將融合 蛋白質予以精製。GK融合蛋白質分成小容量並保存於 -80〇C。 (2) G K活性試驗 使用（1)所精製之G K測定G κ活性。具體而言係相 對於葡萄糖測定套組（D-葡萄糖UV法（D-Glucose UV method);羅氏診斷（R0Che Diagnostic))之溶液！添加（i) 所精製之GK、及葡萄糖-6-磷酸脫氫酵素（Sigma)以作為 酵素液。於ELISA用96孔盤上混合酵素液、試驗化合 物稀釋液、及葡萄糖（最終濃度5mM)，並使於室溫下反 應30分鐘。反應結束後，使用SpectraMax P1US(分子探 針（Molecular Probes))測定波長340奈米之吸光度。又， 將未經反應（葡萄糖未添加時）之吸光度作為背景值。 GK之活化率係根據（經添加試驗化合物時，反應3 〇 分鐘後之吸光度）/(未添加試驗化合物’反應3〇分鐘後 之吸光度）之异式計算。貫施例1至6 5之化合物，於試 驗化合物濃度1 ΟμΜ時’顯示1.4倍以上之GK活化率。 -1 70-

201247649 製劑例1 :膠囊劑 實施例1之化合物 50mg 乳糖 1 2 8 m g 玉米殿粉 70mg 2 m g. 25 Omg 將上述處方之粉末予以混合，並通過60網目之網筛 後，將此粉末250mg填入明膠膠囊以作為膠囊劑。 製劑例2 :錠劑 實施例1之化合物5 0 m g 乳糖 1 2 6 m g 玉米澱粉 23mg UU 1 mg 200mg 使用玉米殿粉糊予以 做成1錄9 η Λ 崎2〇0mg之錠 將上述處方之粉末予以混合 造粒、乾燥後’藉由打錄;機打錠 劑。此錠劑因應必要可施予糖衣„ [產業上利用之可能性] 本發明之通式（I)所示之化合物或其藥 一 鹽具有優显之-、壬儿a m 上可接受之 八有優異之GK活化作用，作為溫血 )用之撼,产 -# 罚物（特別於人類 )用之糖尿病、葡甸糖耐受性異常、妊 、 慢性併發症（包含.糖 搪尿病、糖尿病 症、糖尿病性網膜症、糖尿病性^ 。冑尿病性腎 (尤以搪尿病或葡萄糖 砰 以治療劑）有用。耐又杜”吊）之治療劑或預防劑（尤 -17 1- 201247649 【圖式簡單說明】 益0 【主要元件符號說明 無0

Claims (1)

1. 201247649 七 1. 、申請專利範圍： 種L式（I)所示之化合物或其藥理上可接受之鹽

   N-X, NT [式中，R1表示亦可獨立經1至5個選自於取代基 群A之基取代之C6_C1G芳基、亦可獨立經1至4個選 自於取代基群A之基取代之雜環基、亦可獨立經丨至 4個選自於取代基群a之基取代之C3 C6環烷基或亦可 獨立經1至5個選自於取代基群B之基取代之Ci_C6 燒基’ X表示單鍵、氧原子、硫原子或式_N(R4)_所示 之基（R4表示氫原子或Ci-C6烷基），其中，X表示單鍵、 且R1表示亦可獨立經1至5個選自於取代基群a之基 取代之C6-C1()芳基或亦可獨立經1至4個選自於取代 基群A之基取代之雜環基之情形除外；R2表示亦可獨 立經1至5個選自於取代基群A之基取代之C6-C10芳 基或亦可獨立經1至4個選自於取代基群A之基取代 之雜環基；R3表示1H-四唑-5-基或5-側氧-4,5-二氫 ~[1，2,4]噚二唑-3-基；取代基群A係表示由_原子、 Ci-C6烧基、C卜C6鹵化炫基、羥基、c丨工6經烷基、Ci-C6 境氧基、叛基、C2-C7烧戴基、C2-C7燒氧獄基、C2-C7 燒羰氧基、氰基、硝基、胺基、單-Cl-C6烧胺基、二_(Ci-C6 -173- 201247649 炫基）胺基、C卜C6^硫烧基、烧亞 烧項醯基、式-C( = 0)-NR5R6所示之基（R5、R6表示相同 或不同之氫原子或C^-C：6烷基）、及式_nr7r8所示之基 (R7表示氫原子或C丨_C6烷基；R8表示c2-C7烷羰基、 C!-C6炫亞㈣酿基或Ci-C6烧續g盘基）而成之群組；取代 基群B係表示由鹵原子、亦可經1個Cl_c6羥烷基取代 之C3-C6環烷基、羥基、c丨_C6烷氧基、c2 c7烷羰基、 C2-C7烷氧羰基、胺基、單-C丨.c6烷胺基、二_(c丨·匚6烷 基）胺基、亦可獨立經1至5個選自於取代基群A之基 取代之C6_C10芳基、及亦可獨立經i至4個選自於取 代基群A之基取代之雜環基而成之群組]。 2·如申請專利範圍帛1項之化合物或其藥理上可接受之 鹽’其中取代基群A係由齒原子、CiC6烧基、LG 齒化烧基、Clx6經烧基、c2X7貌氧碳基、CiC6烧石备 醯基、及式-C( = 〇)-NR5R6所示之基而成之群組。〃 3.如申請專利範圍第1或2項之外人心 項之化合物或其藥理上可接 焚之鹽，其中取代基群Β係由齒肩+ 图原子 '亦可經1個Ci 地燒基取代之Che6環烷基、麫美 、吟·, 工基C1-C6炫氧基、C2-C7 、元氧羰基、及二- (Ci _c6烷基）胺其 4 , ^ )胺基而成之群組。 4·如申請專利範圍第1至3項中紅 理上可接受之鹽，其中RiAlr項之化合物或其藥 於取代基群A之基取代之㈣基、亦; 個、自 個選自於取代基群A之基 -1至3 1至5個選自於取代基群”基或亦可獨立經 β之基取代之Cl_C6烷基。 -1 74-

   201247649 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥 理上可接受之鹽，其中R1為亦可獨立經1或2個選自 於由（C^-Ce烷基、G-C6鹵化烷基、羥烷基、及 C 2 - C 7烧氧叛基）而成之群組之基取代之2 - °比°定基、2 -嘧啶基或亦可獨立經1至3個選自於由（鹵原子、亦可 經1個ChG羥烷基取代之C3_C6環烷基、羥基、ChG 烷氧基、（：2-(：7烷氧羰基、及二-(ChG烷基）胺基）而成 之群組之基取代之C!_C6烧基。 6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥 理上可接受之鹽，其中 R1為 2-吡啶基、5-羥甲基-2-吡啶基、5 -乙氧羰基-2-°比啶基、2-嘧啶基、異丙基' 環丙基甲基、三氟曱基、3 -羥丙基、3 -甲氧基丙基、3-曱氧基-1-曱丙基、2-氟-3 -甲氧基丙基或4-曱氧基丁基。 7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥 理上可接受之鹽，其中R1為環丙基或2-環丙基乙基。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥 理上可接受之鹽，其中X為單鍵或硫原子。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥 理上可接受之鹽，其中R2為亦可獨立經1至3個選自 於取代基群A之基取代之苯基。 1 0.如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥 理上可接受之鹽，其中R2為獨立經1或2個選自於由 (鹵原子、C〗_C6鹵化烷基、烷磺醯基、及式 -C( = 0)-NR5R6所示之基）而成之群組之基取代之苯基。 -17 5- 201247649 11. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥 理上可接受之鹽，其中R2為4-氟苯基、2,4-二氟苯基、 3,4-二氟苯基或2-氣-4-氟苯基。 12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其 藥理上可接受之鹽，其中R3為1H-四唑-5-基。 13. 如下之化合物或其藥理上可接受之鹽， [3-(2,4-二氣苯乳基）-5-(°比0定-2-基硫烧基）0比σ定-2 _ 基]-[5-(1Η-θ。坐-5-基）。比。定-2-基]胺、 6-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶 -2-基胺基]吡啶-3-基硫烷基}菸鹼酸乙酯、 6-{5-(3,4-二氟苯氧基）-6-[5-(1Η-四唑-5-基）η匕啶 -2 -基胺基]°比σ定-3 -基硫烧基} °比°定-3 -基甲醇、 [3-(4-氟苯氧基）-5-[(3 -甲氧基丙硫烷基）。比啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺、 [5-(壞丙基甲硫烧基）-3-(4-鼠苯乳基）。比α定-2~ 基]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺、 [3-(3,4-二氟苯氧基）-5-(3 -曱氧基丙硫烷基）。比啶 -2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺、 [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-三氟甲基。比啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）。比啶-2-基]胺、 [3-(2,4-二氟笨氧基）-5-(3-曱氧基丙硫烷基）。比啶 -2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]胺、或 [3-(2,4-二氟苯氧基）-5-(3 -甲氧基-1-甲基丙硫烷 基）。比啶-2-基]-[5-(1Η-四唑-5-基）吼啶-2-基]胺。 -176- 201247649 1 4.如下之化合物或发 飞-取理上可接受之鹽， [ ’4* 一氟苯氧其、ς,/ 基]-[5-(1Η-四唾_5 土 _ _甲乳土丁基）°比啶-2- I基]胺二 基]-[5-(瓜四。坐_ ^ ) 3_(2,4·二氟本虱基）。比啶·2- 王^基）吡啶-2-基]胺、 [3-(4-氟笨氧其 ,<1、 暴）~5-(三氟甲基）吡啶-2-基]-[5·π 四吐·5_基）。比咬·2-基]胺、 1 (1Η· [(，4 一氟笨氧基）-5-環丙基°比啶-2-基]_[5 π Η 四嗤巧-基）1定_2_基]胺、 土] [5-UH- [3 (2乳-4-氟笨氧基）·5 (三氟曱基卜比啶 基]-[5-(1Η -四。坐 $ 坐_5·基）吡啶-2-基]胺、或 [3·(3,4-二氟笨氧基）_5_(三氟甲基）〇比 基]-[5-(1Η-四唑s鼓、 * 坐5_基）吡啶-2-基]胺。 1 5. -種醬藥組成物’其係含有選自於申請專利範圍第1 $ 1 4項中4壬一τε 、 員之化合物或其藥理上可接受之鹽作為 有效成分。 1 6 .如申蜎專利$巴圍帛i 5 :員之醫藥組成物，其中醫藥組 成物具·有葡萄糖激酶活化作用。 1 7 .如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中醫藥組 成物係用於藉由葡萄糖激酶活化作用加以治療及/或預 防之疾病的治療及/或預防。 1 8 .如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中醫藥組 成物係用於藉由使葡萄糖激酶活化，達成葡萄糖恆定 性之維持或血糖調節，而對於症狀加以治療、改善、 缓解及/或預防之疾病的治療及/或預防。 -177- 201247649 1 9 ·如申清專利蘇图楚 範圍第15項之醫藥組成物，其 成物係用於糖尿症、茴#址』 τ诸樂組 葡荀糖耐受性異常、妞娠糖尿病、 糖尿病反性你* |、产/ 4 Λ I症（匕έ :糖尿病性末梢神經障害、 尿病性腎症、糖尿病性 > , κ病吐網膜症、及糖尿病性大血管症 或代謝症候群之治療及/或預防。 20.如申請專利範圍 ,ς 項之邊藥組成物，其中醫筚紐 成物係用於糖屁、忘七怒#地 丫请樂組 防。 糖尿病或葡苟糖耐受性異常之治療及/或預 21·-種葡萄糖激酶活化劑，其 圍第1至14項中住一頂子儿入 τ明專利摩巳 ^ . 、 項之化&物或其藥理上可接受之 鹽作為有效成分。 接又之 22. —種如申請專利範圍第丨至14 或其藥理上可接受之踏之用、余、£ 一項之化合物 成物。 k，其係用於製造醫藥組 23. 如申請專利範圍第22項 用於蚀黏β ^ 、用途，其中醫藥組成物係 用於使靖萄糖激酶活化之組成物。 、 24. 如申請專利範圍第22項之 用於治療及/或預防糖尿病：糖：令醫藥組成物係 糖尿病、糖尿病慢性併發症（包^^性異常、紅銀 障害、糖尿病性腎症、糖尿病性嗍=病性末梢神經 大血管症）或代謝症候群之組成物。、症、及糖尿病性 25. —種葡萄糖激酶活化方法，i 自於申請專利範圍第〗至心：於溫血動物投予選 藥理上可接受之鹽之藥理有效量項之化合物或其 -1 78- 201247649 26. 一種疾病之治療及/或預防方法，其係對於溫血動物投 自於申請專利範圍第丨至14項中任一項之化合物 五、其藥理上可接受之鹽之藥理有效量。 27:::申請專利範圍第％項之方法’其中疾病為糖尿病、 =甸糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症（勺 含：糖尿病性末梢神經障害、糖尿病性腎症、 L 28性Γ膜症、及糖尿病性大血管症）或代謝症候群。病 8.如申請專利範圍第25至27項中任— 溫血動物為人類。 、&方法，其中 -179- 201247649 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 人N」 Η /〇 R〆 (I)