TW201247225A - Drug carrier with thermal sensitivity, manufacturing method thereof, and use of the same as NMR contrast agent - Google Patents

Drug carrier with thermal sensitivity, manufacturing method thereof, and use of the same as NMR contrast agent Download PDF

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San-Yuan Chen
Shang-Hsiu Hu
Hsin-Yang Huang
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Univ Nat Chiao Tung
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201247225 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 [0001] 本發明是有關於—種藥物載體 '其製造方法及其用、六 特別是有關於-種可磁控且具溫度敏感性之藥物載：、 其製造方法及其作為核磁共振顯影劑之用途。 【先前技術】 [0002] 近年來，由於我國國民罹患癌症的比率逐年增加，因此 如何設計藥物釋放系統，以操控藥物釋放系統來進行標 把治療以治療癌症，就顯得相當的重要。然而，目前^ 於藥物釋放控⑽、統，Μ树驗及魏紐材料所構 成，酸鹼及熱敏感性材料只能在人身體的某些特定部位 達到功效，而無法廣泛地滿足大多數需要控制藥物釋放 的情況。 [0003]由於磁場屬於超距力，因此若能藉由外部施加磁場來控 制藥物釋放系統進行釋放藥物，則可以有效的地在身體 的任何一個部位進行局部治療。此外，由於磁控藥物釋 放系統需包含磁性粒子，因此更可藉由核磁共振（MRI)來 進行追蹤或定位，進而使藥物釋放於特定位置，來大幅 度地提升局部治療的功效。 [0004]然而，多數的藥物釋放系統或藥物載體，其結構鬆散不 穩定’因此當使用目前習知的技術如仰2〇1〇134〇87、 US20090324494 ' US20050130167 ' CN200310122436 等所發展的藥物載體，於人身體中輸送時，其結構非常 容易遭受破壞，且在輸送過程中容易漏藥，進而無法在 特定的位置釋放特定的藥物，尤其是熱敏感性的高分子 100117136 表單編號A0101 第4頁/共34頁 201247225 [0005] Ο [0006]
[0007] ，由於其具有溫度敏感性（lower critical solution temperature，LCST)等特質，其所合成的奈米藥物載 體，若沒有利用化學交聯劑，則使熱敏感奈米藥物載體 的結構不穩定且不易製備，但化學交聯劑的使用又常常 對於動物體的生物相容性較差。 因此，如何能夠有效地且不使用化學交聯劑，能夠製備 出穩定的熱敏感奈米藥物載體，進而於藥物釋放系統或 藥物載體在到達標的位置前，能達到降低自然漏藥的特 性，且到達標的位置後，能夠以外加磁場的方式來控制 藥物釋放之技術手段，係為在本領域中的首要課題。 【發明内容】 有鑑於上述習知技藝之問題，本發明之目的就是在提供 一種具高生物相容性及長時間體内循環之溫度敏感性之 藥物載體，且又具有高敏感性核磁共振顯影劑之功效， 同時其製造方法並不需藉由化學交聯劑，而且可以簡易 的製程來製備穩定且又可降低在輸送藥物時產生自然漏 藥或甚至幾乎可達到零釋放之載體。藉此，解決習知的 藥物釋放系統所無法達到並同時藉由外界來控制局部性 地釋放藥物的問題。 根據本發明之目的，提出一種藥物載體，其包含磁性奈 米粒子、藥物及複合高分子。磁性奈米粒子及藥物分散 於複合高分子内。複合高分子是由水溶性高分子（例如聚 乙烯醇）及溫度敏感型高分子（例如聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，其可為普郎尼克F68或普郎尼克 F127)經由自組裝及氫鍵而成。其中，藉由施加一外部磁 100117136 表單編號A0101 第5頁/共34頁 1002028812-0 201247225 場，使得磁性奈米粒子升溫度至一預定溫度範圍（約攝氏 37~50度），而導致藥物載體之體積產生改變，造成藥物 載體之結構改變或瓦解，進而持續性緩慢或快速地釋放 分散於複合高分子中的藥物。 [0008] 其中，為達到幾乎零釋放漏藥及改變藥物釋放模式，本 發明之藥物載體更可包含一殼體，其係包覆該複合高分 子之表面，其殼體之材料可包含二氧化矽、二氧化鈦或 氫氧基磷灰石之無機材料。 [0009] 根據本發明之目的，再提出一種使用如上述之具溫度敏 感性之藥物載體作為核磁共振顯影劑之用途。 [0010] 根據本發明之目的，又提出一種具溫度敏感性之藥物載 體的製造方法，包含下列步驟。於一有機溶劑中，均勻 混合磁性奈米粒子與藥物。將水溶性高分子及溫度敏感 型高分子溶解於一水溶液中，使其自組裝形成一複合高 分子。接著，將含有複合高分子的水溶液以及含有磁性 奈米粒子與藥物之有機溶劑混合在一起，並震盪以形成 一乳化液。透過自組裝及氫鍵，並使有機溶劑揮發，則 可使磁性奈米粒子與藥物分散於複合高分子中，進而形 成一具有高分子外層的穩定藥物載體。 [0011] 其中，本發明之藥物載體的製造方法更可包含下列步驟 。將上述步驟製得之藥物載體加入含有酒精及另一水溶 液之一混合液中，再加入一含石夕先驅物（例如石夕酸四乙醋 ，TEOS)於混合溶液中。藉由其含矽先驅物之水解與縮合 ，使藥物載體之表面覆蓋一含矽無機殼體（即為上述之殼 100117136 表單編號A0101 第6頁/共34頁 1002028812-0 201247225 [0012] [0013] [0014] Ο [0015] [0016]
[0017] [0018] 100117136 體）。 承上所述，依本發明之具溫度敏感性之藥物載體、其製 造方法及其作為核磁共振顯影劑之用途，其可具有一或 多個下述優點： (1) 本發明之藥物載體的表面可具有由無機材料所構成 之殼體，使得包覆於本發明藥物載體中的藥物能夠在到 達標的位置之前，達到降低漏藥率之特性。 (2) 本發明所述之複合高分子主要由水溶性高分子（如聚 乙烯醇）及溫度敏感型高分子（如普朗尼克F68或F127)以 一定比例自組裝而成，並未使用任何的化學交聯劑，故 本發明之藥物載體具有低毒性之特性。 (3) 因本發明所述之複合高分子係由水溶性高分子及溫 度敏感型高分子以一定比例摻混搭配，故其體積收縮/膨 脹比可超過800倍。 (4) 當利用外部磁場誘導本發明之藥物載體之溫度上升 至40〜47°C時，本發明之藥物載體會迅速地收縮，其尺寸 大小收縮幅度約原來的10倍，體積變化近千倍。 (5) 藉由本發明之藥物載體内的磁性奈米粒子（例如氧化 鐵），並配合外部磁場，可將本發明之藥物載體作為生物 體内的核磁共振顯影劑之用途。 【實施方式】 請參閱第1圖，其係為本發明之藥物載體結構之一實施例 示意圖。第1圖之第（a)圖中，本發明之藥物載體1包含磁 性奈米粒子11、藥物12及複合高分子13。其中，磁性奈 表單編號A0101 第7頁/共34頁 1002028812-0 201247225 米粒子11與藥物12係分散於複合高分子13中，而複合高 分子13是由兩種高分子以一定比例自組裝而成，分別為 水溶性高分子及溫度敏感型高分子，進而形成一複合高 分子。較佳地，水溶性高分子及溫度敏感型高分子之重 量比可為1:10 ~ 10:1。 [0019] 在一較佳實施例中，本發明之藥物載體1更可包括一由無 機材料（例如二氧化矽、二氧化鈦或氫氧基磷灰石等的無 機材料）所製得之殼體14，其殼體14是包覆複合高分子13 之表面，如第1圖之第（b)圖，使本發明之藥物載體1可達 到緩慢釋放藥物之功效。 [0020] 其中，藥物載體1之形狀較佳為球形，亦可為其它不同形 狀的形貌。而無殼體之藥物載體之直徑可由10 nm至500 nm，磁性奈米粒子之直徑則可由3 nm至30 nm，殼體之 厚度可由1 nm至50 run。 [0021] 當施加一外部磁場於一標的位置時，因本發明之藥物載 體1包含有磁性奈米粒子11，故可引導藥物載體1移動至 該標的位置，並因磁性奈米粒子11受到外部磁場之刺激 ，使得磁性奈米粒子11產熱，而使磁性奈米粒子11之溫 度升高至一預定溫度範圍（約37〜50°C)後，導致藥物載體 1之體積產生顯著地改變，造成藥物載體1之結構改變或 瓦解，進而使複合高分子13中的藥物12快速地釋放至標 的位置。 [0022] 上述磁性奈米粒子11可為氧化亞鐵（Fe2〇4)、氧化鐵 (Fe3〇4)、氧化鐵钻（CoFe2〇4)、氧化鐵锰（MnFe2〇4)或 100117136 表單編號A0101 第8頁/共34頁 1002028812-0 201247225 氧化錳等之奈米粒子。另一方面，可藉由氣化亞鐵 (FeCl2)、氯化鐵（FeCl )、氯化鈷（c〇Cl )、硝酸鐵 ίΛ (Fe(N〇3)2)、醋酸鐵（Fe(CH c〇〇))、醋酸始 0 ο (c〇(ch3coo)2)、醋酸猛（Mn(CH3COO)2)等的前驅物製 作成磁性奈米粒子11。水溶性高分子可包含聚乙烯醇 (poly vinyl alcohol，PVA)，而溫度敏感型高分子則 可包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物 (ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 p〇iymer)、聚異丙基丙烯醯胺 (P0ly(N-iS0pr0pyl acrylamide))、明膠或甲殻素。 其中’聚氧乙稀-聚氧丙埽-聚氧乙烤三嵌段共聚物如下 列結構式所示。 [0023]
Q [晒]其中，當x = 76、y=29 [0025] 100117136 .時，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚 乳乙埽二嵌段共聚物則為普郎尼克F68 (Pluronic”00、y = 64'z = 1。。時，聚氧乙㈣氧丙 烯聚乳乙稀三嵌段共聚物則為普郎尼克Fm(Pluronic F127)。 "月參閱第2圖，其係為本發明 的製造方… 發月之具-度敏感性之藥物載體 有W 例流程圖。圖中，步驟如，於- 冷，均勻混合磁性奈米粒子與藥物。:二高分子及溫度敏感型高分子溶解於水溶’ 第9頁/共34頁
表單編號A010I 液中 1002028812-0 201247225 使其自組裝形成一複合高分子。步驟S23，混合含有複合 高分子的水溶液及含有磁性奈米粒子與藥物之有機溶劑 ，並震盪以形成一乳化液。步驟S24，揮發有機溶劑，使 磁性奈米粒子與藥物包覆於複合高分子中，進而形成一 藥物載體。 [0026] 另外，當藥物載體之表面欲覆蓋有一殼體時，於步驟S24 後更可包含下列步驟：先將該藥物載體加入含有酒精及 另一水溶液之一混合液中，再加入一含梦先藤物（例如石夕 酸四乙酯）於上述混合溶液中，並藉由含矽先驅物之水解 與縮合，使藥物載體之表面覆蓋一含矽無機殼體（即為第 1圖所示之殼體）。 [0027] 為了能使本領域具有通常知識者能夠明瞭本發明之具溫 度敏感性之藥物載體的結構與其所具有之功效，故以下 將詳述本發明之藥物載體之製程步驟及功效試驗。但須 注意的是，以下所述之所有所使用的材料及參數，包含 濃度、含量、反應時間等，皆不應以此作為限制，其相 似或對等之範疇皆須包含於其中。 [0028] 於本發明之具溫度敏感性之藥物載體之第二實施例製造 方法中，磁性奈米粒子係使用氧化鐵（Fe3〇4)奈米粒子（ 不以此為限）來達成。首先，將氧化鐵奈米粒子（0. 5 wt%)與藥物分子（0. 1%)溶解於約2 mL氣仿中。將普郎尼 克F68 (溫度敏感型高分子）與聚乙烯醇（水溶性高分子） 於去離子水中加熱（約70度）溶解約1小時，直至去離子水 呈現澄清的狀態。此後，將去離子水降溫至室溫。再者 ，將去離子水與含有氧化鐵奈米粒子與藥物之氣仿混和 100117136 表單編號A0101 第10頁/共34頁 1002028812-0 201247225 ，去離子水與氯仿之體積比約為5 : 2。混合後，利用強 超音波震盪約3分鐘，產生均一乳化相溶液。爾後，該乳 化相溶液放至室溫下攪拌約24小時，將有機溶劑完全揮 發。並且，利用離心方式，將未分散於複合高分子之氧 化鐵奈米粒子及藥物與剩餘之高分子除去，再利用清水 清洗約三次，即可得到本發明之藥物載體。 [0029] 再者，在殼體製備部分，將處理完畢的藥物載體加入酒 精與水混合溶液中。此後，再加入1 %的石夕酸四乙酉旨 (Tetraethoxysilane，TEOS)於混合溶液中，以進行水 解縮合。經約30分鐘後，加入氨水加速反應。反應一天 後，即可收集具有二氧化矽殼體之藥物載體。其後，可 用清水清洗所收集之藥物載體數次，以將未反應的物質 除去。 [0030] 本發明在製備具有高度溫度感性之藥物載體，係藉由兩 種高分子的比例混摻搭配，進而建構高穩定度與超溫度 敏感型之創新型高分子，達到可利用磁場快速驅動藥物 》 釋放，並藉由奈米材料的製程技術，來控制藥物載體結 構使其呈現具有最佳特性的程度。 [0031] 普朗尼克F68具有溫度敏感的特性，不過由於其結構鬆散 不穩定，故於作為奈米藥物載體於體内輸送時，其結構 容易遭受破壞，造成藥物自然釋放現象。此情況對於需 要進入人體的藥物傳輸系統較不理想，因此，利用混摻 型高分子的作用，加入第二種水溶性高分子「聚乙烯醇 」以強化奈米載體内部鍵結，進而形成高穩定度奈米藥 物載體。此外，並在藥物載體表面包覆一層由無機材料 100117136 表單編號 A0101 第 11 頁/共 34 頁 1002028812-0 201247225 構成的殼體，在未知外部磁場刺激的狀態下，可以大大 地降低藥物自然釋故之功效。 味芩閲弟3A至3C圖，其分別係為藉由本發明之上述第二 實施例所製得之藥物載體的穿透式電子顯微鏡影像圖、 掃晦式電子顯微鏡影像圖'以及高解析度穿透式電子顯 微鏡（HR-TEM)影像圖。於第3A圖中，可以看出二氧化石夕 殼體31之厚度’並均勻的包覆著複合高分扣。利用二 氧化夕緻密的結構，藥物可以輕易的被包覆於複合高分
子13内。此外’本實施例所述之製程在f溫下即可進行 藥物載體之合成，並不會造成 第3B圖Φ -η 樂物活性的破壞。在 第圖中，可看到本發明之鏟 ,^鐘1之表面結構並&任 何的裂縫，且殼體14與複合$ 叼分子13呈現連續的結椹， 其之間亦無任何縫隙，且其平 岣直徑約為76 nm，而二氧 化矽鈸體31之厚度約為7 nm。 [0033] 楚地看出氧化鐵奈米粒子1U<晶體結構圖f則可散清 藉由上述第二實施例所述之製 峻方法，進一步調整水溶 性而分子及溫度敏感型高分子#
^ 里量比、以及氧化鐵奈米 粒子之含1，進而檢測其收_、藥物釋放率等，而本 發明之不同藥物載體之水溶性裒 L 叼刀子及溫度敏感型高分 子重量比、以及氧化鐵奈米粒子 _ 篁如下表1所示。 [0034]表 1 [0035] 本發明 重量比 有機/ 跑和磁 --------- Fe3〇4 包覆率 之藥物 無機 化•強度 (%) (%) 載體 (TGA (emu/ -—_ 100117136 表單編號A0101 第12頁/共34貢 1002028812-0 201247225 ) g) Fe3〇4 PVA/ F68 TEOS 1 1 5/1 2.5 66/34 7. 9 12 2 1 5/2. 5 2.5 72/28 6. 7 10 3 1 5/5 2.5 79/21 4. 9 8 4 1 5/10 2. 5 85/15 3.1 5 [0036]其中，包覆率（encapsulation efficiency)之計算係 為（總IBU含量一藥物載體中剩餘之IBU含量）/總IBU含 量xlOO。本發明之藥物載體所包覆之藥物較佳可為疏水 性藥物（hydrophobic drug)，而此實施例中，本發明 之藥物載體係利用異丁苯丙酸（ibuprofen，IBU)鎮痛消 炎藥物作為模擬藥物分子。 [0037] 請一併參閱第4及5圖，其係分別為本發明之不含二氧化 矽殼體之藥物載體-a〜藥物載體-d與含二氧化矽殼體之藥 1 物載體-1〜藥物載體-4，在室溫的情況下之藥物釋放行為 曲線圖。在第4及5圖中，構成這些載體的複合高分子是 由聚乙烯醇（PVA)與普朗尼克F68聚合成，且其比例分別 為以5/1、5/2.5、5/5以及5/10的比例混合（如表1)。 [0038] 如第4圖所示，本發明之藥物載體-a〜本發明之藥物載體-d係為表1中未利用TE0S形成殼體之藥物載體-1〜藥物載 體-4。當本發明之藥物載體尚未包覆殼體時，藥物釋放 速度相當快速，在約45分鐘時，藥物釋放的量皆達到60% 以上。 100117136 表單編號 A0101 第 13 頁/共 34 頁 1002028812-0 201247225 [0039] 然而，第5圖中，藥物載體-3~藥物載體-d在二氧化矽殼 體包覆後（即為表1之藥物載體-1〜藥物載體-4)，並在45 分鐘後都穩定的保持僅僅只有不到5%的藥物自然釋放率 。其係因藥物載體中加入了聚乙烯醇，故大幅度地提升 原先僅以普朗尼克F68作為藥物載體時的不穩定性，而矽 殼體的包覆，可更明顯看出以本發明之藥物載體-1~藥物 載體-4在輸送藥物時，大部分的藥物皆保持於複合高分 子中，其不到標的組織是不會自複合高分子中被釋放出 來。由本圖亦可發現，雖然聚乙烯醇不具有溫度敏感性 ，不過聚乙烯醇可提供大量穩定結構的氫鍵。若聚乙烯 醇的量過低時，藥物載體之内部作用力即不夠強，進而 不易形成穩定的奈米球結構。而當提高聚乙烯醇的比例 時，大量的氫鍵則可穩定藥物載體的奈米結構，且更可 有助於二氧化矽殼體的形成，來降低漏藥，也因此藥物 載體-1的自然釋放率為最低（即為藥物包覆率最高）。請 一併參閱第6圖，其係本發明之藥物載體-1~藥物載體-4 在溫度40°C與47°C下，其粒徑變化之柱狀圖。如圖所示 ，在聚乙烯醇與普朗尼克F68的互相作用之下，藥物載體 的溫度敏感特性變的非常明顯，其於特定溫度（本實施例 中為攝氏47度）下的體積變化甚至可以達到超過800倍。 再者，藥物載體在不同溫度下的粒徑變化，可以發現在 轉移溫度47t，藥物載體的粒徑會瞬間縮小。而若適當 調控普朗尼克F68與聚乙烯醇之比例後，藥物載體之粒徑 的變化甚至可以到達10倍，體積變化接近千倍，該強烈 的粒徑變化，可以造成二氧化矽奈米殼體的崩解與破裂 ，達到藥物釋放的效果。 100117136 表單編號A0101 第14頁/共34頁 1002028812-0 201247225 [0040] 請再一併參閱第7及第8圖，其係為本發明之藥物載體-卜 藥物載體-4於外部磁場刺激後之藥物釋放行為之曲線圖 '以及藥物載體-1於外部磁場刺激後之穿透式電子顯微 鏡影像圖。在本實施例中，在未施加外部磁場前之狀態 ，僅有極小量的釋放，表示藥物可以儲藏於複合高分子 内。而在外加磁場作用（約在4. 5分鐘時，圖中表示為“ 〇n”）之後（約在施加30秒後關閉外部磁場，圖中表示為 ‘off”）’其異丁笨丙酸藥物迅速地自複合高分子中釋 放至外部，結果如第7圖所示，此證明本發明之溫度敏感 藥物載體具有良好的磁場敏感特性。而在經過磁場刺激 後’二氧化石夕殼體的確有明顯地破裂，如第8圖所示。以 上試驗佐證本發明之溫度敏感性之藥物載體，可藉由外 部磁場而使藥物釋放之作用。 [0041] ❹ 為了顯示本發明之藥物載體對於細胞之生物相容性測試 ，於此實施例中，本發明之藥物載體標記有綠色螢光 (FITC) ’並將其共同培養於視網膜色素上皮細胞 (ARPE-19)，進一步利用共焦顯微鏡作觀察。結果如第9 圖之第（a)圖所示，本發明之藥物載體與細胞共同培養4 小時後，本發明之藥物載體並無明顯地被細胞攝入（即呈 現少數綠點）。然而，當培養時間提高至24小時如第9 圖之第（b)及（c)圖所示，可看到大量綠點呈現在細胞中 ，表示細胞已涉入本發明之藥物載體，並且進入細胞質 中，而細胞仍保持完好的細胞型態。以上數據皆證明本 發明之藥物載體具良好的細胞相容性。此外，在細胞毒 性存活試驗中，在施加磁場與長時間培養之條件下細 100117136 表單編號Α0ΗΗ 第15頁/共34頁 1002028812-0 201247225 胞存活率都在90%以上，如第ι〇圖所示。 [0042] 此外，在另一較佳實施範例中，以溫度敏感型高分子普 朗尼克F127來取代上述實施例之普朗尼克F68，而氧化鐵 奈米粒子與聚乙烯醇/普朗尼克^ 27之重量比與臨界相轉 移溫度如下表2所示。 [0043] 表 2 本發明之藥物 重量比 —------------- 臨界相轉移溫 載體 度（°c) Fe3〇4 PVA/F127 —--1 5 1 1/4 32. 7 6 1 2/3 38. 0 7 1 3/2 42. 6 8 1 4/1 45. 4 [0045] 由上表可知’本實施例中，係以PVA/F127為1/4、2/3、 3/2及4/1的比例建構成本發明所述之複合高分子。 [0046] 請參閱第11A圖，其係為本發明之藥物載體_5〜藥物載體_ 8隨溫度變化之粒徑曲線圖。如圖所示，本實施例的藥物 載體-5〜藥物在體-8中擁有在攝氏37〜5〇度之間最大的 體積變化率，且隨溫度變化，本發明之藥物載體也會快 速的縮小。由於人體的體溫大約是攝氏37〜39度之間， 因此以本實施例作為樂物載體，並在施加磁力下於人體 中輸送藥物至特定位置，本發明之藥物載體係可維持穩 定的結構而不會產生過多藥物自然釋放的現象。然而， 100117136 表單編號A0101 第16頁/共34頁 1002028812-0 201247225 右僅以普朗尼克F127製作為本發明之藥物载體，其臨界 相轉移溫度較低（約25. 8。(：，表中未列出）。僅以聚乙稀 醇作為本發明之載體時，其並無臨界相轉移溫度，因此 都不適合於單獨應用於製作成熱敏感藥物載體。 [0047] Ο 清〜併參閱第ΠΒ圖，其係為本發明之藥物載體_6於磁場 刺數〇、15及30秒後’其藥物釋放行為曲線圖。如圖所示 在第5分鐘時即給予本實施例之藥物載體-5 —外部磁場 後，可以發現不論是給予其15秒或3〇秒的磁場皆可有大 量的藥物被釋放出來’且其釋放量更與給予磁場的時間 長也相關，亦即給予磁場的時間越久，藥物的釋放量就 越大右改以藥物載體-7，即聚乙烯醇含量較高，其聚 乙烯醇（PVA)/普朗尼克（F127) = 3/2，來進行類似的藥 物釋放試驗’從第11C圖，可發現其藥物的釋放量較低且 後續也呈現緩慢的釋放’這說明本發明之載體的藥物釋 放是可透過組成改變來調控其釋放行為。 [0048] Ο 另外，本發明之藥物載體更可用作為核磁共振顯影劑， 故進行以下動物試驗。核磁共振造影技術的應用在近代 醫學上的進步與發展，現在已經成為在對於檢測腦部、 脊椎、肌肉與骨骼等部位最具代表性的影像處理方式。 核磁共振造影主要是基於各組織中所含有的水中的氫原 子在核磁共振中所測量的訊號，而這樣的訊號可以根據 座標軸而分解成兩個不同方向的分量，分別為自旋_晶格 弛豫（longitudinal relaxation，T1)與自旋-自旋弛 豫（transverse relaxation，T2)，這兩個訊號的機 制不同且不會互相影響。 100117136 表單編號A0101 第17頁/共34頁 1002028812-0 201247225 [0049] [0050] [0051] 一般使用T1機制為主的核磁共振造影顯影劑，係以具高 順磁性質的離子為主’最普遍的是以小分子的有機螯合 劑與釓離子反應而能穩定存在的有機金屬錯合物。而粒 徑在3到10奈米左右的磁性奈米粒子也可以將其發展應用 在核磁共振造影顯影劑上，在大部分的情形中，這些磁 性粒子是以Τ2的機制為主，來影響影像的結果。請參閱 第11圖，其係為本發明之藥物載體在不同鐵離子濃度下 對Τ1加權（1116丨81^6(1)與12加權（了216丨21^6(1)之測 量值曲線圖。如圖所示，本發明之藥物載體係的確具有 Τ2顯影劑的特性。此外，本發明之藥物栽體之自旋-自旋 f) 遲緩速率（r2)範圍係為 l〇s~lM-i<r <500s-iM-l。 L· 再者，本發明之藥物載體注射於大鼠後，可發現大鼠腦 部血管對比度大幅的提升，如第13圖所示。其中第第13 圖之第（a)圖為未注射本發明之藥物載體，而第13圖之第 (b)圖之係為已注射本發明之藥物載體。再者，請一併參 閱第14圖，其係為注射本發明之藥物載體於大鼠體内， 其肝臟及腎臟核磁共振影像圖。其中，第14圖之第（&)圖 為尚未注射本發明之藥物載體之大鼠的肝臟、腎臟的核 〇 磁共振影像，而第14圖之第（b)圖則揭示了將本發明之藥 物載體/主射後，大鼠的肝臟、腎臟之核磁共振影像，其〃 對比度則大幅度地提升。 综合第12至14圖之結果，丰發明之藥物載體更可藉由核 磁共振影像的相關技術，來有效追蹤及監測藥物載體及 病態組織位置。而當本發明之藥物載體進入人體或動物 體内時，由於磁力是一種超距力，則可以前述的方式施 100117136 表單編號A0101 第18頁/共34頁 1002028812-0 201247225 加一外在磁場於一標的位置（如肝臟、腎臟、大腦或脾臟 等）上。即可誘發本發明之藥物載體於該標的位置，釋放 包復於複合高分子中之藥物，來達到有效的治療。以上 數據皆證實本發明之藥物載體可有效地針對特定目標進 行藥物釋放。 [0052] Ο [0053] Ο [0054] 此外，殼體之表面更可架接至少一生物分子，些生物分 子係包含核糖核酸（RNA)、去氧核糖核酸（dna)、蛋白質 、半抗原（hapten)、卵白素（avidin)、鏈黴親和素 (streptavidin)、指出中性鏈親和素（neutravidin) 、凝集素（lectin)或選擇素（seiectin)等。本發明之 藥物載體架接生物分子後，即可作為標靶腫瘤之功能。 综上所述，由水溶性高分子（如聚乙烯醇）及溫度敏感型 高分子（如普朗尼克F68或F127)以一定比例自組裝而成 的複合高分子，由於使用簡易的製程且並未使用任何的 化學交聯劑，因此在具備高穩定度、高溫度敏感以及高 體積變化率的同時，仍可以具有高生物相容性以及低毒 1±。此外，本發明之藥物載體可以提高包覆藥物的效率 以及具有高操控性及快速釋放等特性，更甚者其可作為 核磁共振的顯影劑，達到有效追蹤及定位藥物載體在人 體或動物體内的位置，並能針對特定目標進行藥物釋放 ’實為一劃時代之發明。 以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本 發明之精神與_，而對其進行之等效修改或變更，均 應包含於後附之申請專利範圍中。 100117136 【圖式簡單說明】 表單編號A0101 第19頁/共34頁 1002028812-0 201247225 [0055] 100117136 第1圖係為土 I發明之具溫度敏感性之藥物载體結構之一實 施例示意圖。 第2圖係為太叙 、 *明之具溫度敏感性之藥物載體的製造方法 之第-實施例流程圖。 第3A〜3C圖佐八 物載體的穿^別為藉由本發明之第二實施例所製得之藥 影像圖及-式電子顯微鏡影像圖、掃猫式電子顯微鏡 第二解 物載體-d，^ 切殼體之藥物載體t藥 第5圖俜h室溫的情況下之藥物釋放行為曲線圖。 第5圖係為本發明之含二氧
載體_4，在宕阳认泣、 ⑥體之樂物載體-卜樂物 第6圖係，皿）况下之藥物釋放行為曲線圖。 第圖係為本發明之藥物
^47〇Γ_ 執镀1〜藥物載體-4在溫度40°C 與7(：下，其粒徑變化之板狀圖。 第7圖係為本發明之藥物栽體小 刺激後之藥物釋放行為之曲線圖。載艘"磁琢 ί8圖料本㈣之㈣於外部磁場肺後之穿透 式電子顯微鏡影像圖。
第9圖係為本發明之藥物載體與視_色素上皮細胞共同 培養後之共焦顯微鏡影像圖。 第10圖係表示本發明之藥物栽體在無外加磁場與導入一 分鐘的磁場之細胞毒性柱狀圖。 第11Α圖係為本㈣之藥物㈣〜藥物載體_8隨溫度變 化之粒徑曲線圖。 第11Β圖係為本發明之藥物如_6於磁場刺則、丨认刊 秒後，其藥物釋放行為曲線圖。 第11C圖係為本發明之藥物栽體_7於磁場刺激30及9〇秒 表單編號Αοιοι 第20頁/共34頁 ⑽ 201247225 後，其藥物釋放行為曲線圖。 第12圖係為本發明之藥物載體在不同鐵離子濃度下對Τ1 加權與Τ2加權之測量值曲線圖。 第13圖係為注射本發明之藥物載體於大鼠前及注射後之 腦部核磁共振影像圖。 第14圖係為注射本發明之藥物載體於大鼠前及注射後之 肝臟及腎臟核磁共振影像圖。 【主要元件符號說明】 [0056] Ο I :藥物載體 II :磁性奈米粒子 III :氧化鐵奈米k子 12 :藥物 13 :複合高分子 14 :殼體^ 31 :二氧化矽殼體 S21~S24 :步驟 ο 100117136 表單編號A0101 第21頁/共34頁 1002028812-0

Claims (1)

  1. 201247225 七、申請專利範圍： 1 . 一種具溫度敏感性之藥物載體，其包含： 一磁性奈米粒子； 一藥物；以及 一複合高分子，該磁性奈米粒子及該藥物係分散於該複合 高分子内，該複合高分子係由一水溶性高分子及一溫度敏 感型高分子自組裝而成； 其中，藉由施加一外部磁場，使得該磁性奈米粒子升溫至 一預定溫度範圍，而導致該藥物載體之體積產生改變，造 成該藥物載體之結構改變或瓦解，進而快速地釋放分散於 複合高分子中的該藥物。 2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其更包含一殼體 ，其係包覆該複合高分子之表面。 3. 如申請專利範圍第2項所述之藥物載體，其中該殼體之材 料包含二氧化矽、二氧化鈦或氫氧基磷灰石之無機材料。 4 .如申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其中該水溶性高 分子及該溫度敏感型高分子之重量比係為1 : 10〜10 : 1 〇 5 .如申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其中該水溶性高 分子包含聚乙稀醇（poly vinyl alcohol，PVA)。 6 .如申請專利範圍第5項所述之藥物載體，其中該溫度敏感 型高分子包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物 、聚異丙基丙烯醯胺（poly(N-isopropyl acrylamide))、明膠或甲殼素。 7 .如申請專利範圍第6項所述之藥物載體，其中所施加之該 100117136 表單編號A0101 第22頁/共34頁 1002028812-0 201247225 外部磁場係造成該藥物載體之體積收縮，進而導致藥物載 體之結構瓦解。 8 .如申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其中該磁性奈米 粒子包含氧化亞鐵、氧化鐵、氧化鐵鈷、氧化鐵錳或氧化 猛之奈米粒子。 9.如申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其中該預定溫度 範圍係為攝氏37〜55度。 10 . —種使用如申請專利範圍第1至9項中之任一項所述之具溫 度敏感性之藥物載體作為核磁共振顯影劑之用途。 11 . 一種具溫度敏感性之藥物載體的製造方法，包含下列步驟 於一有機溶劑中，均勻混合一磁性奈米粒子與一藥物； 將一水溶性高分子及一溫度敏感型高分子溶解於一水溶液 中，使其自組裝形成一複合高分子； 混合含有該複合高分子的該水溶液以及含有該磁性奈米粒 子與該藥物之該有機溶劑，並震盪以形成一乳化液；以及 揮發該有機溶劑，使該磁性奈米粒子與該藥物分散於該複 合高分子中，進而形成一藥物載體。 12 .如申請專利範圍第11項所述之藥物載體的製造方法，其更 包含下列步驟： 將該藥物載體加入含有酒精及另一水溶液之一混合溶液中 加入一含矽先驅物於該混合溶液中；以及 藉由該含矽先驅物之水解與縮合，使該藥物載體之表面覆 蓋一含矽無機殼體。 13 .如申請專利範圍第12項所述之藥物載體的製造方法，其中 100117136 表單編號 A0101 第 23 頁/共 34 頁 1002028812-0 201247225 該含矽先驅物包括矽酸四乙酯 (tetraethylorthosilicate ， TE0S)。 14 . 15 . 16 . 17 · 如申請專利範圍第11項所述之藥物載體的製造方法，其該 水溶性高分子及該溫度敏感型高分子之重量比係為1 : 10 〜10 : 1 ° 如申請專利範圍第11項所述之藥物載體的製造方法，其中 該水溶性高分子包含聚乙稀醇（poly vinyl alcohol， PVA)。 如申請專利範圍第15項所述之藥物載體的製造方法，其中 該溫度敏感型高分子包含聚氧乙烯_聚氧丙烯-聚氧乙烯三 散段共聚物、聚異丙基丙缔醯胺（P〇ly(N_iS〇pr〇pyl acrylamide))、明膠或甲殼素。 如申請專利範圍第11項所述之藥物載體的製造方法，其中 該磁性奈米粒子包含氧化亞鐵、氧化鐵、氧化鐵鈷、氧化 鐵猛或氧化猛之奈米粒子。 100117136 表單編號A0101 第24頁/共34頁 1002028812-0
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