TW201247205A - Methods of targeted treatment of Frontotemporal Lobar degeneration - Google Patents

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201247205 六、發明說明： 相關申請案之交叉參考 本申請案主張2011年3月26曰申請之美國臨時申請案第 61/467,989號之權利，其以全文引用的方式併入本文中。 【先前技術】 額顳葉退化（FTLD)為一種進行性神經退化病症，其佔所 有礙呆患者的約 5%(Graff-Radford 及 Woodruff，iSewiw. iVewro/.，27:48-57 (2007))。其為僅次於阿茲海默症（AD)的 ^ 早發型神經退化性癡呆之第二最常見的形式，影響著65歲 前發生癡呆之患者的10°/。-20% ^ FTLD患者呈現顯著的行 為及人格變化，通常伴有語言障礙，其逐漸發展為認知障 礙及癡呆（McKhann 等人，drd iVeMro/·, 58:1803-1809 (2001)及 Neary 等人，A/'ewro/og；)；, 51:1546-54 (1998))。 FTLD可單獨發生或與運動神經元病（MND)共同發生 (Lomen-Hoerth等人，iVeMro/ogjv，59:1077-79 (2002))。與臨 床FTLD有關之最常見的神經病變為額顳葉及前顳葉萎 φ 縮，且神經元包涵體對泛素及TAR-DNA結合蛋白質 43(TDP-43)具有免疫反應性，但對τ-突觸核蛋白及α-突觸 核蛋白呈陰性（FTLD-U)(Josephs等人，iV'ewropai/zo/· 3户/?厂 Neurobiol., 30:369-73 (2004) ； Lipton 等人，Acta. . (Berl)，108:379-85 (2004);及 Mackenzie 等 尺，Acta. Neuropathol·, 112:55 1-59 (2006))。新皮質、紋 狀體及海馬之齒狀筋膜（dentate fascia)中之神經元細胞質 包涵體（NCI)為FTLD-U之病理標言έ。已基於NCI、營養不 163291.doc 201247205 良的神經突之分佈及神經元核内包涵體（Nil)之存在劃分ώ 多達四種FTLD-U次型》幾乎所有具有PGRN突變之情形均 具有一種常見FTLD-U次型，其特徵在於NCI、皮質第11層 中之短薄神經突及晶體狀ΝΙΙ。Mackenzie及合作者將此次 型稱為 I型（Mackenzie 等人 ’ dcia· 112:539_ 49 (2006))且Sampathu及合作者將此次型稱為111裂 (Sampathu等人，J/w. «/· Ραί/ιο/., 169:1343-52 (2006)) 0 FTLD具有高家族發病數，·據報導多達50%患者具有家族 癡呆病史。FTLD領域中之新近分子遺傳進展表明FTLD-U 之遺傳基礎為異質性的，且正開始弄清致病機制 (Rademakers^L Hutton, Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 7:434-42 (2007))。已鑑別染色體17上編碼分泌之生長因子前驅 顆粒蛋白（PGRN)之基因的功能損失型突變為家族性FTLD-U之主要起因，且存在於全世界多達25%之家族性FTLD-U 患者中（Baker 等人，iVaiwre, 442:916-9 (2006) ; Cruts 等 人 » Nature, 442:920-4 (2006);及 Gass 等人 * Hum. Mol. 15:2988-3001 (2006))。此外，已報導在少數FTLD· U家族中存在含纈酪肽之蛋白質基因（VCP)及編碼帶電多 囊體蛋白質之基因（CHMP2B)的突變（Skibinski等人， Genei·, 37:806-8 (2005)及 Watts等人，36:377-81 (2004))。 由於在癡呆患者中FTLD發病率較低，因此顯著需要專 門用於此患者群體及此特定病症之療法。 額顳葉型癡呆（FTD)為與FTLD有關之臨床症候群。症狀 163291.doc 201247205 可包括：逐漸喪失適當行為表現、同情他人（empathize with others)、學習、推理、作出判斷、交際及進行曰常活 動之能力。 【發明内容】 本發明經由使用如本發明中所描述之FTLD靶向劑來對 罹患FTD或FTLD(例如與FTLD有關之FTD)之個體提供標靶 性治療。詳言之，本文中提供之FTLD靶向劑顯示高度腦 部滲透，此可減少與周邊投藥有關之風險問題。此外，當 投與基於FTD或FTLD診斷分析法結果而選擇接受治療之個 體時，本發明之FTLD靶向劑提供對FTD或FTLD(例如罹患 與FTLD有關之FTD之患者）之標靶性治療。 因此，在一個態樣中，本發明提供一種標靶性治療個體 之額顳葉型癡呆（FTD)或額顳葉退化（FTLD)之方法。該方 法包含投與經鑑別為罹患FTD或FTLD或FTD及FTLD兩者 之個體FTLD靶向劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之額顳葉型癡 呆之方法。該方法包含投與經鑑別為罹患FTLD之個體 FTLD靶向劑之步驟，以便治療該個體之額顳葉型癡呆。 在另一態樣中，本發明提供一種縮減塑周邊調配物 (diminished peripheral formulation)，其包含FTLD把向劑 及醫藥學上可接受之載劑，其中該FTLD靶向劑經調配以 改良FTLD之標靶性治療。 本發明提供一種治療額顳葉型癡呆（FTD)或額顳葉退化 (FTLD)之方法，其包含投與有需要之患者有效量之包含式 163291.doc 201247205 (ιν)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物：

(IV) 其中 R140係選自由Η、-OH、鹵基、-CN、-CVC4烷基、-CVC4烷 氧基、-0-C2-C4院基-O-C^-C^院基、_CF3、-OCF3、 -N02、-CVC6烷基-S(0)〇.2R53、-NH2、-NR5°R51、-CVC6 烷基-NR5GR51及-N(c丨-C6烷基）2組成之群； xa及xb表示數字，其各自獨立地選自〇、i及2;及 Ri5〇及ri6〇獨立地選自由η、鹵基、-cn、_cf3、-0CF3、 -C〗-C6烷基、-CVCe烷氧基、-0-C2-C6烷基-O-R53、 -OR53、-CVQ烷基-S(0)〇-2-R53、-(：。-<：6烷基-C(0)-R53、-C〇-C6烧’基-C(0)NR5°R51、-C〇-C6烷基-NR52C(0)-R53、-C(rC6烷 基-S(0)2NR5°R51、-CVC6烷基-NR52S(0)2-R53、-C()-C6烷 基-oc(o)nr5°r51、-c〇-c6烷基-nr52c(o)o-r53、-c〇-c6 烷基-NR52C(0)NR5()R51、-C〇-C6烷基-C(0)0-R53、-c0-c6 烷基-0C(0)-R53、-C〇-C6烷基-芳基、-C〇-C6烷基-雜芳 基、-C()_C6烷基-環烷基、-C〇-C6烷基-雜環基、-NH2、 -NR5()R5 丨、-CrCs 烧基-NR5QR51、-o-c2-c6 烷基 163291.doc 201247205 -NR50R51、-NR53-C2-C6;^-NR50R51 及-Ο-雜環基-R53組 成之群，其中各烷基及雜烷基視情況經1個或3個獨立地 選自由F、-OH及側氧基（oxo)組成之群的取代基取代， 且其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經1個 或2個獨立地選自由_基、_CN、-CrC^烷基、-C丨-C4烷 氧基、-0-C2-C4烷基-O-Q-Ct烷基、-CF3、-OCF3、-N02、-C,-C6 烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-nr50r51、-Ci-C6烷基-nr50r51 及-n(c〗-c6烷基）2組成之群的取代基取代；

R50及R51獨立地選自由Η、-C丨-C6烷基、-C2-C6烷基-O-CV C:6烧基、-Co-C：6烷基-(：3-(：7環烷基組成之群，其中各烷 基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由函基、 -OH、胺基、-CN或-CrC*烷基組成之群的取代基取代； 或 R50及R51與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜 環’其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自由鹵 基 〇H、胺基、-CN或-C「C4院基組成之群的取代基取 代； R獨立地選自由-H、-Ci-C6烷基、-C2-C6烷基-〇_Cl_c6^ 基、-CQ-C6烷基環烷基組成之群，其中各烷基及 &烷基視情況經-或多個獨立地選自由卤基、-0H、胺 基、-CN或-Ci-c：4烷基組成之群的取代基取代； R53獨立地選自由-ci-c6烷基、-c〇-c4烷基-C3-C7環烷基、 ，C4烷基_芳基、烷基雜芳基及-Ο：。·。烷基_雜 裏土成之群，其中各烧基、芳基、雜芳基及雜環基視 163291.doc 201247205 情況經1個或3個獨立地選自由鹵基、_〇h、胺基、-CN 或-Ci-C4烷基組成之群的取代基取代。 在某些實施例中，組合物包含式（V)化合物： Η

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R140係選自由Η、-ΟΗ、齒基、-CN、-CVC4烷基、-C】-C4烷 氧基、-0-C2-C4烷基-O-CrC^烷基、-CF3、-OCF3、 -N〇2、-CVC6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR5°R51、-CrCe 烷基-NR5QR51及-N(Ci-C6烷基）2組成之群； xb表示選自0、1及2之數字；及 R150及R160獨立地選自由H、鹵基、_CN、_CF3、-OCF3、 烷基、-(VC6烷氧基、-〇-C2-C6烷基-O-R53、 -OR53、-C〇-C6烷基-S(0)〇.2-R53、-C〇-C6烷基-C(0)-R53、 -c〇-c6烷基-c(o)nr5()r51、-c〇-c6烷基-nr52c(o)-r53、-c〇-C6 烷基-S(O)2NR50R51、-c〇-c6 烷基-nr52s(o)2-r53、-c〇-C6烷基-OC(O)NR50R51、-c〇-c6烷基-nr52c(o)o-r53、 -C〇-C6烷基-nr52c(o)nr5()r51、-C〇-C6烷基-C(0)0-R53、 163291.doc 201247205 _C〇-C6烷基-0C(0)-R53、-C〇-C6烷基-芳基、-C〇-C6烧基 •雜芳基、-CG-C6烷基-環烷基、-Co-C6烷基·雜環基、 -NH2、-NR5°R51、-CVC6烷基-NR5°R51、-〇-C2-C6院基 -NR5QR51、_NR53_C2_C6 烷基-NR5〇R51 及·〇 雜環基 r53 組 成之群，其中各烷基及雜烷基視情況經1個或3個獨立地 選自由F、-OH及側氧基組成之群的取代基取代，且其 中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經1個或2個 獨立地選自由鹵基、-CN、-匸丨-匚彳院基、院氧 基、-o-c2-c4烷基- o- c!-c4烷基、-CF3、-〇CF3、 -N02、-CVC6烷基-S(0)〇.2R53、·ΝΗ2、-NR5°R51、-CrC^ 烷基-NR5QR51及-N(C!-C6烷基）2組成之群的取代基取代； XC為〇或1 ;及 R17。係選自由 Η、鹵基、-CN、-CF3、-OCF3、-CtCe烷 基、氧基、-0-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-c0-C6烷基-S(0)〇-2-R53、-CQ-C6烷基-C(0)-R53、-C〇-C6烷基 _C(0)NR5°R51、-C〇-C6 烷基-NR52C(0)-R53、-C〇-C6 烷基 -S(O)2NR50R51、-C〇-C6烷基-NR52S(0)2-R53、-C〇-C6烷 基-0C(0)NR5QR51、-CQ-C6 烷基-NR52C(0)0-R53、-Co-Ce 烷基-NR52C(O)NR50R51、-C()-C6 烷基-C(0)〇-R53、-C〇-C6 烷基-0C(0)-R53、-C〇-C6烷基-芳基、-C〇-C6烷基-雜芳 基、-CG-C6烷基-環烷基、-(：〇-(：6烷基-雜環基、-NH2、 -NR5GR51、烷基-NR5GR51、-〇-c2-c6 烷基 -NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51 及-0-雜環基-R53組 成之群，其中各烷基及雜烷基視情況經1個或3個獨立地 163291.doc -9- 201247205 選自由F、-OH及側氧基組成之群的取代基取代，且其 中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經1個或2個 獨立地選自由鹵基、-CN、-CrC^烷基、-C丨-C4烷氧 基、-0-C2-C4 烷基-O-C丨-c4 烷基、_CF3、-OCF3、 -N〇2、-C「c6烷基-S(O)0_2R53、_nh2、_NR50R51、_Ci_c6 烷基-NR5QR51及-N^-C6烷基）2組成之群的取代基取代； R50及R51獨立地選自由Η、-Ci-Ce烧基、-C2-C6烷基-O-C,· Cfi烷基、-Co-Ce烷基-C3_C7環烷基組成之群，其中各烷 基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、 -OH、胺基、-CN或-C〗-C4烧基組成之群的取代基取代； 或 R及R51與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜 環，其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自由鹵 基、-OH、胺基、-CN或-CrC4烷基組成之群的取代基取 代； R52獨立地選自由-H、-C丨-C6烷基、-C2-C6烷基-0-C丨-(：6烷 基、-CG-C6烷基-Cs-C7環烷基組成之群，其中各烷基及 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、_〇H、胺 基、-CN或-C^-C4院基組成之群的取代基取代；及 R獨立地選自由_C丨_C6烷基、_c〇_C4烷基CrC?環烷基、 -c〇-C4烷基·芳基、-Cq-C4烷基-雜芳基及-cQ-c4烷基-雜 環基組成之群，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜環基視 情況經1個或3個獨立地選自由鹵基、_〇H、胺基、_CN 或-Cl_C4烷基組成之群的取代基取代。 163291.doc 201247205 在某些實施例中，化合物具有式v或其醫藥學上可接受 之鹽且xb及xc為〇。 在某些實施例中，化合物具有式V或其醫藥學上可接受 之鹽且R14。係選自由H、_〇H、_基、_CN、-Cl,。烷基、 -q-C4烷氧基、·CF3、_〇CFa_n〇2組成之群。 杜某些貫施例中，化合物具有式v或式或其醫藥學上 可接受之鹽且R170係選自H、函基、·CN、_CF3、〇CF3、 -Ci-C6烧基及—CrCe院氧基》 在某些實施例中’組合物包含式（VI)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，rWO係選自 Η、自基、-CN、，CF3、-OCF3、-C 丨-C6 烷基及-CpCe 烷氧 基= 在某些實施例中，組合物包含選自以下之化合物： (Z)-4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）_N•羥基苯甲醯 胺， 4_(1〇，11-二氫二苯并[b，f][l，4]噁氮呼_11_基羥基苯 曱醯胺， 163291.doc •11 · 201247205 N-羥基-4-(10-甲基-10,1卜二氫二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥基苯 甲醯胺， 〇4-(苯并[13]。比咬并[3,2-£1][1，4]°惡氣呼-5-基）-1^-經基苯 曱醯胺， (Z)-4-(2-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(2-甲氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯φ 曱酿胺， (Z)-4-(苯并[bp比啶并[4,3-f][l，4]噁氮呼-5-基）-N-羥基苯 甲醯胺， (Ζ)-4·(2-(2-(二甲基胺基）乙氧基）二苯并[1^][1，4]噁氮 呼-11-基）·Ν-羥基苯甲醯胺， (Ζ)_Ν-羥基-4-(8-(三氟曱基）二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）笨甲酿胺， (Z)-4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-2-氟-N-羥基苯曱修 酿胺， (Z)-5-(4-(羥基胺甲醯基）苯基）苯并[bP比啶并[4,3-f][l，4] °惡氮呼2-氧化物， (Z)-N-羥基-4-(3-曱氧基二苯并[1)，幻[1，4]噁氮呼-11-基）苯 曱酿胺， (Z)-3-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯 胺， -12- 163291.doc 201247205 (Z)-N-經基_4-(8·曱基二苯并[b，f][i，4]噁氮呼-11-基）苯甲 醯胺， (Z)-N_經基~4-(4·甲氧基二苯并[1)，幻[1，4]噁氮呼-11-基）苯 甲醯胺， (Z)-4-(9-氟二苯并[b f][14]噁氮呼u基）_ν·羥基苯甲酿 胺， (Ζ)-Ν_羥基-4-(7-(三氟甲基）二苯并[b，f][1，4]噁氮呼_u_ 基）苯甲醯胺， (2)-4-(7-氯二苯并[13，幻[1，4]噁氮呼_1卜基）_;^_羥基苯曱醯 胺， (ζ)·4·(2_氯二苯并[b，^1，4]。惡氮呼-11-基）-N-經基苯甲醯 胺， (Ζ)-4-(8-氰基二本并[b，f][l，4]°惡氮呼-11_基）·ν_經基苯曱 醯胺， (Ζ)-Ν-經基-4-(4-甲基一笨并[b，f][i，4]〇惡氮呼基）苯甲 酿胺， (Ζ)-Ν-經基-4-(3-甲基二笨并[b，f][i，4]»惡氮呼_i 1·基）苯甲 醯胺， (乙)-4-(苯并1>]嗟吩并[2,34][1，4]。惡氮呼_10_基）4羥基 苯甲醯胺， (Ζ)-4·(3-氟二苯并[b，f][l’4]噁氮呼-UjpN-羥基苯甲醯 胺， (Z)-4-(8-氯一本并[b’f][l，4]。惡氮呼_i 1·基）_n_經基苯曱醯 胺， 163291.doc •13· 201247205 (Z)-N-羥基-4-(3-(三氟甲基）二笨并[b，f][l，4]噫氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(6-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11 _基）羥基苯甲醯 胺， (Z)-4-(7-氰基二苯并[1?，幻[1，4]噁氮呼_11_基）_义羥基苯曱 酿胺， (Z)-N-羥基-4-(4-羥基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-1卜基）苯曱 醯胺， (Ζ)·Ν-羥基-4-(1-曱氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯0 曱醯胺， (Ζ)-Ν·羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基）二苯并[b，f][l，4]噁氮 呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(l-氟二苯并[13，幻[1，4]噁氮呼-11-基）-]^-羥基苯甲醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(2-(三氟甲基）苯并[f]。比啶并[2,3-b][l，4]噁 氮呼-6-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(ll-環丙基-11H-苯并[b]。比啶并[2,3_e][l，4]二氮呼·擊 5-基）-N-經基苯曱酿胺， (Z)-4-(5-環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11·基）-N-經 基苯曱醯胺， (Ζ)-4·(5Η-二苯并〇'][1，4]二氮呼-11-基）-义羥基苯甲醯 胺， (Ζ)-Ν-羥基-4-(4-(2-(Ν-嗎啉基）乙氧基）二苯并[b，f][l，4] °惡氮呼-11-基）苯曱酿胺， 163291.doc -14- 201247205 (Z)-4-(苯并[f]。比啶并[2,3-b][l，4]噁氮呼-6-基）-N-羥基苯 曱醯胺， (Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲硫基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基） 苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟曱基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯曱醯胺， φ (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基亞磺醯基）二笨并[b，f][l，4]噁氮呼- 11-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(5H-苯并[eptb 咯并[l，2-a][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥 基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基磺醯基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (E)-4-((二苯并[b，f] [ 1，4]噁氮呼-11 -基胺基）曱基）-N-羥基 苯曱醯胺， • (Ζ)·Ν·羥基-4-(4-甲氧基-8-(三氟甲基）二苯并[b，f][l，4]噁 氮呼-11-基）苯甲醯胺， (2)-：^-羥基-4-(3-(1^-嗎啉基）二苯并[13，£][1，4]噁氮呼-11· 基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-丙基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 醯胺， (Z)_N-羥基-4-(4-(三氟曱氧基）二苯并[b，f][i，4]噁氮呼-11 -基）苯甲醯胺， 163291.doc •15- 201247205 (Z)-N-羥基-4-(6-曱基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯曱 醯胺， (E)-4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-3-氟-N-羥基苯甲 醢胺， (E)-6-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基菸鹼醯 胺， (E)-5-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N·羥基呋喃-2-甲 醯胺， (E)-5-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基噻吩-2-甲$ 醯胺， (Z)-4-(5 -乙基-5 H- — 本并[b，e][l，4]二氣呼-11-基）-N-經基 苯曱醯胺， (Z)-4-(5-環丙基- 5H- 一 苯并[b，e][l,4]二氮呼-11-基）-N-經 基-N-甲基苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(5-異丙基-5H-二笨并[b，e][l,4]二氮呼-11-基）苯甲醯胺， (E)-4-((5-環丙基-5H-二苯并[b，e][i，4]二氮呼-11-基胺基）鲁 曱基）-N-羥基苯甲醯胺’ (Ζ)-4·(4-氟二苯并[b，f][M]噁氮呼·η_基）·Ν·羥基苯甲醯 胺， (Ζ)-Ν-羥基-4-(5-(2-甲氧基乙基）_5Η·二苯并二 氮呼-11-基）苯甲醯胺’ (E)-4-(2-(二苯并[b，f]n，4]噁氮呼-11-基胺基）乙基）-N-羥 基苯曱醯胺， 163291.doc -16·

S 201247205 (Z) 4 (11·乙基·nH-笨并[b]处咬并[2,3·4[ΐ4]二氣呼 _5_ 基·)-Ν-經基苯甲酿胺， (Ζ)-4-(5-% 丙基 _2_氟 _5Η 二笨并 &，^[14]二氮呼·⑴ 基）-N-經基苯曱酿胺， ⑻善經基_4·(11-異丙基-UH-笨并[b]〇比啶并[2,3_e][1，4] 一氮呼-5-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(苯并[f]售吩并[2,3_b][M]噁氮呼_5•基）_ν·經基苯 甲醯胺， (Ζ)-6-(4-(二苯并[b，f][1，4]噁氮呼_u基）苯甲醯胺基氧 基;卜3,4,5 -二經基四氫_2Η-π底喘-2-甲酸， (2)->!-羥基-4-(11-(3-(>；[-嗎啉基）丙基）_1111_苯并[1^11比啶 并[2,3-e][l，4]二氮呼_5·基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-( 11 -(2-(N-嗎啉基）乙基）_丨丨η-笨并[b] β比啶 并[2,3-e][l,4]二氮呼-5-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(ll-(環丙基甲基）·11Η-苯并[b] «比啶并[2,3_e][1，4] 二氮呼-5-基）-N-羥基苯曱醯胺， (Z)-N-經基-4-(5-(2-(N-嗎琳基）乙基）-5H-二苯并 [b，e][l，4]二氮呼-11-基）苯甲醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，組合物包含（Z)-4-(二笨并[b，f][i，4]噁 氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，患者患有FTD。 在一些實施例中，患者罹患FTLD。 在一些實施例中，患者羅患FTD及FTLD。 163291.doc .17- 201247205 本發明亦包括一種治療具有患上額顳葉型癡呆（FTD)或 額顳葉退化（FTLD)之風險之患者的方法，其包含投與該患 者有效量之包含式（IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的 醫樂組合物： Η

其中 R140係選自由 Η、-ΟΗ、_ 基、-CN、-CVC4烷基、 氧基、-O-C2-C4 烧基 _〇_Ci-C4 烧基、-CF3、-〇CF3、 -N〇2、-CrCe烷基-S(0)〇-2R53、-NH2、-NR5()R51、-c”c6 烷基-NR5GR51及-n(cvc6烷基）2組成之群； xa及xb表示數字，其各自獨立地選自0、1及2;及 ri5〇及ri6〇獨立地選自由η、鹵基、-CN、-CF3、-〇CF3、 -C!-C6烷基、-CVC6烷氧基、-0-C2-C6烷基-0-R53、 -OR53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C〇-C6烷基-C(0)-R53、-C〇_ C6烷基-C(0)NR5GR51、-C〇-C6烷基-NR52C(0)-R53、-(：〇-(：6烷 基-S(O)2NR50R51、-c〇-c6烷基-nr52s(o)2-r53、-c〇-c6烷基 -OC(O)NR50R51、-C〇-C6烷基-NR52C(0)0-R53、-C〇-C6^ 基-NR52C(0)NR5°R51、-C〇-C6烷基-C(0)0-R53、-(：。-(：6烷 163291.doc s 201247205

基- OC(〇)-R53、-C〇-C6烧基-芳基、-C〇-C6炫《基-雜芳 基、-CG-C6烷基-環烷基、-Cg-C6院基-雜環基、-NH2、 -NR5°R51、-CrCe 烷基 _NR5GR51、-0-C2-C6 烷基 -NR5GR51、_NR53-C2-C6 烷基-NR5()R51 及·〇雜環基-R53 組 成之群；其中各烧基及雜烧基視情況經1個或3個獨立地 選自由F、-OH及側氧基組成之群的取代基取代，且其 中各芳基、雜芳基、環烧基及雜環基視情況經1個或2個 獨立地選自由鹵基、-CN、-Ci-C4烷基、-(：丨-(：4烷氧 基、-O-C2-C4院基-〇-C!-C4烧基、-CF3、-OCF3、-N〇2、 -CVC6烷基-s(o)〇.2R53、-nh2、-nr50r51、-CVC6烧基 -NR5QR51及-Νβγί：6烧基）2組成之群的取代基取代； R50及R”獨立地選自由Η、烧基、-C2-C6烧基-0-CV C6烧基、-CG-C6烧基-C3_C7環烧基組成之群，其中各烧 基及環院基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、_〇H、 胺基、-CN或-Ci-C：4烷基組成之群的取代基取代； 或 R及R與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜 環，其中該雜環基視情況經i至3個獨立地選自由鹵 基、-OH、胺基、_CN或-Ci_C4烷基組成之群的取代基取 代； -C2-C6^ 基-〇-(31-(!；6 烧 R52獨立地選自由_H、烷基、 基、-C0々mc7環燒基組成之群纟中各烷基及 環烷基視情況經-或多個獨立地選自由函基、·〇η、胺 基、-CN或々(：4燒基組成之群的取代基取代； 163291.doc •19- 201247205 R53獨立地選自由 田丨-C6烷基、-C〇-C4烷基-c3-C7環烷基、 s〇 4烷基-芳基、-C〇-C4烷基··雜芳基及-C0-C4烷基-雜 成之群’其中各烧基、芳基、雜芳基及雜環基視 月兄呈1個或3個獨立地選自由鹵基、-OH、胺基、-CN 或Ci-C4烷基組成之群的取代基取代。 在某些實施例中’組合物包含式（v)化合物·

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R140係選自由 Η、-OH、ii 基、-CN、-q-CU烷基、-CVC4烷 氧基、-O-C2-C4烧基-0_Ci-C4烧基、-CF3、_〇CF3、-N〇2、 -CVC6烷基-S(0)q_2R53、-NH2、-NR50R51、-Ci-C6烷基 -NR5QR51及-N(C「C6烷基）2組成之群； xb表示選自〇、1及2之數字；及 R150及R160獨立地選自由H、鹵基、-CN、-CF3、 -OCF3、-CVC6烷基、-CrQ烷氧基、-〇-C2-C6烷基-0-R53、 -OR53、-C〇-C6烷基-S(0)〇-2-R53、-CcrC6烷基-C(0)-R53、-C〇-C6烷基-C(0)NR5GR51、-C〇，C6烷基-NR52C(0)-R53、-C(rC6烷 163291.doc • 20- 201247205 基-s(o)2nr5°r51、-C〇-C6烷基-NR52S(0)2-R53、-(：。-(：6烷 基-oc(o)nr5°r51、-c〇-c6烷基-nr52c(o)o-r53、-C0-C6 烷基-NR52C(O)NR50R51、-C〇-C6烷基-C(0)0-R53、-c〇-c6 烷基-0C(0)-R53、-C〇-C6烷基·芳基、-C〇-C6烷基-雜芳 基、_C〇-C6烷基-環烷基、-(：()-(：6烷基-雜環基、-nh2、 -NR5°R51、-CrC^ 烷基-NR5°R51、-0-C2-C6 烷基 -NR50R51、-NR53-C2-C6 烧基-NR50R51 及-0-雜環基-R53 組 成之群，其中各烷基及雜烷基視情況經1個或3個獨立地 選自由F、-OH及側氧基組成之群的取代基取代，且其 中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經1個或2個 獨立地選自由鹵基、-CN、-C1-C4烧基、-C1-C4烧氧 基、-〇-C2_C4 烧基- 〇_Ci-C4 烧基、-CF3、-OCF3、-N〇2、 -CVC6烷基-S(O)0_2R53、-NH2、-NR5GR51、-(^-(^烷基 -NR5GR51及烷基）2組成之群的取代基取代； xc為0或1 ;及 R170係選自由 Η、鹵基、-CN、-CF3、-OCF3、-CrCs烷 基、-C1 - C 6 烧氧基、_ - C 2 - C 6 烧基-Ο - R5 3、- O R5 3、- C 〇-(:6 烧基 _S(0)〇-2-R53、_C〇-C6 烧基-C(0)-R53、-C〇-C6 炫基 -c(o)nr5°r51、-c〇-c6烷基-nr52c(o)-r53、-c〇-c6烷基 -s(o)2nr5°r51、-c〇-c6烷基-nr52s(o)2-r53、-cvc6烷 基-oc(o)nr5°r51、-c〇-c6烷基-nr52c(o)o-r53、-c0-c6 烷基-nr52c(o)nr5()r51、-c〇-c6 烷基-C(0)0-R53、-c〇-c6 烧基- 0C(0)-R53、-C〇-C6烧基-芳基、-C〇-C6烧基-雜芳 基、-CG-C6烷基-環烷基、-(：{)-(：6烷基-雜環基、-NH2、 163291.doc •21 - 201247205 -NR5GR51、-Ci-Ce 烷基-NR5〇R51、_〇_匚2-(：6 烷基 -NR、”、_NR53_c2_C6 烧基 _nr50r51 及办雜環基 _r53 組 成之群，其中各烷基及雜烷基視情況經1個或3個獨立地 選自由F、-OH及側氧基組成之群的取代基取代，且其 中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經1個或2個 獨立地選自由鹵基、-CN、-(：丨-(：4烷基、-C丨-C4烷氧 基、-O-C2-C4 烧基- 0- C丨-C4 烧基、-CF3、-〇CF3、 -N〇2、-Ci-Ce烧基-S(0)〇.2R53、-NH2、-NR50R51、-C^-Ce 烷基-NR5GR51及-NCCVC6烷基）2組成之群的取代基取代； R50及R51獨立地選自由Η、-C丨-C6烷基、-C2-C6烷基-0-CV C6院基、-C〇-C6烧基-CrC：7環烧基組成之群，其中各烧 基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由齒基、 -OH、胺基、-CN或-CrC：4烷基組成之群的取代基取代； 或 R5G及R51與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜 環，其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自由鹵 基、-OH、胺基、-CN或-CpC^烷基組成之群的取代基取 代； R52獨立地選自由-H、-C!-C6烷基、-C2-C6烷基-0-C丨-C6烷 基' -C〇-C6炫•基-C3_C7環院基組成之群，其中各烧基及 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、-OH、胺 基、-CN或-C^-C^烷基組成之群的取代基取代；及 R獨立地選自由_ C丨-C6炫(基、-c 〇 - C 4燒基· C 3 - C 7環院基、 -C〇-C4烷基-芳基、-C〇-C4烷基-雜芳基及-C(rC4烷基-雜 163291.doc -22· 201247205 環基組成之群’其中各烷基、芳基、雜芳基及雜環基視 情況經1個或3個獨立地選自由鹵基、·〇η、胺基、_cn 或-Ci-C4烷基組成之群的取代基取代。 在某些實施例中，化合物具有式V或其醫藥學上可接受 之鹽且xb及xc為0。 在某些實施例中，化合物具有式V或其醫藥學上可接受 之鹽且R140係選自由Η、-OH、鹵基、-CN、-Ci_C4院基、 -C1-C4烧氧基、-CF3、-OCF3及-N〇2組成之群。 在某些實施例中，化合物具有式V或式VI或其醫藥學上 可接受之鹽且R170選自：Η、函基、-CN、-CF3、-〇CF3、 -C 1 - C 6烧基及_ C 1 - C 6烧氧基。 在某些實施例中，組合物包含式（VI)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R17G係選 自：Η、函基、_CN、-CF3、-OCF3、院基及-Ci_C6 烷氧基。 在某些實施例中，組合物包含選自以下之化合物： (Z)-4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 163291.doc •23- 201247205 胺， 4-(10，ll-二氫二苯并[b，f][l，4]°惡氣呼_11_基）_n_經基苯 甲酿胺， 1^-經基-4-(10-曱基-10，11-一氫二笨并[5，£>][1，4]〇惡氮呼_ 11-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(8-氯- 5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼]1_基）_ν·經基苯 甲酿胺， (2)-4-(苯并[1)]"比咬并[3,2-£'][1，4]°惡氮呼_5-基）->^-經基苯 甲酿胺， (Ζ)-4-(2-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-Ν-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(2-曱氧基二苯并[b，f][l，4]e惡氮呼-11-基）苯 甲酿胺， (Z)-4-(苯并[b]e比咬并[4,3-f][l，4]e惡氮呼-5-基）-N-經基苯 甲酿胺， (Z)-4-(2-(2-(二甲基胺基）乙氧基）二苯并[b，f][i，4]。惡氮 呼-11-基）-N-經基苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(8-(三氟甲基）二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-π-基）苯甲醯胺， (工)-4-(二苯并[1^][1，4]噁氮呼-11_基）-2-氟-\-羥基苯甲 醯胺， (Z)-5-(4-(羥基胺甲醯基）苯基）苯并[bp比啶并[4,3-f][i，4] 噁氮呼2-氧化物， (Z)-N-羥基-4-(3-甲氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 163291.doc •24- 201247205 曱醯胺， (Z)-3-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(8-甲基二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-曱氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 曱醯胺， (Z)-4-(9-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 • 胺， (Z)-N-羥基-4-(7-(三氟曱基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(7-氣二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醢 胺， (Z)-4-(2-氣二苯并[b,f][l,4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯 胺， (Z)-4-(8-氰基二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱 # 醯胺， (乙)->^-羥基-4-(4-曱基二笨并[1^][1，4]噁氮呼-11-基）苯曱 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(3-曱基二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 醯胺， (Z)-4-(苯并[b]噻吩并[2,3-f][l，4]噁氮呼-10-基）-N-羥基 苯甲醯胺， (Z)-4-(3-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 163291.doc -25· 201247205 胺， (Z)-4-(8-氯二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-羥基_4·(3·(三氟甲基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醜胺， (Z)-4-(6-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼基）-N•羥基苯曱醯 胺， (Z)-4-(7-氰基二苯并[1^][1,4]噁氮呼-1卜基）-义羥基苯甲 醢胺， (Z)-N-羥基-4-(4-羥基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 醯胺， (Z)-N-羥基_4_(卜曱氧基二苯并[b，f]|；i，4]噁氮呼-11·基）苯 甲醢胺， (Z)-N-羥基_4-(4·(2-曱氧基乙氧基）二苯并[b，f][l，4]噁氮 呼-11-基）笨甲醯胺， (Ζ)·4-(1-氟二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-經基_4_(2-(三氟甲基）苯并[f]吼啶并[2,34][1，4]噁 氮呼-6-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(U-環丙基 _11Η·苯并[b]吡啶并[2,3-e][l，4]二氮呼· 5-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-4-(5-環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-1 卜基）-N-羥 基苯甲醢胺， (Z)-4-(5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼_ιι_基）·ν_經基苯甲醯 163291.doc •26· 201247205 胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(2-(N-嗎啉基）乙氧基）二苯并[b，f][l，4] 噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(苯并[f]n比啶并[2,3-b][l，4]噁氮呼-6-基）-N-羥基苯 曱醯胺， (Z)-4-(2-氟-4-曱氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N- 羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(曱硫基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基） φ 苯甲酿胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲基）二苯并[b，f][l,4]噁氮呼-11- 基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基亞磺醯基）二笨并[b，f] [1，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Ζ)-4_(5Η·苯并[e]。比咯并[l，2-a][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥 基苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4_(曱基磺醯基）二苯并[b,f][l,4]噁氮呼-• 11-基）苯甲醯胺， (E)-4-((二苯并[b，f][l，4]噁氮呼·11·基胺基）甲基）·ν·羥基 苯甲醯胺， (Ζ)-Ν-羥基-4-(4-曱氧基-8-(三氟曱基）二苯并[bj]。〆]噁 氮呼-11-基）苯甲醢胺， (Z)-N-羥基-4-(3-(N-嗎啉基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-丙基二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）苯曱 163291.doc •27· 201247205 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基）二笨并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4·(6-曱基二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 酿胺， (E)-4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-3-氟-N-羥基苯甲 醯胺， (E)-6-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基菸鹼醯 胺， (E)-5-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基呋喃-2-甲 醢胺， (E)-5-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基噻吩-2-曱 醯胺， (Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼 _11_基）_N-羥基 苯曱醯胺， (Z)-4-(5_環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11·基）-N-羥 基-N-曱基苯甲醯胺， (Z)-N-經基-4-(5-異丙基- 5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11· 基）苯甲醯胺， (Ε)-4·((5_環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]:氮呼·基胺基） 曱基）-Ν·羥基苯曱醯胺， 〇4-(4-1二苯并[^>，【][1，4]°惡氮呼-11_基）_；^_經基苯曱醯 胺， (Z)-N-經基- 4-(5-(2-曱氧基乙基）-5Η-二苯并[b，e][i，4]二 163291.doc •28- 201247205 氮呼-11-基）苯曱醯胺， (E)-4-(2-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基胺基）乙基）·Ν-羥 基笨甲醯胺， (Z)-4-(ll-乙基-11H-苯并[b]。比啶并[2,3-e][l，4]二氮呼-5-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-4-(5-環丙基-2-氟-5H-二苯并[b，e][l,4]二氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(11-異丙基-11H-苯并[b]。比啶并[2,3-e][l，4] φ 二氮呼-5-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2,3-b][l，4]噁氮呼-5-基）-N-羥基笨 甲醯胺， (Z)-6-(4-(二苯并[b，f][l，4]鳴氣呼·11-基）苯曱醯胺基氧 基）·3,4,5-三羥基四氫_2Η-哌喃-2-曱酸， (2)->1-羥基-4-(11-(3-(]^-嗎啉基）丙基）-1111-苯并1>]°比啶 并[2,3-e][l，4] 一氣呼-5-基）苯曱酿胺， (Z)_N-羥基-4_(11-(2-(Ν-嗎啉基）乙基）_11H苯并比啶 ® 并[2,3-e][l，4]二氮呼_5_基）苯甲醯胺， (Z)-4-(ll-(環丙基甲基）_11H_ 笨并[b]〇比啶并[2 3 e][i，4] 二氮呼-5-基）羥基苯曱醯胺， (Z)-N-羥基·4_(5_(2_(ν•嗎啉基）乙基）_5h二苯并 [b，e][l，4]二氮呼—基）苯曱醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 在-些實施例中’組合物包含(z)_4仁苯并[^⑴化惡 氮乎11 10-N-經基苯甲酿胺或其醫藥學上可接受之鹽。 16329I.doc -29- 201247205

在治療罹患FTD或FTLD之患者或具有罹患FTD或FTLD 之風險的患者之兩種方法的一些實施例中，患者具有前驅 顆粒蛋白基因之突變型對偶基因（例如rs5848之突變型T對 偶基因）。 在前述方法中.投與人類患者10 mg至1 gm、20至800 mg、40至600 mg或50至400 mg每曰口服劑量之化合物。 【實施方式】 本發明經由使用如本發明中所描述之FTLd靶向劑來對 罹患額顳葉型癡呆或額顳葉退化之個體提供標靶性治療。 詳言之，本文中提供之FTLD靶向劑顯示高度腦部滲透， 此可減少與周邊投藥有關之風險問題。此外，當投與基於 FTD或FTLD診斷分析法結果而選擇接受治療之個體時，本 發明之FTLD靶向劑提供對FTD或ftld(例如與打乙!）有關 之FTD)之標乾性治療。 將參考為方便起見而於下文中闞述之以下定義描述本發 明（包括靶向劑、方法及醫藥組合物）》除非另有說明，否 則本文中所用之以下術語定義如下： I·定義 出於本發明之目的，將使用以下定義（除非另有明確說 明）。 。 如本文中所用’術語「治療」或其類似術語涵蓋a療動 物之疾病病況且包括以下中之至少一者：（i)預防今疾病： 況發生’尤其為該動物易於患上該疾病病况 、：病 化向未顯現患 病症狀時；（ii)抑制該疾病病況，亦即部分* a 4元全阻止其 16329l.doc •30- 201247205 進展；（iii)緩解該疾病病況，亦即使該疾病病況之症狀消 退，或改善疾病症狀；及（iv)逆轉該疾病病況或使其消 退，較佳消除或治癒疾病。在一個較佳實施例中，術語 「治療」或其類似術語涵蓋治療動物之疾病病況且包括以 上（ii)、（iii)及（iv)中之至少一者。在本發明之一個較佳實 施例中’動物為哺乳動物，較佳為靈長類動物，更佳為人 類。如此項技術中已知，可能需要針對全身傳遞與局部傳 遞、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投藥時 φ 間、藥物相互作用及病狀嚴重性進行調節且將可由一般熟 習此項技術者用常規實驗來確定。 表述「額顳葉退化之標靶性治療」與「FTLD之標乾性 治療」在本文中可互換使用，且描述一種為治療患有 FTLD或額顳葉型癡呆之個體提高成功度之治療方法，如 在臨床上及/或以定量方式經由前驅顆粒蛋白或前驅顆粒 蛋白mRNA含量來衡量該成功度。該標靶性治療係基於本 文中所描述之以下理解：在影響前驅顆粒蛋白含量之前驅 • 顆粒蛋白基因之突變發生率與FTLD之間存在顯著相關性 (例如超過80%，例如超過85%，例如超過90%，例如超過 91 % ’例如超過92%，例如超過93%，例如超過94%，例如 超過95%，例如超過96%，例如超過97%，例如超過98%， 例如超過99%，例如超過99.5% ’例如100%)。本發明化合 物’亦即「FTLD把向劑」起恢復或增加前驅顆粒蛋白表 現之作用。在特定實施例中，FTLD靶向劑具有可接受之 安全概況，其中血漿含量足夠安全且在獲得所需效果（例 163291.doc -31 - 201247205 如FTLD標靶性治療）之劑量下實現腦部滲透。 如本文中所用，術語「組蛋白脫乙醯基酶」及 「HDAC」意欲指可自蛋白質移除乙醯基（諸如組蛋白之n 端處離胺酸殘基之ε·胺基）之酶之家族中的任一者。除非上 下文另有說明’否則術語「組蛋白」意、謂指來自任何物種 之任何組蛋白，包括HI、H2A、H2B、H3、H4及H5。較 佳組蛋白脫乙醯基酶包括I類酶及π類酶。其他較佳組蛋白 脫乙醯基酶包括1¥類酶。組蛋白脫乙酿基酶較佳為人類 HDAC，包括（但不限於）肋从]、HDAC_2、HDAC 3、 HDAC-4 ' HDAC-5 ' HDAC-6 ' HDAC-7 ' HDAC-8 ' HDAC-9、HDAC_i〇及HDAC]丨。在一些其他較佳實施例 中，組蛋白脫乙醯基酶係源自原蟲來源或真菌來源。 術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」及「組蛋白脫乙醯基 酶之抑制劑」意欲意謂能夠與組蛋白脫乙酿基酶相互作用 且抑制其酶活性的具有如本文中定義之結構的化合物。 為了簡便起見，化學部分經定義^且全部主要被稱為單 價化學部分（例如烧基、芳基等卜然而，在熟習此項技術 者知曉的恰當結構之情況下，該等術語亦用於表示相應多 價部分。舉例而言’儘f「烷基」部分一般係指單價基團 (例如CHs-CH2-)，但在某些情況下，二價連接部分可為 烷基」’在該情況下，熟習此項技術者將烷基理解為二 價基團（例如-CH^CH2·)，其等同於術語「伸烷基」。（類似 地’在需要一價部分且陳述為r芳基」之情況下，熟習此 項技術者應瞭解，術語「芳基」係指相應二價部分，即伸 163291.doc •32· 201247205 •' 土）戶斤有原子應遇為具有其正常成鍵價數（意即碳為*，

• 〇為2且視s之氡化態而定，S為2、4或6)。有時 h可例如&義為⑷a_B…其中&為〇或卜在該等情況 S為0時該部分為Β·且當At時該部分為 :簡單起見’提及「Cn_Cm」雜環基或「Cn-Cm」雜芳基 n」l「m」個環原子之雜環基或雜芳基，其中 lj及m」為整數。因此，舉例而言，c5-c6-雜環基為 '、穿至〆個雜原子之5或6員環且包括。比略咬基（C5)及娘 啶基(C6) ; C6-雜芳基包括例如吡啶基及嘧啶基。 術te基」係指直趟、分支鍵或環狀烧基、稀基或块 基’其各如本文中所定義。「C。」烴基用於指共價鍵。因 此’「C〇-C3煙基」包括共價鍵、甲基、乙基、乙烯基、乙 炔基、丙基、丙烯基、丙炔基及環丙基。 術語「烷基」意欲意謂具有丨至12個碳原子，較佳為1至 請碳原子更佳為！至6個碳原子之直鍵或分支鍵脂族基 團。其他較佳烷基具有2至12個碳原子，較佳為2至8個碳 原子且更佳為2至6個碳原子。較佳烷基包括（但不限於）曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基第 三丁基、戊基及己基e「c〇」烷基（如在「c〇_c3_烷基」中） 為共價鍵。 術語「烯基」意欲意謂具有2至12個碳原子，較佳為2至 8個碳原子且更佳為2至6個碳原子且具有一或多個碳-碳雙 鍵之不飽和直鏈或分支鏈脂族基團^較佳烯基包括（但不 限於）乙稀基、丙烯基、丁浠基、戊嫦基及己稀基。 163291.doc •33- 201247205 術語「炔基」意欲意謂具有2至12個碳原子，較佳為2至 8個碳原子且更佳為2至6個碳原子且具有一或多個碳_碳參 鍵之不飽和直鏈或分支鏈脂族基團。較佳炔基包括（但不 限於）乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 如本文所用之術語「伸烷基」、「伸烯基」或「伸炔基」 分別意欲意謂位於另外兩個化學基團之間且用於連接該等 另外兩個化學基團的如上文所定義之烷基、烯基或炔基。 較佳伸烷基包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基及伸 丁基。較佳伸烯基包括（但不限於）伸乙烯基、伸丙烯基及 伸丁烯基。較佳伸炔基包括（但不限於）伸乙炔基、伸丙炔 基及伸丁快基。 術語「環烷基」意欲意謂具有約3至15個碳，較佳具有3 至12個碳，較佳為3至8個碳且更佳為3至6個碳之飽和或不 飽和單環烴基、雙環烴基、三環烴基或多環烴基。在某些 較佳實施例中，我基與芳基、㈣基或雜環基團稠合。 較佳環烷基包括（但不限於）環戊_2_烯酮、環戊_2_烯醇、環 己-2·烯酮、環己_2·稀醇、環丙基、環丁基環戊基環 戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。 在某些較佳實施例中’環燒基為橋聯環⑨基，較佳為 C5_C10橋聯雙環基團。在某些較佳實施例中，橋聯環烷基 為C5橋聯雙環基I在某些較佳實施例中，橋聯環院基為 橋聯雙環基團。在某些較佳實施例中，橋聯環院基扣 橋聯雙環基團。在某些較佳實施财，橋聯環燒基為⑽ 聯雙環基®。在某些較佳實施例中，橋聯環烧基為C9橋聯 163291.doe •34· 201247205 雙環基團。在某些較佳實施例中，橋聯環烷基具有〇、1、 2或3個碳原子之橋。〇個碳原子之橋為—鍵’且等同於環 燒基與另-環結構稍合。在某些較佳實施例中，橋聯環烧 基具有〇、1或3個碳原子之橋。在某些較佳實施例中，橋 聯環烷基具有⑷個碳原子之橋。在某些較佳實施例中， 橋聯環院基具h個碳原子之橋。在某些較佳實施例中， 橋聯環烧基具有2減原子之橋。在某些㈣實施例中， 橋聯㈣基具有3個碳原子ϋ將橋聯環烧基描述為 「視情況經取代」，則其意欲視情況在任何位置（包括橋）上 經取代。橋聯環烷基不限於任何特定立體化學。 術語「雜烧基」意欲意謂飽和或不飽和、直鏈或分支键 脂族基團’其中鏈中之一或多個碳原子獨立地由選自由 〇、s(o)0·2、N&N(R33)組成之群的雜原子置換。 術m芳基」意欲意謂單環、雙環、三環或多環c6-c14 芳族部分，較佳包含⑴個芳族環。芳基較佳為C6_Ci。芳 ^更佳為C6芳基。較佳芳基包括（但不限於）苯基、萘 基、惹基及苐基。 、術。。芳烷基」4「芳基烷基」意欲意謂包含共價鍵聯 於浼基之芳基之基團。若將芳烷基描述為「視情況經取 代」則方基及絲部分中之任—者或兩者意欲可獨立地 隋^ 4取代或未經取代。芳烷基較佳為（匸1_匸6)烷基（c6_ c1〇)芳基’包括（但不限於）苯甲基、苯乙基及蔡甲基。為 簡单起見，當寫為「芳基院基」日寺，該術語及與其相關之 術语意欲指示化合物中之基團順序為「芳基-烧基」。類似 163291.doc •35. 201247205 地，「烷基-芳基 芳基」® 」意欲指示化合物中基團之次序為 烷基- ,術：「雜環基」或「雜環(heteroc一^ 欲意明具有約3個至约丨4伽；5 7 ^ ^ ，、14個原子之單環、雙環或多環結賴 2基團’其中-或多個原子獨立地選自由N、0W組成之 —。環結構可為絲、不鮮或部分不飽和。在某些較佳 實&例t雜％基團為非芳族。在雙環或多環結構中， 或多個環可為芳族的；舉例而言，雙環雜環之一個環或_

”裒之或兩個環可為芳族的，如在茚滿及9，1〇_二氫， 中。較佳雜環基包括（但不限於）環氧基、氮Μ基^ 咬喃基"比略咬基、娘咬基"底嗪基、嗟"坐咬基、。惡心 基^惡㈣酮基及料基。在某些較佳實施例中，雜環邊 ,、方基、雜方基或環貌基稠合。該等稠合雜環之實例包相 (但不限於)四氫啥琳及二氫苯并吱喊。特定言之此術語 之範鳴内不包括環〇或8原子與另一 〇或8原子相鄰之化合 物。 在某些較佳實施例中’雜環基團為橋聯雜環基團，較佳籲 為C仏橋聯雙環基團，其中一或多個碳原子獨立地由選 自由Ν、Ο及S組成之群的雜原子置換。在某些較佳實施例 十’橋聯雜環基團為C6橋聯雙環基團。在某些較佳實施例 中’橋聯雜環基團為C7橋聯雙環基團。在某些較佳實施例 _橋聯雜環基團為C8橋聯雙環基團。在某些較佳實施例 中，橋聯雜環基團為C9橋聯雙環基團。在某些較佳實施例 尹’橋聯雜環基围具有0、】、2或3個碳原子之橋。在某些 163291.doc

•36· 201247205 較佳實施例中，播碰餘甚 聯雜環基團具有〇、丨或3個碳原子之 橋。〇個碳原子之橋*一絲 马鍵’且等同於雜環基團與另一環 結構稍合。在某歧較伟音尬点丨a —佳貫施例中，橋聯雜環基團具有1或3 個碳原子之橋β在京此h 山 /、二較佳貫施例中，橋聯雜環基團具有

1個厌原子之橋。在某些較佳實施例中，橋聯雜環基團具 有一個奴原子之橋。在某些較佳實施例中，橋聯雜環基團 具有3個碳原子之橋。若將橋聯雜環基團描述為「視情況 經取代」’則其意欲視情況在任何位置（包括橋）上經取代。 橋聯雜環基團不限於任何特定立體化學。 在某些較佳實施例中’雜環基團為雜芳基。如本文中所 用術《口雜芳基」意欲意謂單環、雙環、三環或多環基 團’其具有5至14個環原子，較佳為5、6、9或10個環原 子；於一環狀陣列中共有6、10或14紙電子；且除碳原子 外’亦具有-或多個獨立地選自由N、〇及8組成之群的雜 原子。舉例而言，雜芳基可為嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑 基、°塞吩基、笨并^基、料^夫喃基及，㈣基。較佳 雜芳基包括（但不限於）°塞吩基、苯并。塞吩基、t南基、苯 并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吼唑基、吡 啶基、°比嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹 喏啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基及異噁唑基。 術伸芳基」、「伸雜芳基」或「伸雜環基」分別意欲 思谓位於另外兩個化學基團之間且用於連接該等另外兩個 化學基團的如上文所定義之芳基、雜芳基或雜環基。 杈佳雜環基及雜芳基包括（但不限於）吖啶基、吖辛因 163291.doc •37- 201247205 基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基 '苯并四唑 基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、咔唑 基、4aH-咔唑基、咔啉基、咣烷基、咣烯基、啐啉基、十 氫喹啉基、211，611-1，5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-1)]四 氫。夫味、吱喃基（furanyl/furyl)、吱咕基、咪嗤咬基、味唾 琳基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚稀基、吲哚你基、吲哚 嗪基、吲哚基、3H·吲哚基、異苯并呋喃基、異咣烷基、 異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑| 基、異噁唑基、亞甲基二氧笨基、嗎啉基、喑啶基、八氫 異喹啉基、噁二唑基、1，2,3-噁二唑基、12,4-噁二唑基、 1，2,5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁 唑啶基、嘧啶基、菲啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基' 啡。惡π塞基、。非°惡。秦基、駄唤基、α底嗓基、略„定基、η底咬酮 基、4-哌啶酮基、向曰葵基、喋啶基、嘌呤基、派喃基、 吡嗪基、吡唑啶基、吡唑琳基、。比唑基、璉唤基、吼咬并 噁唑基、°比咬并咪唑基' »比咬并售唾基、吡咬基_ (pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2Η-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏 啉基、卩昆。定基、四氫呋喃基、四氫異喹琳基、四氫喹咕 基、四唑基、6H-1，2,5-硫二氮雜環己烷基、噻二唑基（例 如1，2,3-嘆二唾基、1，2,4-嗟二唾基、丨，2,5-嘆二《坐基、 1，3,4-噻二唑基）、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑 基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、三 163291.doc •38·

S 201247205 坐基（例如丨，2,3·三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、 1,3,4-三唑基）及咄基。 芳知多環包括（但不限於）雙環及三環稠合環系統，包括 (例如）萘基。 非芳族多環包括（但不限於）雙環及三環稠合環系統，其 中各環可為4至9員環且各環可含有0個、1個或1個以上雙 鍵及/或參鍵。非芳族多環之合適實例包括（但不限於）十氫 萘、八氫茚、全氫苯并環庚烯及全氫苯并-[/]-奠。 聚雜芳基包括雙環及三環稠合環系統，其中各環可獨立 地為5或6員環且含有一或多個（例如i、2、3或4個）獨立地 選自Ο、N及S之雜原子，以使得該稠合環系統為芳族的。 聚雜芳基環系統之合適實例包括喹啉、異喹啉、吡啶并吡 嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、笨并硫 呋喃、笨并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉及其類似物。 非芳族聚雜環基團包括（但不限於）雙環及三環系統，其 中各環可為4至9員環，含有一或多個（例如1、2、3或4個） 獨立地選自Ο、N及S之雜原子且含有〇個或—或多個c_c雙 鍵或參鍵。非芳族聚雜環之合適實例包括（但不限於）己醣 醇、順-全氫環庚三烯并[b]吡啶基、十氫·笨并噁 氮呼基、2,8-二氧雙環[3.3.0]辛烷、六氫_噻吩并[321^噻 吩、全氫吡咯并[3,2-b]吡咯、全氫喑啶、全氫]H_二環戊 一締并[b，e]旅味。 混合芳基及非芳基聚雜環基團包括（但不限於）雙環及三 環稠合環系統，其中各環可為4至9員環，含有—或多個獨 163291.doc •39· 201247205 线選自o、^s之雜原子且至少—個環必須為芳族。混 〇芳基及非芳基聚雜環之合適實例包括2,3二氫吲哚、 1，2,3,4-四氫喹啉、5，η_ 二氫 _1〇Η·二苯并[be][i4]二氮 呼、51二苯并[b，e][1，4]二氮呼、1>2二氫β比咯并[3,4_ b][l，5]笨并二氮呼、以—二氫。比啶并[23b][i4]二氮呼心 酮、1’2’3,4,6，11_六氫-苯并[1)]11比啶并[2,34][1，4]二氮呼_5_ 嗣、亞甲基二氧苯基、雙-亞甲基二氧苯基、-四氣 化萘、二苯并環庚烷二氫化蒽及9η_第。 如本文中所用且除非另有說明，否則當一個部分（例如 烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基等）經描 述為「視情況經取代」時’其意謂該基團視情況具有1至4 個，較佳為1至3個，更佳為1個或2個非氩取代基。合適取 代基包括（但不限於）齒基、羥基、側氧基（例如經側氧基取 代之環狀-CH-為-C(O)-)、硝基、鹵烴基、烴基、烧基、環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧 基、胺基、醯基胺基、烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、胺 基烷基、醯基、羧基、羥基烷基、烷磺醯基、芳磺醯基、 烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、芳烷基磺醯胺基、烷基羰基、 醯氧基、氰基及脲基。較佳取代基（除非另外明確說明， 否則其本身未經進一步取代）為： (a) 鹵基、氰基、側氧基、羧基、甲醯基、硝基、胺 基、脒基、脈基， (b) CrCs烷基或烯基或芳基烷基亞胺基、胺甲醯基、疊 氮基、叛酿胺基、疏基、經基、經基炫基、烧基芳基、芳 I63291.doc •40- 201247205

CrCs缔基、Cl_c8^氧基、c

基烧基、Ci-Cs烧基、Ci 氧基羰基、芳氧基羰基' • 基或芳基稠合或螺式稠合之該等環中之任一者，其中前述 基團中之每一者進一步視情況經以上（a)中列舉之另一個部 分取代；及 (c) _(CR32R33a)s-NR3GR3i，其中3為〇(在此情況下，氮直 接鍵結至經取代之部分）至6，R32及R3、各獨立地為氫、齒 基、羥基或(^-(：4烷基，且R30及R31各獨立地為氫、氰基、 側氧基、羥基、-CrCs烷基、（：「(：8雜烷基、C^-Cs烯基、 羧醯胺基、（：「(：3烷基-羧醯胺基、羧醯胺基烷基、 籲 脉基、C2_C8經基炫> 基、C1-C3烧基芳基、芳基-Ci-C3燒 基、（VC3烷基雜芳基、雜芳基-CrC：3烷基、CVC3烷基雜 環基、雜環基-C1-C3烧基C]-C3烧基環院基、環烧基 c3烷基、（：2-(：8烷氧基、C2-C8烷氧基-CVC4烷基、（^-(：8境 氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-C〗-C3烷氧基羰基、雜芳氧 基羰基、雜芳基-CVC3烷氧基羰基、CVC8醯基、<：〇-(：8燒 基-羰基、芳基-CG-C8烷基-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-幾 基、環烷基-CG-C8烷基-羰基、CG-C8烷基-NH-羰基、芳基_ 163291.doc • 41 - 201247205 C0-C8烷基-NH-羰基、雜芳基-CQ-C8烷基-NH-羰基、環烷 基-C〇-C8烷基-NH-羰基、C(rC8烷基-〇-羰基、芳基_c〇-C8 烷基_〇-羰基、雜芳基-CG-C8烷基-Ο-羰基、環烷基-(^-(^烷 基-〇-羰基、CrCs烷基磺酿基、芳基烷基磺醯基、芳基磺 醯基、雜芳基烷基磺醯基、雜芳基磺醯基、（^-(：8烷基 -NH-磺醯基、芳基烷基-NH-磺醯基、芳基-NH-磺醯基、 雜芳基烷基-NH-磺醯基、雜芳基-NH-磺醯基芳醯基、芳 基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基-C^-Cs烷基-、環烷基 -C1-C3烧基-、雜環基-Ci-C3烧基-、雜芳基-C1-C3烧基-或保 護基’其中先前基團中之每一者進一步視情況經以上（a)中 列舉之另一個部分取代；或 R3G及R31與其所連接之N—起形成雜環基或雜芳基， 其中各雜環基或雜芳基視情況經1至3個選自由以上（a)、 保s蒦基及（X3Q-Y31-)組成之群的取代基取代，其中該雜 環基亦可為橋聯者（與亞甲基、伸乙基或伸丙基橋形成 雙環部分）；其中 X30係選自由C〗-C8烷基、C2-C8烯基-、C2-C8炔基-、 -C〇-C3烧基-C2-C8烯基-CG-C3烷基、CG-C3烷基-C2-C8炔 基-CG-C3 烷基、CG-C3 烷基-〇-C()-C3 烷基-、HO-C〇_C3 烷 基-、c〇-c4院基_n(r3())-c〇-c3烧基-、n(r30)(r31)-c〇-c3 烷基-、N(R3°)(R31)_c〇-C3 烯基-、N(R3〇)(R31)-C(tC3 炔 基-、（N(R3°)(R3i))2-〇N-、C〇-C3烷基-S(O)0-2-C()-C3烷 基-、CF3-C〇-C3烷基-、CrCs雜烷基、芳基、環烷基、 雜環基、雜芳基、芳基-Crq烷基-、環烷基-Crq烷基- 163291.doc •42· 201247205 、雜環基-c丨-C3烷基-、雜芳基-c丨-c3烷基-、 N(R30)(R31)-雜環基-C!-C3烷基-組成之群，其中該芳 基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況經1至3個來自（a)之 取代基取代且Y31係選自由以下組成之群：直接鍵、-〇- 、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-〇-、-N(R30)-C(o)-、-C(0)-N(R3。)-、-N(R3°)-C(S)-、-C(S)-N(R30)- 、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R3°)-C(NR3°)-N(R31)-、 -n(r3°)-c(nr31)-、-c(nr31)-n(r3°)、_n(R3〇)_c(s)-

N(R )- ' -N(R °)-C(0)-0- ' -0-C(0)-N(R31)- ' -N(R30)-C(S)-0- > -0-C(S)-N(R31)- . -S(0)〇.2- . -S02N(R31)- ^ -N(R31)-S〇2-及-N(R30)-SO2N(R31)-。 作為非限制性實例，經取代之苯基包括2_氟苯基、3,4_ 二氯苯基、3·氣-4-氟-苯基、2_氟_3_丙基苯基。作為另一 非限制性實例，經取代之正辛基包括2，心二甲基乙基· 辛基及3_環戊基·辛基。此定義包括經氧取代㈣成幾基-c〇-之亞甲基«Η2·)。 田有兩個視情況存在之取代基鍵結至環結構（諸如」 :斥：：基或°比絲)之相鄰原子時，取代基與其所鍵; 環烧基或=情況形成具有U或3個環雜原子之5叫 仕較佳實施例中 烴基、烷基 環烷基、雜产Α π签、炔暴、雜烷基 環、聚雜芳：芳基、雜芳基、芳族多環、非芳族 環基團未經取代非芳族聚雜環基及混合芳基及非芳基聚 I63291.doc -43- 201247205 在其他較佳實施例中，烴基、烷基、烯基、炔基、雜烷 基、環烧基、雜環基、^基、雜芳基、芳族多環、非芳族 多環、聚雜芳基、非芳族聚雜環基及混合芳基及非芳基聚 雜環基團經1至3個獨立選擇之取代基取代。 烷基上之較佳取代基包括（但不限於）羥基、齒素（例如單 一 素取代基或多個齒基取代基；在後一種情況下諸如 CF3或具有一個以上C1之烷基的基團）、氰基硝基垸 基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、_〇RU、 -SRU、-S(=0)Ry、-S(=0)2Ry、-P(=〇)2Ry、_S(=0)2〇Ry、_p(=〇)2〇Ry、 NRVRW、-NRvS( = 0)2Ry、-NRvP( = 〇)2Ry、_s( = 〇)2NRVRW、 -P(=0)2NRvRw、-C(=0)0Ry、-C(=0)Ru、-C(=〇)NRvRw、_0C(=0)RU、 OC( = 0)NRvRw、-NRvC( = 0)〇Ry、_NRxc( = 〇)nrVrw、 -NRxS( = 0)2NRvRw ^ -NRxP( = 〇)2NRvRw . -NRvC( = 0)R%^ -NRvP(=〇)2Ry ’其中Ru為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯 基、块基、雜環或芳基；IT、舻及…獨立地為氫、烷基、 環烧基 之N—起視 情況形成雜環；且Ry為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔 基、雜環或芳基。在上述例示性取代基中，諸如烷基、環 烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環及芳基之基團本身可視 情況經取代。 烯基及炔基上之較佳取代基包括（但不限於）烷基或經取 代之烧基，以及經描述為較佳烷基取代基之彼等基團。 環烧基上之較佳取代基包括（但不限於）硝基、氰基、烧 基或經取代之烷基’以及經描述為較佳烷基取代基之彼等 163291.doc -44· 201247205 基團。其他較佳取代基包括（但不限於）螺式連接或稠合之 環狀取代基’較佳為螺式連接之環院基、螺式連接之環稀 基、螺式連接之雜環（除雜芳基外）、稠合環&基、稠合環 縣、稠合雜環或稍合芳基，其中上述基、環稀基、 雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。 %稀基上之較佳取代基包括（但不限於）硝基、氰基、烷 基或經取代之烧基，以及經描述為較佳烷基取代基之彼等 基團。其他較佳取代基包括（但不限於）螺式連接或稠合之 環狀取代基’尤其為螺式連接之環院基、螺式連接之環稀 基、螺式連接之雜環（除雜芳基外）、稠合環烧基、稿合環 稀基稠合雜％或稠合芳基，其巾上述環烧基、環稀基、 雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。 方基上之較佳取代基包括（但不限於）硝基、環烷基或經 取代之環絲、環縣或經取狀環絲、氛基、院基或 、星艮代之烧基’以及上文描述為較佳烧基取代基之彼等基 團。其他較佳取代基包括（但$限於）稍合環狀基團，尤其 為稠合環烧基、稍合環稀基合雜環或稠合芳基，其中 上述％烷基、裱烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經 取代。芳基（作為-個非限制性實例，笨基）上之其他較佳 取代基包括（但不限於烷基及經描述為較佳烷基取代基 之彼等基團。 、雜環基團上之較佳取代基包括（但不限於）環院基、經取 代之環烧基、環稀基、經取代之環稀基、硝，基、側氧基 (亦即-〇)、氰基n經取代之烧基，以及經描述為較 163291.doc -45. 201247205 佳烷基取代基之彼等基團。雜環基團上之其他較佳取代基 包括（但不限於）任何可用連接點處之螺式連接或稍合之環 狀取代基’更佳為螺式連接之環烷基、螺式連接之環烯 基、螺式連接之雜環（除雜芳基外）、稠合環烷基、稠合環 稀基、稠合雜環及稠合芳基’其中上述環烷基、環烯基、 雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。 在較佳實施例中’雜環基團在一或多個位置處之碳、氮 及/或硫上經取代。氮上之較佳取代基包括（但不限於）N_氧 化物、烧基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳 基羰基、芳基磺醯基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。硫上® 之較佳取代基包括（但不限於）側氧基及Ci 6烷基。在某些 較佳實施例中，氮及硫雜原子可獨立地視情況經氧化且氮 雜原子可獨立地視情況經四級銨化。 烷基上之尤其較佳的取代基包括函素及羥基。 環基團（諸如芳基、雜芳基、環烷基及雜環基）上之尤其 較佳的取代基包括齒素、烷氧基及烷基。 芳族多環上之較佳取代基包括（但不限於）側氧基、Ci_c6籲 烷基、環烷基烷基（例如環丙基甲基）、氧基烷基、鹵基、 硝基、胺基、 烷基胺基、胺基烷基、烷基酮、腈、羧基烷 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基及〇Raa，諸如

矸’异T C係選自由〇、NRCC、S及 係選自由Η、CVC6烷基、C4-C9環烷 S(〇)組成之群，且Rbb 163291.doc -46· 201247205 基、C4-C9雜環烷基、C4_(：9雜環烷基烷基、芳基混合芳 基及非芳基多環、雜芳基、芳基烷基（例如笨甲基）及雜芳 基烷基（例如吡啶基甲基）組成之群；且RCC係選自由Η、 C6烷基、CVc：9環烷基、CVC9雜環烷基、芳基、雜芳基、 芳基烷基（例如苯甲基）、雜芳基烷基（例如。比啶基甲基）及 胺基醢基組成之群。 非芳族多環上之較佳取代基包括（但不限於）側氧基、 C9環院基，諸如環丙基、環丁基、環戊基環己基及其類 • 似基團。除非另有說明，否則非芳族多環取代基包括未經 取代之環烷基及經一或多個合適取代基（包括（但不限 於）Ci-C：6烷基、側氧基、鹵基、羥基、胺基烷基、氧基烷 基、烷基胺基及〇Raa，諸如烷氧基）取代之環烷基。該等 環烷基之較佳取代基包括函基、羥基、烷氧基、氧基烷 基、院基胺基及胺基院基。 聚雜芳基之碳原子上之較佳取代基包括（但不限於）視情 況經取代之直鏈及分支鏈Ci_C6烷基、不飽和基團（亦即存 籲在一或多個C-C雙鍵或參鍵）、醯基、侧氧基、環烷基、卤 基、氧基烧基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、 OR a(例如炫氧基）及式 _〇_(CH2CH=CH(CH3)(CH2))h3H之取 代基。合適直鏈及分支鏈Cl_c6烷基取代基之實例包括（但 不限於）甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁 基、第二丁基及其類似基團。較佳取代基包括產基、羥 基、院氧基、氧基烷基、烷基胺基及胺基烷基。氮原子上 之取代較佳包括例如由N_氧化物或取代。氮原子上之 I63291.doc -47- 201247205 較佳取代基包括H、Ci-C4烷基、醯基、胺基醯基及磺醯 基。硫原子較佳未經取代。硫原子上之較佳取代基包括 (但不限於）側氧基及低碳烷基。 非芳族聚雜環基團之碳原子上之較佳取代基包括（但不 限於）視情況經取代之直鏈及分支鏈（：1_(：6烷基、不飽和基 團（亦即存在一或多個C-C雙鍵或參鍵）、醯基、側氧基、 環烧基、#基、氧総基、院基絲、胺基烧基、酿基胺 基及OR ，例如烷氧基。合適直鏈及分支鏈Cl 烷基取 代基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、2丙 基、正丁基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。較佳取 代基包括齒基、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基胺基及胺 基烷基。氮原子上之取代較佳包括（例如）Ν·氧化物或Rcc。 較佳N取代基包括η、C|_C4烷基、醯基、胺基醯基及磺醯 基。硫原子較佳未經取代。較佳3取代基包括側氧基及低 碳烷基。 混合芳基及非芳基聚雜環基團上之較佳取代基包括（但 不限於）硝基或如上文關於非芳族多環基團所描述之基 團。碳原子上之較佳取代基包括（但不限於）_n_〇h、=N_ 〇H、視情況經取代之烷基 '不飽和基團（亦即存在一或多 個C-C雙鍵或參鍵）、側氧基、醯基、環烷基、鹵基、氧基 烷基、烷基胺基 '胺基烷基、酿基胺基及ORaa，例如烷氧 基。氮原子上之取代較佳包括（例如）N_氧化物或R“。較佳 N取代基包括η、Cm烷基、醯基、胺基醯基及磺醯基。硫 原子較佳未經取代。較佳s取代基包括側氡基及低碳烷 163291.doc 201247205 基。 「鹵烴基」為1個至所有氫由一或多個鹵基置換之烴基 部分。 術語「鹵素」或「鹵基」意欲意謂氣、溴、氟或碘。如 本文中所用’術語「醯基」係指烷基羰基或芳基羰基取代 基》術語「醯基胺基」係指在氮原子處連接之醯胺基（亦 即R-CO-NH-)。術語「胺曱醯基」係指在羰基碳原子處連 接之醯胺基（亦即NH^CO-)。醯胺基或胺曱醯基取代基之 φ 氮原子另外視情況經取代。術語「磺醯胺基」係指由硫或 氮原子連接之磺醢胺取代基。術語「胺基」意欲包括 NH2、烧基胺基、芳基胺基及環狀胺基。如本文所用之術 語「脲基」係指經取代或未經取代之脲部分。 術語「基團」意欲意謂包含一或多個不成對電子之化學 部分。 當自「一或多個」族群選擇視情況存在之取代基時，應 瞭解’此定義包括所有選自指定族群之一的取代基或選自 • 兩個或兩個以上指定族群之取代基。 此外’環狀部分（亦即環烷基、雜環基、芳基、雜芳基） 上之取代基包括5-6員單環部分及9-14員雙環部分，其與母 體環狀部分稠合以形成雙環或三環稠合環系統。環狀部分 上之取代基亦包括5-6員單環部分及9-14員雙環部分，其藉 由共價鍵連接至母體環狀部分以形成雙環或三環雙環系 統。舉例而言，視情況經取代之苯基包括（但不限於）以下 者： 163291.doc •49- 201247205

未經取代之」部分（例如未經取代之環烷基、未經取 代之雜芳基等）意謂不具有視情況存在之取代基的如上文 所定義之部分。因此，舉例而言，「未經取代之芳基」不 包括經齒基取代之苯基。 術語「保護基」意欲意謂在合成中用於暫時遮蔽某一官 能基之特有化學性質以免其干擾另一反應之基團。優良保 護基應易於添加、易於移除及達成高產量反應，並對所需 反應條件呈惰性。藉由官能基之化學修飾來將保護基引入 分子中以在後續化學反應中獲得化學選擇性。熟習此項技 術者將認識到在本發明中任何用於製備化合物之過程期 間，可能必需及/或需要保護任何相關分子上之敏感性基 團或反應性基團。此可藉助於習知保護基來達成，該等保 護基諸如有（但不限於）Bn-(或-CH2Ph)、-CHPh2、all〇c(或 CH2 = CH-CH2-0-C(0)-)、BOC-、-Cbz(或 Z-)、-F-moc、 -C(0)-CF3、N-鄰苯二曱醯亞胺、卜Ad〇c_、TBDMS_、 TBDPS-、TMS·、TIPS-、IPDMS-、-SiR3、SEM·、t-Bu-、

Tr-、THP-及烯丙基-^此等保護基可在適宜階段使用此項 技術中已知之方法來移除。 如本文中所用之術語「治療有效量」係指可引發所需治 療效果之量。治療效果視所治療疾病及所需結果而定。因 此，治療效果可為疾病相關症狀之嚴重性降低及/或抑制 163291.doc •50· 201247205 (部分或完全)疾病進展…卜，治療效果可為腦中前驅顆 粒蛋白之產生增加。引發治療反應所需之量可基於患者年 齡、健康、體型及性別來確定。最佳量亦可基於監測患者 對治療之反應來確定。投藥可藉由任何途徑進行，包括 (但不限於）非經腸、經口、舌下、經皮、局部、鼻内、氣 管内或直腸卜在某些尤其較佳之實施例中，本發明化合 物係在醫院背景下經靜脈内投與。在某些其他較佳實施例 中’投藥可較佳藉由經口途徑進行。

一些本發明化合物可具有一或多個對掌性中心及/或幾 何異構中心（E-異構體及Z_異構體），且應瞭解，本發明涵 蓋所有該等光學、非對映異構體及幾何異構體。本發明亦 包含本文中揭示之化合物之所有互變異構形式。 本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」意欲 表示共價結合之載體，在前藥投與哺乳動物個體時，其能 夠釋放活性成分。活性成分之釋放在活體内發生。前藥可 由熟習此項技術者已知之技術製備。該等技術一般修飾既 定化合物中之合適官能基。然而，該等經修飾之官能基藉 由常規操作或在活體内重新產生原始官能基。本發明化合 物：刚藥包括羥基、胺基、羧基或類似基團經修飾之化合 物。刖藥之貫例包括（但不限於）酯類（例如乙酸酯、甲酸酯 及苯曱酸酯衍生物）、式（I)化合物中羥基或胺基官能基之 胺基曱酸酯（例如N，N-二甲基胺基羰基）、醯胺（例如三氟乙 醯胺基、乙醯胺基及其類似基團），及其類似物。 本發明化合物可按原樣投與，或以前藥例如活體内可水 163291.doc 51 201247205 解之酯或活體内可水解之醯胺形式投與。含有羧基或羥基 之本發明化合物的活體内可水解之酯為例如可在人體或動 物體内水解以產生母體酸或醇的醫藥學上可接受之酯。缓 基之合適醫藥學上可接受之酯包括Cu烷氧基曱基酯（例如 曱氧基曱基）' Cl·6烧醯基氧基曱基醋（例如特戊酿基氧基 曱基）、酞基酯、Cw環烷氧基羰基氧基CN6烷基酯（例如 環己基羰基氧基乙基）；1,3-二氧雜環戊稀-2-酮基曱基西旨 (例如5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮基曱基）；及(^.6烷氧 基羰基氧基乙基酯（例如1-曱氧基羰基氧基乙基），且可在 本發明化合物中之任何合適羧基形成。 含有羥基之本發明化合物的活體内可水解之酯包括無機 酯，諸如磷酸酯，及α_醯氧基烷基醚，及可由酯活體内水 解分解產生母體羥基之相關化合物Q α_醯氧基烷基醚之實 例包括乙醯氧基曱氧基及2,2_二甲基丙醯氧基_曱氧基。可 與羥基形成活體内可水解之酯的可選基團包括烷醯基、苯 甲酿基、苯乙醯基、經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧 基幾基（產生碳酸烧酯）、二烧基胺甲酿基及二貌基 胺基乙基）-#-烷基胺曱醯基（產生胺基甲酸酯二燒 基胺基乙醯基及羧基乙醯基。苯甲醯基上取代基之實例包 括由環氮原子經亞曱基連接至笨曱醯基環之3或4位的队嗎 啉基及N-哌嗪基。含有羧基之本發明化合物的活體内可水 解之酿胺之合適實例為例如N_Ci_6烷基或Ν,Ν—二烷基 酿胺’諸如N-甲基、N_乙基、N_丙基、N，N二甲基、队乙 基_N-甲基或N，N-二乙基醯胺。 163291.doc •52- 201247205 為簡單起見且除非另有說明，否則以對應於例如式（i)中 給出之次序的方向書寫一個部分。舉例而言，若J為-C〇-6 烷基-芳基-C2_6雜烷基-，則意謂-CG_6烷基-部分連接至Q且-C2_6雜烷基-部分連接至L。 II.本發明化合物 本發明經由使用如本發明中所描述之FTLD靶向劑來對 罹患FTD或FTLD之個體提供標靶性治療。詳言之，本文中 提供之FTLD靶向劑顯示高度腦部滲透，此可減少與周邊 φ 投藥有關之風險問題。此外，當投與基於FTD或FTLD診斷 分析法結果而選擇接受治療之個體時，本發明之FTLD靶 向劑提供對FTD或FTLD之標靶性治療。因此，該等化合物 適用於在呈現FTD症狀之前或之後治療罹患與FTLD有關之 FTD之個體及治療罹患與前驅顆粒蛋白表現降低有關之 FTLD之個體。 已鑑別本文中所描述之本發明化合物為HDAC抑制劑， 其作為FTLD靶向劑之效用由於腦部滲透增加而意外得到 • 增強且因此具有更安全的治療性概況。因此，本發明化合 物可用於對罹患額顳葉退化之個體提供標靶性治療。 在第一實施例中，FTLD靶向劑由式（I)及其N-氧化物、 水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、前藥及錯合物 以及其外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體表示： 163291.doc -53- 0 (I) 201247205 其中 Z係選自由-NiRyOR2及Η組成之群； L係選自由共價鍵及-N(OR2)-組成之群； 其中，當L為-N(OR2)·時，Z為H;及 其中，當Z為Η時，L為-N(OR2)-; J係選自由共價鍵、=CH-、-C〗-C8烷基…_c〇_C3烷基_Ci_C8 雜烷基-CQ-C3烷基-、-CG-C3烷基-C2-C8烯基-CVC3烷基-、 -c〇-c3^^-c2-c8炔基-c〇-c3烧基-、-Cq_C6烧基_芳基_c〇· C6烷基-、-C〇-C6烷基-芳基-C2-C6雜烷基·、_c〇_c3烷基_Ci_ C6雜烷基-芳基_C〇_C6烷基·、_C(rC3烷基_Ci_c6雜烷基雜芳 基-CG-C6烷基-、-Cg-C6烷基·環烷基_C(rC6烷基…{『匕烷 基-雜環基-C〇-C6烷基-、_(：4-(：6雜環基-芳基_C()_C6烷基_、 -C4-C6雜環基-芳基-C〇-C6雜烷基·、-C〇-C6烷基-c4-c6雜環 基-C〇-C6烷基-、-C〇-C6烷基-雜芳基-c0-c6烷基-、-C(rC6烷 基雜芳基-C〇-C6雜烷基-、-C^C6雜環基_雜芳基_Cq_c6烷基_ ' -C〇-C6烷基-芳基_c2_C6炔基_、_c〇_C6烷基雜芳基_C2_C6 炔基-、-c0-c6烷基-芳基_C2_C6炔基·C2_C6烯基_、_c〇_c6烷籲 基-芳基-CVC6烯基-、·CrG烷基_雜芳基_C2_C6烯基_、 •C〇-C3院基-C2_C6稀基·芳基_C『C6烧基_、_CQ_C3貌基_C2_C6 烯基-雜芳基-C〇-C6烷基-、烷基_c2_c6炔基·芳基_c〇_ c6烷基-、-C〇-C3烷基-c2-c6炔基-雜芳基-C〇-C6烷基-、_c〇· c0院基芳基·芳基_C(rc6烷基、烷基芳基_雜芳基_c〇· c6烷基-、-C(rC3烷基_雜芳基雜芳基_C(rc3烷基、_c〇_c3 烷基-雜芳基-芳基-C〇-C3烷基-、_C〇-C3烷基-芳基-雜芳基 163291,doc 201247205 -Cc-C3燒基-、-c〇-c3炫基-芳基-芳基_Cg_C3燒基及_c〇_C6 烧基-C3_C6環炫基_CQ-C6炫基-組成之群，其中各院基、姊 基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基部分 視情況經取代，且其中當J為=CH-時，Q為共價鍵且B經碳 連接至J ; Q係選自由視情況經取代之以下基團或（當可能時）其 (R，R)對映異構體或（S，S)對映異構體或對映異構體混合物 組成之群：

163291.doc -55- 201247205

(a-19) >

(a-20)及

7v21)； 變數卜m、η、〇及p分別 ’ 1、2或3，限制條件為 其中G及G〗獨立地選自碳及N;變 表不數字，其各自獨立地選自〇、1 、m、η' 〇及ρ之總和為4、5、6或7，使得㈣表示之基團 匕a6 7、8或9員橋聯或稠合雜環基，且另一限制條件為 當G及⑴均為N時，則丨與〇之總和不為0，且„1與1)之總和不 為〇，且其中n為整數0至3;⑴較佳包含7或8員環；在一個 特定實施例中，n為〇，使得q包含稠合雙環）； ΙΗ系選自由-C〇_c8烷基_c(〇)_C(rC3烷基_、_Ci_c8烷基、 -CVC8院基-N(R3)-C(0)-C(rC3烷基-、-C(rC8烷基-〇-C(〇)- c〇-c3院基-、_C(rC8烧基-N(R3)_c(s)_c〇_C3烧基、CoA 烷基-0-C(S)-C〇-C3 烷基-、-C〇-C8 烷基-N(R3)-S(0)2-C〇-C3 院基·、-C()-C8烧基-雜環基-CQ-C3烧基-、共價鍵及-〇-C2-c4烷基-組成之群；及 U1係選自由 Η、-C^i^KR2)-、-C〇-C8烷基-C(0)-C<rC3烷 基-、-c〗-c8烷基-、_cG-c8烷基-n(r3)-c(o)-c〇-c3烷基-、 -CKRlRq-^RYc^CO-Co-C^ 烷基-、 C3 烷基-、-C〇-C8 烷基-0-C(0)-C〇-C3 烷基-、-CURiXR2)-。-C(0)-C〇-C3 烷基-、-C〇-C8 烷基-N(R3)-C(S)-C〇-C3 烷基-、 -C〇-C8 烧基-〇-C(S)-C〇-C3 院基-、-C〇-C8 烧基-N(R3)-S(0)2-c0-c3烷基-、-cQ-c8烷基-雜環基-CQ-C3烷基-、共價鍵、 (R3)(R3a)N-C2_C4 炫基-、-0-C2-C4 烧基-及 R3_〇-C2-C4 院基 163291.doc • 56· 201247205 -組成之群； 或 Q係選自由共價鍵、-CVCs烷基-、-C,-C8烷基-、-Ci-Cs 雜環基-、=N-0-、-CG-C6 烷基-N(R3)-CG-C3 烷基-、-CG-C6 烷基-0-c〇-c3烷基-、-C()-C6烷基-s(o)G_2-cQ-c3烷基-、-c〇-C6烧基-雜環基- CQ-C3烧基-、-C〇-C6炫•基_C(0)-C〇-C3炫>基-、-Cg-C6烷基-0-CQ-C3烷基-、-cQ-c6烷基-環烷基-cG-c3烷 基-、-CVC6烷基-n(r3)-c(o)-環烷基-CG-C3烷基-、-(：0-(：6烷 φ 基-N(R3)-環烷基-C〇-C3 烷基-、-c〇-c6 烷基-s(o)〇.2-n(r3)-環烷基-c〇-c3烷基-、-cQ-c6烷基-n(r3)-c(o)-n(r3)-環烷 基-cQ-c3烷基-、-cG-c6烷基-o-c(o)-o-環烷基-c〇-c3烷基-、-CG-C6 烷基-N(R3)-C(0)-0-環烷基-CQ-C3 烷基-、-C()-C6 烷 基-(CRUCRbuCo-C^烷基-、-C()-C6烷基-((^(^々-(^-(^烷 基-、-c〇-c6烷基-n(r3)-c(o)-c〇-c3烷基-、-c〇-c6烷基 -N(R3)-C(0)-烯基-(：。-(：4烷基-、-c〇-c6烷基-c(o)-n(r3)-c〇-c4烷基-、-c〇-c6烷基-so2-n(r3)-c〇-c3烷基-、-c〇-c6烷基 # -n(r3)-so2-c〇-c3烷基-、-c〇-c3烷基-n(r3)-s(o)2-n(r3)-c〇- c3烷基-、-cq-c6烷基-s-c〇-c3烷基-、-c〇-c6烷基-s(o)-c〇-c3 烷基-、-C〇-C6 烷基-S(0)2-C〇-C3 烷基-、-C〇-C6 烷基-N(R3)-c(o)-n(r3)-c〇-c3烷基-，=N-0-CQ-C3烷基-、-雜環基-c〇-C3烷基-雜環基-C()-C3烷基-、-so2-c〇-c6烷基-雜環基-c〇-c3 烷基-、-C(0)-CG-C6烷基·橋聯雜環基-C〇-C3烷基-、-N(R3)-C(0)-CG-C6烷基-雜環基-C0-C3烷基-、-o-c(o)-c〇-c6烷基-雜 環基-c〇-c3烷基-、-N(R3)-C(S)-CQ-C6烷基-雜環基-c〇-c3烷 163291.doc •57· 201247205 基-、-o-c(s)-cvc6烷基·雜環基_Cq_C3烷基-、_n(r3)_ s(〇)2-C〇-C6烷基-雜環基-CG-C3烷基-、_cq-C6烷基-雜環 基-CG-C3 烷基-S02-N(R3)-、-CQ-C6 烷基-雜環基 _CQ-C3 烷基 -C(0)-N(R3)-及-CQ-C6烷基-雜環基-cQ-C3烷基-C(0)-0-組成 之群，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環 基、芳基及雜芳基部分視情況經取代；其中一係選自 由b-la至b-lk及b-Ι至b-125組成之群，且其中當0經=>1_〇_ 或=N-〇-C〇-3烷基連接至時，其係經中之碳連 接，且其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基及烯基部分 視情況經取代；且其中當Q為共價鍵且j經=CH_連接至® 時，則其係經中之碳ίρ2連接；或

當~係選自.由b-Ι至b-121組成之群且經_中之N 連接至Q時，則Q係選自由共價鍵、_〇：(〇)-(：!-C3烷基-〇_ 、-Ci-Cg 烧基-、-C2-C6 坑基-N(R3)-C〇-C3 院基-、-C〇-C6;)^ 基-雜環基-CQ-C3 烧基-、-C〇-C6 烧基-C(0)-C〇-C3 烧基-、-C〇_ C6 统基-〇-C〇-C3 烧基-、-Ci-C6 烧基·（CR3 = CR3)i.2_C〇-C6 烧 基-、-C!-C6烷基-(OCV2-C0-C6烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)- φ C(0)-C〇-C3 烷基、-C2-C6 烷基-N(R3)-C(0)·烯基-CG-C3 烷 基、-C〇-C6 烷基-C(0)-N(R3)-C〇-C4 烷基-、-c(o)-o-c〇-c4 烷 基、-c〇-c6烷基-S(0)2-N(R3)-C〇-C3烷基、-C2-C6烷基 -n(r3)-s(o)2-c〇-c3烷基、-c2_c3烷基-n(r3)-s(o)2-n(r3)-C〇-C3烷基·、·<：2-(：6烷基-S-C()-C3烷基、-c2-c6烷基-s(o)-c0-c3烷基、-CQ-C6烷基-S(0)2-CG-C3烷基、-c2-c6烷基 -n(r3)-c(o)-n(r3)-c〇-c3烷基、-c2_c3烷基·ο=ν-ο-(：〇-ο:3 163291.doc -58- s 201247205 烧基、-S〇2-C()-C6 烷基-雜環基-CQ-C3 烷基-、-c(o)-c〇-c6^ 基-雜環基-C〇-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-C(0)-Cg-C6^ 基-雜環基-C〇-C3烷基-、-C2-C4烷基-0-(：(0)-(：()-(：6烷基-雜 環基-CG-C3 烷基-、-C2-C4 烷基-N(R3)-C(s)-CQ-C6 烷基·雜環 基-CQ-C3 烷基-、-C2-C4 烷基-〇-C(S)-CQ-C6 烷基-雜環基 C3 烧基-、-C2-C4 烷基-n(r3)-s(o)2-c〇-c6 烷基-雜環基 c3烧基-、_c〇-C6烧基-雜環基-C〇-C3院基_S(〇2)-N(R3)-、 -C〇-C6 烷基-雜環基-CQ-C3 烷基-C(0)-N(R3)-及-CG-C6燒基 Φ •雜環基-C〇-C3烷基-c(o)-o-組成之群，其中各烷基、雜環 基及烯基部分視情況經取代’且其中雜環基部分視情況 與-(CH2)G_3-橋聯； R1及R2獨立地選自由-H、Ci-C6烷基、芳基、雜芳基、 雜環基、環烷基及保護基組成之群； 各R3係獨立地選自由-H、烷基、C〇_C3烷基_雜環基、 C3烷基-c2_c6烯基、Ci_c3烷基_C2_C3炔基、烷基 -OR、-C2-C4 院基-NR3bR3c、_C2_C4^基 _NR1R2、雜烷基、 籲 C。.= 6 燒基雜芳基、C(0)CF3、_c(〇)_NH2、_c(〇)_ NR R , -C(〇)-NR1R2 > -C(0)-〇R1 . -S(0)2-NR]R2 . :S(〇)2-Rl、-C(0)-Rl、_c3-c6環烷基、-cQ-c3烷基-C3-C7環 烷基烷基芳基、芳基、c〇-c3烷基·雜芳基及雜芳 I成之群’其中各烧基、烯基、炔基、雜烧基、環院 衣土、芳基及雜芳基部分視情況經丨至3個獨立選擇 之取代基取代； 各R3a係獨立地選自由-H、烷基、雜環基、C2_C6稀基、 163291.doc •59- 201247205 C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、（^匕烷基 雜芳基、c(o)cf3、-c(0)-nh2、-c3-c6環烷基、-烷基 _C3_ C6環烧基、-C^-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳 基、共價鍵組成之群，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷 基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部分視情況經取代； 其中R3及R3a與其所連接之原子一起視情況形成雜環， 其中雜環基部分視情況經取代； 其中R及R3e與其所連接之原子一起視情況形成雜環， 其中雜環基部分視情況經取代； 限制條件為當Q為結構⑹）、（a_2)、（a_3)、（a2〇)時或 y為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或基時， 一不存在； ®—係選自由氫、芳基、芳基-烷基_、雜芳基、雜芳 基-烷基-、雜環基、環烷基、雜環基烷基、環烷基-烷 基、CVCw院基、（芳基）2_CH_c〇_C6烷基、（芳基）（雜芳 基）CH-CVC6烷基-及（雜芳基）2CH_Cg_C0烷基組成之群，其 中各者均視情況經取代；或

由以下組成之群的基團

163291.doc •60· 201247205

(b-ld)

(b-lf)

(b-li)

R4' iyi2 M1 (b-3)

n〇 R4 ^ (b，6) 163291.doc -61 · 201247205 R4

(b-12)

R4

!_ (b-17) (b-15)

A

(b-20) 163291.doc •62· 201247205

(b-31)

(b-30)

163291.doc -63- 201247205

(b-40) ㈣1)

(b-43)

(b-44)

(b-46) 163291.doc -64- s 201247205

(b-51)

(b-55)

(b-57)

(b-58)

(b-63) 163291.doc -65- 201247205

R4

R4

(b-67)

(b-72)

A

V\A 0 R4 R\ aV^a Va^n^^vV r4 y〇

(b-73) (b-74)

R3、N’ .R3

0 AfA R4 (b-75) 代ΜV, (b-77) a'\a R4 (b-78)

A 163291.doc •66- 201247205 fA4 T N- R4

A' (b-80) 0 = (b-81)

a-|a/ R4 (b-79) R4

(b-83)

O

(b-85) N- (b-86) (b-87)

A./A、R4 R4

(b-89) (b-90) R4 (b-88)

(b-92)

(b-93) (b-91) 163291.doc •67- 201247205

(b-96) (b-94)

A、' A^a

(b-99)

(b-103)

(b-106) R4

(b-110)

163291.doc -68- s 201247205

Rf R4

Rf (b-111)

F

R4

(b-117) R4

(b-120) ^

(b-123) (b-115)

(b-118)

(b-116) R4

(b-122)

O (b-124)

某其及❸係獨立地選自苯基、5或6員雜芳基及雜環 土，其中各者均視情況經丨至3個獨立選擇之取代基取代； 限制條件為當係選自氫、芳基、芳基_烷基_、雜芳 163291.doc -69- 201247205 基、雜芳基·烷基-、雜環基、環烷基、雜環基_烷基、環烷 基-烧基、cvc,。烧基、（芳基）2_CH_C(rC6院基_、（芳基）(雜 芳基）CH-Cq-C6烷基-及（雜芳基kCH-Co-C6烷基-組成之群 (其中各者均視情況經取代）時，則q係選自由心3、a_4、a_ 5、a-6、a-7、a-8、a-9、a-i〇、a-il、a_12、卜13及&_14組 成之群， 其中 各A係獨立地選自由n、-N-氧化物、-CH=及-C(R4)=組 成之群’其中在基團中，每個5或6員環中不超過兩 個A為N ’且其中不超過1個a為·N-氧化物； 基團 IV^-M2係選自由共價鍵、·N(R3)CH2·、_CH2N(R3[、 -S(O)0.2-CH2-、-CH2S(O)0-2-、-〇-CH2-、-CH2-0-、 -C(0)N(R3)-、-C(0)-〇-、_c(〇)-CH2-、-CH(OH)-CH2-、 -CH(F)-CH2·、-CH2-C(〇)-、-CH2-CH(OH)-、-CHs-CHCF)-、 -N(R3)-C(0)-、-S02N(R3)-、-N(R3)S02-、-ch(r4)ch2-、 _CH2CH(R4)-、-N = C(R4)-、-C(R4) = N-、-CH2-CH2-、 -CH = CH-、_CH(R3)-CH(R3)-、-C(R3) = C(R3)-、

-C(R4) = C(R4)-、-CF = CH-、-CH = CF-、π 、'^ -CH2-、-C(R3)(R3a)-、_s(0)〇_2-、-N(R3)·組成之群或不存 在； · * _ * Μ3係選自由ϋ及〇組成之群， 或Μ3為Ί，其中Q經=Ν-〇_或=N-0-C〇-3烷基連接至 @—，或J經=CH-連接至 163291.doc •70· 201247205 其中*表示連接3至<5之連接點，

M4係選自以W、々、作、次2、 共價鍵組成之群； 丨〆 、中田M _M為共價鍵時，M4係選自由f w、及組成之群； 、 以下紐·成之群 、 基團〜2及選自由

ΊW、Ί· Vv 會 I > ^

二”表示連接至q之連接點， I係選自由共價鍵、π W、W、\/ 163291.doc -71 - 201247205 視情況經取 及組成之群；其中：及 代； 0、及'?!{0〆、組成之群；其中'視情 D4係選自由 況經取代； 基團Ε^Ε2係選 由 >Ν

•A 及 1鼻 組成之群；其 中*表示連接至Q之連接點；及 E3係選自由·(：（〇)_、_c(s)_、 -C=N(R3)-組成之群； 及

CH -C(OH)2 -及

R4係獨立地選自由_H、C丨-C6烧基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C〗-C6 烷基-R3、_c〇-C6 烷基-OR3、_C(rC6 烷基-OR1、 _C0-C6 烧基- C(〇)-〇R3、_c〇-C6 烷基- C(0)NR3R3a、 -CH=CH-C(0)-0R3、-CH=CH-C(0)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(0)-CF3、-N(R3)-C2-C6烷基-N(R3)(R3a) ' -C〇-C6烷基 -N(R3)(R3a)、-NiRq-C^CO-C^-Ce烷基-R3、-WR^-SCOh-CV C6烷基-R3、-S(0)2-N(R3)R3a、-0-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、參 •0-C2-C6烷基-OR1、-S_R3、-8(0)-(ν(：6烷基-R3、-S(0)2-CrC6烷基-R3、C3-C6環烷基、雜環基、C4-C7雜環基-R3、 -〇-C2-C4烷基-雜環基、-O-雜環基-C(0)-0R3、-0-C()-C4烷 基-芳基、-o-c〇-c4烷基-雜芳基、-o-c(o)-nr3-c〇-c4烷基 -芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-雜芳基、-〇-c〇-c4烷基-雜 環基芳基、-〇-C〇-C4烷基-雜環基-雜芳基、-N(R3)-C2_C4烧 基-雜環基、-N(R3)C(0)N(R3)-C〇-C4烷基-雜環基-R3、-Co- 163291.doc -72- Λ s 201247205 C4院基-0C(0)-R3、-C〇-C4院基-N(R3)C(0)-0-R3、_cQ_C4统 基-雜環基-C(0)-0-R3、-N(R3)-c2-C4烷基-雜環基、F、

Cl、Br、I、N〇2、-CF3、-〇CF3、-OCHF2、-SCF3、 -SF5、-S03H、-CN、-C^Ce烷基芳基、芳基、雜芳基、環 烧基、-Cl-C(5烧基雜芳基組成之群，其中前述R4之各烧 基、稀基、快基、％院基、雜環基、芳基及雜芳基部分視 情況經取代； 或 • (l}—係選自由結構b-la至b-lk及（b-Ι)至（b-125)組成之 群且Q-J-L—起係選自由-C3-C8烷基-、-C(0)-C3-C8烷基-、-CG-C3烧基-0-C3-C8烧基-、-C〇-C3烧基烯基-C0-C3 烷基-、sN-O-CrCg 烷基·、=N-〇-C〇-C3 烷基-芳基-C〇-C3 烷 基-、=N-0-C〇-C3烧基-芳基-C0-C3稀基-、=N-0-C〇-C3院基 -芳基-C〇-C3炔基-、=N-0-C〇-C3烷基-雜芳基-Cq-C3烷基-、 ==N"0-C〇-C3烧基-雜芳基- C0-C3烯基-、=N-0-C〇-C3烧基-雜 方基-C0-C3炔基-、-C0-C3烧基-芳基-C0-C3烧基-、-C0-C3院 籲 基-¾基-C2-C4稀基-、-C〇-C3烧基-芳基-C2-C4炔基-、-C。- C3烧基·雜方基- C〇-C3烧基-、-C〇-C3烧基-雜芳基-Ci-C3稀 基-、-C〇-C3烷基-雜芳基-CVC3炔基-、-C〇-C3烷基-N(R3) -c〇-c3烷基-芳基-C〇-C3烷基-、-C〇-C3烷基-N(R3)-C〇-C3烷 基-方基-C2_C3稀基-、-C〇-C3烧基-N(R3)-C〇-C3炫I基-芳基 -C2-C3炔基-' 烷基-N(R3)-C〇-C3烷基-雜芳基-c〇-c3 烧基-、-C0-C3院基-N(R3)-C〇-C3烧基-雜芳基-C2-C3婦基_ 、-c〇-c3烷基-N(R3)-C〇-C3烷基-雜芳基-c2-c3炔基-、-c0- 163291.doc -73· 201247205 C3 烧基-C(0)-N(R3)-C〇-C3 烧基-芳基-C0-C3 烧基-、-C〇-C3 烧 基-N(R3)-C(0)-C〇-C3 烷基-芳基-C0-C3 烷基-、-c〇-c3 烷基 -C ( Ο ) - N ( R3) - C 〇 - C 3 烧基-芳基-C 2 - C 3 烯基-、-C。- C 3 烧基 -N(R3)-C(0)-C〇-C3 烧基-芳基-C2-C3 烯基-、-C〇-C3 院基 -C(0)-N(R3)-C〇-C3 炫基-芳基 _c2-C3 炔基-、-C〇-C3 院基 -N(R3)-C(0)-C〇-C3 烷基芳基 _c2-C3 炔基-、-C〇-C3 院基 -C(O)-N(R3)-C0-C3烧基-雜芳基 _c〇_C3烧基_、_c〇_c3 炫基 -N(R3)-C(0)-C〇-C3 烷基-雜芳基 _c〇_c3 烷基 _、_C()_C3 烷基 -C(O)-N(R3)-C0-C3 烧基-雜芳基 _C2-C3 稀基 _ …c〇_c3^基 -N(R3)-C(0)-C〇-C3烷基-雜芳基 _c2-c3烯基_、_C()_C3烷基 _C(0)-N(R3)-C〇-C3烷基-雜芳基_c2_c3炔基_、_c〇_c3烷基 -N(R3)-C(0)-C〇-C3烷基·雜芳基-CrG炔基_、_c〇_C3烷基-雜環基-C〇-C3烷基·芳基-c0-c3烷基_、_C(rC3烷基_C(0)-雜 環基-CG-C3烷基-芳基-Cq-C3烷基_、_Cg_C3烷基_N(R3)_ C(O)-雜環基-C0-C3烷基-芳基_c〇_C3烷基_、_c〇_c3烷基_〇_ C(o)-雜環基-C0-C3烷基·芳基_C()_C3烷基_、_c〇_C3烷基_雜 環基-Cq-C3烷基-芳基-c2-c4烯基、_Cq_c3烷基_c(〇)_雜環 基-C〇-C3 烷基-芳基-C2-C4 烯基、-C〇C3 烷基·n(r3)_c(〇)·雜 環基-cvc3烷基-芳基_c2_C4烯基、_c〇_C3烷基_〇 c(〇)雜 銥基-Co-C3烷基-芳基-CrC4烯基、_c〇_c3烷基-雜環基_c〇· C3烷基-芳基-c2_c4炔基、c〇 C3烷基c(〇)雜環基 烷基-方基_C2-C4炔基、-Ctq烷基_N(R3)_C(0)_雜環基 c3烷基-芳基_c2_c4炔基、沱〇_c3烷基·0_c(0)·雜環基 C3烷基-芳基-eve：4炔基、_Cq_C3烷基_雜環基_Cg_C3烷基-雜 163291.doc -74. 201247205

^'基-C〇-C3烧基、-C〇-C3烧基-C(O)-雜環基-C〇-c3烧基_雜 芳基-C〇-C3 烷基、-Cq_C3 烷基-N(R3)-C(0)-雜環基 _c〇_C3 烷 基-雜^基-C〇-C3烧基、-CG-C3院基-〇-c(o)-雜環基_c Γ 烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C〇-C3烷基-雜環基-cvc3烷義-雜 芳基-CVC3烯基-、-C(rC3烷基-C(0)-雜環基-Ci_C3烷基-雜 芳基-CrC3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(0)-雜環基_c丨_c3俨 基-雜芳基-C2-C3烯基-、_C(rC3烷基_〇·(：(〇)_雜環基_Ci_q烷 基-雜芳基_C2_C3烯基_、_C(rC3烷基-雜環基_Ci_C3烷基_雜芳 基-CVC3炔基-、-CVC3烷基_c(〇)_雜環基_CiC3烷基·雜芳 基-c2-c3 炔基 _、_c0-c3 烷基-N(R3)-C(0)-雜環基 _c]_c3 烷義 雜芳基-c2-c3炔基-、-C〇-C3烷基·0_c(0)_雜環基_c】_c3烷基 雜芳基-c2-c3炔基-、-C2_C4烷基_〇_c〇_c3烷基·芳基_、 c4烷基-〇-cvc3烷基-芳基_c〇_C3烷基…_c2_c4烷基_〇·^_ C3烷基-芳基_c2_c4烯基、_C2_C4烷基_〇_C〇_C3烷基·芳基 -c2-c4炔基、_c2-c4烷基_0_C〇_C3烷基-雜芳基烷 基· -c2-c4烷基-O-Ci-Cs烷基-雜芳基_C2_C3烯基、_c2 c 烷基-o-Cl-C3烷基-雜芳基_C2_C3炔基、^^烷基^橋4 聯雜環基-雜芳基_Cg_C：6烷基_、_Cq_C6烷基_u_橋聯雜環基 -N(R3)·雜芳基-CVQ烷基_、_c〇_C6烷基橋聯雜ς 基-雜芳基-C0-C6烷基-、-CQ-C6烷基_υ_橋聯雜環基-芳基 -C〇-C6烷基-、_c〇-C6烧基-U-橋聯雜環*_N(R3)_芳基c 烷基-、-Co-C6烷基-U-N(R3)-橋聯雜環基·芳基_c〇_C6烷基 、-CQ-C6烷基-U-橋聯雜環基-芳基_c2_c6烯基_、 院 基-U-橋聯雜環基-N(R3)-芳基稀基·、_C(rC6烷基七· 163291.doc •75- 201247205 N(R3)-橋聯雜環基-芳基-C2_C6烯基…_c〇_C0烷基·u、橋聯 雜環基-雜芳基-Cz-C6烯基-、-CVC：6烷基_u-橋聯雜環美 -N(R3)-雜芳基-C2-C6烯基-、-C〇-C6烷基-U-N(R3)-橋聯雜環 基-雜芳基-CVC6烯基-、_c〇-C6烷基·橋聯雜環基七_雜芳基 -C0-C6烷基-、-CVC6烷基-N(R3)-橋聯雜環基_u_雜芳基·c · C6烷基-、-CVC6烷基-橋聯雜環基-Metu•雜芳基-^^ 烷基·、-eve：6烷基-橋聯雜環基·u_芳基_c〇_C6烷基… C6烷基-N(R3)-橋聯雜環基_u•芳基_C()_C6烷基_、_CpC6烷 基橋聯雜環基芳基_c〇_C6烷基…_c〇_C6烷基1 = 聯雜環以·芳基-c2_C6稀基…Cq_C6统基_n(r3)_橋聯雜 環基-U-芳基-CVC6烯基_、-Co-C：6烷基-橋聯雜環*_n(r3)_ U-芳基-CVC6烯基·、-c〇_C6烷基-橋聯雜環基_u_雜芳基 •C2-C6烯基_、-Cq-C6烷基-N(R3)-橋聯雜環基_u_雜芳基_C2_ C6烯基及-C〇-C6烷基-橋聯雜環基-N(R3)-xj-雜芳基_c2_C6 稀基-組成之群’其中各烷基、稀基、芳基、炔二㈣6 基及雜環基部分視情況經取代m橋為亞甲基或伸丙 基； 限制條件為式⑴*包括如下化合物，其卜朴L_c陣 t情況經取代之_cl_cn烧基娜3)_CQC^基芳基_C2 烯基-C(〇)NH〇H ;及 斤係選自由芳族多環、非芳族多環、混合芳基及非 、聚雜芳基、非芳族聚雜環及混合芳基及非芳基 雜環組成之群，其中各者均視情況經取代； 及 163291.doc -76- 201247205 限制條件為式⑴不包括式（A)化合物： R9〇6-T9〇6--(g)_Q906-^g^L9〇6_S_R9〇6a ,9〇6 万丞及雜方基組成之群；

7係選自由-C〇-6烷基-S(〇)2_C -C⑼-C〇.6烧基-及Cl.3烧基‘基-、'‘基 一 丞組成之群’其中T9。6在連接至 R之妷原子處經選自由芳基接至 成之群的部分取代； 4 H基及雜環組 A9G6為視情況經取代之非橋聯雜環； Q 06為一鍵；

Het為視情況經取代之5員芳基環. L為一鍵或-Cw烷基及 尺9〇63為-N(R906b)〇H，其中 R9〇6b 係選自由Η、視情沉婭你 代之烷基及視情況經取代之芳基組成之群丨 ，、·取 及 ， 限制條件為式⑴不包括如下化合物，其中如 為視情況經取代之_cvc4mCi 基 = -C(0)NH0H ； 、埽基 與碳環或其他雜環縮合之_員芳族 團，該經1至4個選自苯基、另一 5或6員芳族雜環: 圏及雜環基團之取代基取代，該雜環基團視情㈣c = 基、苯甲基或吡啶基甲基取代；及 U4烷 X為具有選自由-C(〇)N(RA1)·、_〇_c(〇) n(rAi)、·阳、 -N(RA2)S(V組成之群之結構的部分，其中RA1及RA2獨二地 163291.doc -77- 201247205 為·Η或視情況經取代之Ci-C4烷基； 及

限制條件為式（〗）不包括如下化合物，其中B _ Q _為 ;及 -J-L-為’其中R係直接連接或經連接基團連接， 且係選自由經取代或未經取代之芳基、環烷基、環烷基胺 基石腦’由、°比咬胺基、D底咬基、9-嗓吟-6-胺、嗟β坐胺 基、羥基、分支鏈或無分支之烷基、烯基、烷氧基、芳氧 基、芳基烷氧基及。比啶基團組成之群，其中連接基團係選 自由醯胺部分' 、_s_、_NH_&_CH2組成之群；及 限制條件為式（I)不包括式化合物：

RB aB>_xb^nh_(CH2)〇 _bB_(ch2)〇2_c〇^h 其中 RB為Η或苯基； ΑΒ為雙環或三環殘基，其視情況為部分或完全不飽和 的，且其視情況含有一或多個選自由Ν、5及〇組成之群的 雜原子且視情況經羥基、烷醯氧基、一級胺、二級胺或三 級胺、胺基c,-C4烷基、單（Cl_C4)烷基-胺基Ci_C4烷基或二 (C「c4)烷基-胺基c〗-c4烷基、鹵素、Ci_c4烷基及= 1-14) 163291.doc -78· 201247205 炫基錄Ci-C4烷基取代； —為視情況含有雙鍵或NR基團之具有】至5個碳原子之 鏈，其令R為Η或C丨-C4烷基； X不存在，或為氧原子*NR基團，其令尺為^^或烷 基；及 βΒ為伸苯基或伸環己基環； 及 限制條件為式⑴不包括式（D)化合物：

其中 係選自由4至10員芳族或非芳族雜環基組成之群； 又〇為 C=〇或 s(〇)2 ; RD1 為 烷基； 當AD為非芳族雜環時，RD2係獨立地選自由側氧基、 (C Ο) NH2 ' Ci-C6烷基-芳基及雜環基組成之群，其中該 烷基及芳基部分視情況經1至3個Rb取代；或 當AD為芳族雜環基時，rD2係獨立地選自由〇H、n〇2、 (匸-0)。.1-〇。_丨_(：丨_(：6烷基、€]^、（(：=〇)。丨〇。1^4丨。環烷 基、_ 素、、CF3、NH-S(0)〇.2-Ra、 (c-Oki-Ow雜環基、（c=〇)〇i 〇〇i_芳基、s(〇)w_Ra、 >m(c - o)Ra、Ci_C6烷基_芳基及雜環基組成之群，其中該 163291.doc -79· 201247205 烷基、環烷基、芳基及雜環基視情況經1至3個1^取代； ^獨立地為Η或Ci-C6烷基；及

Rb係獨立地選自由側氧基、N〇2、N(Ra)2、〇H、cn、鹵 素、CF3及C^-C6烷基組成之群； 及 限制條件為式⑴不包括式（E)化合物：

其中 AE係選自由_(^2_〇_、_CH2_S_、_CH2_CH2-及 _NHc〇 組 成之群； #係選自由-N(RE3)·、=C(0)及-CH(〇H)-組成之群； #係選自由〇 ' 5及_1^(1^4)_組成之群； 係選自由直鏈C4_c；8伸烧基組成之群，其中1個ch2基 團可由氧或硫原子置換，或其中2個碳原子形成c = c雙 鍵’且其未經取代或經1個或2個選自C丨-C4烷基及鹵素之 取代基取代； R及R 2係獨立地選自由以下組成之群：Η、齒素、Ci_ C4烷基、二氟甲基、羥基、C〗-C4烷氧基、苯曱氧基、c「 C3伸烷基二氧基、硝基、胺基、G-C4烷基胺基、二[(Cl_ ο)燒基]•胺基及Ci_c4烷醯基胺基；及 R及汉£4係獨立地選自Η及C〗-C4烷基；及 限制條件為式⑴不包括式（F)化合物 163291.doc 201247205 AF-Q1F-JF-Q2F-C(0)-NH-0H (F) 其中 八1?為(：5-(：2()芳基或5-20員雜芳基，其各具有i個環或2個 或2個以上稠合環，其中至少一個環為芳族環，該芳基及 雜芳基視情況經取代； Q為具有至少2個碳原子之主鏈長度之連接基團，連接 基團視情況經取代； J 為-N(RF)-C(0)-或 _c(0)-N(RF)-;

Q F係選自由Ci-Cw烷基、C5_C20芳基、5至20員雜芳 基、C5-C20芳基_Cl_c〗〇烧基、5至2〇M雜芳基CiCu炫 1 10统基-C5-C2〇^基及Ci-Cw烧基-5至20員雜芳基 '、且成之群，其中各者均視情況經取代；及 R係選自由Η、Cl-C7烷基、C3-C20雜環基及(：5-0：2()芳基 組成之群’其中各者視情況經取代；及 限制條件為式⑴不包括如下化合物，其中： Z 為-N(R_l)(〇R2); R及尺2係獨立地選自由H、Ci-C6烷基、芳基及雜芳基袓 成之群； L為一鍵；及 係選自由氫、芳基、芳基-烧基_、雜芳基、雜芳 基 基-、拷· « 美 雜衣基、環烷基、雜環基-烷基、環烷基-院 基)C】:：。烷基、(芳基)2韻-(：。-(：6烷基-、(芳基)(雜芳 C()-C6烷基·及（雜芳基）2CH-C〇-C6烷基-組成之群，其 中各者均視情況經取代；及 、 163291.doc 201247205 ,VF-

yF— /F 一及 Q包含選自由 組成之群的環，其中YF為氮或，且若ZF未 鍵結至’則ZF為氧、nh或-CH2-，或若ZF經共價鍵或 選自由Η、-C^I^XR2)-、_C〇_c8 烷基 _C(〇)_C〇_C3 烷基 _、 •CrCs 烷基-、-CG-C8 烷基-N(R3)-C(0)-C〇-C3 烷基-、 c3 烷基-、-CcrC8 烷基-〇-C(0)-C〇-C3 烷基-、-0:(1^)(1^2)-0-C(0)-C〇-C3 烧基-、-C(rC8 烧基-N(R3)-C(S)-C〇-C3 烧基-、 -c〇-c8烧基-0-C(S)-C〇-C3烧基-、-C〇-C8烧基-n(r3)-s(o)2- C0-C3烷基-、-Co-Cs烷基-雜環基_Cg_C3烷基_、共價鍵、 (R3)(R3a)N-C2-C4 烧基-、-〇-C2-C4 统基-及 R3-〇_c2-C4 烷基 -組成之群的基團鍵結至®~，則zf為氮或_CH<; 或 係選自由 b-53、b-62 (其中 D3為 '或 、b 69 (其中 R4為 Η)、b-70、b-72 (其中 D3為 vy、或、〜'-)、b 92及 b-93組成之群；及 Q-J係選自由-XF-C0.4烷基-芳基_c〇 4烷基_、_XF_c〇 ^ 基·雜芳基-CQ.4烷基-及_Xf_Cq·4烷基_雜環基_Cq_4烷基-組j 之群’ λ中該烧基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經耳 代，且其中該雜環基為單飽和或雙飽和或單不飽和或雙不 飽和雜環，且其中 163291.doc -82· 201247205

3 S濁立地為〇、1、2、3、4或5，其中r及s不同時為〇且當 或s為〇時’則意欲為直接鍵結；各『，獨立地為〇、1、3、

F 或4且當3為〇時，Γ，不為〇 ; r4a為H、a 6坑基或笨基；^ ά或CH<且若2^未鍵結至（^)—，則ZF為氧、NH或 -CH2- ’或若zF鍵結至一，則ZF為氮或 -CH< ;及 限制條件為式（I)不包括具有以下結構之化合物：

其中 X9係選自由CO、so2及CH2組成之群； γ9係選自由 N-R9f、CH-OR9f、CH-NR9fR9j C = Ch-CO- R9g組成之群； 163291.doc • 83 - 201247205 A9及B9係獨立地選自5或6員環； R9a、R9b、尺〜及R9d係獨立地選自由H、鹵素、d、 N〇2 ' NR9,R9J ^ CN ' COOH - (CH2)〇.2-CONR9iR9j > 基、OH、0-C】-6烷基、〇_環丙基、〇_(c；h2)2-0-C】_6烷基、 0-(CH2)2-NR9lR9J、〇-c〇NHR9i、CH2-Z9-R9h、COR9i、 CR9 R9mR9n、SR91、S02R9。、CR9iNOR9i、CR9iNNR9iR9j、 Q (CH2)2-9C〇NHOH基團、>»夫〇南、嘆吩、〇比略、0惡唾、0塞 唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑丨，2,3噁噻唑、m 二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嗎啉、硫嗎啉、哌啶及 吡洛啶組成之群； R9e及 R9f為 Q9a_(CH2)2-9CONHOH ; R96^NH-(CH2)2.9C〇NHOH ； R9h為（CH2)P-R9k基團，其中R9k可為甲基或經基； Z9係選自由〇、NR9i^s組成之群； Q9係選自由化學鍵、_〇…s_、nr9l、-NR9ic〇、 conrL、·ν_、_cow9_組成之群，其中w9為錢或吨 咯咬； <)93為一鍵或-CO-; r91及R9j獨立地為Η或Cn6烷基； 尺91-為11或R9h ; R &Rn可為氟原子或由絲鍵連接在—起的氧原子， 該烷基鏈由2個或3個CH2組成；及 r9°為制條件為⑴分子辛僅存在h@(ch2)2 9議職，及⑺當χ9為⑺且a9及，為苯時，R9e及R9d· 163291.doc 201247205 不能表示 Q9-(CH2)2_9CONHOH » 在本發明之較佳實施例中，@及^^係獨立地選自由 笨基、雜芳基及雜環基組成之群，其中各笨基、雜芳基及 雜環基視情況經1至3個獨立地選自由函基、· c F 3、 -ocf3、-N〇2、-CN、-CVC6烷基、-Ci-C6烷氧基 ' .Oir c6烷基-O-R53、_〇_R53、_C()_C6烷基_s(〇)。2_r53、烷 基-C(0)-R53、_Cq_C6 烷基 _c(〇)NR5〇R5i、_c〇C6 院基 -NR52C(0)-R53、-C()_C6 烷基 _S(0)2NR5〇R5i、烷基 ® -Nr52s(〇)2-R53、-C〇-C6烷基-OC(0)NR5°R51、-CVC6院基 -NR52C(0)〇-R53、_C〇_C6 烷基 _NR52C(〇)NR5Qr51、_c〇C6 烧 基-C(0)0-R53、_C〇_C6 烷基 _0C(0)_R53、-C〇_C6 烷基-芳 基、-(^-(^烷基-雜芳基、_c0-C6烷基-C3-C7環烷基、_C(rC6 烧基-雜環基、-C〇-C6烷基-NR5GR51、-〇-C2-C6院基 -nr5()r51、-nr53-c2-c6烧基-nr50r5〗及-Ο-雜環基 _R53 組成 之群的取代基取代。 ^ 在本發明之較佳實施例中，(Jj及^)係獨立地選自由 苯基、雜芳基及雜環基組成之群，其中各笨基、雜芳基及 雜環基視情況經1至3個係獨立地選自由R4組成之群的取代 基取代β 在本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例中，J_Q係選自 由-C1-C9烧基、-CVCs»雜院基、苯基、芳基、雜芳基、 C4fei基-本基、-C^-C*炫基·芳基、-Ci-C4院基-雜芳基、 -NR33芳基、-NRn-q-CU烷基-芳基、-NR33雜芳基&NR33_ 163291.doc • 85 · 201247205

Ci-C4烷基-雜芳基組成之群，其中各苯基及雜烷基視情況 經1至3個獨立地選自由F、_〇H及側氧基組成之群的取代 基取代’且其中各苯基、芳基及雜芳基視情況經1個或2個 獨立地選自由齒基、_0ίί、_0r53、_C1_C4烷基、弋丨心烧 氧基、-0_C2-C4烷基-0-C丨-C6烷基、-CN、-CF3、-〇CF3、 -N02、-CrCe烷基-S(O)0-2R53、·ΝΗ2、-NR50R51、·Cj-Q烷 基-NR50R5丨及-N(C丨·C6烷基）2 ,其中R33係獨立地選自由 -Η、-Crh 烷基、_C()_C6 烷基·C3_Cyf烷基及 _Cq_C4 烷基-苯基組成之群，其中各苯基及環烷基視情況經丨個或3個獨 立地選自由齒基、-OH、-N02、-CF3、-〇CF3、胺基、 N(C丨-C6烷基）2、-C丨-C6烷基·s(〇)〇 2R53、_c丨a烷氧基 -CN、_0-C2烷基·0-〇η3、_NR5〇r”、_Ci_C6烷基 _nr50r51 或-C〗-C4烷基組成之群的取代基取代。 在本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例（實施例A)中，Q 包含橋聯雜環，®一包含第一環結構，該第一環結構經 共價鍵連接至該橋聯雜環且j包含第二環結構，該第二環 結構經共價鍵連接至該橋聯雜環，其中各者均視情況經取 代。在另一較佳實施例中，L為共價鍵。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例B) 中，L為共價鍵，q為包含由丨個或3個碳形成之橋的雜 環，且J為雜芳基，其中@—、Q及j中之每一者均可視情 況經取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例b_2) 中，L為共價鍵，q為包含未經取代之亞甲基、伸乙基或 163291.doc -86 201247205 伸丙基橋之雜環，且J為雜芳基，其中@—、Q及J中之每 -者均可以其他方式視情況經取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例B_3) 中’ L為共價鍵’ q為包含未經取代之亞甲基、伸乙基或 伸丙基橋之雜環，且j為芳基，其中(ξμ、Q及J中之每一 者均可以其他方式視情況經取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例c) $ ’ L為共價鍵’ Q為包含由1個或3個碳形成之橋的雜 %且】為嘧啶，其中（g)__、卩及j中之每一者均可視情況 經取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例D) 中’ L為共價鍵，q為包含未經取代之亞曱基橋之雜環， 且J為嘧啶，其中0_、Q及j中之每一者均可以其他方式 視情況經取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例E) 中，L為共，q為包含由3個碳形成之橋的雜環，且】為 嘧啶，其中@一 ； Q及J中之每一者均可視情況經取代。 在本發明化合物之另一較佳實施例（實施例F)中，L為共 ，Q為2,5-二氮雜雙環[m]庚烷，且j為嘧啶，其中 、Q及J中之每一者均可視情況經取代。 在則述各貫施例之較佳實施例（實施例G)中，為視 情況經取代之芳基或雜芳基，較佳為芳基，更佳為苯基。 在實^列中之每一者之另一較佳實施例（實施例〇_ D中，一為視情況經取代之雜芳基，較佳為吡啶。 163291.doc •87· 201247205 本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例（實施例Η)中， 為選自由以下組成之群的基團：

在明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例工) 中’ 為選自由以下組成之群的基團：

163291.doc •88- 201247205

163291.doc -89- 201247205 時 時 Q經：卜N-O卞連接， Q經D^D2連接。 «ΛΛΛ/ 且其中當~為

在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例J) 中，為選自由以下組成之群的基團： (R4)〇-2

163291.doc •90· 201247205

在本發明之ftld靶向劑之另一較佳實施例（實施例κ) 中’’ Q為視情況經取代之部分，其選自由以下組成之群：

或（在可能時）為（R，R)對映異構體或（s，s)對映異構體或對 映異構體之混合物’較佳為(R，R)對映異構體，更佳為其 (S，s)對映異構體，G&G】獨立地選自及N ;你丨及评^蜀 立地為〇、1、2或3，限制條件為當G及G】均為^^時，則wi 及w2獨立地為丨、2或3 ;且其中各環結構在兩個非相鄰碳 原子之間包括由0(亦即一鍵）、i、2或3個碳形成之橋，限 制條件為jU1為Η、N(R3)(R3a)_C2_C4烷基或 時一不存在。環尺寸較佳為6、7、8或9個環原子 (排除任何橋原子）。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例L) 申，Q為視情況經取代之部分，其選自由以下組成之群： 163291.doc 201247205

νλ-ru- W2R3 及

或（在可能時）為（R，R)對映異構體或（s，s)對映異構體或對 映異構體之混合物’較佳為(R，R)對映異構體，更佳為其 (S’S)對映異構體，其中Wl及W2獨立地為〇、1、2或3，限 制條件為當環包括2個N原子時，則wl及w2獨立地為！、2 或3 ,且其中各環結構在兩個非相鄰碳原子之間包括由 ，即：鍵)、卜2或3個碳形成之橋 H、N(R3)(R，C2_C4烧基-或 R3_〇.C2_Cw 基時為 存在。 在本發明之F崎向劑之另間較佳實施例(實施例 中，Q為視情況經取代之部分，其選自由以下組成之群： -^-u1-n^n4 s ^ ^

1：〇Η· 、 Ογ 、 > R 、 fu1-NQ>-N4 、 -|-u43-<Qn^

163291.doc •92· 201247205

1'U1 % °\5n-u" (a-1) y- ^-n^n-u4 (a-2) 卜、'八UiDN.丨_、\0^及 或（在可能時）為（R，R)對映異構體或（S，s)對映異構體或對 映異構體之混合物，較佳為（R，R)對映異構體，更佳為其 (S，S)對映異構體，其中η為1、2或3，且當q為結構（al)、 (a-2)、（a_3)或當 為 η、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或 R3-〇_c2- C4烷基-時，不存在。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例N) 中’ Q為視情況經取代之部分，其選自由以下組成之群：

163291.doc •93- 201247205

或（在可能時）為（R，R)對映異構體或（S，S)對映異構體或對 映異構體之混合物，較佳為（R，R)對映異構體，更佳為其 (S，S)對映異構體，其中當為η、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R -0-C2-C4炫基-時，—不存在。 在本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例（實施例0)中， z為-nWxor2); L為共價鍵， 163291.doc •94· 201247205 J係選自由共價鍵、=CH-、-Cl-C8烷基-、-C0-C3烷基_Cl_ Cs雜烧基-CG-C3院基-、-C〇-C3燒基-C2-C8婦基-C〇-C3院基-、-c〇-c3烧基-C2-C8炔基-CQ-C3烷基-、-C〇-C6烷基-芳基 -C0.c6烷基-、-C〇-C6烷基-芳基-c2-c6雜烷基-、-(^•匕烷 基-環烷基-C〇-C6烷基-、-C4-C6雜環基-芳基-CVC6烷基-、 -c4-c6雜環基-芳基-C(rc6雜烷基_、烷基_C4_C6雜環 基-c〇-c6烧基-、-C〇-C6烷基-雜芳基-C〇-C6烷基-、_c〇-C6烷

基-雜芳基-CVC6雜烷基-、_c4_c6雜環基_雜芳基_c〇_c6烷 基-、-C〇-C6烧基-芳基_C2_C6炔基-、-Co-Ce燒基-雜芳基 -C2‘.C6炔基-、-c0-c6烷基-芳基_c2-c6炔基-C2-c6烯基-、 -c〇-c6烧基-芳基-c2-c6烯基-、-c〇-c6烷基-雜芳基_c2_c6 烯基_、-CVC6烯基·芳基·CyQ烷基·、_C2_C6烯基雜芳基 _C〇~C6烧基-、-Co-Q烷基芳基-芳基-C〇-C6烷基-、-(^-(^烷 灸基雜务基_(3〇_(^6烧基·及_(2；〇-匸6烧基 C6烧基-組成之群’其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、 芳，、雜芳基、雜環基及環烷基部分視情況經取代，且其 中画j為=CH-時，Q為共價鍵且B經碳連接至J ; Q為—個選自由以下組成之群的部分：

163291.doc •95 201247205 R?

十 υ1·Ν R3 -|-υ"Ν〇>-Ν34 ^ 4u1*N-<3n4 ^ ^3-<Sn-U-|- R3 /ΓΛ Ρ -^υ'-Ν^ 於 Ν^-Ν、υ/、十 u1-N^)-n|、 p'

(a-3) 〇(^N-U-|- V"N\5N_U^ (a-2) (a-1) Ί 卜、·\Of 及 或為視情況經取代之（R，R)對映異構體或（s，s)對映異構體 或對映異構體之混合物’較佳為（R，R)對映異構體’更佳 為其（S，S)對映異構體，其中η為0、1、2或3;及 U係選自由-C〇-C8烧基-C(0)-C〇-C3院基-、-Ci-C8烧基-、 -C〇-C8 烷基-N(R3)-C(0)_C()-C3 烷基-、-cvc8烷基-o-c(o)-C0-C3院基-、-C〇-C8烧基-N(R3)-C(S)-C〇-C3烧基_、-Co-Cg 烷基-〇-C(S)-C〇-C3烷基-、-Co-Cs 烷基-n(r3)-s(o)2-c〇-c3 烧基-、-Cq-Cs院基-雜環基-Cq-C3院基共價鍵及_〇_C2-C：4烧基-組成之群；及 U1係選自由 Η、-c0-c8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-CVCs烷 基-、-CQ-C8 烷基-N(R3)-C(0)-C〇-C3 烷基-、-CG-C8烷基-0-C(〇)-c〇-c3烷基-、-(：。-(：8烷基-N(R3)-C(S)-Cq-C3烷基-、-c〇-C8 院基-〇-C(S)-C〇-C3 烷基-、-Cg-C8 烷基-n(r3)-s(o)2-c〇· C：3烧基-、-Cq-C8烷基-雜環基-C〇-C3烷基-、共價鍵、 (R3)(R3a)N-C2-C4烷基·、-0-C2-C4烷基-及R3_0-C2-C4烷基-組成之群； 163291.doc •96· 201247205 其中當Q為結構（a-l)、（a-2)、（a-3)時或當u〗為j_j N(R3)(R3a)-C2-C4烧基-或 R3-0-C2-C4垸基·時，二不存 在。 在本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例（實施例〇1)中，了 係選自由-C〇-C3烧基- C^-Cs雜烧基- C〇-C3院基-、_c 基-芳基-C〇-C6烷基-、-C〇-C6烷基-芳基·Κ6雜烷基_、 -C〇-C6烧基-環烧基-C0-C6院基-、-C4-C6雜環基-芳基_c c 烷基-、-C4-C6雜環基-芳基-C〇-C6雜烷基·、烷基c • C6雜環基-c〇-c6烷基-、-cQ-c6烷基-雜芳基_c〇_c6烷基… -C0-C6烷基-雜芳基-Co-C6雜烷基·、·CcQ雜環基_雜芳基 -C0..c6烧基-、-C〇-C6院基-芳基-C2-C6快基-' _c0_c6垸基_雜 芳基-C2-C6炔基-、-h-C6烷基-芳基-CVC6炔基-cvC6烯基_ 、-c〇-c6烷基-芳基-c2_c6烯基_、_c〇_C6烷基_雜芳基<2-^ 烯基-、-CVC6烯基-芳基·C(rC6烷基…_C2_C6烯基-雜芳基 -C〇-C6烷基-、-(^-(^烷基芳基·芳基_C〇_C6烷基、c〇_C6烷 基芳基-雜芳基-CG-C6烷基-及-CVC：6烷基_C3_C6環烷基_c〇· ® C6烷基-組成之群，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、 芳基、雜芳基、雜環基及環烧基部分視情況經取代。 在實施例0-1之較佳實施例（實施例〇_2)中，J為_CQ_C6烷 基-雜芳基-C〇-C6烷基-或-C(rC0烷基-芳基_C(rC6烷基_。 施例0-2&較佳實施例（實施例0_3)中，卩係選自由 及組成之群。 在貫施例-3之較佳實施例（實施例〇_4)中，以為共價 I63291.doc -97· 201247205 鍵。 在實施例0-3之較佳實施例中（實施例0-5)中，U及U1為 -C(〇)- 〇 在實施例0-3之另一較佳實施例（實施例0-6)中，部分u 為-C (Ο ) - 〇 - c 〇 - C 3 烧基-。 在實施例0-3之另一較佳實施例（實施例〇_7)中，U1為 -C〇-C3烷基-O-C(O)-。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例p)中 J係選自由-Ci-C8院基-、-C0-C6貌基-芳基·<20-ς：3烧基_c2 烯基-C0-C3烷基、-C〇-C6烷基-雜芳基-Cg-C3烷基-c2稀基 -C0-C3烧基、-C〇-C6烧基-¾'基-Co-Cg院基-及-C〇-C；6烧基-雜 芳基-C〇-C6烷基-組成之群，其中各者均視情況經取代； Q係選自由共價鍵、-Ci-Ce烧基-、=N-〇-、-C0-C：6貌X -N(R3)-Cq-C3烷基-、-CG-C6烷基-雜環基-C()-C3烷基_、_c〇_ C6 烧基-C(0)-CG-C3 烧基-、-C〇-C6 烧基-〇-c〇-C3 院基 _、_〇 C；6 烧基-(CR =CR3)i-2-C〇-C6 院基-、-C〇-C6 院基2 C c6烷基-、-C〇-C6烷基-N(R3)-C(0)-C〇-C3烷基-組成之群， 其中各烧基及雜環基部分可視情況經取代； 或 Q係選自由+υ1-Ν^Η-及O^N—u-丨-組成之群， 其中 U1係選自由-C〇-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-Cl_c8貌基… -Co-Cs烧基-0-C(0)-CG-C3院基-及共價鍵組成之群； 其中，當B經B中之N連接至Q時，則Q係選自由共價 163291.doc -98· 201247205 鍵、-C(0)-Ci-C3 烷基-Ο-、-CVC8 烷基-、-CG-C6 烷基-c(o)-C〇-C3统基…_C2_C6烷基_〇C0_C3烷基·、_Ci_c6烷基 _(CR =CR3)丨-2-C0-C6烷基-及-c丨-c6烷基 _(〇c)丨-2-(：。-(：6烷 基-組成之群，其中各烷基部分可視情況經取代； 限制條件為當一u-i-時，@一不存在；及 ®^係選自由氫、芳基、環烷基'雜環基、雜芳基' 雜芳基燒基、关糞…甘 f 方基-烷基-、（雜芳基基-及（芳 基 h-CH-Co-CVj^f ,，、 ^ ^ ^ # ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ (Β)~為選自 Λ ν-/ ’ β 上 hi组成之群的基團

163291.doc -99 201247205

在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例Q) 中，化合物具有選自由以下組成之群的結構：

163291.doc -100- 201247205

在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例R) 中’ Z為·NR’丨OR2，Ri及R2為η且l為共價鍵。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例s) 中！ Z為Η且L為-N(OH)。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例τ) 中，J係選自由-c〗-c8烷基-、_c〇_C3烷基·Ci_C8烯基_c〇 C3_ 烷基、-c〇-c6烷基-芳基-c〇-c6烷基_、_C(rC6烷基·芳基_C2_ C6烯基、-eve：6烷基-雜芳基_C()_C6烷基_&_Cg_C6烷基-雜環 基·雜方基-C〇-C6烧基-組成之群。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例U)

•10K 163291.doc 201247205 中，j係選自由以下組成之群：

在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例V) 中，Q係選自由共價鍵、-Ci-Cg烧基-、^N-O-、-C〇-C6烧 基-N(R3)-C〇-C3烧基-、-C〇-C6烧基-雜環基·Cq-C〗院基-、 -C 〇 - C 6 烧基-C ( Ο ) - C 〇 - C 3 烧基-、-C 〇 - C 6 院基-〇 - c 〇 - C 3 烧基-、 -C〇-C6烧基 _(CR3 = CR3) 1 _2-C〇-C6烧基-、-C〇-C6 烧基- (CeC)i.2- -102- 163291.doc 201247205 C〇-C6 烧基-、-C〇-C6 院基-N(R3)-C(0)-C〇-C3 烧基-、-C〇-C6 炫《基- N(R3)-C(0) -稀基-C〇-C4 燒基-、-C〇-C6 烧基- C(O)· N(R )-C〇-C4烧基-、-C〇-C6炫《基_S〇2-N(R3)-C〇-C3烧基-、 -C〇-C6 烷基-N(R3)-S02-CG-C3 烷基-、-C〇-C3 烷基-N(R3)· s(o)2-n(r3)-c〇-c3烷基-、-c〇-c6烷基_s-cQ-c3烷基-、-c〇-c6烷基-S(0)-C〇-C3烷基-、-CQ-C6烷基-s(o)2-c〇-c3烷基-、 -c0-c6烷基-n(r3)-c(0)-n(r3)-cg-c3烷基-、-C(rC3烷基 -C=N-0-C〇-C3烷基-、-雜環基-Co-Cs烷基-雜環基-Cq-C3烷

基-、-S02-C〇-C6 烷基-雜環基-C()-C3 烷基-、-C(〇)-C(rC6 烷 基-橋聯雜環基-cvc3烷基-、-n(r3)-c(o)-cvc6烷基-雜環 基-CQ-C3烷基-、烷基·雜環基-Cq_C3烷基、 -N(R )-C(S)-CG-C6 烷基-雜環基 _Cq-C3 烷基-、_〇_c(S)-C〇-C6 烷基·雜環基-Co-C3烷基-、_N(R3)-S(0)2_C(rC6烷基_雜環 基-C(rC3烷基-、_C(rc6燒基·雜環基院基_s〇2_n(r3)_ 、-C(rC6 烷基·雜環基 _C(rc3 烷基 _c(〇)_n(r3)·及 _CQ_C6 烷 基-雜環基-CG-C3烷基·(：（0)-0_組成之群，其中各烷基、雜 環基及烯基部分均可視情況經取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例W) 中” Q係選自由共價鍵、=N_0·、_Ci_C8燒基_、_c〇_Ca 基二(R3)-c0-c3烧基·、-c〇_C6烧基_C(〇)_C〇_C3院基-、_c〇_ 6·儿基 C(〇)NR3-C0-C3燒基_、_c〇_c6 院基-〇_c『C3院基 _ 及-cG-C3烷基-雜環基·Cq_C3_烷基組成之群。 在本發明之FT_向劑之另—較佳實施例（實施㈣ Q係選自由以下組成之群： 16329 丨.doc 201247205

在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例Υ) 中’ 一係選自由芳基、芳基-烧基-、雜芳基、雜芳基- 炫•基-、（芳基）2-CH-C〇-C6烷基-、（芳基）（雜芳基）ch-c〇-c6 烧基-、（雜芳基）2CH-Cq-C6烷基-及（芳基）2-ch-c〇-c6烷基 -c(0)-組成之群’其中各基團視情況經i、2、3或4個係獨 立地選自由羥基 '胺基、鹵基、Ci_c6烷基 '硝基、氰 基、Cz-C6烷氧基、q-C：6烷基胺基及cf3組成之群的取代基 取代。 在γ明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例幻 中’ 係選自由以下組成之群：

163291.doc -104- 201247205

163291.doc -105- 201247205

在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例AA) 中，J之各院基、稀基、炔基、雜烧基、芳基、雜芳基、 雜環基及環烷基部分視情況經1至3個係獨立地選自由烷 基、雜環基、C2-C6烯基、c2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜 烷基、雜芳基、C〇-C6烷基雜芳基、C(0)CF3、-C(O)-NH2、-(：3-(：6環院基、-烷基_(：3-(：6環烷基、-(VC6烷基芳 163291.doc •106- 201247205 基、芳基、燒基雜芳基及雜芳基組成之群的取代基取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例bb) 中，Q係選自由共價鍵、-CVCs烷基-、=N-0-、-C0-C6烷 基-N(R3)-C〇-C3烷基-、-CG-C6烷基-雜環基-CG-C3烷基-、 -C〇.-C6 烧基-c(o)-c〇-c3 烷基-、-C〇-C6 烷基-〇-C〇-C3 烷基-、 -C0~C6烷基-(CRLCRiwCo-C^烷基-、-Co-Ce烷基-(CeCVj-C〇-C6烧基-、-C〇-C6烷基-N(R3)-C(0)-C〇-C3烷基-、-C〇-C6 烧基-N(R3)-C(0)-烯基-CG-C4 烷基-、-CG-C6 烷基-C(O)-Φ N(r3)-C〇_C4 烷基-、-c〇-c6 烷基-so2-n(r3)-c〇-c3 烷基-、 -c0-c6 烷基-N(R3)-S02-C〇-C3 烷基-、-C〇-C3 烷基-N(R3)-s(o)2-N(R3)-c〇-c3烷基-、_c〇-c6烷基-S-C〇-C3烷基-、-C〇-C6 烷基-s(0)-c〇-c3 烷基-、-CG-C6 烷基·3(0)2-(：()-ί：3 烷基-、 -c0-c6 烷基-N(R3)-C(0)-N(R3)-CG-C3 烷基-、-C〇-C3 烷基 -C=N-〇-Cq-C3烷基-、-雜環基-C〇-C3烷基-雜環基-CQ-C3烷 基-、-S02-Cq-C6烷基-雜環基-CQ-C3烷基-、-C(〇)-C〇-C6烷 基-橋聯雜環基-C〇-C3烧基-、-N(R3)-C(0)-C〇-C6炫基-雜環 鲁基-C〇-C3燒基-、-〇-C(0)-C〇-C6烧基-雜環基-C〇-C3烧基-、 -N(R3)-C(S)-Cq-C6 烷基-雜環基-C〇-C3 烷基-、-〇_c(S)-C〇-C6 烧基-雜環基-Cq-C3烧基-、-N(R3)-S(0)2-CQ-C6院基-雜環 基-Cq-C3 院基-、-Co-Ce 炫基-雜環基-CQ-C3 烧基-S02-N(R3)-、-C〇-C6 烧基-雜環基-C〇-C3 炫基-C(〇)-N(R3) -及-C〇-C6 燒 基-雜環基-Cq-C3烧基-〇(〇)-〇-組成之群，其中各烧基、雜 環基及烯基部分視情況經1至3個係獨立地選自由烷基、雜 %基、C2-C6稀基、C2-C3炔基、C2-C4烧基-OR1、雜烧基、 163291.doc -107- 201247205 雜芳基、c〇-c6烧基雜芳基、c(o)cf3、-C(0)-NH2、-c3-c6 環烷基、-烷基-CrC6環烷基、-CVC6烷基芳基、芳基、烷 基雜芳基及雜芳基組成之群的取代基取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例cc) 中’ Q為視情況經取代之（1R，4R) 2,5-二氮雜雙環[^^庚 烧對映異構體或（1S，4S) 2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷對映異 構體或對映異構體之混合物，較佳為（1R，4R)對映異構 體’更佳為（1 S，4 S )對映異構體’其係選自由以下組成之 群：

或 Q為〇；^-丨·且不存在；或 Q為 丨·且一為 Η。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例DD) 中’當經中之N連接至Q時，則Q係選自由_€丨· C8烷基-、_C2_C6烷基·n(r3)_Cg_C3烷基、_Cg_C6烷基雜環 基-C〇-C3 烷基-、-C〇-C6 烷基-C(0)-C〇-C3 烷基-、-(：2-(：6烷 基-〇-Cg-C3 烷基-、-CVC6 烷基-(CRUCRiwCo-Ce 烷基-、 烷基-(〇〇“2-(：。-(：6烷基-、_C2-C6烷基-n(r3)-c(o)-c〇-c3烷基、_C2_C6烷基-N(r3h：(0)_烯基·Cg C3烷基、c〇_ C6烷基-C(0)_N(R3)-C〇-C4烷基-、·ί：(0)-0·(：()-(：4烷基、-c〇- 16329I.doc s •108- 201247205 c6烷基-s(o)2-n(r3)-c〇-c3烷基、-C2-C6烷基-n(r3)-s(o)2-c〇-c3烷基、-c2-c3烷基-n(r3)-s(o)2-n(r3)-c〇-c3烷基-' -C2-C6烷基-S-CG-C3烷基、-C2-C6烷基-s(o)-cG-c3烷基、 -c〇-c6烷基-S(0)2-C〇-C3烷基、-C2-C6烷基-n(r3)-c(o)_ N(R3)-C〇-C3烷基、-C2-C3烷基-C=N-0-C〇-C3烷基、-S〇2-c〇-c6烷基-雜環基-CG-C3烷基-、-C(0)-CG-C6烷基-雜環基 -C〇-C3 烧基-、-N(R3)-C(0)-CQ-C6 烷基-雜環基-Co-Cs 烷基-、-o-c(o)-cG-c6烷基-雜環基-C0-C3烷基-、-n(r3)-c(s)- Φ Cg_c6烷基-雜環基-Cq-C3烷基-、-〇-C(S)-CQ-C6烷基-雜環 基-C〇-C3炫基-、-N(R3)-S(0)2-CQ-C6烷基-雜環基-cQ-c3烷 基-、-C(rC6烷基-雜環基-C〇-C3烷基-S(〇2)-N(R3)-、-c〇-c6 烧基-雜環基-CcrC3烷基-C(0)-N(R3)-及-CG-C6烷基-雜環基 -C0-C3烧基-C(〇)-〇-組成之群，其中各烷基、雜環基及稀 基部分視情況經1至3個獨立地選自由烧基、雜環基、c2_ c6烯基、c2-c3炔基、c2-c4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、 c〇-c6 烷基雜芳基、c(〇)CF3、-C(0)-NH2、-c3-c6 環烷 鲁基·.烷基-CrC6環烷基、-C^C：6烷基芳基、芳基、烷基雜 芳基及雜芳基組成之群的取代基取代，且其中雜環基部分 視情況具有橋-(CH2)0.3-。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例EE) 中’各R3係獨立地選自由·Η、烷基、雜環基、（^-(^烯 基C2-C3炔基、C2_C4烷基_0R1、雜烷基、雜芳基、c〇_c6 烷基雜芳基、C(0)CF3、_C(0)_NH2、_C3_C6環烷基、-烷 基-CrC6環烷基、_Ci_C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基、 163291.doc •109· 201247205 雜芳基及共價鍵組成之群，其中各烷基、烯基、炔基、雜 烷基、環.烷基、雜環基、芳基及雜芳基部分視情況經丨至3 個獨立地選自由烷基、雜環基、C2_C0烯基、C2_C3炔基、 (VC4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C(rC6烷基雜芳基、 c(o)cf3、-c(o)_nh2、-c3-c6環烷基、-烷基_c3_c6環烷 基、-C^-C：6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基組成之 群的取代基取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例1?1?) 中，Q-J-L係選自由-C3-C8烷基-、_C(0)_C3_C8烷基…_c〇_ C3 烷基-0-C3-C8 烷基-、-CQ-C3 烷基-c^-c^ 烯基-C0-C3 烷基-、sN-O-CVCs 烷基-、=N-O-C0-C3 烷基-芳基-C〇-C3 烷基-、 =N-0-C〇-C3院基-芳基-C〇-C3烯基-、=N-0-C〇-C3烷基-芳基 -C〇-C3炔基-、=N-O-C0-C3烧基-雜芳基-C〇-C3烷基-、=N-〇-C〇-C3炫•基-雜芳基- C0-C3稀基-、=N-0-C〇-C3烧基-雜芳基 -C0-C3炔基-、-C〇-C3烷基-芳基-、-C〇-C3烧基-芳基-C〇-C3 院基-、-C0-C3烧基-芳基- C2-CU烯基-、-C〇-C3烧基-芳基 -C2-C4炔基-、-C0-C3烧基·雜芳基- C0-C3烧基-、-Ci-C3烧 基-雜芳基-C〗-C3烯基-、-C〗-C3烷基-雜芳基-CVC3炔基-、 -C0-C3 烧基-N(R3)-C〇-C3 烧基-芳基-C〇-C3 烧基-、-C〇-C3 烧 基-N(R3)-C〇-C3炫基芳基- C2-C3稀基-、-C0-C3院基-N(R3) -C〇-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C〇-C3烷 基-雜方基- C〇-C3炫*基_、-Cq-C3燒基-N(R3)-C〇-C3院基-雜芳 基-C2-C3 烯基-、-C〇-C3 烷基-N(R3)-C0-C3 烷基-雜芳基-c2-c3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷 163291.doc -110· 201247205 基-、-C〇-C3烧基-C(0)-N(R3)-C〇-C3烧基-芳基_c2_c3稀基 、-C〇-C3 院基-C(0)-N(R3)-C〇-C3；)^ 基-芳基 _c2-C3 炔基-、 -C0-C3 炫》基-C(0)-N(R3)-C〇-C3 炫基-雜芳基-C0-C3 燒基-、 -C0-C3烧基- C(0)-N(R3)-C〇-C3烧基-雜芳基- C2-C3 稀基-、 -C0-C3烷基-C(0)-N(R3)-C〇-C3 烷基-雜芳基 _c2_c3炔基_、 -C〇-C3院基-雜環基-CQ-C3烧基-芳基-、-C0-C3烧基-雜環基 -C〇-C3烧基-芳基-C(rC3烧基-、-C〇-C3烧基-雜環基_c0_c3垸 基-芳基-C2_C：4烯基、-C0-C3烧基-雜環基-C0-C3烧基-芳基 • _C2-C4炔基、-C〇-C3烷基-雜環基-C〇-C3烷基-雜芳基_C(3_c3 院基、-C〇-C3院基-雜環基-Ci-C：3烧基-雜芳基_c2-C3歸基_ 、-C0-C3烷基-雜環基_Cl_c3烷基_雜芳基_c2_C3炔基_、 c4烷基-〇-c〇-c3烷基-芳基_、_C2_C4烷基烷基芳 基-C〇-C3烧基-、烧基_〇_Cg_c3烧基_芳基^'烯 基、_c2-c4烷基-〇-C(rC3烷基_芳基_c2_c4炔基、C2_C4烷 基-0-CVC3烷基·雜芳基彳。^3烷基、_c2_c4烷基_〇_c丨_c3 烷基-雜芳基-cvc：3烯基_及_C2_C4烷基_0_Ci_c3烷基-雜芳 籲基-c2-c3炔基·組成之群，其巾各院基、稀基、芳基、快 基、雜芳基及雜環基部分視情況經i至3個獨立地選自由烷 基、雜環基、c2-c6稀基、c2_c3炔基、C2_C4烧基_〇Rl、雜 烷基、雜芳基、C(rC6烷基雜芳基、c(〇)CF3、_c(〇)_ NH:’_、-CVC6環烷基、·烷基_C3_C6環烷基、_Ci-C6烷基芳 基芳基、烷基雜芳基及雜芳基組成之群的取代基取代。 在明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例GG) 中” 一係選自由氫、芳基、芳基-烷基_、雜芳基、雜芳 163291.doc -111- 201247205 基-烷基…（芳基）2-CH-C0-C6烷基-、（芳基）（雜芳基WH-Cp C6 烧基（雜知 *)2CH-C〇-C6J^ 基-及（芳基）2-CH-C〇-C6燒 基-C(O)-組成之群’其中各者視情況經1至3個係獨立地選 自由烷基、雜環基、c2_C6烯基、C2_C3炔基、C2_C4烷基 -OR1、雜院基、雜芳基、C()_C6烷基雜芳基、c(0)CF3、 C(O) NH2 -C3-C6 環烧基、-烧基-C3-〇6 環烧基、-Ci-〇6 烧 基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基組成之群的取代基取 代’限制條件為Q之變數η為0、1或3。 在另一較佳實施例（實施例ΗΗ)中，（^μ_係選自由結構 (b-Ι)至（b-121)組成之群且Q_j_L作為整體係選自由以下組 成之群：-c3-c8烷基-、_C(0)-C3-C8烷基-、-CG-C3烷基-〇_ C3-C8 烧基-、-CVC3 烷基-c】-c4 烯基-C〇-C3 烷基-、sN-O-C,-c8 烷基-、=N-〇-C〇-C3 烷基-芳基-C〇-C3 烷基-、=n-o-c〇-c3 院基芳基-C〇-C3烯基-、=N-〇-Cg-C3烷基-芳基-C〇-C3炔基-、=N-〇-C0-C3 烷基-雜芳基-C0-C3 烷基-、=N-0-C〇-C3 院基-雜芳基-C〇-C3烯基-、=N-O-C0-C3烷基-雜芳基炔基_ 、-c〇-c3烷基-芳基-C〇-C3烷基-、-CQ-C3烷基-芳基-c2-c4烯籲 基-、-C0-C3烧基·芳基- C2-C4炔基-、-C〇-C3烷基-雜芳基 -C〇-C3烷基-、-c0-c3烷基-雜芳基-CVC3烯基-、-C〇-C3烷 基-雜芳基-(:,-(:3炔基·、-c0-c3烷基-N(R3)-C〇-C3烷基-芳 基-c〇-c3烷基-、-C〇-C3烷基-N(R3)-C〇-C3烷基-芳基-c2-c3 烯基-、-C(rC3烷基-N(R3)-C〇-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、 -c0-c3烷基-N(R3)-C〇-C3 烷基-雜芳基-C〇-C3烷基-、-(：。-(：3烷 基-N(R3)-C〇-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)- 163291.doc -112 _

S 201247205

C0-C3 烧基-雜芳基- C2-C3 快基-、-C0-C3 院基-C(0)-N(R )-C〇-C3烷基-芳基-c0-c3烷基-、-c〇-c3烷基-n(r3)-c(o)-c〇-C3烧基-芳基-C〇-C3烧基-、-C0-C3院基-C(0)-N(R3)-C〇-C3烧 基-芳基-C2-C3 稀基-、-C0-C3 烧基-N(R3)-C(0)-C〇-C3 烧基-芳基-c2-c3烯基-、-C〇-C3烷基-c(o)-n(r3)-c〇-c3烷基-芳 基-C 2 - C 3 快基-、-C 0 - C 3 烧基-N ( R 3 ) - C ( Ο ) - C 0 - C 3 烧基-芳基 -C2-C3炔基-、-C〇-C3烷基-(：(0)-Ν(Ι13)-(：〇-(：3烷基-雜芳基 -C0-C3 烧基-、-C0-C3 烧基-N(R3)-C(0)-C〇-C3 燒基-雜芳基 -C0-C3 烷基-、-C〇-C3 烷基·<：(0)-Ν(Ι13)-(：〇-<：3 烷基-雜芳基 -C2-C3烯基-、-C〇-C3烷基-N(R3)-C(0)-C〇-C3烷基-雜芳基 -C2-C3 烯基-、-C〇-C3 烧基-C(0)-N(R3)-C〇-C3 燒基-雜芳基 -C2-C3 炔基-、-C〇-C3 烧基-N(R3)-C(0)-C〇-C3 炫基·雜芳基 -C2-C3炔基-、-C〇-C3烧基-雜環基-C〇-C3烧基-芳基-Co-C^院 基-、-C0-C3烧基-C(O)-雜環基- C0-C3燒基-芳基-C0-C3烧基-、-C〇-C3烷基-N(R3)-C(0)-雜環基-C〇-C3烷基-芳基 _c〇-C3烷 基-、-CQ-C3烷基-O-C(O)-雜環基-c〇-c3烷基-芳基_C(rC3烷 基-、-c〇-c3烷基-雜環基-CVC3烷基_芳基_c2_c4烯基、_c〇_ c3烷基-c(〇)-雜環基_c〇_C3烷基_芳基_C2_C4烯基-c〇_c3 烷基-N(R3)-C(0)-雜環基_c〇_C3烷基·芳基_c2_c4烯基、_c〇_ C3烷基-〇-C(〇)-雜環基_c〇_C3烷基_芳基-C2_c4烯基、_c〇_ c3烷基-雜環基-(VC3烷基_芳基_c2_C4炔基、_c〇_c3烷基 -c(o)-雜環基-cvc3烧基芳基_C2_c4炔基、^基 -N(R3)-C(〇)-雜環基_CQ_C3院基_芳基_C2_C4炔基、c『c戍 基冬c(0)-雜環基-CA烧基芳基-C2-C4快基、_c〇_C3燒 163291.doc -113· 201247205 基-雜環基-C0-C3烷基·雜芳*_C()_C3烷基、烷基 -c(o)-雜環基-c〇-c3烷基_雜芳基_c〇_C3烷基、烷基 -N(R3)-C(〇)-雜環基-(VC3烷基雜芳*_c〇_C3烷基、

烷基-o-c(o)-雜環基-C〇_c3烷基_雜芳基_c〇 C3烷基、c〇· C3烷基-雜環基-CVC3烷基-雜芳基_C2_C3烯基_、烷 基-c(o)-雜環基-CVC3烷基-雜芳基_c2_c3烯基、_c^C3烷 基-n(r3)-c(o)-雜環基_Ci_C3烷基-雜芳基烯基j = -c〇-c3烷基-0-c(0)-雜環基_Ci_c3烷基雜芳基_C2_c二基_ 、-CVC3烷基-雜環基_Ci_C3烷基·雜芳基炔基、c · C3烷基-c(o)-雜環基_Ci_C3烷基_雜芳基^ q炔基、 c3烷基-N(R3)-C(0)_雜環基_Ci_C3烷基雜芳基二炔基❶ 、-CVC3烧基·〇{(〇)·雜環基々C成基雜芳基义: 基-、-CVC4烧基-0-CVC3烧基_芳基…燒基·〇々<、 烧基-芳基-c0-c3院基_、_C2_C4院基七_‘〇3院基芳基 C4烯基、-(VC4烷基_0_C〇_C3烷基_芳基炔基、

C4烷基-0-CcrC3烷基-雜芳基_c〇_c3烷基、_C2_c4烷基2 C,-C3烧基-雜芳基_c2_c3稀基_、_C2_C4院基_〇2 = 雜芳基-C2-C3炔基-、 3儿基-

-C0-C6烷基-U-橋聯雜環基_雜芳基_Cq_c6烷基_、 -C0-C6烷基-U-橋聯雜環基·N(R3)_雜芳基_c『C6烷基 -C0-C6烷基-U-N(R3)-橋聯雜環基_雜芳基_c^C6烷二 -Co-C6烷基-U-橋聯雜環基_芳基_c〇_c6烷基·、 A •C〇-C6 烷基-•C〇-C6 烷基 _ -C0-C6烷基-U-橋聯雜環基-叫尺巧-芳基 -C〇-C6烷基_U-N(R3)·橋聯雜環基_芳基 163291.doc •114- 201247205 -C〇-C6烷基-U-橋聯雜環基-芳基_c2々烯基_、 -c〇-c6^_u·橋聯雜環基_n(r3)4 基6 、 -C0-C6院基咖心橋聯雜環基芳基_ 1基-、 -C。領基·υ-橋聯雜環基_雜芳基〜二基-、 -C0-C6烷基-U-橋聯雜環基_N(R3)·雜δ 土、

-c〇-C6烧基·u-n(r3)-橋聯雜環基-雜芳λ c V歸基'、 -C〇-C6烧基-橋聯雜環基4雜芳基-cUm 6歸基… -CVC：6烧基_n(r3)_橋聯雜環基办雜芳基_CK -C°-C6烧基橋聯雜環基·咐3)·υ.雜芳基_c。·^基'、 -C〇_C6烧基橋聯雜環基_υ_芳基-c〇_c成基·Q、^基-、 _C〇_C6烧基·N(R3)-橋聯雜環基-U-芳基Λ -C〇-C6烧基-橋聯雜環基-n(r3)-u-芳基_c〇_C6^'、 -c〇-c6烧基橋聯雜環基七·芳基_c2_C6稀基… _C〇_C6烷基-N(R3)-橋聯雜環基-U-芳基_C2_C6烯基 -C0-C6烷基-橋聯雜環基"(RYu-芳基烯義 -C0-C6烷基-橋聯雜環基·u_雜芳基_CrC6烯基…Α -C0-C6烷基-N(R3)-橋聯雜環基七_雜芳基烯式 _C0-C6烷基-橋聯雜環基·•雜芳基烯二·及 其中各烧基、稀基、芳基'炔基、雜芳基及雜環^部/ 可視情況經取代；且其中橋為亞曱基或伸丙基。 ^ 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例II) 中，B-Q-J-L係作為整體，其中各該b q_j_l基團視情況經 至> 4個係獨立地選自由羥基、胺基、鹵基、— Q烷基、 硝基、氰基、（VC6烷氧基、c丨-C6胺基及CF3、雜環基、 16329I.doc -115· 201247205 c2-c6烯基、c2-c3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳 基、C〇-C6烧基雜芳基、C(0)CF3、-C(0)-NH2、-C3-C6環烧 基、-烷基-C3-C6環烷基、-烷基芳基、芳基及烷基雜 芳基組成之群的取代基取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例JJ) 中，R4係獨立地選自由-H、C〗-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、Ci-C6烷基-R3、-C()-C6烷基-OR3、-Cq-C6烷基-OR1、 -C〇-C6烷基-C(0)-OR3、-C〇-C6烷基-0：(〇州113113!1、-(：11=(：11-C(0)-0R3、-CH = CH-C(0)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(0)-CF3、-N(R3)-C2-C6 烷基-N(R3)(R3a)、-C〇-C6 烷基 -N(R3)(R3a)、-NCRVC^CO-Ci-C^ 烷基-R3、-N^q-SCOVCr C6 烷基-R3、-S(0)2-N(R3)R3a、-〇-C2-C6 烷基-N(R3)(R3a)、 -S-R3、-SWVCVCe院基-R3 ' -SWL-CVCs烧基-R3、C3-C6 環烧基、雜環基、CrC7雜環基-R3、-O-C2-C4烧基-雜環 基、-〇-雜環基-C(0)-0R3、·0·(ν(：4烷基·芳基、-O-CVC^ 烧基-雜芳基、-0-C(0)-NR3-C〇-C4烧基-芳基、-〇_c(0)~ NR3-C〇-C4烷基-雜芳基、·〇-(：〇-(：4烷基-雜環基芳基、_〇_ Co-C4烷基-雜環基-雜芳基、·N(R3)_C2-C4烷基-雜環基、 -n(r3)c(o)n(r3)-cg-c4烷基·雜環*_R3、_Cq_c4烧基 -OC(0)-R3、-C〇-C4 烧基-N(r3)C(〇)_〇_r3、_c〇 C4 烧基雜 環基-C(0)-0-R3、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環基、F、C1、Br、 I、N02、-CF3、-S03H、-CN、-c丨-c6院基芳基、芳基、雜 芳基、-C^-C：6烷基雜芳基組成之群，其中前述R4之各烧 基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部分視 163291.doc •116· 201247205 情況經1至3個獨立地選自由烷基、雜環基、c2-C6烯基、 c2-c3炔基、c2-c4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C(rc6烷基 雜芳基、c(o)cf3、-c(o)-NH2、-C3-C6環烷基、-烷基·c3_ C6環院基、-Ci-C：6院基芳基、芳基、炫基雜芳基及雜芳基 組成之群的取代基取代。 在本發明之FTLD乾向劑之另一較佳實施例（實施例κκ) 中，1^係獨立地選自由_H、烷基、雜環基、c2_C6烯基、 C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、c〇_C6烷基 Φ 雜芳基、C(0)CF3、-C(0)-NH2、-C3-C6環烷基、-烷基-c3· C6環烷基、-C〗-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳 基、共價鍵組成之群，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷 基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部分視情況經丨至3個 獨立地選自由烷基、雜環基、CrC6烯基、c2_c3炔基、c2· C4烷基-0R〗、雜烷基、雜芳基、c〇_c0烷基雜芳基、 c(o)CF3、-C(〇)-Nh2、-c3_c6環烷基、·烷基_C3_C6環烷 基、-C〗-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基組成之 • 群的取代基取代。 在本發明之FTLD把向劑之另一較佳實施例（實施例LL) 中’ Q係選自由以下組成之群：

ί'^Ν-υ-Ι-

R3

163291.doc -117· 201247205

!-

U' 、u、/'

或為視情況經取代之（R，R)對映異構體或（s，s)對映異構 體或對映異構體之混合物，較佳為（R，R)對映異構體，更 佳為其（s，s)對映異構體’其t各者視情況經選自由函基、 烷基及芳基組成之群的取代基取代。 在本發明之FTLD靶向劑之另—較佳實施例（實施例MM) 中，®~係選自由以下組成之群：

163291.doc -118- 201247205 -Μ^Μ2-為-CH=CH-或-CH2-CH2-; A係選自由N、C(R4)及CH組成之群； Z 為-ΝΗΟΗ ; L為共價鍵； J係選自由-CVC8院基-、-C〇-C6烧基-芳基_c0-C6烧基-、 -C〇-C6烧基-¾基-C2-C6烯基-、-C〇-C6烧基-雜芳基_(^〇_(^6烧 基-及-CH=組成之群；及 Q係選自由共價鍵、=N-〇-、-C〇-C6烷基- •基 _、_C(rC6 烷基-n(r3)-C(〇)-C〇-C3 烷基 _ 及 _C(rC6 烷基-C(0)-Cg-C3院基-組成之群。 在實施例Μ Μ之較佳實施例（實施例Μ Μ -1)中， 亦選自由以下組成之群：

I63291.doc -119- 201247205

Q為-C〇-C6烧基-。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例〇〇)

視情況經取代之 W為-CH=CH-或-CH2-CH2-; Y係選自由N、C(R4)及CH組成之群； Z 為-NHOH ; L為共價鍵； J係選自由-C〗-C8烷基-、-C〇-C6烷基-芳基-C〇-C6烷基-、 -c0-c6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-c〇-c6烷基-雜芳基-c〇-c6烷 基-及-CH=組成之群；及 Q係選自由共價鍵、=N-0-、-c〇-c6烷基-n(r3)-c〇-c3烷 基-、-Co-Ce 烷基-N(R3)-C(0)-C〇-C3 烷基-及-CG-C6 烷基 -C(〇)-C〇-C3炫*基-組成之群。 163291.doc -120·

S 201247205 在2明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例pp) 中，係選自由以下組成之群：

其中各者可視情況在苯環上經1個或2個R4取代； Z為-NWOR2 或 Η ; R1 及 R2為-Η ; L為共價鍵或-Ν(ΟΗ)-; J為-CVC8烧基-、-C〇-C6烧基-芳基-C〇-C6^基·、{。义 烷基-雜芳基-C〇-C6烷基_、-C〇-C3烷基-C2-C6烯基·(^仏烷 基-、-C〇-C6烧基-芳基_C2_C6稀基-及-C2-C6歸基-芳基匸 C 6燒基-; Q1係選自由共價鍵、-CVC3烷基-(c=c)-c〇-c3烷基、_c 163291.doc -121 - 201247205 烧基 _、_Ci_C3烧基-(CH=CH)-C〇-C3烧基-、-C2-C6炫基 -0-Cg-C3 烧基-、-C2-C6 烧基-C(0)-C〇-C3 烷基-及-C2-C6 炫 基-雜環基-C〇-C3烧基-組成之群；或

時，Q係選自由共價鍵、 -CVC3 烷基-(CsC)-CG-C3 烷基、_cG-C6 烷基-、-Ci-Cs 烷基 -(CH=CH)-C〇-C3 烧基-、-C〇-C6 烧基-O-Co-Cs 烧基 _、-Co-Ce 烧基-C(0)-C()-C3统基·及-C()-C6燒基·雜環基_C(rc3院基-組 成之群； 及 R3為Η或環烷基。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例QQ) 中， 係選自由（芳基）2-CH-C〇-C6垸基_、（芳基）2_Cl-C6烧 基-及（雜芳基h-q-C6烷基-組成之群，其中各芳基、烷基 及雜芳基部分均可視情況經取代； z 為 NHOH ; Q係選自由-c0-C6烷基-雜芳基_c〇_C6烷基_、=N-〇_、_c〇_ C6烷基-雜環基_C(rC3烷基及烷基-〇 c❶_C3烷基組成 之群； J為<〇_(：6烧基-雜芳基_C〇_c6院基；及 L為共價鍵。 在本發明之FTLD乾向劑之另—較佳實施例（實施例RR) 163291.doc 201247205 中， 係選自由芳基及（芳基k烷基（其中各者均視情況 經取代）及Η組成之群； Q係選自由-CVCe烷基-橋聯雜環基-c〇_C3燒基-及 C〇-C4alkyl-〇.C(0)-C〇-C3alky|—/^N-| 組成之群； J為-C〇-C6烧基-雜芳基-C〇-C6烧基； L為共價鍵；及 Z 為 NHOH。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例ss) 中···

Z 為-NHOH ;

R3為Η或烷基； L為共價鍵； J為_Ci_C8烧基-或-C〇-C3烧基-C^-Cs稀基-C〇-C3烧基-;及 Q為共價鍵。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例TT)中

163291.doc •123· 201247205 Z 為-ΝΗΟΗ ;; L為共價鍵； 1為-匸1-(：8烷基-或-C〇-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-;及 Q為共價鍵。 在本發明之FTLD靶向劑之另一較佳實施例（實施例UU) 中’化合物係選自以下結構中之一者：

其中r4如關於實施例（A)所定義，且A係選自由N及-CH= 組成之群。 在本發明之FTLD%向劑之另一較佳實施例（實施例vv) 中’化合物由式Π及其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫 藥學上可接受之鹽 '前藥、多晶型及複合物，以及其外消 旋及非外消旋（scalemic)混合物、非對映異構體及對映異 構體表示：

(Π) 163291.doc 201247205 其中 Z係選自由-ISKRbOR2及Η組成之群； L係選自由共價鍵及-N(OR2)-組成之群. 其中，當L為-N(OR2)-時，則Z為Η ;及 其中，當Ζ為Η時，則L為-N(〇R2)_ ; R1及R2獨立地選自由-Η及C丨烷基組成之群 W為氮或碳； 〇13七2&係選自由以下組成之群：

其中，*表示連接至Q之連接點； D3係獨立地選自由-C(r55)(r66)_、_c(r55)(〇h)_、_c(〇)_ 、-Ο-、-N(R77)-及-S(0)〇.2-組成之群； 及^)係獨立地選自由苯基、雜芳基及雜環基組成 之群’其中各苯基、雜芳基及雜環基視情況經1至3個獨立 地選自由齒基、-CF3、-〇CF3、·Ν〇2、-CN、-(^-(^烷 基、-CVC6烷氡基、-〇_c2-C6烷基-O-R53、-O-R53、-C〇-C6 炫:基-S(0)〇.2-R53、烷基-C(0)-R53、-C〇-C6烷基 -C(0)NR5°R51、-C〇-C6烷基-nr52c(o)-r53、-c〇-c6烷基 _S(0)2NR5°R51、-C〇-C6烷基-NR52S(0)2-R53、-C〇-C6烷基 -OC(0)NR5()R51、-C〇-C6烷基-nr52c(o)o-r53、-c〇-c6烷基 163291.doc -125- 201247205 -nr52c(o)nr5()r5丨、-CVC6烷基-C(0)0_R53、_c〇_C6烷基 -oc(o)-R53、-c〇-c6烷基-芳基、_C()_C6烷基_雜芳基、_c〇_ C6烷基-c3-c7環烷基、-(：()-(：6烷基-雜環基、-CG-C6烷基 -NR5❶R51、-〇-C2-C6烷基-NrSOr”、_nr53_C2_C6烷基 -NR R51及-〇-雜環基-R53組成之群的取代基取代； R44係獨立地選自由-H、-Ci-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7 環炫基及-Cg-CU烧基-雜環基組成之群； R50及R51係獨立地選自由H、_C]_C6烷基、_C2_C6烷基·〇_ Cj-Ce烷基、-CG-C6烷基-CrC7環烷基組成之群，其中各烷 基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、_〇H、 胺基、-CN或-C^-C4烷基組成之群的取代基取代； 或 R及R51與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜 環，其中雜環基視情況經1至3個獨立地選自由齒基、 -OH、胺基、-CN或-C^C：4烷基組成之群的取代基取代； R52係獨立地選自由_H、-C丨_C6烷基、_C2_C6烷基_〇_Ci_ C6烷基、-CG-C6烷基-CrC7環烷基組成之群，其中各烷基 及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、_0H、胺 基、-CN或-C「C4烷基組成之群的取代基取代； R係獨立地選自由·Ci-Ce烷基、-C〇-C4烷基-C3-C7環烷 基、-c〇-c4烧基-芳基、_C()_C4院基_雜芳基及_c〇_c4烧基-雜 環基組成之群，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情 況經1個或3個獨立地選自由鹵基、_〇H、胺基、_(：1^或_(：厂 C4烧基組成之群的取代基取代； 163291.doc •126- 201247205 R55及R66係獨立地選自由-Η、-Ci-C6烷基、-CVC6烧氧 基、-CVC4烷基-CrC7環烷基及-CQ-C4烷基-雜環基組成之 群； 或 R55及R66與其所連接之原子能一起視情況形成3_7員環烧 基或雜環，其中各環烷基及雜環基視情況經丨至3個獨立地 選自由函基、-OH、胺基、-CN或-CrC4烷基組成之群的取 代基取代； 鲁 R係獨立地選自由-H、-C丨-C6烧基、-C〗-C6雜院基、 -c3-c7環烷基、-C(0)-R53、-C(0)0-R53、-環烷基、_Ci_c4 烷基-環烷基、苯基、-烷基-苯基、-雜環基、_Ci_C4 烷基-雜環基及-CrC6烷基-NR88R99組成之群，其中各燒基 及雜烷基視情況經1個或3個獨立地選自由F、-OH及側氧 基組成之群的取代基取代’其中各苯基、環烷基及雜環基 視情況經1個或2個獨立地選自由鹵基、_ c N、- c ! - c 4烧 基、-Ci-C4烧氧基、-O-C2-C4院基-O-C1-C4烧基、-CF3、 籲-〇CF3、-N〇2、-(VC6烷基-S(O)0.2R53、-NH2、-NR5°R51、 -Ci’-C6烧基-NR5()R51及-N(Ci-C0烧基）2組成之群的取代基取 代； 或R可與其所連接之N—起形成具有（^或@之環，其 中該環為5-7員雜環，及 R88及R99係獨立地選自由-H、-C丨_C6烷基、_C2_C6烷基 -O-Ci-C6烷基及-CQ-C4烷基-C^C：7環烷基組成之群，其中各 環烷基及烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基、_〇H、 163291.doc -127- 201247205 胺基、-CN或-C^-C：6烷基·芳基組成之群的取代基取代； 或 R88及R99與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜 環’其中雜環基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基、_〇H、 胺基或-CN組成之群的取代基取代； 在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV之較佳實施例（實施 例VV-1)中， J-Q係選自由-Ci-Cp烧基、-CrCj炫基、苯基、芳基、 雜芳基、-C1-C4烷基-苯基、-C丨-C4烷基-芳基、-c丨-C4烷基-雜芳基、-NR33芳基、-NRW-Ci-C^烧基-芳基、-NR33雜芳 基及NR33-C】-C4烧基-雜芳基組成之群，其中各院基及雜烧 基視情況經1個或3個獨立地選自由F、· 〇 η及側氧基組成 之群的取代基取代，其中各苯基、芳基及雜芳基視情況經 1個或2個獨立地選自由鹵基、-oh、-〇R53、烧A、 -CrCU烧氧基、-〇-C2-C4烧基-O-CrCe烧基、_cn、-CF3、 -OCF3、-N〇2、-CrC^炫基-S(0)〇_2R53、-NH2 ' -NR50R51、 -C1-C：6烷基-NR5GR51及_N(C丨-C6烷基）2組成之群的取代基取 代’其中R33係獨立地選自由·Η、-C丨-C：6烷基、_c〇_C6院基 -C3-C·/環燒基及- Cq-C4烧基-苯基組成之群，其中各笨臭及 環烷基視情況經1個或3個獨立地選自由齒基、_ 〇 H、 -N02、-CF3、-〇CF3、胺基、-Ν(〇ν(：6 烷基）2、_C〗_C6 院美 -S(0)g-2R53、-C】-C4 烧氧基-CN、-〇-c2 院基 、 -NR50R5丨、-c丨-c6烧基-NR50R5丨或-Cl-C4^基組成之群的3取 代基取代。 163291.doc • 128- 201247205 在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV之較佳實施例（實施 例VV-2)中，部分 ^,Λ2 _ \Χν.οη 在本發明之FTLD靶向劑之實施例νν之較佳實施例（實施 例VV-3)中， J-Q係選自由5或6員雜芳基組成之群。 在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV之較佳實施例（VV-4)中，化合物由式（III)表示：

其中R140係選自由Η、-OH、鹵基、-CN、-(^-04烧基、 -C ! - C 4 烧氧基、-Ο - C 2 - C 4 燒基-Ο - C 1 - C 4 貌基、-C F 3、 -OCF3、-Ν〇2、-C^-Ce烧基-S(0)〇_2R53、-NH2、-NR5°R51、 -Cr_c6烧基-NR5QR51及-NiCi-Ce烧基）2組成之群。 在本發明化合物之實施例VV-4之較佳實施例（實施例νν_ 5)中，

Dla-D2V^、選自由以下組成之群： 163291.doc -129- 201247205

R44

Rr

及

在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV-4之較佳實施例（實

施例VV-6)中 Dla-D2% 在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV-4之較佳實施例（實 施例VV-7)中，

Dla-D21 或/;及 D3係選自由-C(R55)(R66)-、-C(R55)(〇H)_、_c(〇)_、_〇_、 -N(R77)-及-S(〇V2組成之群。 在本發明之FTLD靶向劑之實施例νν·4之較佳實施例（實 施例VV_8)中，

Dla-D2% 或〆;及 D3 為-N(R77)- 〇 在本發明之FTLD靶向劑之實施例vv_4之較佳實施例（實 施例VV-9)中，

D3為-0- 〇 在本發明之FTLD靶向劑之實施例vv-4之較佳實施例（實 施例VV-10)中 163291.doc •130· 201247205

Dla-D2% Ύ或 ; D3為-Ο-;及 (^及@係獨立地選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、噻 吩基、》比唑基、噻唑基及噁唑基組成之群。 在本發明之FTLD靶向劑之實施例vv-4之較佳實施例（實 施例VV-11)中，

Dla-D2ag [)3 為·〇·，及

/及^^係獨立地選自由笨基、β比咬基、°密咬基、 噻吩基、°比°坐基、嗓唑基及噁唑基組成之群，其中及 中之至少一者為苯基，其中該苯基、吡啶基、嘧啶 基 '嘆吩基、。比。坐基、噻唑基及噁唑基獨立地視情況經取 代。 在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV_4之較佳實施例（實 施例VV-12)中，

Dla-D、 D3 為-N(R77)_ ;及 及係獨立地選自由苯基、吡啶基、嘧啶基及噻 吩基組成之群。 在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV_4之較佳實施例（實 施例VV-13)中，

Dla-D2a 為 D3 為-N(R77)_ ;及 163291.doc • 131 - 201247205

1比咬基、嘧啶基及噻吩基獨立地視情況經取 在本發明之FTLD靶向劑之實施例vv之較佳實施例（vv_ Μ)中，化合物由式（Iv)表示

(R160)xb (IV) 其中R14Q如式III中所定義； xa及xb表示數字，其各自獨立地選自〇、1及2;及 R150及R160係獨立地選自由H、鹵基、-CN、-CF3、 -OCF3、-Ci-C6烷基、-C丨-C6烷氧基、-〇-C2-C6烷基-〇-R53、 -OR53、-C〇-C6烷基-S(O)0.2-R53、-C〇-C6烷基-C(0)-R53、_c〇-C6 烷基-C(0)NR5GR51、-C〇-C6烷基-NR52C(0)-R53、-C〇-C6烷基 -S(O)2NR50R51、-c〇-c6烷基-nr52s(o)2-r53、-c〇-c6烷基 -oc(o)nr5°r51、-c〇-c6烷基-nr52c(o)o-r53、-c〇-c6烷基 nr52c(o)nr5C)r51、-C〇-C6烷基-C(0)0-R53、-c0-c6烷基 -0C(0)-R53、-C〇_C6烧基-芳基、_C〇-C6院基-雜芳基、-C〇_ 163291.doc -132- 201247205 C6烧基-環烧基、-C〇-C6：)^基-雜環基、_nh2、-NR5GR51、 -Ci-C6 院基-NR5°R51、-〇-C2-C6 烧基-NR50R51、-NR53-C2-C6 烧基-NR R及-〇-雜環基-R53組成之群，其中各烧基及雜 院基視情況經1個或3個獨立地選自由ρ、_ 〇 η及側氧基組 成之群的取代基取代’且其中各芳基、雜芳基、環烷基及 雜環基視情況經1個或2個獨立地選自由鹵基、_cn、·C, _ C4烷基、-CVC4烷氧基、-〇_c2-C4烷基-O-CrC^烷基、 -CF3、-OCF3、-N02、-Ci-C6烷基-S(O)0-2R53、-nh2 ' φ -Nr5()r51、-Ci-C6 烷基-NR5°R5 丨及-N(Ci-C6 烷基）2 組成之群 的取代基取代。

在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV之較佳實施例（vv_ 15)中’化合物由式（V)表示： Η

其中R140如式III中所定義，且xb、Ri6〇如式Ιν中 所定義； XC為0或1 ;及

Rl70係選自由 Η、鹵基、-CN、-CF3、-OCF3、 基、-CVC6 烷氧基、_〇_c2_C6 烷基 〇R53、〇R53、c〇_c 163291.doc •133· 201247205 烷基-S(0)〇-2-R53、-C〇_C6炫基-C(0)-R53、_C()_C6院基 -c(o)nr50r51、-CVC6烷基-nr52c(o)-r53、-C(rC6院基 -S(O)2NR50R5】、-c〇-c6烷基-nr52s(o)2_r53、-C〇-C6燒基 -0C(0)NR5°R5丨、-C〇-C6烷基-NR52C(0)0-R53、_C()_C6院基 -nr52c(o)nr5°r51、-C0-C6烷基-c(o)o-R53、·Co.q烧基 -0C(0)-R53、-C〇-C6烧基-芳基、-C〇-C6烧基-雜芳基、_c〇_ (：6烷基-環烷基、-(：〇-(：6烷基-雜環基、-NH2、-NR5QR51、 -CVC6 烷基-nr5()r51、-o，c2-c6 烷基-nr5°r5 丨、-nr53-c2-c6 烧基-NR5GR51及-Ο-雜環基-R53組成之群，其中各烧基及雜 烧基視情況經1個或3個獨立地選自由F、- Ο Η及側氧基組_ 成之群的取代基取代，且其中各芳基、雜芳基、環烷基及 雜環基視情況經1個或2個獨立地選自由鹵基、-CN、-C,-C4院基、-Ci-C〗烷氧基、-〇-C2-C4烷基-0-C1-C4烷基、 -CF3、-〇CF3、-N〇2、-CrC^烷基-S(0)〇-2R53、-nh2、 _NR5Gr51、-Ci-C6 烧基-NR5()R51 及 _N(C 丨-C6 烧基）2 組成之群 的取代基取代，其中R50、R5!、尺^及尺53如式H中所定義。 在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV之較佳實施例（VV-鲁 16)中’化合物由式（VI)表示：

163291.doc •134- 201247205 其中R170如式V中所定義。 社本發明之FTLD把向劑之實施例VV之較佳實施例（VV-17)中’化合物由式（νπ)表示：

其中R140如式III中所定義，xa、Xb、R150及R丨60如式ΐν中 所定義；且R3如式I中所定義。 在本發明之FTLD靶向劑之實施例VV之較佳實施例（實施 例VV-18)中，R3為R180，其中 R180係選自由Η、-CVC6烷基、-Ci-Q烯基、-CVCd 基、· -(：2-(：6烷氧基、-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C2-C6^ ® 基-S(〇)0.2-R53、-C2-C6 烷基-C(0)-R53、-c2-c6 烷基 -c(o)nr5°r51、-c2-c6烷基-nr52c(o)-r53、-c2-c6烷基 -S(O)2NR50R51、-c2-c6 烷基-nr52s(o)2-r53、-c2-c6 烷基 -oc(o)nr5()r51、-c2-c6烷基-nr52c(o)o-r53、-c2-c6烷基 -NR52C(0)NR5°R51、-c2-c6烷基-C(0)0-R53、-c2-c6烷基 -0C(0)-R53、-CG-C6烷基-雜環基_r53、_cQ-C6烷基-雜環基 -O-R53、-C〇-C6 烧基-雜環基 _s(0)〇.2-R53、-C〇-C6 烧基-雜環 基-C(0)-R53、-CcrC6 烷基·雜環基 _c(〇)NR5QR51、-Cq-C6 燒 163291.doc -135· 201247205 基-雜環基- nr52c(o)-r53、-CQ-C6烷基-雜環基 -S(O)2NR50R51、-c〇-c6 烷基-雜環基-nr52s(o)2-r53、-c〇-c6烷基-雜環基-0C(0)NR5GR51、-CG-C6烷基-雜環基 -NR52C(0)0-R53、-Cg-C6 烷基-雜環基-NR52C(0)NR5GR51、 -C〇-C6烷基-雜環基-C(0)0-R53、-CG-C6烷基-雜環基 -0C(0)-R53、-CG-C6烷基-環烷基-R53、-CG-C6烷基-環烷基 -O-R53、-C〇-C6烧基-環烧基_S(0)q-2_R53、-C〇-C6烧基-環炫· 基-c(o)-r53、-c〇-c6烷基-環烷基-c(o)nr5Gr51、-CG-C6烷 基-環烷基- nr52c(o)-r53、-c〇-c6烷基-環烷基 -S(O)2NR50R51、-c〇-c6 烷基-環烷基-nr52s(o)2-r53、-Co-c6烷基-環烷基-oc(o)nr5<)r51、-CG-C6烷基-環烷基 -nr52c(o)o-r53、-c〇-c6烷基-環烷基-NR52C(0)NR5GR51、 •C〇-C6烷基-環烷基-C(0)0-R53、-CG-C6烷基-環烷基 -0C(0)-R53、-C〇-C6烷基-雜芳基-R53、-C〇-C6烷基-雜芳基 -O-R53、-C〇-C6烷基-雜芳基-S(0)q.2-R53、-C〇-C6烷基-雜芳 基-C(0)-R53、-C〇-C6烷基-雜芳基-C(0)NR5()R51、-(：〇-(：6烷 基-雜芳基- NR52C(0)-R53、-C〇-C6烷基-雜芳基 -S(O)2NR50R51、-C〇-C6 烷基-雜芳基-NR52S(0)2-R53、(：〇-c6烷基-雜芳基-oc(o)nr5Gr51、-c0-c6烷基-雜芳基 -nr52c(o)o-r53、-c〇-c6烷基-雜芳基-NR52C(0)NR5()R51、 -C〇-C6烷基-雜芳基-C(0)0-R53、-C〇-C6烷基-雜芳基 -0C(0)-R53、-C〇-C6烷基-芳基-R53、-C〇-C6烷基-芳基-〇_ R53、-c0-c6烷基-芳基-s(o)〇.2-r53、-C〇-C6烷基-芳基 -C(0)-R53、-C〇-C6烷基-芳基·<：(0)ΝΙ15()Κ_51、-(：〇-(：6烷基-芳 163291.doc -136· 201247205 基-nr52c(0)-r53、烧基-芳基-S(〇)2NR50R51、-c0-c6 烧基·芳基-NR52S(0)2-R53、_c0-C6;^；i_H〇c(〇)NR50R51、 -C()-C6 烧基芳基 _NR52C(0)0-R53、_c0-C6 烧基-芳基 -NR52C(O)NR50R51、-Co-Q烷基-芳基 <(0)0^53、-Co' 烷基-芳基-〇C(0)-R53、-Co-Ce烷基-芳基、_<：〇-(：6烷基-雜 芳基、-C〇-C6烷基·環烷基、-C〇-C6烷基-雜環基及-C2-C6烷 基-NR5QR5〗組成之群，其中各烷基及雜烷基視情況經1至3 個獨立地選自由F、-0H及側氧基組成之群的取代基取 φ 代，其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經1個 或2個取代基取代。 在實施例VV之較佳實施例（實施例VV-19)中，FTLD靶向 劑係選自由以下組成之群： (Z)-4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-1卜基）-N-羥基苯曱醯 胺， 4-(10,11-二氫二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11·基）-N_羥基苯 甲醯胺， Φ >1-羥基-4-(10-甲基-10，11-二氫二苯并1^，[][1，4]°惡氣呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(8-氣-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-n_基）-Ν·經基苯 甲醯胺， (Z)-4-(苯并[b]咕啶并[3,2-f][l，4]噁氮呼_5_基）-Ν·羥基苯 甲醯胺， (Ζ)-4-(2·氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼“卜基）-N_羥基苯甲醯 胺， 163291.doc -137- 201247205 (Z)-N-羥基-4-(2-甲氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 甲醯胺， (Z)-4-(苯并[b]。比啶并[4,3-ΠΠ，4]噁氮呼-5-基）-N-羥基苯 甲醯胺， (Ζ)-4-(2-(2-(二甲基胺基）乙氧基）二苯并[b,f][l，4]噁氮 呼-11-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(8-(三氟甲基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(二苯并[b，f][l,4]噁氮呼-11-基）-2-氟-N-羥基苯甲 醢胺， (Z)-5-(4-(羥基胺甲醯基）苯基）苯并比啶并[4,3-f][l，4] 噁氮呼2-氧化物， (Z)-N-羥基-4-(3-甲氧基二苯并[b，f][l,4]噁氮呼-11-基）苯 甲醯胺， (Z)-3-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼_ιι_基）-N-羥基苯甲醯 胺， (Z)-N-經基-4-(8•甲基二苯并[1^][1，4]噁氮呼-11-基）苯甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-曱氧基二笨并[b，f][1，4]噁氮呼_u•基）苯 甲醯胺， (Z)-4-(9-氟二苯并[b，f][1，4]噁氮呼_n基）_N羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(7-(三氟甲基）二苯并[b，f][1，4]噁氮呼·n_ 基）苯曱醯胺， 163291.doc 201247205 (Z)-4-(7-氣二笨并[b，f][l,4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醢 胺， (Z)-4-(2-氣二笨并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 胺丨， (Z)-4-(8-氰基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-曱基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 醯胺， φ (Ζ)-Ν·羥基-4-(3-曱基二苯并[b，f][l,4]噁氮呼-11-基）苯甲 醢胺， (Z)-4-(苯并[b]噻吩并[2,3-f][l，4]噁氮呼-10-基）-N-羥基 苯甲醯胺， (Z)-4-(3-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 胺， (Z)-4-(8-氣二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 胺， • (:乙）-N-羥基-4-(3-(三氟甲基）二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11- 基）笨曱酿胺， (:乙)-4-(6-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 胺， (:乙)-4-(7-氰基二苯并[b，f] [1，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-羥基二苯并[b，f][l,4]噁氮呼-11-基）苯曱 醯胺， 163291.doc -139· 201247205 (Ζ)-Ν·經基-4-(l-甲氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼_11_基）苯 甲醯胺， (Ζ)·Ν-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基）二苯并[b，f][l，4]噁氮 呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(l-氟二笨并[b，f][1，4]噁氮呼^卜基卜义羥基苯甲醯 胺， (Z)-N-羥基冬(2-(三氟甲基）苯并[f]«比啶并[2,3-b][l，4]噁 氮呼-6-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(ll-環丙基-11H-苯并[b]"比啶并[2,3-e][l，4]二氮呼-· 5-基）·Ν·羥基苯曱醯胺， (Ζ)-4-(5-環丙基-5Η-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-1 卜基）-Ν-羥 基苯曱醯胺， (Ζ)-4-(5Η-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-Ν-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-羥基-4_(4-(2·(Ν-嗎啉基）乙氧基）二苯并[b，f][l，4] 噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(苯并[f]e比啶并[2,3-b][l，4]噁氮呼-6-基）-N-羥基苯_ 甲酿胺， (Z)-4-(2-氟-4·曱氧基二笨并[b，f][l，4]噁氮呼-11 -基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲硫基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼_11-基） 苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟曱基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯曱醯胺， 16329l.doc -140· δ 201247205 (Z)-N-經基-4-(4-(曱基亞磺醯基）二苯并[b，f][丨，4]噁氮呼-11-基）苯甲酿胺， (Z)-4-(5H-苯并[e]吼咯并[12_a][1，4]二氮呼羥 基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(曱基磺醯基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯曱醯胺， (Ε)-4·((二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基胺基）甲基）-N-羥基 苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基-8-(三氟曱基）二苯并[b，f][l，4]噁 氮呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(3-(N-嗎啉基）二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Ζ)·Ν-羥基-4-(4-丙基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11_基）苯甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(6-甲基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 醯胺， (£；)-4-(二苯并[1>，£][1，4]°惡氮呼-11-基）-3-氟-^^-經基苯曱 醯胺， (E)-6-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基菸鹼醯 胺， (:E)-5-(二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-Η-基）-N-羥基呋喃-2-甲 醯胺， 163291.doc .141 - 201247205 (E)-5-(二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基噻吩·2-曱 醯胺， (Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）·Ν-羥基 苯甲醯胺， (Ζ)-4-(5-環丙基-5Η-二苯并[b，eni，4]二氮呼-11-基）-Ν-羥 基-N-曱基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(5-異丙基-5H-二苯并[1^][1，4]二氮呼-11-基）苯甲酿胺， (E)-4-((5-環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基胺基）| 甲基）-N-羥基苯曱醯胺， (Z)-4-(4-氟二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）_N-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(5-(2-甲氧基乙基）-5H-二苯并[b，e][l，4]二 氮呼-11-基）苯曱醯胺， (E)-4-(2_(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基胺基）乙基）-N-羥 基苯曱醯胺， (Z)-4-(ll-乙基-11H-苯并[b]〇比啶并[2,3-e][l，4]二氮呼-5-籲 基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-4-(5-環丙基-2-氟-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Ζ)·Ν-羥基-4-(11-異丙基-11H-苯并[bp比啶并[2,3-e][l，4] 二氮呼-5-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2,3-b][l，4]噁氮呼-5-基）-N-羥基苯 甲酿胺， 163291.doc -142- 201247205 (Z)-6-(4-(二苯并[b，f][i，4]噁氮呼^卜基）苯甲酿胺基氧 基）_3,4,5-二經基四氫_2H-〇底喃_2-甲酸， (Z)-N-羥基-4-(11-(3-(Ν-嗎啉基）丙基）_11H苯并[b]0比啶 并[2,3-e][l，4]二氮呼_5·基）苯甲醯胺， (Z)-N-經基-4-(11-(2-(Ν-嗎啉基）乙基）_丨1H•苯并比啶 并[2,3-e][l，4]二氮呼-5-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(ll-(環丙基甲基）·11Η苯并[b]D比啶并[2,3_e][1，4] 二氮呼-5-基）-N-羥基苯甲醯胺，及 φ (Ζ)·Ν_羥基·4_(5·(2·(Ν-嗎啉基）乙基）·5Η-二苯并 [b，e][l，4]二氮呼-π•基）笨甲醯胺。 在本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例（實施例ww)中， 化合物由式VIII及其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥 學上可接受之鹽、前藥、多晶型及複合物，以及其外消旋 及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體表示：

(VIII) 其中 其中R4及A如式I中所定義； Z為-NCRqOR2 或 Η ; L為共價鍵或-C()-C3烷基-N(OR2)-; 其中，當L為C〇-C3烷基-N(OR2)-時，則Z為Η;及 163291.doc 201247205 其中’當Z為Η時，則L為-C〇-C3烧基-N(OR2)-; G2為碳或N ; U2係選自由共價鍵、-(^-(^院基-、·〇：(Ι130())(ϊ140())-、 -C(0)-C(R3(n)(R4(n)-、-C〇-C2 烷基 _C(〇)_〇-C〇-C4 烷基-、 -C〇-C2 院基-c(0)-c〇-c4 烧基-、烧基 _c(0)_NR3_c〇_c4 烷基-、-C(O)-O-C(R301)(R4()1)_、_c(〇)_c(R3 0i)(R4 0i)及 -C(0)-NR3-C(R3(H))(R4。。）-組成之群， 其中R3及R3a如式I中所定義； R300及R400係獨立地選自由、-F、-Ci-C6烷基、芳基、 雜芳基、雜環基及環烷基組成之群； R301及R40丨係獨立地選自由-H、f、OR丨、-NR3R3a-、-C】-C：6烧基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基組成之群； R200、R2〇i、尺如及尺…係獨立地選自由·Η、_Ci_c6烷 基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基組成之群；及 @一係選自由氫、芳基、雜芳基、烷基、雜環基、環 院基組成之群’其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視 情況經1至3個獨立地選自由鹵基、· c F 3、- Ο C F 3、 -SCF3、-SF5、-N02、-CN、-CVC6烷基、-CVC6烷氧基、 -0-C2-C6烷基-0-R1、-ο-r1、_OCF2ll、-C〇-C6烷基-3(〇)0-2-R1、-Co-Ce烷基-(:(0)-111、-C〇-C6烷基-C(0)NR3R3a、-C〇-C6烷基-NR3C(0)-R2、-C〇-C6烷基-S(0)2NR3R3a、-C〇-C6烷 基-NR3S(0)2-R2、-C〇-C6 烷基-0C(0)NR3R3a、-C〇-C6 烷基 -NR^C^C^O-R1、_(：。-(：6烷基-NR^C^CONR3!^、-Cg-C6烷基 -(:(0)0-111、，(：。-(：6烷基·0(:(0)-111、-C(rC6烷基-芳基、 163291.doc •144· 201247205 -C〇-C6烧基-雜芳基、-C0-C6烧基-C3-C7環燒基、烧 基-雜環基、-CG-C6烷基-NR3R3a及-〇-C2-C6燒基_NR3R3a組 成之群的取代基取代。

在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-1)中，部分 為 Η 〇 在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-2)中，部分

在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-3)中，部分

在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-4)中’部分

R

或其對映異構體、其非外消旋異構體或其對映異構體之 混合物。 I63291.doc • 145· 201247205 在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-5)中，U2為共價 鍵0 在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-6)中，XJ2係選自 由-CVCU烷基、-CH(芳基）-、-CH(雜芳基）-、、 -C(0)-CH(芳基）·、-C(0)-CH(雜芳基）-、-C(0)0- Cl_C2；^ 基-、-C(0)0-及-C(0)NH-組成之群。 在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-7)中，部分 為選自由η、烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基 組成之群的基團，其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基 視情況經1至3個獨立地選自由鹵基、-CF3、_〇Cf3、 -SCF3、-SF5、-CN、-CVC6烧基、-〇-C2-C6烧基-O-R1、_〇_ R1、-OCF2H、-C〇-C6 烷基-8(0)0.2-111、-C〇-C6 烷基 -C(0)NR3R3a、-C〇-C6烷基-NR3C(0)-R2、-C〇-C6院基 -S(0)2NR3R3a、-C〇-C6烷基-NR3S(0)2_R2、-C〇-C6烷基 -0C(0)NR3R3a、-C〇-C6烷基-Ni^C^C^O-R1、-C〇-C6烷基 -NR^C^CONI^R33、_c〇-C6烷基-(:(0)0-111、-C〇-C6烷基 -0(2(0)-111、-C〇-C6 烷基-芳基、-C(rC6 烷基雜芳基、·(：〇_ C6烷基-C3-C7環烷基、-Cg-C6烷基-雜環基、_Cg_C6烷基 -NR3R3a& -〇-C2-C6烷基-NR3R3a組成之群的取代基取代。 在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-8)中，部分 係選自由以下組成之群的基團：

163291.doc -146· 201247205

在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-9)中，FTLD乾 向劑由式（IX)或（在可能時）其（R，R)對映異構體或（S，S)對映 異構體、非外消旋異構體或對映異構體之混合物表示：

其中(J)一及U2如式（VIII)中所定義；及 A、R1、R2及R4如式I中戶斤定義。 在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-10)中’ FTLD靶 向劑由式（X)或（在可能時）其（R，R)對映異構體或（s，s)對映 異構體、非外消旋異構體或對映異構體之混合物表示：

163291.doc (X) -147· 201247205 其中(J)—如式（VIII)中所定義；及 A及R4如式I中所定義。 在實施例WW之較佳實施例（實施例WW-11)中，部分

為選自由以下組成之群的基團

在貫施例WW之較佳實施例（實施例ww_ i 2)中，FTLD靶籲 向劑係選自由以下組成之群： 2-((lS，4S)-5-苯甲基·2,5-二氮雜雙環[2 2 ⑽ _2•基）_N_ 羥基嘧啶-5-甲醯胺， N-經基-2-((lS，4S)-5-對甲笨基.25二氮雜雙環[22 ^庚. 2_基）嘧啶-5-甲醯胺， 2-((lS，4S)-5-二苯曱基·2,5·二氮雜雙環[2 2」]庚_2基）_ Ν-羥基嘧啶-5-曱醯胺， -148- 163291.doc δ 201247205 2:-((lS，4S)-5-(4-氯苯基）-2,5-二氮雜雙環[2·2·1]庚-2-基）-N-羥基嘧啶_5-甲醢胺’ 5-(5-(羥基胺甲醯基）嘧啶基）-2’5_二氮雜雙環丨2.2·1] 庚烷-2-甲酸（1S，4S)-第三丁酯’ 2-((lS，4S)-5-(3-氟苯基）-2,5-二氮雜雙環 t2·2.1]庚-2-基）- N-經基痛咬-5-曱醯胺’ 2-((lS，4S)-5-(4·氟苯基）-2,5-二氮雜雙環[2.2·1]庚 _2·基）· N-羥基嘧咬-5-曱醯胺， 2-((18,48)-2,5-二氣雜雙環[2.2.1]庚-2-基）->1-經基嘴咬· 5-甲醯胺， N-羥基-2-((lS，4S)-5-鄰曱苯基_2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚_ 2-基）嘧咬 -5- 甲 醯胺’ >[-羥基-2-((15,43)-5-苯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）嘧啶-5-曱醯胺， 2-((15,45)-5-苯曱醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）_ N-經基嘧啶-5_甲醯胺， 1<卜經基-2-((18,43)-5-(3-(三氟甲基）苯基）-2,5-二氮雜雙 環[2.2.1]庚-2·基）嘧啶-5-甲醯胺， 2-((18,48)-5-(2-氟-4-(三氣曱基）苯基）-2,5-二氮雜雙環 [2.2,.1]庚-2-基）-N-羥基嘧啶-5-甲醯胺， N-經基-2-((lS，4S)-5-(2-(三氟曱基）苯基）-2,5 -二氮雜雙 環[2.2.1]庚-2-基）喊咬-5-曱酿胺， N-羥基-2-((lS,4S)-5-(4-(三氟曱基）笨基）_2,5_二氮雜雙 環[2.2.1]庚-2-基）嘧啶-5-曱醯胺， 163291.doc -149- 201247205 2-((1S，4S)-5-(苯并[c][1，2,5]。惡二唾_5 基）2,5 二氮雜雙 環[2.2.1]庚-2-基）->?-經基喷咬_5-甲酿胺， 2-(〇MS)-5·(苯并[c][1，2,5]嗟二七5 基）_2,5·二氮雜雙 環[2.2.1]庚-2-基）-N-經基嘴咬_5-甲酿胺， N-經基-2-((lS，4S)-5-(3·(三氟曱基）苯曱醯基）25二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）嘧啶-5-甲醯胺， 2-((1S，4S)_5_(苯并[d][1，3]間二氧雜環戊稀 I 基 Η，％ 二

氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-N-羥基嘧啶_5•甲醯胺， 2-((1S，4S)-5-(環己幾基）-2,5-二氮雜雙環基）_ 經基喊咬-5-曱醢胺， 2-((1 S，4S)-5-(2,2-二苯基乙醯基）_2,5·二氮雜雙環[2 2」] 庚-2-基）-N·羥基嘧啶-5-曱醯胺， N-羥基-4-((lS，4S)-5-對曱苯基-2,5-二氮雜雙環[2 2 ^庚· 2-基）苯甲醯胺， 5-(5-(羥基胺甲醯基）嘧啶-2-基）·2,5·二氮雜雙環[2.2 j] 庚烷-2-甲酸（1S，4S)-苯甲酯， 5-(5-(羥基胺甲醯基）嘧啶-2-基）-2,5-二氮雜雙環[2.2_1]鲁 庚烷-2-甲酸（1S，4S)-異丁酯， N-經基-2-((lS，4S)-5-(3-(二 It 甲氧基）苯基）_2,5_ 二氮雜 雙環[2.2.1]庚-2-基）嘴咬巧-甲醢胺’ 2-((lS，4S)-5-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯 _5-基）-2,5-二氮雜雙環[2·2.1]庚-2_基）-Ν·經基嘧啶-5-甲醯 胺， N-經基-2-((lS，4S)-5-(3-(二氟甲硫基）笨基）_2,5-二氮雜 163291.doc

S 201247205 雙環[2.2.1]庚-2-基）嘧啶-5-甲醯胺’ N-羥基-2-((lS，4S)-5-(4_(三氟甲基）。比啶-2-基）-2,5_ 二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）嘧啶-5-曱醯胺， N-羥基-2-((lS，4S)-5-(2-(三氟曱基）喹啉-4_基）-2,5_ 二氮 雜雙環[2_2.1]庚-2-基）嘧啶-5-甲醯胺， 2-((lS，4S)-5-(3-(二氟曱氧基）苯基）·2,5·二氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基）-Ν-經基，咬-5-曱酿胺， Ν-羥基-2-((lS，4S)-5-(6-(三氟甲基）吡啶 _2_基）·2,5-二氮 φ 雜雙環[2.2.1]庚-2·基）嘧啶-5-甲醯胺， 5-(5-(經基胺甲酿基）喊咬基）_2,5_二氮雜雙環Μ」] 庚烷-2-甲酸（1S，4S)-環戊酯， _ 2-((1S，4S)-5•(苯并[耶叫惡：心基）_25_二 環[2.2.1]庚-2-基）-N_羥基嘧啶、5_甲酿胺， ’ N-羥基-2-((1 S，4S)-5-(5-(三氟甲 鼠曱基）吡啶-3_基）_2 5_二I 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）嘧啶-5·甲醯胺， 一虱 N-羥基-2-((lR，4R)_5-對甲笨 庚-2-基）。密咬-5-甲酿胺， 土 ·，5_二氮雜雙環[2.2」] 5-(5-(羥基胺甲醯基）嘧啶_2_基 庚院-2-甲酸（1S，4S)-異丙酯， ^雜雙％[2_2.1] 5-(5-(羥基胺甲醯基）嘧啶·。·基） 庚烧-2-甲酸（lS，4S)-n比咬基甲酯，氮雜雙環[2.2.1] 5 - (5-(羥基胺甲醯基）嘧啶基）2 庚烧-2-甲酸（1S，4S)-環丙基甲酉旨，2’5· 一氮雜雙環[2.2·1] 5-(5-(羥基胺甲醯基）嘧啶·2龙、 氮雜雙環[2.2.1] Α基）-2,5-二

163291.doc -15K 201247205 庚烷_2_曱酸（1S，4S)-四氫-2H-哌喃-4-基酯， 2-((lS，4S)-5-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-2,5-二氡雜雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-N-經基嘴咬-5-曱酿胺， 2-((lS，4S)-5-(苯并[d]異噁唑-3-基）-2,5·二氮雜雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-N-羥基嘧啶-5-甲醯胺， 2-((lS，4S)-5-(3-(二甲基胺曱醯基）苯基）·2,5-二氡雜雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-Ν-羥基嘧啶-5-曱醯胺， 2-((lS，4S)-5-(3-((二甲基胺基）曱基）苯基）-2,5-二氮雜雙 環[2.2.1]庚-2-基）-N-羥基嘧啶-5·甲醯胺， N-羥基-2-((lS，4S)-5-(3-甲氧基苯基）-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1] 庚-2-基）嘧啶-5-甲醯胺， N-羥基-2-((lS，4S)-5-間曱苯基-2,5·二氮雜雙環[2.2.l]庚_ 2-基）嘧啶-5- 曱 醯胺， Ν-羥基-6-(5_對甲苯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基菸 驗酿胺， Ν-羥基-5-((lS，4S)-5-(3-(三氟甲基）笨基）-2,5-二氮雜雙 環[2.2.1]庚·2·基）吡嗪-2-甲醯胺， 2-氟-Ν·羥基-4-((lS，4S)-5-(3-(三氟甲基）苯基）-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）苯曱醯胺， N-羥基-2-((lS，4S)-5-(吡咯啶-1-羰基）-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1] 庚-2-基）嘧啶-5·曱醯胺， N-羥基-2-((lS，4S)-5-(4-(三氟甲基）嘧啶-2-基）-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）嘧啶-5-甲醯胺， N-羥基-6-((lS，4S)-5-(3-(三氟曱基）笨基）_2,5_二氮雜雙 163291 .doc -152· 201247205 環[2.2.1]庚-2-基）噠嗪-3-曱醯胺， N-羥基-2-((lR，4R)-5_(4-(三氟甲基比啶_2基）2,5_二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）嘧啶-5·曱醯胺， N-羥基-2-((lR，4R)-5 -間甲苯基·2,5_二氮雜雙環[2.2.1] 庚-2-基）嘧啶-5-甲醯胺， 2-(5-(3-氰基苯基）-2,5-二氮雜雙環[2.21]庚·2_基）_；^_羥 基嘧啶-5-甲醯胺， N-羥基-4-(5-(3-曱氧基苯基）_2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2- φ 基）笨曱醯胺， N-羥基-4-(5-間曱苯基-2,5-二氮雜雙環[2 2.1]庚-2-基）笨 甲醯胺， >[-經基-4-((18,48)-5-(3-(三氟曱基）苯基）-2,5_二氮雜雙 環[2.2.1]庚-2-基）苯甲酿胺， N-經基-4-((1 S，4S)-5-(4-(三氟曱基）ϋ比咬 _2_基）_2,5 -二氣 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）苯甲醯胺， 4-((1 S，4S)-5-(3 -氰基苯基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚 _2_ ♦ 基）-N-羥基苯曱醯胺， N-經基-4-((lR，4R)-5 -間甲苯基-2,5 -二氮雜雙環[2 2 1] 庚-2-基）苯甲醯胺， 1^-經基-4-((111，411)-5-(4-(三氟甲基）1>比咬-2-基）_2,5_二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）苯曱醯胺， N-經基-4-((lS，4S)-5-(4-(三氟甲基）,咬 _2·基）_2,5·二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）苯甲醯胺， N-羥基-N-甲基-4-((lS，4S)-5-對曱苯基_2,5_二氮雜雙環 163291.doc •153· 201247205 [2.2.1]庚-2·基）笨甲醯胺及 〇 在本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例（實施例XX)中， 化合物由式（XI)及其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥 學上可接受之鹽、前藥、多晶型及複合物’以及其外消旋 及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體表示：

Q1係選自由共價鍵、-C〇-C6烷基-0-C〇-C6烷基-、-C〇-C6 烷基-NR3-C(rC6烷基-、-CG-C6烷基-S(0)G.2-C()-C6烷基-、 -C〇-C6烷基-NR3C(0)-C(rC6烷基-、-(：〇-(：6烷基-(：(0州1^ C〇-C6烧基-及- C〇-C6烧基- 〇C(0)NR3-C〇-C6烧基-組成之群 -Ci-C$烧基’及 163291.doc -154- 201247205 R.3、R4、Μ^Μ2、Μ3、Λ、D^D2、D3如式 I 中所定義。 在實施例XX之較佳實施例（實施例XX-1)中，部分 丨-為選自由以下組成之群的基團

其中R4如式I中所定義。 在本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例（實施例YY)中， 163291.doc -155- 201247205 化合物由式（XII)及其N_氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥 學上可接受之鹽、前藥、多晶型及複合物，以及其外消旋 及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體表示：

(XII)

Q2係選自由-c〗-c6烷基、共價鍵、-c0-c6烷基-o-c〇-c6烷 基 C〇-C6 烧基-NR3_C〇-C6 炫I 基 _、-C〇-C6烧基-S(0)〇.2_C〇- C6院基-、烷基 _NR3C(〇)_C()_C6烷基-、_C(rc6 烷 基-C(0)NR3-C〇-C6 烷基-及-C〇-C6 烷基-〇0：(〇州尺3-(：。-(：6烷 基-組成之群；及 R3、R4、Μ^Μ2、M3、A、D]-D2、D3如式 I 中所定義； 在實施例YY之較佳實施例（實施例YY-1)中，部分

163291.doc 201247205

其中R4如式I中所定義。 在本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例（實施例ZZ)中， 化合物由式（XIII)及其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫 藥學上可接受之鹽、前藥、多晶型及複合物，以及其外消 旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體表示： 163291.doc -157- 201247205

(xiii) 其中卜為選自由以下組成之群的基團：

R4、IV^-M2、M3、A、D〗-D2、D3如式 I 中所定義。 在本發明之FTLD靶向劑之較佳實施例（實施例AAA)中， 化合物由式（XIV)及其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫 藥學上可接受之鹽、前藥、多晶型及複合物，以及其外消 旋及非外消旋混合物、非對映異構體及對映異構體表示：

(XIV) 其中丨-為選自由以下組成之群的基團：芳基、雜芳 基、雜環基、環烷基、 163291.doc •158· 201247205

其中各芳基、雜芳基 代：及 環烷基及雜環基可 視情況經取 1)3如式I中所定

其中 Q、R4、、M3、A、d1_d2、 義。 其他化合物形式： 式（I-IX)化合物可含有不對稱中心且以不同對映異構體 或非對映異構體形式存在。本文中涵蓋所有對映異構體或 非對映異構形式。本發明化合物可呈外消旋或單一對映異 構體形式。 本發明化合物（例如FTLD靶向劑）可呈醫藥學上可接受之 # 鹽形式。片語「醫藥學上可接受」係指自醫藥學上可接受 之無毒鹼及酸（包括無機鹼及有機鹼及無機酸及有機酸）製 備之鹽。源自無機驗之鹽包括链、鈉、_、鎂、弼及鋅 鹽。源自有機鹼之鹽包括氨、一級胺（例如緩血酸胺）、二 級胺及三級胺以及胺基酸（例如離胺酸）鹽。源自無機酸之 鹽包括硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、氫溴酸 鹽。源自有機酸之鹽包括匚“烷基羧酸鹽、二-羧酸鹽及三 羧酸鹽，諸如乙酸鹽、丙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二 163291.doc -159· 201247205 酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽及檸檬酸鹽以及烷 基磺酸鹽，諸如甲烷磺酸鹽及芳基磺酸鹽，諸如對甲苯磺 酸鹽及苯磺酸鹽。關於鹽之詳細清單參見P.H.Stahl及C.G. Wermuth (編）「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use」Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8)。 化合物及其醫藥學上可接受之鹽可呈溶劑合物形式。此 情況在本發明化合物以將溶劑分子併入晶格之方式結晶時 發生。形成溶劑合物之溶劑之實例為水（水合物）、 MeOH、EtOH、iPrOH及丙酮。本文中所描述之本發明化 合物涵蓋所描述化合物之所有溶劑合物。 本發明化合物可以不同晶體形式（稱為多晶型）存在。 此項技術之執業者將認識到某些化學基團可以多種互變 異構形式存在。本發明之範疇意謂包括所有該等互變異構 形式。舉例而言，四唑可以兩種互變異構形式（1-H四唑及 2-H四唑）存在。此展示於以下圖式中。此實例不意謂限制 互變異構形式之範疇。

Η 1Η-四嗤 2Η-四。坐 此項技術之執業者將認識到某些親電子酮可以水合形式 存在。本發明之範疇包括所有該等水合形式。舉例而言， 可經由向羰基中添加水使三氟甲基酮以水合形式存在。此 展示於以下圖式中。此實例不意謂限制水合形式之範疇。 163291.doc •160- 201247205 X+ h2o ^====^ ho^oh K cf3 -h2o R cf3 合成本發明化合物 在某些實施例中，可以2009年5月5曰申請之 PCT/US2009/042818 且於 2009 年 11 月 12 日公開之 WO/2009/137462中描述之放式製備及/或取代FTLD靶向 劑。 φ 1U.本發明方法 在另一實施例中，本發明提供一種標靶性治療個體（例 如哺乳動物，例如人類）之FTD或FTLD的方法，其中該方 法包含投與經鑑別為罹患FTD或FTLD之個體FTLD靶向 劑，以便治療個體之FTD或FTLD。 在本發明之某些實施例中，經鑑別為罹患FTD或FTLD之 個體係由FTD或FTLD診斷分析法鑑別。或者，在預期額顳 葉型癡呆與FTLD之可定量值高度相關的情況下，該評估 ® 可由在神經退化性病症領域具有評估個體之額顳葉型癡呆 資格之臨床醫師在不進行FTD或FTLD診斷分析法情況下進 行。 在本發明之某些實施例中，標靶性治療FTD或FTLD之方 法寸包含藉由對個體進行FTD或FTLD診斷分析法來鑑別罹 患FTD或FTLD之個體的另一步驟。 FTLD診斷分析法用作可定量分析工具用於測定個體是 否可鑑別為患有額顳葉退化（FTLD)。在某些實施例中， 163291.doc -161 - 201247205 FTLD診斷分析法鑑別前驅顆粒蛋白基因之突變型對偶基 因’其中存在前驅顆粒蛋白基因之突變型對偶基因表明個 體罹患FTLD»在特定實施例中’前驅顆粒蛋白基因之突 變型對偶基因為^5848之突變型T對偶基因。 本文中提供之方法及材料可用於測定含有哺乳動物之 GRN核酸之兩個對偶基因是否均含有rs5848之突變型 「丁」對偶基因，或是否僅單個含有哺乳動物之gRn核酸 的對偶基因含有rs5848之突變型「Tj對偶基因。舉例而 言，此說明提供用於測定哺乳動物是否為rs5848之突變型 「T」對偶基因同型接合或異型接合者之方法及材料。如 本文中所描述，將rs5848之突變型「τ」對偶基因之同型 接合個體或在一些情況下的異型接合個體鑑別為罹患 FTLD。 可使用任何合適方法偵測GRN核酸中rs5848之突變型 「T」對偶基因。舉例而言’可藉由定序cdna、末轉譯序 列、變性高效液相層析（DHPLC ; underfill等人， 7:996_ι〇〇5 (1"7))、對偶基因特異性雜交（St〇neking籲 等人，Jw. 乂 "K/w. 48:370-382 (1991):及 Prince 等 人，Λα., 11(1): 152-162 (2001))、對偶基因特異 性限制消化物、突變特異性聚合酶鏈反應、單股構形多形 現象偵測（Schafer等人，Wi· 15:33-39 (1998))、紅 外線基質輔助雷射脫附/電離質譜分析法（WO 99/573 18)及 該等方法之組合偵測突變。 在某些實施例中，基因組DNA可用於偵測GRN核酸中 16329l.doc -162- 201247205 rs5848之突變型「τ」對偶基因。通常自生物樣品（諸如周 邊血液樣品）提取基因組DNA，但亦可自其他生物樣品（包 括組織（例如口腔内襯黏膜碎片或自腎或肝組織））提取。可 使用任何合適方法（包括（例如）苯酚提取）自血液或組織樣 品提取基因組DNA β在一些情況下，可用諸如QIAamp㊣組

織# 組（Qiagen，Chatsworth，Calif.)、Wizard®基因組 DNA 純化套組（Promega，Madis〇n，Wis.)、puregene DNA分離系 統（Gentra Systems，Minneapolis，Minn.)或 A.S.A.P.3基因組 • DNA分離套組（Boehringer Mannheim, Indianapolis, Ind.)之 套組提取基因組dna。 擴增步驟可在進行檢測方法之前進行，舉例而言，可使 GRN核酸之3’ IJTR擴增且接著直接進行定序。可使用染料 引子定序來增加偵測異型接合樣品之精確度。 哺乳動物可為任何類型之哺乳動物，包括（但不限於）小 机、大鼠、犬、猫、馬、韓羊、山羊、母牛、豬、狼子或 人類。GRN核酸之實例包括（但不限於）GenBank⑧寄存編號 ® M75161 (GI : 183612)中闡述之核酸序列。 本發明亦係關於用於偵測與額顳葉型癡呆有關之突變的 方法及材料。本文中提供之方法及材料係部分地基於以下 發現：前驅顆粒蛋白（GRN)核酸内之突變與額顳葉型癡呆 (例如FTLD)有關。人類GRN基因位於染色體I7q21上，且 其編碼定序可以GenBank®寄存編號M75161(g.i. : 183612) 獲得。GRN基因亦稱為上皮蛋白質前驅體（epithelin precursor)、前上皮蛋白質（proepitheiin)、PEPI、 163291.doc -163· 201247205 acrogranin及顆粒蛋白質（granulin)。GRN基因可具有12個 外顯子，該等外顯子可共同編碼分子量為68·5 kDa之多 肽。顆粒體蛋白質形成富含半胱胺酸之多肽家族，其中一 些多肽具有生長調節活性。來自造血系統之細胞中及上皮 中廣泛存在GRN mRNA可表明其於該等組織中起作用。可 自單一 GRN前驅體加工至少四種不同人類顆粒體蛋白質多 肽，該單一GRN前驅體可含有7·5個重複，其中各重複含 有12個保守半胱胺酸殘基。GRN前驅體及經加工之GRN多 肽均可具有生物活性。本文中所用之術語「GRN多肽」包 括（但不限於）人類GRN多肽（例如GenBank®中g.i.編號為 183612、45 04151及77416865之人類GRN多肽）。人類前驅 顆粒蛋白多肽可為具有重複7·5次之共同序列的593個胺基 酸之糖基化多肽。可用於診斷分析法中之其他例示性突變 包括（但不限於）Human Molecular Genetics, 2006，第 15 卷，第20號2988-3001中描述之突變，前驅顆輯蛋白突變 為泛素-陽性額顳葉退化之主要起因（Gass等人，及Baker等 人之 NATURE| 第 442 卷 |2006 年 8 月 24 曰，Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17) ° 或者，FTLD診斷分析法量測前驅顆粒蛋白或前驅顆粒 蛋白mRNA含量。熟習此項技術者可根據本發明以多種可 接受方式量測該等含量。然而，該等含量之例示性分析方 法描述於實例部分中。舉例而言，功能損失型GRN突變顯 示前驅顆粒蛋白含量顯著減少。在某些實施例中，該等功 163291.doc -164- 201247205 能損失型突變量測值為在野生型中觀測到之含量的約三分 之一。突變載體中GRN含量可在53至94 ng/ml(平均值 士SI) : 68±16 ng/ml)範圍内，而非GRN載體中之含量為115 至 386 ng/ml(平均值士SD : 220±47 ng/ml) ° 在某些實施例中，本發明化合物亦對認知力及記憶力效 能展示正性作用。 在另一實施例中，本發明提供一種治療個體之額顳葉型 癡呆之方法，其中該方法包含投與經鑑別為罹患FTLD之 • 個體FTLD靶向劑，以便治療個體之額顳葉型癡呆。可由 前驅顆粒蛋白含量或前驅顆粒蛋白mRNA含量之量測及分 析在臨床上確認對個體患有額顳葉型癡呆之診斷。癡呆症 狀可包括行為變化，諸如引起衝動、重複、強迫或甚至犯 罪行為之變化。舉例而言，飲食習慣及個人衛生之變化可 為癡呆症狀。癡呆症狀亦可包括語言功能障礙，其可呈現 為語言表述問題，諸如難以使用正確字詞、對物件命名或 表遠自己思想。亦可能發展成閱讀及書寫困難。 • 在另一實施例中，本發明提供一種治療由FTLD診斷分 析法鑑別之個體之額顳葉退化（FTLD)的方法，其中該方法 包含藉由向個體施用FTLD診斷分析法來鑑別罹患FTLD之 個體，及投與該經鑑別之個體FTLD靶向劑，以便治療個 體之FTLD。 FLTD乾向劑可包含一或多種本發明化合物部分中描述 之化合物。 舉例而言，在某些實施例中，FTLD靶向劑具有式（IV): 163291.doc -165- 201247205 Η

R140係選自由 Η、-OH、函基、·CN、_Ci_C4烷基、_Ci_C4 _ 烧氧基、-O-C2-C4炫基-O-C1-C4院基、、_〇CF3、-N〇2、 -C1-C6烧基-S(0)〇.2R53、·ΝΗ2、_nr5()r51、-C^-Ce烧基 -NR5QR51及-N(CVC6烷基h組成之群； xa及xb表示數字，其各自獨立地選自〇、1及2;及 R150及R160係獨立地選自由H、齒基、_CN、-CF3、 -OCF3、-C 丨-C6 烷基、-CrC^ 烷氧基、_〇_C2_c6 烷基 _〇· R53、-OR53、-C〇-C6 烷基-8(0)。.2-以3、_C()_C6 烷基 _c(〇)_ R53、-CVCU 烷基-C(0)NR5°R51、-C()_C6 烷基 _NR52C(0).鲁 R53、-C〇-C6烷基-S(0)2NR5〇R51、-C〇-C6烷基"11525(0)2-R53、-CVC6烷基-0C(0)NR5()R51、-C〇-C6烷基*1152(：(0)0-R53、·<3〇-(：6 烷基-NR52C(0)NR5()R51 ' -C〇-C6 烷基-(：(0)0-R53、-C〇-C6院基-〇C(0)-R53、-C〇-C6烧基-芳基、-C〇-C6烧 基-雜方基、-C〇-C6烧基-環烧基、-C〇-C6烧基-雜環基、 -NH2、-NR5()R51、-CVC6烷基-NR5()R51、-〇-C2-C6烷基 -NR5QR51、-NR53-C2-C6 烷基-NR5QR51 及-0-雜環基-R53 組成 163291.doc • 166· δ 201247205 之群’其中各烷基及雜烷基視情況經1個或3個獨立地選自 由F、-OH及側氧基組成之群的取代基取代，且其中各芳 基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經1個或2個獨立地選 自由鹵基、-CN、-CVC4烷基、-CVCU烷氧基、-〇-C2-C4烷 基-o-crc4烷基、-CF3、-〇CF3、-no2、-crc6烷基-S(0)〇.2R53、 -NH2、-NR5°R51、-CrCe烷基-NR5GR51 及-N(C丨-C6烷基）2組 成之群的取代基取代； R50及R51係獨立地選自由Η、-C丨-C6烷基、-C2-C6烧基-〇-籲 Ci-C6烧基、-Cq-C6烧基-C3_C：7環烧基組成之群，其中各烧 基及環烧基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、_〇H、 胺基、-CN或-CrC^烷基組成之群的取代基取代； 或 R50及R51與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜 環’其中雜環基視情況經1至3個獨立地選自由齒基、 -OH、胺基、_CN或_Ci_C4烷基組成之群的取代基取代； R52係獨立地選自由_H、_C〗_C6烷基、_C2_C6烷基_〇 Ci_ ® Ce烷基、_Cq-C6烷基-c3-c7環烷基組成之群，其中各烷基 及環烧基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、_〇H、胺 基、-CN或-C^-C：4烷基組成之群的取代基取代； r53係獨立地選自由-CVC6烷基、-C〇-C4烷基-C3-C7環烷 基、-c〇-c4院基-芳基、_c〇-C4烧基_雜芳基&_c〇_C4烧基·雜 锿基組成之群，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情 況經1個或3個獨立地選自由鹵基、-OH、胺基、-CN或-C,-C4烷基組成之群的取代基取代。 163291.doc -167- 201247205 在本發明之某些實施例中 FTLD乾向劑具有式（v): Η

其中 R14。係選自由Η、-ΟΗ、卣基、_CN、.ca烧基、_Ci_C4烷* 氧基、-0-C2-C4烷基烷基、-CF3、-OCF3、 -N〇2、-C丨-c6烷基-s(o)0.2r53、·ΝΗ2、-NR5°R5丨、-(VC6 烧基-NR5QR51及-isKCrCe烷基）2組成之群； xb表示選自〇、1及2之數字；及 R150及R160係獨立地選自由H、鹵基、-CN、-CF3、 -OCF3、-Ci-Ce烷基、-CVC6烷氧基、-〇-C2-C6烷基-o-R53、-OR53、-C〇-C6烷基-S(0)〇-2-R53、烷基-C(O)-籲 R53、-c〇-c6 烷基-c(o)nr5Gr51、-c〇-c6 烷基-nr52c(o)-R53 ' -CQ-C6烷基-S(0)2NR5°R51、-C〇-C6烷基^尺525(0)2-R 5 3、- C。- C 6 烷基-O C ( Ο ) N R 5 G R 5 1、- C。· C 6 烷基 -NR52C(0)0-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-c〇-c6 烷基-C(0)0-R53、-C〇-C6烷基-OC(0)-R53、-C〇-C6烷基-芳基、-C〇-C6院基-雜芳基、-C〇-C6烧基-環烧基、-C〇-C6 烷基-雜環基、-NH2、-NR5GR51 ' -Ci-Q烷基-nr5Gr51、 163291.doc -168- Λ δ 201247205 -0-C2-C6 跪基-NR5°r51、-NR53-C2-C6 烷基 _nr5()r51 及-O- 雜環基-R53組成之群，其中各烷基及雜烷基視情況經“固 或3個獨立地選自由F、-OH及側氧基組成之群的取代基 取代，且其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況 經1個或2個獨立地選自由鹵基、_CN、_Cl_C4烷基、_Ci_ C4烷氧基、-〇-C2-C4烷基-0-C〗-C4烷基、-CF3、-ocf3、 -N02、-CrCe烷基-S(O)0_2R53、-NH2、-NR50R51、-(VC6 院基-NR R及-NWrC6院基h組成之群的取代基取代； xc為0或1 ;及 R170係選自由 Η、鹵基、-CN、-CF3、-〇CF3、烧 基、-CrQ烷氧基、-〇-C2-C6烷基-O-R53、-OR”、_c。· C-6 烧基-S(0)q.2-R 、-C〇-C6 院基-C(0)-R53、-C〇-C6 烧基 -C(0)NR5°R51、-C〇-C6 烷基-NR52C(0)-R53、-C〇-C6 烷基 -S(O)2NR50R51、-c〇-c6烷基-nr52s(o)2-r53、_c〇-C6烧 基-oc(o)nr5°r51、_c〇-c6烷基-NR52C(0)〇-R53、_C(rC6 烷基-nr52c(o)nr5°r51、-c〇-c6烷基-C(0)0-R53、_C()_C6 烷基-OC(0)-R53、-C〇-C6烷基-芳基、-C〇-C6烷基-雜芳 基、-C〇-C6院基-環烧基、-C〇-C6烧基-雜環基、-NH^、 -NR5°R51、-CpCe 烷基-NR5C)R51 ' -〇-C2-C6 烷基 -NR5QR51、-NR53-c2-c6 烷基-NR5GR51 及-O-雜環基 _R53 組 成之群，其中各烷基及雜烷基視情況經1個或3個獨立地 選自由F、-OH及側氧基組成之群的取代基取代，其中 各方基、雜芳基、壞炫《基及雜壤基視情況經1個或2個獨 立地選自由函基、-CN、-C1-C4烧基、-CVC4院氧基、 163291.doc -169- 201247205 -〇-C2-C4烷基-0-CVC4烷基、-CF3、-〇CF3、-N〇2、-c,-c6烷基-S(0)〇-2R53、-NH2 ' -NR50R51、-(^-(^烷基 -NR5DR51及-N(c丨-C6烷基）2組成之群的取代基取代； R50及R51係獨立地選自由Η、-C丨-C6烷基、-c2-c6烷基-0-Ci-C6^>基、-C〇-C6烧基- C3_C7環烧基組成之群，其中各 烧基及環烧基視情況經一或多個獨立地選自由齒基、 -OH、胺基、-CN或-Ci-C^烷基組成之群的取代基取代； 或 R50及R51與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜| 環’其中雜環基視情況經1至3個獨立地選自由齒基、 -OH、胺基、-CN或-Ci-C^烷基組成之群的取代基取代； R52係獨立地選自由-H、-CVQ烷基、-C2-C6烷基-0-C丨-C6 烧基、-Co-Ce院基-CrC：7環烧基組成之群，其中各烧基 及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、_〇H、 胺基、-CN或-C1-C4烧基組成之群的取代基取代；及 R53係獨立地選自由_c丨_c6烷基、_C(rC4烷基_c3_C7環烷 基、-c〇-c4烷基-芳基、_C(rC4烷基_雜芳基及_C()_C4烷春 基-雜環基組成之群，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜 J衣基視情況經1個或3個獨立地選自由鹵基、_〇h、胺 基、-CN或-C^-C：4烷基組成之群的取代基取代； 在本發明之某些實施例中，FTLD靶向劑具有式（VI): 163291.doc δ -170. 201247205

在本發明之某些實施例中，ftld靶向劑為： (.乙）4 ( 一笨并[b，f][l，4]。惡氮呼-11-基）·Ν經基苯曱醯 # 胺， 4-(10，11-二氫二苯并|>，£][1，4]噁氮呼_11_基）-：^_羥基笨 曱醯胺， Ν-經基-4-(10-甲基-1〇，11·二氫二笨并[b，f][1，4]噁氮呼-11-基）苯甲酿胺， (Z)-4-(8-氣-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼·11_基）_·^-羥基苯 曱醯胺， I (ZM-(苯并[b]吡啶并[3,2-f][l，4]噁氮呼_5·基）-N-羥基苯 曱醯胺， (:乙)-4-(2-氟二苯并[>，£][1,4]噁氮呼-11-基）_;^-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-經基- 4-(2 -甲氧基二苯并[b，f][l，4]e惡氣呼-11-基）苯 曱酿胺， (:乙)-4-(苯并[b]。比啶并[4,3-f][l，4]噁氮呼-5-基）-N-羥基苯 甲醯胺， (:乙)-4-(2-(2-(二甲基胺基）乙氡基）二苯并[1^][1，4]噁氮 163291.doc • 171· 201247205 呼-11-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Ζ)·Ν-羥基-4-(8-(三氟曱基）二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-1卜基）-2-氟-N-羥基苯甲 醢胺， (Z)-5-(4-(羥基胺甲醢基）苯基）苯并[b]〇比啶并[4,3-f][l，4] °惡氮呼2-氧化物， (Z)-N-羥基-4-(3-甲氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 曱醯胺， (Z)-3-(二笨并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(8-曱基二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 酿胺， (Z)-N-經基-4-(4-曱氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 甲醯胺， (Z)-4-(9-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-經基_4_(7-(三氟甲基）二苯并[b，f][l，4] °惡氮呼-1卜 基）苯曱醯胺， (Z)-4-(7-氣二苯并[b，f][ 1，4]噁氮呼]i-基羥基苯曱醯 胺， (Z)-4-(2-氣二苯并[b，f][l，4]噁氮呼羥基苯甲醯 胺， (Z)-4-(8 -氮基一本并[5，幻[1，4]〇惡氮呼_11_基）_]^-經基苯曱 163291.doc -172· 201247205 醢胺， (Z)-N-羥基-4-(4-甲基二苯并[1^][1，4]。惡氮呼-11-基）笨曱 酿胺， (Ζ)·Ν-羥基-4-(3-甲基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 醯胺， (Z)-4-(苯并[b]"塞吩并[2,3-Π[Μ]鳴氮呼基）-N-經基 苯甲醯胺， (Ζ)-4-(3-氟二苯并[b，f]n，4]噁氮呼-1卜基）_Ν•羥基苯甲醯 • 胺， (Ζ)-4-(8-氣二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-Ν-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(3-(三氟曱基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11_ 基）苯曱醢胺， (Z)-4-(6-氟二苯并[b，f][l，4] °惡氮呼-11 -基）-N-經基苯甲醯 胺， (Z)-4-(7-氰基二苯并[b，f][l，4]。惡氮呼-11-基）-N-經基苯甲 # 醯胺， (Z)-N-羥基_4-(4-羥基二笨并[b，f][i，4]噁氮呼―⑴基）苯曱 酿胺， (Ζ)·Ν-羥基-4-(1-曱氧基二苯并[b f][1，4]噁氮呼_n基）苯 甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(2-曱氧基乙氧基）二苯并[b，f][14]噁氮 呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(l-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼·η •基）_N_羥基苯甲醯 I63291.doc -173· 201247205 胺， (Z)-N-羥基-4-(2-(三氟曱基）苯并[f]他啶并[2,3-b][l，4]噁 氮呼-6-基）苯甲醯胺， (Ζ)·4-(11-環丙基-11H-苯并[b]°比啶并[2,3-e][l，4]二氮呼-5-基）-N-羥基苯曱醯胺， (Z)-4-(5-環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥 基苯甲醯胺， (Z)-4-(5H-二苯并[b，eni，4]二氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(2-(N-嗎啉基）乙氧基）二苯并[b，f][l,4] 噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(笨并[f]。比啶并[2,3-b][l，4]噁氮呼-6-基）-N-羥基苯 曱醢胺， (Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲硫基）二苯并[b，f][14]噁氮呼·11-基） 苯甲醯胺， (Ζ)-Ν-羥基-4-(4-(三氟甲基）二苯并噁氮呼_i 1-基）苯曱醯胺， (Z)-N-羥基_4-(4_(曱基亞磺醯基）二苯并噁氮呼_ 11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(5H-笨并[ep比咯并二氮呼羥 基苯甲醯胺， (Z)-N-經基-4-(4-(甲基確酿基）二苯并[b，f][丨，4] 〇惡氮呼- 163291.doc -174- 201247205 11-基）苯甲酿胺， (E)-4-((二笨并[b f][14]噁氮呼_u基胺基）曱基）N羥基 苯甲醯胺， (Z) N羥基·4_(4-曱氧基-8-(三氟甲基）二苯并[b f][14]4 氮呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-N-經基·4_(3_(Ν_嗎啉基）二苯并[b，f][i，4]噁氮呼_u_ 基）苯曱酿胺， (Z)_N-經基-4-(4-丙基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲 ^ 醢胺， (Z)-N-經基-4_(4_(三氟甲氧基）二苯并[bf][l4]噁氮呼-11-基）苯曱醯胺， 羥基-4-(6-曱基二苯并[b，f][l,4]噁氮呼-11-基）苯曱 醢胺， (E)_4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-3-氟-N-羥基苯甲 醯胺， (E)-6-(二苯并[b，f][1，4]噁氮呼七-基卜义羥基菸鹼醯 • 胺， (Ε)·5·(二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基呋喃-2-甲 酿胺， (E)-5-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N·羥基噻吩-2-甲 醯胺， (Ζ)·4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e][l,4]二氮呼-11-基）-N-羥基 苯曱醯胺， (Ζ)-4-(5·環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥 163291.doc • 175· 201247205 基-N-甲基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(5-異丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）苯曱醯胺， (E)-4-((5-環丙基·5Η-二苯并[b，e][l，4]二氮呼·11·基胺基） 曱基）-Ν-羥基苯甲酿胺， (Ζ)-4-(4-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-Ν-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(5-(2-甲氧基乙基）-5H-二苯并[b，e][l,4]二 氮呼-11-基）苯甲酿胺， (丑)-4-(2-(二笨并[1^][1，4]°惡氮。平-11-基胺基）乙基）_：^-經 基苯甲醯胺， (Z)_4-(ll-乙基-11H-苯并[bp比啶并[2,3-e][l，4]二氮呼-5-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-4-(5-環丙基-2-氟-5H-二苯并[b，e][l，4]二氣呼-11-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(11-異丙基-11H-苯并[b]«比啶并[2,3-e][l，4] 二氮呼-5-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2,3-b][l，4]噁氮呼-5-基）-N·羥基苯 甲酿胺， (Z)-6-(4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺基氧 基）-3,4,5-三經基四氫-2H-旅喃-2-甲酸， (Z)-N-羥基·4-(11·(3-(Ν-嗎啉基）丙基）-11Η-苯并[b]»比啶 并[2,3-e][l，4]二氮呼-5-基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4·(11-(2-(Ν·嗎啉基）乙基）-11Η-苯并[b]。比啶 163291.doc •176· 201247205 并[2,3-e][l，4]二氮呼_5_基）苯甲醯胺， (Z)-4-(ll-(環丙基曱基）_nH_苯并[b]a比啶并[23e][i4] 二氮呼-5-基）-N-羥基苯甲醯胺，及 (Z)-N-經基_4-(5-(2-(N-嗎啉基）乙基）_5H-二苯并 [b’e][l，4]二氮呼基）苯曱醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 IV.本發明之醫藥組合物 本發明之另一實施例提供用於標靶性治療個體之ftld • 的醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明化合物、其衍 生物或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形 劑、載劑或稀釋劑。 在特定實施例中’本發明提供縮減型周邊調配物，其包 含FTLD靶向劑（例如本發明化合物）及醫藥學上可接受之載 劑’其中FTLD靶向劑經調配以改良FTLD之標靶性治療。 在某些貫施例中，該調配物適用於增加腦部滲透及/或降 低周邊劑量》 • 醫藥組合物或調配物可以多種劑型投與，包括（但不限 於）固體劑型或液體劑型、口服劑型 '非經腸劑型、鼻内 劑型、栓劑、口含錠、含片、口頰錠、控制釋放劑型、脈 衝釋放劑型、立即釋放劑型、靜脈内溶液、懸浮液或其組 ° 劑型可為口服劑型，其為控制釋放劑型。口服劑型可 為錠劑或囊片（caplet)。化合物可例如經口或非經腸途徑投 與，包括靜脈内、肌肉内、腹膜内、皮下、經皮、經氣管 (噴霧劑）、經直腸、經陰道及局部（包括頰及舌下）投藥。 163291.doc •177- 201247205 = =::物或包含該等化合物之醫藥組合物 刀，瓜傳遞至所需位點，諸如腦部。 (i.vH:實施例中，化合物可非經腸投與，諸如靜脈内 樂&與之調配物將通常包含本發明化合物溶於 此外，g 液（Ringer s s〇iuti〇n)、等張氣化鈉。 ^知可使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。 二。的可使用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油 m㈣。此外’脂肪酸，諸如油酸，亦可用於製備 y’主射製劑。該等溶液為無菌且通常不含非所需物質。該 等調配物可藉由習知、熟知之滅菌技術滅菌。調配物可視 需要含有醫藥學上可接受之辅助物質以接近生理條件諸 如PH調節劑及緩衝劑、毒性調節劑，例如乙酸鈉、氣化 納、氣化卸、氣化弼、乳酸納及其類似物。該等調配物中 本發明化合物之濃度可廣泛變化，且將根據所選特定投藥 模式及患者需要主要基於液體體積、黏度、體重及其類似 因素選擇。對於靜脈内投藥，調配物可為無菌可注射製 劑’諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。可根據已知技術 使用合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配此懸浮液。無菌可 注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之 無菌可注射溶液或懸浮液，諸如丨，3·丁二醇之溶液。 在一個實施例中，可藉由引入個體之中樞神經系統中， 例如引入個體之腦脊髓中來投與本發明化合物。供投藥之 調配物將通常包含本發明化合物溶解於醫藥學上可接受之 163291.doc -178· 201247205 載劑中之溶液。在某些態樣中，鞘内引入本發明化合物， 例如引入腦室、腰部區域或腦部大池中。在另一態樣中， 眼内引入本發明化合物，藉此接觸視網膜神經節細胞。 醫藥學上可接受之調配物可易於懸浮於水性媒劑中且經 習知皮下注射針或使用輸注泵引入。在引入之前，調配物 可經（較佳）γ幅射或電子束滅菌進行滅菌。 在一實施例中，包含本發明化合物之醫藥組合物係鞘内 投入個體中。如本文中所用，術語「鞘内投藥」意欲包括 # 藉由包括經鑽孔或腦池進行之側腦室内注射或腰椎穿刺或 其類似手段之技術將包含本發明化合物之醫藥組合物直接 傳遞入個體之腦脊髓液中（描述於Laz〇rthes等人，Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192及〇maya等人，Cancer Drug Delivery，l l69 i79中其内 容以引用的方式併入本文中）。術語「腰部區域」意欲包 括第三腰椎（下背）與第四腰椎之間的區域。術語「腦部大 池J意欲包括後腦杓顱骨末端及脊髓始端之區域。術語 •「腦室」意欲包括腦部中與脊髓之髓管相連之腔室。可藉 由直接注射包含本發明合物之醫藥組合物或藉由使用輸注 系實現對任-上述位點投與本發明化合物。對於注射，可 於液體溶液中調配醫藥組合物，較佳於生理相容緩衝液 (諸如予克氏溶液（Hank's solution)或林格氏溶液）中調配。 此外，醫藥組合物可調配為固體形式且在臨用前進行再溶 解或懸浮。亦包括凌乾形式。注射可為例如醫藥組合物之 快速注射或連續輸注（例如使用輸注泵）形式。 I63291.doc -179- 201247205 在-實施例中，藉由經側腦室注射人個體腦中來投與包 含本發明化合物之醫藥組合物。注射可例如經由個體顧骨 中形成之鑽孔進行。在另-實施例中，經以手術方式^ 個體腦室中之分路投與封裝治療劑。舉例而言，可注射入 側腦室中（側腦室較大），但亦可注射人第三及第四較小腦 室中》 在另-實施例中，藉由注射人個體之腦部大池或腰部區 域中來投與醫藥組合物。 對於經口投與，化合物將通常提供為錠劑、丸劑、糖衣 藥丸、口含錠或膠囊之單位劑型；散劑或粒劑；或適於由 患者攝取之水溶液、懸浮液、液體、凝膠、糖漿、研磨漿 等。供經口使用之錠劑可包括活性成分與醫藥學上可接受 之賦形劑（諸如惰性稀釋劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑、 甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑）之混合。適當惰性稀 釋劑包括碳酸鈉及碳酸弼、鱗酸鈉及鱗酸辦，及乳糖，而 玉米殿粉及褐藻酸為適當崩散劑。黏合劑可包括殿粉及明 膠’而潤滑劑（若存在）通常將為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑 石。若需要’該等錠劑可包覆諸如甘油單硬脂酸酯或甘油 二硬脂酸酯之材料以延遲胃腸道中之吸收。 可經由組合本發明化合物與固體賦形劑，視情況研磨所 得混合物且在視需要添加適當其他化合物後加工顆粒混合 物’從而獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得供經口使用之醫 藥製劑。除先前提及之賦形劑以外的合適固體賦形劑為碳 水化合物或蛋白質填充劑，包括（但不限於）糖，包括乳 163291.doc 201247205 糖、嚴糖、甘露醇或山梨糖醇；自玉蜀黍、小麥、稻米、 馬鈴薯或其他植物獲得之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維 素、羥基丙基甲基纖維素或羧曱基纖維素鈉；及膠體，包 括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原蛋 白。若需要，則可添加崩散劑或増溶劑，諸如交聯聚乙烯 吡咯啶酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，諸如海議酸鈉。 供經口使用之膠囊包括活性成份與固體稀釋劑混合之硬 質明膠膠囊，及活性成分與水或油（諸如花生油、液態石 φ 壤油或撖欖油）混合之軟質明膠膠囊。 糖衣藥丸核心具有合適的包衣。出於此目&，可使用濃 糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶 嗣、聚丙稀酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適 當有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖 衣藥丸包衣中以便鑑定或表徵活性化合物劑量之不同組 合。 冑於經黏膜投藥(例如頰内、經直腸、經鼻、經眼等卜 適用於待滲透之障壁的滲透劑可用於調配物中。該等渗透 劑通常在此項技術中已知。 供經直腸投與之調配物可以使用合適基劑（包含（例如）可 可脂或水揚酸酯）之栓劑形式呈現。適合於陰道投與之調 配物可以陰道栓劑、棉球、乳膏、凝膠、糊狀物、泡;末或 除活性成分外亦含有諸如此項技術中已知為適當栽劑的 霧調配物形式呈現。對於肌肉内、腹膜内、皮下及靜脈内 使用’化合物將通常提供為無菌水溶液或懸浮液（緩衝至 163291.doc 201247205 適當pH值及等張性）。合適水性媒劑包括林格氏溶液及等 張氣化鈉。水性懸浮液可包括懸浮劑（諸如纖維素衍生 物、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及黃蓍膠）及濕潤劑（諸如 卵磷脂適用於水性懸浮液之防腐劑包括對羥基苯甲酸 乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯。 用於藥物之直腸投藥之栓劑可藉由混合藥物與合適非刺 激性賦形劑來製備，該非刺激性賦形劑在常溫下為固體但 在直腸溫度下為液體且將因此在直腸中融化以釋放藥物。 該等物質為可可脂及聚乙二醇。 化合物可藉由局部途徑經皮傳遞（調配為敷藥棒、溶 液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏劑、軟膏劑、糊狀物、膠 狀物、塗劑、散劑或喷霧劑）。 化合物亦可以水性或脂質體調配物形式呈現。水性懸浮 液可含有本發明化合物與適用於製備水性懸浮液之賦形劑 之混雜物。該等賦形劑可包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素 鈉、甲基纖維素、M丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯 。比洛咬_、黃蓍膝及阿拉伯膠；及分散劑或濕_，諸如 天然存在之磷脂（例如卵磷脂）、氧化烯與脂肪酸之縮合產 物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮 合：物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、氧化乙烯與源自脂 肪酸與己糖醇之偏s旨之縮合產物（例如聚氧乙婦山梨糖醇 〇心知）或氧化乙稀與源自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯 。產物（例如聚氧乙婦脫水山梨糖醇單油酸酯）。該水 性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對經基苯甲酸乙 163291.doc -182- 201247205 酯或對羥基苯曱酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調 味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精，可針對容積 莫耳滲透濃度（osmolarity)調節調配物。 可藉由使本發明化合物懸浮於植物油（諸如花生油、橄 欖油、芝麻油或椰子油）或礦物油（諸如液體石蠟）或該等油 之混合物中來調配油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠 劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可添加甜味劑以提供適 口的口服製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。該等調配物 • 1藉由 添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來防腐。作為可注射 油性媒劑之實例，參見Minto, J. Pharmac〇l. Exp. Ther 281:93-102，1997。醫藥調配物亦可呈水包油乳液形式。 油相可為上述植物油或礦物油，或該等油之混合物。合適 乳化劑包括天然存在之膠狀物，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠； 天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；源自脂肪酸與己糖醇 酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯 與氧化乙烯之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油 • 酸酯。如在糖漿及酏劑之調配物中’乳液亦可含有甜味劑 及調味劑。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色 劑。 除先前描述之調配物外，化合物亦可調配為儲槽式製 劑。該等長時間作用調配物可藉由植入或經皮傳遞（例如 皮下或肌肉内）、肌肉内注射或經皮貼片劑投與。因此， 舉例而言，化合物可與合適聚合性或疏水性材料（例如於 可接受之油中之乳液）或離子交換樹脂一起調配，或調配 163291.doc -183· 201247205 為微溶衍生物’例如微溶鹽。 醫藥組合物亦可包含合適固體或膠體相載劑或賦形劑。 該等載劑或賦形劑之實例包括（但不限於）碳㈣、填酸 鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物 聚乙二醇。 明膠及聚合物，諸如 對於吸入投藥，藉助於適當推進劑（例如二氣二氟甲 烧、三氣氟甲&、二氣四氟乙院、二氧化碳或其他適當氣 體），便利地自加壓封奘亦嗆霖装@ + !玎衮次嘴務器以瑕^溶膠噴霧劑呈現來 傳遞化合^在加壓氣霧劑情況下， 藉 閥門以傳遞計量之f來確I用於吸人 里冬啤疋用於及入态或吹入器之例如 明膠之膠囊及藥包可調配為含有該化合物與諸如乳糖或澱 粉之合適粉末主劑之粉末混合物。 般而言，合適劑量將在每天每公斤接受者體重〇〇ι至 100毫克範圍N，較佳在每天每公斤體重〇2至1〇毫克範圍 内。較佳每日一次投與所需劑量，但亦可全天以適當時間 間隔以2-人、3次、4次、5次、6次或6次以上子劑量投藥來 投與。 化合物可作為唯一活性劑投與或與有益於治療神經病之 其他已知治療劑組合投與。在任何情況下，投藥醫師均可 基於所治療病纟之一或多冑症狀(例士口運動或認知功能， 如由標準臨床量表或評估量測）之觀測結果藉由調節投藥 量及時間來提供預防性或治療性治療方法。 調配及投藥技術之細節詳細描述於科學及專利文獻中， 參見例如最新版 Remington 之 pharmaceutica丨 Sdences， 163291.doc •184· 201247205

Maack Publishing Co，Easton Pa。在於可接受之載劑中調 配醫藥組合物後，其可置放於適當容器中且經標記以用於 治療所指示病狀。對於本發明化合物之投藥，該標記將包 括例如與投藥量、頻率及方法有關之說明。 藉由以下實例說明本發明’該等實例不意欲以任何方式 限制本發明。 實例1 基因表現之一般量測 自E1 7史泊格-多利大鼠獲得原代皮層（Cx)及海馬區（Hp) 神經元且於24孔板（3 25,000個細胞/孔（cx)及250,000個細胞 /孔（Hp))培養。每四天將一半培養基更換為新鮮培養基。 在培養10天時，神經元在不同濃度（〇1_3 μΜ)之本發明化 合物（例如化合物1)存在下培育2_24小時。在特定時間點 時，，移除改良性培養基且冷凍直至需要進行ELISA分析 法。細胞用PBS洗務且使用來自Qiagen(vaiencia，ca)之 RNeasy套組根據製造者說明書用Qiaz〇i試劑提取rNA。接 著使用來自 Applied Biosystems(Carlsbad，CA)之高容量 cDNA反轉錄套组根據套組說明書將RNA轉錄至cDNA中。 對顆粒體蛋白質基因及Rpl 13 a(作為參考基因）使用大鼠 特異性探針（Applied Biosystems，Carlsbad，CA)藉由定量 PCR來量測相對前驅顆粒蛋白基因表現。使用方法計 算相對基因表現量（Pfaffl，Nucleic Acids Res·, 2001) 〇 此方 法比較經媒劑處理之細胞與經本發明化合物處理之細胞中 不同基因（參考基因及相關基因）之表現。此外，預期此 163291.doc 201247205 mRNA含量量測及分析可預示前驅顆粒蛋白表現量。

(Ζ)-4·(二笨并[b，f][l，4]»惡氮呼-11-基）-N-經基苯甲醯胺 (化合物1) 可使用來自 Adipogen(Incheon，South Korea)之 ELISA 套 組根據製造者說明書於神經元培養基中量測前驅顆粒蛋白. 含量。 實例2 劑量/時間依賴性前驅顆粒蛋白表現量 在用 〇·1、0.3 及 3 μΜ (Z)-4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-n_ 基）-N-經基苯甲醯胺（化合物丨）處理後，如實例1中所描述 在不同時間點時（1、4、6、8 ' 1 0、1 8及24小時）量測神經 元顆粒體蛋白質基因表現。化合物1以劑量及時間依賴性 方式增加前驅顆粒蛋SmRNA表現，在用0.3 μΜ及3 μΜ劑 量處理8小時後分別增加約2倍及約5倍，如圖1Α& 1Β中所 示0 在最低劑量下，在處理後第4小時即觀測到前驅顆粒蛋 白基因表現增加約40%且持續24小時。 16329l.doc • 186 · 201247205 鑒於正常細胞中所得之結果，預期化合物1在與前驅顆 粒蛋白缺失有關之額顚葉型癡呆模型中可誘導前驅顆粒蛋 白表現。預期可經由在具有異型接合人類前驅顆粒蛋白突 其引起單倍劑量不足（hapl〇insuffieiency)且最終導致額 顳葉型癡呆）之細胞模型中研究化合物i對前驅顆粒蛋白之 誘導來進行確認。該分析包括在具有前驅顆粒蛋白基因之 致病變化（1個對偶基因之突變或剔除）之小鼠模型中檢驗化 合物1對大腦皮質及海馬區、CSF及血漿以及其他組織及腦 φ 部區域中之前驅顆粒蛋白含量的影響。 實例3 HDAC抑制劑之腦部滲透之比較分析 化合物ι(例如本發明之代表性FTLD靶向劑）在短期及重 複給藥後在齧齒動物中顯示高度腦部滲透。觀測到化合物 1之藥物含量之腦：血漿（hp)比率為約5，表明優良的腦部 滲透。 相比之下，SAHA(佐林加（Zolinza)，其為經認可用於癌 • 症患者之HDACi)顯示在齧齒動物之短期給藥實驗令& p為 約0.1。此外，與化合物i相比，需要約3〇倍過量之血漿蛋 白質未結合（「游離」）SAHA以產生小鼠腦部中组蛋白之 乙醯化。此意謂在身體周邊系統SAHA暴露需要高約3〇倍 以實現與化合物1於腦部中所實現相同的對組蛋白乙醯化 之影響。因為目標組蛋白脫乙醯基酶表現於身體各處，因 而此將引起與化合物1相比SAHA之周邊系統擊中（⑽_ target)毒性增加。此外，可預期周邊系統脫靶（〇ff target) 16329I.doc -187- 201247205 毒性高出約30倍。 在人類中，將預期經口投與400 mg SAHA及化合物1將 產生大致等同之血漿藥物暴露。然而，因為400 mg為 SAHA在癌症患者中之最大耐受劑量（MTD)，而在健康志 願者中在400 mg化合物1(所用最高劑量）下未觀測到 MTD，因此預期在人類中使用SAHA實現腦暴露量增加將 由於其副作用而受到限制，而本發明化合物作為FTLD之 標靶性療法具有增強之效用。 實例4 患者淋巴母細胞中之劑量/時間依賴性前驅顆粒蛋白表現量 使用自具有不同顆粒體蛋白質基因突變之患者個體之周 邊血液分離的永生化（EB病毒（Epstein-Barr-Virus))B-淋巴 細胞來量測化合物對前驅顆粒蛋白mRNA及蛋白質表現之 影響。使細胞株維持於完全生長培養基（cGM)中，該完全 生長培養基包含補充有15%熱去活化FBS、4 mM L-麩醯胺 酸及1%青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基。將細胞於cGM 中以400,000- 500,000個細胞/孔之密度接種入24孔組織培 養板中。在隔夜培育後，用0.3 μΜ或3 μΜ化合物1處理細 胞。在暴露於化合物1 8小時或24小時後，收集細胞，加 以離心旋轉且對所得細胞小球於冷凍PBS中進行單次沖 洗。 在前驅顆粒蛋白mRNA表現分析中，如實例1中所描述分 析樣品，例外之處在於使用對人類顆粒體蛋白質基因具有 特異性之探針（Applied Biosystems，Carlsbad，CA)。 163291.doc -188- 201247205 在則驅顆粒蛋白表現分析中，使細胞小球再懸浮於15 0 ^補充有蛋白酶_抑制劑混合物之冷凍RIPA溶解緩衝液中 且在4 C下培育15_2〇分鐘以使細胞溶解。藉由進行BCA蛋 白質分析法（Pierce)來測定各樣品之總蛋白質濃度。使用 細胞溶解產物之1:20稀釋物，藉由ELISA(AdiP〇Gen， Inehe〇n，South K〇rea)根據製造者方案進行前驅顆粒蛋白 含量之定量測定。相對於蛋白質量，表示前驅顆粒蛋白含 量’且相對於媒劑處理組，表示化合物處理組。 在來自前驅顆粒蛋白突變載體之淋巴母細胞中，化合物 1以劑量及時間依賴性方式誘導前驅顆粒蛋白mRNA增加， 在3 μ_量下，24小時後增加2·4倍（圖2Α)β此增加亦轉 化為前驅顆粒蛋白表現（即使程度較低）。在3 μΜ化合物i 情況下，24小時後增加達到} .5倍（圖2b)。 實例5 患者纖維母細胞中之劑量/時間依賴性前驅顆粒蛋白表現量 分離來自具有不同前驅顆粒蛋白基因突變之患者的原代 纖維母細胞且維持於完全生長培養基（cGM)中，該完全生 長培養基包含補充有H)%熱去活化叩⑷ ^ 之—使纖維母細胞於CGM中以 胞/孔之密度接種至6孔組織培養板巾。在隔夜培育後，用 〇·3 μΜ或3 μΜ化合物虓理細胞。如實料所描述進行前 驅顆粒蛋白mRNA表現分析。如實例4中所描述進行前驅顆 粒蛋白分析。 在來自前驅顆粒蛋白突變載體之原代纖維母細胞中，化 163291.doc •189· 201247205 合物1以劑量及時間依賴性方式誘導前驅顆粒蛋白mRNA增 加，在3 μΜ劑量下，8小時後增加1.3倍（圖3A)。此增加亦 轉化為前驅顆粒蛋白表現（即使程度較低）^在0.3 μΜ化合 物1情況下，8小時後增加達到Μ倍。 實例6 人類淋巴母細胞中之劑量依賴性前驅顆粒蛋白表現量 如實例4中所描述分離來源於自正常人類志願者之周邊 血液分離之永生化（ΕΒ病毒）Β-淋巴細胞的細胞蛋白質。用 化合物1處理細胞24小時。 在前驅顆粒蛋白之西方墨點分析中，使用M〇PS操作緩 衝液在4%-12% Bis-Tris聚-丙烯醯胺凝膠上分離5〇叩全細 胞蛋白質，轉移至PVDF膜且相繼用R & D Systems(Minneap〇Us， MN)小鼠單株抗人類前驅顆粒蛋白抗體及IRDye二次抗體 (Rockland)進行探測。使用Li_c〇R 〇dyssey成像系統進行 偵測。使用Li-COR Odyssey軟體對前驅顆粒蛋白信號（除 去背景後之累積強度）進行定量。 在來自正常人類個體之永生化淋巴母細胞中，化合物j 誘導前驅顆粒蛋白增加，如由西方墨點法所量測（圖4八）。 該增加具劑量依賴性，在〇.3 μΜ劑量下達到13倍且在3 μΜ劑量下達到1.6倍（圖4Β) » 實例7 小鼠腦部中之前驅顆粒蛋白表現量 用媒劑（1%羧甲基纖維素-中等黏度/〇 5% 80(99.5:0.5 v/v))或用1〇〇 mg/kg口服劑量的於相同媒劑中 •190· 163291.doc δ 201247205 配製之化合物1處理C57BL/6小鼠（n=6隻/組；Charles River)。在特定時間點時處死動物且取出腦部。分離大腦 皮質之左半球及右半球且用於RNA及蛋白質提取。 使用來自Qiagen(Valencia，CA)之RNeasy富含脂質組織 套組根據製造者說明書用Qiazol試劑提取RNA。接著使用 來自 Applied Biosystems(Carlsbad，CA)之高容量 cDNA反轉 錄套組根據套組說明書將RNA轉錄至cDNA中。對顆粒體 蛋白質基因及Rpll3a(作為參考基因）使用小鼠特異性探針 Φ (Applied Biosystems，Carlsbad，CA)藉由定量 PCR來量測相 對前驅顆粒蛋白基因表現。使用方法來計算相對基因 表現量（Pfaffl，Nucleic Acids Res.，2001)。此方法比較經媒 劑處理之動物與經本發明化合物處理之動物中不同基因 (參考基因及相關基因）之表現（圖5A)。 使用每毫升緩衝液200毫克腦組織之提取率於具有蛋白 酶抑制劑之50 mM Tris pH 7.4/150 mM NaCl/0.1% SDS 中 提取蛋白質。樣品在16,2〇〇 g下離心旋轉2〇分鐘且收集上 _ ’’月液。用來自 AdiP〇gen(Incheon，South Korea)之小鼠 ELISA套組根據製造者說明書使用組織提取物之1:4稀釋物 (圖5B)量測前驅顆粒蛋白含量。針對總蛋白質濃度（如由 BCA方法（Pierce)量測）校正前驅顆粒蛋白含量。 在正常小鼠腦部中，在短期給藥後8小時，化合物丨誘導 前驅顆粒蛋白mRNA增加1.45倍（圖5A)。蛋白質含量伴隨 增加約1.16倍（圖5B)。 實例8 163291.doc •191- 201247205 大鼠血漿及CSF中之前驅顆粒蛋白表現量 腹膜内投與史泊格-多利大鼠（n=12隻/組；ChaHes River) 媒劑（Solutol HS 15/乙醇（3:2 乂/\〇)或100 mg/kg劑量的於相 同媒劑中配製之化合物丨。在處理4小時及8小時後收集 EDTA·血毁及CSF，且使用1:2稀釋物（CSF，圖6A)及1:25 稀釋物（血漿，圖 6B)藉由ELISA(Adip〇gen，Inche〇n，s〇uth

Korea)評估前驅顆粒蛋白含量。 在正常大鼠之CSF且血漿中，在短期給藥後4小時，化 合物1誘導CSF前驅顆粒蛋白增加約} 9倍。在血漿中前 驅顆粒蛋白含量伴隨增加約1 4倍。 實例9 大鼠原代皮層神經元中之劑量/時間前驅顆粒蛋白表現量 如貫例1中製備及處理原代皮層神經元。如實例4中所描 述進行全蛋白質提取、測定及前驅顆粒蛋白含量量測。 在大鼠原代皮層神經元中，化合物1以劑量及時間依賴 性方式誘導前驅顆粒蛋白表現增加，在3 μΜ化合物1情況 下，8小時後增加1.77倍（圖7)» 實例1-9之概論 實例4及5表明化合物i使來自人類FTLD-PGRN突變載體 之細胞中之前驅顆粒蛋白及RNA含量顯著增加。此外，實 例1 - 9中包括之實例表明化合物丨可使多種生物系統（包括培 養之人類/齧齒動物物種實例之腦細胞、血細胞、活體内 腦部、活體内CSF及活體内血液）中之前驅顆粒蛋白含量增 加。總而言之’實例表明化合物1可適用於治療ftld· 163291.doc •192- 201247205 PGRN，具有改善疾病及緩和症狀之潛力 以引用方式併入 本文中引狀所有專利案、公開專财請案及其他 文獻之全部内容在此以全文引㈣方式明確併人本 等同形式 熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本 文中所描述之特定程序的許多等同形式。該等等同形式項 視為屬於本發明之範相且由以下申請專利範圍涵蓋。此 #夕卜，本文中提供之任何數字或字母範圍意欲包括該等範圍 之上限值及下限值。此外，任何列舉或分群意欲（至少在 一實施例中）表示所列獨立實施例之簡寫或便利形式；因 此，列舉之每一成員應視為獨立實施例。 【圖式簡單說明】 圓1展示檢驗化合物1對源自E17史泊格-多利大鼠 (SPragUe-Dawley rat)之原代皮層神經元中前驅顆粒蛋白 mRNA之相對表現量的影響之研究結果（0.1及0.3 μΜ化合 _ 物1，圖1Α ; 3.0 μΜ化合物1，圖ιΒ)。 圖2展示檢驗化合物1對FTLD患者淋巴母細胞細胞株中 之前驅顆粒蛋白mRNA(圖2Α)及蛋白質（圖2Β)含量之影響 的研究結果。 圖3展示檢驗化合物1對來自前驅顆粒蛋白突變載體之原 代纖維母細胞中之前驅顆粒蛋白mRNA(圖3 A)及蛋白質（圖 3B)含量的影響之研究結果。 圖4展示檢驗化合物1對來自正常人類個體之永生化淋巴 163291.doc -193- 201247205 母細胞中之前驅顆粒蛋白表現的影響之研究結果。柱狀圖 (圖4B)呈現西方墨點法（圖4A)之定量結果。 圖5展示檢驗以100 mg/kg化合物1治療時化合物1對小鼠 之影響的研究結果。圖5A展示大腦皮質中前驅顆粒蛋白 mRNA之相對表現且圖5B展示大腦皮質中前驅顆粒蛋白之 表現。 圖6展示檢驗以100 mg/kg化合物1治療時化合物1對大鼠 之影響的研究結果。圖6A展示CSF前驅顆粒蛋白含量且圖 6B展示血漿前驅顆粒蛋白含量。 圖7展示檢驗化合物1對大鼠原代皮層神經元中之前驅顆 粒蛋白含量之影響的研究結果。 163291.doc •194-

Claims (1)

1. 201247205 七、申請專利範圍： 1. 一種治療額顳葉型癡呆（FTD)或額顳葉退化（ftld)之方 法’其包含投與有需要之患者有效量之包含式（iv)化合 物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物：

   其中 R140係選自由H、-OH、_基、-CN' -CVC4烷基、-C丨-C4 烧氧基、-O-C2-C4烧基-O-C^-C*烧基、-CF3、-0CF3、 -N02、_(：丨-(：6烷基-S(0)〇.2R53、-NH2、-NR5°R51、-cv c6烷基-NR5GR51及-N(Ci-C6烷基）2組成之群； x.a及xb表示數字，各獨立地選自0、1及2;及 R15Q及R160獨立地選自由H、鹵基、-CN、-CF3、 -OCF3、-C1-C6烧基、-Ci-Ce烧氧基、-O-C2-C6院基-〇_ R53、-OR53、-C〇-C6烧基-S(0)〇.2-R53、-C〇-C6烧基 -c(o)-R53、-c〇-c6烷基-c(o)nr5°r51、-c〇-c6烷基 -nr52c(o)-r53、-c〇-c6烷基-s(o)2nr5°r51、-(：。-(：6烷 基·ΝΙ1528(0)2-Ι153 ' -C0-C6 烷基-〇C(O)NR50R51、-C0-C6 烷基-nr52c(o)o-r53、-c〇-c6烷基-nr52c(o)nr5°r51、 -C〇-C6烷基-C (O)O-R53、-C〇-C6烷基-0C(0)-R53、-Co- 163291.doc 201247205 Ce烧基-芳基、-C〇-C6烧基-雜芳基、-C〇-C6烧基-環烧 基、-C〇-C；6烧基-雜環基、-NH2、-NR5QR51、_(^丨-(^6烧 基-NR5()R51、-0-C2-C6 烷基-NR5()R51、烧 基-NR5 GR51及- Ο-雜環基- R53組成之群，其中各烧基及 雜烧基視情況經1個或3個獨立地選自由ρ、_〇h及側氧 基（oxo)組成之群的取代基取代’且其中各芳基、雜芳 基、環烷基及雜環基視情況經1個或2個獨立地選自由 鹵基、-CN、-C1-C4烧基、-C1-C4院氧基、-〇_c2_C4院 基-O-C1-C4 烧基、-CF3、-OCF3、-N〇2、-Ci-C6 炫基 _S(0)〇.2R53、-NH2、-NR5()R51、-CVC6 院基-nr50r51 及 -N(Ci-C6烷基）2組成之群的取代基取代； R50及R51獨立地選自由Η、-CrC6烷基、-C2-C6烷基-〇-C!-C0炫基、-C〇-C6烧基- CVC7環院基組成之群，其中 各烷基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵 基、-OH、胺基、-CN或-C1-C4烷基組成之群的取代基 取代； 或 R50及R51與其所連接之N原子一起視情況形成3至10員雜 環，其中該雜環基視情況經丨至3個獨立地選自由鹵 基、·ΟΗ、胺基、-CN或烷基組成之群的取代基 取代； R52獨立地選自由_H、-CVCe坑基、-C2-C6炫:基-0-C丨-C6 烧基、-CG-C6烷基-C3_C7環烷基組成之群，其+各烷 基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由齒基、 163291.doc -2 - 201247205 -OH、胺基、_CN或_C「C4烷基組成之群的取代基取 代； R獨立地選自由烧基、-C〇-C4烧基-C3-C7環燒 基、-C0-C4烷基·芳基、_C()_C4烷基_雜芳基及/『匕烷 基-雜環基組成之群，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜 環基視情況經1個或3個獨立地選自由鹵基、_〇H、胺 基、-CN或-C1-C4烷基組成之群的取代基取代。 如請求項1之方法，其中該組合物包含式（V)化合物：

   Η

   或其醫藥學上可接受之鹽， 其中

   R140係選自由Η、·〇Η、函基、_CN、_Ci_C4燒基、 烷氧基、-0-C2-C4烷基_0_C1_C4烷基、_CF3、_〇CF3、 -N02、-CVC6烧基-S(〇)0.2r53、_nh2、_Nr50r51、Cl C6烷基-NR5QR51及-N(Ci_C0烷基）2組成之群； xb表示選自ο、i及2之數字；及 6 0 獨立地選自由Η、齒基、-CN、_CF R150 及 R 、々Μ基、氧基、〇;C6院基〇 R、-〇R53、-cvC6 院基 _S(0)0.”R53、_C〇_C6 烧基 163291.doc 201247205 -C(0)-R53、-Cg-C6烷基-C(0)NR5()R51、-C〇-C6烷基 -nr52c(o)-r53、-c〇-c6烷基-s(o)2nr5°r51、_(：。-(：6烷 基-NR52S(0)2-R53、-C〇-C6烧基-〇C(O)NR50R51、-C〇-C6 烧基-NR52C(0)0-R53、-Co-C^院基-nr52c(o)nr5°r51、 -C〇-C6烧基-C(0)0-R53、-C〇-C6烧基-〇C(0)-R53、-C0- C6烧基-芳基、-C〇-C6烧基-雜芳基、-〇〇-〇6烧基-環烧 基、-C〇-C6院基-雜環基、-NH2、-NR5GR51、院 基-nr5°r51、-o-c2-c6烷基-NR5°R51、-NR53-C2-C6^ 基-NR5gR51及-Ο-雜環基-R53組成之群，其中各烧基及 雜烷基視情況經1個或3個獨立地選自由F、-OH及側氧 基組成之群的取代基取代，且其中各芳基、雜芳基、 環烷基及雜環基視情況經1個或2個獨立地選自由齒 基、-CN、·Crq烷基、-c〗-c4烷氧基、-0-C2-C4烷基 -O-Ci-C*烧基、-CF3、-〇CF3、-N〇2、烧基 -S(0)〇.2R53、-NH2、-NR5°R51、-CVCe 烷基-NR5°R51 及 -N(C!-C6院基）2組成之群的取代基取代； xc為0或1 ;及 R170係選自由 Η、齒基、-CN、-CF3、-OCF3、-(：1-(：6烷 基、_<：丨-(：6烷氧基、，〇-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C0-C6烷基-S(0)〇.2-R53、-C〇-C6烷基-C(0)-R53、-C〇-C6烷 基-C(0)NR5()R5丨、-(：。-(：6烷基-NR52C(0)-R53、-C〇-C6烷 基-S(O)2NR50R51、-C〇-C6烷基-NR52S(0)2-R53、-C(rC6 烷基-oc(o)nr5°r51、-c〇-c6烷基-nr52c(o)o-r53、 c〇-c6烷基-nr52c(o)nr5Qr51、-c〇-c6烷基-c(o)o- 163291.doc • 4 - 201247205 R53、-CcrC6烷基-〇C(0)-R53、-C(rC6烷基-芳基、_c〇-C6烧基-雜芳基、-C0-C0烧基-環烧基、-C〇-C6^基-雜 環基、·ΝΗ2、-NR5QR51、-(VCe烷基-NR5°R5丨、·〇<2_ C6 烷基-NR5GR51、-NR53-C2-C6 烷基-NR5°R51 及 _〇_ 雜環 基-R53組成之群，其中各烧基及雜烧基視情況經1個或 3個獨立地選自由F、_OH及側氧基組成之群的取代基 取代’其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況 經1個或2個獨立地選自由齒基、_CN、_c丨-C4烷基、 -CVC4烷氧基、-〇_C2_C4烷基_0_Ci_C4烷基、_Cf3、 -〇cf3、-N〇2、-CVC6烷基-S(O)0.2R53、-NH2、 -NR5GR51、_Cl_c6 院基 _NR5〇R5j_N(CVC6 炫基）2 組成 之群的取代基取代； R50及R51獨立地選自由H、_Ci_C6烷基、烷基_〇· CrC6烷基、_c〇_C6烷基_C3_C7環烷基組成之群，其中 各燒基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵 基、-OH、胺基、-CN或烷基組成之群的取代基 取代； 或 R及R與其所連接之N原子一起視情況形成3至10員雜 環’其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自由鹵 基、-OH、胺基、_CN或·心—^烷基組成之群的取代基 取代； R獨立地選自由-H、-Ci-C6烷基、-C2-C6烷基-O-CVCe 燒基、-Cq-C：6烷基-C3_C7環烷基組成之群，其中各烷 163291.doc 201247205 基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由齒基、 -OH、胺基、-CN或-Cl-C4烷基組成之群的取代基取 代；及 R53獨立地選自由·G-C6烷基、-C0-C4烷基_c3_c7環烷 基、-C0-C4烷基-芳基、-c^C4烷基·雜芳基及_c〇C4烷 基-雜環基組k群，其中线基、芳基、雜芳基及雜 環基視情況經1個或3個獨立地選自由鹵基、_〇H、胺 基烷基組成之群的取代基取代。 3. 如請求項2之方法，其中xb及^為0。 4. 如請求項3之方法，其中R140係選自由H、-OH、画基、 -CN x -Ci p ^ -4現基、-C丨-c4烷氧基、_CF3、-ocf3及-no2 組成之群。 青求項3或請求項4之方法，其中r17〇係選自H、鹵 基、-CN、r>p • ~、-〇CF3、_Cl_c6烷基及-C丨_c6烷氧基。 6.如請求項2 力法’其中該組合物包含式（VI)化合物： Η

   _〇CP3 χ ，其中R170係選自Η Cl G烷基及_Ci_c6烷氧基 、：CN、-CF3 163291.doc * 6 - 201247205 8 .如 δ眚 τ~5 -a 崎1之方法’其中該組合物包含選自以下之化合 物： (Ζ)_4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-Ν-羥基笨曱醯 胺， 4_〇0’11，二氫二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）·Ν-羥基苯 甲醯胺， Ν'"羥基-4-(10-甲基-10，11-二氫二苯并[b，f][l，4]噁氮呼_ 1.1·基）笨曱酿胺， (z)-4-(8-氣-5H-二苯并[b,e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥基 苯甲醯胺， (z)-4-(笨并[b]n比啶并ρ ιηυ，4]噁氮呼·5_*)_Ν·羥基 苯甲醯胺， (Ζ)_4-(2-氟二笨并[1^][1，4]噁氮呼-11-基）->1-羥基苯曱 酿胺， (Ζ)-Ν-羥基-4-(2-曱氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基） 苯甲醯胺， (2)-4-(苯并[1^比啶并[4,3-!'][1,4]噁氮呼-5-基）->1-羥基 苯曱醯胺， (Z)-4-(2-(2-(二甲基胺基）乙氧基）二苯并[b，f][l，4]噁氮 呼-11-基）-N-羥基笨曱醯胺， 〇1<[-經基-4-(8-(三氟甲基）二苯并[13，€][1，4]°惡111呼-1】·-基）苯曱醯胺， (Ζ)·4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-2-氟-N-羥基笨 甲醯胺， 163291.doc 201247205 (Z)-5-(4-(羥基胺甲醯基）苯基）苯并[b]"比啶并[4,3-f] [1，4]噁氮呼2-氧化物， (Z)-N-羥基-4-(3-甲氧基二苯并[15，幻[1，4]噁氮呼-11-基） 苯曱醯胺， (Z)-3-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯 胺， (Z)-N-羥基-4-(8-曱基二苯并[1^][1,4]噁氮呼-11-基）苯 曱醯胺，

   (Ζ)·Ν-羥基-4_(4-曱氧基二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基） 苯曱醯胺， (乙)-4-(9-氟二苯并[1)，【][1，4]°惡氣呼-11-基）-1^-經基苯甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(7-(三氟甲基）二苯并[b，f][M]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(7-氣二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲 醢胺， (Z)-4-(2-氣二苯并[1^][1，4]噁氮呼-11-基）->^-羥基苯曱_ 醯胺， (Ζ)-4·(8-氰基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯 曱酿胺， (Z)-N-羥基-4-(4-甲基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼基）苯 甲酿胺， (Z)-N-羥基-4-(3-甲基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 甲醯胺， 163291.doc 201247205 (Z)-4·(笨并[b]嗟吩并[2,3-£][1，4]噁氮呼-1〇-基）-义羥基 苯曱醯胺， (Z)-4-(3-氟二苯并[b,f][14]e惡氣呼_n基）_N經基苯曱 酿胺， (z)-4-(8-氣二笨并[b，f][1，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲 醯胺， (Z)-N羥基-4-(3-(三氟甲基）二笨并[b，f][l,4]噁氮呼-11-基）苯曱酿胺， (Z)-4-(6-氟二苯并[b，f][1，4]噁氮呼_U•基）_N•羥基苯曱 醯胺， (Z)-4-(7-氰基二苯并[b，f][1，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯 甲醯胺， (Z)-N-羥基_4-(4-羥基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 甲酿胺， (Z)-N-羥基-4-(1-甲氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基） 苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(2-曱氧基乙氧基）二苯并[b，f][l，4]噁 氮呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(l-氟二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(2-(三氟甲基）苯并[fp比啶并[2,3-b][l，4] β惡氮呼-6-基）苯甲醯胺’ (Z)-4-(l 1-環丙基-11Η-苯并[b] °比唆并[2,3-e][l，4]二氮 呼-5-基基苯曱酿胺’ 163291,doc -9- 201247205 (Z)-4-(5-環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯胺， (Z)-4-(5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥基苯甲 醯胺， (Z)-N-經基- 4-(4-(2-(N-嗎啦基）(morpholino)乙氧基）二 苯并[b，f][l,4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(苯并[f]。比咬并[2,3-15][1，4]°惡氮呼-6-基）-1^-經基 苯曱醯胺， 〇4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[1)，][>][1，4]噁氮呼-11-基）-：^-鲁 羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(曱硫基）二苯并[b，f][ 1,4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-N_羥基-4-(4-(三氟曱基）二苯并[b，f][ 1,4]噁氮呼-11·基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基亞磺醯基）二苯并[b，f][l，4]噁氮 呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(5H_苯并[e]»比咯并[l，2-a][i，4]二氮呼-11-基）-N- _ 羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(曱基磺醯基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (E)-4-((二苯并[b，f][l，4]°惡氮呼-11-基胺基）甲基）-N-經 基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-曱氧基-8-(三氟甲基）二苯并[b，f][l，4] °惡氮呼-11-基）苯曱醯胺， I63291.doc · 10- δ 201247205 (乙)-^[-羥基-4-(3-(1^-嗎啉基）二苯并[13，幻[1，4]°惡氛呼_ 11-基）苯甲醯胺， (Ζ)-Ν·羥基-4-(4-丙基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11_基）苯 甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟曱氧基）二苯并 11-基）苯甲醯胺， (Z)_N-羥基-4-(6-甲基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 甲醯胺， (E)-4-(二苯并[b，f][l，4]嗯 |L 呼-11-基）-3-氟-N-經基苯 甲醯胺， (E)-6-(二笨并[b,f][l,4]噁氮呼-11-基）-N-羥基菸鹼醯 胺， (Ε)·5-(二苯并[b,f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基呋喃-2-甲醯胺， (E)-5-(二笨并[b,f][l,4]噁氮呼-11-基）-N-羥基噻吩-2-甲醯胺， (Z)-4-(5 -乙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氣呼-11-基）-N-經 基苯曱醯胺， (Z)-4-(5-環丙基- 5H-二苯并[b，e][i，4]二氮呼-11-基）-N-羥基-N-曱基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(5-異丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）苯曱醯胺， (E)-4-((5-環丙基-5H-二苯并[^][14]二氣呼-11-基胺 基）甲基）-N-羥基苯曱醯胺， 163291.doc .11· 201247205 (Z)-4-(4-氟二苯并[b，f]n，4]°惡氮呼-11·基）_Ν·羥基苯甲 醯胺， (Ζ)-Ν-經基-4-(5-(2-甲氧基乙基）-5Η-二苯并[b，e][l，4] 二氮呼-11-基）苯甲醯胺’ (E)-4-(2-(二苯并[b，f]n，4]°惡氮呼-U-基胺基）乙基）-N- 羥基苯甲醢胺’ (2)-4-(11-乙基-11^_苯并1>]°比啶并[2,3-6][1，4]二氮呼-5-基）-N-羥基苯甲醯胺， 〇4-(5-環丙基-2-氟-511-二苯并[13/][1，4]二氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯胺， (Ζ)-Ν·羥基-4-(11-異丙基-11H-苯并[bp比啶并[2,3-e] [Μ]二氮呼-5-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2,3-b][l，4]噁氮呼-5-基）-N-羥基 苯曱醯胺， (Z)-6-(4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯曱醯胺基氧 基）-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸， (Z)-N_羥基-4-(11-(3-(Ν-嗎啉基）丙基）-11Η-笨并[bp比 啶并[2,3-e][l，4]二氮呼-5-基）苯甲醯胺， (Ζ)·Ν•羥基-4-(11-(2·(Ν-嗎啉基）乙基）_11H-笨并[b]。比 咬并[2,3-e][l，4]二氮呼_5_基）苯曱醯胺， (Z)-4-(ll-(環丙基甲基）·11Η_苯并[b]吼啶并[2 3_ e]H，4]二氮呼-5-基）-N-羥基苯曱醯胺， (Z)-N_ 羥基-4-(5，（2-(N-嗎啉基）乙基）-5H-二苯并[b，e] [1，4]二氮呼-ΐι_基）苯甲醯胺， 163291.doc -12- 201247205 或其醫藥學上可接受之鹽β 9. 如請求-I . 方法’其中該組合物包含（Z)-4-( —本并 [b’f][1，4]°惡氮呼基）-N-羥基苯曱醯胺或其醫藥學上可 接受之鹽。 10. 11. 12. 如明求項1之方法’其中該患者罹患FTD。 如凊求項1之方法，其中該患者罹患FTLD。 種'合療有發生額顳葉型癡呆（FTD)或額顳葉退化 (】’TLD)風險之患者的方法，其包含投與該患者有效量之 包含式（IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合 物：

   其中 R140係選自由 Η、-OH、_ 基、-CN ' -c”c4烷基、c c 烷氧基、-〇-C2-C4烷基-0-CVC4烷基、 ^Γ3 ' -OCF3 ' no2、-CVC6烷基-s(o)〇-2R53、-nh2、.Nr50r51、c C6院基-NR5DR51及-N(Ci-C6烧基）2組成之拜· xa及xb表示數字，各獨立地選自0、1及2. n ，及 R150及R160獨立地選自由Η、鹵基、 •CN ' -CF3、 -OCF3、-Ci-C6烧基、-C丨-C6燒氧基 ό U'c2-C6 烷基-〇· I63291.doc •13- 201247205 R53、-OR53、-C〇-C6烷基-S(0)〇.2-R53、-C〇-C6烷基 -C(0)-R53、-c〇-c6烷基-c(o)nr50r51、-c〇-c6烷基 -nr52c(o)-r53、-CVC6烷基-s(o)2nr5°r51、 基-NR52S(0)2_R53、-Co-Ce烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6 烷基-NR52C(0)0-R53、-C〇-C6烷基-nr52c(o)nr5°r51、 -C〇-C6烷基-C(0)0-R53、-C〇-C6烷基-〇C(0)-R53、-c。- Ce烧基-芳基、-C〇-C6烧基-雜芳基、-(^〇-(1：6院基-環统 基、-C()-C6烷基-雜環基、-NH2、-NR5QR51、-C丨-c6^ 基-nr50r51、-o-c2-c6烷基-nr50r51、-nr53-c2-c6^ 基-nr5Gr51及-O-雜環基-R53組成之群，其中各烷基及 雜烷基視情況經1個或3個獨立地選自由F、-OH及側氧 基組成之群的取代基取代，且其中各芳基、雜芳基' 環烷基及雜環基視情況經1個或2個獨立地選自由南 基、-CN、-CVC4烷基、-Ci-CU烷氧基、-〇-C2-C4烷基 -0-Κ4烷基、_CF3、-〇CF3、-N〇2、-Ci-C6院基 -S(0)〇.2R53、-NH2、-NR50R51、-(:,-(:6 烷基-NR50R51 及 -Ν(0^-(36坑基）2組成之群的取代基取代； R50及R51獨立地選自由Η、-CVC^烷基、-c2-c6烷基-〇-C丨-C6烷基、-C0-C6烷基-(：3-(：7環烷基組成之群，其中 各烧基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由鹵 基、-OH、胺基、-CN或-c丨-C4烷基組成之群的取代基 取代； 或 R50及R51與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜 163291.doc 201247205 環’其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自由彘 基、-OH、胺基、_CN或·a·。烷基組成之群的取代基 取代； R52獨立地選自由-H、-Cl-C6烷基、_C2_C6烷基_〇-C丨·C6 烧基、-CG-C6院基-Cs-C：7環烷基組成之群，其中各烷 基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由齒基、 -OH、胺基、或-CrC：4烷基組成之群的取代基取 代； R獨立地選自由_Cl_c6烷基、_c〇_c4烷基_C3_c7環烷 基、-C〇-C4院基-芳基、_c〇_C4烧基_雜芳基及^心烧 基-雜環基組成之群，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜 環基視情況經1個或3個獨立地選自由鹵基、_〇H、胺 基、-CN或-C^-C：4烷基組成之群的取代基取代。 13. 如清求項12之方法，其中該組合物包含式化合物：

   或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R140係選自由Η、·〇Η、鹵基、_CN、烷基、_Ci_C4 烷氧基、-0-C2-C4烷基-0-CVC4烷基、-CF3、-ocf3、 163291.doc -15- 201247205 -N〇2、-CVC6烷基-S(0)〇.2R53、-NH2、-NR5°R51、-Cl_ C6烷基-NR5QR51及-NfrCe烷基）2組成之群； xb表示選自0、1及2之數字；及 R150及R16。獨立地選自由H、鹵基、-CN、_CF3、 -OCF3、-C!-C6烧基、-C1-C6院氧基、-〇-C2-C6烧基-0· R5 3、- Ο R5 3、- C。- C 6 烧基-S (Ο)。· 2 - R5 3、· c。- C 6 院基 -C(0)-R53、-C〇-C6烷基-C(0)NR5°R5丨' _C()_C6烧基 -NR52C(0)-R53、-C〇-C6烷基-S(0)2NR5°R51、-C()_C6烧 基-NR52S(0)2-R53、-C〇-C6 院基-〇C(O)NR50r51、_c〇-C6 烷基-NR52C(0)0-R53、-C〇-C6烷基-NR52C(〇)NR5°R5】、 -C〇-C6烧基-C(0)0-R53、-C〇-C6烧基-0C(0)-R53、_c。· Ce院基-芳基、-C〇-C6统基-雜芳基、-C〇-C6烧基-環院 基、-C〇-C6烧基-雜環基、-NH2、-NR5GR51、_c,-C6烧 基-NR5°R5〗、-0-C2-C6 烷基-NR5 ❶ R51、-NR53-C2-C6& 基-NR5GR5〗及-Ο-雜環基-R53組成之群，其中各烧基及 雜烧基視情況經1個或3個獨立地選自由F、-OH及側氧 基組成之群的取代基取代，且其中各芳基、雜芳基、 環烷基及雜環基視情況經1個或2個獨立地選自由齒 基、-CN、-Ci-C4烧基、-C1-C4烧氧基、-O-C2-C4燒基 -O-C1-C4 院基、-CF3、-OCF3、-N〇2、-Ci-C6 院基 -S(0)〇.2R53、-NH2、-NR5°R5 丨、-CVC6 烷基-NR5°R51 及 -N(Ci_C6烧基）2組成之群的取代基取代； xc為0或1 ;及 R170係選自由H、_ 基、-CN、-CF3、-OCF3、-^-(^垸 163291.doc _ 16 · 201247205 基、-(^-(：6烷氧基、-〇-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、·(：〇-C6烷基-SCCOw-R53、_Cg-C6烷基-C(0)-R53、-0。-(：6烷 基-C(0)NR5()R51、_c〇-C6烷基-nr52c(o)-r53、-(：〇-(：6烷 基-S(O)2NR50R51、-CVC6烷基-NR52S(0)2_R53、-c〇-c6 烷基-OC(0)NR5QR51、-C〇-C6烷基-NR52C(0)0-R53、 -c〇-c6烷基-nr52c(o)nr5°r51、-C〇-C6烷基·(：（0)0· R53、-C〇-C6烷基-0C(0)-R53、-C〇-C6烷基-芳基、-c0-C6烧基雜方基、-C〇-C6统基·環烧基、-院基-雜 環基、-NH2、-NR5()R51、-Ci-Ce 烷基-NR5()R51、-0-C2-C6 烷基-NR5QR51、-NR53-C2-C6 烷基-nr5Gr51 及-〇-雜環 基-R53組成之群，其中各烷基及雜烷基視情況經1個或 3個獨立地選自由F、-OH及側氧基組成之群的取代基 取代’其中各芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況 經1個或2個獨立地選自由鹵基、-CN、-CrC^烷基、 -CrCU烷氧基、-〇-C2-C4烷基-0-Ci-C4烷基、-CF3、 -OCF3、·Ν02、-c】-c6 烷基-S(O)0.2R53、_Nh2、 -NR5QR51、-(VC6 院基-NR5()R51 及-N(C 丨-c6 炫:基）2 組成 之群的取代基取代； R50及R51獨立地選自由η、-Ci-Cs烷基、-C2-C6烷基-〇_ Ci-C6烧基、-C0-C6烧基-C3_C7環烧基組成之群，其中 各烧基及環烧基視情況經一或多個獨立地選自由鹵 基、-OH、胺基、-CN或-CrC4烷基組成之群的取代基 取代； 或 163291.doc 201247205 R50及R51與其所連接之N原子一起視情況形成3至1〇員雜 環，其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自由南 基、-OH、胺基、-CN或-Ci-C4烧基組成之群的取代基 取代； R52獨立地選自由-H、-C丨-C6烷基、-C2-C6烷基-Ο-e丨-C6 烷基、-CG-C6烷基-C3-C?環烷基組成之群，其中各烷 基及環烷基視情況經一或多個獨立地選自由函基、 -OH、胺基、_CN或-C^-C：4烷基組成之群的取代基取 代；及 R獨立地選自由_c丨_C6烷基、_c〇 C4烷基_C3_C7環烷 基、-C0-C4烷基-芳基、_Cq_C4烷基雜芳基及_Cg_c4烷 基-雜環基組成之群’其中各烷基、芳基、雜芳基及雜 環基視情況經1個或3個獨立地選自由齒基、·〇h、胺 基、-CN或-C|_C4烷基組成之群的取代基取代。 14·如請求項13之方法，其中xb及 15.如請求項14之方法，其中丨4〇 井TR係選自由H、-OH、鹵 基、-CN、-Ci-C*燒基、Γ —溶廿 丞 烷氣基、-cf3、-OCF3及 -N〇2組成之群。 16. 如請求項Μ或請求瑁 項15之方法，其中Rw〇係選自H , •、-CN、__ . _ 3、-Cl_C6烷基及-C丨-C6烷氧基 17. 如請求項13之方法，其中 其中該組合物包含式（VI)化合物 163291.doc 201247205

   或其醫藥學上可接受之鹽。 18·如明求項17之方法，其中R丨70係選自Η、齒基、-CN、 •CF3、-〇CF3、-CrCe烷基及-CVQ烷氧基。 19.如明求項12之方法’其中該組合物包含選自以下之化合 物： (Z)-4-(二笨并[b，f][1，4]噁氮呼_n_基）_N_羥基笨曱醯 胺， 4·(10，11-二氫二笨并[b，f][l，4]噁氮呼-11·基）-N-羥基苯 曱醯胺， N-羥基-4-(10-曱基-10,11-二氫二苯并[15，爪1，4]噁氮呼-Π-基）苯曱醯胺， (Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b，e][l,4]二氮呼-11-基）-N-羥基 笨甲醯胺， (乙)-4-(苯并[13]处啶并[3,2_幻[1，4]噁氮呼-5-基）-：^羥基 苯甲酿胺， 〇4-(2-氟二笨并|>，幻[1，4]噁氮呼-11-基）->^羥基苯甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(2-曱氧基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基） 163291.doc •19· 201247205 笨甲醯胺， (Z)-4·(苯并[bp比啶并[4,3-f][M]噁氮呼_5-基）-N-經基 苯甲醯胺， (Ζ)-4-(2·(2-(二甲基胺基）乙氧基）二苯并[13，[][1，4]°惡氮 呼-11-基）-Ν-羥基苯曱醯胺， (Ζ)-Ν-經基-4-(8_(三氟甲基）二苯并[b，f][l，4]°惡1呼-11 •基）苯曱醯胺， (Z)-4-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-2-氟-N-經基苯 曱醯胺， (Z)-5-(4-(羥基胺曱酿基）苯基）苯并[b]e比啶并[4,3-f] [1，4]噁氮呼2-氧化物， (Z)-N-羥基-4-(3-曱氧基二苯并[b，f][ 1，4]噁氮呼-1卜基） 苯甲醯胺， (Z)-3-(二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱醯 胺， (Z)-N-經基-4-(8 -甲基二苯并[b，f] [1,4]鳴氮呼-11-基）苯 曱醯胺， (Z)-N-經基-4-(4-甲氧基二笨并[b，f][l，4]。惡氮呼-11-基） 苯甲酿胺， (Z)-4-(9-氟二苯并[1^][1，4]噁氮呼_11_基）-：^-羥基苯曱 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(7-(三氟甲基）二苯并[bjuj]噁氮呼_ 11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(7-氣二苯并[b，f][l，4]°惡氮呼·ιι·基）經基苯甲 163291.doc •20· 201247205 醯胺， (Ζ)-4·(2_氯二苯并[b，f][M]噁氮呼-11-基）-N-羥基苯曱 醯胺， (Z)-4-(8 -氰基二苯并[b，f][l，4]。惡氮呼-11-基）經基苯 甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-甲基二笨并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 甲醢胺， (Z)-N-羥基-4-(3-曱基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）笨 甲酿胺， (Z)-4-(苯并[b]噻吩并[2,3-f][l，4]噁氮呼-10-基）羥基 苯甲醯胺， 〇4-(3-氟二苯并[1)，£][1，4]〇惡氮呼-11-基）->1-經基苯甲 醯胺， (Z)-4-(8-氣二苯并[b，f][l，4]°惡氮呼-11-基）-N-經基笨甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(3-(三氟曱基）二苯并[b，f][i，4]噁氮呼 # -基）苯曱醯胺， (Z)-4-(6 - IL 二苯并[b,f][l，4]°惡氮呼-11-基）-N-經基笨甲 醯胺， (Z)-4-(7-氰基二笨并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基笨 甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-羥基二苯并[b，f] [ 1,4]噁氮呼_ 11 -基）笨 甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(1-甲氧基二苯并噁氮呼-11-基） 163291.doc -21 - 201247205 苯甲醞胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基）二笨并[b，f][l,4]噁 氮呼-11-基）苯甲醯胺， (2)-4-(1-氟二苯并[b，f][l，4]噁氮呼]卜基）_N羥基笨甲 醯胺， (Z)-N-羥基-4-(2-(二氟甲基）苯并[f]0比啶并[2 3 b][l 4] 噁氮呼-6-基）苯曱醯胺， 〇4-(11-環丙基_1111-苯并[1)]。比啶并[2,34][1，4]二氮 呼-5-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-4-(5-環丙基-5H-二笨并[b，e][1，4]二氮呼 _u•基）_N_ 羥基苯甲醯胺， (Z)-4-(5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11_基）·ν_經基苯甲 醯胺， (Ζ)-Ν-羥基-4-(4-(2-(Ν-嗎啉基）乙氧基）二笨并 [b,f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (乙)-4-(苯并[幻°比°定并[2,3-15][1，4]。惡氮呼-6-基）->1-經基 苯甲醯胺， (Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][1,4]噁氮呼a ^基卜N-經基苯曱醯胺’ (Z)_N-羥基-4-(4-(甲硫基）二苯并噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟曱基）二苯并[b,f][1，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(曱基亞磺醯基）二苯并[b，f][l，4]噁氮 163291.doc •22- S 201247205 呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(5H-苯并[e]。比咯并[!，2_a][i，4]二氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基磺醯基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (E)-4-((二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基胺基）曱基）-N-羥 基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基-8-(三氟甲基）二苯并[b，f][l，4] 噁氮呼-11-基）苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4·(3-(Ν-嗎啉基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-丙基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟曱氧基）二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(6-甲基二苯并[b，f][l，4]噁氮呼-11-基）苯 甲醯胺， (E)-4-(二笨并[b,f][i，4]噁氮呼-11-基）_3_氟-N·羥基苯 甲醯胺， (E)-6-(二笨并[b，f][i，4]噁氮呼-11·基）-N_羥基菸鹼醯 胺， (E)-5-(二笨并[b，f][1，4]噁氮呼-11-基）-N-羥基呋喃-2-甲醯胺， (E)-5-(二笨并[b，f][i，4]。惡氮呼-11-基）-N-經基0i 吩-2- 163291.doc •23· 201247205 甲醯胺， (Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥 基苯甲醯胺， (Z)-4-(5-環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥基-N-甲基苯曱醯胺， (Z)-N-羥基-4-(5-異丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11 -基）苯曱醯胺， (E)-4-((5-環丙基-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基胺 基）甲基）-N-羥基苯曱醯胺， (Z)-4-(4-氟二苯并[1^][1,4]噁氮呼-11-基）-：^-羥基苯甲 酿胺， (Z)-N-羥基-4-(5-(2-甲氧基乙基）-5H-二苯并[b，e][l，4] 二氮呼-11-基）苯曱醯胺， (丑)-4-(2_(二苯并[1^][1，4]噁氮呼-11-基胺基）乙基）->1-羥基苯甲醯胺， (Ζ)-4-(11·乙基-11H-苯并[b]»比啶并[2,3-e][l，4]二氮呼-5-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-4-(5-環丙基-2-氟-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮呼-11-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基-4-(11-異丙基-11H-苯并[b]吼啶并[2,3-e] [1，4]二氮呼-5-基）苯甲醢胺， (Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2,3-b][l，4]噁氮呼-5-基）-N-羥基 苯甲醯胺， (Z)-6-(4-(二苯并[1^][1，4]噁氮呼-11-基）苯甲醯胺基氧 163291.doc 24- 201247205 基）-3,4,5-三羥基四氩-2H-哌喃-2-甲酸， (2：)七-羥基-4-(11-(3-(>1-嗎啉基）丙基）-1111-笨并[13]。比 喷并[2,3-e][l,4]二氮呼-5-基）苯曱醯胺， (2：)七-羥基-4-(11-(2-(义嗎啉基）乙基）-111^-苯并[13]吡 咬并[2,3-e][l，4]二氮呼-5-基）苯甲醯胺， (Z)-4-(ll_(環丙基曱基luh-苯并[b] 0比啶并[2 3· e]H，4]二氮呼-5-基）-N-羥基苯甲醯胺， (Z)-N-羥基 _4-(5·(2-(Ν-嗎啉基）乙基）-5H-二苯并[b，e] [1,4] 一氮呼-11-基）苯曱酿胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 2〇·如請求項12之方法，其中該組合物包含（z)_4(二笨并 [b’f] [ 1 ’4] °惡氮呼-11 _基）_n-經基苯甲醯胺或其醫藥學上可 接受之鹽。 21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該患者具有前驅 顆粒蛋白（progranulin)基因之突變型對偶基因。 22. 如請求項21之方法，其中該前驅顆粒蛋白基因之突變型 對偶基因為rs5848之突變型τ對偶基因。 23. 如請求項1至22中任一适夕古、土 ^ , 項之方去，其中該化合物係以10 mg至1 gm之每日口服劑量投與人類患者。 24. 如請求項23之方法，其中該化合物係以2〇至_呵之每 曰口服劑量投與。 25·如請求項23之方法 曰口服劑量投與。 26.如請求項23之方法 其中該化合物係以40至600 mg之每 其中該化合物係以50至400 mg之每 163291.doc •25· 201247205 曰口服劑量投與。 27. —種標靶性治療個體之額顳葉退化（FTLD)之方法，其中 該方法包含投與經鑑別為罹患FTLD之個體FTLD靶向 劑，以治療該個體之FTLD。 28. 如請求項23之方法，其中該經鑑別為罹患FTLD之個體係 藉由FTLD診斷分析鑑別。 29. 如請求項23或請求項24之方法，其進一步包含藉由對該 個體執行FTLD診斷分析來鑑別該罹患FTLD之個體的步 驟。 3 0.如請求項23至25中任一項之方法，其中該FTLD診斷分析 為一種鑑別該前驅顆粒蛋白基因之突變型對偶基因之分 析。 31. 如請求項26之方法，其中該前驅顆粒蛋白基因之突變型 對偶基因為rs5848之突變型T對偶基因。 32. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該FTLD診斷分析 為一種測量前驅顆粒蛋白含量之分析。 3 3.如請求項23至25中任一項之方法，其中該FTLD診斷分析 為一種測量前驅顆粒蛋白mRNA之分析。 34.如請求項23至29中任一項之方法，其中該個體為哺乳動 物。 3 5.如請求項23至29中任一項之方法，其中該哺乳動物為人 類。 3 6. —種治療個體之額顳葉型癡呆之方法，其中該方法包含 投與經鑑別為罹患FTLD之個體FTLD靶向劑，以治療該 I63291.doc -26- 201247205 個體之額顳葉型癡呆。 3 7.如凊求項36之方法，其中該經鑑別為罹患1?1^1)之個體係 藉由FTLD诊斷分析鑑別。 38·如請求項36或請求項39之方法，其進一步包含藉由對該 個體執打FTLD診斷分析來鐘別該羅患FTLD之個體的步 驟。

   39.如請求項36至38中任一項之方法 為一種鑑別該前驅顆粒蛋白基因 析。 ’其中該FTLD診斷分析 之突變型對偶基因之分 40.如請求項39之方法，其中該前驅顆粒蛋白基 對偶基因為rs5848之突變型τ對偶基因。 因之突變型 4 1.如請求項32至40中任一項之方法其中 為一種測量前驅顆粒蛋白含量之分析。 該FTLD診斷分析

   42. 如請求項3 6至40中任一 為一種測量前驅顆粒蛋 43. 如請求項36至42中任一 物。 項之方法，其中該FTLD診斷分析 白mRNA之分析。 項之方法’其中該個體為哺乳動 44.如請求項36至42中任一項之方法 類。 其中該哺乳動物為人 163291.doc •27·