TW201217340A - JAK1 inhibitors - Google Patents

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TW201217340A
TW201217340A TW100133069A TW100133069A TW201217340A TW 201217340 A TW201217340 A TW 201217340A TW 100133069 A TW100133069 A TW 100133069A TW 100133069 A TW100133069 A TW 100133069A TW 201217340 A TW201217340 A TW 201217340A
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TW
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phenyl
trifluoromethyl
amino
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bis
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TW100133069A
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Neel Kumar Anand
S David Brown
Zerom Tesfai
Cristiana A Zaharia
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Exelixis Inc
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Description

201217340 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於詹納斯氏激酶（Janus Kinase丨）（jaki)之 抑制劑、包含其之組合物、製備該等化合物及組合物以及 使用其來治療JAK1介導或參與之疾病之方法。 【先前技術】 a詹納斯氏激酶（JAK)係小家族之非受體蛋白酪胺酸激 酶，其與信號轉導蛋白及轉錄活化劑（STAT)一起係細胞因 子信號轉導中之重要細胞内元件。JAK家族有四個成員： JAK1、MK2、JAK3及TYK2。各JAK亞型在功能上不同， 且業内因此需要亞型特異性抑制劑來降低投與一般性jak 抑制劑時之不期望效應。 JAK1在I型及Π型干擾素信號轉導中具有關鍵作用且自 介白素-2、介白素_4、gpl 30及π類受體家族引發信號。因 此，對JAK1之小分子抑制可干涉腫瘤學、發炎及自體免 疫疾病中所涉及之信號轉導途徑。 因此，選擇性JAK1抑制劑可有效治療癌症，包括（但不 限於）癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、胚細胞瘤、 母細胞瘤、中柩神經系統及周圍神經系統踵瘤及其他腫 瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤及卡波西肉瘤（Kap〇si,s sarComa)及諸如此類。選擇性从尺丨抑制劑亦可有效治療免 疫及/或發炎性病症，其包括（但不限於）後天性免疫缺失症 候群（AIDS)、愛迪生氏病（Addison's disease)、成人呼吸窘 迫症候群、過敏症、關節黏連性脊椎炎、殿粉樣變性病、 158857.doc 201217340 氣喘、自體免疫溶血性貧血、自體免疫甲狀腺炎、克隆氏 病（Crohis disease)、陣發性淋巴細胞減少伴淋巴細胞毒 素、胎兒紅血球母細胞增多症、古巴士德氏症候群 (Goodpasture's syndrome)、格雷氏病（Graves，disease)、橋 " 本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、嗜曙紅細胞增多 - 症、急躁性腸症候群及其他腸間疾病、狼瘡、重症肌無 力、心肌或心包發炎、胰臟炎、多發性肌炎、牛皮癖、雷 德氏症候群（Reiter’s syndrome)、硬皮症、全身性過敏反 Ο 應、潰瘍性結腸炎、腎炎（包括腎小球性腎炎）、痛風、關 節炎（例如類風濕性關節炎及骨關節炎）、紅斑、皮膚炎、 皮肌炎、枝氣管炎、膽囊炎及胃炎。迄今，業内尚無高選 擇性JAK1抑制劑之實例。 【發明内容】 本發明包含結構式RjAK1抑制劑，
其中八1：1、八1'2、（^、”、又、¥及2定義於下文中；及其醫 樂上可接受之鹽。本發明另外包含包含該等化合物及/或 其醫藥上可接受之鹽之组合物。本發明亦包含該等化合物 及、、且口物用於治療疾病之用途。本發明亦包含該等化合物 在樂物製造中及用於藥物製造之用途，該等藥物尤其用於 158857.doc 201217340 治療疾病。 本發明亦包含句Γ # Λ Ώ 3。亥等化合物及組合物用於治
St:疾病之用途。本發明亦包含該等化合物在藥物 =::::=途，該㈣物尤其一療 【實施方式】 本發明—態樣係關於式I化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Ar1係視需要經1-2個R1基團取代或視需要與5_6員雜環基 稠合之苯基、雜環基或視需要經1_2個R2基團取代之雜芳 基；
Ar2係視需要經1-3個R5基團取代之苯基； 各R1獨立地係_基、烷基、-C(0)〇R3、-C(〇)R3、 -C(0)N(H)烷基 R4、-N(H)C(0)烷基、-C(0)N(R3)(R4)、 -S〇2R3、視需要經R3或-NR3R7取代之雜芳基或經側氧基取 代之雜環基； 各R2獨立地係-N(R3)(R4)、_烷基N(R3)(R4)、側氧基、烷 基、-C(0)R3或-C(0)0R3 ; R3係Η或烷基； J58857.doc 201217340 R4係Η或視需要經雜環基取代之烷基； 各 R5 獨立地係 _ 基、-CN、-C(0)0R3、R6、-OR6、 -N(R3)R6、視需要經1-3個鹵基取代之烷基、視需要經1-3 個鹵基取代之烷氧基或視需要經R3取代之雜環基； - R6係視需要經-NR3R7取代之烷基； . R7係Η或烷基； Q係 C(H)或 Ν ; W係 C(H)或 N ; Ο X係 C(H)或 N; Y係C(H)或N ;且 Z係 C(H)或 N ; 條件係該化合物不係
在另一實施例中，本發明係關於式I化合物，
'Ar2 I 或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Ar1係視需要經1-2個R1基團取代之苯基或視需要經1-2個 158857.doc 201217340 R2基團取代之雜芳基；
Ar2係視需要經1-3個R5基團取代之苯基； 各 R1 獨立地係-C(0)0R3、-C(0)R3、-C(0)N(H)烷基 R4、-N(H)C(0)烷基、-C(0)N(R3)(R4)或-S02R3 ; 各R2獨立地係-N(R3)(R4)、烷基或-C(0)0R3 ; R3係Η或烷基； R4係Η或視需要經雜環基取代之烷基； 各 R5 獨立地係鹵基、-CN、-C(0)0R3、R6、-OR6、 -N(R3)R6、視需要經1-3個鹵基取代之烷基、視需要經卜3 個鹵基取代之烷氧基或視需要經R3取代之雜環基； R6係視需要經-NR3R7取代之烷基； R7係Η或烷基； Q係 C(H)或 Ν ; W係 C(H)或 N ; X係 C(H)或 N ; Y係C(H)或N ;且 Z係 C(H)或 N， 條件係該化合物不係
158857.doc 201217340
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Ar1係視需要經1-2個R1基團取代之苯基或視需要經1-2個 R2基團取代之雜芳基；
Ar2係視需要經1-3個R5基團取代之苯基；
各 R1 獨立地係-C(0)0R3、-C(0)R3、-C(0)N(H)烷基 R4 ; -N(H)C(0)烷基、-C(0)N(R3)(R4)、-S02R3、視需要 經-NR3R7取代之雜芳基或經側氧基取代之雜環基； 各R2獨立地係-N(R3)(R4)、側氧基、烷基、-C(0)R3或 -C(0)0R3 ； R3係Η或（Ci-Cd烷基； R4係Η或視需要經5-6員雜環基取代之烷基； 各 R5 獨立地係鹵基、-CN、-C(0)0R3、R6、-OR6、 -N(R3)R6、視需要經1-3個鹵基取代之烷基、視需要經1-3 個鹵基取代之烷氧基或視需要經R3取代之雜環基； R6係視需要經-NR3R7取代之烷基； R7係Η或烷基； Q係 C(H)或 Ν ; W係 C(H)或 N ; X係 C(H)或 N ; Y係C(H)或N ;且 158857.doc -9- 201217340 Z係 C(H)或 N ; 條件係W、X、γ或Z中僅有一者可為N，且條件係該化合 物不係
在某些實施例中，本發明JAK1抑制劑具有式IA .
Ar1 '
其中Ar1係如針對式I所定義，且各R5獨立地係齒基、 -CN、-C(0)0R3、r6、_〇r6、_n(r3)r6、視需要經 ^ 個齒 基取代之貌基、視需要經丨^個函基取代之烷氧基或視需 要經R3取代之雜環基，條件係該化合物不係
在某些實施例中’在式I或IA化合物中，各R5獨立地係 鹵基、-CN、-C(〇)〇R3、R6、_〇R6、-N(R3)R6、視需要經 158857.doc -10- 201217340 1-3個鹵基取代之（C1-C3)烷基、視需要經1-3個鹵基取代之 烷氧基或視需要經R3取代之雜環基。 在某些實施例中，Ar2係 R5a
其中 R5a 選自鹵基、-CN、-C(0)0R3、R6、·〇κ
-N(R3)R6、視需要經卜3個函基取代之（C^C3)烷基、視需要 經1 -3個鹵基取代之烷氧基及視需要經r3取代之雜環基； 且R5b在存在時選自鹵基、-CN、-C(0)0R3、R6、_〇R6、 _N(r3)r6、視需要經1-3個函基取代之（CrC；3)烷基、視需要 經1-3個！i基取代之烷氧基及視需要經r3取代之雜環基。 在其他實施例中，在存在時選自鹵基、_CN、 -C(C〇〇r3、r6、_〇r6、_n(r3)r6、視需要經卜3個鹵基取代 之（Ci-C3)烷基及烷氧基。 在其他實施例中，本發明JAK抑制劑具有式IB :
其中ΑΓ係如針對式1所定義，R5a&R5b係如[0012]段所定 義且條件係該化合物不係 158857.doc 201217340
在其他實施例中，Ar2係
其中R5a選自鹵基、_CN、 -C(0)OR3、R6、-〇R6、_n(r3)r6、 視需要經1-3個鹵基取代之（Ci_C3)烷基、視需要經丨_3個鹵 基取代之烧氧基及視需要經R3取代之雜環基；且R5b選自 鹵基、-CN、-C(〇)〇R3、R6、_〇R6、_n(r3)r6、視需要經 1-3個齒基取代之（Ci_c3)烷基及烷氧基。 在某些實施例中，本發明jAK1抑制劑具有式IC :
其中Ar1係如針對式j所定義且其中R5a選自鹵基、_CN、 -C(0)0R3 ' R6、_OR6、-N(R3)R6、視需要經 1-3個鹵基取代 之（C!-C3)烷基、視需要經1-3個i基取代之烷氧基及視需 要經R3取代之雜環基；且R5b選自鹵基、-CN、-C(0)OR3、 158857.doc •12· 201217340 R6、-OR6、-N(R3)R6、視需要經卜3個函基取代之（Ci_C3)烷 基及烷氧基。 在某些貫施例中，本發明JAK1抑制劑具有式ic，：
Ar1
Ο 在某些實施例中’在式1C或1C'化合物中，R5a&RSb係相 同取代基。 在某些實施例中，在式1C或1C，化合物中，Rh&R5b係不 同取代基。 在其他實施例中，Ar2係 CF,
其中R5c在存在時係_基、烷基或-n(r3)r6。 在其他實施例中，Ar2選自由以下組成之群
158857.doc -13- 201217340
之群： 158857.doc 14- 201217340 -CFy -ch2ch3； -ch3； -〇cf3； -Br; >c HN飞 / -C(H)(CH3)2； /、〇〜A、; -och3； 1 ; -C(CH3)3; -CN; -C(0)0Me; -N(CH3)2； /〇、； -F； -ci； 4〜y; '心、/N、； 及 -CH2N(CH3)2 0 在其他實施例中，本發明JAK1抑制劑具有式ID :
(Η)Ν
Ar2 ID 其中Ar2係如針對式I所定義且各R1獨立地係-C(0)0R3、 -C(0)R3、-C(0)N(H)烷基 R4 ; -N(H)C(0)烷基、 -C(0)N(R3)(R4)、-S02R3、視需要經-NR3R7取代之雜芳基 或經側氧基取代之雜環基；條件係該化合物不係 158857.doc -15- 201217340
在式I或ID之某些實施例中，各R1獨立地係-C(0)0R3、 視需要經-NR3R7取代之雜芳基或經側氧基取代之雜環基。 在其他實施例中，Ar1係
其中 Rla 係-C(0)0R3、-C(0)R3、-C(0)N(H)烷基 R4 ; -N(H)C(0)烷基、-C(0)N(R3)(R4)、-S02R3、視需要經 -NR3R7取代之雜芳基或經側氧基取代之雜環基，且尺115在 存在時係-C(0)0R3、-C(0)R3、-C(0)N(H)烷基 R4 ; -N(H)C(0)烷基、-C(0)N(R3)(R4)、-S02R3、視需要經 -NR3R7取代之雜芳基或經側氧基取代之雜環基。 在其他實施例中，本發明JAK抑制劑具有式IE :
0- \)/ b R1
IE 其中Ar2係如針對式I所定義，Rla及RIB係如[0026]段中所 I58857.doc • 16- 201217340 定義，且條件係該化合物不係
在某些實施例中，本發明JAK1抑制劑具有式IE’ ： R1a
〇
(H)N
Ar2 IE， 其中Ar2及Rla係如針對式IE所定義。 在其他實施例中，本發明JAK1抑制劑具有式IE' R1a
、R 1b IE， 其中Ar2及Rla係如針對式IE所定義。 在其他實施例中，Ar1係
158857.doc •17- 201217340 在其他實施例中，式之Ar1係視需要經1-2個R2基團取 代之雜芳基，其中該雜芳基係1H-吲唑基、吼唑基、苯并 三唑基或苯并呋喃基、異吲哚基。 在其他實施例中，Ar1選自由以下組成之群： h2n—^'nh > ^^n、nh A. ? MeO s ^ ； -NH u^； 现. ? 5 a, y、. ? Λ>/· ? ? HN~~^0 νΧλ, 9 .0 ? HN〜n 5 HNC^O< 〇 0 ； J^V*； fx>,. 5 5 b Χ· ? H〇1〇A; n~n ΤΆ; i;; 9 ....✓.0 HN^ O/、· ? 0 丫 158857.doc -18- 201217340
，R1、Rla、Rlb獨立地選自由以下組成 -C(0)0Me; HN-V3 ? HNY H<1 人· 5 -ch3； HN^5< 〇 0 ; -N(H)C(0)CH3; -C(0)NH2; -C(0)H -C(0)0H -C(0)CH3; -Cl； -F;及 HN-V3 nCV、。
在其他實施例中 之群： 在其他實施例中，R2選自由以下組成之群： -nh2； -ch3； -C(0)CH3; -C(0)0Me; -C(0)0Et; -ch2n(h)ch3;及 -ch2ch3。 在某些實施例中，R7係Η或（Ct-CO烷基。 在另一實施例中，本發明包含表1中所示之化合物。 158857.doc •19· 201217340 表1 化合物 結構 名稱 1 N-[3,5-雙（三氟甲基)苯基]-4-{4-[5-(曱基胺基)-l，3,4-噻二 唑-2-基]苯基}呔畊-1-胺 2 4-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺 基}異喹啉-1-基)苯曱酸甲酯 3 n N-N c 6-(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)-1Η-吲唑-3-甲酸乙酯 4 \占 4-(4-{[3-(1,1-二曱基乙基）苯 基]胺基}呔畊-1-基）苯曱酸 曱酯 5 H4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]胺基基)苯基]-1，3-二氮_211-。米嗤-2-3同 6 4-(4_{[3,5-雙(三氟甲基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)-3-氟苯曱酸 曱酯 7 n-R f 1^-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-{3-[(甲基月安基)曱基]-1H-叫卜生-6-基}°太呼-1-胺 〇 N〇^fN，N F±F U H 1 4-(4-{[3-{[3-(二曱基胺基）丙 基]胺基}=5=(三氟甲基）苯基] 胺基}呔畊-1-基)苯曱酸曱酯 158857.doc -20- 201217340
化合物 結構 名稱 9 4-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)苯曱醯胺 10 4-(4-{[3-{[2-(二甲基胺基）乙 基]氧基}-5-(三氟曱基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)苯曱酸曱酯 11 4¾ 4-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)-3-氯苯甲酸 曱酯 12 一 F vF 1-[5-(4-{[3,5-雙（三氟曱基)苯 基]胺基}。太。井-1-基)-2-嗔吩基] 乙酮 13 0 0Me i^li ?f3 4-(5-{[3-(三氟甲基）苯基]胺 基}°比啶并[2,3-d]嗒畊-8-基)苯 甲酸甲酯 14 4-(4-{[3-氯-5-(三氟曱基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)苯甲酸甲酯 15 H(4-{4-[(曱基氧基)羰基]苯 基}呔畊-1-基)胺基]_5_(三氟甲 基)苯甲酸曱酯 16 4-{4-[(3-氯苯基)胺基]呔畊-1-基}苯甲酸曱酯 17 —F 5-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)噻吩-2-曱酸 甲酯 158857.doc -21- 201217340 化合物 結構 名稱 18 4-(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)苯甲醛 19 4-(4-{[3-乙基-5-(三氟甲基)苯 基]胺基}呔畊-1-基）苯曱酸 曱酯 20 0 4-(4-{[3-(4-曱基哌畊-1-基)-5-(三氟曱基)苯基]胺基}吹_-1-基)苯甲酸曱酯 21 4-{4-[(3-乙基苯基)胺基]呔啡-1-基}苯曱酸曱酯 22 \ 4-[4-({3-[3-(二甲基胺基）丙 基]-5-(三氟甲基）苯基}胺基） 呔畊-1-基]苯曱酸曱酯 23 1_[4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]胺基}呔畊-1-基)苯基]咪唑 24 4-(4-{[4-氯-3-(三氟曱基)苯基] 胺基}呔啩-1-基)苯甲酸曱酯 25 4-(4-{[3-(1-甲基乙基)苯基]胺 基}異喹啉-1-基)苯曱酸曱酯 27 A 5-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 158857.doc -22- 201217340
化合物 結構 名稱 28 N-[4-(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯 基]胺基}呔畊-1-基）苯基]乙 醯胺 29 0 0Me τ^Ίι ?ρ3 N 4-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺 基}°比啶并[3,4-d]嗒畊-1-基)苯 曱酸甲酯 30 4-[4-({3-[(二甲基胺基）曱基]-5_(三氟甲基)苯基}胺基)呔_-1-基]苯甲酸甲酯 31 4-(4-{[3-(1-曱基六氫"比咬-4-基)-5-(三氟甲基）苯基]胺基} 呔畊-1-基)苯甲酸甲酯 32 4-(4-{[3-(曱基氧基)-5-(三氟曱 基)苯基]胺基}呔哜-1-基)苯甲 酸曱酯 33 N—N 斗[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-4-(1H-吲唑-6-基)呔啡-1-胺 34 4-(4-{[4-(甲基氧基)-3-(三氟曱 基)苯基]胺基}呔畊-1-基)苯甲 酸甲酯 35 、F 4-(4-{[3-敦-5-(三氟曱基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)苯甲酸曱酯 36 4-(4-{[3-{[2-(二曱基胺基）乙 基]胺基}-5-(三氟甲基)笨基] 胺基}呔畊-1-基)苯甲酸甲酯 158857.doc -23- 201217340 化合物 結構 名稱 37 n-n f N-{3-[3-(二曱基胺基)丙基]-5-(三氟甲基）苯基}-4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呔p井-1-胺 38 KjN-^^NH CF3 4-(3 -胺基-1H-吲唑-6-基)-N-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]呔_-1-胺 39 0 i^il ?f3 4-(8-{[3-(三氟甲基）苯基]胺 基}°比啶并[2,3-幻嗒畊-5-基)苯 曱酸曱酯 40 4-(4_{[3,5-雙(三氟曱基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)苯甲酸 41 0^1 F+F 祕F 义[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-4-(1，3-二氫-211-吡咯并[3,4-(：]吡 。定-之-基丨吹喷-!·-胺 42 4-[4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]胺基}呔畊-1-基)苯基]_2,4· 二氯-311-1,2,4-三°坐-3-嗣 43 °% >=N F 4-[4-({3-[(三氟曱基）氧基]苯 基}胺基)呔啩-1-基]苯曱酸曱 酯 44 、。"％ 友 4-(4-{[3-溪-5-(三氟曱基)苯基] 胺基}呔0井-1-基)苯甲酸甲酯 45 N-K 4-(1仏1，2,3-苯并三唑-6-基)-N-[3,5-雙(三氟曱基）苯基]呔 畊-1-胺 158857.doc -24- 201217340
化合物 結構 名稱 46 N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)呔呼-1- 胺 48 cr % 1_[4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]胺基}呔畊-1-基)苯基]°比咯 唆-2-酮 49 祕F 4-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基] 胺基}呔畊-1 -基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯甲醯胺 50 1-[3-(4-{[3,5-雙（三氟曱基）苯 基]胺基}呔啡-1-基)苯基]乙酮 51 4-{4-[(3-溴苯基)胺基]呔畊-1-基}苯甲酸曱酯 52 N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]_4-[4-(1Η-η比唑-3-基）笨基]呔_-1-胺 53 4-(4-{[4-氟-3-(三氟曱基)苯基] 胺基}呔啡-1-基)苯甲酸曱酯 54 4-{4-[(3-氰基苯基)胺基]呔畊-1-基}苯曱酸曱酯 55 4-(4_{[3,5-雙(三氟曱基)苯基] 胺基}呔啡-1-基)-N-甲基苯甲 醯胺 158857.doc -25- 201217340 化合物 結構 名稱 56 N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呔畊· 1-胺 57 I石 4-(4-{[3-(1-曱基乙基)苯基]胺 基}°比啶并[3,4-d]嗒畊-1-基)苯 甲酸甲酯 58 、。\3 古 4-(4-{[3-(三氟曱基）苯基]胺 基}呔畊-1-基)苯曱酸甲酯 59 4-{4-[(3-溴-5-曱基苯基)胺基] 呔口井-l-基}苯甲酸甲酯 60 4-[4-({3-p-(二甲基胺基）乙 基]-5-(三氟甲基）苯基}胺基） 呔畊小基]苯曱酸曱酯 61 ^,ίί. \ N-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-4-[4-(5-甲基-1H-吼唑-3-基）苯 基]。太呼-1-胺 62 、〇v 4-(4-{[3-(1-曱基乙基)苯基]胺 基h太畊-1-基)苯曱酸曱酯 63 \ V 4-(4-{[3-(二甲基胺基)苯基]胺 基}呔畊-1-基)苯甲酸曱酯 64 、。\^ 4-(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)-3-曱基苯曱 酸甲酯 158857.doc -26- 201217340 化合物 結構 名稱 65 4-(4-{[3-甲基·5·(三氟曱基)苯 基]胺基}呔哜-1-基）苯甲酸 曱酯 66 4-(4_{[3,5-雙(三氟曱基)苯基] 胺基}呔畊-1-基)苯甲酸甲酯 作為另一實施例，本發明亦包含組合物，其包含前述實 施例中任一實施例之JΑΚ1抑制劑化合物以及醫藥上可接 〇 受之稀釋劑、賦形劑及/或載劑。該等組合物實質上不含 醫藥上不可接受之組份’即在申請本申請案時，所含醫藥 上不可接受之組份之量低於美國管理機構所允許之要求。 在此態樣之一些實施例中’若使化合物溶於或懸浮於水 中，則組合物視需要另外包含其他醫藥上可接受之载劑' 稀釋劑或賦形劑。 作為另一實施例，本發明亦包含抑制JAK1之方法，其 包含投與式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Ar係視需要經1 _2個R1基團取代或視需要與5_6員雜環基 稠合之苯基、雜環基或視需要經1_2個112基團取代之雜芳 基； 158857.doc •27· 201217340
Ar2係視需要經1-3個R5基團取代之苯基； 各R1獨立地係_基、烷基、-C(0)0R3、-C(0)R3、 -C(0)N(H)烷基 R4、-N(H)C(0)烷基、-C(0)N(R3)(R4)、 -S02R3、視需要經R3或-NR3R7取代之雜芳基或經側氧基取 代之雜環基； 各R2獨立地係-N(R3)(R4)、烷基N(R3)(R4)、側氧基、烷 基、-C(0)R3 或-C(0)0R3 ; R3係Η或烷基； R4係Η或視需要經雜環基取代之烷基； 各 R5 獨立地係 _ 基、-CN、-C(0)OR3、R6、-OR6、 -N(R3)R6、視需要經1-3個鹵基取代之烷基、視需要經1-3 個鹵基取代之烷氧基或視需要經R3取代之雜環基； R6係視需要經-NR3R7取代之烷基； R7係Η或烷基； Q係 C(H)或 Ν ; W係 C(H)或 N ; X係 C(H)或 N ; Y係C(H)或N ;且 Z係 C(H)或 N。 作為另一實施例，本發明包含治療有需要之個體之 JAK1介導或參與之疾病之方法，其包含向該個體投與治 療有效量之前述實施例中任一實施例之JAK1抑制劑化合 物或包含前述實施例中任一實施例之JAK1抑制劑之組合 物以及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或載劑。可治 158857.doc •28· 201217340 療之JAK1介導或參與之疾病包括（但不限於）癌症、發炎性 病症及自體免疫疾病。 作為另一實施例’本發明亦包含治療需要該治療之個體 之癌症之方法’其包含向該個體投與有效量之前述實施例 • 中任一實施例之JAK1抑制劑化合物或醫藥組合物。 . 欲治療之癌症包括（但不限於）癌、肉瘤、淋巴瘤、白血 病、骨髓瘤、胚細胞瘤、母細胞瘤、中樞神經系統及周圍 神經系統腫瘤及其他腫瘤’包括黑色素瘤、精原細胞瘤及 Ο 卡波西肉瘤及諸如此類。 作為另一實施例，本發明亦包含治療需要該治療之個體 之發炎性病症之方法’其包含向該個體投與有效量之前述 實施例中任一實施例之JAK1抑制劑化合物或醫藥組合 物。 作為另一實施例，本發明亦包含治療需要該治療之個體 之自體免疫疾病之方法，其包含向該個體投與有效量之前 述實施例中任一實施例之JAK1抑制劑化合物或醫藥組合 〇 物。 欲治療之免疫及/或發炎性病症包括（但不限於）後天性免 疫缺失症候群（AIDS)、愛迪生氏病、成人呼吸窘迫症候 - 群、過敏症、關節黏連性脊椎炎、澱粉樣變性病、氣喘、 自體免疫溶血性貧金、自體免疫曱狀腺炎、克隆氏病、陣 發性淋巴細胞減少伴淋巴鈿胞毒素、胎兒紅血球母細胞增 夕症、古巴士德氏症候群、格雷氏病、橋本氏曱狀腺炎、 嗜曙紅細胞增多症、急躁性腸症候群及其他腸間疾病、狼 158857.doc •29· 201217340 瘡、重症肌無力m心包發炎、胰臟炎、多發性肌 &、牛皮癣、雷德氏症候群、硬皮症、全身性過敏反應、 潰瘍性結腸炎、腎炎（包括腎小球性腎炎）、痛風、關節炎 (例如類風濕性關節炎及骨關節炎）、紅斑、皮膚炎、皮肌 炎、枝氣管炎、膽囊炎及胃炎。 作為另-實施例，本發明亦包含前述實施例中任一實施 例之从1〇抑制劑化合物用於製備治療癌症之藥物之用 途。 作為另-實施例’本發明亦包含前述實施例中任一實施 例之JAK1抑制劑化合物用於製備治療發炎性病症之藥物 之用途。 作為另一實施例，本發明亦包含前述實施例中任一實施 例之JAK1抑制劑化合物用於製備治療自體免疫疾病之藥 物之用途。 應理解，在通篇本說明書中，上文所列舉之具體實施例 之任一及所有可能組合皆在本發明範圍内，且列舉特定實 施例並不意味著排除其他實施例。在非限制性實例中，r5 係根據[0011]段所揭示實施例來定義且R7係根據[〇〇35]段 所揭示實施例來定義之式^匕合物在本發明範圍内，且Afl 係根據[0030]段所揭示實施例來定義且Ar2係根據[owl]段 所揭示實施例來定義之式I化合物亦在本發明範圍内。另 外應理解，若本說明書之任何實施例包括未定義變量，則 該變量之定義可如本文所揭示定義此變量之任—實施例中 所定義。 158857.doc -30- 201217340 醫藥調配物及劑型 本揭示内容之呈純形式或存於適宜醫藥組合物中之化合 物或其醫藥上可接受之鹽之投與可經由公認投與模式或起 類似效用之試劑中之任一者來實施。因此，可（例如）經 口、經鼻、非經腸（靜脈内、肌内或皮下）、局部、經皮、 陰道内、膀胱内、腦池内或經直腸’以固體、半固體、束 乾泰劑或液體劑型（例如，疑劑、检劑、丸劑、軟彈性膠 囊及硬明膝膠囊、粉劑、溶液、懸浮液或氣溶膠或諸如此 Ο
類）’較佳以適合簡單投與精確劑量之單位劑型來投與。 組合物將包括習用醫藥載劑、賦形劑及/或稀釋劑以及 作為活性劑之本揭示内容之化合物，且另外可包括载劑及 佐劑等。 佐劑包括防腐劑 .， —，卜月·! ，：J、 加香劑、乳化劑及分散劑。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌 劑(例如’對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、&梨酸及諸 如此類）來確保對微生物作用之預防。亦可期望包括等滲 劑’例如糖、氯化鈉及諸如此類。可注射_形式之^ 吸收可藉由制吸收延時劑（例如，單硬㈣㈣來 達成。 右萬旻，本揭 ，《求、姐、物亦可含有少 輔助物質，例如潤濕劑或乳化剤、 ΡΗ緩衝劑、抗氧化劑 諸士TJ，屮.逮苜，乜ί An披堪滅_ 丄， 4 量 乙 及諸如此類，例如檸檬酸 '去水山 术醇早月桂酸酯 醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯等。 調配物之選擇取決於多種因音， '、例如藥物投與模式（例 158857.doc 31 201217340 如，對於經口投與，調配物較佳呈錠劑、丸劑或膠囊形 式）及藥物物質之生物利用々。近來，已根據可藉由增加 積（亦即，縮小粒徑）來提高生物利用度之原理研發出 尤其可用於顯示不良生物利用度之藥物的醫藥調配物。舉 例而口美國專利第4，107,288號闡述具有10至1，000 nm粒 仅範圍之顆粒的醫藥調配物，其中活性材料載於大分子交 聯基質上。美國專利第5，145,684號闡述醫藥調配物之產 生其中在表面改良劑存在下將藥物物質粉碎成奈米顆粒 (平均粒徑為400 nm)且然後將其分散於液體介質中以獲得 展不相當高生物利用度之醫藥調配物。 適於非經腸注射之組合物可包含生理上可接受之無菌水 性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及用於重構 二滷了 /主射/谷液或分散液之無菌粉劑。適宜水性及非水 性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元 醇（丙一醇、聚乙二醇、甘油及諸如此類）、其適宜混合 物、植物油（例如橄欖油）及可注射有機酯（例如油酸乙 s曰）。可藉由（例如）使用諸如卵磷脂等包衣、藉由維持所需 粒徑（在分散液情形下）及藉由使用表面活性劑來維持適當 流動性。 田 —較佳投與途徑係使用便捷每日劑量方案經口投與，該 方案可根據欲治療疾病狀態之嚴重程度加以調節。 ，經口投與用固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆 粒。在該等固體劑型令，將活性化合物與至少一種常規惰 !生賦形劑（或载劑）（例如擰檬酸鈉或磷酸二鈣）或以下物質 158857.doc -32- 201217340 混合：⑷填充劑或增量劑’例如澱粉、乳糖、斧糖、葡萄 糖、甘露醇及石夕酸’(b)黏合劑’例如纖维素衍生物、澱 粉、藻酸鹽、明膠、聚乙浠基心各唆酮、嚴糖及阿拉伯樹 膠，（C)保濕劑’例如甘油，（d)崩觫逾丨 V J朋解劑，例如瓊脂、碳酸 約、馬鈐薯或木薯澱粉、海藻酸、交聯链田f i 父聯羧甲基纖維素鈉、
G 複合石夕酸鹽及碳酸鈉，⑷溶液阻滞劑，例如石蝶，⑴吸 收促進劑，例如，四級錄化合物，⑷潤濕劑，例如，錄蠛 醇及單硬脂酸甘油醋、硬脂酸鎂及諸如此類，⑻吸附劑， 例如，高嶺土及膨潤土 ’及⑴潤滑劑，例如，滑石粉、硬 脂酸妈、硬脂酸鎮、固體聚乙二醇、月桂基硫酸納或其混 合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形中，劑型亦可包含緩衝 劑。 上述固體劑型可使用包衣及外殼（例如腸溶包衣及其他 業内熟知者）來製備。其可含有失透劑，且其組成亦可使 其以延遲方式在腸道某一部分中釋放活性化合物。可使用 之包埋組合物之實例係聚合物質及蠟。若適宜，活性化合 物亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。 經口投與用液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶液、 懸浮液、糖漿及酏劑。該等劑型係藉由（例如）以下方式來 製備：將本揭示内容之化合物或其醫藥上可接受之鹽及可 選醫藥佐劑溶解、分散（等）於以下試劑中：載劑，例如 水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇及諸如此類；增溶劑 及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、节 基醇、苯曱酸苄基酯、丙二醇、1>3_丁二醇、二曱基曱醯 158857.doc -33- 201217340 胺，油’具體而言棉軒油、花生油、玉米胚芽油、撤禮 油、蓖麻油及芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水 山梨醇脂肪酸酯；或該等物質之混合物及諸如此類，由此 形成溶液或懸浮液。 除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如，乙氧 基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖 維素、偏氫氧化紹、_土、€脂及黃f #，或該等物質 之混合物及諸如此類。 直腸投與用組合物係（例如）可藉由混合本揭示内容之化 合物與（例如）適宜非灌注賦形劑或載劑（例如可可脂、聚乙 二醇或栓劑蠟）製得之栓劑，該等賦形劑或載劑在常溫下 係固體但在體溫下係液體，且因此在處於適宜體腔中時溶 化並在其中釋放活性組份。 用於局部投與本揭示内容之化合物之劑型包括軟膏 —«I w 劑、喷霧劑及吸人劑。若需要，可在無菌條件下混合活性 組份與生理上可接受之載劑及任—防腐劑、緩衝劑或推進 劑。亦涵蓋眼用調配物、眼用軟膏、粉劑及溶液用於本揭 示内容之化合物。 可使用壓縮氣體來分散呈氣溶膠形式之本揭示内容之化 合物。適合此目的之惰性氣體係氮、二氧化碳等。今 通常’端視預期投與模式’醫藥上可接受之 有約1重量。/。至約99重量%之本揭示内容之化合物或苴醫： =可：受之鹽，以及99重量㈣重量％之適宜醫藥賦形 d。在一霄例中，組合物將含有约5重量％至約 里置％之 158857.doc -34- 201217340 本揭示内容之化合物或其醫藥上可接受之鹽，且其餘部分 係適宜醫藥賦形劑。 彼等熟習此項技術者已知或可暸解製備該等劑型之實際 方法；舉例而言，參見 Remington's Pharmaceutical
Sciences ’ 第 18版，（Mack Publishing公司，Easton，Pa.， 1 9 9 0)。欲投與之組合物在任一事件中皆將含有治療有效 量之本揭示内容之化合物或其醫藥上可接受之鹽以治療本 揭示内容中所教示之疾病狀態。 ) 本揭示内容之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以治療有 效量來投與，該治療有效量可隨多種因素而變化，該等因 素包括所用具體化合物之活性、化合物之代謝穩定性及作 用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與 模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定疾病狀態之嚴重 程度及進行治療之主體。可以在約〇丨至約1〇〇〇 mg/天範 圍内之劑量值將本揭示内容之化合物投與患者。對於體重 ◎ 為約70公斤之正常成年人類而言，實例性劑量可在約〇 〇1 至約100 rng/公斤體重/天範圍内。然而，所用具體劑量可 變。舉例而言，劑量可取決於多種因素，包括患者之要 求、所治療病況之嚴重程度及所用化合物之藥理活性。用 於特定患者之最佳劑量之確定為熟習此項技術者所熟知。 組合物將包括習用醫藥載劑或賦形劑及作為活性劑之本 揭不内容之化合物，且另外可包括其他醫學藥劑及醫藥 劑本揭不内容之化合物之組合物可與抗癌藥及/或其他 通常投與針對癌症進行治療之患者之藥劑（例如手術、輻 i58857.doc -35- 201217340 射及/或化學治療劑）組合使用。可用於在癌症治療中與式i 化合物組合投與之化學治療劑包括烧基化劑、含麵藥劑二 若調配成固定劑量，則該等組合產品採用在上逑劑量範 圍内之本揭示内容之化合物及在經批准劑量範圍内之其他 醫藥活性劑。另-選擇為，在組合調配物不合適時^依 序使用本揭示内容之化合物與醫藥上可接受之已知藥劑。 本文所述之化合物以及其醫藥上可接受之鹽或其其他衍 生物可以同位素標記形式存在’其中該等化合物之_或夕 =由具有相同原子序數但原子質量與自然界令常見： ==原子替代。可納八本發明化合物中之同位素 音虱、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氣化物之同位 素，分別例如(幻、3H(氣）、13c、14c、％、 17〇 、 31p 、 32p 、 35s 、 私、 及c丨。同位素標記之本發明化合 物以及其醫藥上可接受之豳、、& # ^ ^ , 座—θ、刖樂、溶劑合物、水合 '其他竹生物-般可藉由實施下文方案部分中及/或實 M ^ ^ m^ „ 楮宙用易於獲得之同位素 ° ”劑取代非同位素標記試劑來製備。 在本發明化合物中，哈非H ^ 定為特定… 明，否則任何未明確指 疋雨特疋同位素之原子匕 之任何釋、 …戈表該原子在其天然豐度下 穩疋同位素。在一位置指定為ΓΗ赤「# . 該位置；|理鮭& 」或虱」時， 解，在::然豐度同位素組成之氯，且應理 天鈇m π I & 乂甲所用化學材料之來源， 天…、同位素豐度存在—定變化。 或「筑」時，應理解，氣於位署：疋位置指定為「D」 解汛在違位置處之豐度顯著大於氘之 158857.doc -36 - 201217340 天然豐度（其係0.015%)，且通常在該位置處納入至少50% 沉。 本文所揭示方法亦包括藉由單獨或以醫藥組合物形式投 與氛化之本發明化合物或經其他同位素標記之本發明化合 ' ㈣治療疾病之方法。在該等情形中之-些情形下，用: * > %等較重同位素取代氫原？可因代謝穩定性較高(例 如，延長活體内半衰期或降低劑量需要）而提供某些治療 優勢。 0 ，外，某些同位素標記之化合物（例如彼等納入諸如3η 及14c等放射性同位素者）可用於藥物及/或基質組織分佈分 析(=如正電子發射斷層攝影術(PET))中。氚化作)及碳_ 14( C)同位素因其可檢測性而可用於該等實施例中。 定義 ^文所用術語可前綴及/或後綴單短劃線「·」或雙短劃 線「:」以指示所命名取代基與其母體部分之間之鍵的鍵 ㉛；單㈣彳線指示單鍵且雙短tm指示雙鍵。在不存在單 <雙短劃線時’應理解，單鍵係在取代基與其母體部分之 間形成；另外，除非短劃線指示其他方 左至右」讀取代基。舉例而言一氧基二基： -oqcooCi-C6烷基指示相同官能團。同樣，例如，在式工 之變量R5定義為-OR6時，該鍵僅欲指示附接點且該鍵不欲 在母體結構上添加其他鍵。 「提及本發明化合物時之「投與」及其變化形式（例如， 「投與J化合物）意指將化合物或該化合物之前藥引入需 158857,doc -37- 201217340 要治療之動物系統中。在與一或多種其他活性劑（例如， 手術、輻射、化學療法及諸如此類）組合提供本發明化人 物或其前藥時，「投與」及其變化形式應各自理解為包括 同時及依序引入該化合物或其前藥及其他藥劑。 「烷氧基」意指-OR基團’其中R係如本文所定義之户 基。代表性實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 戊氧基、己氧基、4-甲基己氧基、4-曱基庚氧基、4,〜 甲基辛氧基及諸如此類。 「烷氧基羰基」意指經由羰基附加至母體部分之本文所 定義烷氧基（即-(3(0)0110形式之基團，其中R0係如本文所 定義之烧基）。烧氧基羰基之實例包括（但不限於）甲氧基罗炭 基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基及正己 基幾基。 除非另有定義，否則「烷基」意指具有1至1 〇個碳原子 之直鏈或具支鏈烴基。烷基之代表性實例包括甲基 '乙 基、丙基、丁基、戊基、己基、4-曱基己基、4-曱基庚 基、4,7-二甲基辛基及諸如此類。烷基之含義與 (C]-C4)烧基完全相同，其包括選自以下之基團：曱基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異 丁基及第三丁基。 「烷基胺基」意指如本文所定義之烷基，其經由-NH-基 團懸掛至母體部分（即-N(H)RG形式之取代基，其中RQ係烷 基）。烷基胺基之實例包括（但不限於）曱基胺基、乙基胺 基、異丙基胺基、己基胺基及諸如此類。 158857.doc -38- 201217340 烧基胺基羰基」意指如本文所定義之烷基胺基，其經 由羰基懸掛至母體部分（即-C(〇)N(H)R0形式之基團，其中 R〇係如本文所定義之烷基）。烷基胺基羰基之實例包括（但 不限於）甲基胺基裁基、乙基胺基艘基、異丙基胺基幾 基、第三丁基胺基羰基及正己基胺基羰基。 . 「胺基」意指-NH2基團。 ^基」思指具有6至14個環碳原子之單價單環或多環 基團。單環芳基係芳香族，而多環芳基可係部分飽和，其 〇 中包含多環基團之環中之至少一者係芳香族。多環芳基包 括稠合、橋聯及螺環系統。除非另外說明，否則只要化合 價規則允許’化合價可位於芳基中任一環之任一原子上。 代表性實例包括苯基、萘基、二氫茚基及諸如此類。 「羰基」意指-c(o)-基團。 「環烷基」意指具有3至13個碳環原子之單環或多環烴 基。環炫基可係飽和或部分不飽和，但不能含有芳香族 環。環烷基包括稠合、橋聯及螺環系統。該等基團之實例 ϋ 包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「二烷基胺基」意指兩個各自獨立地如本文所定義之烷 基，其經由氮原子懸掛至母體部分（即―n(rC)2形式之取代 • 基，其中各R〇係烷基）。二烷基胺基之實例包括（但不限 於）N，N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺基、N_異丙基_N_甲基 胺基、N-乙基-N-己基胺基及諸如此類。 「二（Cl-C4烷基）胺基羰基」意指如本文所定義之二烷基 胺基，其經由羰基懸掛至母體部分（即_c(〇)n(r〇)2形:二 158857.doc •39- 201217340 基團，其中各R〇係如本文所定義之烷基）。二烷基胺基之 實例包括（但不限於）N，N-二甲基胺基羰基、乂队二乙基胺 基羰基、N-異丙基-N-甲基胺基羰基、N_乙基_N_己基胺基 幾基及諸如此類。 「偕•環丙基」意指g—烷基，其有一碳以可形成以下 結構之方式經取代：。 「稠合環系統」及「稠合環」係指含有橋聯或稠合環之 多環系統；亦即，其中兩個環在其環結構中具有一個以上 共用原子。在本申請案中，稠合多環及稠合環系統未必皆 係芳香族環系、统。通常但非必需，_合多環共用—組鄰位 原子，例如奈或1，2,3，4-四氫-萘。稠合環結構可含有雜原 子且可視需要經一或多個基團取代。另外，應注意，該等 稠合基團之飽和碳（即飽和環結構）可含有兩個取代基。 「鹵基」及「画素」意指氟、氣、溴或碘基團。 「鹵代烷基」意指如本文所定義之烷基，其經一或多個 齒基原子取代。舉例而言，經鹵基取代之I)烧基包括 三氟甲基、2,2-二氣乙基、2,2,2·三銳乙基、全氯乙基、2_ 溴丙基及諸如此類。 「雜芳基」意指具有5至14個環原子之單價單環或多環 土團，、中或多個環原子（例如1個、2個、3個或4個環 原子χ)係獨立地選自-S(〇)n-(n係0、i或2)、_N_长 -n(rx)-之雜原子，且其餘環原子係碳原子，其中rx係氫、 烷基、羥基、烷氧基、_c(〇)Ro或，〇)2R。，其中尺。係烷 基。単環雜芳基係料族，而多環雜芳基可係部分飽和， 158857.doc 201217340 其中包含多環基圍 其m 之至少—者係芳香族。多環雜芳 基H、橋聯及螺環系，统。除非另外說明，否則只要 化口仏規則允許，化合價可位於雜芳基中任—環之任一原 子上八體而S，在化合價點位於氮上時，RX不存在。更 具體而言’術語雜芳基包括（但不限於）^心三嗤基、 三唾基、鄰苯酿亞胺基，基…各基"米 Ο
^噻'^基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基（包 ⑴如）2,3-一氫-1Hn2_ 基、2,3_ 二氫 基 从諸如此類）、異n引嗓基、三氯十朵基、異二氮口引口朵基、 本并味唾基、苯并二氧雜環戊烯·4_基、苯并Μ基、碎琳 基引呻基、萘啶-3-基、呔啩-3-基、呔畊_4_基、喋啶 基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、四唑基、tj比唑基、。比 井基、嘧啶基、嗒畊基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、 苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基（包括（例 如）四氫異喹啉_4_基、四氫異喹啉_6_基及諸如此類）、 2,3,3&，73-四氫-111-異吲哚基、吡咯并[3,2_(^吡啶基（包括 (例如）吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-C]吡啶-7-基及 諸如此類）、苯并吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑 基、苯并噻唑基、笨并噻吩基及其N-氧化物衍生物。 雜環基」意指具有3至13個環原子之單價單環或多環 煙基’其中一或多個環原子（例如1、2、3或4個環原子）係 獨立地選自_〇_、_S(〇)n_(n係〇、丨或2)、屮=及_N(Ry)(其 *Ry係氫、烷基、羥基、烷氧基、-C(O)R0或-S(O)2R0，其 中RQ係如本文所定義之烧基）之雜原子，且其餘環原子係 158857.doc •41 - 201217340 石反^雜環；)¾基可係飽和或部分不飽和，但不能含有芳香族 環。雜環烧基包括柄合、橋聯及螺環系統。更具體而今， 術語雜環烷基包括（但不限於）氮雜環丁基、吡嘻咬基、 側氧基n比洛咬基、2，5 -二氫-1°比洛基、六氫„比咬基、4 六氫吡啶酮基、嗎啉基、哌畊基、2_侧氧基哌畊基、四氫 吼鳴基、2-側氧基六氫吡啶基、硫嗎啉基 (thiomorpholinyl)、硫嗎啉基（thiamorpholinyl)、全氫氮呼 基、吡唑啶基、咪唑啶基、咪唑琳基、咪唑啶基、二氫吡 啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、 噻唑啉基、噻唑啶基、喵啶基、異噻唑啶基、八氫吲哚 基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基、丨，‘二 氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷_8_基及四氳吡喃基及其N_氧化物 衍生物。 雜％基烧基」意指雜環基’其經由如本文所定義之烧 基懸掛至母體部分。雜環基烷基之實例包括（但不限於）嗎 啉-4-基甲基、2-(嗎啉-4-基）乙基、嗎啉_2_基甲基、2_(嗎 啉-2-基）乙基、嗎啉-3_基甲基、2 (嗎啉_3基）乙基、哌畊· 1-基曱基、2-(哌哺-1·基)乙基、六氫吡啶+基甲基、2_(六 氫吡啶-1-基）乙基、六氫吡啶_2_基甲基、2_(六氫吡啶-2_ 基）乙基、六氫吼啶-4-基甲基、2_(六氫吼啶_4_基）乙基、 吡咯啶-1-基曱基、2-(吡咯啶_丨_基）乙基、吡咯啶。—基甲 基、2-(。比咯啶-2-基）乙基。 「羥基烷基」意指如本文所定義之烷基，其經至少一個 (例如1個、2個或3個）經基取代’條件係若存在兩個羥基， 158857.doc -42. 201217340 其並非皆在同一碳原子上。代表性蜜々 取汪貫例包括（但不限於）羥 基甲基、2·羥基乙基、2-羥基丙基、 羥基丙基、1-(羥基 f基)-2-甲基丁基、2-經基丁基、3,基丁基、◊羥基丁 基、2,3-二經基丙*、基甲基）_2_經基乙基、a二經 基丁基、3,4-二經基丁基、2_(經基甲基）_3_經基丙基、2_ 經基伸乙基、2,3-二羥基丙基、1>>Γ翔 (¾基甲基）-2-羥基乙基 及諸如此類。 Ο ❹ 術語「視需要經取代」意指取代可能發生或可能不發 生’且包括該取代發生之情形及該取代不發生之情形。熟 習此項技術者應理解，對於闡述為含有一或多個取代基之 任一分子，僅意欲包括在空間上實際及/或在合成上可行 之化合物。除非本說明書中另外指明，否則在闊述變量視 需要經取代或經取絲取料，此應理 用該等取代基中之一者替代鱼 稭由 — 代與該變量共價結合之氫來進 行。此含義應適用於說明書中 經取代之變量。 +所有闡述為經取代或視需要 聚乙二醇（PEG)係環氧乙烷 ^ θ 之聚合物。聚乙二醇係指分 子置小於50,〇〇〇之聚合物。 r . 聚5物係藉由以重複模式將環 氧乙院分子與水分子接人右 起來製備。聚乙二醇具有以 下，。構.-(CH2-CH2-〇)n_。 「飽和橋聯環系統俜 才曰非方香族雙環或多環系統。此 一系統可在其核心結構 笔 有搞離或共軛不飽和，但不含 士，山* + U—/、上可具有芳香族取代）。舉例而 3 α 11-呋喃并[3,2_b 夫喃、2,3,3狂,4,7,7&-六氫-11^茚、 158857.doc •43- 201217340 7-氮雜_雙環[2.2.1]庚烷及1,2,3,4,4&，5,8,81八氫_萘皆包括 於「飽和橋聯環系統」種類中。 「螺環」係指源自另一環之特定環碳之環。舉例而言， 如下圖所缚示：
飽和橋聯環系統（環C及C，）之環原子（但並非橋頭原子）可係 該飽和橋聯環系統與附接至其之螺環（環D)之間之共用原 子。螺環系統之代表性實例係2,3_二氧雜_8_氮雜螺[4 5]癸 院-8-基。 /、構體」意指具有相同分子式但其原子鍵結之性質或 貝序不π或其原子之空間排列不同之化合物。原子空間排 歹j不同之異構體稱作「立體異構體」。彼此不係鏡像之立 體異構體稱作「非鏡像異構體」，且彼此係不可重疊鏡像 之立體異構體稱作r鏡像異構體」或有時稱作「光學異構 體」。鍵結至四個不同取代基之碳原子稱作「對掌性中 心」。具有一個對掌性中心且具有兩個對掌性相反之鏡像 異構體形式之化合物稱作「外消旋混合物」。具有一個以 上對掌性中心之化合物具有2n-!個鏡像異構體對其中η係 對掌性中心之數量。具有一個以上對掌性中心之化合物可 从個別非鏡像異構體或非鏡像異構體之混合物（稱作「非 鏡像異構體混合物」）存在。在存在一個對掌性中心時， 立體異構體之特徵可在於該對掌性中心之絕對構型。絕對 158857.doc -44 - 201217340 構型係指附接至對掌性中心之取代基之空間排列。鏡像異 構體之特徵在於其對掌性中心之絕對構型且係藉由Cahll、 Ingold及Prelog之R-及s-測序規則來闡述。立體化學命名 之準則、測定立體化學之方法及立體異構體之分離為業内 所熟知（例如’參見「Advanced Organic Chemistry」，第3 版 ’ March，Jerry，John Wiley & Sons, New York, 1985)。 除非另外說明’否則本申請案中用於闡述本發明化合物之 名稱及說明意欲涵蓋所有可能之立體異構體及其任一混合 〇 物（外消旋混合物或其他混合物）。 「代謝物」係指化合物或其鹽在動物或人類體内藉由代 謝或生物轉化產生之分解產物或最終產物；舉例而言，藉 由（例如）氧化、還原或水解生物轉化成極性更高之分子， 或轉化成偶聯物（關於生物轉化之論述可參見Goodman及
Gilman，「The Pharmac〇l〇gical Basis of Therapeutics」，第 8 增補版，Pergamon Press，Gilman 等人（編輯），199〇)。如 本文所用，本發明化合物或其鹽之代謝物在體内可係化合 物之生物活性形式。在一 在一實例中’可使用前藥以使得在活
及「個體」包括人類及其他 機體。因此，該等方法適用 在另一實施例中，患者係哺 出於本發明目的，「患者」及「 動物（尤其哺乳動物）及其他有機體 於人類療法及獸醫應用二者。在 158857.doc -45- 201217340 乳動物，且在另一實施例中，患者係人類。 化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指醫藥上可接受且具 有母體化合物之期望藥理活性之鹽。應理解，醫藥上可接 受之鹽無毒。關於適宜醫藥上可接受之鹽之其他資訊可參 ^ Remington's Pharmaceutical Sciences ，第 17 版，Mack
Publishing公司，Easton，PA, 1985 ;或 S. M. Berge等人， 「Pharmaceutical Salts」，J_ Pharm. Sci·, 1977 ; 66:1-19。 亦應理解，化合物可具有一或多種與其相關之醫藥上可接 受之鹽。 醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括彼等與以下酸形成 者：無機酸’例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、填酸及諸 如此類；以及有機酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己 酸、環戊烧丙酸、經乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來 酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲 酸、桂皮酸、3-(4-羥基苯曱醯基）苯曱酸、扁桃酸、甲續 酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氣苯續酸、2-萘績酸、4-甲苯績酸、樟腦續酸、葡庚糖 酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-曱酸）、3-苯基丙酸、三 曱基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺 酸、羥萘曱酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、對甲苯磺酸及 水揚酸及諸如此類； 醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括母體化合物中存在 之酸性質子經金屬離子替代形成者，如鈉、鉀、裡、銨、 妈、鎮、鐵、鋅、銅、猛、铭鹽及諸如此類。較佳鹽係録 158857.doc •46- 201217340 鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之有 機無毒鹼之鹽包括（但不限於）一級、二級及三級胺鹽，經 取代之胺（包括天然存在之經取代之胺）鹽，環狀胺鹽及鹼 性離子交換樹脂之鹽。有機鹼之實例包括異丙基胺、三甲 - 基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲 基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、 精胺酸、组胺酸、咖啡因、普魯卡因（pr〇caine)、哈胺 (hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、曱基葡 〇 糖胺、可可鹼、嘌呤、哌17井、六氫吡啶、N-乙基六氫吡 °定、胺丁三酵、N-甲基葡糖胺、多胺樹脂及諸如此類。實 例性有機驗係異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、 一環己基胺、膽驗及咖β非因。 「鈾藥」係指在活體内在血液中例如藉由水解轉化（通 常迅速）產生上式母體化合物之化合物。常見實例包括（但 不限於）具有羧酸部分之活性形式之化合物的酯及醯胺形 式。本發明化合物之醫藥上可接受之酯之實例包括（但不 G 限於）烷基酯（例如具有約1個至約6個碳）’該烷基係直鏈或 具支鏈炫基。可接受之酯亦包括環烷基酯及芳基烷基酯， • 例如（但不限於）苄基酯。本發明化合物之醫藥上可接受之 酿胺之實例包括（但不限於）一級醯胺及二級與三級烷基醯 胺（例如具有約1個至約6個碳）。本發明化合物之醯胺及酯 可根據習用方法製備。前藥之全面論述提供於T Higuchi 及V· Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第 14 卷，A.C.S. Symposium Series ;及Bioreversible Carriers in 158857.doc -47- 201217340
Drug Design，Edward B. R0che 編輯，American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press » 1987，該 兩篇文獻為所有目的以引用方式併入本文中。 「治療有效量」係本發明化合物在投與患者時有效治療 疾病之量。本發明化合物之構成「治療有效量」之量將隨 多種不同因素變化，包括化合物之活性、代謝穩定性、排 泄速率及作用持續時間，患者之年齡、體重、一般健康狀 況、性別、飲食及物種，化合物之投與方式及時間，佐劑 或其他療法之同時投與，以及尋求治療效果之疾病之嚴重 程度。在給定情況下，無需過多實驗即可確定治療有效 量。 本文所用對疾病、病症或症候群之「治療或 treatment)」包括⑴在人類中預防疾病、病症或症候群發 生’即’在可能暴露於或易患疾病、病症或症候群但尚未 經歷或顯示疾病、病症或症候群之症狀的動物中使疾病、 病症或症候群之臨床症狀不發生；⑴）抑制疾病、病症或 症候群’即’阻止其發生；及（iii) $輕疾病、病症或症 候群’即，使疾病、病症或症候群消退。如業内所知，可 能需要針對全身與局部遞送，患者之年齡、體重、_妒健 康狀況、性別、飲食及物種，化合物之投與方式及時^， 佐劑或其他治療活性成份之同時投與，以及尋求治療效果 之疾病之嚴重程度加以調整，且可以常規實驗確定。’ 本文所揭示化合物及其醫藥上可接受之鹽可以單 異構體、外消旋體’以及鏡像異構體與非鏡像異構體之現 158857.doc -48 - 201217340 合物存在。本文所揭示化合物亦可以幾何異構體存在。所 有該等單一立體異構體、外消旋體及其混合物，以及幾何 異構體皆意欲在本文所揭示化合物之範圍内。 當考慮本文所揭示化合物之一般性說明以構建一種化合 • 物時，假疋該構建產生一種穩定結構。亦即，熟習此項技 術者應認知理論上一些構建物通常不會被視為穩定化合物 (亦即，在空間上實用及/或在合成上可行，如上述）。 自立體異構體之外消旋混合物或非外消旋混合物製備及 〇 /或分離及單離單一立體異構體之方法為業内所熟知❶舉 例而言，光學活性（R)-及（S)_異構體可使用對掌性合成組 几或對掌性試劑來製備，或使用習用技術來拆分。對映異 構體（R-及S-異構體）可藉由熟習此項技術者已知之方法來 拆分，例如藉由以下方法來拆分：形成可藉由（例如）結晶 分離之非對映異構體鹽或複合物；經由形成可藉由(例如) 結晶分離之非對映異構體衍生物，使一種對映異構體與對 映異構體特異性試劑選擇性反應(例如酶氧化或還原），隨 U 後分離經修飾之對映異構體與未經修飾之對映異構體；或 在對掌性環境中（例如在對掌性載體上，例如具有對掌性 .，結合配體或在對掌性溶劑存在下之二氧切）實施氣液層 #或液相層析。應瞭解1藉由上述分離程序之—將期望 對映異構體轉化成另一化學實體，則可能需要另一步驟來 釋放期望之對映異構體形式。另一選擇為，可使用光學活 性試劑、基質、觸媒或溶劑藉由不對稱合成或藉由不對稱 轉換將冑映異構體轉化成另一對映異構體來合成指定對 158857.doc -49- 201217340 :異構：。對於富集特定對映異構體之對映異構體混合 ’可由重結晶來進-步富集主要對映異構體 有產率損失）。 :外’本揭示内容之化合物可以非溶劑合物形式以及與 醫樂上可接党之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑合 物形式存在。一般而言’出於本揭示内容之化合物之目 的，洛劑合物形式視作等同於非溶劑合物形式。 另外，本揭示内容意欲涵蓋使用標準有機合成技術（包 括組α化學）或藉由生物學方法（例如細菌消化、代謝、酶 促轉化及諸如此類）製得之化合物。 下文之實例及方案闡述用於本文所揭示化合物之一般合 成耘序。本文所揭示之式〗化合物之合成及其實施例並不 焚限於該等實例及方案。熟習此項技術者應瞭解，可使用 ,、他程序來口成本文所揭示之式I化合物，且實例及方案 t所述程序僅係一種此類程序。在以下說明中，熟習此項 技術者可瞭解，對於本揭示内容範圍内之具體化合物之合 成，可修改具體反應條件、所添加之試劑、溶劑及反應溫 度。除非另外說明，否則對於下文闡述之所有中間體化合 物，若在以下該等實例中未說明如何合成該等中間體，則 其係市售化合物。 合成實例 以下縮寫及頭字語用於本文中且具有下表中所示含義： ATP 腺苦三碟酸 Me 曱基 B〇C2〇 —^^酸二第三丁基醋 MeOH 曱醇 BOC 第三丁氧基羰基 min, Min 158857.doc •50· 201217340
br 寬峰 mmol 毫莫耳 d 二重峰 MS 質譜分析 dba 二亞节基丙酮 M/W 或 MW 微波 dd 雙重二重峰 N 當量或當量濃度 DIPEA 二異丙基乙基胺 nBuLi 正丁基鋰 DMA Ν,Ν-二甲基乙醯胺 NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 NMR 核磁共振光譜 DME 1,2-二甲氧基乙烷 OAc 乙酸酯 DMSO 二甲亞颯 OiPr 異丙氧化物 d卯f U'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 o-tol * 2-曱基苯基 dt 雙重三重峰 Ph 苯基 EDCI 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙 基)碳二亞胺鹽酸鹽 q 四重峰 El 電子碰撞離子化 S 單峰 EtOH 乙醇 t或tr 三重峰 h或hr 小時 TEA 三乙基胺 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三 °坐-1-基)-n，n，n',n’-四甲基腺 鐵鹽 Tf 4-三氟甲基石黃醯基 HPLC 高壓液相層析 TFA 三氟乙酸 JAK 詹納斯氏激酶 THF 四氫°夫喃 LDA 二異丙基醯胺鋰 Tr 三苯甲基 M 莫耳或莫耳濃度 X-phos 2-二環己基膦基-T，4W-三異丙基 二苯基 m 多重 Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基二 苯并略喃 中間體 中間體1 N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-4-氣呔畊·1_胺
158857.doc -51 - 201217340 使1，4-二氣呔畊（500 mg，25 mm〇1)及3,5_雙（三氟甲基） 苯胺（592 mg，2.58 mmol)懸浮於ι，4-二噁烷（15 mL)中並謹 慎地添加60%氫化鈉（存於礦物油中）(4〇〇 mg，1〇 mm〇1)。 將混合物在60°C下攪拌過夜且隨後冷卻至室溫。用水謹慎 地使混合物驟冷，且隨後用丨N鹽酸水溶液（約丨5 mL)酸化 並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機部分，經硫酸鎂乾 燥，過濾並濃縮以提供黃色固體，用極少量二氣甲烷洗滌 該黃色固體以提供呈黃色固體形式2N_ [3，5_雙（三氟甲基） 苯基]-4-氯。太畊-1-胺（480 mg，1.22 mmo卜49%產率）。巾 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.31 (m, 3H), 8.16 (m, 1H), 7_91 (m，2H)，7.45 (s, 1H) C】6H8C1F6N3 之 MS (El) : 392 (ΜΉ+) ’氯同位素模式。 以與上述化合物類似之方式合成以下化合物。 4-氣-N-丨3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]呔啡小胺。 C16HUC1F3N30之MS (EI) : 354 (MH+)，氣同位素模式。 中間艘2 4-(4-氣呔哜-1-基）苯甲酸甲酯
Pd(dppf)2CI2,二噁烷 k3po4,mw, 110 °c
使1，4-二氣吹畔（500 mg，2.5 mmol)、[4-(甲氧基幾基）苯 基]S 明酸（405 mg，2.25 mmol)、Pd(dPPf)2Cl2二氣甲烷加成 158857.doc -52· 201217340 物（100 mg，0.125 mmol)及磷酸三鉀 d.59 g，7 5 mm〇1)懸浮 於Μ-二噁烷（4 mL)及水（0.5 mL)中，且在11〇。〇下用微波 將混合物輻照30分鐘。用15 mL 1 N氫氧化鈉水溶液處理 混合物且用乙酸乙醋萃取（2x40 ml) ^經硫酸鎂乾燥並濃縮 經合併乙酸乙酯層。在矽膠層析上純化殘餘物（用乙酸乙 醋：己烧= 1:4至1:2洗脫），提供呈淺褐色固體形式之4_(4_氣 呔畊-1-基）苯甲酸甲酯（335 mg，1.12 mmol，45%產率）。lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.43 (d, 1Η), 8.25 (d, 1Η), 8.04
(m，2H)，7.94 (m，1H)，7.81 (d，2H)，4.02 (s，3H)。 中間體3 l-[4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧雜硼戊環_2_基）苯基卜13_ 二氫-2H-咪唑-2-嗣
雙(頻那酵合)二硼
Pd(dppf)CI2l KOAc 二噁您,80 〇C 使 1-(4-溴苯基）-1，3-二氫 _2H-咪唑 _2-酮（100 mg，〇418 〇 mm〇1)、雙（頻那醇合）二硼（⑽mg, 0.627 _。丨）、 Pd(dPPf)2Cl2:氯曱烷加成物（34 mg，〇 〇418 mm〇i)及乙酸 鉀（123 mg，1.25 mmol)懸浮於 1>4_ 二噁烷（1〇 mL)f。將混 合物在8(TC下攪拌過夜且隨後冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀 釋混合物且經矽藻土墊過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘 餘物（用乙酸乙酯：二氣甲烷=1:1洗脫）以獲得呈象牙色固體 形式之1-[4-(4,4,5,5-四甲基H2·二氧雜硼戊環_2_基）苯 基]-1，3-二氫·2Η-咪唑-2-酮（71 mg，60%產率）e lfi nmr 158857.doc •53- 201217340 (400 MHz，CDCl3) : S 9·95 (w s，1H)，7 89 ⑷ 2H)，7 63 ⑷ 以與上述化合物類似之方式合成以下化合物。 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧雜硼戊環_2_基）苯基]咐 咯啶-2-酮》NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7.81 (d，2H)， 7.65 (d，2H)，3.88 (t，2H), 2.62 (t, 2H)，2.16 (m, 2H)，1.33 (s，12H)。 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環-2-基）-2-苯并呋 喃 _1(3H)~酮。1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7·95 (m，3H)， 5.32 (s, 2Η)，1.37 (s，12Η)。 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環-2-基）苯基1咪 唑啶_2-酮。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7·78 (d，2Η)， 7.55 (d, 2H), 5.10 (-NH, br-s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.59 (t,2H), 1.33 (s，12H)。 中間體4 l-[2-氟-4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環-2-基）笨基] 乙酮
雙(頻那醇合)二硼
Ο F
Pd(dppf)CI2, KOAc 二噁烷 4-溴-2-氟-N_曱氧基-N-甲基苯甲醢胺：向4-溴-2-氟苯甲 158857.doc -54- 201217340 酸（2.0 g，9.13 mmol)存於二氯甲烷（1〇〇 mL)中之溶液中添 加EDCI (2.62 g，13.69 mm〇l)、N，〇_二曱基經基胺鹽酸鹽 (1·06 g’ 10.9 mm〇l)、4_(二甲基胺基）D 比啶 〇 33 §，1〇 9 mmol)及二異丙基乙基胺（5 mL)。將混合物在室溫下攪拌 , 過夜且隨後依次用水、1 〇%檸檬酸溶液及鹽水洗滌。經硫 酸鎂乾燥經分離有機層，過濾並濃縮以獲得呈油形式之4_ 溴-2-氟-N-甲氧基_N_甲基苯甲醯胺（1 97 g，82%產率卜 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.34 (m, 3Η), 3.54 (8,3Η)9 3.34 Ο (s，3Η)。 1·(4-溴-2-氟苯基）乙阏··在〇t：下向4_溴_2氟_Ν甲氧基_ Ν-甲基苯甲醯胺（1.97 g，7.5 mm〇1)存於無水四氫呋喃（5〇 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂（3 Μ，存於二乙醚中，5.5 mL)。使所得混合物升溫至室溫且隨後攪拌3 h。用飽和氣 化銨使反應混合物驟冷，且用水及鹽水洗滌有機層，經硫 酸鎂乾燥，過濾並濃縮以獲得呈油形式之1-(4_溴_2_氟苯 基）乙酮（1·34 g，83%產率）。iNMR (600 MHz，CDC13) : δ ◎ 7.77 (t，1Η)，7.36 (m，2Η)，2.63 (d，3Η)。 l-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環_2-基）苯 基1乙網：使^(4-溴-2-氟苯基）乙酮（500 mg，2.30 mmol)、 雙（頻那醇合）二硼（877 mg，3 45 mm〇1)、pd(dppf)2Cl2 二氣 甲烧加成物（187 mg, 0.230 mmol)及乙酸鉀（677 mg, 6.90 mmol)懸浮於丨，4_二噁烷mL)中。將混合物在8(TC下攪 掉過夜且隨後冷卻至環境溫度。用乙酸乙酯稀釋混合物， 經石夕藻土塾過濾並濃縮以獲得呈黃色油形式之1-[2-氟-4- 158857.doc -55- 201217340 (4,4,5,5-四曱基_1，3,2-二氧雜硼戊環_2_基）苯基]乙酮（6〇7 mg，99。/。產率）。NMR (400 MHz，CDCl3” δ 7 85 … 1H)，7.63 (d，1H)，7·56 (d，1H)，1·35 (s，12H)。 t間體5 3-[2-(二甲基胺基）乙氧基】_s_(三氟甲基）苯胺
3-硝基-5-(三氟甲基）苯酚：使3 -甲氧基-5-硝基三氟甲苯 (1.0 g，4_52 mmol)溶於48%溴化氫水溶液（20 mL)中且將溶 液在回流下加熱過夜。在冷卻至室溫後，使殘餘物溶於水 及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鎂乾燥有 機層，過濾並濃縮以獲得呈黃色固體形式之3-硝基-5-(三 氟甲基）苯酚（950 mg，93%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.22 (br s，1H)。 N，N-二甲基-2-[3-硝基-5·(三氟甲基）苯氧基】乙胺：使3-硝基-5-(三氟甲基）苯酚（950 mg，4.58 mmol)、2-(二甲基胺 基）氣乙院鹽酸鹽（990 mg，6.88 mmol)及碳酸絶（4.47 g, 13.7 mmol)溶於N，N-二曱基曱醯胺（15 mL)中且將溶液在 50°C下攪拌4 h。在冷卻至室溫後’使混合物溶於水及乙 酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取混合物（20 mLx2)。經硫酸鎂 158857.doc -56- 201217340 乾燥經合併有機相，過遽並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘 物（用二氯甲烷：甲醇=20:1洗脫）以獲得呈黃色油形式之 N，N_二甲基_2_[3-硝基-5·(三氟甲基）苯氧基]乙胺（700 mg， 55%產率）。iH NMR (4〇〇 MHz，CDci3) : § 8 〇8 (s，叫, 7.93 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.82 (t,2H), 2.42 (s,6H) 〇 3-[2-(二甲基胺基）乙氡基卜5_(三氟甲基）苯胺：將N N—二 甲基_2-[3-硝基_5_(三氟甲基）苯氧基]乙胺（7〇〇 mg，25 〇 mmo1)與 C載Pd (Pd on C，7〇 mg)存於曱醇（3〇 mL)中之 混合物在氫（45 psi)下攪拌3 h。經矽藻土墊過濾反應混合 物並蒸發滤液以獲得呈黏性油形式之3 _ [2_(二甲基胺基）乙 氧基]-5-(二氟甲基）苯胺（52〇 mg，84%產率）。NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 6.54 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 4·06 (t，2H)，3.82 (br s，2H)，2.73 (t，2H)，2.33 (s，6H)。 中間體6
3-[3-(二甲基胺基）丙基】_5_(三氟甲基）苯胺
Pd(Ph3PyCul TEA/DMF
3-[3-(二甲基胺基）丙-l-炔_i_基】-5-(三氟甲基）苯胺：使 3-溴-5-(三氟甲基）苯胺（〇.5 g，2.08 mmol)及N，N-二甲基炔 丙基胺（0.345 g，4.16 mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醢胺辛 且用氮吹掃溶液。添加三乙基胺（0.585 mL，4.16 mmol)、 四（三苯基膦）l£(0) (0.12 g，0.104 mmol)及埃化銅（1)(0.08 158857.doc -57- 201217340 g，0.416 mmol)且將所得溶液在60°C下攪拌過夜。在冷卻 至至hni後’使殘餘物溶於水及乙酸乙醋中。用乙酸乙醋萃 取混合物。用鹽水洗滌經合併有機相，經硫酸鎂乾燥，過 濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物（用二氣甲烷：甲醇 -20:1至9:1洗脫）以獲得呈褐色黏性油形式之3_[3_(二曱基 胺基）丙-1-炔-1-基]-5-(三氟甲基）苯胺（6〇 mg，12%產率）。 JH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.08 (s, 1Η), 6.89 (s, 1H), 6.83 (s，1H)，3.87 (br s，2H)，3.47 (s，2H)，2.37 (s，6H)。 3-【3-(二甲基胺基）丙基】_5_(三氟甲基）苯胺：將3_[3 (二 甲基胺基）丙-1-炔-1-基]_5_(三氟甲基）苯胺（6〇 mg，〇247 mmol)與10% C載Pd (6 mg)存於甲醇（1〇 mL)中之混合物在 氫（45 psi)下擾拌過夜。經梦藻土墊過濾反應混合物並蒸 發滤液以獲得呈黃色黏性油形式之3_[3_(二曱基胺基）丙 基]_5_(二氟甲基）苯胺（60 mg, 98%產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 6.81 (s，1H)，6.73 (s，1H)，6.67 (s, 1H), 3-84 (br s, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.40 (s, 6H), 1.87 (m, 2H) 〇 中間體7 [4_(5-甲基-1H-吡唑-3-基）苯基】_酸 158857.doc
在-78°C下向正丁基鋰（2〇2 mL, 5〇5 mm〇1)存於無水四 氮咬喃（10 mL)中之2.5 M溶液中添加3_(4_溴苯基）_5曱基_ -58· 201217340 1H-吡唑（200 mg，0.842 mm〇l)存於四氫呋喃（5 mL)中之溶 液。將所得混合物在-78°C下攪拌45分鐘。然後添加硼酸 二異丙基酯（0.232 mL，1.01 mmol)之溶液並將混合物在 -78 C下攪拌2 h，且隨後使其升溫至室溫並再攪拌一小 ' 時。藉由緩慢添加3 %氫氧化鈉水溶液來使混合物驟冷。 藉由逐滴添加3N鹽酸水溶液將所得水性層酸化至pH 5_6。 用乙酸乙酯萃取所得混合物（2X)。經硫酸鎂乾燥經合併有 機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物（用二氯甲 〇 烧..甲醇-2〇:1洗脫）以獲得呈固體形式之[4_(5_曱基_ΐΗ-η比 唑-3-基）苯基]_酸（98 mg，57%產率）。iH NMR (4〇〇 ΜΗζ， CD3OD) : δ 7.52 (d，2Η), 6.80 (d，2Η)，6.16 (s，1Η)，2.25 (s，3H) 〇 中間體8 3-[(二甲基胺基）甲基】-5_(三氟曱基）苯胺
[3-確基-5-(二氟甲基）苯基]甲醇：在室溫下向3硝基_5_ (三氟甲基）苯曱酸（1.0 g，4.25 mmol)存於蒸餾四氫呋喃（10 mL)中之溶液中逐滴添加棚烧-曱基硫謎（2 mL，21.3 158857.doc -59- 201217340 mmol)。將混合物攪拌I6 h且隨後用f醇謹慎地使其驟 冷，且蒸發以獲得呈橙色液體形式之[3-硝基_5-(三氟甲基） 苯基]甲醇（932 mg，4.215 mmol，產率=99%產率）。 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 8.42 (d，2H)，7.99 (s，1H), 4.92 (s，2H) 〇 曱磺酸3·硝基-5-(三氟甲基）苄基酯··在〇t：下向[3_硝基_ 5-(二氟甲基）苯基]甲醇（931 mg，4.21 mmol)存於二氣甲烧 (10 mL)中之溶液令依次添加三乙基胺（1 8 mL，12 631 mmol)及甲烧續醯氯（〇·39 mL, 5.05 mmol)。將所得紅色溶 液再授拌1 h，然後依次用水及鹽水洗務，經硫酸錤乾 燥’且瘵發以獲得呈黃色油形式之甲續酸3 _硝基_5_(三氟 甲基）节基醋（1·3 g，4·35 mmol)。4 NMR (400 MHz， CDC13) · δ 8.50 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.14 (s5 3H)。 N，N-二甲基硝基·5·(三氟甲基）苯基】甲胺：在〇乞 下向甲石黃酸3-確基·5-(:氟甲基）节基醋（1.29 g, 4 34麵〇1) 存於乙腈（10 mL)中之溶液中添加碳酸鉋（4 24 g，13 〇〇4 mmol)及二甲基胺（2 Μ，存於四氫呋喃中，3 3 ml，6.5〇2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h且隨後經矽藻土墊 過濾。濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物（二 氯甲烷·乙酸乙醋=10:1至1:1，在己烷：乙酸乙醋=2:1中， Rf=0.3)以提供呈黃色液體形式之n，n二曱基硝基-% (二 I 甲基）苯基]曱胺（255 mg，1〇3 _〇1，24%產率）。ιΗ NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 8.39 (d, 2Η), 7.95 (s, 1Η), 3.58 158857.doc ·6〇_ 201217340 (s，2H)，2,28 (s，6H)。 3-[(二甲基胺基）甲基】_5_(三氟甲基）苯胺：將N,N_二甲 基硝基-5-(三氟甲基）苯基]曱胺（251 mg, 1.01 mmol) 與10% C載Pd (25 mg)存於乙醇（20 mL)中之混合物在氫（45 ' psi)下撥拌0.5 h。經矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮濾液 以獲得呈黃色油形式之3_[(二曱基胺基）甲基]_5_(三氟甲 基）苯胺（520 mg，84%產率）。4 NMR(400 MHz，CDC13) : δ 6.92 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 3.81 (-NH2, br-s, 2H), 3.53 (s, Ο 2H)。 中間體9 3-胺基-5-(三氟甲基）苯甲酸甲酯
h2so4 MeOH 95%
SnCI2 H20 Me0H/H20 98%
3-硝基-5·(三氟甲基）苯曱酸甲酯：使3硝基_5 (三氟甲
基）笨甲酸（8) (1.0 g，4.52 mmol)溶於甲醇（30 mL)中並向溶 液中添加一滴硫酸。將溶液在回流下加熱過夜。在冷卻至
至狐後，蒸發溶劑並用乙酸乙酯及水萃取殘餘物。用i N 虱氧化鈉水溶液洗滌有機溶液（χ2)，經硫酸鎂乾燥，過濾 =濃縮以㈣呈黃色固體形式之3“肖基_5_(三氟甲基）笨甲 酉夂甲 6曰（1.01 g，95%產率）。iH NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) : § 9.05 (s，1Η)，8.68 (s，1Η)，8.63 (s，1Η)，4.04 (s，3Η)。 L胺基-5-(三氟甲基）苯甲酸甲酯：向3硝基_5(三氟甲 土）笨甲酸甲醋（350 mg，！ 4〇 mm〇1)及氯化錫（π)二水合物 158857.doc -61 - 201217340 (1.58 g，7.02 mmol)存於曱醇（20 mL)中之混合物中添加水 (1 mL)且將所得混合物在70°C下攪拌2 h。在冷卻至室溫 後，濃縮反應混合物並藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液來使其 驟冷。用乙酸乙酯萃取混合物（3X)。經硫酸鎂乾燥經合併 有機部分，過濾並濃縮以獲得呈無色固體形式之3-胺基-5-(三氟曱基）苯曱酸甲酯（300 mg，98%產率）。b NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.65 (s, 1H), 7.48 (s5 1H), 7.05 (s, 1H), 3.99 (br s, 2H)，3.91 (s，3H)。 中間體10 3-[2-(二甲基胺基）乙基】-5-(三氟甲基）苯胺鹽酸鹽
2-{(E)-2-[3-胺基-5-(三氟甲基）苯基]乙烯基}-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮：使3-胺基-5-溴三氟甲苯（2.00 g, 8.332 mmol)溶於乙腈（80 mL)中並用氮使溶液脫氣。添加 Pd(OAc)2 (94 mg，0.417 mmol)、叁（2-甲基苯基）膦（254 mg, 0.833 mmol)及三乙基胺（3.5 mL, 25.0 mmol)且將鮮燈色溶 158857.doc -62- 201217340 液在室溫下攪拌1 h。向此溶液中添加N-乙烯基鄰苯二曱 酿亞胺（1.73 g，1〇·〇 mmol)且使反應混合物脫氣並在回流 下加熱16 h。經矽藻土墊過濾反應物。用水及鹽水洗滌濾 液’經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘 物（用己烷：乙酸乙酯=3:1至2:1至1:1洗脫）以提供呈黃色固 體形式之2-{(E)-2-[3-胺基-5-(三氟曱基）苯基]乙烯基}-lH-異叫丨哚-1，3(2H)-二酮（2.02 g，73%產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7.92-7.90 (m，2H)5 7.78-7.76 (m，2H)， 7.59 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s，1H)，3.88 (-NH2 ; br s，2H)。 2-{2-[3-胺基-5-(三氟甲基）苯基】乙基}-ΐΗ·異吲哚-1，3(2Η)-二酮：將存於乙酵（125 mL)及四氫呋喃（90 mL)中 之2-{(丑)-2-[3_胺基-5-(三氟曱基）苯基]乙烯基}-111-異°引哚-1，3(2H)-二酮（2.02 g，6.076 mmol)及 10% C載Pd (0.20 g)在 50 psi氫及室溫下攪拌4 h。經矽藻土墊過濾混·合物並濃 縮。藉由管柱層析純化殘餘物（用己烷：乙酸乙酯=3:1洗 脫）以獲得呈無色固體形式之2-{2-[3-胺基-5-(三氟甲基）苯 基]乙基}-1Η-異吲哚·1，3(2Η)_ 二酮（1.35 g，4.041 mmol)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.70- 7.67 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.79 (-NH2 ; br s, 2H)，2.90 (t，2H)。 {3-[2-(l,3-二側氧基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基卜S_ (三氟甲基）苯基}胺基甲酸第三丁基酯：在0°C下向2-丨2-t3-胺基_5-(三氟曱基）苯基]乙基}-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮 158857.doc •63· 201217340 (300 mg，0.897 mmol)存於二氯曱烷（1〇 mL)中之溶液中添 加一碳酸一第二丁基醋（294 mg，1.346 mmol)及4-(二甲基 胺基比啶（110 mg，0.897 mmol)。將所得溶液攪拌15 濃縮以獲得殘餘物’藉由石夕膠管柱層析將其純化（用己烧: 乙酸乙S旨=3 :1洗脫’在己烧：乙酸乙醋=2:1中Rf=〇.4)以提供 呈黏稠液體形式之{3-[2-(1，3-二側氧基_i，3_二氫-2H-異叫丨 哚-2-基）乙基]-5-(三氟甲基）苯基}胺基曱酸第三丁基酯 (156 mg，0.359 mmol，40%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.83-7.81 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.43 (s，9H)。 [3-(2-胺基乙基）-5-(三氟甲基）苯基】胺基甲酸第三丁基 酯：向{3-[2-(1，3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙 基]-5-(二氣甲基）本基}胺基甲酸第三丁基醋（151 mg，0.348 mmol)存於乙醇（3 mL)中之溶液中添加單水合肼（0.034 mL， 0.695 mmol)。將所得溶液在l〇〇°C下攪拌1 h且隨後濃縮以 獲得殘餘物。進行矽膠管柱層析（用甲醇：二氯曱烷=1:〗0至 1:5洗脫）獲得呈固體形式之[3-(2-胺基乙基）-5_(三氟曱基） 苯基]胺基曱酸第三丁基酯（67 mg, 0.220 mmol, 63%產 率）。NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7.65 (s，1H)，7.53 (s， 1Η)，7.15 (s，1Η)，2.98 (t，2Η)，2.85 (t，2Η)，1.51 (s，9H)。 二甲基胺基）乙基】-5-(三氟曱基）苯基}胺基甲酸第 三丁基酯：向[3-(2-胺基乙基）-5-(三氟甲基）苯基]胺基甲酸 第三丁基酯（67 mg，0.220 mmol)及 l〇〇/〇 c 載 Pd (7 mg)存 158857.doc -64 * 201217340 於甲醇（5 mL)中之混合物中添加37%甲醛（0.1 mL，1.32 mmol)，且將所得混合物在氫（45 psi)下攪拌16 h。經石夕藻 土墊過濾反應混合物並濃縮濾液以獲得殘餘物。進行梦膠 管柱層析（用甲醇：二氣曱烷=1:1〇洗脫）提供呈固體形式之 {3-[2-( 一甲基胺基）乙基]-5-(三氟曱基）苯基}胺基甲酸第三 丁基酯（18 mg，0.054 mmol，25%產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7.48 (s，1H)，7.38 (s，1H)，7.10 (s，1H)， 6.6 (-ΝΗ, s, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.30 (s, 6H), O 1.50 (s，9H)。 3-【2-(二甲基胺基）乙基】_5_(三氟甲基）苯胺壅睃鹽：向 {3-[2-( 一甲基胺基）乙基]_5_(三氟曱基）苯基）胺基曱酸第三 丁基酯（31 mg，0.093 mmol)存於甲醇中之溶液中逐滴添加 存於二乙醚中之2 M鹽酸（1 mL，187 mm〇1)。將混合物在 至溫下攪拌16 h。且隨後將其濃縮以獲得呈淺黃色固體形 式之3-[2-(二甲基胺基）乙基]_5_(三氟甲基）苯胺鹽酸鹽 ◎ mg ’定量產率）。咕 NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7.78 (s， 1H)，7.67 (s，1H)，7.58 (s，1H)，3.40 (m，2H)，3.23 (m，2H) 2.92 (s，6H)。 ’ 中間髖11 3一（1-曱基六氫吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯胺 158857.doc -65- 201217340 〇
PhNTf
LDA
雙(頻那醇合)二硼
Pd(dppf)2〇l2, KOAc 二噁烷，80 〇C
4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}-3,6-二氫"比啶-1(2H)-甲酸 第三丁基酯：在-60°C及氮氣氛下向二異丙基胺（0.847 mL, 6.00 mmol)存於無水四氫吱喃（1 5 mL)中之溶液中添加正丁 基鋰（1.6 Μ，存於己烷中；3.75 mL, 6.00 mmol)。在-60°C 下將反應混合物授拌5 min。添加4-側氧基六氫π比唆-1 -曱 酸第三丁基酯（1 ·〇 g, 5.00 mmol)存於無水四氫0夫喃（20 mL) 中之溶液，且將反應混合物攪拌10 min。然後添加N-苯基 三乳甲烧績醯胺（1.96 g, 5.50 mmol)之溶液。將反應混合 物在-60°C下攪拌30 min且使混合物升溫至室溫並攪拌2 h。用飽和碳酸氫鈉使反應物驟冷，之後用乙酸乙酯萃 取。依序用5%檸檬酸溶液、1 N氫氧化鈉水溶液、水及鹽 水洗滌有機層，經硫酸鎮乾燥，過遽並濃縮。藉由管柱層 析純化殘餘物（用乙酸乙酯：己烷= 1:10洗脫）以獲得呈無色 油形式之4-{[(三氟1曱基）績S&基]氧基}-3,6 -二氮α比0定-1(2Η)-曱酸第三 丁基酯（1.2 g，72%產率）。4 NMR (400 158857.doc -66- 201217340 MHz, CDC13) ： δ 5.73 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.59 (t> 2H), 2.40 (s,2H)，1.43 (s，9H)。 4·(4,4,5,5·四甲基-l，3,2_二氧雜硼戊環_2基）3,6_二氫〇比 咬-1(2H)-甲酸第三丁基酿：使4_{[(三氟甲基）續醯基]氧 基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)_甲酸第三丁基醋（46〇叫，i 38 mmol)、雙（頻那醇合）二硼（458叫，丨8〇 mm〇i)、
Pd(dppf)2Cl2二氣甲烷加成物（56 mg，〇 〇69 mm〇1)及乙酸鉀 (408 mg，1.46 mmol)懸浮於M_二噁烷（2〇 mL)中。將混合 〇 物在80°C下攪拌過夜且隨後冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋 混合物，經矽藻土墊過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘 物（用乙酸乙酯：己烷=1:10洗脫）以獲得呈無色固體形式之 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環_2_基）_3,6_二氫口比 啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯（335 mg，78%產率）。NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 5.50 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.45 (t, 2H)，2.21 (s，2H)，1.45 (s, 9H)，1.25 (s，12H)。 4-[3-硝基-5-(三氟甲基）苯基】_3,6_二氫〇比甲酸 〇 第三丁基酯·•使4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼戊環-2-基）-3,6-二氫》比啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯（2〇〇 mg, 0.646 mmol)、1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基）苯（261 mg, 0.969 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 二氣甲烷加成物（52 mg，0.064 mmol) 及碳酸鉀（268 mg，1.94 mmol)懸浮於無水Ν,Ν-二曱基甲醯 胺（5 mL)中。將混合物在80°C下攪拌過夜且隨後冷卻至室 溫。在乙酸乙酯與水之間分配混合物。經硫酸鎂乾燥有機 層’過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物（用乙酸乙酯： 158857.doc -67- 201217340 己烷=1:1 0洗脫）以獲得呈黃色黏性油形式之4_[3_石肖基_5· (三氟甲基）苯基]-3,6-二氫吼啶-l(2H)-f酸第三丁基醋（η4 mg，47%產率）。iH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8.37 (s， 1Η)，8.33 (s，1Η)，7.89 (s，1Η)，6.27 (s，ιΗ)，4.09 (s，2Η)， 3.65 (t，2H)，2.55 (s, 2H)，1.46 (s，9H)。 4_【3-靖基- 5-(二氣甲基）苯基】-1，2,3,6 -四氯〇比咬：向4_[3_ 硝基-5-(三氟甲基）苯基]-3,6-二氫。比啶_ι(2Η)_甲酸第三丁 基酯（205 mg，0.550 mmol)存於二氯甲烷（1〇 mL)中之溶液 中添加二氟乙酸（0.42 mL，5.505 mmol)。將所得溶液在室 溫下攪拌過夜且蒸發以獲得殘餘物。進行矽膠管柱層析 (用曱醇：二氯曱烷=1:2〇至1:1〇洗脫）獲得呈淡黃色發泡體形 式之4 [3-确基-5-(二氟甲基）苯基]_ι，2,3,6-四氫1»比咬（2 12 mg，定量產率）。咕 NMR (400 MHz，CD3〇D) : δ 9.78 (s， 1Η), 8.45 (s5 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.92 (s，2H)，3.50 (t，2H)，2.88 (s，2H)。 1-甲基-4-【3-硝基_5_(三氟f基）苯基卜1 2 3 6_四氫吼 咬向4[3肖基5_(二氟甲基）苯基]氫吼咬（2〇〇 mg，O.W mmol)溶於甲醇（1〇紅）中之溶液中添加抓甲醛 水溶液（0.08 mL，1.08 _ι)及三乙醯氧基硼氫化鈉（228 叫，副麵。1)。將所得溶液在室溫下授拌i h並濃縮以獲 得殘餘物。進行石夕膠管柱層析（用甲醇：二氯甲院=1:1〇洗 脫）獲得呈淡黃色固體形式之1-曱基邻-確基_5_(三氟甲 基）苯基]-1，2,3,6-四氫吡啶（95 mg，61%產率）。1η _ MHz, CD蝴：δ 8 41 (s, 1H) 8 35 (s，ih), 7 % (s， 158857.doc • 68 - 201217340 1H), 6.32 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.50 (s，3H)。 3-(1-甲基六氫咣啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯胺：將l-曱基- 4-[3-硝基-5-(三氟曱基）苯基]-1,2,3,6-四氫咐《啶（95 mg， - 0.330 mmol)與 l〇〇/〇 c 載 Pd (30 mg)存於乙醇（10 mL)中之混 • 合物在氫（45 psi)下攪拌2 h。經矽藻土墊過濾反應混合物 並濃縮濾液以獲得呈黏性油形式之3-(1-曱基六氫吡啶-4- 基）-5-(三氟甲基）苯胺（8〇 mg，93%產率）。4 NMR (400 C) MHz, CDC13) ： δ 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.28 (d, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (d, 2H)。 中間體12 6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環_2-基）-111-吲唑-1，3- 二甲酸1-第三丁基酯3·乙基酯 (Boc)2Q/DMAP 雙(頻那酵合)二硼 TEA, CH2CI2
Pd(dppf)CI2, KOAc 二噁烷，80 0C Ο Μ Βγ 6-溴-1Η-吲唑-I，3-二甲酸ι第三丁基酯3_乙基酯：在yc 下向6-溴-1 Η-吲唑-3-甲酸乙基酯（2〇〇 mg，〇 743 mmol)溶於 一氯甲烷（50 mL)中之溶液中依次添加三乙基胺（114 mL, 0.818 mmol)、二碳酸二第三丁基酯（324 mg，1 486 mm〇i) 及4-(二甲基胺基）吡啶（9 mg，〇 〇74 mm〇1)。將混合物在 〇°C下攪拌1 h且隨後在室溫下攪拌2 h。依次用〇 5 N鹽酸 158857.doc -69- 201217340 水溶液、水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃 縮。藉由矽膠管柱層析純化粗材料（用己烷·乙酸乙酯=3 :1 洗脫，在己烧：乙酸乙i旨=2:1中Rf=〇.6)以獲得呈淺黃色固 體形式之6-溴-1H-吲唑-1，3-二曱酸ι_第三丁基酯3_乙基酯 (274 mg，0.742 mmol，99%產率）。NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.44 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.51 (q, 2H), 1.73 (s，9H)，1.46 (t，3H)。 6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜蝴戊環_2·基）_iu-吲唑· 1，3-二甲酸1-第三丁基酯3_乙基酯：使6_溴_111〇引唾_13_二 甲酸1-第二丁基S旨3 -乙基醋（274 mg, 0.743 mmol)、雙（頻 那醇合）二领（335 mg, 1.320 mmol) ' Pd(dppf)2Cl2二氯甲院 加成物（72 mg，0.088 mmol)及乙酸鉀（259 mg, 2.640 懸浮於1，4-二噁烷（15 mL)中。將混合物在80°C下攪拌過夜 且隨後冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋混合物，經石夕藻土塾 過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物（用己烷：乙酸乙酷 =3:1洗脫，在己烷：乙酸乙酯=3:1中Rf=〇 4)以獲得呈無色固 體形式之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基）_1H_ «引。坐-1，3-二曱酸卜第三丁基酯3_乙基酯（232 mg, 〇.557 mmol，75%產率）。NMR (400 MHz，CDC13) : δ 8.72 (s 1Η)，8.24 (d，1Η)，7.83 (d，1Η), 4.54 (q，2Η)，1.76 (s，9Η) 1.50 (t，3H)，1.38 (s，12H)。 中間體13 l-【2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環-2-基）苯基】 丙烷-1-酮 158857.doc •70· 201217340
0 Br
雙(頻那醇合)二硼 Pd(dppf)CI2, KOAc 二°惡欢，80oC
A
AICU 矿0v- 漠-2-氟苯基）丙炫-1-酮：在氮下加熱3-溴氟苯（5.〇 g，28.57 mmol)與氣化鋁（III) (11.6 g, 86.99 mmol)之混合物 直至形成漿液。經15 min添加丙醯氣（3.2 g，34.59 mmol)且 將混合物在90。(：下加熱1 h。將反應物傾倒至冰水（100 mL) 上並用一氯曱烧萃取所得混合物（3x50 mL)。經硫酸錢乾 燥經合併有機萃取物，過濾，濃縮並藉由管柱層析純化 (用己烷：乙酸乙酯=10:1洗脫）以獲得呈無色固體形式之^ (4-溴-2-氟苯基）丙烷 _ι_ 酮（854 mg，3.696 mmol，13%產 率）。iH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7.75 (t，1H)，7.38-7.29 (m，2H)，3.00-2.94 (m，2H)，1.18(t，3H)。 l-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環_2·基）苯 基]丙烷-1-酮：使1-(4-溴-2-氟苯基）丙烷酮（433 mg， 1.874 mmol)、雙（頻那醇合）二硼（714 邮，2.811 mmol)、
Pd(dPPf)2Cl2二氯曱烷加成物（153 mg，〇.817 mm〇1)及乙酸 鉀（552 mg，5.622 mmol)懸浮於 ι，4-二噁烷（2〇 mL)中。將混 合物在8 0 C下擾拌過仗且隨後冷卻至室溫。用乙酸乙醋稀 釋混合物’經矽藻土墊過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘 餘物（用己烷：乙酸乙酯=1 〇: 1洗脫）以獲得呈黃色油形式之 1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-13,2-二氧雜硼戊環_2_基）苯基] 丙烧-l-酮（103mg，0·467 mmol，25%產率）。1HNMR(400 MHz, CDCI3) · δ 7.82 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d ih) 158857.doc -71- 201217340 3.00 (q，2H)，1.35 (s，12H)，1.20 (t，3H)。 實例1 4-(4-{【3,5-雙（三氟甲基）苯基】-胺基}呔畊-1-基）苯曱酸甲酯
使N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-4-氯呔畊-1-胺（根據針對中 間體1之程序來製備）（1.27 g，3.245 mmol)、[4-(甲氧基幾 基）苯基]S 朋酸（876 mg，4.867 mmol)、Pd(dppf)2Cl2二氯甲 烷加成物（265 mg，0.325 mmol)及磷酸三鉀（1.38 g, 6.493 mmol)懸浮於1,4-二噁烷（15 mL)及水（1.5 mL)中，且將混 合物在110°C下用微波輻照20分鐘。用1 N氫氧化鈉水溶液 (10 mL)處理混合物且用乙酸乙酯萃取。用i N氫氧化納水 溶液洗滌乙酸乙酯層（2 X 1 〇 mL)，經硫酸鎂乾燥，過濾並 /農縮用極夕量一乳曱烧及二乙醚洗務殘餘物以提供呈淺
(EI) : 492 (MH+)。 以下化合物。 以與上述化合物類似之方式合成以下化 158857.doc -72^ 201217340 1^-(4-((3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}呔畊-1-基）苯基】-1，3-二氫-2H-味唾-2-酮.使用 1-[4-(4,4,5,5 -四甲基 _1，W 二氧雜硼戊環-2-基）苯基]-1,3·二氫-2H-咪唑-2-酮（根據針 對中間體3所述之程序來製備）。1HNMR(400 MHz，d6-DMSO) : δ 10.38 (s，1H)，9.88 (s，1H)，8.80 (s，2H)，8.67 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.96 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.09 (t，1H)，6.64 (t，1H)。C25H15F6N50之MS (El): 516 (MH+)。
Ο N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-4_(1H-吲唑-6-基）呔畊-1-胺。 C23H13F6N5之MS (EI) : 474 (MH+)。 N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_4-[4-(lH-"tfc吐-3-基）苯基]吹 哜-1-胺。C25H15F6N5之MS (EI) : 500 (MH+)。 N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-4-[4-(5-甲基唑-3-基） 苯基]呔畊-1-胺。使用[4-(5-甲基-1Η-吡唑-3_基）苯基]蝴酸 (根據針對中間體7所述之程序來製備）。NMR (6⑽ MHz, d6 DMSO) ： δ 12.63 (s, 1Η), 9.88 (s, 1H), 8.80 (s 2H), 8.67 (d, 1H), 8.10 (m, 1H)} 7.98 (m, 4H)5 7>6g 3H)5 6.52 (s, 1H), 2.26 (s, 3H) 〇 C26H17F6N5^MS (El)/ 514 (MH+)。 . WWMP，雙（三氣甲基）苯基]胺基}吹呼q基）苯基^ 洛咬-2-酮。使用1-[4-(4,4,5,5_四曱基1 1 _ ，，2-二氡雜删戍 2-基）苯基]吡咯啶-2-酮（根據針對中間 ^ &所述之程序來芻 備）。巾 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : S Q 表 .91 (s，1Η)，8 84 (s，2H), 8.71 (d，1H)，8·14 (t，1H)，8 〇 . 、，2H)，7.90 (d, 158857.doc -73- 201217340 2H), 7.71 (m, 3H), 3.96 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.12 (m, 2H)。C26H18F6N40之MS (El) : 517(MH+)。 4-(4-{[3·(甲基氧基）-5-(三氟甲基）苯基]胺基}呔畊-1-基） 苯甲酸甲酯。使用4-氯-N-[3-曱氧基-5-(三氟曱基）苯基]呔 畊-1-胺（根據針對中間體1所述之程序來製備）。 C24H18F3N303之 MS (EI) : 454 (MH+)。 4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}呔畊-1-基）苯曱醯 胺。C23H14F6N40之MS (EI) : 477 (MH+)。 4-(4-{[3,5-雙（三1甲基）苯基】胺基}吹吨_1_基）_3_甲基苯 甲酸甲酯。1H NMR (600 MHz，d6-DMSO) : δ 9.93 (s，1H)， 8.83 (s，2Η)，8.70 (d, 1Η), 8_08 (t，1Η), 8.00 (s，1Η)，7.93 (m，2H)，7.68 (s，1H)，7.47 (d, 1H)，7.41 (d, 1H) 3.88 (s， 3H)，2.06 (s，3H)。C25Hi7F6N302之 MS (EI) : 506 (MH+)。 4- (4-{[3，5-雙（三氟甲基）苯基】胺基}吹畊基）苯甲路 NMR (600 MHz, d6-DMSO) : δ 10.17 (s，1H)，9.99 (s, 1H) 8.85 (s, 2Η), 8.74 (d, 1Η), 8.20-8.11 (m, 3Η), 8.03 (t, 1Η) 7.95 (m，3H), 7.72 (s，1H)。C23H13F6N3〇之 MS (EI) : 462 (MH+)。 5- (4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基】胺基}呔畊4基）2苯并呋 鳴叫扣-酮》使用5-(4,4,5,5_四甲基]，3,2_二氧雜删戊環_ 2_基）-2-苯并呋喃-1(3H)-酮（根據針對中間體3所述之程序 來製備）。NMR (600 MHz，d6 —DMs〇) : δ 1〇 〇〇 & ι 抝 8.85 (s, 2H), 8.74 (d, lH),8.15(t, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.95 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 5.55 (Sj 2H) 〇 C24H13F6N302^ Ms 158857.doc .74· 201217340 (EI) : 490 (MH+)。 N-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】-4-{4-[5-(甲基胺基）_1，3,4_喧 二嗤-2-基]苯基}吹畊-1-胺。C25H16F6N6S 之 MS (EI) : 547 (MH+)。 1-[5-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基】胺基}呔畊_1_基）_2_噻吩 基】乙酮。C22H13F6N3OS之MS (EI) : 482 (MH+)。 5-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基】胺基}呔畊a·基）噻吩_2甲 酸甲酯.C22H13F6N302S之MS (EI) : 498 (MH+) » Ο ^丨3^4·^3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}吹啡-1-基）苯基】乙 酮。C24H15F6N30之 MS (EI) : 476 (MH+)。 1_[4-(4-{丨3,5-雙（三氟甲基）苯基】胺基丨呔啡^基）苯基]味 唑啶-2-酮。使用1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環_ 2- 基）苯基]咪唑啶-2-酮（根據針對中間體3所述之程序來製 備）。NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 9.84 (s，1H), 8 79 (s5 2H), 8.64 (d, 1H), 8.15-8.02 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H) ❹ 7.73 (d, 2H), 7.63-7.60 (m, 3H)5 7.06 (s, 1H), 3.91 (t, 2K) 3.42 (t, 2H)。C25H17F6N50之MS (EI) : 518 (MH+)。 ’ N-[4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}呔啩基）苯基】 ' 乙酿胺。C24H16F6N4◦之MS (EI) : 491 (MH+)。 6_(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基】胺基}吹畊_1_基）_1玨_|1弓丨嗓 3- 甲酸乙酯。使用6-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧雜硼戊環、 2-基）-1Η“引唾·丨，3_二甲酸卜第三丁基酯3_乙基酯（根據針 對中間體12所述之程序來製備）。4 NMR (400 ΜΗζ η 5 DMSO) : δ 9.92 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.21 (d 158857.doc -75· 201217340 1H), 8.09 (t，1H)，7.98-7.92 (m，3H), 7.67 (s，1H), 7.68 (d， 1H)，4.41 (q，2H)，1.38 (t，3H)。C26H17F6N502之 MS (El): 546 (MH+)。 4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}呔畊-1-基）_3_氟苯甲 睃甲酯。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ 9.98 (s，1H)， 8.80 (s，2Η)，8.69 (d，1Η), 8.10 (t，1Η)，7.98-7.94 (m，2H)， 7.89 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.89 (s, 3H)。C24H14F7N302之MS (El) : 510 (MH+) 〇 4-(4-{【3,5-雙（三氟甲基）苯基】胺基}呔啡_；1_基）_3_氣苯曱 酸甲酯。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 9.97 (s，1H)， 8.82 (s, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.93 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.90 (s 3H)。C24H14C1F6N302之MS (El): 526 (MH+)，氯同位素模 式。 實例2 4-(4-{[3-溴-5-(三氟甲基）苯基]胺基}吹这井_1_基）苯甲酸甲_
使4-(4-氣呔畊-1-基）苯甲酸甲酯（根據針對中間體2之程 序來製備）（120 mg，0.401 mmol)及3-溴-5-(三氣甲基）苯胺 (144 mg，0.602 mmol)懸浮於乙醇（4.〇 mL)中且將混合物在 158857.doc -76· 201217340 1 0 0 C下用微波輻照3 0分鐘。濃縮混合物並用極少量二氣 曱炫及二乙醚洗滌殘餘物以獲得呈黃色固體形式之4_(4_ {[3->臭- 5- (二既甲基）本基]胺基丨吹ρ井基）苯甲酸曱醋（up mg, 64%產率）。4 NMR (600 MHz, d6-DMSO) : δ 8.85 (d, • 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21-8.13 (m, 3H), 8.07 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 3.89 (d5 3H)。C23H15BrF3N302之MS (El) : 502 (MH+)，溴同位素模 式。 〇 以與上述化合物類似之方式合成以下化合物。 4-(4-{[3·甲基-5-(三氟甲基）苯基】胺基}呔畊-1-基）苯甲酸 甲酯。NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8.99 (d，1H)，8.27 (t, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.16 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H)，3.93 (s，3H)，2.47 (s，3H)。C24H18F3N302之MS (El): 438 (MH+)。 4-{4-丨(3-乙基苯基）胺基】呔畊-l-基}苯甲酸曱酯。1H ◎ NMR (600 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.31 (s, 1Η), 8.70 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.05 (t, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (dd, 4H), 7.29 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.65 (q, 2H)，1·24 (t, 3H)。C24H21N3〇2之MS (El) : 384 (MH+)。 4-(4-{[3-氣-5-(三氟甲基）苯基】胺基}呔畊-1-基）苯甲酸甲 酯。1H NMR (600 MHz，d6-DMSO) : δ 8.91 (d，1H)，8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21-8.12 (m, 3H), 8.05 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。 158857.doc • 77- 201217340 C23H15CIF3N3O2之MS (EI) : 458 (MH+)，氣同位素模式 4-(4-{[3-(二曱基胺基）苯基]胺基}呔啡基）笨甲酸甲 酯。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 9.15 (s，1H) g (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.03 (t, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.83 (d 1H)，7.76 (d，2H)，7.39-7.37 (m，2H)，7.17 (t，1H), 6.49_ 6.46 (m，1H)，3.92 (s，3H)，2.50 (s，6H)。C24H22N4〇2 之 Ms (El) : 399 (MH+)。 4-(4-{[3-(三氟甲基）苯基】胺基}吹》»井-1_基）苯曱酸甲酿。 lU NMR (600 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.03 (dd, 1H), 8.23 (dd 2H), 8.17 (d, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H)，3.89 (s，3H)。C23H16F3N302之MS (El) : 424 (MH+)。 4-(4-{[3-(4-甲基旅畊-1-基）-5-(三氟甲基）苯基]胺基}吹 畊-1-基）苯甲酸甲酯。]H NMR (600 MHz, A-DMSO) : δ 9.45 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.08 (t, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.86 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (m, 8H), 2.08 (s，3H)。C28H26F3N502之MS (El) : 522 (MH+)。 4-[4-({3-[(三氟曱基）氧基]苯基}胺基）呔啡_i_基】苯甲酸 甲酯。NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 9.02 (d, 1H)，8.29 (t, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.16 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (br-s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.94 (s，3H)。C23H16F3N302之 MS (El) : 440 (MH+)。 4-{4-[(3-溴苯基）胺基】呔畊-1-基}苯甲酸酯。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 8.98-B.96 (m, 1H), 8.26 (t, 1H), 158857.doc 78- 201217340 1H)，7机 2H)，3.92 濞同位素 8.22-8.20 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.99 (d, 7.87 (m, 2H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, (s, 3H)。C22H16BrN302之MS (El) : 434 (MH+)， 模式。 4-{4-[(3-氣苯基）胺基]呔畊-l-基}苯甲酸甲酯e ijj (400 MHz, dg-DMSO) ： δ 9.00-8.99 (m, 1H), 8.26 (t
Vt，1H)， 8.21 (d，2H)，8.15 (t，1H)，8.01-7.99 (m，2H)，7.88 (d, 2H)
7.73 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.94 (Sj 3H)/ C22H16C1N302之MS (El) : 390 (MH+)，氯同位素模式。 4-(4-{[3-(l-甲基乙基）苯基]胺基}呔畊-1-基）笨甲後f 酯。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 8.97 (d，1H)，8.25 (t, 1H), 8.21-8.16 (m, 3H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.97 (quint, 1H)，1.26 (d，6H)。C25H23N3〇2之MS (El) : 398 (MH+)。 4-(4-{[4-氣-3-(三氟甲基）苯基】胺基}呔畊-1-基）苯甲酸甲 酯。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8.92 (d，1H)，8·46 (s, 1H), 8.23 (m, 4H), 8.12 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.87 (d, 2H)，7.81 (d，1H)，3.93 (s，3H)。C23H15C1F3N302 之 MS (El) : 458 (MH+)，氯同位素模式。 4-(4-{[3-氟-5-(三氟甲基）苯基】胺基}呔畊-1-基）苯甲酸甲 酯。1HNMR(400 MHz，d6-DMSO):δ8·89(d，lH)，8.25-8.20 (m, 5H), 8.11 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.45 (d, 1H)，3.92 (s, 3H)。C23H15F4N3〇2 之 MS (El) : 442 158857.doc -79- 201217340 (MH+)。 4-(4·{【3-{[2-(二甲基胺基）乙基】氧基卜s_(三氟甲基）苯 基]胺基}呔畊-1-基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽。使用3[2兴二甲美 胺基）乙氧基]-5-(三氟甲基）苯胺鹽酸鹽（根據針對中間體$ 之程序製備之苯胺鹽酸鹽）。NMR (400 MHz d -DMSO) ： δ 9.61 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.18 (d; 2H), 8.09 (m, 3H), 8.00 (t5 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s5 3H), 2.68 (t5 2H), 2.21 (s, 6H) ^ C27H25F3N4〇3之MS (El) : 511 (MH+)。 4-[4-({3-[3·(二甲基胺基）丙基】(三氟甲基）苯基丨胺基） 呔啡-1·基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽。使用3_[3_(二甲基胺基）丙 基]-5-(二氟曱基）苯胺鹽酸鹽（根據針對中間體6之程序製備 之苯胺鹽酸鹽）。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 9.64 (s, 1H), 8.74 (d，J=8.13 Hz, 1H)，8.36 (s，1H), 8 24_8 14 (m, 3H), 8.09 (t, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.93 (d, lH)s 7.86 (d, J=7.97 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.62 (m, 3H)，2.42 (s, 6H), 1.88 (m, 2H)。C28H27F3N402之MS (El): 509 (MH+)。 4-{4-[(3 -氰基苯基）胺基】吹17井-1_基}苯甲酸甲醋e NMR (400 MHz, d^-DMSO) · δ 8.97 (d，1H) 8 39 (s \H) 8.2-8.20 (m，3H)，8.14 (m，3H)，7.99 (d，ih)，7.89 (d，2H)， 7.69 (m, 2H)，3.93 (s，3H)。C23H16N4〇22MS (EI) : 381 (MH+)。 4-(4-{[4·(甲基氧基）-3-(三氟甲基）笨基]胺基}呔畊基） 158857.doc •80· 201217340 苯甲酸甲酯。NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 9.45 (s， 1H), 8.66 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d3 1H), 8.14 (d, 2H), 8.06 (t, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.32 (d，1H)，3.91 (d，6H)。C24H18F3N3〇3 之 MS (El) : 454 - (MH+)。 4-(4-{[4-氟-3-(三氟甲基）苯基】胺基）呔畊基）苯甲酸甲 酯。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 9.00 (d，1H)，8.28 (m, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (d, 〇 2H), 7.68 (t, IH), 3.92 (s, 3H)。C23H15F4N302之MS (El): 442(MH+) 〇 4-{4-[(3-溴-5-甲基苯基）胺基】呔畊^―基}苯甲酸甲酯。 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 8.82 (d, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.05 (t, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (s，IH), 3.88 (s，3H)，2.32 (s，3H)。C23H18BrN302之 MS (El) : 448 (MH+)，溴同位素模式。 4-[4-({3-[(二甲基胺基）甲基]_5_(三氟甲基）苯基}胺基）呔 啫-1-基]苯甲酸甲酯》使用3_[(二甲基胺基）曱基]_5_(三氟 曱基）苯胺鹽酸鹽（根據針對中間體8之程序製備之苯胺鹽酸 鹽）。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 9.65 (s, 1H), 8.74 - (d，1H)，8·48 (s，1H)，8.26 (s, 1Η)，8.16 (d，2Η)，8.09 (t, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.86 (d5 2H), 7.30 (s, 1H), 3.93 (s’ 3H), 3.54 (s, 2H)，2 23 (s，6H)。C26H23F3N4〇2之 MS (El) : 481 (MH+)。 4-(4-{[3-(l，l-二f基乙基）苯基】胺基}呔畊“基）苯甲酸 158857.doc •81 · 201217340 甲 ia · H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 8.72 (d, 1H)，8.16 (d, 2H), 8.06 (t, 1H), 7.98-7.83 (m, 6H), 7.33 (t, 1H), 7.12
(d，1H)，3.92 (s，3H)，1.34 (s，9H)。C26H25N3〇2 之 MS (El) : 412 (MH+)。 3- [(4-{4-[(甲基氧基）羰基】苯基}呔畊基）胺基】_5_(三氟 甲基）苯甲酸甲酯。使用3-胺基_5_(三氟曱基）苯甲酸酯（根 據針對中間體9之程序 DMSO) ： δ 9.92 (s, 1Η), 8.97 (s, 1H)> 8.89 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.13 (t, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7抓7.85 (m, 3H)，3.94 (d，6H)e C25Hi8f3N3〇^ms (El) : 482 (MH+)。 4- [4-({3-[2-(二甲基胺基）乙基】_5_(三氟甲基）苯基}胺基） 呔畊-1-基]苯甲酸甲酯。使用3-[2-(二曱基胺基）乙基]_5_ (一氟曱基）本胺鹽酸鹽（根據針對中間體之程序來製 備）。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) ·· δ 9·56 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 3H), 8.04 (t, 1H), 7.94 (t，1H)，7.86 (d，1H)，7.80 (d，2H)，7.23 (s, ih), 3.88 (s, 3H)，2.81 (t，2H), 2.65-2.60 (m，2H)，2.23 (s, 6H)。 C27H25F3N402之MS (El) : 495 (MH+)。 4-(4-{[3-(1-甲基六氫吼咬_4_基）_5_(三氟甲基）苯基】胺 基}呔畊-1-基）苯甲酸甲酯。使用3_(1_曱基六氫吡啶_4_基）_ 5-(三氟曱基）苯胺鹽酸鹽（根據針對中間體u之程序製備之 笨胺鹽酸鹽）。iH NMR (400 MHz，d6-DMS〇) : δ 9 66 (s 1H)，8.76 (d，1H)，8.41 (s，1Η), 8·26 (s，1H)，8 i7 ⑷扭）’ 158857.doc • 82 - 201217340 8.07 (t, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)，3.08 (br s, 2H), 2.71 (m，1H)，2.39 (m，5H)，1.82 (m，4H)。C29H27F3N402之MS (El) : 521 (MH+)。 實例3 4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}呔畊基）苯甲酸及4_ (4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基】胺基丨呔畊^基兴^仏嗎啉_4_ 基乙基）苯甲醢胺甲酸鹽
4-(4-{[3,5-雙（三氟f基）苯基]胺基}呔畊基）苯甲酸： 將（4《[3,5-雙（二氟曱基）苯基]胺基基）苯曱酸甲 〇 酯（根據針對實例1之程序來製備）（1.5 g, 3.053 mol)存於曱 醇（3〇 mL)及4 N氫氧化鈉水溶液（33 mL)中之溶液在回流 下加熱2 h。在冷卻至室溫後，在真空中移除揮發性物 質使殘餘物溶於水中並用二乙醚洗滌（2X)。酸化水性層 且收集所侍沉澱並在真空下乾燥以獲得呈固體形式之4_(心 {[3’5雙（二氟甲基）苯基]胺基}呔畊-1-基）苯甲酸（1.4 g, 96%Μ.ψ) 〇 η NMR (400MHz, d6-DMSO) ； δ 10.0 (s, 1H), 8-86 (s5 2H), 8.75 (d, 1H), 8.16 (m5 2H), 8.02 (t5 1H), 7.96 (m> 1H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (s, iH)5 7.56 (m, 1H) 〇 158857.doc -83 - 201217340 C23H13F6N3〇2之MS (EI) : 478 (MH+)。 4-(4-[3,5-雙（三氟曱基）苯基】胺基}呔畊基）n(2嗎啉_ 4-基乙基）苯甲醢胺甲睃鹽：向存於N，N_二甲基乙醯胺（〇.3 mL)中之4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}呔喷_丨基）苯 甲酸（30 mg，0.063 mmol)及六氟磷酸〇_(7-氮雜苯并三唑小 基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鑌鹽（HATU) (24 mg，0.063 mmol) 中添加一異丙基乙基胺（0.025 mL，0· 144 mmol)及4-(2-胺基 乙基）嗎琳（0.009 mL，0.069 mmol)並將混合物在室溫下授 拌3 h，且隨後藉由製備型HPLC純化以提供呈淺黃色固體 形式之4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}呔__1_基）_；^_ (2-嗎琳-4-基乙基）苯曱醯胺甲酸鹽（23 mg, 0.036 mmol， 57%產率）。NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 9.90 (s, 1H)， 8.78 (s, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.10 -8.04 (m, 1H), 8.01 -7.93 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.77 -7.72 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 3.53 (t, 4H), 3.39 (q, 2H), 2.44 (q, 2H), 2.42 -2.36 (m，4H)。C29H25F6N502之MS (EI) : 590 (MH+)。 實例4 4-(4-{[3-{【2-(二甲基胺基）乙基]胺基卜5_(三氟甲基）苯基】胺 基}呔畊-1-基）苯甲酸甲酯 158857.doc •84· 201217340
N_[2_(二曱基胺基）乙基]-5-(三氟甲基）苯-1,3-二胺鹽酸 鹽：在恆定攪拌下向[3-胺基-5-(三氟甲基）苯基]胺基曱酸 第三丁基酯（400 mg，1.45 mmol)存於乙腈（2〇 mL)中之溶液 中添加碳酸鉋（1.42 g，4_34 mmol)及2-(二甲基胺基）氯乙烷 鹽酸鹽（313 mg，2.17 mmol)。將所得混合物在l〇〇°c下加熱 15 h且隨後經石夕藻土塾過滤。蒸發濾液以獲得殘餘物。進 行石夕膠管柱層析（二氣甲烧：甲醇=1〇:1，在二氣曱烧：甲醇 =4:1中Rf=〇.3)獲得溶於甲醇（10 mL)中之褐色油。謹慎地 逐滴添加存於二乙縫（4.8 mL，9.44 mmol)中之2 Μ鹽酸。將 混合物在室溫下攪拌15 h且隨後濃縮以獲得呈淺黃色固體 形式之N-[2-(二甲基胺基）乙基]-5-(三氟甲基）笨-1,3 -二胺 鹽酸鹽（134 mg, 0.473 mmol，3 3 %產率）。 4-(4-{[3-{[2-(二甲基胺基）乙基】胺基丨-5-(三氟甲基）苯基】 胺基}呔畊-1-基）苯甲酸甲酯：使4-(4-氯呔啡-1-基）苯曱酸 甲酯（根據針對中間體2之程序來製備）(65 mg，0.167 mmol) 及N-[2-(二甲基胺基）乙基]-5-(三氟甲基）未-1，3-二胺鹽酸 158857.doc • 85- 201217340 鹽（79 mg，0.328 mmol)懸浮於乙醇（2.0 mL)中且將混合物 在l〇〇°C下用微波輻照20分鐘。濃縮混合物且隨後藉由石夕 膠管柱層析來純化（用己炫：乙酸乙醋=3:1洗脫，在己烧：乙 酸乙酯=3:1中Rf=0.1)以獲得粗產物，將其用極少量二氣 曱烷及二乙醚洗滌以提供呈無色固體形式之4-(4-丨[3-丨|；2·· (二甲基胺基）乙基]胺基}-5-(三氟曱基）苯基]胺基丨呔喷^一
基）苯甲酸甲酯（20 mg，0.043 mmol，20%產率）。NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 9.38 〇，1H)，8.71 (d，1H)，8.16 (d，2H)，8.07 (t，1H)，7_97 (t，1H)，7.90 (d，1H)，7.85 (d 2H)，7.60 (d，2H)，6.60 (NH，s，1H)，6.05 (NH, br s, lH) 3.93 (s，3H)，3.21 (s，2H), 2_58 (s，2H)，2.28 (s, 6H)。’ C27H26F3N502之 MS (El) : 510 (MH+) 〇 實例5 4-(4-{[3-乙基-5-(三氟甲基）苯基]胺基丨呔畊^·基）苯曱酸甲輯
4-(4·{[3-(三氟曱基）-5-乙烯基苯基】胺基}呔呼q基）苯
酸甲酿：在氣氣氛下使4-(4-{[3-漠(三氟甲基）笨基]I 基}吹畊-1 -基）苯甲酸曱酯（根據針對眚存丨 對貫例2之程序來製 158857.doc -86- 201217340 備）（120 mg，0.238 mmol)、三丁基（乙烯基）錫（〇.138 mL， 0.476mmol)、Pd2(dba)3 (10.8 mg，0.0119 mmol)、Xantphos (27.5 mg，0.0476 mmol)及三乙基胺（0.1 mL, 0.714 mmol)懸 浮於甲苯（5 mL)中，且將混合物在密封管中於8〇°c下搜拌 ， 過夜。在冷卻至室溫後，經矽藻土墊過濾混合物並濃縮據 . 液。將殘餘物與1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-稀（0.106 mL，0_714 mmol)及碘在二氯曱烷（〇·ι μ ; 0.714 mmol)中一 起攪拌1 h。移除揮發性物質且藉由管柱層析純化殘餘物 Ο (用乙酸乙酯：己烧=1:4至1:2洗脫）以獲得呈黃色固體形式之 4-(4-{[3-(三氟曱基）-5-乙烯基笨基]胺基}呔畊-1_基）苯甲酸 曱酯（43 mg， 40% 產率）。士 NMR (400 MHz, CDCI3+CD3OD) . δ 8.57 (d, 1H), 8.23 (m, 3H), 8.04 (m 1H), 7.93 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.82 (q, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.40 (d, 1H)，3.99 (s，3H)。 4-(4-{【3-乙基-5-(三氟甲基）苯基】胺基}呔畊基】苯甲酸 甲酯：將4-(4-{[3-(三氟曱基）-5-乙烯基苯基]胺基}呔畊 〇 基）苯甲酸曱酯（4〇 mg，0.089 mmol)與 10% C載Pd (4 mg)存 於甲醇（10 mL)申之混合物在氫（45 psi)下攪拌2 h。經石夕藻 土墊過濾反應混合物且蒸發濾液。藉由管柱層析純化殘餘 物（用二氯曱烷：甲醇=20:1洗脫）以獲得呈無色固體形式之 4-(4-{[3 -乙基-5-(二氟甲基）苯基]胺基丨吠啡基）苯甲酸甲 酯（40mg，99%，0.0886 mmol)。1HNMR(400 MHz，d6-DMSO)： δ 9.58 (s, 1Η), 8.72 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (m，3H), 8.09 (t, 1H)，7.98 (t，1H), 7.91 (d，1H)，7.85 (d 158857.doc -87 - 201217340 2H)，7.24 (s，1H)，3.92 (s，3H)，2.75 (q，2H), ι·26 (t，3H)。 C25H2〇F3N302之MS (El) : 452 (MH+)。 實例6 N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-4-(3-甲基-1H-吲唑基）呔吩· 1-胺
1-[4-(4-{[3,5-雙（三氣甲基）苯基】胺基}吹畊]基氟苯 基]乙酮·使N-[3,5-雙（二氟曱基）苯基]_4_氣呔畊_丨_胺（根 據針對中間體1之程序來製備）（15〇 mg, 〇 383 mmQl)、 氟-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧雜硼戊環_2_基）苯基]乙酮 (根據針對中間體4之程序來製備）（151 mg, 〇 574 mm〇1)、 Pd(dppf)2Cl2 二氣曱烷加成物（31 mg, 〇〇383 mm〇1)及磷酸 三鉀（243 mg，1.15 mmol)懸浮於！，4_二噁烷（4 mL)及水（〇 4 mL)中且將混合物在110艽下用微波輻照2〇分鐘。用】1^氫 氧化鈉水/谷液（10 mL)處理混合物且用乙酸乙酯（2〇 mL)萃 取。用1 N氫氧化鈉水溶液洗滌有機層（2χΐ〇 ,乾燥並 \5S857.doc -88- 201217340 濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物（用乙酸乙酯：己烧=1:4洗 脫）以獲得呈象牙色固體形式之1-[4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基） 本基]胺基}·^11 井-1-基）_2 -氟苯基]乙_(135 mg, 71%產率）。 ^ NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.99 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.72 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.72 (m，3H)，2.68 (d, 3H)。 N-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】·4_(3-甲基_ιη·〇弓丨咕基）吹 畊-1·胺：使l-[4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基丨呔畊^-基）-2-既本基]乙_(!3〇 mg，0.263 mmol)及水合肼（0.13 mL，2.63 mmol)溶於1，4-二°惡院（1〇 mL)中。將混合物在回
流下加熱過夜且隨後冷卻至室溫。用乙酸乙酯及水萃取混 合物。洗滌有機層’經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由管柱層析 純化殘餘物（用乙酸乙酯：己烷=1:2洗脫）以獲得呈象牙色固 體形式之N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_4_(3_曱基-1H-吲唑_6_ 基）吹哜-卜胺（32 mg，0.065 mmol，25%產率）。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 12.86 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.72 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H)，7.73 (d, 2H)，7.38 (d，1H)，2.54 (s，3H)。C24H15F6N5之 MS (El) : 488 (MH+) » 以與上述化合物類似之方式合成以下化合物。 4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基）-N_【3,5_雙（三氟甲基）苯基】呔 呼-1-胺。C23H14F6N6iMS (EI) : 489 (MH+)。 N-[3,5-雙（三氟曱基）苯基】_4_(3_乙基_1H_吲唑_6基）呔 畊-1-胺。使用1·[2·氟-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼戊 158857.doc •89- 201217340 環-2-基）苯基]丙烧·i，（㈣㈣中間體13之程序 備）。巾NMR (400 MHz，心七纖⑺：s 9 % (s，吼n 8.81 (m, 2H), 8.71 (d, 1Η), 8.12-8.10 (m5 ιΗ), 8.〇〇.8.98 (m, 2Η), 7.92 (d, 1Η), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 3>〇1 (q，2H)，1.38 (t，3H)。C25H17F6N5之MS (El) : 502 (MH+)。 實例7 4-(4-{[3-{[3-(二甲基胺基）丙基]胺基}_5_(三瓦甲基）苯基】胺 基}吹畊-1-基）苯甲酸甲酯 o2n
Bo〇2〇/DMAP nh2 H2-Pd/C
NHBoc
I HCI
TEA, CH2CI2
Cs2C〇3/CH3CN
EtOH 存於醚申之2MHC1 Me OH
[3-硝基-S-(三氟甲基）苯基]胺基甲酸第三丁基酯：在 下向3-胺基-5-石肖基三氟甲苯（300 mg，1.46 mmol)存於二氣 甲烷（10 mL)中之溶液中添加三乙基胺（0.2 ml, 1.46 mmol) 及4-(二甲基胺基比咬（178 mg, 1·46 mmol)。以多個小份 將二碳酸二第三丁基酯（476 mg, 2· 183 mmol)添加至溶液 中。將所得溶液攪拌1 5 h，用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽 158857.doc -90- 201217340 水洗務’經硫酸鎂乾燥且蒸發以獲得殘餘物。進行矽膠管 柱層析（用己烧：乙酸乙醋=2:1洗脫，在己烧：乙酸乙酯=2:1 中Rf-0.6)獲得呈黃色油形式之[3_硝基_5•(三氟甲基）苯基] 胺基甲酸第三丁基醋（430 mg，1.404 mmol, 97%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8.45 (s, 1H)，8.27 (s，1H)，7.79 (s，1Η)，1.48 (s，9Η)。 [3_(二甲基胺基）丙基】[3-硝基-5-(三氟甲基]苯基]胺基甲 睃第三丁基酯：在攪拌下向[3-硝基_5_(三氟曱基）苯基]胺 基曱酸第三丁基酯（426 mg，1.391 mmol)存於乙腈（1〇 mL) 中之溶液中添加碳酸铯（1.37 g，4.201 mmol)及3-二甲基胺 基丙基氣鹽酸鹽（330 mg，2.087 mmol)。將所得混合物在 l〇〇°C下加熱4 h。經矽藻土墊過濾混合物且蒸發濾液。對 殘餘物進行矽膠管柱層析（用二氣甲烷：曱醇： 脫，在二氣甲烷：曱醇=4:1中Rf=0.3)獲得呈紅色油形式之 [3-(二甲基胺基）丙基][3-硝基-5-(三氟曱基）苯基]胺基甲酸 第三丁基酯（121 mg，0.309 mmol, 22%產率）。NMR (400 MHz, CDCls) ： δ 8.39 (s, 1Η), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.80 (t，2H)，2.31 (t，2H)，1.80 (q，2H)，1.49 (s，9H)。 [3-胺基-5-(三氟甲基）苯基】[3-(二甲基胺基）丙基】胺基曱 酸第三丁基酯：將[3-(二甲基胺基）丙基][3-硝基_5_(三氟甲 基）苯基]胺基曱酸第三丁基酯（117 mg，0.299 mmol)與1〇% C載Pd (12 mg)存於曱醇（10 mL)中之混合物在氫（6〇 psi)下 攪拌2 h。經矽藻土墊過濾反應混合物並蒸發渡液以獲得 呈褐色油形式之[3-胺基-5-(三氟曱基）苯基][3 _(二甲基胺 158857.doc -91- 201217340 基）丙基]胺基甲酸第三丁基酯（105 mg，97%產率）。ijj NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 6.82 (s, 1Η), 6.72 (S} 1H), 6.69 (s5 1H), 3.90 (-NH2, bt-s, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1_73 (q，2H), 1.44 (s，9H)。 [3-胺基-5-(三氟曱基）苯基][3_(二甲基胺基）丙基]胺基曱 酸第三丁基酯鹽酸鹽：向[3-胺基_5-(三氟曱基）苯基][3_(二 曱基胺基）丙基]胺基甲酸第三丁基酯（1〇4 mg，〇 287 mmQl) 存於甲醇（3 mL)中之溶液令逐滴添加存於二乙醚中之2 M 鹽酸（0.29 mL，0.5 76 mmol)。將混合物在室溫下攪拌i 隨後將其蒸發以獲得呈淺黃色油性固體形式之[3_胺基_5_ (二氟甲基）苯基][3-(二曱基胺基）丙基]胺基甲酸第三丁基 酯鹽酸鹽（mmg，定量產率）。 4_(4-{丨3-{(第三丁氧基羰基）[3_(二甲基胺基）丙基】胺基}_ 三氟甲基）苯基】胺基}呔畊-1-基）苯甲酸曱酯：使[3_胺 基-5-(三氟甲基）苯基][3_(二甲基胺基）丙基]胺基曱酸第三 丁基酯鹽酸鹽（120 mg，0.302 mmol)及4-(4-氯呔畊_1_基）苯 甲酸甲酯（根據針對中間體2之程序來製備）（6〇 mg，〇.2〇ι m〇l) 孚於乙醇（2 .〇 mL)中且將混合物在} 〇〇。〇下用微波 輻照20分鐘。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物 (二氣甲烷：甲醇=6:1至3:1)以獲得呈褐色油形式之4_(4_{[3_ {(第三丁氧基羰基）[3-(二甲基胺基）丙基]胺基}-5-(三氟甲 基）苯基]胺基}吹3井-1·基）苯甲酸甲酯（50 mg，0.080 _〇1， 4〇%產率）。lH NMR (柳 MHz, CDC13): δ 8.19 (d，2H), 7.77-7.66 (m, 8H), 6.51 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 158857.doc -92· 201217340 2.44 (t，2H)，2.27 (d，6H)，1.79 (q，2H)，1.44 (s，9H)。 4-(4-{[3_{[3-(二甲基胺基）丙基]胺基}_5_(三氟甲基）苯 基】胺基}呔啡-1-基）苯甲酸甲酯：向4_(4_{[3{(第三丁氧基 羰基）[3-(二甲基胺基）丙基]胺基卜5-(三氟甲基）苯基]胺基} • 吹畊-1-基）苯曱酸甲酯（45 mg，0.072 mmol)存於甲醇mL) 中之溶液中逐滴添加存於二乙醚中之2 Μ鹽酸（0.072 mL， 0.144 mmoip將混合物在室溫下攪拌15 h且隨後將其蒸發 以獲得產物，將其用極少量二氣曱烷及二乙醚洗滌以提供 〇 呈褐色固體形式之4-(4-{[3-{[3-(二曱基胺基）丙基]胺基卜 5-(三氟甲基）苯基]胺基}呔畊-丨·基）苯曱酸甲酯（2〇 mg， 0.036 mmol, 50%產率）。NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 9.28 (d，1Η)，8.23 (t，1Η)，8.17 (d，3Η)，7.94 (d，1Η)，7.81 (d, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17-3.11
(m，4H)，2.68 (d, 6H)，1.95 (q，2H)。C28H28F3N502之MS (El) : 524 (MH+)。 實例8 〇 4-(lH-l，2,3-苯并三唑-6_基）_〜[3,5-雙（三氟甲基）苯基]呔 啡-1-胺 158857.doc -93- 201217340
6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環-2_基）-1-三苯甲 基-1H-苯并三唑：使6_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊 環-2-基）-lH-苯并三唑（250 mg, 1_〇2 mmol)及三苯氯甲炫 (425 mg, 1.53 mmol)溶於乙腈（1〇 mL)中且添加三乙基胺 (0.435 mL，3.06 mmol)。將混合物攪拌過夜且過濾所得沉 殿’用己烧洗務並在真空中乾燥以獲得呈象牙色固體形式 環-2-基）-1-三苯甲 H NMR (400 MHz, 7.33 (m, 9H), 7.17 之6-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2·二氧雜硼戊 基-1H-苯并三坐（438 mg，88%產率1 CDC13) : δ 8.57 (s，1H)，7.50 (d，1H) (m, 6H)，6.38 (d，1H), 1.34 (s，12H)。 W雙(三氣甲基)苯基】邻-三笨甲基_ih苯并三嗤_ 6_基）切-1胺：使N-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]冬氯七井小 胺（根據針對中間體丄之程序來製備）（ι〇〇 "Η 158857.doc -94- 201217340 mmol)、6-(4,4,5,5-四曱基 _l,3,2-二氧雜硼戊環-2-基）-1-三 本曱基-1H-苯并三 〇坐（185 mg，0.379 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 二氯曱烷加成物（20 mg，0.0245 mmol)及磷酸三鉀（105 mg， 〇_494 mmol)懸浮於μ-二噁烷（4 mL)及水（0.4 mL)中，且 . 將混合物在11〇£>C下用微波輻照20分鐘。用1 N氫氧化鈉水 溶液（10 mL)處理混合物且用乙酸乙酯萃取。用1 N氫氧化 納水溶液洗滌有機層（2x10 mL)，乾燥並濃縮。藉由管柱 層析純化殘餘物（用乙酸乙酯：己炫=丨：4洗脫）以獲得呈無色 〇 固體形式之N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_4_(ι_三苯甲基_出_ 苯并三唑-6-基）呔畔胺（14〇 mg，77%產率）。lH nmr (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.95 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.71 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 9H), 7.15 (m, 6H), 6.64 (d, 1H)。 4-(lH-l，2,3-苯并三唾_6d_n_[35Kz氟曱基）苯基】 呔啩-1-胺：使N-[3,5-雙（三氟曱基）苯基三苯甲基_ 1H-苯并二嗤-6-基）吹胺（14〇 mg，〇 195 mm〇1)溶於甲 酵（10 mL)中並將存於二乙醚中之2 M鹽酸（1 $叫添加至 溶液中。將混合物㈣i h並濃縮。藉由管柱層析純化殘 餘物（用二氣甲烷：曱醇=9:1洗脫）以獲得呈無色固體形式之 4-(1Η-1，2,3-苯并三唾·6_基）例3,5_雙（三氟曱基）苯基]吹 呼-1_胺（70 mg’ 〇·147 _〇!，76%產率）。咕 nmr (4〇〇 MHz, d6-DMSO) : δ 9.97 (s, lH)j 8.83 (s, 2H), 8.72 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (m5 2H), 7.95 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 158857.doc -95- 201217340 7.65 (s, 1H)。C22H12F6N6之MS (EI) : 475 (MH+)。 實例9 N-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]-4_(i，3_二氫比洛并[3,4_c】 *比咬-2-基）吹呼-1-胺
使N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-4-氣呔p井-1-胺（根據針對中 間體1之程序來製備）（80 mg, 0.204 mmol)、2,3-二氫-1H-比 咯并[3,4-(：]°比11定鹽酸鹽（16〇111£，1.02 111111〇1)及碳酸鉀（141 mg，1.02 mmol)懸浮於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（1.〇 mL)中且將混 合物在90°C下用微波輻照5 h。藉由矽膠管柱層析純化混 合物（用乙酸乙酯：二氯甲烷=1:1洗脫）以獲得產物。用極少 量一氣曱烧及己烧洗蘇產物以提供呈黃色固體形式之N_ [3,5-雙（二既甲基）苯基]_4_(1，3-二氫_21^-'1比洛并[3,4-(：]0比 B定-2-基）吹畊-1-胺（8 mg, 0 0168 mmol，8%產率）。4 NMR (600 MHz, d6-DMSO) : δ 9.56 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (s, 2H)，8.54 (m，3H)，8.08 (t，1H), 8.02 (t, 1H)，7.57 (s，1H)， 7.50 (d，1H)，5.25 (d，4H)。C23H15F6N5 之 MS (EI): 476 (MH+)。 實例10 二氟乙酸Ν-{3-[3·(二甲基胺基）丙基】_5_(三氟曱基）苯基卜 158857.doc -96- 201217340
4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基）呔畊-1-胺鹽
1-(4-溴-2-氟苯基）乙酮腙··使1-(4-溴-2-氟苯基）乙酮（根 據針對中間體4之程序來製備）（467 mg, 2.15 mmol)溶於乙 醇（5 mL)中並用肼（0.168 mL, 2.79 mmol)在回流下處理8 h。然後濃縮反應混合物並藉由矽膠層析來純化（用己烷：乙 酸乙酯=4:1洗脫）以獲得呈黃色無色固體形式之1-(4-溴-2-氟苯基）乙酮腙（420 mg，84%產率）。4 NMR (400 MHz， CDC13) ： δ 7.39 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 5.41(br s, 2H), 2.10 (d，3H)。 6-溴-3-甲基-1H-吲唑：使1-(4-溴-2-氟苯基）乙酮腙（420 158857.doc -97- 201217340 mg，1.817 mmol)溶於乙二醇（5 mL)中並在165〇c下加熱6 h，之後將冷卻之反應混合物傾倒至水（15瓜“中。使用少 里飽和碳酸氫鈉水溶液來中和水性混合物以提供淺黃色沉 澱。過濾固體，用水洗滌並乾燥以提供呈淺黃色固體形式 之6-溴-3-曱基-1H-吲唑（330 mg，86°/。產率）。4 NMR (400 MHz, CDCI3) ： δ 9.94 (br ss 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.23 (d，1H)，2.62 (s，3H)。 6-溴-3-甲基_iH_吲唑·i•甲酸第三丁基酯：在下向6_ 溴-3-甲基-1H-吲唑（330 mg，1.56 mmol)存於二氯甲烷（15 mL)中之溶液中添加三乙基胺（〇67 mL，4_68 mmol)、二碳 ^一第二丁基酿（443 mg，2.03 mmol)及4-(二甲基胺基）〇比 咬（19 mg，0.156 mmol)。將所得溶液攪拌3 h並用水洗滌反 應混合物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純 化殘餘物（用乙酸乙酯：己烧=1:6洗脫）以獲得呈淺粉色固體 形式之6-溴-3-曱基-1H-吲唑-1-曱酸第三丁基酯（366 mg， 75%產率）。NMR (400 MHz, CDC13): δ 8·31 (s，1H)， 7.46 (d，】Η)，7·37 (d，1Η)，2.54 (s，3Η)，1.60 (s，9Η)。 3-曱基-6-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧雜硼戊環-2-基）111- 吲咬-1·甲酸第三丁基酯：使6·溴_3_曱基_1Η_吲唑-丨_甲酸 第二丁基醋（360 mg, 1.157 mmol)、雙（頻那醇合）二爛（150 mg，1·73 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 二氯甲烷加成物（94 mg， 0.1157 mmol)及乙酸卸（340 mg, 3.471 mmol)懸浮於 ι，4-二 噁烧（15 mL)中。將混合物在80°C下攪拌過夜且隨後冷卻 至室溫。用乙酸乙酯稀釋混合物，經矽藻土墊過滤並濃縮 158857.doc -98 - 201217340 濾、液。藉由管柱層析純化殘餘物（用乙酸乙酯：己烷=1:6洗 脫）以獲得呈無色固體形式之3-曱基-6-(4,4,5,5-四曱基-U，2-二氧雜硼戊環-2-基）-1Η-吲唑-1-甲酸第三丁基酯（28〇 mg, 67。/。產率）。iH nmR (400 MHz，CDC13) : δ 8.62 (s， 1Η), 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.73 (s, 9H), • 1.36 (s，12H)。 6-(4-氣吹啡-i_基）_3_甲基_1H-吲唑甲睃第三丁基酯： 使 1，4-一 氯0太 **井（150 mg，0_753 mmol)、3-甲基-6-(4,4,5,5- ¢) 四曱基-1,3,2 - 一乳雜侧戍環-2-基）-1Η-0弓丨嗤-1-甲酸第三丁 基醋（270 mg，0.753 mmol)、Pd(dppf)2Cl2二氯甲烷加成物 (61 mg，0.0753 mmol)及磷酸三鉀（479 mg，2.259 mmol)懸 浮於1，4-二°惡烧（1〇 mL)及水（1.0 mL)中且將混合物在1 i〇°c 下用微波輻照20分鐘。用1 N氫氧化納水溶液（1 〇 mL)處理 展合物且用乙酸乙S旨萃取。用1 N氫氧化納水溶液洗滌有 機層（2x10 mL) ’經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱 層析純化殘餘物（用乙酸乙酯：己烧=1:2洗脫）以獲得呈|色 〇 '… 固體形式之6-(4 -氯0太_-1-基）-3 -甲基-1 H-°弓丨嗤-1-甲酸第三 丁基酯（146 mg, 48% 產率）。^ NMR (400 MHz, d6- • DMSO) ： δ 8.43 (d, 1Η), 8.37 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.17 (t, 1H)，8.09 (d，2H)，7.71 (d，1H)，2.62 (s，3H)，1.59 (s, 9H)。 6-[4-({3-[3-(二甲基胺基）丙基】-5-(三氟甲基）苯基}胺基） 呔啡-1-基]-3-甲基-1H-吲唑-1·甲睃第三丁基酯：使6·(4_氯 呔畊-1-基）-3-甲基-1Η-吲唑-1-甲酸第三丁基酯（138 mg， 0_349 mmol)及3-[3-(二甲基胺基）丙基]-5-(三氟曱基）苯胺 158857.doc -99- 201217340 鹽酸鹽（根據針對中間艚6之鋥庠制m 间骽6之权序製備之苯胺鹽酸鹽）（148 叫’⑴似麵叫懸浮於乙醇㈣叫中且將混合物幻峨 下用微波韓照30分鐘。濃縮混合物且藉由管柱層析來純化 (用二氯甲烧：甲醇=1:9至1:5洗脫）以獲得呈無色固體形式之 6-[4-({3-[3-(二曱基胺基）丙基]_5_(三氟曱基）苯基丨胺基）呔 畊-1-基]-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁基酯(31 mg，15%產 率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 8.47 (m, 2H)，814 (s， 1H), 7.96 (m, 3H), 7.88 (t, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.64 (m, 5H), 2.43 (s, 6H), 1.96 (t，2H)，1.60 (s, 9H)。 二氟乙酸N-{3-[3-(二甲基胺基）丙基]_5_(三i甲基）苯 基}-4-(3-曱基-1H-吲唑-6-基）吹畊-1-胺鹽：向6-[4-({3-[3- (二甲基胺基）丙基]-5-(三氟曱基）苯基}胺基）吹畊-丨-基]—% 曱基-1H-0引唾-1 -甲酸第三丁基酯（3 1 mg，〇.〇5 12 mmol)存 於二氣甲烷（5 mL)中之溶液中謹慎地添加三氟乙酸（〇 5 mL)。將混合物在l〇〇°c下用微波輻照30分鐘。濃縮混合物 且用極少量二乙醚洗滌以提供呈黃色固體形式之三氟乙酸 N-{3-[3-(二甲基胺基）丙基]-5-(三敗甲基）苯基}-4-(3 -甲基_ 1H-吲唑-6-基）呔啡-1-胺鹽（20 mg, 0.0396 mmol, 84%產 率）。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 9,61 (s，1H)，8.79 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.70 (m, 8H), 2.61 (s, 3H), 2.02 (m, 2H)。C28H27F3N6之 MS (El): 505 (MH+)。 158857.doc -100- 201217340 實例11 N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-4-{3-[(甲基胺基）甲基]-1H-吲 唾-6 -基}吹p井-1 -胺
6-溴-3-甲酿基-1H·吲唑-1-甲酸第三丁基酯：在0°C下向 6-溴-1H-吲唑-3-甲醛（500 mg, 2.22 mmol)存於二氯甲烷 (125 mL)中之溶液中添加三乙基胺（0.34 mL，2.44 mmol)、 二碳酸二第三丁基酯（970 mg, 4_444 mmol)及4-(二甲基胺 基）°比唆（27 mg，0.222 mmol)。使混合物缓慢升溫至室溫並 用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。 藉由矽膠管柱層析純化粗材料（用己烷：乙酸乙酯=3:1洗 脫，在己烷：乙酸乙酯=2:1中Rf=0.7)以獲得呈無色固體形 式之6-溴-3-甲醯基-1H-吲唑-1-曱酸第三丁基酯（746 mg, 158857.doc -101 - 201217340 2.294 mmol，990/。產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) : δ 10.30 (s，1H), 8.42 (s，1H)，8.18 (d, 1H)，7.57 (d，1H), 1.76 (s, 9H)，1.52 (s，12H)。 3-甲醯基-6-(4,4,5，S·四甲基-l，3,2-二氧雜硼戊環_2_基）_ 1H-吲唑-1-甲酸第三丁基酯：使6_溴_3_曱醯基_1H•吲唑卜 甲酸第二丁基酯（745 mg, 2.:294 mmol)、雙（頻那醇合）二爛 (874 mg，3·441 mm〇l)、Pd(dPPf)2Cl2二氯甲烷加成物（187 mg，0.229 mmol)及乙酸鉀（675 mg，6.874 mm〇1)懸浮於 M_ 二噁烷（50 mL)中。將混合物在80。(：下攪拌過夜且隨後冷 卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋混合物，經矽藻土墊過濾並濃 縮溏液。藉由管柱層析純化殘餘物（己烧：乙酸乙醋:1 , 在己烷：乙酸乙酯=3:1中Rf=〇.4)以獲得呈無色發泡體形式 之3 -曱醯基-6-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼戊環_2_基）_ lH-i 唾-1-甲酸第三 丁基酯（687 mg，！ 846 mm〇1，8〇%產 率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 10.37 (s, 1H), 8.67 (s, 1Η), 8.29 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 1.77 (s, 9H), 1.37 (Sj 12H)。 6-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基丨呔畊基）_1Η_5丨唑· 3-曱醛：使Ν-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_4_氣呔畊胺（根據 針對中間體1之程序來製備）（501 mg，1.279 mmol)、3-曱醯 基-6-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼戊環_2_基）-1Η-吲唑_ 卜曱酸第三 丁基酯（476 mg, 1.279 mmol)、Pd(dppf)2Cl2: 氣甲烷加成物（104 mg, 0.128 mmol)及磷酸三鉀（814 mg， 3.836 mmol)懸浮於1,4-二噁烷（4 mL)及水（0.4 mL)中且將 158857.doc -102- 201217340 混合物在110°c下用微波輻照20分鐘。用1 N氫氧化鈉水溶 液（10 mL)處理混合物且用乙酸乙酯萃取。用1 ^^氫氧化納 水溶液洗滌有機層（2χ 10 mL)，經硫酸鎂乾燥，過滤並濃 縮。藉由管柱層析純化殘餘物（用己烷：乙酸乙酯=3:1洗脫） 以獲得呈無色發泡體形式之6-(4-{[3,5-雙（三氣曱基）苯基] , 胺基卜太11 井-I-基）-1Η-β 引0坐-3 -曱醒^(108 mg, 0.215 mmol 17%產率）。咕 NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.21 (s，1H)， 8.46 (s, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.98-7.80 (m, 〇 4H)，7.53-7.40 (m，2H)。 N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-4-{3-[(甲基胺基）甲基 唑-6-基}呔啼-1-胺：向6-(4-{[3,5-雙（三氟曱基）苯基]胺基} 0太p井-1-基）-1Η-0弓丨0坐-3-甲經^(70 mg，0.140 mmol)存於甲醇 (1 mL)中之溶液中添加曱基胺（2 Μ，存於四氫咬喃中；2 mL)、氣基棚氫化納（1〇 mg，0.150 mmol)及冰乙酸（2滴）。 密封容器且將其加熱至45°C達2天。在反應完成後，移除 溶劑。藉由管柱層析來純化粗混合物（用二氣曱烷：曱醇 〇 =4:1洗脫）以獲得呈無色發泡體形式之N-[3,5-雙（三氟曱基） 苯基]-4-{3-[(甲基胺基）曱基]-1H-吲唑-6-基}呔_-1-胺（2〇 mg, 0.039 mmol, 39%產率）。4 NMR (400 MHz，d6_ DMSO) : δ 13.57 (s，1H), 10.08 (s，1H)，8·99 (s，2H)，8.86 (d, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H)，7.61 (d, 1H)，4.59 (s，2H)，2.74 (s，3H)。 C25H18F6N6之MS (El) : 517 (MH+)。 實例12 158857.doc -103- 201217340 4-[4-(4-{【3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基丨呔畊基）苯基】_2 4_ 二氫-3H-1,2,4-三唑-3·酮
使 4-(4-溴苯基）-2,4_ 二氫 三唑 _3_酮（13〇 mg， 0.54 mmol)、雙（頻那醇合）二硼（15〇 mg，〇 59 mm〇1)、
Pd2(dba)3 (50 mg，0.05 mm〇l)、x_ph〇s (55 mg，0.12 mmol) 及乙酸鉀（110 mg，1.12 mni〇l)懸浮於i，4_二噁烷（4 mL)中。 將混合物在95°C下攪拌3 h且隨後添加N_[3,5_雙（三氟甲基） 苯基]-4-氣呔咩-1-胺（根據針對中間體丨之程序來製備）（1〇〇 mg，〇·25 mmol)、磷酸三鉀（345 mg，i 63 mm〇1)及水（〇 5 mL)，並用氬沖洗混合物且在95〇c下加熱5 h。依次藉由製 備型HPLC及管柱層析來純化混合物（用乙酸乙酯：己烷洗 脫）以獲得呈無色固體形式之4_[4_(4_{[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]胺基}吹_-1-基）苯基]-2,4-二氫-3H-1，2,4-三唾-3-酮（22 mg，0.043 mmol，17%產率）。lHNMR(4〇〇 MHz，d6_DMs〇) δ 12.08 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H)5 8.83 (s, 2H), 8.70 (d, 1H)，8.53 (s，1H)，8.15 -8.09 (m，1H), 8.05 -7.98 (m, 1H)， 7.98 -7.92 (m, 3H)3 7.85 -7.80 (m, 2H), 7.69 (s, Ih)/ 158857.doc •104- 201217340 C24H14F6N60之MS (EI) : 517 (MH+)。 實例13 4-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺基}吼啶并[3,4-d】嗒畊-1基）苯 甲酸甲酯
1-氣-N-(3-(三氟f基）苯基）吡啶并[4,3_d]嗒啡胺：向 壓力容器中裝填1，4-二氯吡啶并[4,3-d]嗒畊（根據w〇 2009/035568A1 中之程序來製備）(66 mg，0.33 1() eq·)、3-三氣甲基苯胺（0.05 mL，0.39 mmol, 1.2 eq )及 ι_ 甲 基-2-吡咯啶酮（〇.1 mL)。密封反應物且將其加熱至1〇5艽 達1 h。分析顯示單加成係主要產物，且存在少量雙加成 產物。未觀察到區域異構單加成產物。然後使反應物冷卻 至室溫並用水及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取 混合物（2X)。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過濾並濃縮以 獲得粗產物。藉由管柱層析來純化產物（用己烷：乙酸乙酯 =4:1至lq洗脫）以提供卜氯-义^(三氟甲基）苯基）吡啶并 [4,3-d]嗒畊-4-胺（41 mg，38%產率）。Ci4H8C1F3N42Ms (EI) : 325 (MH+)，氯同位素模式。 4_(4-{[3-(二氟甲基）苯基】胺基丨吡啶并丨34di嗒啡4基）
苯甲酸甲酯 158857.doc •105- 201217340 基）° 比咬并[4,3-d]塔》井-4-胺（41 mg, 0.13 mmol，1.0 eq.)、4-(曱乳基幾基）苯基 g朋酸（28 mg，0.15 mmol, 1.2 eq.)、2·0 Μ 碳酸鈉水溶液（0.13 mL, 0.25 mmol, 2.0 eq.)及1,2-二曱氧基 乙烧（3 mL)。用氮吹掃反應物，之後添加pd(dppf)2ci2 (10 mg，0·012 mmol, 〇·ΐ eq.)且將混合物密封並在9〇°C下加熱6 h °然後使反應物冷卻至室溫，經由矽膠過濾（用乙酸乙酯 洗脫）並濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析來純化產物（用 己烧：乙酸乙酯=1:1洗脫）以提供4_(4_{[3_(三氟甲基）苯基] 胺基}°比啶并[3,4-d]嗒畊-1-基）苯甲酸甲酯（21 mg, 31%產 率）。NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 10.04 (s，1H), 9.27 (s, 〇.5Η), 9.15 (d, 0.5H), 9.02 (d, 0.5H), 8.56 (dd, 0.5H), 8-49 (d,lH), 8.25 (t, 1H), 8.16 (dd, 2H), 7.90 (dd, 2H), 7.76 (d，1H), 7.64 (t, 1H)，7.43 (d，1H), 3.88 (s，3H)。 C22H15F3N4〇2之MS (El) : 425 (MH+)。 以與上述化合物類似之方式合成以下化合物。 4·(4_{[3-(1-甲基乙基）苯基]胺基}β比啶并[3,4_d]嗒畊-^ 基）苯甲酸甲酯。C24H22N4〇AMS (EI) : 399 (MH+)。 實例14 4_(5-{[3_(三氟曱基）苯基】胺基}»比啶并[2,3-d]嗒畊-8-基）苯 甲酸甲酯
158857.doc • 106 - 201217340 5-氯-N-(3-(三氟甲基）苯基）吼啶并[3,2_d]嗒畊胺及8_ 氯-N-(3-(三氟甲基）苯基）π比啶并[2,3_d]嗒畊_5_胺：向壓力 容器中裝填5,8-二氣。比啶并[3,2_d]嗒畊（根據w〇 2009/035568A1中之程序來製備）（1〇〇 mg，〇51i 〇 eq.)、3-二氟甲基本胺（0.64 mL, 0.45 mmol，0.9 eq )及卜甲 基-2-吡咯啶酮（0.5 mL)。密封反應物並將其加熱至1〇(rc 達23分鐘。分析顯示區域異構單加成產物之i :1混合物。 使反應物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫納溶液稀釋^然後用 〇 乙酸乙酯萃取混合物（2χ)。經硫酸鈉乾燥經合併有機層， 過慮並濃縮以獲得粗產物《藉由管柱層析來純化產物（用 己烷：乙酸乙酯=7:3至1:1洗脫）以提供5-氣-N-(3-(三氟曱基） 苯基）°比啶并[3,2-d]嗒畊-8-胺及8-氣-N-(3-(三氟甲基）苯基） °比咬并[2,3-d]嗒呼-5-胺。（分別係54 mg及52 mg，66%產 率）。C14H8C1F3N4 之 MS (EI): 325 (MH+)，氣同位素模 式。
4-(5-{[3-(三氟甲基）苯基】胺基}吼啶并[2,3-d]嗒畊-8-基） 苯甲酸曱酯：向壓力容器中裝填8-氯-N-(3-(三氟曱基）苯 基）°比。定并[2,3-d]塔 _ - 5-胺（5 2 mg, 0· 16 mmol，1 ·0 eq·)、4-(甲氧基羰基）苯基酉朋酸（3 7 mg，0.21 mmol，1·3 eq·)、2.0 Μ 158857.doc •107· 201217340 碳酸鈉水溶液（0.16 mL，0.42 mmol，2.0 eq.)及1,2-二甲氧基 乙烷（3 mL)。用氮吹掃反應物，之後添加pd(dppf)2Ci2 (14 mg，0.012 mmol，0.1 eq.)且將其密封並在9〇°c下加熱16 h。使反應物冷卻至室溫，經由矽膠過濾（用乙酸乙酯洗脫） 並濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析來純化產物（用己炫： 乙酸乙酯=1:1洗脫）以提供4-(5-{[3-(三氟曱基）苯基]胺基} 吡啶并[2,3-d]嗒畊-8-基）苯曱酸曱酯（25 mg，35%產率）。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (br s, 1H), 9.33-9.21 (m, 1H)，9.08 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.23 (d，1H)，8-15 (d, 2H)， 8.12 -8.01 (m，3H)，7.62 (t，1H)，7.40 (d，1H), 3.87 (s， 3H)。C22H15F3N4〇2之MS (El) : 425 (MH+)。 以與上述化合物類似之方式合成以下化合物。 4-(8-{[3-(二氟甲基）苯基】胺基比啶并[23d]嗒啡_5基） 苯甲酸甲醋。C22H15F3N4〇2之MS (EI) : 425 (MH+)。 實例15 4-(4-{【3-(三氟甲基）苯基]胺基}異喹啉4基）苯甲酸甲酯
158857.doc 108- 201217340 N-(3-(二氟甲基）苯基）異喹啉胺：向壓力容器中裝填 1-氣-異喹啉（15 g，9 2 mm〇1，l〇 eq)、3_三氟甲基苯胺 (1.2 mL，）0.1 mmol，1.1 eq.)及 1-曱基 _2_吡咯啶酮（9 mL)。 雄、封反應物並將其加熱至100°C過夜。然後使反應物冷卻 至至溫並用水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物（2X)。用鹽水 洗滌經合併有機部分，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以獲得 粗產物。藉由管柱層析來純化產物（用己烧：乙酸乙酯=5: i 至3:1洗脫）以提供N_(3_(三氟曱基）苯基）異喹啉-丨-胺（2 〇 g， 74%產率）。CwHnF^lS^之MS (EI) : 289 (MH+)。 臭-N-(3_(三氟甲基）苯基）異喹啉-1-胺：向圓底燒瓶中 裝填Ν·(3-(三敦甲基）苯基）異喹啉_卜胺（1〇 g，35 mm〇1， 1.0 eq.)及四氫呋喃（6 mL) ^使混合物冷卻至ye，之後逐 滴添加溶於12 mL四氫呋喃中之三甲基苯基三溴化銨（i 2 g’ 3· 15 mmol，〇·9 eq.)。使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌 過夜。然後將反應物傾倒至己烷中，其中形成橙色沉澱。 藉由過滤收集固體並溶於二氯甲烷中。用飽和碳酸氫鈉溶 液、水洗條有機溶液’經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以獲得 粗產物。藉由管柱層析來純化產物（用己烷：乙酸乙酯=95:5 至90:10洗脫）以提供扣溴以彳％(三氟甲基）苯基）異喹啉 胺（0.93 g，72°/。產率）。Cl6H丨。BrF3N2 之 MS (EI) : 367 (MH+)，溴同位素模式。 4-(4-{[3-(三I甲基）笨基]胺基}異喹啉小基）苯甲酸甲 酯：向壓力容器中裝填4_溴氺_(3_(三氟甲基）苯基）異喹啉_ 1-胺（140 mg，0.38 mmol，1.0 eq.)、4-(甲氧基羰基）苯基晒 158857.doc -109- 201217340 酸（75 mg, 0.42 mmol，1.1 eq.)、2.0 Μ 碳酸鈉水溶液（0.381 mL，0.76 mmol, 2.0 eq.)及 1，2-二曱氧基乙烧（1 mL)。用氮 吹掃反應物，之後添加Pd(dppf)2Cl2 (16 mg，0.019 mmol, 0.05 eq.)並將其密封切加熱至i〇〇°c達16 h。然後使反應物 冷卻至室溫並吸附至石夕膠上。藉由管柱層析來純化產物 (用己烷：乙酸乙酯=80:20至40:60洗脫）以提供粗4-(4-丨[3-(三氟曱基）苯基]胺基}異喹啉-1-基）苯曱酸甲酯。藉由製備 型HPLC進一步純化化合物以提供純4-(4-{[3-(三氟曱基）苯 基]胺基}異唾琳-1-基）苯甲酸甲酉旨（25 mg，16%產率）。 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.65 (s, 1Η), 8.64 (d, 1¾) 8.34 (s，1H)，8.25 (d，1H), 8.09 (d，1H), 8.04 (d，1H)，7.85 _ 7.70 (m，3H)，7.66 (d，2H), 7.56 (t，1H)，7.29 (dd，1H), 3·88 (s，3H)。C24H17F3N202之 MS (El) : 423 (MH+)。 以與上述化合物類似之方式合成以下化合物。 4-(4-{[3-(1-甲基乙基）苯基】胺基丨異喹啉基）苯甲酸甲 酯。C26H24N2〇2之MS (EI) : 397 (MH+)。 實例16 4_(4-{[3,5_雙（三氟甲基）苯基】胺基}呔啩-1-基）-N-甲基苯甲 醢胺
158857.doc •110- 201217340 將4-(4-{[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺基}呔畊基）苯曱酸 甲酯（根據針對實例1之程序來製備）(32 mg，〇 〇8 mm〇1)與 存於甲醇（1 mL)中之2 Μ甲基胺一起在微波中K12(rc下輻 照20分鐘，然後於I50t下輻照20分鐘且隨後於16(rc下輻 ' 照1 h。藉由製備型HPLC純化混合物以提供4-(4_{[3,5_雙 - (三氟甲基）苯基]胺基}呔畊-1-基）-N-甲基苯甲醯胺（3 mg， 0.006 mmol，8%產率）。NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 9.98 (s, 1Η), 8.85 (s, 2H), 8.73 (d, 1H), 8.63 (q, 1H), 8.14 C) (t, 1H), 8.07 -8.01 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (s，1H)，2.85 (d，3H)。C24H16F6N40 之 MS (El) : 491 (MH+)。 生物學實例 用於測試化合物之JAK1激酶分析 使用螢光素酶-螢光素-偶合之化學發光以激酶反應後消 耗之ATP百分比來量測JAK1激酶活性。反應係在結合懷特 (white)培養基之384孔微量滴定板中進行。藉由在含有20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgC12、0.01% Brij、5%甘油 及1 mM DTT之20 μί體積之緩衝液中合併測試化合物、8 ηΜ 重組 JAK1 酶（昆蟲表現：V866-K1155)、30 μΜ IRS-1 肽 (Υ608)及2 μΜ ΑΤΡ來起始激酶反應。將反應混合物在環境 溫度下培育2小時。在激酶反應後，添加20 pL等份之 KinaseGlo以終止反應，並使用Envison讀數器經由檢測化 學發光來量測剩餘ATP。總ATP消耗限制在25-60%之内。 表 2展示 JAK1 IRS-1肽IC5〇，代碼如下：AS150 ηΜ ; 150 158857.doc -111- 201217340 nM<B<500 nM ； 500 nM<C<1000 nM ； 1000 nM<D<2000 nM ；且 2000 nM<E$30,000 nM。 表2
化合物編號 結構 JAKl IRS-l肽化學發光 (IC50) (nM) 1 E 4 C 5 A 8 iF N-" U Η H | B 9 D 10 B 12 E 158857.doc -112- 201217340
化合物編號 結構 JAKl IRS-1肽化學發光 (IC50) (nM) 13 〇 0Me 1^1 ?ρ3 C 14 A 15 E 16 B 17 E 18 E 19 、。\未 A 20 0 D 21 、。\^ B 158857.doc -113- 201217340
化合物編號 結構 JAK1 IRS-1肽化學發光 (IC50) (nM) 22 \ A 23 A 24 C 26 CI / (5 D 27 E 28 C 29 0 〇Μ6 "ΤΊ ?Ρ3 B 30 N\ C 32 C 158857.doc 114· 201217340
化合物編號 結構 JAKl IRS-l肽化學發光 (IC50) (nM) 33 N-N A 34 C 35 V B 36 B 38 cf3 A 39 0 0Me Γ^Ίΐ ?f3 E 40 H0 iT^ll F——F E 43 >=N F B 44 B 158857.doc -115- 201217340
化合物編號 結構 JAK1IRS-1肽化學發光 (IC50) (nM) 45 N-N D 47 C 48 cr E 49 C 50 E 51 \ /=< ,N Br B 52 B 53 C 54 E 158857.doc -116- 201217340
化合物編號 結構 JAK1IRS-1肽化學發光 (IC50) (nM) 55 f-[-f B 56 B 57 C02Me^^ C 58 A 59 Sa B 60 C 61 C 62 、。\石 B 63 E 158857.doc •117- 201217340 化合物編號 ------- 結構 JAK1IRS-1肽化學發光 (IC50) (nM) 64 ~ 〇-~~~~~· C 65 A 66 ~_ B ' -~-_____ 根據上述内容可瞭魅，庙ΛΛΓ丄 家解儘官本文已出於說明目的闡述本 揭不内容之具體實施例，但可作出各種修改而不背離本發 明之精神及範圍。因此，除受限於隨附申請專利範圍外， 本發明並不受限。 158857.doc -118-

Claims (1)

  1. 201217340 七、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物， Ar1
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： Ar1係視需要經1-2個R1基團取代或視需要與5-6員雜環 q 基稠合之苯基，雜環基，或視需要經1-2個R2基團取代之 雜芳基； Ar2係視需要經1-3個R5基團取代之苯基； 各R1獨立地係鹵基、烷基、-C(0)0R3、-C(0)R3、 -C(0)N(H)烷基 R4、-N(H)C(0)烷基、-C(0)N(R3)(R4)、 -S02R3、視需要經R3或-NR3R7取代之雜芳基，或經側氧 基（0X0)取代之雜環基； 各R2獨立地係-N(R3)(R4)、-烷基N(R3)(R4)、側氧基、烷 〇 基、-C(0)R3 或-C(0)0R3 ; R3係Η或烷基； R4係Η或視需要經雜環基取代之烷基； 各 R5 獨立地係 ifi 基、-CN、-C(0)OR3、R6、-OR6、 -N(R3)R6、視需要經1-3個鹵基取代之烷基、視需要經1-3個鹵基取代之烷氧基，或視需要經R3取代之雜環基； R6係視需要經-NR3R7取代之烷基； R7係Η或烷基； 158857.doc 201217340 Q係 C(H)或 N ; W係 C(H)或 N ; X係 C(H)或 N ; Y係C(H)或N ;及 Z係 C(H)或 N ; 條件係該化合物不為
    2.如請求項1之化合物，其中： Ar1係視需要經1-2個R1基團取代之苯基，或視需要經1-2個R2基團取代之雜芳基； Ar2係視需要經1-3個R5基團取代之苯基； 各 R1 獨立地係-C(0)0R3、-C(0)R3、-C(0)N(H)烷基 R4、-N(H)C(0)烷基、-C(0)N(R3)(R4)或-S02R3 ; 各R2獨立地係-N(R3)(R4)、烷基或-C(0)0R3 ; R3係Η或烷基； R4係Η或視需要經雜環基取代之烷基； 各 R5 獨立地係 i 基、-CN、-C(0)0R3、R6、-OR6、 -N(R3)R6、視需要經1 -3個鹵基取代之烷基、視需要經1 -3個i基取代之烷氧基，或視需要經R3取代之雜環基； R6係視需要經-NR3R7取代之烷基； 158857.doc 201217340 · R7係Η或烷基； Q係 C(H)或 Ν ; W係 C(H)或 Ν ; X係 C(H)或 Ν ; - Υ係C(H)或Ν ;及 Ζ 係 C(H)或Ν。 3.如請求項1之化合物，其中 Ar1係視需要經1-2個R1基團取代之苯基或視需要經1-2 ❹ 個R2基團取代之雜芳基； Ar2係視需要經1-3個R5基團取代之苯基； 各 R1 獨立地係-C(0)0R3、-C(0)R3、-C(0)N(H)烷基 R4 ; -N(H)C(0)烷基、-C(0)N(R3)(R4)、-S02R3、視需要 經-NR3R7取代之雜芳基，或經側氧基取代之雜環基； 各R2獨立地係-N(R3)(R4)、側氧基、烷基、-C(0)R3或 -C(0)0R3 ； R3係Η或（CVC3)烷基； ◎ R4係Η或視需要經5-6員雜環基取代之（CVC3)烷基； 各 R5 獨立地係鹵基、-CN、-C(0)0R3、R6、-OR6、 - -N(R3)R6、視需要經1-3個鹵基取代之烷基、視需要經1-3個鹵基取代之烷氧基，或視需要經R3取代之雜環基； R6係視需要經-NR3R7取代之烷基； R7係Η或烷基； Q係 C(H)或 Ν ; W係 C(H)或 N ; 158857.doc 201217340 X係 C(H)或 N ; Y係C(H)或N ;及 Z係 C(H)或 N ; 條件係W、X、Y或Z中僅有一者可為n。 4. 如請求項3之化合物，其中： Ar係視需要經1 _2個R1基團取代之苯基或視需要經1 個R2基團取代之雜芳基’其中該雜芳基係1H_吲唑基、 °比唾基、苯并三唑基或苯并呋喃基、異吲哚基； 各 R5 獨立地係 i| 基、-CN、-C(〇)〇R3、R6、-OR6、 -N(R3)R6、視需要經卜3個鹵基取代之（Ci_c3)烷基、視需 要經1 -3個鹵基取代之烷氧基，或視需要經R3取代之雜環 基；及 R7係Η或（CVC3)烷基。 5. 如請求項1之化合物，其中Ar2係：
    且其中： R5a選自 _ 基、-CN、-C(0)OR3、R6、-OR6、_n(R3)r6、 視需要經1-3個鹵基取代之（CrC3)烷基、視需要經1_3個 鹵基取代之烧氧基，及視需要經R3取代之雜環基；及 r5°在存在時選自 i 基、-CN、-C(0)〇R3、R6、_〇r6、 -n(r3)r6、視需要經卜3個齒基取代之（Ci_C3)烷基、視需 要經1-3個鹵基取代之烷氧基，及視需要經R3取代之雜場 158857.doc 201217340 基。 6.如請求項1至5中任一項之化合物，其中Ar2係：
    0-1 且其中：
    R5a選自 i 基、-CN、-C(0)0R3、R6、-OR6、_N(R3)R6、 視需要經1-3個鹵基取代之（Ci-Cs)烧基、視需要經1-3個 _基取代之烷氧基及視需要經R3取代之雜環基；及 R5b在存在時選自齒基、-CN、-C(0)0R3、R6、-OR6、 -N(R3)R6、視需要經丨_3個鹵基取代之（Ci_c3)烷基，及烷 氧基。 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Ar2係：
    〇 且其中： R 選自 _ 基、-CN、-C(0)〇R3、R6、-〇R6、_n(r3)r6、 視需要經1-3個鹵基取代之（Ci-C3)烧基、視需要經1_3個 鹵基取代之烷氧基及視需要經R3取代之雜環基；及 R 選自鹵基、-CN、-C(〇)〇R3、R6、-〇R6、_n(r3)r6、 視需要經1-3個鹵基取代之（Ci-C3)烷基，及烷氡基。 8.如請求項5之化合物，其具有式IB : 158857.doc 201217340 Ar
    9.如請求項1之化合物，其中Ar1係
    10.如請求項9之化合物，其中Ar2係 CF,
    r5c) 0-1 且其中R5e在存在時係鹵基、烷基或-N(R3)R6 C 11 ·如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群 N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-{4-[5-(甲基胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯基}呔畊-1- 胺;_ 4-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}異喹啉-1-基)苯甲酸甲酯；_ 6-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺基}呔畊小基)-1Η-吲唑-3-曱酸乙酯；_ 4-(4-{Ρ-(1，1-二曱基乙基)苯基]胺基}呔畊-1-基)苯曱酸曱酯；_ 1-[4-(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基]胺基}呔畊-1-基)苯基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮； 4-(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基]胺基}呔畊-1-基)-3-氟苯曱酸甲酯；_ N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-{3-[(甲基胺基)甲基]-1H-吲唑-6-基}呔畊-1-胺； 4-(4-{[3-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}-5-(三氟曱基)苯基]胺基}呔畊-1-基)苯曱酸 曱酯； 158857.doc -6- 201217340 4-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)笨基]胺基冰畊小旬苯甲醯胺； 4-(4-{[3-{[2仁甲基胺基)乙基]氧基卜5_(三氣甲基)苯基]胺基丨吹p丼小基)苯甲酸 甲酯； 4_(4·{[3,5_雙(二氟甲基)苯基]胺基}太呼-1D_3-氣苯甲酸甲醋； .j-[5-(4_{[3,5·雙(二氧甲基)笨基]胺基}吹喷小基塞吩基]乙酮 土_(5：1[3-(二氟甲基)苯基]胺基}°比咬并[2,3-dl°荅畊-8-基)苯甲酸甲酯 j-(4-{[3-氣-5-(三氟甲基)苯基]胺基}呔，井-丨—基)苯甲酸甲酯 H0H4·[(甲基氧基)羰基1苯基}呔呼-l-基)胺基]_5_(三氟甲基)苯曱酸曱酯 4-H-[(3-氣苯基)胺基]呔畊-l-基}笨甲酸甲醋；
    5-(4_{[3,5·雙(三氟甲基)苯基]胺基}吹喑-1-基)嗔吩_2_曱酸曱酯； 4_(4-{[3,5_雙(三氟甲基)苯基]胺基}°太p井-1-基)茉甲齡; 4_(4-{[3·乙基_5_(三氟曱基)苯基]胺基}°太畊-1-基)苯甲酸甲酯； 4-(4-{[3-(4_甲基哌喷-1-基)-5_(三氟甲基)苯基]胺基}呔,井小基)苯曱酸甲酯； 4-{4-[(3-乙基苯基)胺基]呔啩小基}苯甲酸甲醋; _ 4-[4-({3-[3-(二甲基胺基)丙基1-5-(三氟甲基)笨基}胺基)呔畊-1 _基]苯甲酸甲酯 1-[4-(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基]胺基}呔〇井_ι_基)苯基；|咪唑咬_2·酮； 4-(4-{[4-氣-3-(三氟甲基)苯基1胺基}呔啩小基)笨曱酸曱醋; 4-(4-{[3-(1-曱基乙基)笨基1胺基}異喹琳-1-基;)苯曱酸曱酯； 5-(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基]胺基}呔'井-1-基)·2_苯并呋喃-1(3H)-酮； Ν-[4·(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺基}呔呼-i-基)苯基]乙酿胺； 4-(4-{[3-(三氟曱基)苯基]胺基}°比啶并[3,4-d]嗒啩-1-基)苯甲酸甲酷; 4-[4_({3_[(二甲基胺基)甲基]-5-(三氟甲基)笨基}胺基)呔畊-1-基]笨巧甲酷; 4-(4-{[3-(1 -甲基六氫吼啶-4-基)-5-(三氟曱基)苯基]胺基}呔畊-1-基^^甲乾· 4-(4-{[3-(曱基氧基)-5-(三氟甲基)笨基]胺基}呔_-1-基)苯甲酸曱醋; Ν-β,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-(1Η-吲唑-6-基)呔畊-1-胺； 4-(4-{[4-(甲基氧基)-3-(三氣曱基)苯基]胺基}^井-1-基)苯甲酸曱醋; 4-(4-{卩-氟-5-(三氟甲基)苯基]胺基}呔畊-1-基)苯甲酸甲酯； 4-(4_{[3_{[2_(二甲基胺基)乙基]胺基}_5_(三氟曱基)苯基]胺基}呔啩小基)笨ψ酸 甲酯； Ν-{3-[3-(二甲基胺基)丙基]-5-(三氟甲基)苯基}-4-(3-甲基-1Η-吲唾 158857.doc 201217340 胺； "1 *--------- ~~-—----- 4:2_胺秦二1%：!丨嗤-6-基)-N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]呔，!^_ 4-(8-{[3_(三摹曱基)笨基]胺某}吡啶并[Hd]嗒畊_5_基)笨甲酸曱酯；_ 4-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)芏甚1脸某卜大畊小某说甲醅; ~ ~ ---------- 1 —---- M3,5-雙巨氟曱基)笨基1-4-(1，3_二氫-纽-吡咯并[3,4-卟，_2_基)呔呼]•胺； 4-[4-(4-汜，5-雙(三氟甲基)苯基]胺基卜太11井-1-基)苯基]-2,4-二氫_3职，2,4-三唑-3-酮；_ 4-[_4-(乂3-.哈氟甲基)氧基1茉某}胺基)呔畊-1-基]苯甲酸甲_ 土氟曱基)苯基1胺基丨呔畊-1-基)苯甲酸甲酯； " - * ~ —---—____ 4-(1Η-1，2,3-苯并三唑_6_基)以_[3,5_雙(三氟甲基)苯基]呔胺；_ N-[3,5-雙(三氟曱基)笨基斗(3_乙基_讯_吲唑各基)呔. 1-[4·(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基]胺基}呔_-1·基)苯基]吡咯啶_2_嗣；_ 4_(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基]胺基}呔畊-1_基)_Ν-(2-嗎啉-4-基乙基)苯曱醯胺； 1-[3-(4-{[3,5-雙(三氟甲基戌基]胺基卜太啡小基)苯基]乙酮；_ 4-{4-[(3-溴苯基)胺基1呔畊小基}苯曱酸甲酯；________ Ν-[3,5-雙(三氟曱基)笨基ι·4·[4_(1Η·吡唑氺基)苯基]呔畊小胺；_ 4-(4-{[4-氣-3-(三氟甲基)苯基]胺基}呔口井基)苯曱酸曱酯； _ 4-{4-[(3-氰基苯基)胺基]吹畊_卜基}苯甲酸曱酯；___ 4-(4-{[3,5_雙(三氟曱基)苯基]胺基卜太啡小基)_Ν_甲基苯甲醯胺;__ Ν-[3,5-雙(二氣曱基)本基]-4-(3_曱基-1士°引°坐-6-基)»太ρ井-1-胺；___ 4-(4-{[3-(1-甲基乙基)苯基]胺基}吡啶并^，心山嗒^井小基体甲酸曱酯；_ 4-(4-{[3_(三氟曱基)苯基]胺基}吹井-1-基)笨曱酸曱酯； _ 4_{4_[(3-溪-5-曱基苯基)胺基]-太畊_1_基}苯甲酸曱酯；____ 4i4-({3:K二甲基胺基)乙基]-5_(三氟曱基)苯基}胺基)呔"井-1-基]笨曱酸曱酯； N-[3,5-雙(二氣甲基)苯基]-4-[4-(5-曱基-1Η-ρ比g坐-3-基)苯基胺;_ 4-(4-{[3_(1-曱基乙基)苯基]胺基}吹〇井-1·基)苯曱酸甲酯；____ 4-(4-{[3-(二甲基胺基)苯基]胺基}吹哨-1_基)苯曱酸甲酯；__ 4-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)笨基]胺基}呔畊小基)_3_曱基苯甲酸甲醋；_ 4-(4_{[3_甲基_5_(三氟甲基)苯基]胺基}吠°井-1-基)苯甲酸甲酯；及_ 4-(4-{[3,5-雙(三氟曱基)苯基]胺基}呔畊4_基)茉甲酸甲酷; 158857.doc 201217340 或以上化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。 12. —種組合物，其包含如請求項1至丨丨中任一項之化合物 及醫藥上可接受之稀釋劑、職形劑或載劑。 13. —種抑制JAK1之活體外方法，其包含使JAK1與如請求 項1至11中任一項之化合物或
    或其醫藥上可接受之鹽接觸。 14. 一種如請求項1至1!中任一項之化合物或
    或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療有 需要個體之JAK1介導或JAK1參與之疾病之藥物。 15.如請求項14之用途，其中該疾病選自由癌症、發炎病症 及自體免疫疾病组成之群。 / 16·如請求項14或15之用途，其中該個體係哺乳動物。 17.如請求項16之用途，其中該哺乳動物係人類。 158857.doc -9- 201217340 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ar1
    158857.doc
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