TW201216957A - Biarylamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof - Google Patents

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biphenyl
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Seiji Katayama
Seiji Hori
Futoshi Hasegawa
Kuniko Suzuki
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Dainippon Sumitomo Pharma Co
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Description

201216957 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於—種對於醛固酮受體具有親和 雙芳基酿胺衍生物、或其藥學上所容許之 新穎 一種含有新穎之雙芳基醯 ，關； 艾方丞釅胺何生物、或其藥學上 鹽之該受體參與之各種疾病之治療、或預防劑。σ 【先前技術】 ::受體係將以類固醇激素為代表之低分子生理活性物 質作為配位子之轉錄控制因子，形成基因超家族。作為以 類固醇激素為配位子之受體，已知鹽皮質素受體、糖皮質 素受體、雄激素受體、孕嗣受 京又體。該受體經 由各種基因之表達調節而實現對生理機能之調節而言重要 的作用》 ::係鹽皮質素受體之生理性配位子。該受體亦稱為 酮又體。已知酸固酮經由酸固嗣受體擔負腎臟中之電 解質=排液調郎’另一方面’過度之酿固嗣受體之活化會 引起高血壓或心衰竭黧久# 疾病。因此，期待抑制醛固綱 受體之過度活化之化合物（拮抗劑及部分促效劑）作為上述 疾病之預防劑或治療劑。 攻7為止’作為齡固酮受體拮抗劑已知有螺内醋及依並 利酮等類固醇化合物。已廣泛證明該等化合物用作醫： 品。然而’已知伴隨有由對於雄激素受體或孕酮受體等t 他類固醇性激素受體之作用導致之女性化乳房、性功能障 礙等’或由對㈣固酮受體之過度结抗作用導致之高卸血 I57438.doc 201216957 副作用，而限制其使用。因此，期待創制降低該 4w,j作用之安全性較高之非類固醇化合物。
近年來’正在進行對於駿_受體具有親和性或括抗作 用之非類固醇化合物之研究。迄今為止，已報告有以各種 单環/縮環雜環結構為特徵之化合物（專利文獻卜十例 如’於專利文獻1或專利讀5中揭示有吼嘻衍生物，於專 利文獻2中揭示有2Η·苯并[b][ 1，4]十井-3(4H)_酮衍生物 等，於專利文獻3中揭示有3環性縮環〇比唾琳衍生物，於專 利文獻4中揭示有一苯基曱基咪嗤衍生物等。 又，作為雙芳基醯胺衍生物，已知下述式⑴所示之化合 物： [化1]
R3
L為低級伸烷基；
R15 (2) D環及E環相同或不同，為單環或2環系烴環，或者單環或 2環系雜芳香環； G環為單環或2環系雜環； R1〜R9相同或不同，為氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵 素取代低級烷基、-〇-低級烷基、_S〇2_低級烷基、_s〇2NH2 157438.doc 201216957 等； r1g為氫原子或低級烷基； R11〜R15相同或不同’為氫原子、鹵素原子、低級烧基、 鹵素取代低級烷基等](專利文獻6)。 然而’於專利文獻6中’並未揭不或暗示如本發明之〇環 為單環之苯環，且D環及E環為具有任一取代基之特定組 合之化合物。因此’迄今為止未知如本發明之雙芳基醯胺 衍生物。此外’迄今為止亦未知本發明之化合物群對於搭 固酮受體具有較高之鍵結親和性。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第06/0 12642號手冊 [專利文獻2]國際公開第07/077961號手冊 [專利文獻3]國際公開第08/053300號手冊 [專利文獻4]國際公開第08/11 83 19號手冊 [專利文獻5]國際公開第08/126831號手冊 [專利文獻6]國際公開第04/110986號手冊 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明所欲解決之課題在於提供一種對於路固_受體具 有較高之親和性之化合物。此外’提供一種與先前之類固 醇型醛固酮受體拮抗劑相比副作用（例如，激素樣副作 用、高鉀血症等）降低之非類固醇型化合物。 [解決問題之技術手段] 157438.doc 201216957 本發明者等進行努力研究，結果發現：下述式⑴所示 之化合物、或其藥學上所容許之鹽（以下亦有時稱為「本 發明之化合物」）對於搭固綱受體具有較高之鍵結親和性 及括抗活性或部分拮抗活性。此外，發現與先前之醛固酮 受體拮抗劑相比可降低副作用，從而完成本發明。 即本發明如下所述。 項.1 : 一種化合物、或其藥學上所容許之鹽，其係式（1)所 示： [化 2]
[式中’ A為下述式（a)〜(e)所示之任一基： [化3]
L為-CONH-或-NHCO-; R1為可經取代之胺基磺醯基、可經取代之Ci 6烷基磺醯 基、或可經取代之(^-6烷基磺醯基胺基； R2為氫原子、鹵素原子、羥基、可經取代之Ci 6烧美 可經取代之Cm烧氧基、或者可經取代之5M或6員6二二環 157438.doc 201216957 式雜芳基； R為氫原子或鹵素原子； R4為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、甲醯基、 羧基、可經取代之Cw烷基、可經取代之胺基、可經取代 之匸,·6烷氧基、可經取代之Ci.6烷氧基羰基、可經取代之4 員〜7員之雜環基、可經取代之5員或6員之單環式雜芳基、 可經取代之C7·!4芳烷氧基、可經取代之CM烷基羰氧基、 可經取代之C!·6烷基磺醯氧基、可經取代之4員〜8員之環狀 胺基、可經取代之4員〜7員之飽和雜環氧基、可經取代之 Cw烷基羰基胺基、可經取代之^七環烷基羰基胺基、可 經取代之(^-6烷氧基羰基胺基、可經取代之5員或6員之單 環式雜芳基幾基胺基、可經取代之4卜7員之飽和雜環幾 基胺基、或可經取代之胺基羰基胺基； R R及R分別獨立為氫原子、鹵素原子、可經取代 之胺基、或可經取代之Cl-6烷基； R為齒素原子、氰基、可經取代之Ci成基、胺基（該胺 基可經選自由一燒基、一環垸基、C3i〇環院基^院 基、可經c】.6烧基取代之飽和雜環、5員或6員之飽和雜環· Cm炫基、5員或6員之單環式雜芳基及5員或”之單環 式雜芳基心㈣賴成之群巾之㈣或不㈣之卜2個基 取代）彳經取代之Ci 6燒氧基、可經取代之c”〇環 烧基、可經取代之“環燒氧基、可經取代之c,6院硫 基 '可經取代氧基幾基、可經取代之4員〜7員之環 狀胺基、可經取代之4員〜7員之環狀胺基幾基、可經取代 157438.doc 201216957 之〇6_丨〇芳基、可經取神 之5員〜10員之單環式或多環 基、可經取代之5昌七农八雜方 <之5員或6員之單環式雜芳氧基、可經取代之 4員〜7員之飽和雜環基、 ， ^代之 氧基. 或可，，呈取代之4員〜7員之飽和雜環 R及R分別獨立為氫ε早 ^ s 飞席子、鹵素原子、羥基、氰基、硝 :、胺基(該胺基可經選自由k烷基、cw裒烷基、C3_i〇 環院基Cl·4燒基、5員或6員之飽和雜環、5員或6員之飽和
ΓCl’4^*基、5員或6員之單環式雜芳基、及5員或6員之 早壤式雜芳基C1.4院基所組成之群中之同種或不同種之卜2 個基取代)、可經取代之烷基、可經取代之烷氧 基可涇取代之C〗·6烷硫基、可經取代之Ci 6烷氧基羰基、 或可經取代之C1_6烷基羰氧基，或者； 亦可R、R及R8中之任一者為氮原子，剩下二者鄰接並 與該等所鍵結之環原子一併形成c"環烷基環、5.員或6員 之飽和雜環、或者5員或6員之雜芳基環； in為0〜6之整數。 其中，4-(曱基磺醯基三氟甲基）聯笨_4_基]苯曱 醯胺、及2’-曱基-5，-(5-甲基-1,3,4-口号二唑-2-基）-N-[4-[(曱 基R酿基）胺基]笨基]聯苯-4-曱酿胺除外]。 項2.如項1之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中A為 式（a)所示之基。 項3 :如項2之化合物、或其藥學上所容許之鹽’其中式（a) 所示之基為下述式（al)<(a2)所示之基： [化4] 157438.doc 201216957
項4.如項3之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中式（心 所示之基為下述式（al)所示之基： [化5]
項5.如項3之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中式 所示之基為下述式（a2)所示之基： [化6]
項6如項1至項5中任一項之化合物、或其藥學上所容許 之鹽’其中L為-NHCO-。 項7:如項1至項5中任一項之化合物、或其藥學上所容許 之鹽，其中L為-CONH-。 項如項1至項7中任-項之化合物、或其藥學上所容許 之鹽，其中R〗為 1:胺基磺醯基(該胺基可經選自由如下基所組成之群中之 同種或不同種之1〜2個基取代： 157438.doc 201216957 (ajCw烷基（該基可經如下基取代： (i)胺基（該胺基可經同種或不同種之1〜2個（^.6烷基取 代）、 (Π) CN6烷氧基、或 (iii)4員~7員之環狀胺基）、 (b)Ci-6烧基数基、 (C)胺基羰基、及 ⑷-C(=NH)_NH2)、 2 : Cl.6烧基績酿基、或 3 ·· Cw烧基績醯基胺基。 項9:如項8之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中Ri為 胺基磺醯基。 項10 :如項8之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中Rl 為C 1 - 6 基酿基。 項11 如項1至項10中任一項之化合物、或其藥學上所容 許之鹽，其中R2為氫原子、齒素原子、羥基、烷基、 或可經取代之C丨.6烷氧基。 項12:如項11之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為氫原子、羥基、或c16烷氧基。 項13.如項12之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中R2 為CN6烷氧基。 項14:如項丨至項13中任一項之化合物、或其藥學上所容 許之鹽，其中R3為氫原子。 項15 ·如項丨至項14中任一項之化合物、或其藥學上所容 157438.doc •11. 201216957 許之鹽，其中R4為 1 :氫原子、 2 :鹵素原子、 3 :經基、 4 :氰基、 5 :硝基、 6 :甲醯基、 7 :羧基、 8 :胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種或 不同種之1〜2個基取代： (3)(^-6烷基（該基可經如下基取代： (i) 1〜3個氟原子、 (Π)氰基、 (iii) 羥基、 (iv) 胺基（該胺基可經同種或不同種之卜]個Cl.6烷基取 代）、 (v) 烷氧基、 (vi) C6.1()芳氧基、 (▽1丨）€7-14芳烧基（該基可經〇；1.4烧氧基取代）、或 (Viii)胺基羰基）、 (b) Cm環烷基（該基可經氰基或Cm烷基取代）、 (c) C3_1G環烷基Ci-4烷基、 (d) C6-ig芳基（該基可經Ci.6烧基取代）、 (e) C7.14芳烷基（該基可經鹵素原子或（^-4烷氧基取代）、 157438.doc •12· 201216957 (f) 4員7員之飽和雜環（該雜環可經Cu烧基取代）、 (g) 4員7員之飽和雜環ο! 4烷基（該雜環可經Ci4烷基取 代）、 (h) 5員或6負之單環式雜芳基（該基可經選自由氰基及a 4 院基所組成之群中之同種或不同種之卜2個基取代）、及 (1) 5員或6員之單環式雜芳基& *烷基（該雜芳基可經Ci4 烷基取代））、 9 : C〗·6烷氧基（該基可經如下基取代··
(a) 1〜2個羥基、 (b) 1〜3個氟原子、 (c) 胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種 或不同種之1〜2個基取代： (1) Cw烷基（該基可經羥基、Ci *烷氧基、或者5員或6 員之單環式雜芳基取代）、 (ii) C3-6環烷基、及 (iii) 4員〜7員之飽和雜環烷基）、 (d) 1〜2個0：1-6烷氧基、 (e) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經選自由如下基所組成 之群中之同種或不同種之1〜2個基取代： ⑴羥基、 (Π)氰基、 (iii) 1〜4個氟原子、 (iv)代）、 CI-6烷基（該基可經1〜3個氟原子或c I.6烷氧基取 157438.doc -13· 201216957 (V) C!.6烷氧基、 (vi)甲醯基、 (νϋ) <^-6烷基羰基、 (viii) CK6烷基磺醯基、及 (ix) 側氧基）、 (f) 4員〜7員之飽和雜環（該環可經選自由上述（e)中之 (i)〜（ix)所組成之群中之同種或不同種之基取代）、 (g) 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經Ci 6烷基取代）、或 (h) C7·〗4芳燒氧基）、 10 : Cw烷氧基羰基、 11 . 4員〜7員之雜環基（該環可經選自由上述⑷中之⑴〜(ix) 所組成之群中之同種或不同種之基取代）、 12 . 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經氰基、或ci 6烷基 取代）、 13 : C7-14芳烷氧基、 14 : C,.6烷基羰氧基、 15 : Cw烷基磺醯氧基、 16· 4員〜8員之環狀胺基（該環可經選自由上述⑷中之 (i)~(ix)所組成之群中之同種或不同種之基取代）、 1 7 .飽和雜環氧基（該環可經選自由可經丨〜3個氟原子取代 之匸！·6烷基及側氧基所組成之群中之同種或不同種之卜2個 基取代）、 18 : Cm烷基羰基胺基（該烷基可經如下基取代： (a)經基、 157438.doc
S -14 - 201216957 (b) 1〜3個氟原子、 (c) CN6烷氡基、或 (d) 烷基羰氧基）、 19 . C3-1G環烧基幾基胺基、 2〇 · Ci-6烧氧基幾基胺基、 21 : 5員或6員之單環式雜芳基羰基胺基（該環可經Cw烷基 取代）、 22 : 4員〜7員之飽和雜環羰基胺基（該環可經可被1〜3個氟 • 原子取代之C!.6烷基取代）、 23 :單或二Cw烷基胺基羰基胺基、或 24 : Cw烷基（該基可經選自由u個氟原子及羥基所組成 之群中之基取代）。 項16:如項15之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中R4為 1 .氮原子、 2 :鹵素原子、 3 :羥基、 • 4 :氰基、 5 :硝基、 6 :甲醯基、 7 :羧基、 8 :胺基（該胺基可經選自由如下基所组成之群中之同種嘎 不同種之1〜2個基取代： (a) Cw烷基（該基可經如下基取代： (i) 1〜3個氟原子、 157438.doc •15· 201216957 (Π)氰基、 (Hi)羥基、 (iv) 胺基（該胺基可經同種或不同種之1〜2個Ci-6烷基取 代）、 (v) Cw烷氧基、 (vi) C6-l()芳氧基、或 (vii) 胺基截基、 (b) C3_1G環烷基（該基可經Cl 4烷基取代）、 (c) C3_1G環烷基CN4烷基、 φ (d) C6-10芳基、 (e) C7-M芳烧基（該基可經鹵素原子或c14烷氧基取代）、 (0 4員〜7員之飽和雜環（該雜環可經cN6烷基取代）、 (g) 4員〜7員之飽和雜環_Ci 4烷基（該雜環可經Cl_4烷基取 代）、 (h) 5員或6員之單環式雜芳基（該基可經選自由氰基及Ci 4 烷基所組成之群中之同種或不同種之個基取代”及 (1) 5員或6員之單環式雜芳基Ci *烷基（該雜芳基可經心4 φ 烷基取代））、 9 · C!_6烧氧基（該基可經如下基取代： (a) 1〜2個經基、 (b) 胺基（該胺基可經丨或2個Ci6烷基（該基可經羥基取代） 取代）、 (c) 1〜2個Cw烷氧基、 (d) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經a 6烷基或侧氧基取 I57438.doc
S -16· 201216957 代）、 (e) 4員〜7員之飽和雜環（該基可經Ci 4烷基取代）、 (f) 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經^^烷基取代）、或 (g) C7_丨4芳烧氧基）， 1〇 : Cw烷氧基羰基、 11 · 4員〜7員之雜環基（該環可經ci 4烷基或側氧基取代）、 12 . 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經Ci 6烷基取代）、 13 : C?·丨4芳烧氧基、 14 : Cw烷基羰氧基、 15· 4員〜8員之環狀胺基（該環可經選自由如下基所組成之 群中之同種或不同種之1〜2個基取代： (a) 羥基、 (b) C!·4烷基（該基可經Cl 6烷氧基取代）、 (c) 氰基、 (d) 1〜4個氟原子、 (e) CN6烷氧基、 (f) 曱醯基、 (g) C,.6烷基羰基、 1 (h) Cy烷基磺醢基、及 ⑴側氧基）、 16 :飽和雜環氧基（該環可經選自由Cl_6烷基及側氧基所組 成之群中之同種或不同種之1〜2個基取代）、或 17 : Cw烷氧基羰基胺基。 其中R4 項17:如項16之化合物、或其藥學上所容許之鹽 157438.doc -17· 201216957 為胺基（該胺基經被1〜3個氟原子取代之Ci 6烷基取代）。 項18 ··如項17之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中R4 為2,2-一氣乙基胺基。 項19.如項1至項18中任—項之化合物或其藥學上所容 許之鹽，其中R5a、R5b、及汉5。分別獨立為 1 :氫原子、 2 :鹵素原子、 3··胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種或 不同種之1〜2個基取代： ⑷Cw烷基、 鲁 (b)Cn〇環燒基、及 (〇)〇3-丨。環烧基〇丨_4烧基、或 4 · C 1.6 炫基。 項20··如項19之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其令 R5a、R5b、及R5e分別獨立為 、 1 :氫原子、或 2 · 1丨-6規基。
項21 :如項20之化合物、或其藥學上所容許之鹽， R5a、R5b、及R5。均為氫原子。 瓜 項22 :如項1至項21中任一項之化合物、或其藥學上 許之鹽，其中R6為 1 :鹵素原子、 2 :氰基、 3 : Ci·6燒基（該基可經如下基取代： 157438.doc .
201216957 (a) 羥基、 (b) 氰基、 (c) 側氧基、 (d) 1~4個氟原子（其中於116為Cl烷基之情形時限於1〜3個 氟原子）、 (e) 胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種 或不同種之1〜2個基取代： (1) Cw烷基（該基可經1〜3個氟原子或Ci^烷氧基取 φ 代）、 (ii) C3.1G環院基、及 (iii) C3.1Q環烷基Ci_4烷基）、 (f) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經如下基取代： (i) 1〜3個氟原子、 (ii) C,.6烷基、或 (iii) Cw烷氧基）、 (g) C1 烧氧基（該基可經1〜3個敗原子取代）、 # (h) C3·!。環烷氧基、 (i) 5員或6員之單環式雜芳基、 (j) 5員或6員之單環式雜芳氧基、 (k) 4員〜7員之飽和雜環氧基、 (l) Ci.6烧基幾基、或 (m) Ci.6燒氧基数基）、 4:胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種或 不同種之1〜2個基取代： 157438.doc •19· 201216957 (a) CN6烷基、 (b) C3_1G環烷基、 (c) C3-1G環烷基cU4烷基、及 W4員〜7員之飽和雜環(該環可經Ci6统基取代))、 5 :羥基、 6 . C!.6炫氧基（該基可經如下基取代. (a) 羥基、 (b) 氰基、 ⑷1 6個氟原子（其中於…為q烧氧基之情形時限於1〜3 個氟原子，於R6為C2烷氧基之情形時限於卜5個氟原子）、 ⑷胺基(該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種 或不同種之1〜2個基取代： ⑴CN6烷基、 (ii) C3.1Q環烷基、及 (iii) C3-1G環烷基Ci.4烷基）、 (e) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經如下基取代： (i) 1〜3個氟原子、 (ii) Ck燒基、或 (iii) Cm烷氧基）、 (f) C〗·6貌氧基（該基可經1〜3個氟原子取代）、 (g) C3-1G環烷基、或 (h) 5員或6員之單環式雜芳基）、 7: 環炫基（該基可經Cn6烷基或氰基取代）、 8 : C3-1Q環烷氧基、 \5743S.doc -20- 201216957 9 : Cl.6烷硫基、 10 : Cw烷氧基羰基、 11 : 4員〜7員之環狀胺基（該環可經如下基取代： Ο) 1〜3個氟原子、 (b) Cw烷基、或 (c) Cw烷氧基）、 12: 4員〜7員之環狀胺基羰基、 1 3 · C6-10 芳基、 • 14 · 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經Ci_6烷基取代）、 15 : 5員或6員之單環式雜芳氧基、 16: 4員〜7員之飽和雜環基、或 17 : 4員〜7員之飽和雜環氧基。 項23 .如項22之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中R6為 1 :鹵素原子、 2 :氰基、 3 : C!·6院基（該基可經如下基取代： ® ⑷經基、 (b) 氰基、 (c) 1〜4個氟原子、 (d) 胺基（該胺基可經1〜2個Ci_6烷基取代）、 (e) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經Cl_6烷基取代）、 (0 C!·6烷氧基（該基可經1〜3個氟原子取代）、 (g) 5員或6員之單環式雜芳基、 (h) Ci_6烧基幾基、或 157438.doc •21 - 201216957 (i) Cw烷氧基羰基）、 4:胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種或 不同種之1〜2個基取代： (a) C〗.6烷基、 (b) C3.1G環烧基、 (c) C3.】G環烷基Cw烷基、及 (d) 4員〜7員之飽和雜環（該環可經c丨-6烷基取代））、 5 : C〗.6烷氧基（該基可經！〜6個氟原子或4員〜7員之環狀胺 基取代）、 _ 6 : C3.1Q環烷基、 7 : C3-iG環烷氧基、 8 : Cm烷硫基、 9 : Cw烷氧基羰基、 1〇: 4員〜7員之環狀胺基(該環可經。丨6烷基取代)、 11 : 4員〜7員之環狀胺基羰基、 12 : C6-10芳基、或 13員或6員之單環式雜芳基（該環可經c卜6炫基取代）。# 項24如項23之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中R6 為齒素原子。 項25 :如項1至項24中任-項之化合物、或其藥學上所容 許之鹽，其中R7為 1 :氫原子、 2 .蟲素原子、 3 :羥基、 157438.doc
S 22- 201216957 4 .氰基、 5 :硝基、 6,胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種或 不同種之1〜2個基取代： (a) Ci_6烷基、 (b) C3-i〇環烧基、及 (C) C3.1Q環烷基Cw烷基）、 7 : C1 ·6烧基（該基可經1〜3個氟原子取代）、 8 : Cw烧氧基（該基可經如下基取代： (a) 羥基、 (b) 羧基、 (c) 1〜3個氟原子、 (d) 胺基（該胺基可經同種或不同種之^個C!·6烷基取 代）、 (e) CN6烷氧基羰基、或 (f) Cu烷基羰氧基）、 9 : Cw烷硫基、 1〇 : C,_6烷氧基羰基、或 11 : Cw烷基羰氧基β 項26:如項25之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中尺7為 1 :氫原子、 2 :鹵素原子、 3 :羥基、 4 : ί肖基、 157438.doc -23- 201216957 5 ·胺基、 6 : CU6烷基、 7 : Cl.6烷氧基（該基可經如下基取代： (a) 羥基、 (b) 羧基、 (c) 1〜3個氟原子、 (d) 胺基（該胺基可經同種或不同種之個Ci6烷基取 代）、 (e) Ci.6燒氧基幾基、或 (f) C!-6烷基羰氧基）、 8 . C 1 ·6院硫基、 9 : CN6烷氧基羰基、或 10 . Ci_6烧基叛氧基。 項28 :如項26之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中R7為 1 :氫原子、 2 :鹵素原子、 3 :羥基、 4 : Cl.6烧基、或 5 :(：丨.6烷氧基。 項29:如項28之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中…為 1 :氫原子、 2 :齒素原子、或 3 : Cw烷基。 項30:如項29之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中y 157438.doc -24- 201216957 為風原子。 任一項之化合物、 或其藥學上所容 項31 :如項1至項3〇中 許之鹽’其中R8為 1 :氫原子、 2 ·函素原子、或 3 : Cw烷氧基。 項32.如項31之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其十 為風原子。
項3如項1至項32中任一項之化合物、或其藥學上所容 許之鹽’其中m為〇或1。 項34如項33之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中爪 為0。 、 項35 .如項33之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中爪 為1。 項36·如項！之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其為選 自下述群中之任一者： 2_(經基甲基）-N-[4-(甲基磺醯基）苯基]_2·-(三氟苯基）聯苯_ 4-曱醯胺、 2_(羥基甲基）-N_(3·曱氧基-4-胺磺醯基苯基三氟笨基） 聯苯-4- f醯胺、 2-(輕基曱基）_N_(3_甲氧基_4_胺磺醯基苯基(三氟甲氧 基）聯苯-4-曱醯胺、 2·-乙基-2-(羥基曱基）_N_(3_甲氧基_4_胺磺醯基笨基）聯笨-4-曱醯胺、 157438.doc -25- 201216957 4'-氟-2-(經基甲基）-N_(3_曱氧基_4_胺磺醯基苯基）·2·(三氟 苯基）聯苯-4-曱醯胺、 2-(羥基曱基）-4'-曱氧基-Ν-(3-曱氧基-4-胺磺醯基苯基）-2，-(三氟苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2-(經基甲基）-Ν-[4-(曱基磺醯基）苯基；|_21_(三氟甲氧基）聯 苯-4-曱醯胺、 2-[(3,3-二氟》比咯啶-1-基）曱基]_；^-[4-(曱基磺醯基）苯基]-2·-(三氟甲氧基）聯苯-4-甲醯胺、 2-[(3,3-二氟哌啶-1-基）甲基]·ν·[4-(甲基磺醯基）苯基]-2，-(三氟曱氧基）聯苯-4-曱醯胺、 2-{[(2·曱氧基乙基）胺基]甲基}_Ν-[4-(曱基磺醯基）苯基]-2·-(三氟曱氧基）聯苯-4-曱醯胺、 2-[(二乙基胺基）甲基]-Ν-[4-(甲基續醯基）苯基]-2·-(三氟甲 氧基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(3S)-3-氟吼咯啶-1-基]甲基卜Ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]-2·-(三氟甲氧基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-Ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]-2'-(三氟甲氧基）聯苯-4-曱醯胺、 2-{[雙（2-甲氧基乙基）胺基]甲基}-Ν-[4-(甲基磺醯基）苯 基]-2·-(三氟甲氧基）聯苯-4-甲醯胺、 Ν_[4_(曱基磺醯基）苯基]-2-{[(2,2,2-三氟乙基）胺基]甲基}_ 2’-(三氟甲氧基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-^[-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯 基）-2·-(三氟曱氧基）聯苯-4-甲醯胺、 157438.doc •26· 201216957 2-(羥基甲基）-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）-2'-(1，1,2,2-四 氟乙氧基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-N-(3-曱氧基-4-胺磺醯基苯 基）-2'-(二氣苯基）聯苯-4-曱酿胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-4’-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）-2'-(三氟苯基）聯苯-4-甲醯胺、 N-[2-(羥基甲基）-2·-(三氟笨基）聯苯-4-基]-3-曱氧基-4-胺 磺醯基苯曱醯胺、 Ν-[2-(羥基曱基）-2^(三氟甲氧基）聯苯-4-基]-3-曱氧基-4-胺磺醯基苯甲醯胺、 N-[2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-2·-(三氟苯基）聯苯-4-基]-3-甲氧基-4-胺磺醯基苯甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-2'，4'-二氟-N-(3-曱氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-N-(3-甲氧基-4-胺磺醢基苯 基）-2'-甲基聯苯-4-曱醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-2'-氟-N-(3-曱氧基-4-胺磺 醯基苯基）聯苯-4-曱醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-2·，5·-二氟-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 5·-氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-2·-氟-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醢胺、 2'-氯-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-4’-氟-N-(3-曱氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-曱醯胺、 157438.doc •27- 201216957 2-{[(2’2-二氟乙基）胺基]曱基}-N-(3-甲氧基_4_胺續醯基笨 基）-4'-曱基-2'-(三氟苯基）聯苯-4-甲醢胺、 2’-氯-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}·Ν_(3_甲氧基_4_胺績 醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2'，4'-二氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基卜义(3-甲氧基_4- 胺磺醯基苯基）聯苯-4-曱醯胺、 2，5'- 一氯-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基卜ν·(3 -甲氧基_4· 胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2·-環丙基-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基卜4，^_Ν_(3·甲氧 基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 4 -氣-2-{[(2,2-一氟乙基）胺基]甲基卜ν_(3-曱氧基_4_胺續 醯基苯基）-2·-(三氟苯基）聯苯-4-甲酿胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}_4'_氟_Ν_(3 -甲氧基_4_胺磺 醯基本基）-2'-(三氟苯基）聯苯-4-甲酿胺、 N-(2-氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}_4’_氟聯苯_4_基）_3_ 曱氧基-4-胺磺醯基苯甲醯胺、 Ν-[2_{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基卜4·-氟_2'-(三氟苯基）聯 苯-4-基]-3-甲氧基-4-胺磺醯基苯甲醯胺、 2-{[(3R)-3-氟吼咯啶-1-基]甲基}_Ν_[4_(甲基磺醯基）苯基卜 2·-(三氟甲氧基）聯苯_4_甲醯胺、 2-{[(2-氟乙基）胺基]甲基}_Ν-[4-(曱基磺醯基）苯基]_2，_(三 氟甲氧基）聯苯-4-曱醯胺、 2-[(環丙基胺基）甲基]-Ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]_2ι_(三氟甲 氧基）聯苯-4-甲醯胺、 157438.doc -28 - 201216957 3-曱氧基-4-胺磺醯基·Ν-[2-{[(2,2,2-三氟乙基）胺基]甲基}-2'-(三氟苯基）聯苯_4_基]苯甲醯胺、 3- 甲氧基-4-胺磺醯基-Ν-[2-{[(2,2,2-三氟乙基）胺基]甲基}-2·-(三氟甲氧基）聯苯-4-基]苯曱醯胺、 2·-氯-2-(羥基甲基）-Ν-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2_(經基曱基）-Ν-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）-2，-甲基聯苯- 4- 甲醯胺、 2’-環丙基-2-(羥基甲基）_Ν-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯 苯-4-甲醯胺、 2-(經基甲基）-4·-曱氧基_Ν-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）-2，-(三氟曱氧基）聯苯_4-甲醯胺、 2··(環丙氧基）-2·(羥基曱基）-Ν-(3·甲氧基-4-胺磺醯基苯基） 聯苯-4-甲醯胺、 Ν·[2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基甲氧基-2·-(三氟苯基） 聯苯-4-基]·3-曱氧基-4-胺磺醯基苯曱醯胺、 2 U(2,2-二氟乙基）胺基]曱基卜4’_曱氧基_Ν_(3_甲氧基_心 胺續酿基笨基）_2，_甲基聯苯_4_曱醯胺、 2 U(2,2-二氟乙基）胺基]曱基卜4’_氟_2，_曱氧基·Ν_(3_曱氧 基_4_胺磺醯基苯基）聯苯_4·甲醯胺、及 2 U(2,2-二氟乙基）胺基]曱基卜4，_曱氧基曱氧基_心 胺磺醯基笨基)_2，·(三氟甲氧基)聯苯_4_曱醯胺。 =37:如項36之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其為選 自下述群中之任一者： 157438.doc •29· 201216957 2-(羥基曱基）-N-(3-甲氧基_4_胺磺醯基苯基）_2，_(三氟苯基） 聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}·Ν_(3_甲氧基_4胺磺醯基苯 基）-2*-(三氟甲氧基）聯苯-4-f醯胺、 N-[2-(羥基甲基）_2'_(三氟曱氧基）聯苯_4基]_3_曱氧基·4_ 胺磺醯基苯曱醯胺、 2-{[(2,2·二氟乙基）胺基]甲基}_Ν·(3·甲氧基_4·胺磺醯基苯 基）-2'-甲基聯苯-4·甲醯胺、 2-{[(2’2-二氟乙基）胺基]甲基卜2，_氟_Ν_(3_甲氧基·心胺磺 醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 21-氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}_4’_氟_：^(3_甲氧基_4_ 胺磺醯基苯基）聯苯_4-甲醯胺、 2’-氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]f基}_义(3_甲氧基胺磺 醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 4’-氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}_Ν·(3·甲氧基_4•胺磺 醢基苯基）-2，-(三氟苯基）聯苯_4_甲醯胺、及 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基Μ，_氟·ν·(3_甲氧基心胺續 醯基苯基）-2，-(三氟苯基）聯苯-4-曱醯胺。 項38 .如項36之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其為選 自下述群中之任一者： 2-(經基甲基）_ν_[4-(曱基續醯基）苯基]_2'-(三氟苯基）聯苯_ 4-曱醯胺、 2_(經基甲基）-Ν-[4-(甲基磺醢基）苯基]·2，_(三氟甲氧基）聯 苯-4-甲酿胺、 157438.doc -30- 201216957 2-{[(2’2-二氟乙基）胺基]甲基卜N_[4_(甲基磺醯基）苯基]_2 _ (三氟甲氧基）聯苯_4_甲醯胺、及 2-{[(2-氟乙基）胺基]曱基}_N_[4_(曱基磺醯基）笨基]_2,_(三 氟甲氧基）聯苯-4-甲醯胺。 項39: —種醫藥組合物，其含有如項i至項38中任一項之 化合物、或其藥學上所容許之鹽。 項40: —種醫藥，其含有如項1至項“中任一項之化合 物、或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 項41 : 一種高血壓、中風、心律不整、心衰竭、心臟肥 大、動脈硬化 '血管再狹窄、腎纖維化、心肌梗塞、糖尿 病併發症、腎病、浮腫、原發性醛固_症、炎症、胰島素 抗性、睡眠呼吸中止症候群、非酒精性脂肪肝炎、或庫欣 氏症候群之預防或治療劑’其含有如項1至項38中任一項 之化合物、或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 項42 : —種高血壓、中風、心律不整、心衰竭、心臟肥 大、動脈硬化、血管再狹窄、腎纖維化、心肌梗塞、糖尿 病併發症、腎病、浮腫、原發性醛固酮症、炎症、胰島素 抗性、睡眠呼吸中止症候群、非酒精性脂肪肝炎、或庫欣 氏症候群之預防或治療方法，其包括對需要治療之患者投 予如項1至項38中任一項之化合物、或其藥學上所容許之 鹽之有效量。 項43 : —種如項1至項38中任一項之化合物、或其藥學上 所谷許之鹽之用途，其係用以製造高血壓、中風、心律不 整、心衰竭、心臟肥大 '動脈硬化、血管再狹窄 '腎纖維 157438.doc -31· 201216957 化、心肌梗塞、糖尿病併發症、腎病、浮腫、原發性醛固 酮症、炎症、胰島素抗性、睡眠呼吸十止症候群、非酒精 性脂肪肝炎、或庫欣氏症候群之預防或治療劑。 [發明之效果] 本發明之化合物對於醛固酮受體具有較高之鍵結親和性 及拮抗活性。因此，用以預防及/或治療包括高血壓、中 風、心律不整、心衰竭、心臟肥大、動脈硬化、血管再狹 窄、腎纖維化、心肌梗塞、糖尿病併發症、腎病、浮腫、 原發性醛固酮症、炎症、胰島素抗性、睡眠呼吸中止症候 群、非酒精性脂肪肝炎、庫欣氏症候群等之鹽皮質素受體 (MR，Mineral〇corticoid Recept〇r)參與之各種疾病。又， 本發明之化合物與先前之醛固酮受體拮抗劑（例如，螺内 酯及依普利酮等）相比可降低副作用（例如，激素樣副作 用、高卸jk症等）。 【實施方式】 以下’對本發明進而詳細地進行說明。 再者，於本說明書中，以「可經取代」或「經取代」定 義之基中之取代基之數若可經取代則並無特別限制，為ι 彳或複數個。又’除了特別指出之情形，各基之說明亦符 合該基為其他基之一部分或取代基之情形。 於本說明書中，料「_素原子」，例如可列舉氣原 子、氯原子、漠原子、或埃原子等。較佳為說原子或氣原 子。 「Ci·6烷基」意指碳數卜6之直鏈狀或分支狀之飽和烴 157438.doc 201216957 基。較佳地可列舉Cl.4燒基等。作為「c“烧基」之具體例 例如可列舉·甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁 基、2-曱基两基、i甲基丙基、u二甲基乙基、戍基、 3-甲基丁基、2_甲基丁基、2,2_二甲基丙基、卜乙基丙 基、1，1-二曱基丙基、己基、4甲基戊基、3甲基戊基、 2-甲基戊基或甲基戊基等。 「Ci_6烷硫基」之「Cl_6烷基」部分與上述「ci6烷基」 同義。作為「Cw烷硫基」，較佳地可列舉「CM烷硫基」
專作為C 1_6院硫基」之具體例子，例如可列舉：甲硫 基、乙硫基、丙硫基、1-曱基乙硫基、丁硫基、2_曱基丙 硫基、1-甲基丙硫基、1，1_二甲基乙硫基、戊硫基、3_甲 基丁硫基、2-曱基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、卜乙基丙 硫基、1，1-二甲基丙硫基、己硫基、4-曱基戊硫基、3_甲 基戊硫基、2-甲基戊硫基或1-甲基戊硫基等。 「Cm環烧基」意指碳數3〜10之環狀之飽和烴基。較佳 地可列舉「c：3.7環烷基」’更佳地可列舉「c3 6環院基 等。作為「Cm環烧基」之具體例子’例如可列舉：環两 基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。該「c310環^ 基J中亦包含與芳香環縮環之化合物。作為具體例子，例 如可列舉下述所示之基等。 [化7]
，烷基 157438.doc •33· 201216957 同義。作為「c,·6烷氧基」，較佳為地可列舉「Cl_4燒氧 基J等。作為「C!·6烷氧基」之具體例子，例如可列舉： 甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2_甲 基丙氧基、1-甲基丙氧基、1,1-二曱基乙氧基、戊氧基、 3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、i•乙 基丙氧基、1，1-二曱基丙氧基、己氧基、4_甲基戊氧基、 3-曱基戊氧基、2-曱基戊氧基、1_甲基戊氧基、3，3_二甲 基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、i，i_二甲基丁氧基或丨，2_二 甲基丁氧基等。 「Cm環烷氧基」之「a lQ環烷基」部分與上述「 環烷基」同義。較佳為「C3_7環烷氧基」，更佳為r c36環 烷氧基」等。作為「（：3·1()環烷氧基」之具體例子，例如可 列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或環庚 氧基等。 「Ci-6烷氧基羰基」之「c】_6烷氧基」部分與上述「Ci-6 烧氧基」同義。作為「C!_6烷氧基羰基」之具體例子，例 如可列舉碳數2〜7之直鏈狀或分支狀之烷氧基羰基。具體 而言，例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰 基、2_甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、2_曱基丙氧基羰 基、1-曱基丙氧基羰基或1，1-二甲基乙氧基羰基等。 「Cw院基羰基」之「C丨·6烷基」部分與上述「ci6烷 基」同義。作為「C! ·6院基幾基」之具體例子，例如可列 舉：曱基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丨_甲基乙基羰基、 丁基叛基、2_甲基丙基羰基、1-甲基丙基羰基或ι，ΐ -二甲 157438.doc •34- 201216957 基乙基幾基等。 「Cw烷基羰氧基」之「c〗-6烷基羰基」部分與上述 「Cl-6炫•基幾基」同義。作為「Ci-6烧基幾氧基」，較佳地 可列舉「Cw烷基羰氧基」等。作為「Cw烷基羰氧基」之 具體例子，例如可列舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基 羰氧基、1-甲基乙基羰氧基、丁基羰氧基、2-曱基丙基羰 氧基、卜甲基丙基羰氧基、1,1-二曱基乙基羰氧基、戊基 羰氧基、3-甲基丁基羰氧基、2-曱基丁基羰氧基、2,2-二 甲基丙基羰氧基、1-乙基丙基羰氧基、1，1-二曱基丙基羰 氧基、己基羰氧基、4-曱基戊基羰氧基、3-甲基戊基羰氧 基、2-甲基戊基羰氧基或1-甲基戊基羰氧基等。 「Cw烷基磺醯基」之「CN6烷基」部分與上述「（：1_6烷 基」同義。作為「Cw烷基磺醯基」之具體例子，例如可 列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、1_曱基乙 基磺醯基、2-曱基乙基磺醯基、i_曱基丙基磺醯基、2-甲 基丙基磺醯基、1,1-二甲基乙基磺醯基或丁基磺醯基等。 「Cw烷基磺醢基胺基」之「Ci_6烷基磺醯基」部分與 上述「CN6烷基磺醯基」同義《作為「Cw烷基磺醯基胺 基」之具體例子，例如可列舉：甲基磺醯基胺基、乙基磺 醯基胺基、丙基磺醯基胺基、1-甲基乙基磺醯基胺基、2-甲基乙基磺醯基胺基、1-甲基丙基磺醯基胺基、2-曱基丙 基磺醯基胺基、1，1-二曱基乙基磺醯基胺基或丁基磺醯基 胺基等。 「Cw烷基磺醯氧基」之「（^.6烷基磺醯基」部分與上 157438.doc -35· 201216957 述「c,•成騎縣」同義。作為「Ci j基雜氧基」之 具體例子，例如可列舉：甲基石黃酿氧基、乙基續酿氧基、 丙基只酿氧基、1·甲基乙基續酿氧基、2_尹基乙基績酿氣 基、1_f基丙基續酿氧基、2-甲基丙基項酿氧基、U•二 甲基乙基磺醯氧基或丁基磺醯氧基等。 「C3.10環烷基c丨_4烷基」意指上述「。·丨❶環烷基」取代 於Cl·4烧基」上之基。作為「C3-1〇環院基Cw烧基」之具 體例子，例如可列舉：環丙基甲纟、環丁基甲基、環戊基 甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環己基乙基、環己基丙 基或環己基丁基等。較佳地可列舉碳數3〜6之環絲Cm烧 基（C3·6環烷基Ci.4烷基）。 「Ce-n)芳基」意指碳數6〜1〇之芳香族烴基。作為「c6-i〇 芳基」之具體例子，例如可列舉：苯基、1萘基或2_蔡基0 作為#芳基W列如可列舉5員〜1〇員之單環式或多環 式之基等，該基含有1個以上(例如1〜4個)同種或不同之選 自氮原子、硫原子或氧原子之雜原子。較佳地例如可列舉 5員或6員之單環式之基等。作為「雜芳基」之具體例子， :如可列舉：料基、替基、苯并料基、苯并咬喃 :、笨并十坐基、苯并嗟。坐基、咬喃基、十坐基、售唾 :、異㈠基、跑基、苯并異十坐基、苯并… 土、咪唑基、吡吐基、吡啶基、吡啡基、嘧啶基 =、啥琳基、卩㈣基、三録、三_基、时基、啊 基、㈣并n，2-a]w基、M4[1，5外㈣基、24、 157438.doc •36- 201216957 三嗤并[Μ-ap比唆基、苯并咪唑基、啥吟琳基、肉啉基、 喧唾琳基"弓卜坐基、萘咬基、經基喧琳基（q咖。如〇1州或 羥基異喹啉基（iSOqUin〇丨in〇lyI)等。 作為「雜環基」，例如可列舉具有卜3個選自氮原子、氧 原子或硫原子之同種或不同種之原子的3員〜7員之雜環基 等。較佳為4員〜7員之基，更佳為5員或6員之基。上述氮 原子、氧原子及硫原子均為構成環之原子。該雜環基可為 飽和或部分不鮮之雜環基之任―者，更佳為飽和雜環 基。作為「雜環基」之具體例子，可列舉·、比喃基、四氫 基广各院基、味唾咬基"底咬基、味琳基、硫代味 土、二側氧基硫代咪#基、六亞甲基亞胺基、十坐咬 ㈣Γ坐Γ基、t唾咬基、側氧基味㈣基、二側氧基咪 售唾烧A則氧基力坐咬基、二側氧基啊咬基、二側氧基 二四氣咬。南基或四氫。比咬基等。再者，該基中亦 不形成「基」…： 構成環之氮原子並 等概念。 ° 即’該基並不包括例如㈣烧基 成=環雜環基」亦可與6員之芳香族烴或6員之雜芳基形 子之二環ί之「雜之環雜芳基縮合之具有U或12個環構成原 等。作為6貝之不=為6貝之芳香族煙’可列舉苯 等。作為兮缩人 # %，可列舉：吡啶、嘧啶或噠畊 4δ亥縮合環之具體例子，可列舉， 氫異吲峰I 〜準.一虱吲哚基、二 基、二以呤基、二氫-并_基、二氣苯并 157438.doc •37· 201216957 二氧雜環己基、異w㈣基、，録、（錢基、四氮喧 琳基、十氫㈣基、四氫異㈣基、十氫異料基、四氮 萘咬基或四氫吼啶并吖丁啶基等。 「C7·14芳烷基」意指上述「匕-10芳基」取代於上述「ci4 烷基」上之基。較佳地可列舉「Gw芳烷基」（Ce芳基 烧基）。作為「（:7.14芳烧基」之具體例子，例如可列舉： 苄基、苯乙基、苯丙基或萘曱基等。 「飽和雜環羰基」之「飽和雜環」部分與上述「飽和雜 環」同義。作為該「飽和雜環」，較佳地可列舉4員〜7員之 飽和之雜環基等。作為「飽和雜環幾基」之具體例子，例 如可列舉4 丁㈣基、氧雜環丁燒基㈣、四氫。比畴幾 基、四氫吡啶羰基、吡咯啶羰基、側氧基吡咯啶羰基、四 氫呋喃羰基、哌啶羰基、哌喑羰基、味啉羰基、硫代咪啉 羰基、二側氧基咪唑啶羰基、氮雜環庚烷基羰基或側氧基 氮雜環庚烷基羰基等。 Α 「雜芳基羰基」之「雜芳基」部分與上述「雜芳基同 義。作為該「雜芳基」，較佳地可列舉5員或6員之單環式 之基等。作為「雜芳基羰基」之具體例子，例如可列舉 吡咯羰基、噻吩羰基、呋喃羰基、咩唑羰基、噻唑羰基、 異ρ号嗤羰基、異噻唑羰基、咪唑羰基、吡唑 艰巻·、°比咬幾 基、吡啩羰基、嘧啶羰基、噠畊羰基、三唑羰基、= 基或四唑羰基等。 雜务氧基」意指上述「雜芳基」取代於氧原子上 基。作為該「雜芳基」部分，較佳地可列舉5員 只爽6員之單 157438.doc -38- 201216957
之基等。作為「雜芳氧基」之具體例子，例如可列 舉· ^各氧基、嘆吩氧基、苯㈣吩氧基、苯并。夫喊氧 基、笨并呤唑氧基、苯并噻嗤氧基、呋嚼氧基”号嗤氧 基…塞錢基、異w氧基、異㈣氡基、㈣氧基、。比 唾氧基、Μ氡基、t井氧基、㈣氧基、則氧基、啥 琳氧基、異_氧基、三錢基、三料基、四錢基、 叫h朵氧基"米唾并[1，2_小比°定氧基、二苯并吱喃氧基、苯 并咪唾氧基、㈣琳氧基、㈣氧基、啥㈣氧基、十坐 氧土萘啶氡基、羥基喹啉氧基或羥基異喹啉氧基等。 作為「飽和雜環氧基」，意指上述「飽和雜環」取代於 ，原子上之基。較佳為「4員〜7員之飽和雜環氧基」。作為 飽和雜環氧基」之具體例子，例如可列舉：氮雜環丁氧 基、氧雜環丁氧基、四氫㈣氧基、四氫η比咬氧基、料 烷氧！、側氧基吡咯烷氧基、四氫呋喃氧基、哌啶氧基、 氮雜％庚烷氧基或側氧基氮雜環庚烷氧基等。 「6·,4芳烷氧基」意指上述「……芳烷基」取代於氧原 子上之基。較佳地可列舉匕丨❶芳烷氧基等。作為「a·丨*芳 烷氧基」之具體例子’例如可列舉：苄氧基、#乙氧基、 苯丙氧基或萘曱氧基等。 5員或6員之單環式雜芳基Ci·4烷基」意指上述「5員或 6員之單環式雜芳基」取代於上述「Ci 4烧基」上之基。作 為「5員或6員之單環式雜芳基Ci4燒基」之具體例子，例 如可列舉：料基甲基"塞吩基甲基、吱喃基甲基等。 「5員或6員之飽和雜環_Ci4烷基」意指上述「5員或6員 157438.doc •39- 201216957 之飽和雜環」取代於上述「 “4貌基」上之基。作為「5員 或6員之飽和雜環_c 烷某 貝 J之具體例子，例如可列嚴. 四氫吡喃基曱基、吡咯烷基甲基等。 . 作為「可經取代之胺基」，例如可列舉：胺基、單 或一取代之胺基、4員〜8員之環狀胺基等。 作為「單取代或二取 代之胺基」之取代基，例如可列 舉·匚1.6烧基」、「（33丨〇環惊其 「广 3-Η)哀烷基」、「C3i〇環烷基CM烷基」、 5員或6員之飽和雜環 「 ^」 3貝或6員之飽和雜環_C ]^ 基」、「5員或6員之單環式雜芳基」、「5員或6員之單環式雜 芳基CN4烷基」等。 :為「單取代之胺基」之具體例子，例如可列舉： 「早-Cw烷基胺基」（例如，甲基胺基、乙基胺基、丙 基胺基、卜甲基乙基胺基、丁基胺基、2_甲基丙基胺基、 1-甲基丙基胺基、1，1_二甲基乙基胺基等）、 「C3-1G環烷基胺基」（例如，環丙基胺基、環丁基胺 基、環戊基胺基、環己基胺基、環庚基胺基等）、 「（C3_1G環烷基Cn4烷基）胺基」（例如， 基、環…基胺基、環戍基甲基胺基、環己：；：： 基、環庚基甲基胺基等）、 5員或6員之飽和雜環-胺基」（例如，四氫批喃基胺 基、四氫吡啶基胺基、吡咯烷基胺基、側氧基吡咯烷基胺 基、四氫呋喃基胺基、哌啶基胺基等）、 「（5員或ό員之飽和雜環_C丨_4烷基）胺基」（例如，四氫吡 读基甲基胺基、四氫。比。定基f基胺基、0比略貌基甲基胺 157438.doc -40- 201216957 基、側氧基〇比η各院基甲基胺基、四氫咬喃基甲基胺基、派 啶基曱基胺基、哌畊基甲基胺基、咪啉基甲基胺基等）、 「（5員或6員之單環式雜芳基）胺基」（例如，吼咯基胺 基、噻吩基胺基、呋喃基胺基、噚唑基胺基、噻唑基胺 基、異噚唑基胺基、異噻唑基胺基、咪唑基胺基、吡唑基 胺基、三唑基胺基、嘮二唑基胺基、噻二唑基胺基、四唑 基胺基、。比啶基胺基、处畊基胺基、嘧啶基胺基、噠啡基 胺基、三畊基胺基等）、 「（5員或6員之單環式雜芳基Cl·4烷基）胺基」（例如，吡 洛基甲基胺基、噻吩基甲基胺基、呋喃基甲基胺基、p号唾 基曱基胺基、噻唑基曱基胺基、異噚唑基甲基胺基、異嗟 嗤基甲基胺基、咪唑基甲基胺基、吼唑基甲基胺基、三唾 基曱基胺基、，号二唑基甲基胺基、噻二唑基甲基胺基、四 吐基甲基胺基、。比啶基甲基胺基、吼畊基甲基胺基、嘴咬 基甲基胺基、噠，井基甲基胺基、三畊基甲基胺基等）等。 作為「二取代之胺基」之具體例子，例如可列舉： 「二-Cw烧基胺基」（例如’二曱基胺基、二乙基胺 基、二丙基胺基、二-1-甲基乙基胺基、二丁基胺基、二_ 2-曱基丙基胺基、二-1-甲基丙基胺基、二•二曱基乙基 胺基等）、 「NJCw烷基）-N-(C3-10環烷基）胺基」（例如，曱基環丙 基胺基、曱基環丁基胺基、甲基環戊基胺基、甲基環己其 胺基、甲基環庚基胺基等）、 土 「N-(C!·6烧基）·Ν-(5員或6員之飽和雜環）胺基」（例如， 157438.doc •41 - 201216957 甲基四氫比喃基胺基、甲基四氫吡啶基胺基、甲基吡咯烷 土胺基甲基側氧基吡咯烷基胺基、甲基四氫呋喃基胺 基、甲基哌啶基胺基等）等。 乍為4員〜8員之環狀胺基」，例如可列舉具有u個選 原子氧原子或硫原子之同種或不同種之雜原子的4 員員之單J衣式環狀胺基。較佳為4員〜7員之單環式環狀 ，土 4員〜8員之環狀胺基」中構成環之氮原子形成 土 J之尨合鍵。作為r 4員〜8員之環狀胺基」之具體例 子，例如可列舉：氮雜環丁基…比口各燒基、味唾咬基、号 。坐咬基、㈣垸基、㈣基、派咬基、味琳基、硫代味淋 基、氛雜環庚烧基或側氧基氮雜環庚燒基等。再者，該基 中’環亦包括含有部分不飽和鍵之環狀胺基。 「4員〜8M之環狀胺基」或「4員〜7員之環狀胺基」亦可 與C3_6環貌基、6員之芳香族烴或5員或6員之雜環形成縮人 環。作為該縮合環之具體例子，可列舉下文所 α 等。 基」 [化8] 户 9°〔;力9〇&°舍9〇
Xi> 從從必 〆0〇/0〇 XX) 157438.doc •42· 201216957
部分與上述「4員〜7員之環狀胺基」同義。作為「4員〜了員 之環狀胺基羰基」’例如可列舉具有1〜3個選自氮原子、氧 原子或硫原子之同種或不同種之雜原子的4員〜7員之單環 式環狀胺基幾·基。作為具體例子，例如可列舉.·氣雜環丁 基羰基、°比咯烷基羰基、咪唑啶基羰基、呤唑咬基截基、 噻唑烷基羰基、哌畊基羰基、哌啶基羰基、咪琳基幾基、 硫代味淋基幾基、氮雜環庚烧基幾基或側氧基氣雜環庚燒 基羰基等。 「C!·6烧基幾基胺基」之「C〗·6燒基幾基」部分與上述 「Cl·6烷基羰基」同義。作為「Cw烷基羰基胺基」，較佳 地可列舉「Cw烷基羰基胺基」《作為r Cl_6烷基羰基胺 基」之具體例子’例如可列舉：曱基羰基胺基、乙基羰基 胺基、丙基羰基胺基、1-甲基乙基羰基胺基、丁基羰基胺 基、2-甲基丙基羰基胺基、1-甲基丙基羰基胺基、151_二 甲基乙基羰基胺基、戊基羰基胺基、3-曱基丁基羰基胺 基、2-曱基丁基幾基胺基、2,2-二甲基丙基叛基胺基、1-乙基丙基羰基胺基、1,1-二曱基丙基羰基胺基、己基羰基 胺基、4-甲基戊基羰基胺基、3-甲基戊基羰基胺基、2-曱 基戊基羰基胺基或1-甲基戊基羰基胺基等。 157438.doc -43- 201216957 「C3-1G環烷基羰基胺基」之「（：3.1()環烷基」部分與上述 「C3-1()環烷基」同義。較佳地可列舉「c3.7環烷基羰基胺 基」，更佳地可列舉「C3-6環烷基羰基胺基」。作為「c3_10 環烧基叛基胺基」之具體例子，例如可列舉：環丙基幾基 胺基、環丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基、環己基羰基胺 基或環庚基羰基胺基等。 「飽和雜環羰基胺基J之「飽和雜環」部分與上述「飽 和雜環」同義。較佳地可列舉「4員〜7員之飽和雜環幾基 胺基」等。作為「飽和雜環羰基胺基」之具體例子，例如 可列舉：吖丁啶羰基胺基、氧雜環丁烷基羰基胺基、四氫 0比味叛基胺基、四氫°比咬幾基胺基、β比洛咬獄基胺基、側 氧基°比略咬幾基胺基、四氫吱Π南幾基胺基、派咬幾基胺 基、哌畊羰基胺基、咪啉羰基胺基、硫代咮啉羰基胺基、 二側氧基咪唑啶羰基胺基、氮雜環庚烷基羰基胺基或側氧 基氮雜環庚烷基羰基胺基等。 「CN6烷氧基羰基胺基」之「C!.6烷氧基」部分與上述 「Cw烷氧基」同義。作為「Cw烷氧基羰基胺基」之具體 例子，例如可列舉：曱氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、 丙氧基羰基胺基、2-甲基乙氧基羰基胺基、丁氧基幾基胺 基、2-甲基丙氧基幾基胺基、1_甲基丙氧基幾基胺基或 U-二甲基乙氧基羰基胺基等。 「雜芳基羰基胺基」之「雜芳基」部分與上述「雜芳 基」同義。較佳為「5員或6員之單環式雜芳基羰基胺 基」。作為「雜芳基羰基胺基」之具體例子，例如可列 157438.doc •44· 201216957 舉：吡咯羰基胺基、噻吩羰基胺基、呋喃羰基胺基、气唾 羰基胺基、噻唑羰基胺基、異噚唑羰基胺基、異噻唑幾基 胺基、咪唑羰基胺基、吡唑羰基胺基、吡啶基羰基胺基、 °比畊羰基胺基、嘧啶羰基胺基、噠畊羰基胺基、三唑幾基 胺基、三畊羰基胺基或四唑羰基胺基等。 作為 可經取代之C]·6院基」中之取代基，例如可列 舉： (a)鹵素原子、 φ (b)氰基、 (c) 羥基、 (d) 曱醢基、 (e) CN6烷基羰基、 (f) (^·6烷基羰氧基、 (g) 羧基、 (h) 胺基（該胺基可經選自由如下之基所組成之群中之同種 或不同種之1〜2個基取代： 鲁 （hl)Ci·6烧基（該燒基可經如下基取代： (hll)羥基、 (hl2)氰基、 (hi3)鹵素原子、 (hl4)胺基(該胺基可經同種或不同種之卜2個Gw烷基 取代）、 (hl5) Cb6烷氧基、 (hl6)5員或6員之單環式雜芳基、或 157438.doc •45· 201216957 (h 17) 4員〜7員之飽和雜環）、 (h2) Crio環烷基（該環可經Ci —烷基取代）、 (h3)C3.H)環烷基cN4烷基、 (h4)4員〜7員之飽和雜環（該環可經鹵素原子或烷 取代）、 (h5) 4員〜7員之飽和雜環烷基、 (h6)C6.〗〇芳基（該環可經鹵素原子、Ci 6烷基或Ci 6烷氣 基取代）、 (h7) C7_M芳烷基（該環可經鹵素原子、6烷基或Ci 6烷 氧基取代）、 (h8) 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經函素原子、或 Ci-6烧基取代）、及 (h9)5員或6員之單環式雜芳基Ci *烷基）、 (1) C!·6烧氧基（該基可經如下之基取代： (11) 羥基、 (12) Cw烷氧基（該基可經卜3個氟原子取代）、 (13) C3_1G環烧基、 (14) 4員7員之環狀胺基（該環可經如下之基取代： (141) 羥基、 (142) 氰基、 (143) 1〜4個氟原子、 (144) Cy烷基（該烷基可經卜3個氟原子或Ci 6烷氧基 取代）、 (145) (^_6烷氧基、 157438.doc
S -46- 201216957 (146) 曱醯基、 (147) Cw烷基羰基、 (148) Cw烷基磺醯基、或 (149) 側氧基）、 (15) 4員〜7員之飽和雜環（該雜環可經選自上逃 (i41)〜(i49)之基取代）、 (16) 5員或ό員之早壤式雜务基（該環可經齒素原子咬〇 烷基取代）、 (17) Cm芳基（該基可經鹵素原子、4烷基、或Ci 4燒 氧基取代）、 (18) Cw烷基羰基胺基、 (19) 胺基（該胺基可經選自由Cl·6烷基（該基可經經基取 代）、Cm %_烧基、及Cm環燒基Ci·4烧基所組成之群中之 同種或不同種之1〜2個基取代）、 (110) 單-或二烷基胺基羰基、 (111) 鹵素原子、或 (112) C7.丨4芳烧氧基）、 (j) C3·7環烧氧基（該環可經c16烧基取代）、 (k) 側氧基、 (l) 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經鹵素原子或Ci 6烷 基取代）、 (m) 4員~7員之飽和雜環基（該雜環可經選自上述（丨4^〜(丨衫) 之基取代）、 (η)可經取代之胺基羰基、 157438.doc -47- 201216957 (0)可經取代之胺基續酿基、 (Ρ)可經取代之胺基羰氧基、 (q) 匸7-14芳烷氧基 (r) 5員或6員之單環式雜芳氧基（該環可經鹵素原子或匸^ 烷基取代）、 (s) 4員〜7員之飽和雜環氧基（該環可經可被1〜3個鹵素原子 取代之C〗·6烷基取代）、 ⑴Ci_6烧基項醯基、 (U) CN6烷氧基羰基、 (v)Ci_6烧基確醯氧基、 烷氧基羰基胺基、 烷基羰基胺基（該基可經如下之基取代： (XI)羥基、 (x2)鹵素原子、 (x3)CN6烷氧基、或 烷基羰氧基）、 (y) 5員或6員之單環式雜芳基羰基胺基（該基可經Cw烷基 取代）、 (z) 4員〜7員之飽和雜環羰基胺基（該基可經可被1〜3個氟原 子取代之CN6烷基取代）、 (aa) 單·或二_Cl_6烷基胺基羰基胺基、或 (ab) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經選自上述（i41)〜(i49)之 基取代）等。 於「可經取代之胺基羰基」、「可經取代之胺基磺醯 157438.doc •48· 201216957 基」、「可經取代之胺基羰基胺基」、及「可經取代之胺基 幾氧基」中’「可經取代之胺基」部分意指單取代之胺基 或二取代之胺基。單取代或二取代之胺基之取代基與上述 取代基（hi)〜(h9)相同。作為「可經取代之胺基」部分之具 體例子，與上述「單取代之胺基」及「二取代之胺基」相 同。 作為「可經取代之Cl.6烷基羰基」、「可經取代之Cw烷 基磺醯基」、「可經取代2Ci_6烷硫基」「可經取代之Cw烷 • 基羰氧基」、「可經取代之Cw烷基磺醢基胺基」、「可經取 代之Cm烷氧基」、「可經取代iCw烷氧基羰基」、「可經取 代之C!·6烷基羰基胺基」及「可經取代之Ci6烷氧基羰基胺 基」中之取代基，例如可列舉作為「可經取代之CM烷 基j中之取代基之例示的選自由上述（a)〜(ab)所組成之群 中之1個基等。 作為「可經取代之Gw環烷基」、「可經取代之^，環烷 氧基」、「可經取代之4員〜8員之環狀胺基」、「可經取代之4 •貞〜7員之環狀胺基幾基」、「可經取代之4員〜7員之飽和雜 環基」、「可經取代之4員〜7員之飽和雜環氧基」、「可經取 代之4員〜7員之飽和雜環羰基胺基」、及「可經取代之q u 環燒基幾基胺基」中之取代基，例如可列舉作為上述「3 = 經取代之C】-6烧基」中之取代基之例示的選自由上述 (a)〜(ab)及Cw烷基所組成之群中之丨個基等。再者，該取 代基中之環（例如環烧基、環狀胺基等)可經側氧基或_ 157438.doc •49· 201216957 作為「可經 單環式雜芳基 可經取代之Gw芳基」、「
可經取代之5員或6員 基J中之取代基，
，之5員或6員之單環式雜芳氧 之單環式雜芳基羰基胺基」、 「可經取代之C7-M芳烷氧 (a2)齒素原子、 (b2)氰基、 (c2)可經取代之Cn6烷基、 (d2)CU6烷基磺醯基（該基可經如下之基取代： (d21)鹵素原子、 (d22)羥基、 ((123)(:,.6 烷氧基、 (d24)C3_1G 環烷基、 (d25)C3.1G環烷氧基、 (d26)二烧基胺基、 (d27)4員〜7員之環狀胺基、或 (d28)4員〜7員之飽和雜環）、 (e2)胺基（該胺基可·經選自由上述（hi)〜(h9)所組成之群中 之同種或不同種之1〜2個基取代）、 (f2)胺基確醯基（該胺基可經同種或不同種之1〜2個匚！-6燒 基（該烷基可經鹵素原子、羥基、Cw烷氧基、或二-Cw烷 基胺基取代）取代）、 (g2)4員〜7員之環狀胺基（該環可經上述（il)〜(il2)取代）、 (h2)胺基羰基（該胺基可經選自由上述（hi)〜(h9)所組成之 157438.doc -50· 201216957 群中之同種或不同種之1〜2個基取代）、 (i2) 4員〜7員之飽和雜環（該環可經選自由上述（u)〜(u2)所 組成之群中之基取代）、 (j2)羧基、 烷氧基（該基可經選自由上述（u)〜(ii2)所組成之群 中之基取代）、 (12) C3.1()環烷氧基、 (m2)4員〜7員之飽和雜環氡基（該環可經選自由上述 (il)〜（il2)所組成之群中之基取代）、 (n2) C7-14芳烷氧基、 (〇2) C!.6烷氧基羰基（該基可經選自由上述（u)〜(il2)所組成 之群中之基取代）、 烧基羰基胺基（該胺基可經Ci6烷基取代，該烷基 可經選自由上述（d21)〜（d28)所組成之群中之基取代）、 (q2) Cm環烷基羰基胺基（該胺基可經Cl6烷基取代）、 (r2) 5員或6員之單環式雜芳基羰基胺基（該胺基可經Cl.6烷 基取代）、 (s2) 4員〜7員之飽和雜環羰基胺基（該胺基可經Cl.6烷基取 代’該環可經選自由上述（i 1)〜(i 12)所組成之群中之基取 代）、 (t2)單或二-(^.6烷基胺基羰基胺基（該胺基可經Ci-6烷基取 代）、 (u2)CN6烷氧基羰基胺基（該胺基可經Cw烷基取代，該烷 氧基可經選自由上述（il)〜(il2)所組成之群中之基取代）、 157438.doc -51 - 201216957 (v2)c6-1()芳基、或 (w2「)5f或以之單環式雜芳基等。 尺及118中之任一者為 ， _ 該等所鍵結之環原子一 一者鄰接並與 飽和雜環、或5員或6員之= 5員或6員之 〇 員之雜芳基環」意指式⑴中「A夕 方香環與鄰接之R、R\r8 」之 之基。此處，「C ;… 任思-者-併形成2環性 環。「5員^目37元土環J意指碳數3〜7之環狀烷基 氧片子二飽和雜環」意指具有1〜3個選自氛原子、 環:「5^原子之同種或不同種之原子的5員或6員之雜 之门種/ 6員之雜芳基環」係含有1個以上（例如1〜4個） =或不同之選自氣原子、硫原子或氧原子之雜原子的 方作為该定義中之「〇3-7環炫基環」'「5員或6員之 飽和雜環」及h員或6員之雜芳基環」之具體例子，例如 可列舉下述所示之基等： [化9]
該C3·7環烷基環或5員或ό員之飽和雜環可經側氧基取代。 於4員〜7員之環狀胺基上取代有側氧基之化合物中，亦 包括藉由取代乙二醇等而保護該側氧基之化合物。 式（1)所示之化合物中亦包括「_(CH2)m_R4」中之氫原子 157438.doc
• 52· S 201216957 取代為羥基之化合物。 「ί本發明之較佳態樣進一步進行說明。 Α」較佳為式(a)或式(b)所示之基： [化 10]
φ 進而較佳為式（a)所示之基。 「R1」較佳為 1:胺基磺醯基（該胺基可經選自由如下之基所組成之群中 之同種或不同種之丨〜2個基取代： (a) Cι·6烧基、 (WCw烷基羰基、 (c)胺基羰基、及 ⑷-C(=NH)-NH2 •)、 2 : Cw烷基磺醯基、或 3 . Cl.6烧基項釀基胺基。 更佳為 1 :胺基磺醯基（該胺基可經選自由如下之基所組成之群中 之同種或不同種之1〜2個基取代： (a) Cw烷基、 (b) Cw烷基羰基、 157438.doc -53- 201216957 (C)胺基羰基、及 (d) -C(=NH)-NH2 )、或 2 : CN6烷基磺醯基。 「R1」進而較佳為胺基磺醯基。 「R」較佳為氫原子、羥基、或 m. a二土 兄匕1_6烧氧基，進而較佳 為匸“烷氧基。 「R3」較佳為氫原子。 「R4」較佳為 1 :氫原子、 2 :鹵素原子、 3 :羥基、 4 :氰基' 5 :硝基、 6 :曱醯基、 7 :羧基、 8:胺基（該胺基可經選自由如下之基所組成之群中之同種 或不同種之1〜2個基取代： (a) C〗_6烷基（該基可經如下之基取代： (i) 1〜3個氟原子、 (Π)氰基、 (iii) 羥基、 (iv) 胺基（該胺基可經同種或不同種之1〜2個Cw烷基取 代）、 157438.doc -54- 201216957 (v) Cl-6烧氧基、 (vi) C6-i〇芳氧基、或 (vii) 胺基羰基）、 (b) 環烧基（該基可經4烷基取代）、 (c) C3-1Q環烧基Cw烧基、 (d) C6-1Q芳基、 (e) C7.14芳烷基（該基可經！|素原子或Cl 4烷氧基取代）、 (f) 4員〜7員之飽和雜環（該雜環可經Ci 6烷基取代）、 (g) 4員~7員之飽和雜環4烷基（該雜環可經Cl 6烷基取 代）、 (h) 5員或6員之單環式雜芳基（該基可經選自由氰基及Cl·4 烷基所組成之群中之同種或不同種之丨〜2個基取代）、及 (0 5員或6員之單環式雜芳基ci 4烷基（該雜芳基可經Cm 烧基取代） 9 . C〗·6烧氧基（該基可經如下之基取代： (a) 1〜2個羥基、 (b) 胺基（該胺基可經丨或2個6烷基（該基可經羥基取代） 取代）、 (c) 1〜2個Cw烷氧基、 (d) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經烷基或側氧基取 代）、 (e) 4員〜7員之飽和雜環（該基可經烧基取代）、 ()員或6員之單環式雜芳基（該基可經a 6烧基取代）、或 157438.doc •55· 201216957 (g) C7-14芳烷氧基）、 10 : cU6烷氧基羰基、 11 . 4員〜7員之雜環基（該環可經ei·4烷基或側氧基取代）、 2 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經(^^烷基取代）、 13 : C7-M芳烷氧基、 M : CN6烷基羰氧基、 15 · 4員〜8員之環狀胺基（該環可經選自由如下之基所組成 之群中之同種或不同種之丨〜2個基取代： (a) 羥基、 (b) C!.4烷基（該基可經Cl·6烷氧基取代）、 (c) 氰基、 (d) 1〜4個氟原子、 (e) C〗.6烷氧基、 (f) 甲醯基、 (g) Ci_6烧基幾基、 (h) Ci_6院基靖酿基、及 (i) 側氧基 )、 16:飽和雜環氧基（該環可經選自〇〗·6烷基或側氧基之同種 或不同種之1 ~2個基取代）、或 17 : Cw烷氧基羰基胺基。 「R4」進而較佳為胺基（該胺基經被1〜3個氧原子取代之 CN6烷基取代）’尤佳為2,2-二氟乙基胺基。 「R5a」、「R5b」及「R5e」分別獨立， -56· 157438.doc
S 201216957 較佳為1 :氫原子、或 2 : Cw烷基，進而較佳為各自均為氫原子。 「R6」較佳為 1 :鹵素原子、 2 :氰基、 3 : Ci·6烧基（該基可經如下之基取代： (a) 羥基、 (b) 氰基、 φ (c) 1〜4個氟原子、 (d) 胺基（該胺基可經1〜2個Cw烷基取代）、 (e) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經Cl_6烷基取代）、 (f) C1 —烧氧基（該基可經1〜3個氣原子取代）、 (g) 5員或6員之單環式雜芳基、 (h) CN6烷基羰基、或 (i) CN6烷氧基羰基）、 4:胺基（該胺基可經選自由如下之基所組成之群中之同種 ® 或不同種之1〜2個基取代： (a) C!_6烷基、 (b) C3.1G環烷基、 (c) C3.1Q環烷基Cw烷基、及 (d) 4員〜7員之飽和雜環（該環可經Cu烷基取代） )' ^ ^環狀胺 5 : Cw烷氧基（該基可經1〜6個氟原子或4員〜7興 基取代）、 157438.doc •57· 201216957 6 : C3.10環烷基、 7 : C3.1g環烷氧基、 8 : CV6烷硫基、 9 : C!-6烷氧基羰基、 10 : 4員〜7員之環狀胺基（該環可經ci 6烷基經取代）、 11 : 4員〜7員之環狀胺基羰基、 12 : C6-丨〇芳基 '或 13 : 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經cw烷基取代）。 進而較佳為鹵素原子，尤佳為氟原子。 籲 「R7」較佳為 1 .氮原子、 2 _齒素原子、 3 :羥基、 4 :硝基、 5 :胺基、 6 : Cw烷基、 7 : Ci·6烧氧基（該基可經如下之基取代·· 隹 (a) 羥基、 (b) 羧基、 (c) 1〜3個氟原子、 (d) 胺基（該胺基可經同種或不同種之卜2個烷基取 代）、 (e) Ci-6烧氧基幾基、或 (f) Cw烷基羰氧基）、 -58- 157438.doc
S 201216957 8 : C 1_6烧硫基、 9 : 烷氧基羰基、或 10 : Cw烷基羰氧基。 「R7」較佳為 1 :氫原子、 2 :鹵素原子、 3 :羥基、 4 ·: Ci-6烧基、或 • 5 : Cw烷氧基《進而較佳為氫原子、鹵素原子或C16烷 基’尤佳為氨原子。 「R8」較佳為氫原子。 「m」較佳為〇或1，進而較佳為1。 本發明之進而較佳態樣中之本發明之化合物中，亦包括 以下之式（1 a)〜（1 d)所示之化合物。 (1)下述式（la)所示之化合物、或其藥學上所容許之鹽。 [化 11]
[式中之各符號與項1同義] (2)下述式（lb)所示之化合物、或其藥學上許之鹽。 [化 12] 。 157438.doc -59· 201216957
(3)下述式（le)所示之化合物、或其藥學上所容許之鹽 [化 13] I R7 (1b)
(4)下述式（id)所示之化合物、或其藥學上所容許 [化 14] ^ 5 R7 (1c) 之鹽
上返式（la)〜（Id)所示之化合物中之夂a 與式n 之各符唬之較佳態樣- 、飞（1)所不之化合物中之較佳態樣相同。 R7 (1d) 趟作為「藥學上所容許之鹽」’可列舉酸加成鹽及鹼加; ::如，作為酸加成鹽’可列舉：鹽酸鹽、氫漠酸鹽 酸：、氣硤酸鹽、喊酸鹽、鱗酸鹽等無機酸鹽，或⑹ —草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽'苯甲酸鹽、. 157438.doc 201216957 氣乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲續酸鹽、苯續酸鹽、 對甲苯磺酸鹽等有機酸鹽；作為鹼加成鹽，可列舉：納 鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等無機鹼鹽，或三乙基銨 鹽、三乙醇銨鹽、吡啶鐫鹽、二異丙基銨鹽等有機鹽基鹽 等，進而可列舉：精氨酸、天冬酿胺酸或谷氣酸等驗性或 酸性胺基酸等胺基酸鹽。 又，本發明中，，亦包括式⑴所示之化合物或其前驅 藥、或其藥學上所容許之鹽。又，亦包括該等之水合物或 • 乙醇溶劑合物等溶劑合物。進而，本發明中亦包括本發明 之化合物⑴之所有互變異構物、存在之所有立體異構物、 及所有態樣之結晶形者。 本說明書中之「式⑴之化合物之前驅藥」之用語，意 指：於生物體内之生理條件下藉由酶或胃酸等之反應而轉 換為式（1)之化合物的化合物，例如，經酶之氧化、還原、 水解等轉換為式⑴之化合物的化合物，藉由胃酸等水解而 轉換為式（1)之化合物的化合物。 •本發明之化合物亦可存在具有至少！個不對稱碳原子之 情形。因此，本發明不僅包括本發明之化合物之消旋體， 亦包括該等化合物之光學活性物質。本發明之化合物存在 具有2個以上之不對稱碳原子之情形、產生立體異構之情 形。因此，本發明亦包括該等化合物之立體異構物及其^ 合物。 以下，對本發明中之式⑴所示之化合物的製造法舉例 進行說明，但本發明根本上並不限定於此。 157438.doc -61 - 201216957 式（1)所示之化合物可藉由自公知之化合物組合公知之 合成方法而合成。例如，可藉由以下之方法而合成。 式（1)所示之化合物或其鹽可藉由例如以下之步驟i〜步 驟6之任一方法而製造。 製造法1 [化 15]
荨鹵素原子X表示脫離基（例如漠原子或破原子等 [式★中，X1表示羥基或脫離基（例如氯原子、溴原子或碘原 齒素原子’或三敗甲基續醯氧基等伽氧基等）qM表示侧 酸（B(〇H)2)或硼酸酯、或者有機錫（例如Sn(n-BU)4等）、或 者其他形成恰當之有機金屬化合物之鹼土金屬（例如鎂、 鋅等）。其他各符號與上述項丨中記載者同義] 步驟1 : 可藉由如下方法而合成·視需要於惰性溶劑中使χ1為經 土之式（Α 2)之化合物或其鹽活化，並視需要於驗之存在 下使其與式（Α·1)之化合物或其鹽進行反應。作為使式（α· 157438.doc •62- 201216957 2)之化合物或其鹽之活化方法，例如可列舉：將其之羧基 轉換為酸齒化物、混合酸酐等之方法，或使用縮合劑之方 法等。 於使化合物（A-2)活化為酸鹵化物之情形（酸鹵化物法）， 首先’使X1為羥基之化合物（A_2)視需要於惰性溶劑中、 且在添加物之存在下或非存在下與例如草醯氣、亞硫醢 氣、攝醯氣、無氣化磷等齒化試劑進行反應，以酸鹵化物 之形式獲得X1為氣等_素之式（A-2)之化合物。 擊此時作為添加物，可列舉：N，N_二甲基甲醯胺、Ν,Ν—二 乙基曱醯胺等《作為惰性溶劑，可列舉：二氣甲烷、二氣 乙烧或氯仿等鹵化烴系溶劑，曱苯、二甲苯等芳香族烴系 溶劑’乙酸乙酯等酯類等。反應溫度係自-8〇〇c開始於加 熱回流下進行，通常為·lcrc至8(rc。反應時間通常為1〇 分鐘至48小時。 反應結束後’可視需要，於苯或曱苯等烴系溶劑之存在 下，減壓下濃縮反應溶液，並使所獲得之酸齒化物於惰性 籲 溶劑中視需要於鹼之存在下與化合物（A-1)或其鹽進行反 應’獲得式（1)所示之化合物。 此時，作為鹼’例如可列舉：三乙基胺、二異丙基乙基 胺、三丁基胺、丨，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（08]^，1，5-DiazabicyCl〇[4.3.〇]non_5_ene)、14_ 二氮雜雙環[2 2 2]辛烷 (DABCO，l,4-diazabicycl〇[2.2.2]octane)、1,8-二氮雜雙環 [5.4·0]Ί~ — 碳-7-烯（DBU，lJ-Diazabicycloj^.tOlundec-T- ene) 、 吡啶 、二 甲基胺 基吡啶 、甲基 吡啶或 Ν_ 甲 基咪啉 157438.doc -63- 201216957 (NMM，N-MetM morph〇fine)等有機驗類，或碳酸氣納、 碳酸氫奸、碳酸納、碳酸鉀、氫氧化納、氫氧化卸等無機 驗類等。關於驗，對於f為齒素之式（Α·2)之化合物通常 使用1〜2G當#〇作為惰性溶劑，只要為於本步驟之反應條 件下不進行反應之溶劑即可使用，例如可列舉：二氯甲 烷、氣仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴系溶劑，二 乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、Μ•二噚烷等醚系溶劑， 苯、甲苯、二甲苯等芳香族煙系溶劑，乙酸乙醋、乙酸甲 S旨等酯類’或該等之混合物等。反應溫度係自_8〇。。開始 於加熱回流下進行，通常為_1〇。(：至6〇。(：。反應時間通常 為30分鐘至48小時。 於使化合物（A-2)活化為混合酸酐之情形（混合酸酐法）， 可藉由使X1為羥基之化合物（A_2)於鹼之存在下與酸鹵化 物進行反應而製成混合酸酐，此後使其與化合物或 其鹽進行反應’獲得式（1)所示之化合物。 反應溫度係自-80°C開始於加熱回流下進行，通常為 -i〇c至室溫。反應時間通常為30分鐘至48小時。作為酸 鹵化物，例如可列舉：甲氧基羰基氣、乙氧基羰基氯、異 丙氧基羰基氣、異丁氧基羰基氣、對硝基苯氧基羰基氣或 第二丁基羰基氯等。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、二 異丙基乙基胺、三丁基胺、15_二氮雜雙環[4 3 〇]壬_5_烯 (〇抓）、丨，4-一氮雜雙環[2.2.2]辛烧（〇八8€0)、1，8-二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳_7_稀（DBU)、》比咬、二甲基胺基n比咬、 甲基吡啶或Ν-曱基咪啉（ΝΜΜ)等有機鹼類，或碳酸氫鈉、 157438.doc -64 - 201216957 碳酸氫鉀、碳酸納或碳酸卸等無機驗類等 要為於本步驟之反應條件下不進行反應之 例如可列舉：二氯曱烷、氣仿、二氣乙燒 。關於溶劑， 溶劑即可使用 只 '四氯化碳 等鹵化煙系溶劑’二乙醚、二異丙基醚、四氫。夫喃、i 4 二咩烷等醚系溶劑，苯、甲苯、或二甲苯等芳香族烴系溶 劑’乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯類，或該等之混合物。
或於使用各種縮合劑使化合物（A-2)活化之情形，可使 X1為羥基之化合物（A-2)與化合物（Α_ι)或其鹽於惰性溶劑 中、並視需要在鹼之存在下進行反應，製造式（1)所示之化 合物。又，根據情形亦可使用相間轉移觸媒或其他添加 物。 此時’作為縮合劑可列舉實驗化學講座（曰本化學會 編，丸善）22卷所記錄者等。例如可列舉：氰代鱗酸二乙 酉旨、疊氮填酸·一本@旨荨鱗酸S旨類，1-乙基-3-(3 -二曱基胺 基丙基）-碳二醯亞胺鹽酸鹽（WSC.HC1 ， 1-(3-
Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)、 一 ％ 己基石反一醯亞胺（DCC ’ Dicyclohexylcarbodiimide)等 碳二醯亞胺類，2,2'-二吡啶二硫醚等雙硫類與三苯基膦等 之膦類的組合’ Ν，Ν·-雙（2-側氧基_3_噚唑啶基）氯化膦 (B0PC1，Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonic chloride)等 膦鹵化物類’偶氮二甲酸二乙酯等偶氮二曱酸二酯與三苯 基膦等膦的組合，2-氣-1 -曱基吡啶鏽硪化物等2-鹵-1 -低級 烷基吡啶鑌鹵化物類，1，Γ-羰基二π米唑（CDI，1，Γ· Carbonyldiimidazole) ’ 疊氮磷酸二苯酯（DPPA ， 157438.doc •65- 201216957
Diphenylphosphoryl azide)，氰基破酸二乙醋（DEPC， Diethyl cyanophosphonate)，2-(1Η-苯并三 °坐-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲四氟硼酸酯（丁8丁1；，2-(111-86112〇11^2〇16-1 - yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate)，2-(1H-苯并三唑-1-基）-l，l，3,3-四曱基脲六氟磷酸鹽（HBTU， 2-( 1H-B enzotri azole-1 -y 1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)，苯并三。坐-1-氧基三（二甲基胺基）鱗 六敦填酸鹽（BOP，Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)， phosphonium hexafluorophosphate)，苯并三0坐-1-氧基三 (0比σ各烧基）鱗六敦構酸鹽（PYBOP，Benzotriazole-1 -yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate) > 2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基）-l，l，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU > 2-(7-Aza-1 H-benzotriazole-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)，或2-氯-1，3-二甲基0米0坐銪四氟棚酸 鹽(CIB，2-Chloro-l，3-dimethylimidazolidinium tetrafluoroborate) 等。 作為惰性溶劑，並無特別限定，只要為於本步驟之反應 籲 條件下不進行反應之溶劑即可使用，例如可使用與使用上 述酸鹵化物法之情形相同之溶劑，進而可使用Ν,Ν-二曱基 甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν-曱基-2-吡咯烷酮、1，3-二 曱基-2-咪唑啶酮、二曱基亞砜等非質子性極性溶劑，水， 或該等之混合溶劑。 作為鹼，並無特別限定，例如可列舉：三乙基胺、二異 丙基乙基胺、三丁基胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 157438.doc -66-
S 201216957 (081^)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（〇八8(：0)、1，8-二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、吡啶、二甲基胺基吡啶、 甲基吡啶或N- f基咮啉（NMM)等有機鹼類，或碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氫氧化鈉、或氫化 鈉等無機鹼等。 作為相間轉移觸媒，例如可列舉：四丁基銨溴化物或苄 基三乙基銨溴化物等四級銨鹽，或18_冠_6_醚等冠醚等， 用於鹼為無機鹼之情形。 • 作為其他添加物，例如可列舉：1-羥基苯并三唑 (HOBt)、1-羥基_7_氮雜苯并三唑（H〇At)等用於縮合劑為 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）_碳二醯亞胺鹽酸鹽 (WSC’HCl)等碳二醯亞胺類之情形。
反應溫度係自-80°C起於加熱回流下進行，通常於-1(TC 至約60 C之範圍内進行。反應時間因反應溫度、使用之原 料、及溶劑等條件而不同，但通常為3〇分鐘至48小時。 步驟2 : • 彳藉由使化合物(A_3)或其鹽與硼酸或硼酸酯、或者有 鎂或鋅等有機金屬化合物（A_4)進行偶合反應製造 式⑴所不之化合物。反應可於過渡金屬觸媒之存在下，又 ::需要於配位子、鹼、添加劑等之存在下，在適當之惰性 :劑：進仃。反應溫度通常於_1〇。。至使用溶劑之沸點為 之範圍内進行。反應時間因反應溫度、使用之觸媒、原 料、及溶劑等條件而不同，但通常為1Q分鐘至48小時。’、 作為過渡金屬觸媒’例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、三 157438.doc •67· 201216957 (二亞苄基丙酮）二鈀（0)、四（三苯基膦）鈀（〇)、雙（三苯基 膦）氯化鈀（II)、二氯雙（三-鄰甲苯基膦）鈀（II)、雙（三-第三 丁基膦）鈀（0) '或[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（II) 等。 作為配位子，例如可列舉：三苯基膦、三-鄰甲苯基 鱗、三-第三丁基膦、三-2-呋喃基膦、三-環己基膦、三苯 基肺、1，1’-雙（二苯基膦）二茂鐵（dppf， (diphenylphosphino)ferrocene)、2-二環己基膦_2丨，6’-二甲氧 基聯本（SPhos，2-Dicyclohexylphosphino-2'，6，-dimethoxybiphenyl)、籲 2- 一環己基膦_2’，4’，6'_三異丙基聯苯（xph〇s，2_
Dicyclohexylphosphincd/’/'-triisopropylbiphenyl)等。 作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、二異丙基乙基胺等有 機鹼’碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸绝、磷酸鉀等無 機驗等。 作為添加劑，例如可列舉：氣化 (I)、溴化銅（I)等無機鹽 作為惰性溶劑，你丨^ 田"上 劑例如可列舉：水，乙腈，或氣仿、二氯 甲貌#鹵化烴系溶劑， 甲醇、乙知、2·丙醇等醇系溶劑， 1，2-—甲氧基乙燒、 虱呋喃、丨，4·二"号烷等醚系溶劑， 本、甲本、二甲笑望从土 脸本等方香族烴系溶劑，ν，ν·二甲基曱醯 胺、Ν，Ν-二甲| 7狀 溶劑，或料之混合基料㈣等非質子性極性 步驟3 : 可藉由對於有機金屬 化合物（Α-5)及化合物（Α_6)或其鹽 I57438.doc -68- 201216957 使用與步驟2所示之方法相同的方法製造式〇) 物 步驟4 : 可藉由對於化合物（A-7)或其鹽及化合物（A 用與步驟1所示之方法相 物。 步驟5 : 所示之化合 8)或其鹽使 同的方法製造式⑴所示之化合 物 步驟6 : 可藉由對於有機金屬化合物（A_4)及化合物（Μ)或其鹽 使用與步驟2所示之方法相同的方法製造式（1)所示之化合 可藉由對於有機金屬化合物（A_10)及化合物（A6)或其鹽 使用與步驟2所示之方法相同的方法製造式⑴所示之化合 物。 〇 式（A-2)所示之化合物或其鹽可藉由例如以下之方法而 製造。 製造法2 [化 16] (CHgJm。衣 R4 (CHzJm-R4 X R5C 5b (A-11)
步騍2 (CHaJm-R4 (A-2) 其他符號與上述同義） 步驟1 : 丁基或苄基等 157438.doc -69- 201216957 可藉由對於有機金屬化合物（Ad)及化合物（A-ll)或其鹽 使用與製造法1之步驟2所示之方法相同的方法製造化合物 (A-12)。於尺1為氫之情形，化合物（A-12)與X1為羥基之式 (A-2)之化合物相同，步驟2省略。 步驟2 : 本步驟係如下者：將R1，為氫原子以外之式（A-12)之化合 物藉由Sa基之去保護轉化為χι為羥基之式（A_2)之羧酸化 合物。又，亦可藉由對於該χΐ為羥基之式（A_2)使用與製 造法1之步驟1所示之方法相同的方法而將其轉化為^為氣 等齒素之式（A-2)之酸鹵化物。 實施本步驟時，可列舉文獻（例如，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999)等）中所記載之通常之方法。 具體而言，例如以如下之方法實施。 (A)於R為甲基、乙基等之情形’可藉由驗水解或酸水 解而將化合物（A-12)轉化為缓酸。，例如，於驗水解之 情形，可使化合物(A，氫氧化納、氫氧㈣、氫氧化 經、氫氧㈣等驗金屬或驗土金屬之氫氧化物之存在下， 且於水及例如甲醇、乙醇、2_丙醇、丁醇等醇系溶劑，二 +乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二呤烷等醚系溶劑， 苯、甲苯、二曱料芳香族㈣溶劑之共存或非共存下， 通常於室溫至加敎回流之！r ”、、W视之'皿度範圍内反應30分鐘至48小 時，藉此獲得X1為羥基之式（Α·2)之化合物。 於酸水解之情形，例如，可藉由使化合物（AW)與無機 I57438.doc -70· 201216957 :強酸及水、並視需要於適當之惰性溶财進行反應而將 八轉化為X1為經基之式（A_2)之化合物。反應溫度通常係 自室溫至使用之溶劑之_點為止的範圍。反應時間因反應 溫度、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為1〇分鐘至48 小時。作為無機之強酸，例如可列舉：鹽酸、填酸、硫酸 等。作為惰性溶劑’例如可列舉：甲醇、乙醇、卜丙醇、 乙二醇等醇系溶劑，1，4-二啰烷等醚系溶劑，乙酸等。 (BmRl’為第三丁基之情形’可藉由酸水解而將化合物 (A_12)轉化為敌酸。即’例如，可藉由使化合物（A-12)通 常於自抓至室溫下，於情性溶劑中或無溶劑，通常使 用鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲苯續酸 等布忍斯特酸’或氣化銘、漠化鋅、三敗化侧等路易士 酸’而使其轉化為χΐ為經基之式㈣之化合物。作為惰 性溶劑’例如可列舉：四氫咬味、二乙m n 二甲氧基乙烷等醚系溶劑’甲苯、苯等烴類，二氯甲烷、 氣仿、1，2-二氯乙烷等南化烴系溶劑，該等之混合溶劑 等。於使用布忍斯特酸之情形，亦可將水單獨用作溶劑， 或將水與上述惰性溶劑混合而用作溶劑。反應時間通常為 30分鐘至48小時。 (C)於R丨|為f基之情形’可藉由氫化而將化合物(a, 轉化為羧酸。#，例如’可於惰性溶劑中，使化合物(Α· 12)於纪/碳、氫氧化叙、錦等金屬觸媒之存在下，通常於 自-2(TC至室溫下自常麼至1〇個大氣塵之氫氣環境下進行 反應，藉此使其轉化為X丨為羥基之式(A_2)之化合物。作 157438.doc •71 - 201216957 為惰性溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、 醇系溶劑，二乙越、二異丙制、…“等 等醚系溶劑，I、，苯、二尹苯等芳香族烴系溶劑，乙酸 乙醋、乙酸甲s旨等g旨類，乙酸等有機酸，纟，或該等之混 合溶劑等。反應時間通常為30分鐘至48小時。 Λ 式（Α-12)所示之化合物或其鹽可藉由例如以下之方法而 製造。 製造法3 [化 17]
(式中之符號與上述同義） 步驟1 : 可藉由對於有機金屬化合物（Α_13)及化合物（Α_6)或其鹽 使用與製造法1之步驟2所示之方法相同的方法製造化合物 (Α-12、。 ％ 式（Α-3)所示 製造。 製造法4 之化合物或其鹽可藉由例如以下之.方法而 [化 18] 157438.doc 201216957
(式中之符號與上述同義） 步驟1 : 可藉由對於化合物（A_i)或其鹽及化合物（A_14)或其鹽使
用與製造法1之步驟丨所示之方法相同的方法製造化合物 (A-3)。 式（A-5)所示之化合物或其鹽可藉由例如以下之方法而 製造。 製造法5 [化 19]
(A-15)
(式中之符號與上述同義） 步驟1 : 可藉由對於化合物（A·1)或其鹽及化合物（A_15)或其鹽使 用與製造法1之步驟1所示之方法相同的方法製造化合物 (A-5) 〇 157438.doc -73· 201216957 式（A-8)所不之化合物或其鹽可藉由例如以下之方法而 製造。 製造法6 [化 20] o2n
Μ* (A-16) •A (A-4)
義） (式中之符號與上述同 步驟1 : 可藉由對於有機金屬化合物（A-4)及化合物（A-16)或其鹽 使用與製造法1之步驟2所示之方法相同的方法製造化合物 (A-17)。 步驟2 : 本步驟係將式（A-17)之化合物藉由硝基向胺基之還原而 轉化為式（A-8)之化合物的步驟。 本步驟例如可依據文獻（例如’ Comprehensive Organic Transformations, R. c. Larock, VCH publisher Inc. (1989) 等）中記載之通常之方法而實施。 具體而言，例如，可使化合物（A-17)與上文（製造法2之 步驟2之（C))相同地進行氫化，或於金屬還原試劑之存在 下，於適當之惰性溶劑中以約〇。〇〜使用之溶劑之沸點為止 之範圍的溫度’通常反應1〇分鐘〜48小時，藉此使其轉化 為化合物（A-8)。作為金屬還原試劑，例如可列舉：氣化 157438.doc -74· 201216957 錫（π)、還原鐵或三氣化鈦（III)等。作為惰性溶劑，例如 可列舉.水，稀鹽酸，乙酸，丙調，乙腈，甲醇、乙醇、 2-丙醇等醇系溶劑，四氫呋喃、丨，2·二甲氧基乙烷等醚系 溶劑，乙酸乙醋等酯系溶劑，N，N-二甲基甲醯胺等非質子 性極性溶劑，或該等之混合溶劑等。 式（A-17)所示之化合物或其鹽可藉由例如以下之方法而 製造。 製造法7 [化 21]
▼/ ^-〇) (式中之符號與上述同義） (Α-17) 步驟1 : 可藉由對於有機金屬化合物（Α·18)及
(Α-17) 〇 ，式（Α·9)所示之化合物或其鹽可藉由 之步驟2所示之方法相同的 化合物（Α-6)或其鹽 的方法製造化合物 製造。 製造法8 [化 22] 之化合物或其鹽可藉由例 &以下之方法而 157438.doc •75· 201216957
x1
步驟1 R3 (A-7) (A-19) (式中之符號與上述同義） 步驟1 : 可藉由對於化合物（A-7)或其鹽及化合物（AM)或其 用與製造法1之步驟1所示之方法相同的方法製造化:物 (A-9) ° 法而 式（A-10)所示之化合物或其趟 六皿j藉由例如以下之方 製造。 万 製造法9 [化 23] X1
R2 (A-7)
H2N
；R5b (A-20) (CH2)m~R4
(式中之符號與上述同義） 步驟1 : 鹽使 可藉由對於化合物（A_7)或其鹽及化合物〇或其 157438.doc δ -76- 201216957 法相同的方法製造化合物 用與製造法1之步驟1所示之方 (A-10) 〇'
成’以下列舉一部分有用之例子。 以上說明之各製造法中之原料 未記載其製造法者，可使用市隹 化合物（A-1)之製法 上述之式（A-1)所示之化合物中，於該式中相當於尺丨之 φ 部分為烷基砜基或颯基醢胺基之情形，例如可依據文獻 (國際公開第06/012642號手冊）中記載之方法或依據其之方 法而製造。 式（A-7)所示之化合物中，化合物（A-23)例如可藉由以下 之方法而製造。 製造法10 [化 24]
(A-21) (A-23)
(A-22) (式中之符號與上述同義） 157438.doc -77- 201216957 步驟1 : 可藉由如下方法製造化合物（A-23):對於X為溴原子或 碘原子等鹵素原子之式(A_21)之化合物或其鹽，藉由有機 金屬4劑進行自素_金屬交換反應，繼而以二氧化碳（氣體 或乾冰）進行處理，又根據情形於螯合物試劑之存在下， ;I田之隋丨生，合劑中，於約_丨〇〇{>c〜使用之溶劑之沸點為 止之範圍之溫度下，使其反應1〇分鐘〜48小時。 作為有機金屬試劑，例如可列舉：甲基Μ、正n 第二丁基鋰或第三丁基鋰等有機鋰試劑等。 作為螯合物試劑，例如可列舉Ν，Ν，Ν·，Ν·_四甲基乙二胺 作為惰性溶劑’例如可列舉：笨或，苯等芳香族烴系潭 劑’戊烷或己烷等脂肪族烴系溶劑’二乙醚或四氳呋喃等 醚系溶劑，或該等之混合溶劑等。 步驟2 : 盆對於式（Α-21)之化合物或其鹽進行氰基化，使 八轉化為式（α_22)之化合物的步 步驟m之其他方^ 3驟㈣合而形成 0rgt步：例如可依據文獻(例如，上述之Comprehensive game Transformati〇ns等）中記載之方法而實施。 具體而言’本步驟可藉由例如以 物(A-2”於金屬氰化物及視需要之 ：媒使化合 子、添加射等之存在下，又根據情形於驗之屬存=:配位 當之惰性溶劑中進行反應。反應溫度通常為自室溫至= 157438.doc 201216957 W之4點為止的範圍。反應時間因反應溫度、使用之 '原料、及溶劑等條件而不同，但通常為丨0分鐘至48 小時。 作為過渡金屬觸媒、配位子、添加劑、鹼、及惰性溶 J如可列舉製造法1之步驟2所示者等。又，作為添加 劑，另外例如亦可列舉：辞、氯化辞、二乙基辞、降福 浠、三··正丁基氯化錫等。 作為金屬氰化物，例如可列舉：氰化鈉、氰化鉀、氰化 望（）氰化鋅、氱化三甲基矽烷、及六氰基鐵⑼酸鉀 等。 步驟3 : 本步驟係對於式（A_22)之化合物進行氰基之水解，使立 轉化為式（A-23)之羧酸的步驟。 /步驟例如可依據文獻（例如，上述之Co寧ehensive 哪叫Transf〇rmati〇ns等）中記載之方法而實施。 強本步驟例如可藉由使化合物(Α·22)於無機之 = 或強驗及水、及視需要於適當之惰性溶劑中進行反應 而進仃。反應溫度通常為自室溫 的玆阁 ㈢至，皿至使用之溶劑之沸點為止 的範圍。反應時間因反應溫度 同，但通常為1〇分鐘越小時。原科&溶劑等條件而不 作為無機之強酸’例如可列舉：鹽酸、溴酸、硫酸等’ ^。’作為無機之強驗，例如可列舉：氫氧化納、氫氧化舒 丙醇、乙 作為惰性溶劑，例如可列舉··甲醇 ' 乙醇、^ 157438.doc •79· 201216957 —醇等醇系溶劑，1，4-二》号燒等醚系溶劑，乙酸等。 式（A-19)所示之化合物中，化合物（A-26)例如可藉由以 下之方法而製造。 製造法11 [化 25] (CH2)m~R4
步驟1 (CH2)m—R4
(式中之符號與上述同義） 步驟1 : 本步驟係將式（A-24)之化合物藉由硝基向胺基之還原而 轉化為式（A-25)之化合物的步驟。 本步驟例如可依據文獻（例如，c〇mprehensWe 〇rganic sformations, R. C. Larock, VCH publisher Inc. (1989) 等）中記載之通常之方法而實施，具體而言，可列舉與上 文（製造法6之步驟2)相同之方法。 步驟2 : 本步驟係將式（A-25)之化合物藉由胺基之對位選擇性之 /臭化而轉化為式（a_26)之化合物的步驟。 具體而§，例如，可使化合物（A-25)於溴化試劑之存在 下、。並視需要於添加劑之存在下，於適當之惰性溶劑中於 、勺〇 C使用之溶劑之沸點為止之範圍的溫度下通常反應1〇 157438.doc 201216957 分鐘〜48小時反應，藉 精此使其轉化為化合物（A-26^作為 >臭化試劑，例如可列| · 舉.N-溴代丁二醯亞胺、溴、溴化吡 啶鏽、高溴化物等。 /乍為添加劑，例如可列舉：乙酸鈉、氣化鈉、過氧化氫 等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：水，稀鹽酸，乙酸，乙 腈，甲醇或2-丙醇等醇系溶劑’四氫吱喊等趟系溶劑，或 N’N-二甲基甲酿胺、二曱基亞颯等非質子性極性溶劑，四 氣化碳或氯仿等齒化烴系溶劑，或該等之混合溶劑等。 關於有機金屬化合物（A_4)、（a_5)、（a i〇) (a i3)、 (A-15)、（A-18)及（A_2〇)’可於其金屬部分（式中⑷中根據 漠化物或蛾化物等對應之南化物(例如，分別為上述式(八_ 6Wa-3)、(A-9)、（a_u)、（a_14)、（ai6)&(ai9)^ 之化合物)視需要進行保護或去保護，並使用例如以下之 方法而製造。 於有機金屬化合物為之情形，可藉由如下方法而製 造：使所對應之自化物藉由有機金屬試劑進㈣素-金屬 交換反應，繼而㈣酸三院基醋進行處理，又根據情形於 螯合物試劑之存在下’力適當之惰性溶劑中，並於約 -100°c〜使用之溶劑之沸點為止之範圍的溫度下，使其反 應10分鐘〜48小時反應後，進行稀鹽酸等之水解。 作為有機金屬試劑、螯合物試劑、及惰性溶劑，例如可 列舉製造法10之步驟1中所示者。 作為硼酸三烷基醋，例如可列舉：硼酸三甲酿'硼酸三 157438.doc •81· 201216957 乙酯、硼酸三丁基酯或硼酸三異丙酯等。 於有機金屬化合物為硼酸酯之情形（例如，4455四甲 基二氧雜㈣衍生物等)，例如可藉由以下方法：製 造：使對應之齒化物及4,4,5,5·四甲 雙(頻那醇根基)二钱於過渡金屬觸媒之存：下雜 情形於配位子、鹼等之存在下，於適當之惰性溶劑中，通 常於約⑽〜使用之溶劑之沸點為止之範圍 10分鐘〜48小時。 作為過渡金屬觸媒，例如可列舉：乙酸鈀⑼、。广雙 (二苯基膊)二茂鐵]二氣峰)、雙(三苯基鱗)氣化把 寺。 作為配位子，例如可列舉，_ (dPPf)等。 雙（一本基膦）二茂鐵 作為鹼，例如可列舉：=耸 機驗等。 舉—乙基私專有機驗，乙酸卸等無 作為惰性溶劑，例如可列舉：…二 =·二曱f甲酿胺或二甲基亞-等非質子性極L， 或S亥等之混合溶劑等。 m 於有機金屬化合物衫_射物之 硼酸之情形相同之條件下 了於與上述 試劑進行…屬交換反應：之齒化物藉由有機金屬 俚人；^ # 反應’、繼而進行與有機錫試劑之 偶°反應，藉此而製造。作為有機錫試劑，例如可列舉. 三-正丁基氯化錫或Μ基氣化錫。 J舉· 又’有機錫衍生物可囍出 藉由如下方法而製造：使對應之齒 I57438.doc 201216957 化物及有機錫試劑於過渡金屬 於配位子、驗等之存在τ，存在下’並根據情形 於適當之惰性溶劑令，於約 2°c〜使用之溶劑之沸點為止之範圍的溫度下i應：! 鐘〜48小時。作為此情形之有 *刀 正丁基二錫或六甲基二錫，機锡试劑’例如可列舉:六_ 作為過渡金屬觸媒’例如可列舉：四(三苯基鱗 雙（三苯基膦）氯化把（Π)等。作驗，例如可列舉.三乙其
胺等有機驗，乙酸飾等無機驗等。作為惰性溶劑，例如； 列舉：曱苯等芳香族烴系溶劑，或邮_二甲基甲酿胺或& 甲基吼㈣酮等非質子性極性溶劑，或該等之混合 等。 在本說明書中，保護基、縮合劑等有時以該技術領域中 慣用之mPACMUB(生化學命名委員會）之簡稱表示。 起始化合物及目標化合物之較佳之鹽及作為醫藥可容許 之鹽係慣用之無毒性鹽，作為該等鹽，除了如有機酸鹽 (例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬 酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、笨磺酸鹽、甲酸鹽或甲苯磺 酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 硫酸鹽、石肖酸鹽或鱗酸鹽等）之酸加成帛，與胺基酸（例如 精氨酸、天冬醯胺酸或谷氨酸等）之鹽，驗金屬鹽（例如納 鹽或鉀鹽等）及鹼土金屬鹽（例如鈣鹽或鎂鹽等）等金屬鹽， 銨鹽，或有機鹼鹽（例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶 鹽、曱基吡啶鹽、二環己基胺鹽或N，N,_二苄基乙二胺鹽 等）等之外’熟知本技藝者可適當選擇。 157438.doc -83- 201216957 於上文中說明之製造法之各反應中，即便於具體地明示 使用保護基之情形以外，於反應點以外之某—官能基於說 明之反應條件下進行變化之情形，或於實施說明之方法但 並不恰當之情形時，亦可視需要保護反應點以外，並於反 應結束後或進行一系列反應後進行去保護，藉此獲得目標 化合物。作為保護基，可使用如文獻（例如上述之 Protective Groups in 〇rganic Synthesis等）令記載之通常之 保護基，進而具體而言，作為胺基之保護基，例如可列 舉苄氧基幾基、第二丁氧基幾基、乙酿基或苄基等，又 作為羥基之保護基，例如可列舉：三甲基矽烷基或第三丁 基二T基矽烷基等三烷基矽烷基、乙醯或苄基等。 保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法
Protective Groups in Organic Synthesis)^ 依據該專之方法而進行。 上返袈U方法中之中間物或最終產物亦可藉由如下 方式而轉化為本發明中所含之其他化合物（例如r4之轉換 等）：適宜轉換其官能基，又尤其是以胺基、經基、幾 ，i素基等為立;^點擴展各種側鍵，以及此時視需要進 行上述之保護及去㈣°官能基之轉換及側鏈之擴展可藉 由通常進订之-般方法（例如，參照上述之C⑽㈣⑽^ Organic 丁1^11^〇1^如0叩等）而進行。 ^各製造法中之中間物及目標化合物可藉由有機合成 ^學:常用之純化法，例如中和、過渡、萃取、清洗、乾 H缩、再結晶、交付至各種層析儀等，而離析純化。 157438.doc 201216957 尤其是亦可不經純化而供給至後續之反 本發明之化合物⑴之中’可存在基於光學活性中心之 光學一構物、基於由於分子内旋轉之限制而產生之轴性或 面對掌社的滞轉異構物、其他立體異構物、互變異構 物、及幾何異構物等，包括該等之所有可能之異構物及該 等之混合物均包含於本發明之範圍内。 尤〃疋可刀別獲彳于光學異構物及滞轉異構物作為消旋
體’或於使用光學活性之起始原料或中間物之情形時作為 =學活性物質。只要需要，則可於上述製造法之恰當階 段’將對應之原料、中間物或最終產物之消旋體藉由使用 光干舌管柱之方法、分別結晶化法等公知之分離方法而 物理性或化學性分割成該等之光學對映體。具體而言，例 如於非對映體法中，藉由使用光學活性分割劑之反應自消 旋體獲得2種非對映體^由於該不同之⑽映體通常情況
又’於中間物中 應。 下物理性質不同，故而可藉由分別結晶化等公知之方法而 加以分割。 於欲取得式（1)所示之化合物之藥學上所容許之鹽之情 形時，化合物⑴係以其藥學上所容許之鹽之形態而獲得之 情形直接純化即可，又，以游離形態獲得之情形，使其溶 解或懸浮於適當之有機溶劑中，添加酸或鹼並藉由通常之 方法形成鹽即可。又，化合物（1)及其藥學上所容許之鹽有 時亦以與水或各種溶劑之加成物之形態而存在，該等加成 物亦包括於本發明中。 157438.doc •85· 201216957 本發明之化合物對祕@酮受體具有較高之鍵結親和 性，具有作為拮抗活性或部分括抗活性等之酸固嗣受體調 節劑的藥理作用。因此，用於 u此用於預防及/或治療咼血壓（原發 性高血壓、繼發性高血壓、難治性高血壓等）、中風、心 律不整匕衰竭、心臟肥大、動脈硬化、血管再狹窄、腎 纖維化、心肌梗塞、糖尿病併發症、腎病、浮Μ、原發性 搭固_症、炎症、胰島素抗性、睡眠呼吸中止症候群、非 酒精性脂肪肝炎、庫欣氏症候群等疾病。 本發明化合物之醫療目的在於：可作為應用於包括局 部、經腸、靜脈内、肌肉内、吸入、滴鼻、關節内、脊椎 内、經氣管或經眼投予之經口、非經口投予或外用的與固 體狀或液狀之有機或無機賦形劑等藥學上可容許之載體的 混合物，而以醫藥製劑之形態而使用。作為該醫藥製劑， 可列舉：膠囊劑、錠劑、丸劑、糖衣錠劑、散劑、顆粒 劑、栓劑、軟膏劑、乳霜劑、洗劑、吸入劑、注射劑、敷 劑、凝膠劑、貼劑、滴眼劑、液劑、糖漿劑、噴霧劑、懸 浮劑、乳劑等固體、半固體或液體。該等製劑可藉由通常 之方法而製造。根據希望，該等製劑中可添加助劑、穩定 劑、濕潤劑乃至乳化劑、緩衝劑、其他償用之添加劑。 本發明之化合物之劑量係視患者之年齡及狀態而增減， 化合物（1)之平均一次量約0.1 mg、1 mg、10 mg、5〇 mg、 100 mg、25 0 mg、500 mg及1，000 mg對於例如高血壓、中 風、心律不整' 心衰竭、心臟肥大、動脈硬化、血管再狹 窄、腎纖維化、心肌梗塞、糖尿病併發症、腎病、浮腫、 I57438.doc • 86 - 201216957 原發性醛固酮症、炎症等循環器系疾病有效。通常，於對 人杈予之情形，平均i天可投予〇 J mg/個體乃至約i，〇〇〇 mg/個體之量，較佳為平均丨天可投予丨mg/個體乃至約100 mg/個體之量。 本發明之化合物為其效果之增強，可與糖尿病治療劑、 糖尿病性併發症治療劑、抗高脂血症劑、降壓劑、抗肥胖 劑、利尿劑等藥劑（以下省略記為「併用藥劑」）組合而使 用。本發明之化合物及併用藥劑之投予時間並無限定，可 • 將該等對於投予對象同時投予，亦可間隔時間差而投予。 又亦可製成本發明之化合物與併用藥劑之合劑而投予。 併用藥劑之投予量可以臨床上使用之劑量為基準而適宜選 擇。又，本發明之化合物與併用藥劑之調配比可根據投予 對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等而適宜選擇。 例如於投予對象為人之情形，相對於本發明之化合物1重 量份使用併用藥劑0.01〜100重量份即可。 作為糖尿病治療劑，可列舉：胰島素製劑（例如，自 鲁 +、豬等之騰腺萃取之動物姨島素製劑；使用大腸桿菌、 酵母等以基因工程方法合成之人胰島素製劑等）、胰島素 抗性改善劑（例如，吡咯列酮或其鹽酸鹽、曲格列酮、羅 格列酮或其馬來酸鹽、GI-262570、JTT_501、MCC_555、 YM-440、KRP_297、CS-01 i等）、α_葡萄糖普酶抑制劑(例 如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等）、 雙胍類劑（例如，二甲雙胍等）、胰島素分泌促進劑（例如， 甲苯磺丁脲、格列吡脲、格蓬酯、氯磺丙脲、妥拉磺脲、 157438.doc -87- 201216957 醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲等磺醯基脲劑；瑞格列 奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈等）、GLP-l、GLP-1 類似物（例如，艾塞那肽、利拉魯肽、SUN-E7001、 AVE010、BIM-51077、CJC1131等）、蛋白赂氨酸填酸酯酶 抑制劑（例如，釩酸等）、β3促效劑（例如，GW-427353B、 Ν-5984等）、DPPIV(Dipeptidyl Peptidase IV，二肽基肽酶 iv)抑制劑（例如，西他列汀、維格列汀、沙格列汀、SYR-322等 ） 。 作為糖尿病性併發症治療劑，可列舉：醛糖還原酶抑制 劑（例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、e坐泊司他、 米那司他、法地司他、SK-860、AS-3201等）、神經營養因 數（例如，NGF(Nerve Growth Factor，神經生長因數）、 NT-3(Neurotrophin-3，腦紅蛋白-3)、BDNF(Brain-derived neurotrophic factor，腦源性神經營養因數）等）、 PKC(Protein Kinase C，蛋白激酶C)抑制劑（例如，LY-33353 1 等）、AGE(Advanced Glycation End Products，高等 糖化終產物）抑制劑（例如，ALT946、匹馬吉定、l£亏卜夺 寸千y、N-苯醯曱基噻唑鑌溴化物（ALT766)等）、活性氧 消除藥（例如，硫辛酸等）、腦血管擴張劑（例如，硫必利、 美西律等）。 作為抗高脂血症劑，可列舉：HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，三經基三甲基戊二酸單酿輔 酶A)還原酶抑制劑（例如，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他 汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、依他伐他汀或該等之鈉鹽 157438.doc -88- 201216957 等）、角鯊烯合成酶抑制劑、ACAT(Acetyl_eQenzyme A acetyltransferase，乙醯辅酶八轉乙醯酶）抑制劑等。 作為降壓劑，可列舉··灰管收縮素轉換酶抑制劑（例 如’卡托普利、依那普利、阿拉普利、.地拉普利、賴諾普 利、咪達普利、貝那普利、西拉普利、替莫普利、群多普 利等）、血管收縮素„拮抗劑（例如，奥美沙坦醋、坎地沙 坦醋、洛沙坦、依普羅沙坦、綠沙坦、替米沙坦、厄貝沙 坦、他索沙坦等）、飼结抗劑（例如，鹽酸尼卡地平、鹽酸 馬尼地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、胺氣地平 等）、腎素抑制劑（例如’阿利克侖等）、ace/nep Angicnensin_Converting Enzyme/Nemrai ㈣啊仙此，血 管緊張肽轉換酶/内胜狀酶，）抑制劑（例如，奥馬曲拉、法 西多曲等）、β阻斷藥（例如，阿替洛爾、比索洛爾、倍他洛 爾、美托洛爾等丨， a ；1且斷樂（例如，烏拉地爾、特拉唑 呼、多沙嗤喷、布那”等）、αρ阻斷藥(例如，氨續洛 爾、阿羅洛爾、拉^爾、卡維地洛等 作為抗肥胖劑’例如可列舉：中樞性抗肥胖藥（例如， 芬他命、西布曲明、安非拉鲷、右旋苯丙胺、馬十朵、 SR-141716A等）、騰脂肪酶抑制藥（例如，奥利司他等）、 肽1^ 制藥（例如，痩體素、CNTF(Ciliary 晰’睫狀體神經營養因數⑴、膽囊收縮 素促效劑（例如，林替曲特、FpLl5849等）等。 作為利尿劑，例如可列舉：黃^衍生物（例如，水楊 酸納可哥驗、水楊酸約可哥驗等）、嗔》井系製劑（例如’已 157438.doc .89- 201216957 ㈣、環戊㈣、三氣㈣、氫氣㈣、氫氟㈣、苯甲 基氫氯噻呼、戊敦噻喷、泊利噻唯、甲氣噻口井等）、抗醛 固酮製劑(例如，螺内醋、胺笨嗓物、碳酸脫水酶抑制 劑（例如，乙醯嗓胺等）' 氣苯砜基酿胺系製劑（例如，氣售 酮、美夫西特、。弓丨健帕胺等）、阿佐塞米、異山梨醋、利 尿酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺等。 上述併用藥劑可將2種以上以適宜之比例組合使用。 於本發明之化合物與併用藥劑組合使用之情形時，該等 藥劑之使用量可考慮藥劑之副作用而於安全之範圍内降 低。因此，可安全地防止由該等藥劑可能引起之副作用。 [實施例] 以下，使用參考例、實施例及試驗例對本發明詳細地進 行說明’但本發明不受該等任何限定。 於實施例及參考例中有時使用以下之簡稱。 TLC :薄層層析儀 THF :四氫咬喃
NaBH(OAc)3 :三乙醯氧基硼氫化鈉 (Boc)20:二-第三丁基二碳酸酯 Pd(OH)2 :氫氧化鈀 DMF : N，N-二甲基曱醯胺 DIEA : N-乙基二異丙基胺 WSCI: 1-(3-二甲基胺基丙基）-3_乙基碳二醯亞胺 WSCI，HC1 : 1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 HOBt : 1-羥基苯并三唑 157438.doc 201216957 H0Bt.H20: 1-羥基苯并三唑l7jc合物 Me :甲基 Et :乙基 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 NMP : 1-曱基-2-吡咯烷酮 Boc :第三丁氧基羰基 Cbz或Z :苄氧基羰基 N :當量（作為例子，2NHC1表示2當量鹽酸） φ Μ :莫耳濃度（mol/L)(作為例子，2 Μ甲基胺表示2 mol/L曱 基胺溶液） tR :保持時間 逆相 HPLC(High-performance liquid chromatography，高 效液相色譜法）分離純化係以如下方式實施。 純化係使用Gilson HPLC System(吉爾森高效液相色譜系 統）進行。管柱係使用 YMC CombiPrep ODS-A column(5 μιη，50x20 minl.D.)，溶劑係使用 CH3CN(含有 0.035% _ TFA(Triflouroacetic Acid，三氟乙酸））、水（含有 0.05% TFA)之混合溶劑系》UV檢測係以210 nm、220 nm、254 nm之各波長進行。 溶析之條件如下所述。 分取裝置：Gilson HPLC System 管柱：YMC CombiPrep ODS-A 5〇χ20 mini.D. 溶劑：（：1130^(含有0.035%丁？八）、水（含有0.05%丁卩八） 流速·· 3 5 mL/min 157438.doc -91 - 201216957 梯度：1 : 99(v/v)CH3CN/水〜95 : 5(v/v)CH3CN/水之線性斜 率以35 mL/min為13分以内 化合物鑑定之 LC/MS(Liquid Chromatograph/Mass Spectrometer，液相層析儀/質譜儀）分析條件如下。 測定法SB1 : 檢測機器：API 150EX LC/MS 質譜儀（Applied Biosystems 公司製造）
HPLC ： Shimadzu LC 10ATVP 管柱：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR(S-5 um，4.6x50 mm) 溶劑：A液：0.035% TFA/CH3CN，B液：0.05% TFA/H20 斜率條件：0.0-0.5 min A 10%，0.5-4.8 min 線性斜率 A 10%〜99〇/〇，4.8-5.0 min A 990/〇 流速：3.5 mL/min UV : 220 nm及 254 nm 測定法SB2 : 斜率條件：0.0-0.5 min A 25%，0.5-4.8 min 線性斜率 A 25%〜990/〇，4.8-5.0 min A 99% 其他條件與SB1相同。 測定法SB3 : 斜率條件：0.0-0.5 min A 40%，0.5-4.8 min線性斜率 A 40%~99°/〇 » 4.8-5.0 min A 99% 其他條件與SB 1相同。 測定法SA1 : 157438.doc -92- 201216957 檢測機器：API 150EX LC/MS質譜儀（Applied Biosystems 公司製造） HPLC : API Series用 Agilent 1100 管柱：YMC CombiScreen ODS-A(S-5 μηι，12 nm，4.6x50 mm)
溶劑：A液：0.05% TFA/H20，B液：0.035% TFA/MeCN 斜率條件：0.0-1.0 min A 99%，1.0-4.7 min線性斜率 A 99%〜1%，4.7-5.7 min A 1%，5.7-6.1 min 線性斜率 A 1%〜99%，6.1-7.1 min線性斜率 A 99%〜100%，7.1-7.2 min A 100% 流速：3.5 mL/min UV ： 220 nm 測定法SA2 : 斜率條件：0.0-1.0 min A 90%，1.0-4.7 min 線性斜率 A 90%~1%，4.7-5.7 min A 1%，5_7-6·1 min線性斜率 A 1%〜90%，6_1-7·1 min線性斜率 A 90%〜100%，7.1-7.2 min A 100% 其他條件與SA1相同。 測定法SA3 : 溶劑：A液：0.05% TFA/H20，B液：0.035% TFA/MeOH 斜率條件：0.0-1.0 min A 75%，1.0-4.7 min線性斜率 A 75%〜1%，4.7-5.7 min A 1%，5.7-6.1 min線性斜率 A 1%〜75%，6.1-7.1 min線性斜率 A 75%〜100%，7.1-7.2 min A 100% 157438.doc -93- 201216957 其他條件與SA1相同。 測定法SA4 : 斜率條件：〇.〇-1.0 min A 60%，1.0-4.7 min 線性斜率 A 60%〜1%，4.7-5.7 min A 1%，5.7-6.1 min線性斜率 A 1%〜60%，6.1-7.1 min線性斜率 A 60%〜100%，7.1-7.2 min A 100% 其他條件與SA3相同。 測定法SCI : 檢測機器：ACQUITY SQ檢測器（Waters公司製造） HPLC ： ACQUITY UPLC system 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(l.7 um，2.1 mm><50 mm) 溶劑：A 液：0.05% HC02H/H20 ’ B 液：0.05%
HC02H/MeCN 斜率條件：0.0-1.3 min線性斜率A 95%〜5% 流速：0.75 mL/min UV : 220 nm及 254 nm 測定法SC2 :
溶劑：A液：0.05% HCO2H/H2O ’ B液：0.05% HC02H/ MeOH 斜率條件：0.0-1.3 min線性斜率A 75°/。〜1% 其他條件與SCI相同。 測定法SC3 : 檢測機器：ACQUITY SQ檢測器（Waters公司製造） 157438.doc -94- 201216957 HPLC ： ACQUITY UPLC system 管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18(l.7 um，2·1 mm><50 mm) 溶劑：A 液：0.05% HC02H/H20，B 液：0.05%
HC02H/MeCN 斜率條件：0.0-1.3 min線性斜率A 90%〜1% 測定法SD1 :
檢測機器：併用 API 2000、Q-TRAP(Applied Biosystems公 司製造）、3100(Waters公司製造）等 HPLC ：併用 Shimadzu LC 10ATVP、LC2010、Agilent 1100、1200、Waters ACQUITY等 管柱：Phenomenex GEMINI 5 μηι C18 110A(5〇x4.6 mm) 溶劑：A液：0.05% TFA/H20，B液：MeCN 斜率條件：0.00-0.01 min B 10%，0.01-1.5 min 線性斜率 B 10%〜30%，1.5-3.0 min線性斜率 B 30%〜90%，3.0-4.0 min B 90%，4.0-5.0 min線性斜率 B 90%〜10% 流速：1.2 mL/min UV : 220 nm及 260 nm 測定法SD2 : 溶劑：A液：0.05% HC02H/H20，B液：MeCN 其他條件與SD1相同。 測定法SD2 : 溶劑：A液：10 mM NH4OAc/H20，B液：MeCN 其他條件與SD1相同。 157438.doc -95- 201216957 參考例1 : [化 26]
於4-溴-3-甲基苯曱酸（2 15 g;化合物，孓二曱氧 基乙烷（80 mL)溶液中添加四（三笨基膦）鈀（〇)(58〇 、2 N碳酸鈉水溶液（40 〇^)及2_(三氟曱基）苯基硼酸（3 8〇 g)， 於95 C〜100 C下攪拌46小時。放置冷卻至室溫後，於反應 液中添加水及二乙醚並加以分配。利用鹽酸水溶液使水層 成為酸性後，以乙酸乙酯-四氫呋喃（2:丨）混合液進行萃 取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾後，進行減壓 濃縮而獲得殘漬’利用石夕膠管柱層析法（己烧/乙酸乙醋）將 所獲得之殘渣純化’獲得化合物g)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3H)S 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H)> 7.64 (t-like, J=7.6Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 9.49 (bs, 1H) 〇 ’ 參考例2 : [化 27]
使用4-溴苯甲酸（化合物2-1)， 合成化合物2-2。 157438.doc •96* 201216957 W-NMR (DMSO_d6) δ 7.42-7.45 (m，2H)，7·65 (t uke J=7.8Hz, 1H), 7.74 (t-like, J=7.2Hz, 1H), 7.86 (d, J=7 3Hz 1H)，7.98-8.01 (m, 2H), 13.06 (bs，1H)。 參考例3 : [化 28]
於攪拌之濃氨水（25%，2.8 mL)中添加2-甲氧基_4_頌某 苯磺醯氯（252 mg ;化合物3-1)，於室溫下槐拌3天。於反 應液中添加氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯-四氫n夫喃（2 : ^ 混合液進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過淚 後，減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇） 將所獲得之殘渣純化，獲得化合物3-2(188 mg) ^將化合物 3-2(94 mg)溶解於乙酸乙酯-曱醇（5:1)混合液（6 mL)中，並 添加10%把-碳（含水50%之製品）（110 mg)，於0.3 MPa之氫 氣環境下且於室溫下攪拌2小時。反應後，過濾去除鈀_ 碳，將濾出物以曱醇-四氫呋喃（1:1)混合液清洗。減壓餾 去合併之濾液之溶劑，獲得化合物3-3(82 mg)。 化合物 3-2: ^-NMR (DMSO-d6) δ 4.03 (s，3H)，7.47 (s， 2Η)，7.68-7.93 (m，2Η)，7.97 (d，J=8.3 Ηζ，1Η)。 化合物 3-3 : W-NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (s，3H), 5.81 (s， 2H), 6.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H) 〇 157438.doc •97· 201216957 參考例4 : [化 29]
將參考例3之化合物3-3(71 mg)及4-溴苯甲醯氣（77 mg) 於四氫呋喃（1.5 mL)中混合，並添加二異丙基乙基胺（67 叫），於液封管中於8(TC下攪拌4小時。將反應溶液放置冷 卻至室溫後’減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法 (己烧/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，以白色固體之形式 獲得化合物4(114 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 7.00 (s, 2H), 7.47 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H)S 7.67-7.70 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.90-7.93 (m，2H)，10.56 (s，1H)。 參考例5 : [化 30]
5 將參考例3之化合物3-3(114 mg)、4-羧基苯基硼酸（1〇3 mg)及（苯并三唑-1-氧基）三„比咯烷基鱗六磷酸醋 (PyBOP)(352 mg)於DMF(2.8 mL)中混合，並添加二異丙基 乙基胺（120 pL)，於室溫下攪拌16小時。於反應液中添加 水，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗 157438.doc •98· 201216957 後’以無水硫酸納進行乾燥、過遽，此後減壓濃縮獲得殘 渣’利用矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇=30/1)將所獲得之殘 渣純化，以茶色固體之形式獲得化合物5(208 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ 3.88 (s，3H)，6.99 (s，2H)，7.51 (dd， J=8.7, 1.8 Hz, 1H)，7.682 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.73 (d，J=l.7 Hz, 1H)，7.92 (s-like，4H)，8.27 (s，2H), 10.49 (s，1H)。 參考例6 : [化 31]
於作為參考例3之中間物之化合物3_2(2.〇 g)的二氯曱炫 (57 mL)懸濁溶液中’於_78。〇下添加1 M三溴化硼_二氣甲 烧溶液（69 mL)後，升溫至室溫並攪拌16小時。反應後， 於0C下於反應液中添加水，並以乙酸乙酯進行萃取。將 有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥、過 濾，此後減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烧/ 乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物6_1〇 72 g)。 自化合物6-1(1.47 g)與參考例3相同地進行使用1〇%鈀-碳 之氫化反應，獲得化合物6_2(1·2 於化合物6 2(1丨g) 之DMF(6 mL)溶液中添加咪唑（8〇3 mg)及氣化第三丁基二 甲基石夕烧（1.07 g) ’於室溫下攪拌3天。此後，於反應液中 157438.doc -99· 201216957 添加水，並以乙酸乙酿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水 進行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓濃 縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇）將所獲得之 殘渣純化，獲得化合物6-3(1.26 g)。 化合物 6-l:lH-NMR (DMSO-d6) δ 7.31 (s，2Η), 7.72_7.75 (m，2H)，7.88-7.90 (m，1H)。 2H)，6.02 (dd， 化合物 6·2: W-NMR (DMSO-d6) δ 5.67 (bs J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.2 Hz, lH)j 7.24 (d, J=8.5 Hz，1H)，7.94 (s，2H)。 化合物 6-3 : W-NMR (DMSO-d6) δ 0.25 (s，6H)，0.97 (s’ 9H), 5.78 (s, 2H), 6.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H) 〇 參考例7 : [化 32]
於作為參考例6之中間物之化合物6_丨（丨8〇 mg)的含水1 〇/〇 之DMF(2.8 mL)溶液中添加碳酸氫鈉（2〇8 mg)及碘乙烷 (1〇〇 μ!〇後，於室溫下攪拌24小時》過濾反應液後於濾液 中添加水，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽 水進行清洗後’以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓 濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所 獲付之殘〉査純化’獲得化合物7-1(63 mg)。自化合物7- 157438.doc -100- 201216957 1 (63 mg)與參考例3相同地進行使用1 〇%鈀-碳之氫化反 應，獲得化合物7-2(55 mg)。 化合物 7-1 : W-NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (t，J=7.0 Hz，3H)， 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.89 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H) 〇 化合物 7-2 : h-NMR (DMSO-d6) δ 1.35 (t，J=7.0 Hz，3H)， 4.04 (q, J=7.〇 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.10 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.5 Hz，1H)。 參考例8 : [化 33]
將4-漠-3-經基苯曱酸甲醋（500 mg ;化合物8-1)、[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氣他（11)(316 mg)、碳酸鉀（1.19 g) 及2-(三氟甲基）苯基删酸（455 mg)之混合物於DMF-水（10 : 1)混合溶劑（11 mL)中於80°C下攪拌18小時。放置冷卻至室 溫後’於反應液中添加氣化銨水溶液並以乙酸乙醋進行萃 取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鈉進 行乾燥、過濾’此後減壓濃縮獲得殘渣，利用碎膠管柱層 157438.doc •101· 201216957 析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物8_ 2(258 mg)。於化合物8_2(14〇呵）之DMF(2 mL)溶液中， 於〇°C下滴加氫化鈉（6〇%，22.7 mg)之DMF(2 mL)懸濁溶液 後’再於0°C下攪拌20分鐘。繼而於〇°c下添加碘甲烷（35 μΐο ’並將混合物於室溫下攪拌18小時，於反應液中添加 水並以乙酸乙g旨進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清 洗後’以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮獲得 殘造’利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘 渣純化’獲得化合物8_3(13 0 mg)。於化合物8-3(13 0 mg)之 DMF(12 mL)溶液中滴加5 N氫氧化鈉水溶液（12 mL)後，於 至溫下授拌10分鐘。於反應液中於〇。〇下添加2 N鹽酸使其 成為酸性，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽 水進行清洗後’以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓 濃縮獲得化合物8-4(119 mg)。 化合物 8-2: W-NMR (DMSO-d6) δ 3.84 (s，3H)，7.17 (d， J=7.8 Hz，1H)，7.32 (d，J=7.6 Hz，1H)，7·43 (dd，J=7.9，1.4 HZ} ^), 7.51 (d, j=i.5 Hz, 1H), 7.59 (t-like, J=7.6 Hz, 1h)5 7.68 (t-like, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.95 (s，1H)。 化合物 8-3 : W-NMR (DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H)，3.88 (s， 3H)} 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd，J=8.〇，2.0 Hz，1H)，7.53-7.62 (m，2H)，7.68-7.72 (m， 1H)，7.81 (d，J=7.6 Hz，1H)。 化合物 8-4: ^-NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s，3H), 7.24 (d, 】57438.doc •102· 201216957 7 8 HZ，1H)，7,33 (dj J=8·0 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 53 7.62 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, iH), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 13.05 (bs, 1H) « 參考例9 : [化 34]
• *作為參考例8之中間物之化合物8-2(2.0 g)溶解於四氫呋 南甲醇（1.1)混合液（33 mL)中，滴加5城氧化納水溶液 ( )後於80 C下攪拌16小時。將反應液冷卻至〇。〇 後添加2 N鹽酸使其成為酸性，並以乙酸乙酯進行萃 取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸納進 行乾燥、過濾，此後減壓濃縮而以粗產物之形式獲得化合 物9-1(1.5 3)。於化合物9_1之粗產物（473 111幻之四氫呋喃 (5.6 mL)溶液中依序添加4,4_二甲基胺基吡啶（2〇5爪幻及乙 • 酸酐（174 μί)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加i N 鹽酸使其成為酸性，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以 1 N鹽酸、飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鈉進行乾 燥、過滤’此後減壓漢縮獲得殘潰，利用石夕膠管柱層析法 (己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物9_2 (417 mg)。 化合物 9-2: W-NMR (DMSO-d6) δ 1.92 (s，3H)，7.25 (d J=7.3 Hz，1H)，7.44 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.63-7.79 (m，3H) 157438.doc • 103· 201216957 7.83-7.89 (m，2H), 13.3 (bs，1H)。 參考例10 : [化 35]
MeO
自3-(苄氧基）-4-溴苯甲酸甲 甲 ^ (4.6 §)及 2 硼酸（3.0 g)以與參考例8之 （一氟甲基）本基 物HM(2.6心使化合物1(M(=之方式獲得化合 (1山混合液（20 mL)中，滴力1Ν^谷解於四氫0夫口南-甲醇 )甲4加1 N氫氧化鈉水溶液（5爪 後，於80°C下攪拌16小時。將 。 ^將反應液冷卻至〇C後，添加2 N鹽酸使其成為酸性，減壓濃縮溶劑後添加乙酸乙酯及1 n 鹽酸並進行分配萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗 後’以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮而以白 色固體之形式獲得化合物l〇_2(i.2 g)。 化合物 10-1 :】H-NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (s，3H)，5.14 (AB q，Jab=32.2 Ηζ，2Η)，7.16 (d，J=7.6 Ηζ，2Η)，7·23-7·32 (m， 4H)，7.39 (d，J=7.6 Hz，1H)，7·60·7.66 (m，3H)，7.71 (t_ like, J=7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) 0 化合物 10-2: W-NMR (DMSO-d6) δ 5.13 (AB q，jab=26」
Hz，2H)，7.15-7.50 (m，7H)，7.58-7.74 (m，4H)，7_82 (d， J=7.7 Hz, 1H)，13.12 (bs，1H)。 參考例11 : [化 36] 157438.doc -104- 201216957
二茂鐵]二氯鈀（11)(1.46 g)、碳酸鉀（11.0 g)及2-(三氟曱基） 苯基硼酸（7.60 g)之混合物於DMF(100 mL)中於80°C下攪拌 24小時。放置冷卻至室溫後，將反應液以乙酸乙酯-曱苯 (1:1)混合溶劑稀釋並進行過濾。於濾液中添加水並以乙酸 乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序清洗後， 以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮獲得殘渣， 利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純 化，獲得化合物11-1(5.61 g)。於化合物11-1(3.07 g)之四 氯化碳（47 mL)溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺（2.06 g)、過氧 化笨甲醯（133 mg)並加熱回流6小時。放置冷卻至室溫 後，過濾反應液。將濾液減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管 柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，以粗產物 157438.doc -105· 201216957 之形式獲得化合物11-2(4.05 g)。於化合物ιι_2之粗產物 (3.78 g)之乙酸（73 mL)溶液中添加乙酸鈉（4.17 g)並加熱回 流16小時。放置冷卻至室溫後，將反應液減壓濃縮獲得殘 渣，於該殘渣中添加水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層 以水、飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鎂進行乾燥、 過遽，此後減壓濃縮獲得殘潰，利用石夕膠管柱層析法（己 烧/乙酸乙Sa )將所獲得之殘漬純化’獲得化合物1丨_3 (2 3 9 g)。使化合物11-3(2.04 g)溶解於四氫呋喃_甲醇（1:1)混合 液（40 mL)中，滴加1 N氫氧化鈉水溶液（23 後，於室溫 下授拌25小時。添加2 N鹽酸使其成為酸性，減壓濃縮溶 劑後，添加乙賤乙酯及1 N鹽酸並進行分配萃取。將有機 層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鎂進行乾燥、過 濾，此後減壓濃縮、與甲苯共沸而獲得化合物u_4(169 g)。自化合物11-4(94 mg)以與參考例9之第二步驟相同之 方式獲得化合物11-5(89 mg)。 化合物 11-1 JH-NMR (CDC13) δ 2.08 (s，3H)，3.94 (s，3H)， 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.50 (t-like, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (t-like, J=7.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (mdj J=7.9
Hz, 1H)，7.94 (m, 1H)。 化合物 11-2 : W-NMR (CDC13) δ 3.96 (s，3H)，4.04 (d， J=l〇-4 Hz, 1H), 4.40 (d, 1=10.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.7 Hz，1H)。 ’ 157438.doc •106- 201216957 化合物 11-3 : iH-NMR (CDC13) δ 2.00 (s, 3H)，3.94 (s，3H)， 4.81 (AB q, JAb=22.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.48- 7.59 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.0, 1.7
Hz，1H), 8.14 (d, J=1.3 Hz，1H)。
化合物 11-4 : ^-NMR (CDC13) δ 4.42 (AB q，JAB=23.0 Hz， 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s，1H)。 化合物 11-5 : W-NMR (CDC13) δ 4.83 (AB q，JAB=20.4 Hz， 2H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50- 7.61 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.9, 1.8
Hz，1H)，8.21 (d, J=1.7 Hz, 1H)。 參考例12 : [化 37]
自4-溴-3-甲基苯曱酸甲酯（2.29 g)以與參考例11之第二步 157438.doc 201216957 驟〜第五步驟相同之方式， 、’、i由化合物12-1、化合物12-2 及化。物12-3獲得化合物12·4(1 〇〇 &。於化合物⑵叩〇〇 g)之甲苯（12 mL)懸浮液中滴加亞硫醯氣（648⑹及 DMF(23 μι) ’於95C下搜拌2小時。將反應溶液放置冷卻 至室溫後’減壓濃縮、進而進行甲笨共沸後，製成四氮咬 喃（30 mL)/奋液，再添加參考例3之化合物（658爪^)及二異 丙基乙基胺（773 μι)，並於室溫下攪拌2〇小時。將反應液 添加入2 Ν鹽酸（150 mL)中並攪拌，濾取產生之沈澱物。 將滤出物以水清洗後’減壓乾燥獲得化合物丨2 5(丨4〇 g)。 使化合物12-5(700 mg)溶解於四氫呋喃-甲醇（1:1)混合液 (15 mL)中，滴加1 N氫氧化鈉水溶液（23 mL)後，於室溫 下攪拌30分鐘。添加2 N鹽酸（1.2 mL)使其成為酸性，減壓 濃縮溶劑後，添加水（8 mL)攪拌，濾取沈澱物。將濾出物 以水清洗後’減壓乾燥獲得化合物丨2 — 6(560 mg)。 化合物 12-1 : W-NMR (CDC13) δ 3.91 (s，3H)，4.60 (s，2H)， 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d，J=2.0 Hz, 1H)。 化合物 12-2 : W-NMR (CDC13) δ 2.15 (s，3H), 3.91 (s，3H)， 5.20 (s，2H)，7.64 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.83 (dd，J=8.3，2.1 Hz，1H)，8.04 (d，J=2.2 Hz, 1H)。 化合物 12-3 : W-NMR (DMSO-d6) δ 4.54 (s，2H)，5.60 (br， 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (m，1H)，13.14 (br，1H)。 化合物 12-4: ^-NMR (DMSO-d6) δ 2·11 (s，3H)，5.17 (s， 157438.doc •108- 201216957 2H)，7.79-7.84 (m，2H)，8.01 (m，1H)，13.30 (br，1H)。 化合物 12-5 : W-NMR (DMSO-d6) δ 2.12 (s，3H)，3.89 (s， 3H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.46 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 10.62 (s, 1H)。 化合物 12-6 : h-NMR (DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H)，4.58 (d， J=4.8 Hz, 2H), 5.63 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.01 (br, 1H), 7.50 (dd，J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.82 (m, 6H), 8.12 (m, 1H)。 參考例13 : [化 38]
自4-溴-3-硝基苯曱酸（246 mg)及參考例3之化合物3-3(222 mg)以與參考例12之第五步驟相同之方式，獲得化合物 13(407 mg) ° 化合物 13 : i-NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H)，7.03 (s， 2Η), 7.47 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 8.58 (d, J=1.7 Hz, 1H)，10.76 (s，1H)。 參考例14 : [化 39] 157438.doc -109- 201216957
於作為參考例12之中間物之化合物l2 5(4 Q g)的二甲基 亞碗命液（4G mL)中添加[Ui_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氣纪 (11)(1.92 g)、乙酸鉀（3丨g)及雙頻那醇根基二硼（6叫吕）， 於85°C下徹夜授拌。放置冷卻至室溫後，於反應液中添加 冰水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行 清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮獲 得殘渣’將該殘渣自氣仿再結晶化並過濾後，減壓乾燥獲 得化合物14(2.96 g)。 化合物 14:】H-NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (s，12H)，2.05 (s， 3Η)，3.89 (s，3Η)，5.30 (s，2Η)，7.00 (s，2Η)，7.50 (d，J=8.〇
Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (d，J=8.0 Hz，1H)，10.6 (s，1H)。 參考例15 :
[化 40J
15 自2-氯苯基硼酸（625 mg)及3-溴呋喃（293 mg)以與參考 例11之第1步驟相同之方式合成2-(3-呋喃基）氯苯15(329 mg)。 157438.doc •110- 201216957 化合物 15 : W-NMR (DMSO-d6) δ 6·90 (d，J=4.0 Hz，1H)， 7.29-7.41 (m，2H)，7.51-7.60 (m，2H)，7.78 (t，J=4 〇 Hz 1H)，8.11-8.12 (m, 1H)。 參考例16 : [化 41] N〇2 ΜθΟνι^^55^ΝΗ2
" H3c^N d-b H^npb 3 16 以第三丁基胺代替氨水，並使用2-甲氧基-4-硝基苯橫酿 氣（25 g)及第三丁基胺進行與參考例3相同之處理，獲得化 合物 16(24 g)。 化合物 16 : i-NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (s，9H)，3.76 (s， 3Η), 5.85 (s, 2H), 6.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) 〇 參考例17 : [化 42]
使用參考例16中獲得之化合物（l.o g)及4-溴-3-曱基苯甲酸 (0.69 g)，依序進行與參考例12之第五步驟及參考例14相 同之反應，獲得化合物17(411 mg)。 化合物 17 : W-NMR (DMSO-d6) δ 1.05 (s，9H)，1.32 (s， 12Η), 3.89 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 157438.doc -111- 201216957 7.68-7.76 (m，5H), 10.5 (s，1H)。 參考例18 : [化 43]
OH
於2-溴-4-硝基苯酚（2.0 g)之四氫呋喃（5〇 mL)溶液中添加 氫化鈉（440 mg)並於室溫下攪拌丨小時。於反應液中添加 氣甲基曱醚（1.38 mL)，進而於室溫下攪拌24小時。於反應 液中添加飽和氯化銨水溶液後’以二乙謎進行萃取。將有 機層以無水硫酸鎂進行乾燥 '過濾後，減壓濃縮獲得化合 物 18-1(1.82 g)。於化合物 i8_1(1〇 g)之曱苯（19 7 mL)及 N，N-二曱基甲醯胺（1.97 mL)之混合溶液中添加味啉（493 41〇、乙酸纪（11)(85.7 11^)、2-二環己基膦_2，，4，，6，-三異丙 基聯本（363 mg)及第二丁醇鈉（550 mg)，於1 〇〇。〇下使用微 波反應裝置（Initiator 60 EXP(400W)，Biotage公司製造）加 熱1小時。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯進行萃取。 將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾後，減壓濃縮獲得 殘渣’利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘 渣純化’獲得化合物18-2(502 mg)。於化合物18-2(206 mg) 之甲醇（5 mL)溶液中添加4 N鹽酸/二哼烷（4 mL)並於室溫 下攪拌24小時。將反應液減壓濃縮並添加二氯甲烷（1〇5 mL)，使其冷卻至0°C後，添加2,6-曱基吡啶（183 μί)及三 157438.doc -112- 201216957 氟甲項酸酐（207 pL)擾拌1小時。進而於室溫下攪拌18小時 後，於反應液中添加硫酸氫鉀水溶液（2 N)，此後以乙酸乙 酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾後， 減壓濃縮獲得化合物18-3(355 mg)。 化合物 18-1 ·測定法 SC2 ’ tR 1.021 min，〇bs MS[M+1] 262.3 ° 化合物 18-2 :測定法 SA3，tR 4_17 min，obs MS[M+1] 269.2 °
化合物 18-3 :測定法 SC2，tR 1.117 min，obs MS[M+1] 357.2 〇 參考例19 : [化 44]
於3,5-二甲基苯胺（1.21 g)之乙腈（50 mL)溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺（1.78 g)並於室溫下攪拌8小時。將反應液減 壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將 所獲得之殘渣純化，獲得化合物19-1(1.78 g)。將化合物 19-1(100 mg)、三（二亞苄基丙 _)二纪（〇)(23 mg)、2-二環 己基膦-2',6 -二甲氧基聯苯（41 mg)、填酸斜（4 24 mg)及2-(三氟甲基）苯基糊酸（190 mg)之混合物於曱苯（1.0 mL)中於 100°C下攪拌32小時。放置冷卻至室溫後，將反應液以乙 酸乙酯稀釋並進行過濾。將濾液減壓濃縮獲得殘渣，利用 157438.doc •113· 201216957 矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘潰純化，獲 得化合物1 9-2(5 1 mg)。 化合物 19-1 : ^-NMR (CDC13) δ 2.31 (d，J=〇 5 Hz，6H)， 3.53 (bs，2H)，6.44 (d，J=0.5 Hz，2H)。 化合物 19-2 : i-NMR (CDC13) δ 1.85 (s，6H)，3.59 (bs, 2H)，6.45 (s, 2H)，7.17 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.44 (t-like， J=7.5 Hz, 1H), 7.56 (t-like, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz，1H) 〇
參考例20 : [化 45J
自2·溴-5·硝基苯曱酸曱酯（26.0 g)以與參考例^之第一步 驟相同之方式獲得化合物2〇_1(26 7 使化合物2〇1(1〇 8 g)溶解於二乙醚（220 mL)中，添加甲醇（2.69 mL)並冷卻至 0 C後，滴加2 Μ硼氫化鋰_四氫呋喃溶液（33 2 mL)，此後 升溫至室溫並攪拌3小時。反應後，於下於反應液中依 序添加冰水、氣化銨水溶液，並以乙酸乙酯進行萃取。將 有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾 燥 '過濾，此後減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法 157438.doc •1M·
201216957 (己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物2〇_2 (9.67 g)。自化合物20-2(9.67 g)以與參考例9之第二步驟相 同之方式獲传化合物20-3(10.2 g)。使化合物2〇_3(1〇.2 g) 溶解於四氫呋喃（190 mL)-乙醇（114 mL)混合液中，依序添 加氣化銨（7.34 g)之水溶液（38 mL)及還原鐵（15.3 g)後，於 75°C下攪拌2.5小時。將反應液放置冷卻後，進行矽藻土 過濾’並將濾出物以四氫呋喃-乙醇（1:1)混合液清洗，減 麗漢縮渡液後，添加乙酸乙酯-四氫β夫喃（1:1)混合液及水 並進行分配萃取。將水層以乙酸乙酯萃取，並將合併之有 機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥、 過濾’此後減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己 炫/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物2〇_4(9.32 g)。 化合物20-1 : W-NMR (CDC13) δ 3.68 (s，3H)，7.19-7.20 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.74- 7.76 (m, 1H), 8.37 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.89 (d5 J=2.2 Hz，1H)。 化合物20-2: W-NMR (CDC13) δ 1.75 (bs, 1H)，4.42 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.33 (d5 J=8.3 Hz, 1H), 7.53-7.63 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.15 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H) 〇 化合物 20-3 : ^-NMR (CDC13) δ 2.06 (s，3H)，4.83 (t-like， J=14.0 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.19 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 157438.doc -115- 201216957 1H), 8.35 (d, J=2.4 Hz, 1H) ° 化合物 20-4 : i-NMR (CDC13) δ 1.97 (s, 3H)，4 71 (AB q,
Jab=29.8 Hz, 2H), 6.67 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.41-7.53 (m，2H)，7.69-7.72 (m，1H)。 參考例21 : [化 46]
自2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯（4.94 g)以與參考例2〇之第二 步驟相同之方式獲得化合物2M(3 14 g)。自化合物21-1 (3.14 g)以與參考例9之第二步驟相同之方式獲得化合物21_ 2(3.66 g)。自化合物21-2(3.40 g)以與參考例2〇之第四步驟 相同之方式獲得化合物21-3(2.99 g)。 化合物 21-1 ·· ^-NMR (CDC13) δ 2.12 (br，1H)，4.82 (bs， 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d，J=2.8 Hz，1H)。 化合物 21-2 ·· 'H-NMR (CDC13) δ 2.2〇 (s，3H)，5.22 (s，2H)， 7.75 (d，J=8_6 Hz，1H)，8.03 (dd，J=8.7，2.7 Hz，1H)，8.25 (d，J=2.8 Hz，1H)。 157438.doc • !16- 201216957 化合物 21-3 : ^-NMR (CDC13) δ 2.12 (s，3H)，5.08 (s，2H)， 6.52 (dd，J=8_4，2.9 Ηζ，1Η)，6.73 (d，J=2.8 Ηζ，1Η)，7.29 (d，J=8_4 Hz，1H)。 參考例22 : [化 47]
將亞硝酸納（0.6 g)之水溶液（6.6 mL)於冰浴冷卻下歷時3〇 分鐘滴加至參考例3中獲得之化合物（1.66 g)之2 N HC1水溶 液（13.3 mL)中，並攪拌3小時。於此中另外，於冰浴冷卻 下一次性添加於70°C下將氰化鉀（2.45 g)之水溶液（1〇 mL) 一邊攪拌一邊添加於硫酸銅五水合物（2.0 g)之水溶液（10 mL)中後冷卻至室溫而製備的混合液，此後於55它下過熱 攪拌30分鐘’並冷卻至室溫。添加乙酸乙酯（4〇 ^1)後進 行石夕藻土過濾’添加碳酸氫納水溶液後，以乙酸乙酯進行 萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓濃 縮獲得殘渣’利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲 得之殘渣純化，獲得化合物22-1 (5 77 mg)。使化合物22- 1(577 mg)懸浮於濃鹽酸（19 mL)中並於120°C下授拌3小時 後’冷卻至室溫，減壓下濃縮反應液後，使其懸浮於碳酸 氩納水溶液中’過濾後進行減壓乾燥，獲得化合物22_ 2(5 14 mg)。 化合物 22-1 : h-NMR (DMSO-d6) δ 3.92 (s，3H)，7.38 (s， 157438.doc -117- 201216957 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.〇 Hz，1H)。 化合物 22-2 : W-NMR (DMSO-d6) δ 3.95 (s，3H)，7.25 (s， 2H)，7.60-7.62 (m，2H)，7.80-7.82 (m，1H)。 參考例23 : [化 48]
21-1
23-3
AcO
自作為參考例21之中間物之化合物21_1(232 mg)以與參 考例8之第一步驟相同之方式獲得化合物23-1(299 mg)。自 化合物23-1(297 mg)以與參考例9之第二步驟相同之方式獲 知·化合物23-2(33 1 mg)。於化合物23-2(330 mg)之二氣曱烷 (9 mL)懸濁液中於_78τ下添加i M三漠化棚_二氣甲烷溶液 (3·57 mL)後，升溫至室溫並攪拌6小時。反應後於〇它下 157438.doc 201216957 於反應液中添加冰水，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層 以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鎂進行乾燥、過 濾’此後減壓濃縮獲得殘渣’利用矽膠管柱層析法（己院/ 乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物23_3(丨86 mg) 及化合物23-4(69 mg)。於化合物23-3(184 mg)之乙酸（5 mL)溶液中添加乙酸鈉（410 mg)並加熱回流6小時。放置冷 卻至室溫後’將反應液減壓濃縮獲得殘渣，於該殘渣中添 加水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水 依序清洗後，以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾，此後減壓濃 縮獲得化合物23-5(158 mg)。於化合物23-5(53 mg)之 DMF(1.5 mL)溶液中添加碳酸卸（41 mg)及溴化正丙炫^20 μ!〇後’於室溫下攪;拌4小時。進而添加破化斜（25 mg)，過 渡反應液後於慮液中添加水，並以乙酸乙醋進行萃取。將 有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾 燥、過濾，此後減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法 (己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物23_ 6(50 mg)。自化合物23-6(4 8 mg)以與參考例2〇之第四步驟 相同之方式獲得化合物23-7(3 0 mg)。 化合物 23-1 : h-NMR (CDC13) δ 1.73 (br，1H), 3.89 (s， 3H), 4.43 (s, 2H), 7.09 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H) 〇 化合物 23-2 : W-NMR (CDC13) δ 2.07 (s，3H), 3.89 (s，3H), 4.83 (AB q, JAB=21.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 157438.doc -119· 201216957 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H)。 化合物 23-3 : W-NMR (CDC13) δ 4.21 (AB q，JAB = 97.1 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.08 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m，2H)，7.34 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.14 (dd, J=8.4, 2.4 Hz， 1H)，8.38 (d，J=2.4 Hz，1H)。 化合物 23-4 : 1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.08-4.30 (m，2H)， 5.55 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H)，10.36 (s, 1H)。 化合物 23-5 : W-NMR (CDC13) δ 2.08 (s，3H)，4.85 (AB q, Jab=22.6 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.2 Hz, 1H)。 化合物 23-6 : W-NMR (CDC13) δ 1.06 (t，J=7.3 Hz, 3H)， 1.79-1.91 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 3.99 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.99 (AB q, JAB=22.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H)。 化合物 23-7 :測定法 SA4，tR 3.49 min，obs MS[M+1] 368·1。 157438.doc 120- 201216957 參考例24 : [化 49]
自作為參考例23之副產物之化合物23 4(67 mg)以與參考例 第一步驟相同之方式’獲得化合物24-1 (62 mg)。自化 合物24-1 (59 mg)以與參考例20之第四步驟相同之方式，獲 得化合物24-2(20 mg)。
化合物 24-1 : W-NMR (CDC13) δ 2.06 (s，3H)，2.35 (s’ 3H)， 4.85 (s，2Η)，7.28 (d，J=8· 4 Ηζ，1Η)，7.37-7.39 (m，2Η)， 7·54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d，J=2.4 Hz，1H)。 化合物 24-2 :測定法 SA4，tR 2·40 min，obs MS[M+1] 368.1。 參考例25 : [化 50]
AcO H2N
25-2 使3-硝基苯乙基醇（4.76 g)溶解於四氫呋喃（62 mL)中， 157438.doc -121 - 201216957 並於室溫下添加乙酸酐（4.03 mL)及4-二甲基胺基°比啶（5.21 g)攪拌2小時。將反應液添加於2 N鹽酸水溶液中使其成為 酸性，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進 行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮 以粗產物之形式獲得化合物25-1(5.95 g)。使化合物25-1(4.0 g)溶解於甲醇（16 mL)及乙酸乙酯（8 mL)中，添加 10%鈀碳（2.0 g)，於氫氣（3個大氣壓）下徹夜攪拌。將反應 液進行矽藻土過濾後，減壓濃縮而以粗產物之形式獲得化 合物25-2(0.77 g)。使化合物25-2(0.53 g)溶解於四氫呋喃 (30 mL)及2 N鹽酸水溶液（1.5 mL)中，並於冰浴冷卻化下 滴加溴化吡啶鑌溴化物（946 mg)之四氩呋喃（45 mL)溶液， 攪拌2小時。將反應液添加於飽和碳酸氫鈉水溶液中，並 以乙酸乙醋進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗 後，以無水硫酸納進行乾燥、過渡，此後減壓濃縮獲得殘 渣’利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣 純化，獲得化合物25-3(638 mg)。 化合物 25-1 : W-NMR (CDC13) δ 2.08 (s，3H)，3.03 (t， J=8.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 8.09 (bs，1H)。 化合物 25-2 : i-NMR (CDC13) δ 2.02 (s，3H)，2.83 (t, J=B.O Hz, 2H), 4.24 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.58-6.65 (m, 3H), 7.08 (bs, 1H) » 化合物 25-3 : iH-NMR (DMSO-d6) δ 2.50 (s，3H)，2.67-2.79 (m, 2H)，4.10-4.16 (m，2H)，5.23 (s，2H)，6.34-6.40 (m, 157438.doc •122- 201216957 2H), 6.53 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.〇 Hz, 1H) ° 參考例2 6 : [化 51]
26 於4-漠-3-甲基苯胺（5.0 g)之二号烧（75 mL)溶液中添加 乙酸鈀（11)(300 mg)、2-二環膦聯苯（1·87 g)、三乙基胺 (15.0 mL)及頻那醇棚烧（11.6 mL)，並於80。(：下攪拌24小 時。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機 層以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾後，減壓濃縮獲得殘渣， 利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純 化，獲得化合物26(4.85 g)。 化合物 26 : W-NMR (CDC13) δ 1.31 (s，12H), 2.45 (s，3H)， 3.74 (br，2Η)，6.47-6.48 (m，2Η)，7.59 (d，J=8.0 Ηζ，1Η)。 參考例27 : [化 52]
157438.doc •123· 201216957 於4-溴-2·氟苯磺醯基氣（50·0 g)之二氣甲烷（18〇 mL)溶液 中於0C下添加第三丁基胺（58.0 mL)後，於室溫下攪拌2小 時。於反應液中添加2 N鹽酸後，添加水及氯仿並加以分 配。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾後，減壓濃縮 獲得化合物27-1(53.0 g)。於化合物27-1(53.0 g)之N，N-二 曱基乙醯胺（175 mL)溶液中添加甲醇鈉（27.7 g)並於室溫下 攪拌4小時。於反應液中添加2 n鹽酸及水並攪拌後過濾， 並藉由減壓乾燥獲得化合物27-2(50.9 g)。於化合物27-2 (10.0 g)之四氫呋喃（87.0 mL)溶液中於-78°C下添加1 Μ甲 基鋰/醚溶液（34·1 mL)並攪拌30分鐘。於保持於-78°C之反 應液中添加2.7 Μ正丁基鋰/己烷溶液（丨2.7 mL)，攪拌1小 時後’添加乾冰◎將溫度緩緩上升至室溫並攪拌3小時 後，於反應液中添加水及i N氫氧化鈉水溶液、乙酸乙 醋’並進行分液萃取。將水層藉由6 n鹽酸製成酸性後， 藉由乙酸乙酯進行萃取’再將有機層以無水硫酸鎂進行乾 燥、過濾，此後減壓濃縮獲得化合物27_3(7 8〇 g)。於化合 物27-3 (10.0 g)之二氣乙烷（197 mL)溶液中於ye下添加乙 二酿氣（3.53 mL)及N，N-二曱基曱醢胺（270 μΙ〇，並於室溫 下攪拌5小時。將反應液減壓濃縮後，使其與二氯乙烷共 沸，藉此獲得化合物27-4(9.51 g)。 化合物 27-2 .測定法 SC2，tR 1.460 min，〇bs MS[M+1] 322.2 » 化合物 27-3 :測定法 SC2，tR 0.741 min，〇bs MS[M+1] 288.3 » 157438.doc 124- 201216957 參考例28 : [化 53]
於參考例26中合成之化合物（4.84 g)之四氫呋喃（33 mL)溶 液中添加參考例27中合成之化合物27-4(5.33 g)及N-乙基二 異丙基胺（3.84 mL)，並於室溫下攪拌24小時。於反應液中 添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和 碳酸氫鈉水溶液清洗後，將有機層以無水硫酸鎂進行乾 燥、過濾，此後減壓濃縮獲得化合物28(6.23 g)。 化合物 28 :測定法 SC2，tR 1.246 min，obs MS[M+1] 503.5 *H-NMR (DMS0-d6) δ 1.05 (s, 9H), 1.35 (s, 12H), 4.03 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 5H), 7.86 (d, J=8.0'Hz, 1H), 10.4 (s, 1H)。 參考例29 : [化 54]
29 將1，2-二溴苯（3 g)及乙酸鈀（158 mg)、2,2，-二苯基膦_ 1，Γ-聯萘（879 mg)、第三丁醇鈉（1.63 g)及咪啉（1.15 mL)於 室溫下添加入甲苯（70.6 mL)中，並於90°C下徹夜攪拌後， 157438.doc •125· 201216957 冷卻至室溫，進行矽藻土過濾，此後減壓濃縮獲得殘渣’ 利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純 化，獲得化合物29(500 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 4.95 (s, 4H), 3.74 (s, 4H), 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H)，7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H)。 參考例30 : [化 55]
將參考例28中合成之化合物（5.0 g)及2-溴苯胺（1.46 g)、碳 酸鉀（4.66 g)、氯化[1，1·-雙（二苯基膦）二茂鐵]鈀（620 mg) 添加於N，N-二甲基甲醢胺（85 mL)及水（8.5 mL)之混合溶液 中，並於100°C下授拌小時°於反應液中添加水及乙酸 乙酯並加以分配後，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過 濾，此後減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烷/ 乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化’獲得化合物3〇(2.93 g)。 化合物 30 :測定法 SC2 ’ tR 1.071 min ’ obs MS[M+1] 468.8 參考例31 : [化 56] 157438.doc 126- 201216957
CM CH
於參考例27中合成之化合物27-4(5.0 g)之四氫n夫u南（3i mL)溶液中，添加4_溴_3_曱基苯胺（2 76 g)&N乙基二異丙 基胺（3.6 mL)，並於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加飽 和氣化銨水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和碳酸氫 納水溶液清洗後，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過 濾’此後減壓濃縮獲得化合物3 1(7.8 g)。 化合物 31 : W-NMR (DMSO-d6) δ 1.07 (s，9H)，2.34 (s， 3Η), 4.00 (Sj 3H), 7.19 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 4H), 7.75 (m, 1H)，7.87 (d，J=8.0Hz, 1H)，10.42 (s，1H) » 參考例32 : [化 57]
於使用參考例27及參考例20之化合物並以與實施例 323〜324相同之方式合成的化合物32-1(690 mg)中，添加 KCN(potassium cyanide，氰化卸）（122 mg)、蛾化卸 mg)、18 -冠-6(33 mg)、MeCN(methyl cyanide，乙腈）（ι〇 157438.doc 127· 201216957 mL)及水（0·80 mL) ’於加熱回流下徹夜攪拌。反應後，於 反應溶液中添加水，並以乙酸乙酯溶液進行萃取。將該乙 酸乙酯溶液以水及食鹽水清洗，並以硫酸鎂進行乾燥、過 濾、濃縮。利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=1/1)將所 獲得之殘渣純化，藉此獲得化合物32-2(510 mg)。於化合 物32-2(35〇 mg)中添加羥胺水溶液（150 mg)、碳酸鈉（245 mg)、甲醇（10 mL)及水（1 mL)並於加熱回流下攪拌5小 時。反應後，於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯溶液進行 萃取。將該乙酸乙酯溶液以水及食鹽水清洗，並以硫酸鎂 進行乾燥、過濾、濃縮獲得粗化合物32-3(330 mg)，並將 該粗化合物直接用於後續之反應中。於粗化合物32-3(330 mg)中添加 CDI(93 mg)、DBU(0.090 mL)及曱醇（7 mL)並於 室溫下攪拌4小時。反應後，於反應溶液中添加水，以乙 酸乙酯溶液進行萃取。將該乙酸乙酯溶液以水及食鹽水清 洗，並以硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮。利用矽膠管柱層 析法（MeOH/CHCl3 = 5/95)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得 化合物 32-4(130 mg)。 化合物 32-2 :測定法 SA2，tR 4.72 min，obs MS[M+1] 546.2 » 化合物 32-3 .測定法 SA2，tR 4.62 min，obs MS[M+1] 579.1 〇 化合物 32-4 ·測定法 SA2，tR 4.73 min，obs MS[M+1] 605.3 〇 參考例33 : 157438.doc -128- 201216957 [化 58]
φ 於作為參考例27之中間物之化合物27_ 1(3.0 g)中添加2·甲 氧基乙醇（2·3 mL)、NaH(1.16 g)、DMA(50 mL)並於室溫 下徹夜攪拌。反應後，於反應溶液中添加水，並以乙酸乙 醋溶液進行萃取。將該乙酸乙酯溶液以水及食鹽水清洗， 並以硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮。利用矽膠管柱層析法 (己烷/乙酸乙酯=3/1)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得化合 物33-1(3.52 g)。將使用化合物33-1(3.0 g)並以與參考例27 之第三步驟相同之方式合成的粗化合物33_2(2 32 g)直接用 • 於後續之反應中。於粗化合物33-2(200 mg)中添加乙二醯 氯（0.11 mL)、DMF(3滴）並於室溫下攪拌1小時。反應後， 德去溶劑’於獲得之殘渣中添加曱苯（5 mL)並再度館去溶 液。於獲得之殘渣中添加參考例20中合成之化合物（185 mg)、TEA(0.17 mL)、THF(5 mL)並於室溫下攪拌1小時。 反應後，濃縮溶劑。利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯 =1/1)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得化合物33 3(2ιΘ〇 mg)。於化合物33-3(210 mg)中添加2 N氫氧化鈉水溶液（3 157438.doc -129- 201216957 mL)、曱醇（3 mL)及THF(3 mL)並於室溫下攪拌2小時。反 應後，餾去溶劑’並於所獲得之殘渣中添加2 N鹽酸水溶 液（3 mL)，以乙酸乙酯進行萃取。將該乙酸乙酯溶液以水 及食鹽水清洗，並以硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮，獲得 化合物 33-4(150 mg)。 化合物 33-1 :測定法 SA2，tR 4.93 min，obs MS[M+1] 366.1 〇 化合物 33-2 :測定法 SA2，tR 4.92 min，obs MS[M+1] 332.1。 化合物 33-3 :測定法 SA2，tR 4.78 min，obs MS[M+1] 623.2 〇 化合物 33-4 ·測定法 SA2，tR 4.68 min，obs MS[M+1] 581.2。 參考例34 : [化 59]
於2,2-二氟乙基胺（20‘丨g)i2_丙醇（825 mL)溶液中於室 溫下依序添加二碳酸二第三丁基酯（β〇^〇)(86 6 g)及二異 丙基乙基胺（57.6 mL)«將反應溶液升溫至5〇〇c並攪拌15小 時》將反應溶液放置冷卻至室溫後，進行減壓濃縮。使所 獲得之殘渣溶解於甲醇（8〇 mL)及四氫呋喃（8〇 mL)中，並 於室溫下滴加2 N氫氧化鈉水溶液（268 mL)後，於室溫下 157438.doc •130- 201216957 攪拌2小時。將反應液以氣仿進行分液萃取，將有機層以 水清洗並以無水硫酸納乾燥後減壓濃縮，藉此獲得化合物 34(42.7 g) » ^-NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9Η), 3.22-3.36 (m, 2H), 5.73-6.13 (m，1H), 7.24 (brt, 1H)。 參考例35 : [化 60]
於參考例12中獲得之化合物12-6(10 g)之乙酸乙酯（200 mL) 懸濁液中於至溫下添加亞硫酿氯（1〇〇 mL)後，於7 0 °C下加 熱3小時。將反應液放置冷卻至室溫後，減壓濃縮並以乙 酸乙酯共沸3次。將獲得之殘渣以乙酸乙酯（33 mL)及己烷 (26 mL)進行懸浮’並藉由15分鐘之超音波照射使其破碎 後，於室溫下授拌5小時’濾取固體物。將濾出物以乙酸 乙酯（80 mL)-己烷（1〇〇 mL)混合液及己烷（6〇 mL)依序清洗 後’進行減壓乾燥，獲得化合物35-1 (9.97 g)。於參考例34 中獲得之化合物（7.97 g)之N-甲基吡咯烷酮（80 mL)溶液中 157438.doc •131· 201216957 添加氫化鈉（60%，7.04 g)後，於室溫下攪拌3〇分鐘。於產 生之懸濁液中添加化合物35-1(9.97 g)，並將混合物於室溫 下攪拌1小時。將反應液注入劇烈攪拌之丨·2 N鹽酸（3 6〇 niL)-冰（360 g)混合液中，並於室溫下攪拌3〇分鐘。濾取產 生之白色固體，並利用水（4〇〇 mL)及己烷（6〇 mL)依序清洗 後，進行減壓乾燥。以f苯進行共沸直至將所獲得之固形 物均勻地溶解於氣仿中後，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙 酸乙酯）進行純化’獲得化合物35_2(9.78 g)。使用化合物 35-2( 1.16 g)並以與參考例14相同之方式獲得粗產物後，利 用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）進行純化，獲得化合物 35-3(846 mg) 〇 化合物 35-1 : h-NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (s，3H)，4.90 (s， 2Η), 7.00 (s, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m，2H)，7.88 (s，2H)，8.18 (s, 1H), 10.62 (s，1H)。 化合物 35-2: h-NMR (DMSO-d6) δ 1·17 (brd，J=6.6 Hz， 9H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.99-6.36 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m，3H), 7.81-7.87 (m，2H)，10.58 (s，1H)。 化合物 35-3 : W-NMR (DMSO-d6) δ 1.32-1.43 (brm，21H)， 3.55-3.64 (m，2H)，3.88 (s，3H)，4.77 (s，2H)，5.99-6.27 (m， 1H)，6.99 (s，2H)，7.49 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.67-7.93 (m， 5H)，10.57 (s，1H)。 參考例3 6 : [化 61] 157438.doc -132· 201216957
將2,3-二氣吡啶（3 00 mg)、3-吡啶硼酸（298.7 mg)、碳酸 鉀（840 mg)及氣化[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]鈀（148 mg)添 加於曱苯（2.6 mL)及乙醇（2.6 mL)之混合溶液中，使用微 波合成反應裝置（Initiator 60 EXP(400W)，Biotage公司製 造）於液封管中於130°C下加熱1小時。於反應液中添加水 及乙酸乙酯並加以分配後，將有機層以無水硫酸鎂進行乾 燥、過濾，此後減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法 (己烧/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物36(296 mg)。 !H-NMR (CDC13) δ 7.29 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J=1.6, 9.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=l-6, 4.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.0 Hz, 1H) 〇 參考例3 7 : [化 62] /~Λ
將2-渙-3-曱醯基〇比咬（wo mg)、咮琳（464 及乙酸 (356 pL)添加於四氫呋喃（13 mL)之溶液中，並於室溫下攪 拌lj時於反應溶液中添加乙酸納（4 40 mg)及三乙酿氧 157438.doc -133- 201216957 基硼氫化鈉（1.87 g) ’並於室溫下攪拌6小時。於反應液中 添加飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為中性後，添加水及乙酸 乙酯並加以分配。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾 後，減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸 乙酯）將所獲得之殘渣純化’獲得化合物37(66〇 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ 2.60 (t-like, J=6.4 Hz, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.76 (t-like, J=6.4 Hz, 4H), 7.29 (dd} J=6.0, 10.4 Hz, 1H), 7.85 (dd，J=2.8, 10.4 Hz, 1H), 8.31 (dd，J=2.8, 6.4 Hz，1H)。 參考例38 : [化 63]
Br :^e Γ'Ό 2
將參考例35之第1步驟中獲得之化合物35-1(500 mg)及甲 醇鈉（498 mg)之N-曱基-2·吡咯烷酮（3.0 mL)溶液於室溫下 攪拌4小時。於反應液中添加2 N鹽酸及過剩量之水後，藉 由超音波照射使產物以固體之形式析出。濾取產物後以水 清洗並進行乾燥，藉此獲得化合物38-1(471 mg)。將化合 物3 8-1(420 mg)及雙頻那醇酯二硼烷（696 mg)、乙酸鉀（346 mg)及氯化[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]鈀（215 mg)添加於二 -134· 157438.doc
S 201216957 甲基亞砜（4.5 mL)中，於85°C下攪拌6小時。將反應液放置 冷卻至室溫，添加水及乙酸乙酯並加以分配後，將有機層 以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾。於減壓濃縮獲得之殘渣中 添加氯仿（4 mL)及己烷（5 mL)，並照射超音波，藉此使產 物以固體形式析出。濾取產物後以水清洗並進行乾燥，藉 此獲得化合物38-2(296 mg)。 化合物 38-1 :測定法 SC2，tR 1.229 min，obs MS[M+1] 430.2 〇
化合物 38-2 :測定法 SA2，tR 5.35 min，obs MS[M+1] 477.3 〇 參考例39 :
[化 64J
157438.doc -135- 201216957 於參考例27之化合物27-3(2.07 g)中添加參考例2〇之化合 物20-4(1.86 §)、1'肝（1〇1111^)、1^，>1-二異丙基乙基胺（12 mL)及2-氣-1，3-二甲基咪唑鏽四氟硼酸鹽（1 59 g)，於室溫 下攪拌4小時。繼而添加N，N-二異丙基乙基胺（〇3 mL)&2_ 氣-1,3-二甲基咪唑鏽四氟硼酸鹽（0.4 g)，進而於室溫下授 拌15小時。於反應混合物中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液 後’以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗， 並以硫酸鈉進行乾燥後，過滤並進行減壓濃縮β以石夕膠管 柱層析法（己烧/乙酸乙酯）進行純化獲得化合物39_ 1 (1 53 g)。於化合物 39-1(1.53 g)之 THF/MeOH 混合溶液（3 mL/3 mL)申添加2 N氫氧化鈉水溶液（2.6 mL)，並於室溫下撥掉 1小時。添加2 N鹽酸（3 mL)及水（1〇〇 mL)，進而於室溫下 攪拌30分。濾取析出之固體，獲得化合物39·2(143 g)。於 化合物39-2(100 mg)之二氣甲烷溶液（2 mL)中添加二氧化 錳（IV)(400 mg) ’並於室溫下攪拌17小時》將反應混合物 進行梦藻土過濾’並減壓濃縮濾、液，藉此獲得化合物39_ 3(120 mg)。將N-甲基咪唑（160 μί)之THF溶液（4 mL)冷卻 至-78C ’再添加正丁基裡（0.74 mL)並於-78°C下擾拌15分 鐘。於該溶液中滴加化合物39-3(120 mg)之THF溶液（3 mL) ’ 一面保持_5(rC以下之溫度一面攪拌3〇分鐘。添加飽 和氯化銨水溶液並升溫至室溫後，以乙酸乙酯進行萃取。 將有機層以飽和食鹽水清洗’並以硫酸鈉進行乾燥後，過 濾並進行減壓濃縮。以矽膠管柱層析法（氣仿/曱醇）進行純
化，獲得化合物39-4(57 mg)。於化合物39-4(36 mg)之THF 157438.doc -136- 201216957 溶液（1 mL)中添加乙酸酐（110 μ!〇、4-二曱基胺基吡啶（2 mg)，並於室溫下攪拌5小時。將反應混合物減壓濃縮獲得 化合物39-5(38 mg)。於化合物39-5(38 mg)之甲醇溶液（2 mL)中添加10%把碳（140 mg)，並於氫氣環境下（0.4 MPa)、於室溫下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過 濾，減壓濃縮並藉由矽膠管柱層析法（氯仿/曱醇）進行純 化，獲得化合物39-6(11 mg)。
化合物39-1 :測定法SC2，tR 1.20 min，obs MS[M+1] 579.1。 化合物39-2 :測定法SC2，tR 1.13 min，obs MS[M+1] 537.1。 化合物39-4 :測定法SC2，tR 0.86 min，obs MS[M+1] 617.0。 化合物39-5 :測定法SC2，tR 0.98 min，obs MS[M+1] 659.4。 化合物39-6 :測定法SC2，tR 0.87 min，obs MS[M+1] 601.7。 參考例40 : [化 65]
於3-硝基苯乙基醇（2 g)之DMF溶液（25 mL)中添加三乙 基胺（3.3 mL)及第三丁基二曱基氯矽烷（TBSC1，Tert-Butylchlorodimethylsilane)(2.34 g)，並於室溫下授拌 17小 157438.doc -137- 201216957 時。於反應混合物中依序添加水、飽和食鹽水後，以乙酸 乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以硫酸鈉 進行乾燥後，進行過濾、減壓濃縮，獲得化合物4〇_1(3 49 g)。於化合物40-1(3.49 g)之乙醇溶液（15 mL)中添加1〇0/〇鈀 碳（2 g)及甲酸銨（3.7 g)，並於80°C下攪拌2小時。冷卻至 室溫後，進行矽藻土過濾，並進行減壓濃縮。添加乙酸乙 酯、水、飽和碳酸氫鈉水溶液並分離有機層後，將水層以 乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以硫 酸鈉進行乾燥後，進行過濾、減壓濃縮’獲得化合物4〇_ 2(2.77 g)。於化合物 40-2(2.77 g)之 THF 溶液（90 mL)中於 0 C下添加。比咬二溴化物（2.88 g)，並直接於〇它下授拌j小 時。於反應混合物中依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液、水， 並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並 以硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、減壓濃縮，獲得化合物 4〇·3(2.41 g)。於參考例”之化合物27_3(1 〇4 §)及化合物 40-3(1.00 g)之 DMF 溶液（6 mL)中添加 WSC· — 鹽酸鹽（7〇〇 mg)、HOBt(490 mg)及三乙基胺（0.5 mL)，並於室溫下攪 拌15小時。依序添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸 乙酿進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 '飽和食 鹽水按順序清洗，並以硫酸鈉進行乾燥後’進行過濾、減 壓濃縮，以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）進行純化，獲 得化合物 40-4(1.24 g)。於化合物 40-4(900 mg)之 l，4-二 $ 烷/水之混合溶液（8 mL/Ι mL)中添加2-三氟甲基苯基硼酸 (570 mg)、碳酸绝（1 47 g)、pdCl2(dppf)(u〇 邮），並於 157438.doc 201216957 100°C下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加金 屬去除用矽膠（SH silica，FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)，並於室溫下攪拌1小時。進行過濾、減壓濃縮而獲 得殘渣’以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘 >查純化，獲得化合物40-5(934 mg)。於化合物40-5(913 mg) 之 THF 溶液（6.5 mL)中添加 TBAF(THF中 1 Μ，2.75 mL)， 並於室溫下攪拌1 8小時。添加1 Μ-檸檬酸水溶液後，以乙 酸乙醋進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以硫酸 鈉進行乾燥後’進行過濾、減壓濃縮，並以矽膠管柱層析 法（己烧/乙酸乙酯）進行純化，獲得化合物4〇_6(586 mg)。 於化合物40-6(386 mg)中添加二氣甲烷（4 mL)、三乙基胺 (200 pL)、對甲笨續醯基氣（2〇〇 mg)、4_二曱基胺基吡啶（9 mg)，並於至溫下授拌5小時。添加水、飽和食鹽水，並以 乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以硫 酸鈉進行乾燥後，進行過濾、減壓濃縮，以矽膠管柱層析 法（己烷/乙酸乙酯）進行純化，獲得化合物4〇 7(386 mg)。 化合物 40-3 .測定法 SC1，tR 147 _，* ms[m+1] 330.卜 化合物 40-6 .測定法 SC1，tR j 16 論，* ms[m+1] 551.3。 化合物 40-7 :測定法 sc2，t 1 . , Λ/ΓΟΓΛ, 1Ί tR 1·28 min，obs MS[M-1] 703.9 ° 參考例41 : [化 66] 157438.doc -139- 201216957
於3-溴苯胺（0.181 mL)之四氫呋喃（3.6 mL)溶液中添加雙 (二-第三丁基膦）鈀（85 mg)及（1，3-二氧戊環_2_基乙基）溴化 鋅（四氫呋喃溶液（0.5 M))(9.9 mL)，並於室溫下授拌2〇分 鐘。將反應液庄入冰水中’並添加飽和碳酸納水溶液使其 成為驗性後’利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食 鹽水清洗，並添加無水硫酸鎂進行乾燥後，過濾、減壓濃 縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲 得之殘渣純化’獲得化合物41-1(237 mg)。使用化合物41-1(237 mg)並以與參考例40之第3步驟相同之方式獲得化合 物41_2(219 mg)。於參考例27之化合物27·3(1·2 g)中添加 化合物41-2(0.75 g)、THF(6 mL)、N，N-二異丙基乙基胺 (0.68 mL)及2-氯-1，3-二甲基咪唑鑌四氟硼酸鹽（0.9 g)，並 於室溫下攪拌2小時。添加飽和碳酸鈉水溶液，並以乙酸 乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸鈉水溶液、水及飽和 食鹽水清洗，再以硫酸鈉進行乾燥後，過濾、減壓濃縮。 於獲得之殘渣中添加氣仿並進行減壓濃縮，再添加二乙 謎’藉此使固體析出，濾取該固體獲得化合物41-3(0.94 g)。於化合物41_3(600 mg)之1，4-二哼烷/水之混合溶液（8 157438.doc -140· 201216957 1^/11111〇中添加2-三氟甲基苯基硼酸（316 11]^)、碳酸铯 (1.08 g)、[1，1·-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氣鈀（II)(81 mg)， 並於100°C下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並 添加乙酸乙酯及金屬去除用矽膠（SH silica，FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.) ’於室溫下攪拌i小時。進行過濾、減壓 濃縮而獲得殘渣’以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所 獲得之殘渣純化，獲得化合物41-4(326 mg)。於化合物41-4(157 mg)中添加丙酮（3 mL)、水（0.3 mL)及對甲苯磺酸.一 水合物（10 mg)，加熱回流5小時。冷卻至室溫後，添加飽 和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以 飽和食鹽水清洗，並以硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、減 壓濃縮，獲得化合物41-5(146 mg) » 化合物 41-4 :測定法 SC2，tR 1.23 min，obs MS[M+1] 607.2 〇 化合物 41-5 :測定法 SC2，tR 1.16 min，obs MS[M+1] 563.2 ° 參考例42 : [化 67]
使用3-胺基苯基腈（2 g)並以與參考例4〇之第3步驟相同 之方式獲得化合物42-1(1.26 g)。於化合物42-1(630 mg)及 參考例22中獲得之化合物22_2(961 mg)之DMF溶液（15 mL) 157438.doc 201216957 中，添加wsc. —鹽酸鹽（797 mg)、H〇Bt(558 mg)及三乙基 胺（0.58 mL)，並於室溫下攪拌22小時。添加水及i肘鹽 酸，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以i M鹽酸、飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水按順序清洗，並以硫酸鈉進 行乾燥後，進行過濾、減壓濃縮’再以矽膠管柱層析法 (氣仿/甲醇）進行純化，獲得化合物42_2(175 mg)。 化合物 42-1 :測定法 SC2，tR 0.67 min，〇bs MS[M+1] 198.1 〇 化合物 42-2 :測定法 SC2，tR 0.81 min，〇bs MSfM-l] 408.0 〇 參考例43
使用參考例42中獲得之化合物42-1(311 mg)並以與參考 例41之第3步驟相同之方式獲得化合物43-1(0.94 g)。使用 化合物43-1(547 mg)並以與參考例41之第4步驟相同之方式 獲得化合物43-2(233 mg)。於化合物43-2(50 mg)中添加疊 氮化鈉（61 mg)、氣化敍（50 mg)及DMF(1 mL)，並於i2〇°c 下授拌22小時。添加飽和氣化鍵水溶液並以乙酸乙g旨進行 萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以硫酸鈉進行乾燥 157438.doc •142· 201216957 後，過濾、減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（氣仿/曱醇）將 所獲得之殘渣純化，獲得化合物43_3(35 mg)。 化合物43七測定法SC2 , tR M〇 _，— ms[m i] 464.1。 化合物 43-2 :測定法 SC2，tR hl6 _，〇bs MS[M+1] 532.3 〇 化合物 43-3 .測疋法 SC2，tR 1.09 min , 〇bs 573.9 。
參考例44 : [化 68]
自以與參考例41之第1〜2步驟相同之方式獲得之化合物 44-1及參考例22之化合物22·2，並以與參考例42之第2步驟 相同之方式合成化合物44-2。於化合物44-2(480 mg)之1，4-二5烷/水之混合溶液（8 mL/1 mL)中添加2-三氟甲基苯基 侧酸（274 mg)、2 Μ氫氧化鈉水溶液（4.8 mL)、[1，Γ-雙（二 表基膦）二茂鐵]二氯把（11)(70 mg)，並於l〇〇°c下授拌4小 時將反應混合物冷卻至室溫，並添加乙酸乙醋及金屬去 除用矽膠（SH silica，FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd·)，於 室溫下攪拌1小時。進行過濾、減壓濃縮而獲得殘渣，以 石夕膠管柱層析法（氣仿/曱醇）將所獲得之殘渣純化，獲得化 合物 44-3(213 mg)。 157438.doc •143- 201216957 化合物 44-3 :測定法SC2，tR 1.04 min，〇bs MS[M-1] 521.3。 參考例45 : [化 69]
於參考例13之化合物1(6.2 g)中添加還原鐵（3.2 g)、氯化 銨（3.1 g)、THF/EtOH/H2O(40 mL/40 mL/16 mL)，並於氮 氣環境下於65°C下攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加 DMF(50 mL)並於室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物進行 石夕藻土過滤，並將濾液以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序清洗，並以硫酸鈉 進行乾燥後進行過滤、減壓濃縮。於析出之固體中添加氣 仿、二乙醚、己烷，濾取並進行乾燥，藉此獲得化合物 45-1(7.6 g)。於化合物45-1(5 g)之二異丙基乙基胺/THF(8 mL/3 0 mL)懸濁液中添加氯甲酸乙酯（4 mL)，並於室溫下 攪拌20小時。添加水後以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽 水清洗並以硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、減壓濃縮。於 所獲得之固體中添加二乙醚、乙酸乙酯、己烷，並濾取、 乾燥，藉此獲得化合物45-2。於化合物45-2(3 g)之1,4-二 嘮烷/DMSO(50 mL/5 mL)溶液中添加乙酸鉀（18 g)、[ι，ι，_ 157438.doc -144- 201216957 雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（Π)(1.4 g)，並於80°C下攪拌2 小時。冷卻至室溫後，添加水、飽和氣化銨水溶液、飽和 食鹽水’並以乙酸乙醋進行萃取。將有機層以飽和食鹽水 清洗2次’並以硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、減壓濃 縮。於殘渣中添加乙酸乙酯、氣仿/曱醇（8/丨）、金屬去除 用石夕膠（SH silica，FIUI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)，並於 室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物過濾並進行減壓濃縮 後’以氯仿、二乙醚、己烧使殘渣晶析，遽取析出之固 體’藉此獲得化合物45-3(3.2 g)。 化合物45·1 :測定法SCI，tR 1.06 min ’ obs MS[M+1] 400.2。 化合物45-2 :測定法SCI，tR 1.22 min，obs MS[M-l] 471.4。 化合物 45-3 : ^-NMR (DMS0-d6) δ 0.73 (s，3H), 0.97 (s， 3H)S 1.25 (t3 J=7.1 Hz, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.48-7.71 (m, 6H)，8.18 (s，1H)，10.53 (s, 1H)。 實施例1 : [化 70]
於參考例1中合成之化合物（70 mg)之甲苯（1 mL)懸濁液中 滴加亞硫醯氯（55 μΙ〇及DMF(2 pL) ’並於95°C下搜掉1小 時。將反應溶液放置冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，進而 157438.doc -145- 201216957 進行甲苯共沸後’製成四氫呋喃（1.5 mL)溶液，添加4_(甲 基磺醯基）苯胺（52 mg)及二異丙基乙基胺（66 pL)，於液封 管中於80°C〜90°C下攪拌15.5小時。將反應溶液放置冷卻 至室溫後，減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（氣 仿/甲醇）將所獲得之殘渣純化’以白色固體之形式獲得標 題化合物（85 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ 2.06 (s, 3H)，3.18 (s，3H)，7.29 (d， J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.66 (t-like, J=7.5
Hz, 1H)，7.73-7.93 (m，6H)，8.05-8.08 (m，2H)，10.72 (s，1H)。 使用參考例1中合成之化合物並以與實施例1相同之方法 合成以下之實施例2~7之化合物。實施例7中同時使用參考 例3中合成之化合物。
實施例 R1 R2 R6 2 NHS02Me H cf3 3 S02NH(C=NH)NH2 H cf3 4 S02NH(C0)NH2 H cf3 5 so2nh2 H cf3 6 S02NHAc H cf3 7 so2nh2 OMe cf3 157438.doc 201216957 實施例2 : ^-NMR (DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3Η), 2.95 (s, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, 1=7.7 Hz, 1H), 7.65 (t-like, J=7.7 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 4H), 7.86-7.89 (m, 2H)，9.60 (s，1H)，10.30 (s，1H)。 實施例3 : 測定法 SA1，tR 3.65 min，obs MS[M+1] 477.3 實施例4 : *H-NMR (DMSO-d6) δ 2.06 (s, 3H), 6.36 (br, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (t-like, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (t-like, J=7.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 4H), 7.86-7.89 (m, 4H), 7.99-8.02 (m, 2H), 10.50 (s, 1H)，10.69 (s, 1H)。 實施例5 : ^-NMR (DMSO-d6) δ 2.06 (s, 3H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.65 (t-like, J=7.8 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 4H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 10.61 (bs, 1H)。 實施例6 : 'H-NMR (DMSO-d6) δ 1.91 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (t-like, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (t-like, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 4H), 8.00-8.03 (m, 2H), 10.71 (s, 1H), 12.01 (s，1H)。 157438.doc -147· 201216957 實施例7 : ^-NMR (DMSO-d6) δ 2.06 (s, 3Η), 3.89 (s, 3H), 6.99 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.53 (dd，J=8,4, 1.8 Hz, 1H)，7.63-7.89 (m, 7H), 10.56 (s, 1H)。 實施例8 : [化 72]
於實施例7中合成之化合物（23 mg)之乙腈（1 mL)溶液中添 加乙酸酐（21 pL)及濃硫酸（〇.5 pL)，並於60°C下攪拌22小 時。將反應溶液放置冷卻至室溫後，於反應液中添加水並 以乙酸乙酯-四氫呋喃（2 : 1)混合液進行萃取。將有機層以 無水硫酸鎂進行乾燥、過濾後，減壓濃縮獲得殘渣，利用 矽膠管柱層析法（氣仿/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，以 白色固體之形式獲得標題化合物（19 mg) »
測定法 SA1，tR 3.90 min，obs MS[M+1] 507.3 實施例9 : [化 73]
於實施例7中合成之化合物（23 mg)之二氣曱烷（2 mL)懸濁 157438.doc § •148- 201216957 液中於0°C下添加1 Μ三溴化硼-二氣甲烷溶液（0.15 mL) 後，升溫至室溫並攪拌24小時。反應後，於0°C下於反應 液中添加甲醇後，減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析 法（氣仿/曱醇）將所獲得之殘渣純化，以白色固體之形式獲 得標題化合物（3 mg)。 測定法 SA1，tR 3.76 min，obs MS[M+1 ] 45 1.3 貫施例10 : [化 74]
將參考例4之化合物（74 mg)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(18 mg) ' 2-.一環己基鱗-2·，6-二曱氧基聯苯（3 1 mg)、填酸钟 (162 mg)及2-(三氟甲基）苯基蝴酸（73 mg)之混合物於甲苯 (2.0 mL)中於100°C下擾拌22小時。放置冷卻至室溫後，將 反應液以乙酸乙酯·曱醇混合液進行稀釋並過濾。將濾液 減壓濃縮獲得殘渣’利用矽膠管柱層析法（氯仿/乙酸乙酯） 將所獲得之殘渣純化’以白色固體之形式獲得標題化合物 (51 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 6.99 (s, 2H), 7.44-7.54 (m, 4H), 7.63-7.79 (m, 4H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H)} 8.01-8.04 (m, 2H)，10.60 (s，1H)。 實施例11 : 157438.doc • 149· 201216957 [化 75]
使用4-溴-2-曱基苯甲酸以與實施例1〇相同之方式合成標 題化合物β
測定法SA3，tR 4.40 min，obs MS[M+1] 465.0 實施例12 : [化 76]
將參考例4之化合物（50 mg)、[1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵] 二氣鈀（11)(9.5 mg)、碳酸鉀（72 mg)及2-(三氟甲氧基）苯基 硼酸（54 mg)之混合物於DMF(1.3 mL)中於80。(：下攪拌24小 時。放置冷卻至室溫後，於反應液中添加水並以乙酸乙酯 進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫 酸鈉進行乾燥、過濾，此後進行減壓濃縮獲得殘渣，利用 薄層分取層析法（氯仿/甲醇=30/〗”^所獲得之殘渣純化， 以白色固體之形式獲得標題化合物（19 mg)。 測定法 SA2，tR 3.67 min，obs MS[M+1] 467.3 使用參考例4中合成之化合物並以與實施例丨2相同之方 157438.doc -150-
S 201216957 法合成以下之實施例13~16之化合物。 [化 77]
實施例 R6 obs MS [M+1] tR (min) 測定條件 13 OMe 413.2 3.40 SA2 14 ch3 397.2 3.55 SA2 15 F 401.4 3.51 SA2 實施例16 : [化 78]
實施例17 : [化 79]
將參考例5之化合物（50 mg)、[1,1’-雙（二苯基膦）二茂鐵]二 157438.doc -151- 201216957 氣鈀（11)(11 mg)、碳酸鉀（79 mg)及2·(三氟曱氧基）苯基硼 酸2-溴-5-氟苯并三氟化硼（70 mg)之混合物於DMF(1.4 mL) 中於80°C下攪拌16小時。放置冷卻至室溫後，過濾反應 液’並將濾出物以乙酸乙酯清洗。將減壓濃縮合併之濾液 而獲得之殘渣進行逆相HPLC分離純化，以白色固體之形 式獲得標題化合物（15 mg)。 測定法 SA2 ’ tR 3.65 min，obs MS[M+1] 469.2 實施例18 : [化 80]
使用參考例5之化合物並以與實施例丨7相同之方法合成 標λΕ化合物（1 8 mg)。 測疋法 SA2 ’ tR 3.5 1 min，obs MS[M+1 ] 455.2 實施例19 : [化 81]
將參考例5之化合物（77 mg)、二氣雙（三-鄰p苯基膦）鈀 mg)、碳酸鉀（79 mg)及甲基2·溴苯曱酸酯（95 157438.doc •152· 201216957 之混合物於DMF(2 mL)-水（0.2 mL)之混合液中於80°C下攪 拌8小時。放置冷卻至室溫後，過濾反應液，並將濾出物 以乙酸乙酯清洗。將減壓濃縮合併之濾液而獲得之殘渣進 行逆相HPLC分離純化，以白色固體之形式獲得標題化合 物（26 mg)。 測定法SB 1，tR 3.70 min，obs MS[M+1] 441.5 使用參考例5之化合物並以與實施例19相同之方法合成 以下之實施例20〜22之化合物。 [化 82]
MeO
實施例 R6 obs MS [M+1] tR (min) 測定條件 20 C02Et 455.5 3.85 SB1 • 21 CN 408.3 3.61 SB1 22 Γ~\ CH2N 0 482.5 2.70 SB1 實施例23 : [化 83]
157438.doc -153- 201216957 將參考例5之化合物（30 mg)、[1，1'-雙（二苯基膦）二茂鐵]二 氯鈀（11)(12 mg)、碳酸鉀（47 mg)及2-溴-N，N-二曱基苯胺 (34 mg)之混合物於DMF-水（10: 1)混合液（0.86 mL)中於 80°C下攪拌5小時。放置冷卻至室溫後，添加PL-BnSH MP-Resin(Polymer supported benzylmercaptan(聚合物固載 苄基萘），Polymer Laboratories公司製造），於室溫下振 盪。濾出不溶物及樹脂，並將減壓濃縮濾液而獲得之殘渣 進行逆相HPLC分離純化，以白色固體之形式獲得標題化 合物（5.2 mg)。 測定法 SB1，tR 2.84 min，obs MS [M+1] 426.5 使用參考例5之化合物並以與實施例23相同之方法合成 以下之實施例24〜47之化合物。 [化 84]
S
實施例 R6 R7 obs MS [M+1] tR (min) 測定條件 24 C02Me OMe 471.4 3.76 SB1 25 cf3 Me 465.4 4.34 SB1 26 cf3 OH 467.3 3.65 SB1 157438.doc -154- 201216957 [化 85] 實施例
測定條件
27 ch2cn 28 CH2〇Me 29 CH2C02Me 30 chf2 31 C〇2t-Bu 32 ch2-n^ 33 ch2、〇-c 34 0(CH2)2_N〔^( 35 -o 36 i-Pr 37 CH2NMe2 38 ochf2 39 Oi-Pr 40 OCF2CF2H 41 42 43 -〇 422.5 3.67 SB1 427.3 3.82 SB1 455.4 3.77 SB1 433.2 3.98 SB1 483.6 4.18 SB1 480.1 2.90 SB1 495.5 2.78 SB1 512.5 2.97 SB1 465.5 4.73 SB1 425.3 4.34 SB1 440.5 2.80 SB1 449.3 3.93 SB1 441.5 4.17 SB1 499.2 4.15 SB1 439.4 3.63 SB1 465.3 4.30 SB1 448.4 4.10 SB1 157438.doc -155- 201216957 [化 86]
Ο 實施例48 : [化 87]
於參考例2中合成之化合物（324 mg)之二氣曱烧（4 mL)懸 濁液中於0°C〜5°C下滴加乙二醯氯（109 μί)及DMF(1 μΙ〇, 升溫至室溫並攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液並進而進行 甲苯共沸後，製成吡啶（4 mL)溶液，添加參考例6中合成 -156- 157438.doc
S 201216957 之化合物（3 50 mg)，並於室溫下攪拌2.5小時。於反應液中 添加水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進 行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮 獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得 之殘渣純化。後處理時及管柱純化時進行脫矽烷化，以白 色固體之形式獲得標題化合物（194 mg)。 測定法 SA2，tR 3.53 min，obs MS[M+1] 437.3 實施例49 : [化 88]
使用參考例2中合成之化合物（5〇 mg)及參考例7中合成 之化合物（55 mg)並以與實施例48相同之方式製成醯氯， 與實施例1相同地於四氫呋喃中進行縮合，並藉由逆相 HPLC分離純化而以白色固體之形式獲得標題化合物（32 mg)。 測定法 SA2，tR 3.74 min，obs MS[M+1] 465·3 實施例50 : [化 89] 157438.doc •157- 201216957
於實施例10之化合物（50 mg)之DMF(0.5 mL)溶液中添加 碳酸鉀（61 mg)及碘曱烷（15 μ!〇後，於室溫下攪拌4小時。 於反應液中添加水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽 和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾、減 壓濃縮獲得殘渣，將所獲得之殘渣進行逆相HPLC分離純 化，以白色固體之形式獲得標題化合物（15 mg)。 測定法SA2，tR 3.90 min，obs MS[M+1] 479.3 使用對應之各種一級胺代替氨水，並以與參考例3及實 施例49相同之方法合成以下之實施例5 1~55之化合物。 [化 90]
實施例 R1 obs MS [M+1] tR (min) 測定條件 實施例編號 R1 51 S02NHMe 465.4 3.81 SB2 54 S02NH(CH2)20Me 52 S02NHi-Pr 493.4 4.20 SB2 55 S02NH(CH2)3-N^一0 53 S02NH(CH2)3NMe2 536.2 3.01 SA2 實施例54 : ^-NMR (DMS0-d6) δ 2.91 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.27 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.08 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, 157438.doc •158- 201216957 J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8
Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 10.64 (s, 1H)。 實施例5 5 : !H-NMR (DMSO-d6) δ 1.75-1.82 (m, 2H), 2.80 (q, J=6.5 Hz, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.37 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.91 (Sj 3H), 3.96 (d, J-10.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (t-like, J=7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 10.67 (s，1H)。 實施例56 : [化 91]
於參考例4之化合物（39 mg)之四氫呋喃（3 mL)溶液中依 序添加雙（二-第二丁基膦）纪（0)(10 mg)及05 M職化2乙基 苯基鋅四氫呋喃溶液（1.2 mL)，並於室溫下搜拌20小時。 於反應液中添加三氟乙酸（75 μί)，減壓濃縮獲得殘渣，並 將所獲得之殘渣進行逆相HPLC分離純化，以白色固體之 157438.doc -159- 201216957 形式獲得標題化合物（8,6 mg)。 測定法 SB 1 ’ tR 4.30 min ’ 〇bs MSfM+1] 411.5 使用對應之各種有機鋅試劑代替碘化2_乙基苯基鋅，並 以與實施例56相同之方法合成以下之實施例57〜58之化合 物。 [化 92]
57 SMe 429.4 4.09 SB1 58 Cl 417.4 4.11 SB1 實施例59 : [化 93]
使用參考例3中合成之化合物（6〇 mg)及參考例8中合成 之化合物（80 mg) ’以與實施例49相同之方式，以白色固 體之形式獲得標題化合物（4〇 mg)。 測定法 SA2 ’ tR 3.55 min，obs MS[M+1] 481.3 實施例60 : 157438.doc
S -160 - 201216957 [化 94]
使用碘乙烷代替碘甲烷，並以與參考例8及實施例59相 同之方法合成標題化合物。 測定法 SA2，tR 3.67 min，〇bs MS[M+1] 495.3 實施例61 : [化 95]
使用參考例3中合成之化合物（283 mg)及參考例9中合成 之化合物（413 mg)，並藉由與實施例丨相同之方法，以白 φ 色固體之形式獲得標題化合物（366 mg)。 測疋法 SA2，tR 3.44 min，obs MS[M+1] 509.3 實施例62 : [化 96]
使用參考例3中合成之化合物（734 mg)及參考例1〇中人 157438.doc 201216957 成之化合物（1·2 g)’並藉由與實施例1相同之方法，以白 色固體之形式獲得標題化合物（丨4 g) » 'H-NMR (DMSO-d6) δ 3.90 (s, 3H), 5.17 (AB q, JAB=26 ?
Hz，2H)，7.00 (s，2H)，7.17-7.35 (m，6H)，7.40 (d，J=7 5 H 1H)’ 7.49 (dd, J=8.7, 1.7 Hz，2H)，7.59-7.74 (m，6H)，7 83 (d，J=7.7 Hz，1H)，10.57 (s，ih)。 實施例63 : [化 97]
使實施例61之化合物（366 mg)溶解於四氫呋喃-甲醇（1 ·〇 混合液（8 mL)中，滴加1 N氫氧化鈉水溶液（1.1 mL)後，於 室溫下攪拌3小時》於反應液中添加2 N鹽酸使其成為酸 性，減壓濃縮溶劑後添加乙酸乙酯及丨N，酸並進行分配 萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鈉 進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮以白色固體之形式獲得標 題化合物（331 mg)。又使用實施例62之化合物（1.4 g)，藉 由與參考例3之第二步驟相同之氫化反應，以白色固體之 形式獲得標題化合物（1.2 g)。 測定法 SA2，tR 3.30 min ’ obs MS[M+1] 467.3 實施例6 4 : [化 98] 157438.doc -162- 201216957
於參考例11之化合物（342 mg)之甲苯（5 mL)懸濁液中滴 加亞硫醯氯（221 μΙ〇及DMF(7 μ!〇，並於85°C下攪拌2小 時。將反應溶液放置冷卻至室溫後，減壓濃縮，並進而進 行曱苯共沸後，製成四氫呋喃（5 mL)溶液，添加4-(甲基磺 醢基）苯胺（231 mg)及二異丙基乙基胺（528 pL)，於室溫下
攪拌16小時。於反應液中添加1 N鹽酸並以乙酸乙酯進行 萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉進行 乾燥、過濾，此後減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析 法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，以白色固體之形 式獲得標題化合物（465 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 1.93 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.82 (AB q, Jab=29.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 (t-like, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (t-like, J=7.0 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 3H), 7.99-8.00 (m，1H)，8.05-8.07 (m，3H), 10.82 (s，1H)。 實施例65 :
[化 99J
使用參考例64中合成之化合物（465 mg)，並藉由與實施 157438.doc 201216957 例63相同之方法，以白色固體之形式獲得標題化合物（4〇2 mg)。 測定法 SA2，tR 3.34 min，obs MS[M+1] 450 2 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.18 (s，3H)，4.13-4.25 (m，2H)，5.31 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.66 (t-like, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 (t-like, J=7.4 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 4H), 8.06-8.08 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 10.79 (s，1H)。 實施例66〜實施例69 : 使用對應之各種苯胺代替4-(曱基磺醯基）苯胺，並以與 實施例64〜65相同之方法合成以下之實施例66〜69之化合物。 [化 100]
實施例 R2 CH2R4 66 Η CH2OAc 67 Η ch2oh 68 OMe CH2OAc 69 OMe ch2oh 實施例66 : !H-NMR (DMS0-d6) δ 1.93 (s, 3H), 4. 157438.doc -164 - 201216957
Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.39 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.67 (t-like, J=7.7 Hz, 1H), 7.75 (t-like, J=7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m，3H), 8.07 (d, J=l.7 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H)。 實施例67 : •H-NMR (DMSO-d6) δ 4.12-4.26 (m, 2H), 5.30 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.63-7.89 (m, 6H)，7.98 (d，J=8.8 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)。 實施例68 : *H-NMR (DMSO-d6) δ 1.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.82 (AB q, Jab=25.9 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.65-7.78 (m, 4H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m，1H)，8.06 (s，1H)，10.66 (s，1H)。 實施例69: !H-NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 4.12-4.26 (m, 2H), 5.30 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.77 (m, 4H), 7.87 (d，J=7.9 Hz, 2H)，8.16 (s，1H), 10_64 (s，1H)。 實施例70 : [化 101]
157438.doc -165- 201216957 於實施例69之化合物（3.12 g)及二異丙基乙基胺（3 39 mL)之二氯甲烷（28 mL)-二甲基亞砜（14 mL)混合溶液中於 冰浴冷卻下添加三氧化硫·吡啶錯合物（3.1〇 g)，於0°c〜5(>(： 下搜掉3 5分鐘。於反應液中添加冰水，並以乙酸乙g旨進行 萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗3次後，以無水硫酸納 進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱 層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標 題化合物（2.26 g)。 'H-NMR (CDC13) δ 4.00 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.07 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.34 (md, J=6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 3H), 8.24 (dd，J = 8.1，1.8 Hz，1H)，8.50 (m，2H)，9.69 (s, 1H)。 實施例71 : [化 102]
於實施例70之化合物（30 mg)之四氫呋喃（1 mL)溶液中添 加乙酸（10 μΙ〇、環戊基胺（9.3 μι)及三乙醯氧基硼氫化鈉 (27 mg)後，於室溫下攪拌23小時。於反應液中添加碳酸 氫鈉水溶液，並以氣仿進行萃取。將有機層以水清洗後， 減壓濃縮，並將獲得之殘渣進行逆相HPLC分離純化，進 而使用 PL-HC〇3 MP SPE Device(Polymer supported 157438.doc -166 - 201216957
Hydrogen carbonate(聚合物固載碳酸氫鹽）為填充劑之管 柱，Polymer Laboratories公司製造）進行除鹽處理，藉此 以白色固體之形式獲得標題化合物（14 mg)。 測定法SB 1，tR 3.29 min，obs MS[M+1] 548.7 實施例72〜80 : 使用對應之各種胺代替環戊基胺，並以與實施例71相同 之方法合成以下之實施例72~80之化合物。 [化 103]
72 CH2NMe2 73 CH2NEt2 74 CH2N(CH2CH2OH)2 75 CH2nQ 76 ch2nJ 77 广~γ-ΟΗ CHz-N^J 78 CH2N^—OH 79 r~\ ch2n o 80 ch2-n n-ch； 508.1 2.90 SA1 536.5 3.17 SB1 568.4 2.97 SB1 534.6 3.15 SB1 550.4 3.04 SB1 550.2 3.06 SB1 536.4 3.03 SB1 550.5 3.09 SB1 563.5 3.18 SB1
167· 157438.doc 201216957 實施例81 : [化 104]
於實施例69中獲得之化合物（45 mg)之二氣甲烷懸濁液（3 mL)中於室溫下添加亞硫醯氣（95 ML)後，於50°C下加熱3 5 小時。將反應液於50°C下減壓濃縮獲得殘渣，並利用矽膠 管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得標 題化合物（16 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ 3.90 (s, 3H), 4.32 (d, J=12 Hz, 1H), 4.65 (d, J=12 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.38-8.18 (m, l〇H), 10.6 (s，1H)。 實施例82 : [化 105]
於實施例81之化合物（30 mg)之乙醇（1 mL)懸濁液中添加 碳酸鉀（42 mg)及N，N-二甲基乙二胺（66 eL)後，使用微波 157438.doc -168 · 201216957 合成反應裝置（Initiator 60 EXP(400W)，Biotage公司製造） 於液封管中於150°C下加熱5分鐘。將反應液放置冷卻後添 加水，並以氯仿進行萃取。將有機層以水清洗後，減壓濃 縮獲得殘渣，將所獲得之殘渣進行逆相HPLC分離純化， 進而使用 PL-HCO3 MP SPE Device (Polymer supported Hydrogen carbonate為填充劑之管柱，Polymer Laboratories 公司製造）進行除鹽處理，藉此以白色固體之形式獲得標 題化合物（10 mg)。 φ 測定法 SB1，tR 2.84 min，obs MS[M+1] 551.7 實施例83〜實施例94 : 使用對應之各種胺代替Ν,Ν-二甲基乙二胺，並以與實施 例82相同之方法合成以下之實施例83〜94之化合物。
157438.doc -169- 201216957 [化 106] 實施例
ch2r4 obs MS [M+1] tp (min) 測定條件 83 CH2NHMe 84 CH2NHEt 85 CH2NHi-Pr 86 CH2NHt-Bu 87 CH2NHCHEt2 88 CH2NH(CH2)2OMe 89 CH2NH(CH2)2OH 90 ch2nhch2-^] 91 ch2nhch2__.<^] 92 ch2nhch2^C] 93 ch2nh-^ 94 CH2-N^> 494.5 3.06 SB1 508.4 3.12 SB1 522.3 3.18 SB1 536.5 3.26 SB1 550.4 3.36 SB1 538.6 3.14 SB1 524.4 3.01 SB1 564.5 3.20 SB1 564.4 3.22 SB1 534.7 3.25 SB1 564.4 3.12 SB1 520.7 3.10 SB1
157438.doc -170- s 201216957 實施例95 : [化 107] h3c N r\
於（RH-)-l-甲基-3-經基吼洛啶（〇 14 mL)2N甲基吨洛 烧酮（丽P’ N-Methyl Pyrr〇iidone)(〇 4紅）溶液中添加氮 化鈉（60%，12 mg)，並於室溫下攪拌2〇分鐘。繼而，添= 實施例81之化合物（30 mg)後，於室溫下攪拌μ小時。於 反應液中添加乙酸，進而以甲醇進行稀釋並過濾。減壓濃 縮濾液獲得殘渣，並將所獲得之殘渣進行逆相Hplc分離 純化，進而使用 PL-HC03 MP SPE Device (Polymer· supported Hydrogen carbonate為填充劑之管柱，P〇lymer
Laboratories公司製造）進行除鹽處理，藉此以白色固體之 形式獲得標題化合物（7.4 mg>。 測定法 SB1 ’ tR 3.02 min，〇bs MS[M+1] 564.4 實施例96〜實施例106 : 使用對應之各種胺代替-甲基-3-羥基吡咯啶， 並以與實施例95相同之方法合成以下之實施例96~1〇6之化 合物。 157438.doc -171· 201216957 [化 108]
98 ch2o--^ ^n-ch3 ch3 99 厂N CH2OCH2-/〉 100 CH20(CH2)2NMe2 101 r~\ CH2〇(CH2)2-N^—p 102 ch2o(ch2)2oh 103 ch2o(ch2)3oh 104 CH2OCH2CH(OMe)2 105 CH20CH2CH(CH20H)2 106 CH20(CH2)2NMe(CH2)20H 578.4 3.02 SB1 592.4 3.31 SB1 552.4 3.00 SB1 594.4 3.22 SB1 525.5 3.74 SB1 539.5 3.83 SB1 569.1 4.10 SB1 569.2 3.58 SB1 582.3 3.18 SB1
157438.doc -172- s 201216957 實施例107 : [化 109]
於三苯基膦（51 mg)之四氫呋喃（0.9 mL)溶液中依序添加 2.2 Μ偶氣二叛酸二乙酉旨（DEAD，Diethyl azodicarboxylate)-甲苯溶液（92 gL)、N-(2-羥基乙基）咮啉（71 μΙ〇，並於室溫 下攪拌1.5小時。繼而，添加實施例63之化合物（30 mg)之 四氫呋喃（0.2 mL)溶液，於室溫下攪拌18小時。減壓濃縮 反應液而獲得殘渣，並將所獲得之殘渣進行逆相HPLC分 離純化，進而使用 PL-HCO3 MP SPE Device (Polymer supported Hydrogen carbonate 為填充劑之管柱，Polymer Laboratories公司製造）進行除鹽處理，藉此以白色固體之 形式獲得標題化合物（5.3 mg)。 測定法SB 1，tR 3.18 min，obs MS[M+1] 580.3 實施例108〜實施例120 : 使用對應之各種醇代替N-(2-羥基乙基）味啉，並以與實 施例10 7相同之方法合成以下之實施例10 8〜12 0之化合物。 157438.doc -173- 201216957[化 110] 實施例
tR (min) 測定條件 108 0(CH2)2NMe2 538.4 2.96 SA1 109 0(CH2)2OBn 601.1 4.18 SA1 110 o(ch2)3oh 525.6 3.72 SB1 111 〇 心nXH3 550.5 3.19 SB1 112 0".(JCH3 550.4 3.19 SB1 CH3 113 564.4 3.23 SB1
Ο
114 115 116
h3c、 N-CH3 564.4 3.24 SB1 576.5 578.3 3.39 SB1 3.28 SB1
117
OCH
578.3 3.29 SB1 118 119 120
0(CH2)2—N、 〇(叫2 - O 0(CH2)2-N 564.4 578.4 578.2 3.25 SB1 3.31 SB1 3.77 SB1 157438.doc -174. s 201216957 實施例121 : [化 111]
使用實施例109之化合物（179 mg) ’並藉由與參考例3之 第二步驟相同之氫化反應’以白色固體之形式獲得標題化 合物（80 mg)。 】H-NMR (DMSO-d6) δ 3.50-3.55 (m，2H)，3.90 (s，3H) 3.98-4.25 (m，2H)，4.70 (t，J=5.3 Hz, 1H)，7·〇〇 (s，2H)， 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5，1.7 Hz，1H)，7.58-7.62 (m，3H)，7.68-7.75 (m，3H)， 7.82 (d，J=7.7 Hz，1H)，10.57 (s，1H)。 實施例122 : [化 112]
將參考例l2之化合物（5〇 mg)、[1，1，_雙（二苯基膦）二茂 鐵]二氣鈀（11)(8.8 mg)、碳酸鉀（66 mg)及2-(三氟甲氧基）苯 基硼酸（49 mg)之混合物於DMF(1.2 mL)-水（0.12 mL)之混 合液中於80。(：下攪拌21小時。放置冷卻至室溫後，於反應 液中添加水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和 157438.doc -175· 201216957 食鹽水清洗後’以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓 濃縮獲得殘渣，利用石夕膠管柱層析法（氣仿/曱醇）將所獲得 .之殘渣純化，並添加二乙醚及己烷進行固化、遽取、減壓 乾燥’藉此以白色固體之形式獲得標題化合物（48 mg)。 測定法 SA1，tR 3,57 min，obs MS[M+1] 497 2 h-NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (s，3H)，4.30-4.31 (m，2H)，5.32 (t， J=5.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42-7.61 (m, 5H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H)S 10.64 (s, 1H) 〇 實施例123〜實施例128 : 使用對應之各種取代苯基硼酸代替2-(三氟甲氧基）苯基 棚酸，並以與實施例122相同之方法合成以下之實施例 123〜128之化合物。 [化 113]
實施例 R6 R7 obsMS [M+1] tR (min) 測定條件 123 i-Pr H 455.5 3,67 SA1 124 CH2.V_/ H 512.4 2.63 SA1 125 SMe H 459.1 3.42 SA1 126 Et H 441.5 3.53 SA1 127 cf3 F 499.2 3.51 SA1 128 cf3 OMe 511.2 3.51 SA1 157438.doc · Π6- 201216957 實施例129 : [化 114]
自參考例13之化合物（215 mg)及2-(三氟甲基）苯基硼酸 (190 mg)並藉由與實施例】22相同之方法，以白色固體之 形式獲得標題化合物（175 mg)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.91 (s，3H)，7.04 (s，2H)，7.47-7.54 (m, 2Η)，7.69-7.90 (m，6Η)，8.36 (dd，J=8.1，ι.8 Ηζ，1Η)， 8.75 (d，J=l.7 Hz，1H)，10.88 (s，1H)。 實施例130 : [化 115]
使用實施例129之化合物（137 mg)，並藉由與參考例3之 第二步驟相同之氫化反應，以白色固體之形式獲得標題化 合物（122 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.96-6.98 (m, 3H), 7.13 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 157438.doc -177- 201216957 7.60-7.76 (m，4H)，7.86 (d，J=7.7 Hz，1H)，10.44 (s，1H)。 實施例131 : [化 116]
於實施例130之化合物（43 mg)之四氫呋喃（丨mL)溶液中 添加乙酸（9.2 μ!〇及乙酿（5.2 μί)，並於室溫下授拌i小 時。繼而於反應液中添加乙酸鈉（13 mg)及三乙醢氧基棚 氨化納（57 mg)後’於至溫下授摔22小時。於冰浴冷卻 下，於反應液中添加氨水後，以水進行稀釋並以乙酸乙醋 進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫 酸鎂進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮獲得殘渣，利用石夕膠 管柱層析法（己烧/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，以白色 固體之形式獲得標題化合物（21 mg)。 測定法 SA1，tR 3.90 min，obs MS[M+1] 494.1 實施例132 : [化 117]
於實施例130之化合物（43 mg)之四氫吱喃（1 mL)溶液中 157438.doc -178- 201216957 添加乙酸（9·2 μΙ〇及乙醛（16 μί)，並於室溫下攪拌丨小時。 繼而於反應液中添加乙酸鈉（13 mg)及三乙醯氧基硼氫化 納（57 mg)後，於至溫下授摔19小時。進而於反應液中添 加乙醛（68 μ!〇及三乙醯氧基硼氫化鈉（220 mg)後，於室溫 下攪拌48小時。於冰浴冷卻下於反應液中添加氨水後，以 水進行稀釋並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽 水進行清洗後’以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾，此後減壓 濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所 • 獲得之殘渣純化，以白色固體之形式獲得標題化合物（31 mg)。 測定法 SA1，tR 3.38 min，〇bs MS[M+1] 522 2 實施例133〜134 : 以與實施例6 4〜6 5相同之方式合成以下之實施例丨3 3及實 施例134之化合物。 [化 118]
實施例 133 : ^-NMR (DMS0-d6) δ 1.93 (s, 3H)，3.19 (s’ 3H), 4.92 (AB q5 JAB=32.2 Hz, 2H), 7.44-7.62 (m, 5H), 7.91-7.93 (m，2H)，8.02-8.09 (m，4H)，10.81 (s，1H)。 [化 119] 157438.doc -179- 201216957
實施例 134 : ^-NMR (DMSO-d6) δ 3.19 (s，3H)，4.30 (br.m, 2H), 5.33 (br.t, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.90- 7.93 (m, 3H), 8.06-8.08 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)。 實施例13 5〜實施例24 1 : 使用採用實施例1 3 3之化合物並與實施例81相同地進行 處理而獲得的化合物及各種胺，與實施例82相同地進行處 理’其中’於實施例82記載之條件下’適宜併用使用N，N_ 二異丙基乙基胺或氫化鈉作為鹼、使用DMF作為溶劑或無 溶劑、且不使用微波地於70〜100。(：下加熱的條件，藉此合 成以下之實施例135〜241之化合物。 157438.doc 201216957 [化 120] CH2R4/
實施例 CH2R4 ^ (min> 測定條件 實施例 CH2R4 obs MS [Μ+1Γ tR (min) 測定條件 135 Q、 a h3c-^y^ch3 546.8 2.81 SD1 149 HN. 535.0 2.82 SD1 551.0 2.82 137 H3C'On. 548.4 3.18 S02 151 9 HNq 〇J3' 533.4 3.55 556.2 3.38 SD2 SD2
138 ,ch3 563.5 3.83 SD2 152 h3c、〇_〇n〕
563.5 3.75 SD2 nX' 153H3C_fQ^、 559.0 2.12 559.4 3.34 547.5 4.04 SD2 154
MeO^j HN、 523.0 2.77 S03 SD2 SD1 HQ 141 Cn' 535.4 3.35 SD2 155
P 547.0 3.00 SD1
^νΊ CH3H 145 H3C 人』Ί 142 143 144 146 B〇)N' 147 157438.doc 565.4 3.80 SD2 591.0 3.69 569.6 3.84 521.2 2.81 537.4 3.50 r〇 h 549.2 3.51 o0,. 549.4 3.53 h3c^^H、 521.0 2.87 SD1 157 521.2 2.92
H3C
>T , CH3丨 H SD1 158 Η30^^Ν^ 507.4 H3C、 3.33 S02 H3C、 521.4 3.80 SD2 SD2 -181 161
Cn〕αΊ〇〇' 519.4 3.55 533.5 3,97 535.4 3.67 SD2 SD2 SD2 201216957 [化 121] CHzR4.
OCFj 資施例 實施例 CH2R4 obs MS[Μ+1Γ tp (min) 測定條件 CHaR4 obs MS [Μ+1Γ 163 164 165 〇N) ac、o 549.4 583.4 576.4 166 549.2 167
H3C HO CHa 563.4 535.2 549.4 171 172 173 ι〇Ό、Ο、A、 549.6 541.5 F,, 537.2 551.2 174 175 176
Fh、 HO^i HN' 569.6 509.6 529.4
519.6 3.35 SD2 519.6 3.51 SD2 549.5 3.42 S02 555.4 3.77 SD2 556.2 3.46 SD2 558.6 3.66 SD2 493.5 3.63 SD2 537.5 3.28 SD2 479.4 3.06 SD2 493.3 3.17 SD2 561.6 3.78 SD2 549.6 4.19 SD2 583.6 4.18 SD2 585.6 3.79 S02 157438.doc -182 201216957 [化 122]
實施例 CH2R4 obs MS [M+1]+ Ir (min) 測定條件 實施例 CH2R4 obs MS [M+1]+ tR (min) 測定條件 191 548.0 2.99 SD2 205 Η3σ〇Ή CHs1 537.0 3.57 SD2 192 ΗΝ-Ν ^ 532.0 2.99 SD2 206 Ηί3?Λ CH3 535.0 3.61 SD2 Η Η 193 ν-ν 1 546.0 3.29 SD2 207 ν^νί μ··ν 1 518.6 3.35 SD2 h3c' Η 194 517.0 3.28 SD2 208 NNrN^| Ν-Ν 1 547.6 3.44 SD2 η3ύ Η Η 195 517.0 3.31 SD2 209 516.0 3.31 SD2 196 h3c.〇^n^ H3C 551.0 3.14 SD1 210 514.0 3.55 SD2 197 559.0 3.73 SD2 211 595.6 4.08 SD2 HsC-q^ Η 198 H3C.〇^s^N^ 581.0 3.79 SD2 212 CH3CH3 1 549.0 3.76 SD2 199 H H3C丫 N〕 6 583.0 3.96 SD2 213 Μ Β 547.0 3.68 SD2 200 569.0 3.85 SD2 214 fJ〇^n1 587.0 3.75 SD2 ?h3 Η 201 H3C^N^ 507.0 3.71 SD2 2〜e〇f〕 599.6 3.71 SD2 ch3 Γ"1 Η 202 aNv 561.0 4.19 SD2 216 Sin 595.6 4.07 SD2 203 ch3 535.0 4.08 SD2 217 H3C^3 h3c、 577.6 2.80 SD2 204 ?h3 H3W ShJ 521.0 3.86 S02 218 ch3 I 559.6 3.30 SD2 157438.doc -183 201216957 [化 123] CH2R4.
ocf3 h3c.sJ〇T ό 貧施例 CH2R4 實施例 ch2r4
tR(min)測定條件 [M+jJ H3Cv 219 569.0 2.30 SD2 231
Xjl^3 587·5 4.05 SD2 ch3 221 h3c-S h3ctn , HjC^ 〇rN〕 535.0 2.34 SD2 232 551.0 3.64 SD2 561.0 2.14 SD2 575.0 2.58 569.0 2.27 SD2
HaC^ 233 H3C^v^N. 577.0 2.98 SD1 234 H3C*nx ch3 536.6 3.02 SD2 575.5 3.77 SD2 224 225 ?H3 HjC N ch3 535.0 2.17 SD2 236 CH3CH3 ' 5350 939 S〇2 583.0 4.08 SD2 237 226 H3。丫、✓卜 CH3 535.0 3.58 SD2 η3〇〇γνι (高極性異搆物） H3C-0" ^ 561.6 (低極性異搆物） 561.6 3.75 SD2 3.92 SD2
MeO. 227 585.0 3.66 SD2 228 565.0 3.53 SD2 〇Ό Η 569.6 3.75 S02 547.6 3.56 SD2 %·^ι 595.0 4.11 SD2 ch3 241 h3cn^ 550.6 3.02 SD2 551.5 3.37 SD2 實施例242〜243 : 使用曱基胺代替氨水，並以與參考例3以及實施例68及 69相同之方法合成以下之實施例242~243之化合物。 •184· 157438.doc 201216957 [化 124] 實施例
測定條件 242 CH2OH 481.4 3.21 SA2 243 CH2〇Ac 523.4 3.60 SA2 實施例244 : [化 125]
於實施例70中獲得之化合物（60 mg)之DMF溶液（1 mL)中 於冰浴冷卻下添加乙酸鋰（24·7 mg)及三甲基矽烷基化三氟 曱烷（110 pL)並攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水 溶液並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行 清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，此後減壓濃縮獲 得殘渣，利用矽膠管柱層析法將所獲得之殘邊純化’以白 色固體之形式獲得標題化合物（15 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ 3.90 (s，3H)，4.60 (田，m)，7 02-8.32 (m，13H)，10.7 (s，1H)。 157438.doc -185- 201216957 實施例245 : [化 126]
使用實施例122中獲得之化合物（200 mg)，並以與實施 例81相同之方法合成標題化合物（189 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 4.01 (s, 3H), 4.38 (d, J=16 Hz, 1H), 4.61 (d, J=16 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.44-7.70 (m, 6H)，7.82 (m，2H)，8.03 (s, 1H)，10.5 (s, 1H)。 實施例246〜250 : 使用各種胺及實施例245中獲得之化合物’並以與實施 例82相同之方法合成以下之實施例246〜實施例250之化合 物。 [化 127] 157438.doc 186- 201216957
實施例 ch2r4 1H-NMR(DMSO-d6) δ 246 CHo-N7! 1.58-1.70(m, 4H), 2.20-2.40(m, 4H), 3.40(s, 2H), ^ W 4.01(s, 3H), 7.13-7.95(m, 15H), 10.5(s, 1H). 實施例 ch2r4 obs MS [M+1] tR (min) 測定條件 247 /''V'F ch2-nJ 568.5 2.96 SA2 248 CH2(fF 568.4 2.99 SA2 249 ch2nhch2chf2 561.0 0.87 SC1 250 ch2nhch2ch2f 542,9 0.69 SC1 實施例251 : [化 128]
使用實施例128中獲得之化合物（150 mg)，並以與實施 例81相同之方法合成標題化合物（146 mg)。 •H-NMR (DMSO-d6) δ 3.90 (s, 3H), 4.35 (d, J=16 Hz, 1H), 4.65 (d, J=16 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 4H), 7.53 (d, J=12 Hz, 1H), 7.69-7.22 (m, 2H), 7.97 (dd, J=12Hz, 4 157438.doc -187· 201216957
Hz)，8.15 (d，J=4Hz，1H)，10.6 (s，1H)。 實施例252〜實施例253 : 對作為參考例12之中間物之化合物12_4使用2-(三氟甲氧 基）苯基硼酸或2-(三氟曱基）-4-甲氧基苯基硼酸進行與參考 例Π之第1步驟相同之反應，藉此獲得各化合物，進而使 用4-磺醯胺基苯胺對該等進行與參考例12之第5步驟相同 之處理，藉此獲得各化合物，對該等繼續進行與參考例12 之第6步驟及實施例81相同之處理，藉此合成以下之實施 例252〜253之化合物。 [化 129]
Br __h2n.sJ〇^
實施例 R6 R7 1H-NMR(DMSO-d6) <5 252 〇cf3 Η 4.45(d, J = 12 Hz, 1H),4.71(d, J = 12 Hz, 1H), 7.29(s, 2H), 7.42-7.65(m, 5H), 7.82(d, J = 12Hz, 2H), 8.03(d, J = 8 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 10.7(s, 1H). 253 cf3 OMe 3.90(s, 3H), 4.33(d, J = 12 Hz, 1H),4.65(d, J = 12 Hz, 1H), 7.28-7.37(m, 5H), 7.95-7.98(m, 3H), 8.16(s, 1H), 10.7(s, 1H). 實施例254 .
[化 130]
157438.doc -188- 201216957 使用實施例122中獲得之化合物，並以與實施例7〇相同 之方法合成標題化合物（1.27 g)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.91 (s，3H)，7.01 (s，2H)，7.53-7 74 (m，9Η)，8.32-8.54 (m，2Η)，9.83 (s，1Η)，10.8 (s，1Η)。 實施例255 : [化 131]
自參考例14中獲得之化合物14及參考例1 5中獲得之化合 物15以與參考例11之第1步驟及參考例12之第6步驟相同之 方法合成標題化合物。 測定法 SB3，tR 1.021 min ’ obs MS[M+1] 479.4 實施例256〜260 : 自參考例14中獲得之化合物14以與實施例255相同之方 式合成以下之實施例256〜260之化合物。 157438.doc 189· 201216957 [化 132] 實施例
測定條件 256
Me 441.6 4.16 SB3 257 258 259
495.4 4.54 SB3 495.0 2.15 SB3 495.1 2.20 SB3
使用4-磺醯胺基苯胺並與參考例13相同地進行處理後， 使用2-(三氟甲基）-4-曱氧基苯基硼酸、2-(三氟曱氧基）苯 基硼酸、或2-三氟甲基苯基硼酸，並藉由與實施例 129〜130相同之方法，合成以下之實施例261〜263之化合 物。 157438.doc -190-
S 201216957 [化 133]
實施例 R6 R7 obs MS [M+1] tR (min) 測定條件 261 cf3 H 436.5 3.63 SB3 262 〇cf3 H 452.0 4.22 SB3 263 cf3 OMe 466.5 4.14 SB3 實施例264〜265 : 使用實施例262中獲得之化合物並藉由與實施例13 1〜1 32 相同之方法合成以下之實施例264〜265之化合物。 [化 134]
H2N02S
tR (min) obs MS R4 [M+1] 實施例 測定條件 264 NH(Et) 480.5 4.68 SB3 265 NEt2 508.6 3.92 SB3 實施例266 : [化 135] 157438.doc -191- 201216957
使用實施例263中獲得之化合物，並以與實施例1 3 1相同 之方法獲得標題化合物。 測定法 SB3，tR 4.82 min，obs MS{M+1} 494.6 實施例267〜270 : 使用實施例81、245、251〜253中獲得之化合物及2,2-二 氟乙基胺，並以與實施例82相同之方法合成以下之實施例 267〜270之化合物。 [化 136]
賁施例 R6 R7 R2 obs MS [M+1] tR (min) 測定條件 267 〇cf3 H H 530.4 5.05 SB1 268 cf3 H OMe 544.5 4.86 SB1 269 cf3 OMe H 544.4 5.02 SB1 270 cf3 OMe OMe 574.5 5.03 SB1 實施例271〜273 : 使用參考例17中獲得之化合物17(80 mg)及2-三氟曱基- 157438.doc -192- 201216957 4-胺基漠苯、2-三氟甲基_4_羥基溴苯、或3_(2_溴苯基）_5_ 甲基-1，2,4·啰二唑’並與參考例丨丨之第一步驟相同地進行 處理後’使產物於室溫下與三氟乙酸（4 mL)進行反應，此 後減壓濃縮’並利用飽和碳酸氫鈉水溶液使其懸浮並進行 過濾後’減壓乾燥，獲得以下之實施例271〜273之化合 物。 [化 137]
2.06(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.99(s, 2H), 7.11-7.25(m, 3H), 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.85(m, 4H), 10.2(s, 1H), 10.5(s, 1H). 2.03(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.00(s, 2H), 7.26(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.0 Hz, 1H),7.65-7.87(m, 6H), 8.13(d, J = 8.0 Hz, 1H),10.5(s, 1H). 實施例274-283 : 使用參考例17中獲得之化合物（100 mg)及5-(2-氣苯基）嘧 啶（75.8 mg)並與參考例Π之第1步驟相同地進行處理後， -193- 157438.doc 201216957 使粗產物於室溫下與三氟乙酸（4 mL)進行反應，此後減壓 濃縮，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液使其懸浮並進行過濾 後，減壓乾燥獲得實施例274之化合物（45.7 mg)。藉由相 同之步驟，獲得以下之實施例275〜283之化合物。 [化 138]
Ο CH,
A
MeO
,OMe 275 493.5 1.10 SC2 0- ,Ν 280 ^ 483.4 0.784 SC2 〕
實施例284 : [化 139]
MeO η2ν(Tb
2
NO 157438.doc 194- 201216957 使用參考例18中合成之化合物i8_3(i4〇 mg)及參考例1 7 中獲得之化合物17(100 mg)並與參考例丨丨之第j步驟相同地 進行處理後’使粗產物於室溫下與三氟乙酸（4 mL)進行反 應’此後減壓濃縮，利用飽和碳酸氫鈉水溶液使其懸浮並 進行過濾後，減壓乾燥獲得標題化合物（23.〇 mg)。 測定法 SC2，tR 1.020 min，obs MS[M+1] 527.4 實施例285 : [化 140]
於貫施例284中合成之化合物（23.0 mg)之甲醇（1 mL)溶 液中添加10%鈀碳觸媒（23.0 mg)並於室溫下於氫氣環境下 攪拌4小時。過濾反應液後進行減壓乾燥獲得標題化合物 (8.8 mg) 〇 測定法 SC2，tR 0.643 min，obs MS[M+1] 497.8 實施例286〜287 : 使用實施例245中合成之化合物，並以與實施例82相同 之方法合成以下之實施例286〜287之化合物。 157438.doc -195- 201216957 [化 141]
MeO
obs MS [M+1]+ 實施例 R4 tR (min) 測定條件 286 287
600.0 572.4 1.042 1.093 SC2 SC2 實施例288〜310 : 使用各種胺及實施例245中獲得之化合物，並與實施例 82相同地進行處理，其中，藉由使用N，N-二異丙基乙基胺 作為鹼、使用DMF作為溶劑、並於100°C下加熱的條件， 合成以下之實施例288〜310之化合物。
157438.doc -196-
S 201216957 [化 142]
赏施例 CH2R4 obs MS [M+ir tR (min) 測定條件 實施例 CH2R4 obs MS [M+1】+ tR (min) 測定妹件 288 ηΪί 536.2 3.71 SA2 299 592.5 3.79 SA2 289 9 ΗΝ^ 550.2 3.76 SA2 300 〇νί 562·2 3.64 SA2 9 Η、 301 On, 566.1 3.70 SA2 290 564.5 3.81 SA2 Ί ?h3 291 Φ 580.1 3.71 SA2 302 H3cr^N〕 594.1 3.79 SA2 HN. Ί 303 〇Ί 580.1 3.62 SA2 292 H私 616.3 4.04 SA2 ch3 HN^ N=N HN^N HNq 304 NC^N^ 549.3 4.46 SA2 293 564.2 4.27 SA2 305 622.2 4*77 SA2 294 Y η3〇νί 550.2 3.65 SA2 306 W 615.2 4.68 SA2 295 HgC^ H3C^N〕. 552.1 3.54 SA2 307 612.1 4.38 SA2 ch3 538.4 /-HH 296 Η30^ΝΊ 3.61 SA2 308 NC ^ 534.1 4.39 SA2 297 αΊ Gi 564.5 3.66 SA2 309 rN 〔〇1 565.3 4.46 SA2 298 549.8 3.71 SA2 310 H3CVY- n、nh 1 562.2 3.74 SA2 實施例3 11 : [化 143] -197- 157438.doc 201216957
於4-(曱基磺醯基）苯甲酸（loo mg)之曱苯（2 mL)懸濁液中 滴加亞硫醯氣（110 μί)及DMF(3.7 μΙ〇 ’並於90。(：下授拌2 小時。將反應溶液放置冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，進 而進行曱苯共沸後’製成四氫呋喃（1.5 mL)溶液，添加參 考例A1中合成之化合物（66 mg)及二異丙基乙基胺（5 5 μ!>)，並於室溫下攪拌15小時。將反應溶液減壓濃縮獲得 殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘 渣純化，以白色固體之形式獲得標題化合物（112 mg)。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ 1.87 (s，6H)，3_32 (s，3H)，7.25 (d， J=7.5 Hz, lH), 7.55 (s, 2H), 7.62 (t-like, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (t-like, J=7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H)，8.18 (d，J=8.4 Hz, 2H)，10.43 (s, 1H)。 實施例3 12 : [化 144]
於參考例22中合成之化合物22-2(28 mg)及參考例23中合 成之化合物23-7(30 mg)之DMF(0.81 mL)溶液中’添加 WSCI.HC1(19 mg)、HOBt(13 mg)及 DIEA(13.5 pL) ’ 並於 157438.doc • 198· 201216957 室溫下攪拌24小時〇添加水後以乙酸乙酯進行萃取，並將 有機層以飽和食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉進行乾燥並 減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯） 將所獲得之殘渣純化，以白色固體之形式獲得標題化合物 (30 mg)。 測定法 SA3 ’ tR 4.78 min ’ 〇bs MS[M+1] 581.0 實施例3 13 : [化 145]
使實施例3 12之化合物（29 mg)溶解於四氫η夫甲醇（1:1) 混合液（1 mL)中，滴加1 Ν氫氧化鈉水溶液（0·2 mL)後，於 室溫下攪拌2小時。於反應液中添加2 N鹽酸使其成為酸 性’將溶劑減壓濃縮後添加乙酸乙酯及水並進行分配萃 取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水硫酸鈉進 行乾燥、過濾’此後減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層 析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，以白色固體之 形式獲得標題化合物（18 mg)。 測定法 SA3 ’ tR 4.57 min ’ obs MS[M+1] 539.2 實施例314 : [化 146] 157438.doc -199- 201216957
使用參考例22中合成之化合物22-2(19 mg)及參考例2斗中 合成之化合物24-2( 18 mg)，並藉由與實施例312相同之方 法獲付標題化合物（11 mg)。 測定法 SA3，tR 4.1 8 min，obs MS[M+1] 581.3 實施例3 1 5 : [化 147]
使用實施例3 14中合成之化合物（l〇 mg)，並藉由與實施 例313相同之方法’以白色固體之形式獲得標題化合物（61 mg) 〇 測定法SA3，tR 3.80 min，obs MS[M+1] 497.5 實施例316〜321 : 以與實施例3 12〜3 1 5相同之方法合成以下之實施例 316〜321之化合物。 -200- 157438.doc 201216957 [化 148]
〇
MeO\ H2N / Λ 實施例 ch2r4 316 CH2OAc 0(CH2)2NMe2 610.1 3.13 SA3 317 ch2oh 0(CH2)2NMe2 568.4 2.92 SA3
實施例 CH2R4 R7 1H-NMR(DMSO-d6)5 318 CH2OAc 0(CH2)20Ac 1.97(s, 3H), 2.05(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.34-4.36(m, 4H),4.73(m,2H), 7.17(dt J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.34(m, 5H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H)t 7.85-7.88(m, 2H), 10.53(s, 1H). 319 CH2OAc 0CH2C02t-Bu 1.42(st 9H), 1.96(s. 3H), 4.00(3, 3H), 4.73(AB q, JAB = 21.0 Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.31(m, 5H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.79(dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H)t 7.85-7.87(m. 2H), 10.53(s, 1H). 320 ch2oh 0(CH2)20H 3.75(m. 2H), 4.01 (s, 3H), 4.05-4.17(m, 2H), 4.93(t-like, J = 5.5 Hz, 1H), 5.17(t-like, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05(d. J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.29^, 5H), 7.62-7,65(mf 1H), 7.70(s. 1H), 7.73-7.76(mf 1H), 7.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91(m, 1H), 10.46(s, 1H). 321 ch2oh och2co2h 4.01 (s, 3H)f 4.06-4.20(m, 2H), 4.34(bs, 1H), 4.82(s, 2H), 5.18(brt 1H), 7.06(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.27(01, 5H), 7.62-7.64(mf 1H), 7.70(s, 1H). 7.72-7.76^ 1H), 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (mt 1H)，10_46(s, 1H). 實施例322 : [化 149] Ac0^ /0^C02H 0 II MeO、 iV h2n、sJ u n 使實施例319之化合物（33 mg)溶解於二氯曱烷（0.5 mL) 中，添加三氟乙酸（33 μΙ〇後於室溫下攪拌3天。將反應液 減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（氯仿/曱醇）將所 -201- 157438.doc 201216957 獲得之殘渣純化，以白色固體之形式獲得標題化合物（26 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 1.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 5H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.85-7.88 (m，2H)，10.53 (s, 1H), 13.15 (bs, 1H) 〇 實施例323 : [化 150]
自參考例20中獲得之化合物20-4及參考例22中獲得之化合 物22-2以與實施例311相同之方式獲得化合物323-1。於化 合物323-1(77 mg)之曱醇（2 mL)、THF懸濁液中於室溫下 添加氫氧化鈉水溶液（1 N，1 mL)，並攪拌1小時。於反應 溶液中添加鹽酸水溶液（3 N，20 mL)並使其懸浮後，過濾 後進行減壓乾燥，以白色粉末之形式獲得化合物323_2(65 mg)。 δ 1.94 (s，3H)，4.01 (s， 3H), 7.38 (d5 J=8.0 Hz, 化合物 323-1 :〗H-NMR (DMSCM6) δ 3Η)，4.68-4.78 (m，1Η)，7.18 (m，3ί 157438.doc •202· 201216957 1H)，7.60-7.84 (m，8H)，10.5 (s，1H)。 化合物 323-2 : i-NMR (DMS〇-d6) δ 4·〇ι_4·2〇 (m，5H) 5.18 (bs，1H)，7.07 (d，J=12 Hz，1H)，7.24 (s，1H)，7 34 (d, J=12 Hz，1H)，7.58-7.94 (m，8H), 10.4 (s，1H)。 實施例324 : [化 151]
自實施例323中獲得之化合物323_2(1 g)並以與實施例81 相同之方式獲得標題化合物（0.51 g)。 •H-NMR (DMSO-d6) δ 4.01 (s, 3H), 4.23 (d, J=i6 Hz, 1H), 4.55 (d，J=16 Hz，1H)，7.19-7.42 (m, 4H)，7.41 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.62-7.88 (m，7H)，8.01 (s，1H)，10.5 (s，1H)。 實施例325 ·· [化 152]
使用參考例22中獲得之化合物22-2(200 mg)及參考例21 中獲得之化合物21-3(337 mg)並與實施例311相同地進行反 應，此後，使用2-(三氟甲氧基）苯基硼酸進行與實施例12 157438.doc -203- 201216957 相同之反應後’與實施例323之第二步驟相同地進行處理 獲得標題化合物（137 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ 4.03 (s, 3H), 4.25 (d J=4 〇
Hz’ d)， 3.21 (t，J=4.0 Hz, 1H)，7.13-7.87 (m 1ih、 h /-96 (s, 1H), 10.4 (s，1H)。 實施例326 : [化 153]
自貫施例325中獲付之化合物（123 mg)並以與實施例81 相同之方式獲得標題化合物（106 mg)。 •H-NMR (DMSO-d6) δ 4.01 (s, 3H), 4.39 (d, J=12 Hz, 1H), 4.61 (d, J=12 Hz, 1H), 7.24-7.88 (m, 11H), 8.03 (s, 1H), 10.5 (s, 1H)。 實施例327 : [化 154]
使用參考例22中獲得之化合物22-2(152 mg)及4_溴笨基 苯胺（169 mg)並進行與實施例311相同之反應，此後’使用 157438.doc •204· 201216957 2-(三氟曱基）苯基硼酸並與實施例12相同地進行處理，獲 得標題化合物（42 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 7.00 (s, 2H), 7.40-8.26 (m，11H)，10.6 (s，1H)。 實施例328-330 : 使用對應之各種胺及實施例324中獲得之化合物，並以 與實施例82相同之方法合成以下之實施例328〜330之化合 物。
[化 155] 實施例 328
329
ch2r4 CH2 Ν
CH2-N
'H-NMRiDMSO-de) δ
1.63(bs, 4H), 2.32(bs, 4H), 3.20-3.30(m, 5H), 4.01 (s, 3H), 7.09(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.24-7.34(m, 3H)t 7.60-7.90(m, 8H), 10.4(st 1H). 3.55(s, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.10(d, J = 4.0 Hz, 1H9, 6.30(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.36(mt 3H), 7.47-7.94(m, 10H), 10.4(s, 1H). 330 CH2 N^> 2.95-3.10(m, 6H), 3.99(s, 3H), 7.02-7.83(m, 10H). 實施例331 : [化 156] -205· 157438.doc 201216957
使用吡咯啶及實施例326中獲得之化合物，並以與實施 例82相同之方法合成標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 1.63 (bs, 4H), 2.31 (bs, 4H), 3.31 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.41-7.92 (m, 9H), 10.4 (s，1H)。 實施例332 : [化 157]
使用參考例22中獲得之化合物22-2( 100 mg)及4-溴-3-(曱 氧基羰基）苯基苯胺（166 mg)，並與實施例3 11相同地進行 反應’此後’使用2-(三氟曱基）苯基硼酸並與實施例12相 同地進行處理’獲得標題化合物（91 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 3.55 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.26-7.31 (m, 4H), 7.56-7.88 (m, 5H), 8.08 (d, J=12 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.6 (s，1H)。 實施例333 : [化 158] 157438.doc -206- 201216957
使用丙二醇及實施例327中獲得之化合物，並以與實施 例95相同之方法合成標題化合物。 測定法 SA2，tR 3·30 min，obs MS[M+1] 539.2 實施例334 : [化 159]
使用實施例332中獲得之化合物（20 mg)並與實施例323 之第二步驟相同地進行處理，獲得標題化合物。 測定法SA2，tR 3.21 min，obs MS[M+1] 495.3 實施例335 : [化 160]
使用參考例22中獲得之化合物22-2(200 mg)及參考例25 中獲得之化合物25·3(222 mg)，並與實施例311相同地進行 反應，此後’使用2-(三氟曱氧基）苯基硼酸進行與實施例 157438.doc -207- 201216957 12相同之反應後，與實施例323之第二步驟相同地進行處 理，獲得標題化合物（36 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 2.49-2.56 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.62 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, d), 7.25 (s，2H)，7.39-7.87 (m，9H), 10.4 (s，1H)。 實施例336〜338 : 分別使用自3-乙基苯胺、3-曱基苯胺或3-曱氧基苯胺並 藉由與參考例25之第三步驟相同地進行溴化而獲得的3-乙 基-4-溴苯胺、3-甲基-4-溴苯胺或3-甲氧基-4-溴苯胺之3種 化合物，與參考例22中獲得之化合物22-2進行與實施例 311相同之縮合反應，獲得3種化合物，並對所獲得之3種化 合物分別進而使用2-(N-咪啉基甲基）苯基硼酸進行與實施例 12相同之加成反應’獲得以下之實施例336〜338之化合物。 [化 161]
實施例 (CH2)mR4 1H-NMR(DMSO-de) δ 336 Et 1.00(t, J =8.0 Hz, 3H), 2.18-2.40(m( 6H), 3.18(bs. 2H), 3.49(bs, 4H), 4.01(s，3H), 7.02-7.90(m. 12H), 10.4(s, 1H)· 337 Me 1.99(s, 3H), 2.17(bs, 4H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.48(bs, 4H), 4.00(s, 3H), 7.08(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25(m, 10H), 10.3(s, 1H). 338 OMe 2.17(bS, 4H), 3.10-3.30(m, 2H), 3.33(bs, 2H), 3.69(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.68(m, 9H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.4(s, 1H). 157438.doc -208- 201216957 實施例339 : [化 162]
使用參考例22中獲得之化合物22-2及3-硝基-4-溴苯胺並 進行與實施例311相同之反應，此後，進行與參考例21之 φ 第二步驟相同之處理後，使用2_(三氟曱氧基）苯基硼酸進 行與實施例12相同之反應，獲得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ 4.00 (S} 3H), 4.73 (s, 2H), 6.87 (d, J=12 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 3H), 7.39- 7.87 (m，7H)，10.2 (s，1H)。 實施例340〜347 : 使用參考例28中獲得之化合物28及參考例29中獲得之化 合物29並與參考例8之第1步驟相同地進行處理後，使粗產 • 物於室溫下與三氟乙酸進行反應，此後減壓濃縮，並利用 飽和碳酸氫鈉水溶液使其懸浮，過濾後進行減壓乾燥，獲 得以下之貫施例340之化合物。以與實施例34〇相同之方 式，並使用吡咯啶或哌畊代替參考例29之咪啉，使用5·氟_ 1，2-二溴苯或4,5-二氟-1，2_二溴苯代替參考例29之丨，2_二溴 苯，使用2,6-二甲基味啉或環戊基胺代替參考例29之咪 啉，分別獲得以下之實施例341〜346之化合物。又，使用 2-二氟甲基-4-胺基溴苯代替參考例29之化合物並以與實 157438.doc 201216957 施例340相同之方式，獲得以下之實施例347之化合物。 [化 163]
2.15(s, 3H)f 2.50-2.77(m, 4H), 3.42(br, 4H), Η H 4.01(s, 3H), 7.06-7.34(m, 7H), 7.61-7.69(m, 5H), 7.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.3(s, 1H). 341 0 342 0
Η H 1.15-1.33(m, 6H), 2.13(s, 3H), 2.49-2.76(m，4H), Η H 4.01(s, 3H), 7.03-7.30(m, 7H), 7.03-7.30(m, 4H), 7.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.3(s, 1H). 343
H 1.98(s, 3H), 2.62-2.73(m, 4H), 3.38(br, 4H), 4.00(s, P 3H), 6.94(dd, J = 12 Hz, 4.0 Hz, 5H), 7.05-7.24(m, r 5H), 7.61-7.68(m, 4H), 7.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.3(s, 1H).
F 2.15(s, 3H), 2.63-2.73(m, 4H)，3.38(br, 4H), F 4.00(s· 3H), 7.11-7.24(m，5H), 7.60«7.68(m, 4H), 7.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.3(s, 1H). 345
0.83(d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), H 2.02-2.48(m, 5H), 2.70-2.90(m, 2H), 3.10-3.48(m, 2H), 4.00(s, 3H), 7.03-7.33(m, 7H), 7.57-7.86(m, 5H), 10.3(s, 1H). 346
HN
H 1.20-1.30(m, 2H), 1.50(br, 4H), 1.80-2.10(m, Η 5H), 3.38(br, 1H), 3.75(br, 1H), 4.00(s, 3H), 6.64-7.24(m, 7H), 7.60-7.87(m, 5H), 10.3(s, 1H). 1.98(s, 3H), 4.00(st 3H)( 5.58(s. 2H), 6.76-7.05(171, 347 〇F3 NH2 H 4H)t 7.24(s, 2H), 7.55-7.65(m, 4H), 7.85(d, J =8.0
Hz, 1H), 10.3(s, 1H). 實施例341 : •210- 157438.doc 201216957 測定法 SC2，tR 1.096 min，obs MS[M+1] 466.4 實施例348 : [化 164]
使參考例3 0中合成之化合物（15 0 mg)於室溫下與三敦乙 酸（2 mL)進行反應，此後減壓濃縮，並利用飽和碳酸氫鈉 水溶液使其懸浮，過濾後進行減壓乾燥，獲得標題化合物 (132 mg)。 測疋法 SC2 ’ tR 0.835 min，obs MS[M+1] 412.7 實施例349 : [化 165]
於貫施例348中合成之化合物（5〇 mg)之二氯乙烷（5〇〇 μΐ^)溶液中，添加乙基_4_派啶酮（16 5 μι)及乙酸（7.〇 pL)、 二乙醯氧基硼氫化鈉（36.5 mg)，並於室溫下授拌4小時。 於反應液中添加飽和氣化銨水溶液，並以乙酸乙酯進行萃 取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾，此後減壓濃 縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（氣仿/曱醇）將所獲得 157438.doc •211 · 201216957 殘渣純化，獲得標題化合物（9.7 mg)。 測定法SC2，tR 0.695 min，obs MS[M+1] 523.1 實施例350〜351 : 使用實施例348中合成之化合物及四氫-4H-°比喃-4-酮、 丙酮、或乙醛，並藉由與實施例349相同之方法，分別獲 得以下之實施例350〜352之化合物。 [化 166] 實施例
tR (min) 測定條件 350
HN
0 HN、/CH3 T ch3 496.4 1.072 SC2 351 454.7 1.116 SC2 352 HN^CH3 469.3 0.661 SC2 實施例353 : 157438.doc -212-
S 201216957 [化 167]
於實施例348中合成之化合物（200 mg)之甲醇（7.5 mL)溶 液中，添加環丙基甲酮（225 μΙ〇及甲基吡啶硼烷（258 mg) 以及乙酸（3.75 mL)，並於室溫下攪拌29小時。於反應液中 φ 添加1 N鹽酸，並確認其為中性後，以乙酸乙酯進行萃 取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾，此後減壓濃 縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇）將所獲得之 殘渣純化，獲得標題化合物（17.2 mg)。 測定法 SC2，tR 1.189 min，obs MS[M+1 ] 480.4 實施例354〜403 : 使用實施例324及實施例326中合成之化合物及對應之各 種胺’並與實施例82相同地進行處理，其中，於實施例μ # 記載之條件下’適當併用使用Ν,Ν-二異丙基乙基胺作為 鹼、使用DMF或DMS0作為溶劑、且不使用微波地於 ioo°c下進行加熱的條件，藉此合成以下之實施例354〜4〇3 之化合物。又實施例373之化合物係於合成實施例372之化 合物時以副產物之形式獲得。 157438.doc •213- 201216957 [化 168]
贫施例 R4 R® 354 Or cf3 355 H3c^y^ HgC^ cf3 358 i-PrUH cf3 357 CF3 358 /~Λ °WN" CFS 359 h cf3 360 cf3 361 MezN cf3 362 CF3
obs MS [M+1f ^ (min) 測定條件 實施例 547.9 0.834 SC1 379 550.0 0.864 SC1 380 5218 0.792 SC1 381 537.9 a783 SC1 382 549.8 0.783 SC1 383 552.4 0.815 SC1 384 533.9 0.763 SC1 385 507.8 0.761 SC1 386 530.8 0.763 SC1 387 490.2 1.065 SC1 388 553.9 0.795 SC1 389 566.4 1.169 SC3 390 535.9 0.818 SC1 391 R4
x>-
369 370 371 372 373 374 375
cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 551.9 0.804 SC1 551.9 0.718 SC2 392 547.9 0.725 SC2 393 479.9 0.700 SC2 394 57Λ4 . 0.839 SC2 395 570.3 3.77 SA2 396 509.3 4.38 SA2 397 562.5 0.708 SC2 398 537.6 0.651 NC-^^N—
376 377 378 cf3 F^> %〇r^ CFs 552.0 0.691 551.9 0.681 556.2 1.185 399 400 401 402 403
Re obs MS [Μ+1Γ tR (min) 測定條件 cf3 564.3 0.708 SC2 cf3 585.3 1.140 SC2 CFs 590.7 0.688 SC2 cf3 5Θ4.6 0.959 SC2 cf3 578.3 0.715 SC2 cf3 591.9 a722 SC2 CFs 555.6 1.070 SC2 cf3 577.5 0.741 SC2 cf3 566.6 0.764 SC2 CF3 598.3 0.968 SC2 CF3 544.3 0.789 SC2 CFs S73.6 0.690 SC2 CF, 57Λ4 0.808,a914 SC2 CFa 565.9 0.687 SC2 cf3 606.0 0.726 SC2 cf3 564.0 0.658 SC2 CFs 59Z7 0.707 SC2 CFa 612.1 0.765 SC2 cf3 562.9 0.701 SC2 cf3 591.7 0.765 SC2 CFa 564.1 0.664 SC2 cf3 578.4 0.654 SC2 cf3 562.3 0.657 SC2 cp3 577.4 0.788 SC2 CF3 520.7 0.683 SC2 157438.doc -214- 201216957 實施例404 : [化 169]
於吡咯（22 mg)之DMF(1.5 mL)懸濁液中於〇〇c下添加氫 化鈉’並於0 C下搜拌20分鐘’此後添加實施例324中獲得 之化合物（30 mg)並進而於室溫下攪拌2小時。添加i n檸 檬酸水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取，並將有機層以飽和 食鹽水清洗再以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾反應混合物並 進行減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（氯仿/曱醇）將其純 化，獲得標題化合物（24 mg)。 測定法SC2，tR 1.168 min，〇bs 3 實施例405~410 下之實施例405〜410之 以與實施例404相同之方法合成以 化合物。 157438.doc -215- 201216957 [化 170] 實施例
tR (min) 測定條件 531.1 1.040 SC2 532.2 0.917 SC2 532.2 1.033 SC2 532.2 0.943 SC2 562.3 1.005 SC2 563.0 [M-H]- 1.113 SC2 實施例411〜412 : 使用參考例32中合成之化合物32-4，與實施例348相同 地於室溫下以三氟乙酸進行處理，藉此獲得下述之實施例 411之化合物。又將相同之參考例32中合成之化合物32-4 首先與參考例8之第二步驟相同地進行甲基化後，再相同 地以三氟乙酸進行處理，藉此獲得下述之實施例41 2之化 合物。 405 406 407 408 409 410 N— ΓΝpN- N— N 一-N、WN—
157438.doc -216- 201216957 [化 171]
貫施例413 : [化 172]
obsMS [M+1] tR (min) 測定條件 549.3 563.3 4.3 SA2 4.32 SA2
使用參考例33中合成之化合物33-4，並與實施例348相 同地於室溫下以二翁7祕$ a + 一氟乙酸進仃處理，藉此獲得實施例4 r 3 之化合物。 測定法 SC2，tR 0.951 min，obs MS[M+1] 525.4 實施例414 : [化 173] 157438.doc •217· 201216957
於參考例35中合成之化合物35_2(1 g)中，添加24•二氟 苯基棚酸（546 mg)、磷酸鉀（1.1 g)、乙酸鈀（70 mg)、2_二 環己基鱗·2’，6’-二甲氧基聯苯（sph〇s)(142 mg)及THF(13 mL)並於至恤下授拌10分鐘。添加水（〇·8 mL)並使用微 波反應裝置（Initiator 60 EXP(4〇OW)，Biotage公司製造）於 微波照射下於90。(：下攪拌1小時。冷卻至室溫後進行矽藻 土過濾，並進行減壓濃縮。以矽膠管柱層析法（氯仿/甲醇） 將所獲得之殘渣純化，獲得Boc保護體414-1( 1.06 g) ^於化 〇物414-1(1.06 g)中添加4N-HC1/: w号烧，並於室溫下搜掉 2小時。添加己烷（20 mL)並進而攪拌1小時後，濾取析出 之固體並進行減壓乾燥’藉此獲得標題化合物（84〇mg)。 測定法 SB 1，tR 2.96 min，obs 5 12.2 實施例41 5〜437 : 藉由與實施例414相同之方法合成實施例415〜437之化合 物。 157438.doc 218· 201216957 [化 174] 人H, H2N.
實施例 obs MS [M>ir t« (min) 测定條件 實施例
A 415 416 417
418 419 420 421 422 423
424
490.4 506.3 508.2 501.3 494.5 50&2 530.2 530.2 528.3 524.3 2.98 2.90 2.74 2.77 2.87 2.74 3.07 3.03 3.08 2.97 8B1 SB1 SB1 8B1 S81 8B1 SB1 SB1 SB1 6B1 426 427 429
425 jpr' 59&1 3.31 SB1 437
Me obs MS [Μ*1Γ 528.3 5422 538.3 476^ 494.5 •494.5 510.4 510.4 562.9 524.3 504.3 508.4 tR(nrnn) 3.65 3.07 3.17 3.03 3.12 3,11 3^4 3·26 0.701 3^5 3.18 3.08 測定條件 SB1 SB1 SB1 SB1 SB1 SB1 SB1 SB1 SB1 SB1 SB1 SB1 實施例438 : [化 175] 157438.doc •219- 201216957
於參考例35中合成之化合物35-3(100 mg)中，添加卜漠_ 2-(2,2,2-二說乙基）-苯（57 mg)、磷酸卸（68 mg)、乙酸把 (3.6 mg)、2-二環己基膦-2，，6，-二甲氧基聯笨（sph〇s)(13 mg)及THF(1.6 mL)，並於室溫下攪拌10分鐘。添加水（〇 16 mL)並使用微波反應裝置（Initiat〇r 6〇 EXP(400W)，Biotage 公司製造）於微波照射下於90。(：下攪拌1小時《冷卻至室溫 後進行矽藻土過濾，並進行減壓濃縮。以矽膠管柱層析法 (氯仿/甲醇）將所獲得之殘渣純化，獲得B〇c保護體438_工。 於化合物438-1中添加4 N-HC1/二噚烷（1 mL)，並於室溫下 檀拌2小時。減壓濃縮後添加二乙醚及己烷，並濾取析出 之固體，藉此獲付標題化合物（25 mg)。 測定法 SB 1，tR 3.18 min，obs MS[M+1] 558.2 實施例439〜444 : 藉由與實施例438相同之方法合成實施例439-444之化合 物0 I57438.doc •220· 201216957 [化 176]
人 K HCI
义/A
CN
cf3 442 Φ Me 444
Me 實施例445〜466 : 以與實施例41 4相同之 化合物。 558.2 3.10 SB1 558.2 3.35 SB1 531.2 3.09 SB1 477.3 2.85 SB1 558.3 3.41 SB1 504.3 3.24 SB1 方法合成以下之實施例445〜466之 -221 - 157438.doc 201216957 [化 177]
obs MS
實施例 A tR(min)測定條件實施例 A tR (min)測定條件 445
jQXX 490.4 3.19 SB1 456
Cl
Cl F 544.1 3.32 SB1 446 I Ί 490.4 3.18 SB1 八Me 457 528.3 3.08 SB1
447 518.4 1.21 SC2 458 Me^Me
F 448 516,4 3.30 SB1 459 449 CF； cf3 562.1 3.15 SB1 460 CF3 xf3 450 人> 612.2 3.42 SB1 CF,
Cl 524.3 3.18 SB1 Cl cf3 M 578.0 3.47 SB1 Cl 578.1 3.38 SB1 Cl OMe 461 1 J 540.4 3.24 SB1 Cl 451 510.4 1.063 SC2 Cl 462
N 545.4 2.89 SB1 CF3 452 J?Me 524.3 3.19 SB1
Cl Cl 463 γΝ 521.6 2.82 SB1 0、J\Ae
Mejprcl 453 Jl ；| 524.3 3.21 SB1 Me 544.1 3.34 SB1 465 455 544.2 3.26 SB1 Cl 實施例467〜486 : 157438.doc fj^Y〇Me >γΝ £ OMe 537.2 2.99 SB1 、CF3 544.3 3.23 SB1 466 1 Λ 560.3 3.28 SB1 〇CF3 222· s 201216957 以與實施例438相同之方法合成以下之實施例467〜486之 化合物。 [化 178]
實施例 A 467 A Cl 469 470 471
540.3 1.096 SC2 534.2 3.39 SB1 530.3 3.16 SB1 481 472 、N〇 473
>=N 474
A tR(min)測定條件實施例
A tR (min)測定條件 528.3 3.10 SB1
477 A 556.2 3.04 SB1 F^F 540.3 3.24 SB1 478 〇^,f 592.3 1.179 SC2 F F OEt
604.1 3.40 SB1 618.2 3.49 SB1 535.3 2.98 SB1
Me
573.4 2.95 SB1 482 γΝ 491.2 2.54 SB1 Me 558.2 2.94 SB1 483 frMe 々N I Me 505.3 2.54 SB1 OMe 578.1 3.34 SB1 484
Aj^N 5214 Me 2.65 SB1 cf3
-223 - 157438.doc 201216957 實施例487〜496 : 使用參考例21之化合物21-3及參考例22之化合物22·2， 並與參考例12之第5〜6步驟或實施例323相同地進行處理， 繼而與參考例35之第1〜2步驟相同地進行處理獲得化合 物，使用該化合物進而藉由與實施例414相同之方法合成 以下之實施例化合物。 [化 179] obs MS [M+1]
obs MS [M+1] 實施例 A tp (min)測定條件 487 Me 490.4 3.07 SB1 492 々Cl cf3 578.3 3.37 SB1 488 Cl 510.3 3.08 SB1 493 jprF cf3 562.2 3.26 SB1 489 X? F 494.4 2.98 SB1 494 〇cf3 561.3 1.108 SC2 490 V Cl 528.3 3.16 SB1 495 从3 544.3 3.26 SB1 491 F 512.3 3.06 SB1 496 众。CF 560.3 3 3.31 SB1 實施例497 : [化 180] 157438.doc •224- 201216957
於參考例30中合成之化合物30(i2〇 mg)中，添加原甲酸 二乙醋（1.27 mL)、疊氮化鈉（166 mg)及乙酸（300 pL)，並 於80°C下攪拌2天。於反應液中添加水後以乙酸乙酯進行 萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、過濾後，減壓濃 縮獲得殘渣’利用矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇）將所獲得之 殘渣純化。使粗產物於室溫下與三氟乙酸（2 mL)進行反應 後’減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇) 將所獲得之殘渣純化，獲得標題化合物（34.8 mg)。 測定法 SC2 ’ tR 0.811 min，obs MS[M+1] 465.3 實施例498〜499 : 使用參考例31中合成之化合物31(60 mg)及2-三氟曱基苯 基硼酸（75 mg)或2-三氟曱氧基苯基硼酸（82 mg)，並以與 參考例8之第1步驟相同之方式，分別獲得以下之實施例 498之化合物（47.6 mg)及實施例499之化合物（6〇.8 mg)。 [化 181] 157438.doc -225- 201216957
498 cf3 465.4 1.086 SC2 499 〇cf3 481.3 1.117 SC2 實施例500〜實施例527 : 使用採用實施例1 33之化合物並與實施例8 1相同地進行 處理而獲得的化合物及各種胺，並與實施例82相同地進行 處理，其中，於實施例82記載之條件下，適當併用使用 Ν,Ν-二異丙基乙基胺或氫化鈉作為鹼、使用DMF作為溶劑 或無溶劑、且不使用微波地於70〜100°C下進行加熱的條 件，藉此獲得以下之實施例500〜527之化合物。 •226· 157438.doc
S 201216957 [化 182]
ch2rV
ocf3 測定條件 實铯例 CHaR4 obs MS [Μ+1Γ tR (min) ch2r4 obs MS [Μ+1Γ tR (min) 測定條件 實施例
561.6 4.24 SD2 514 556.0 3.40 SD2 535.4 4.00 SD2 515 545.0 3.64 SD2 521.4 3.90 SD2 516 561.0 3.77 SD2 583.6 3.72 SD2 517 562.0 3.50 S02 597.4 ZA3 SD2 518 h3c- A -OL' 545.0 3.20 SD2 549.4 4.34 SD2 519 n.nPHsh 559.6 3.10 SD2 573.3 1.96 SD2 520 OL' 559.0 3.38 SD2 558.0 2.78 SD1 Ha 521 559.6 3.14 SD2 505.0 3.36 SD2 522 H 541.0 3.82 SD2 577.0 3.97 SD2 523 542.0 2.98 SD2 537.0 3.75 SD2 524 542.0 2.97 SD2 51V0 3.50 SD2 525 542.0 2.96 SD2 507.0 3.30 SD2 526 543.0 3.50 SD2 505.0 3.65 SD2 527 543.0 2.95 SD2 157438.doc -227 201216957 實施例528〜實施例529 : 使用2,2,2-三氟乙基胺，並以與實施例354〜403相同之方 法合成以下之實施例528〜529之化合物。 [化 183]
實施例 A obs MS [M+1] 528
562.3 1.477 SC2
tR (min)測定條件實施例 A obs MS [M+1] tR (min)測定條件 529 〇cf3 578.3 1.575 SC2 實施例530 : [化 184]
使用實施例254之化合物及2,2,2-三氟乙基胺，並以與實 施例71相同之方法合成實施例53 0之化合物。 測定法 SC2，tR 1.427 min，obs MS[M+1] 578.4 實施例531〜537 : 使用參考例17中獲得之化合物17(100 mg)及參考例36中 獲得之化合物36(75.9 mg)，並以與實施例271〜273相同之 方式獲得實施例531之化合物（59.4 mg)。使用參考例17中 157438.doc -228- 201216957 獲得之化合物17(100 mg)及參考例37中獲得之化合物 3 7(102.3 mg)，獲得實施例532之化合物（25.5 mg)。藉由相 同之步驟獲得實施例533〜537之化合物。 [化 185]
實施例 A
475.1 3.16 497.4 0.588 438.5 4.08
Ϊ+Yf毕(_測定條件實施例 A obs MS [M+1]
Ir (min)測定條件 SC2 SB1
474.3 1.178 497.7 0.562 448.7 1.179 SC2 SC2 SC2
474.7 0.915 SC2 實施例538 : [化 186]
使用參考例28中獲得之化合物28(100 mg)，並以與實施 例271〜273相同之方式，獲得標題化合物（45.7 mg)。 157438.doc •229- 201216957 測定法 SC2，tR 0.938 min，obs MS[M+1] 438.0 實施例539-544 : 使用參考例38中獲得之化合物38-1，並藉由與實施例 414相同之方法獲得實施例53 9〜541之化合物。 使用參考例38中獲得之化合物38-2，並藉由與實施例 43 8相同之方法獲得實施例542〜544之化合物。 [化 187]
實施例 A tR(min>測定條件實施例 α °^]δ tR (min)測定條件
實施例545〜546: 使用參考例21之化合物21-3及參考例22之化合物22-2， 並以與參考例12之第5〜6步驟或實施例323相同地進行處理 後，藉由與參考例38相同之步驟、繼而與實施例542〜544 相同之步驟進行處理，獲得實施例545〜546之化合物。 [化 188] 157438.doc -230- 201216957
obsMS [M+1] 504.3 4.53 SB1 tR (min)測定條件
實施例547 : [化 189]
使用乙醇鈉代替曱醇鈉，並與參考例38相同地進行反 應，繼而，使用2-乙氧基吡啶-3-苯基硼酸並藉由與實施例 414相同之方法進行處理，獲得標題化合物。 測定法 SB 1，tR 3.85 min，obs MS[M+1] 486.2 實施例548〜549 :
使用4-溴-3-甲氧基苯曱酸與參考例3之化合物3-3，並與 參考例12之第5步驟相同地進行處理後，藉由與參考例38 之第2步驟相同之步驟、繼而與實施例542〜544相同之步驟 獲得實施例548〜549之化合物。 [化 190] 157438.doc -231 - 201216957 OMe
實施例550 [化 191]
將參考例39中獲得之化合物39-6(11 mg)於TFA(1 mL)中 於室溫下攪拌3小時。反應後，減壓濃縮反應液並添加乙 酸乙酯（1 mL)及三乙基胺（1 mL)，再進行減壓濃縮獲得殘 渣’以矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇）將所獲得之殘渣純化， 獲得標題化合物（2.2 mg)。 測疋法 SC2 ’ tR 0.665 min，obs MS[M+1 ] 545.3 實施例551 [化 192]
於參考例40中獲得之化合物40-7(210 mg)之乙醇溶液 157438.doc 201216957 (2·5 mL)中’添加碳酸鉀（412 mg)及2-甲氧基乙基胺（260 μί)，並於微波照射下於150°C下攪拌30分鐘。過濾反應混 合物並減壓濃縮而獲得殘渣，以矽膠管柱層析法（氯仿/甲 醇）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物551-1(149 mg)。於 化合物551-1(100 mg)中添加三氟乙酸（TFA)(3 mL)並於室 溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應液，添加氣仿並進行減壓 濃縮。於殘渣中添加氣仿並再度減壓濃縮，以二乙醚使其 晶析出固體並濾取該固體，藉此獲得標題化合物55丨（87 mg)。 化合物 551-1 :測定法 SC2 ’ tR 0.93 min，〇bs MS[M+1] 608.7 〇 化合物 55 1 :測定法 SC2，tR 0.73 min，obs MS[M+1] 552.6 實施例552。 [化 193]
藉由與實施例61相同之方法獲得標題化合物β 測定法 SC2，tR 〇·7ΐ min，obs MS[M+1] 548.7 實施例553 [化 194] 157438.doc 201216957
cf3
於參考例41中獲得之化合物41-5(46 mg)之甲醇溶液（2 mL) 中於0°C下添加硼氫化鈉（16 mg)，並直接於0°C下搜摔3〇 分鐘。添加水及飽和氣化銨水溶液，並以乙酸乙酯進行萃 取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以硫酸鈉進行乾燥 後，進行過濾、減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法（己 烷/乙酸乙酯）進行純化，獲得化合物553-1(38 mg)。於化合 物553-1(38 mg)中添加三氟乙酸5 mL)，並於室溫 下攪拌4小時。減壓濃縮反應液’並添加甲醇（1 mL)及4M-氫氧化鈉水溶液（1 mL)，於室溫下攪拌40分鐘。添加1M_ 鹽酸，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清 洗’並以硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、減壓濃縮，將殘 渣以碎膠管柱層析法（氣仿/甲醇）進行純化，獲得標題化合 物 553(16 mg)。 測定法 SC2，tR 1.00 min，〇bs MS[M-1] 507.1 實施例554 [化 195]
於參考例41中獲得之化合物41·5(73 mg)中添加甲醇（2 mL)、乙酸（0.2 mL)及2·曱氧基乙基胺（112叫），並於室溫 下攪拌5分鐘《添加甲基吡啶硼烷（69 mg)並攪拌丨5小時 157438.doc •234· 201216957 後，添加1 Μ-鹽酸，進而於室溫下攪拌3〇分鐘。添加飽和 碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽 和食鹽水清洗，並以硫酸鈉進行乾燥後，進行過據、減壓 濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法（氯仿/甲醇）進行純化，獲 得化合物554-1(43 mg)。於化合物554_I(43 mg)中添加三氟 乙酸（TFA)(1.5 mL) ’並於室溫下攪拌3小時。減壓濃縮反 應液後添加氣仿並再度減壓濃縮。於獲得之殘渔中添加二 乙醚/己烷，濾取析出之固體，獲得標題化合物554(39 mg)。 化合物 554-1 .測定法 SC2，tR 0.93 min，〇bs MSfM+1；! 622.1 〇 obs MS[M+1] 566.3 化合物554 :測定法SC2，tR 0.76 min 實施例555。 [化 196]
實施例556 [化 197] 157438.doc 201216957
於參考例42中獲得之化合物42-2(170 mg)之1，4·二噚烷/ 水之混合溶液（5 mL/0.5 mL)中，添加2-三氟曱基苯基硼酸 (157 mg)、碳酸铯（405 mg)及[1，1’·雙（二苯基膦）二茂鐵]二 氣鈀（11)(30 mg) ’並於l〇〇°C下攪拌22小時。將反應混合物 冷卻至室溫，並添加1 Μ檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯進行 萃取。將有機層以飽和食鹽水進行清洗後，再以硫酸鈉進 行乾燥，並進行過渡、減壓漢縮而獲得殘潰，以石夕膠管柱 層析法（己烷/乙酸乙酯）將所獲得之殘渣純化，獲得標題化 合物（60 mgp 測定法 SC2，tR 0.97 min，〇bs 474.4 實施例557 [化 198] n-nh •i \ N.
硬膠g柱層析法（氣仿/甲醇）進行純化 合物（15 mg)。 ,σ三氟乙酸 。減壓濃縮反應液， it純化，獲得標題化 157438.doc 201216957 測定法 SC2，tR 0·88 min，obs MS[M-1] 517.0 實施例558 [化 199]
於參考例44中獲得之化合物44_3(30 mg)中添加四氣化碳 (1.5 mL)及三溴化磷（54 pL)，並加熱回流1.5小時。冷卻至 室溫後添加水並以氣仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水 清洗，並以硫酸鈉進行乾燥後’過濾 '減壓濃縮，藉此獲 得化合物558-1(34 mg)»於化合物558-1(34 mg)中添加吡洛 啶（48 μί)、碳酸鉀（79 mg)及乙醇（1.5 mL)，並於微波照射 下於150°C下攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，添加1 M檸檬酸 水溶液’並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水 清洗，並以硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、減壓濃縮，將 殘渣以胺基矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇）進行純化，獲得標 題化合物（10 mg)。 測定法 SC2，tR 0.79 min，〇bs 570 實施例559 [化 200]
以與實施例558相同之方法獲得標題化合物。 157438.doc -237- 201216957 測定法 SC2，tR 0.82 min，obs MS[M-1] 580.2 實施例560 [化 201]
以與實施例13 0相同之方式合成標題化合物。 化合物 101 :測定法 SCI，tR 1.25 min，obs MS[M+1] 482.0。 實施例561〜577 以與實施例131及實施例132相同之方式合成下述之衍生物。 [化 202]
tfftW R* R" t«(niin)測定條件 贫施《 R* R* Ι«(ηϋη> «定任件 561562563564565566567568569 Γ F FF' ★ i- i—ifs ^Hsc F Γ ^ 4 4 4 5 5 4 4 舰524'38·38'5151140··60·· 95555 5^«^ ο ο ^'2 ·25·Μ SC2SC2SC2SC2SC2SC28C2SC2SC2 T'NH— 'N丨 C—C—
qsq02·020202 & S & S ^ Θ S -238- 157438.doc 201216957 實施例578 [化 203]
〇 X MeO NH
OCF3 於實施例560之化合物（40 mg)之THF溶液（1 mL)中添加 二異丙基乙基胺（21 μΙ〇及氯曱酸甲酯（8 μΙ〇，並於室溫下 攪拌50小時。減壓下濃縮反應液獲得殘渣，並以矽膠管柱 層析法（氣仿/甲醇）將所獲得之殘渣純化，獲得標題化合物 (48 mg)。 測定法SC2，tR 0_97 min，obs MS[M-1] 538.3 實施例579〜581 以與實施例578相同之方式合成下述之實施例化合物。 [化 204] 實施例
tR (min) 測定條件 579 H3C〆 0 、人 NH OCF3 566.1 1.40 SC1 Ο 580 H3C\/\〇人 NH 〇cF3 524.4 1.44 SC1 581 Η3(Τ ο '人
NH Et 496.2 I 1.46 SC1 157438.doc -239- 201216957 實施例582 [化 205]
V Λ 於參考例45中獲得之化合物45-3(80 mg)之1，4-二咩烷/水 之混合溶液（1 mL/0.1 mL)中添加2-環丙氧基碘苯（82 mg)、 碳酸鉀（66 mg)及[1，1，-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（II)(12 mg) ’並於80°C下攪拌3小時》將反應混合物冷卻至室溫， 並添加乙酸乙酯及金屬去除用矽膠（SH silica，FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)，於室溫下授拌1小時。進行過 滤、減壓濃縮而獲得殘渣，以矽膠管柱層析法（氣仿/曱醇） 將所獲得之殘渣純化，獲得標題化合物（25 mg)。 測定法 SCI，tR 1.41 min，obs MS[M+1] 526.3 實施例583 [化 206]
6¾ 使用參考例45中獲得之化合物45-3並藉由與實施例582 相同之方法獲得標題化合物。 157438.doc •240· 201216957 測定法 SCI，tR 1.46 min，obs MS[M+1] 536.0 實施例584 [化 207]
於以與參考例17及實施例13 0相同之方法獲得之化合物
584-1(80 mg)之甲苯懸濁液（1.5 mL)中，添加2-氣η比咬（34 mg)、乙酸鈀（7 mg)、2-二環己基膦_2，，4，，6，-三異丙基聯苯 (XPhos)(28 mg)及第三丁醇納（57 mg)，並於11〇。〇下擾拌 18小時。冷卻至室溫後’添加飽和氣化銨水溶液，並以乙 酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗，並以硫酸 納進行乾燥後’過濾、減壓濃縮獲得殘渣，利用矽膠管柱 層析法（氣仿/甲醇）將所獲得之殘渣純化，獲得化合物584-11(39 mg)。於化合物584-11(39 mg)中添加三氟乙酸 (TFA)(1.5 mL)，並於室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應 液’並藉由逆相管柱層析法（曱醇/水/TFA)進行純化，獲得 標題化合物584。 化合物584-11 :測定法SC2，tR 1.05 min，obs MS[M+1] 615.1。 化合物 584 :測定法SC2，tR 0.77 min，obs MS[M+1] 559.3。 實施例585〜實施例587 ·· 使用對應之各種取代苯基硼酸代替2-(三氟甲氧基）苯基 硼酸’並以與實施例122相同之方法合成以下之實施例 5 8 5〜5 8 7之化合物。 157438.doc -241 - 201216957 [化 208]
586 Cl 447.1 4.38 SA3 587 CH3 427.2 4.45 SA3 實施例588-590 : 以與實施例122或實施例255相同之方式合成以下之實施 例588〜590之化合物。 588
453.5 5.66 SB1 589 590
527.5 469.5 3.84 SB1 3.65 SB1 [化 209] HO^ Η ΛΑ h2n、sJ^ J 1 實施例 A tR (min)測定條件 242- 157438.doc 201216957 實施例591 : 以與實施例487〜496相同之方式合成以下之實施例591之 化合物。 [化 210]
實施例592〜594 : 以與實施例414相同之方法合成以下之實施例592〜594之 化合物。 [化 211]
實施例
592 0 1 520.5 Me 593 524.3 OMe 594 ]| 1 590.5 〇CF3 3.05 SB1 3.02 SB1 3.32 SB1 -243 - 157438.doc 201216957 試驗例1 :醛固酮受體鍵結抑制實驗 對大白鼠實施側腹切開（兩側），並摘除兩腎上腺《縫合 切口後’再次放回飼養籠，自飼養3〜5天左右之大白鼠採 取腎臟後，以 0.1 M 3-HCM、0.25 Μ蔗糖、0.1 M Na2Mo04 及 2 mM DTT(DL-Dithiothreitol，二硫蘇糖醇）緩衝液（PH 7.4)進行均質化，將其以105,00〇8離心分離3〇分鐘，以上 清液作為腎可溶性成分。 使大白鼠腎可溶性成分0.5〜1.5 mg、作為標記配位子之 [3H]醛固酮（2 nM)及被驗物質於2 μΜ RU-486(糖皮質素受 體拮抗劑）存在下於總量1 〇〇 中於4°C下反應大約1 8小 時。此後，於反應液中添加塗佈有50 pL之5%葡聚糖之活 性炭並進行混和’此後以3，0〇〇 g離心5分鐘。繼而採取上 清液100μL’並與液態閃爍體ACS·II(AInersham)3.5mL混 合’以液態閃爍計數器（Packard公司製造Tri Carb 2700TR) 測定放射活性。再者，非特異性鍵結係藉由於反應液令添 加2 μΜ之醛固酮而求得。作為試驗結果，藉由以下之式子 算出對於在0.1 ηΜ〜10000 ηΜ之範圍之被驗物質濃度下之 標記配位子的鍵結抑制率（％)。 鍵結抑制率（％)=1〇〇-{(Β-Ν)/(Β〇-Ν；)} X 1〇〇 Β:於被驗物質及標記配位子共存下之標記配位子鍵結量 Β〇 .於被驗物質不存在時之標記配位子鍵結量 Ν .於過剩之酸固酮（2 μΜ)存在下之標記配位子鍵結量 根據濃度反應曲線，算出相當於抑制5〇%之被驗物質濃 度之 IC5。值（MRIC5。值；μΜ)。 對實施例中獲得之化合物進行試驗例丨所示之試驗。將 醛固酮受體鍵結抑制實驗結果示於表丨〜表3中。 157438.doc -244- 201216957 [表1]
實施例 MR IC5〇 (μΜ) 實施例 MR IC5〇 (μΜ) 實施例 MR IC5〇 _ 7 0.35 75 0.88 163 <10 10 0.50 79 0.32 171 <10 12 0.61 81 0.12 174 0.94 14 4.7 85 0.54 176 0.39 17 1.7 88 0.41 180 0.28 19 3.3 91 0.26 182 0.35 20 0.55 92 0.41 189 <10 22 1.6 94 0.82 190 <10 24 2.4 99 2.0 195 <10 26 0.49 101 0.29 198 0.17 28 3.0 103 0.13 202 0.76 31 0.25 104 0.082 206 <10 35 0.35 109 0.19 207 <10 36 1.4 120 3.6 210 0.16 39 1.2 121 0.52 211 0.91 40 0.39 122 0.06 218 0.37 42 <1 126 0.31 221 <10 46 3.0 127 0.22 226 <10 50 0.70 128 0.14 229 <0.1 51 0.20 131 0.17 231 <10 56 0.52 132 0.29 235 <10 57 0.65 136 0.40 243 0.031 59 0.26 142 0.42 244 0.68 60 0.20 144 0.50 247 0.21 62 1.9 147 <10 249 0.26 64 0.40 153 0.47 250 0.33 65 0.25 154 1.3 257 0.084 68 0.21 159 0.29 259 0.45 69 0.22 160 2.0 260 0.44 72 0.53 162 0.66 265 0.36 157438.doc 245 - 201216957 [表2] 實施例 MR IC5〇 (μΜ) 實施例 MR IC5〇 (μΜ) 實施例 MR IC5〇 (μΜ) 268 0.99 346 1.1 440 <10 270 0.65 351 1.2 443 <10 271 0.37 355 1.0 448 <10 272 0.40 357 0.13 451 0.55 279 4.1 363 0.75 454 <10 282 0.73 364 0.54 457 <10 286 0.18 365 0.46 460 <10 287 0.25 371 0.45 463 <10 288 0.12 373 0.10 469 <10 289 0.36 376 0.38 470 <10 293 0.27 380 1.0 474 <10 294 0.022 385 0.63 478 <10 295 0.10 387 0.36 481 <10 297 0.19 389 0.56 486 <10 299 0.14 392 0.45 488 <10 302 0.061 393 0.52 493 0.52 303 0.15 395 0.19 494 0.23 305 0.15 403 0.63 499 1.2 309 0.23 405 0.21 500 0.19 313 2.2 407 0.26 505 0.29 315 0.42 410 0.52 508 <10 320 2.5 414 1.7 510 0.28 323-2 0.25 415 0.63 513 0.70 324 0.19 419 1.2 515 0.87 329 0.22 424 <10 517 0.39 333 0.28 426 0.58 520 2.9 335 0.35 429 <10 526 2.2 337 1.1 431 <10 528 <10 342 0.47 432 <10 531 <10 345 0.14 438 <10 533 1.6
157438.doc 246 201216957 [表3] 實施例 MR IC5〇 (UM) 實施例 MR IC5〇 (_ 實施例 MR IC5〇 (_ 537 5.4 560 0.24 581 <10 543 <10 561 0.10 583 1.3 545 <10 562 0.23 590 <10 547 <10 577 <10 592 <10 550 0.62 578 <10 593 <10 又，對先前技術文獻（上述專利文獻6)記載之實施例化 合物1及66進行上述試驗例1之試驗，並將結果示於表4 中D [表4] 比較例 化合物 MR Ι05〇(μΜ) 100μΜ時之抑制率(％) 1 >10 7 2 >10 11
比較例1及2均對於醛固酮受體幾乎不顯示鍵結親和性。 另一方面，本發明之化合物對於醛固酮受體顯示較強之鍵 結活性。 試驗例2:對於使用正常大白鼠之乙酸去氧皮質固酮 (P〇CA，desoxycorticosterone acetate)誘發尿中 Na/K 比 降低的拮抗作用（in vivo(活體内）拮抗活性） 將大白鼠裝入代謝籠進行采尿8小時。於經口投予被驗 物質之情形，將0.5%曱基纖維素作為溶劑並以5 mL/kg之 157438.doc -247- 201216957 投予液量進行投予。DOCA係以0.3 mg/mL溶解於玉米油 中’並以1 mL/kg(0.3 mg/kg)進行皮下投予。被驗物質之 才又予時間5又為DOC A投予之30分鐘前。再者，為了使尿量 穩定化並確保足夠，於DOCA投予時將生理食鹽水以2〇 mL/kg之液量經口投予。採取之尿於尿量測定後，使用生 物化干自動分，析裝置（曰本電子股份有限公司製造jCa_ BM1650)測定尿中之電解質（鈉：Na+及鉀：κ+)濃度，算出
Na+及K+之比。 對實施例中之化合物及作為醛固酮受體拮抗劑之依普利 酮進行試驗例2所示之試驗，結果為，實施例中之化合物 及依普利酮係劑量依賴性地抑制以D〇cA誘導之尿中Na/K 比之減少。 [產業上之可利用性] 本發明之化合物對於酿固酮受體具有較高之鍵結親和 性。又，本發明之化合物具有由拮抗活性或部分拮抗活性 導致之作為路固酮受體調節劑之藥理作用。因此，本發明 之化合物係用於預防及/或治療高血壓、中風、心律不 整、心衰竭、心臟肥大、動脈硬化、血管再狹窄、腎纖維 化、心肌梗塞、糖尿病併發症、腎病、浮腫、原發性醛固 酮症、炎症、胰島素抗性、睡眠呼吸中止症候群、非酒精 性脂肪肝炎、庫欣氏症候群等疾病。 157438.doc •248·

Claims (3)

  1. 201216957 七 、申請專利範圍： 所示 k種化合物、或其藥學上所容許之鹽，其係 [化 212] U)
    [式中，八為下述式（a)〜(e)所示之任一基： [化 213]
    R為可經取代之胺基磺醯基、可經取代之ο! 醯基、或可經取代之c丨_6烷基磺醯基胺基； 儿土 s
    R為氫原子、鹵素原子、羥基、可經取代之A 6燒 基可經取代之c〗·6烷氧基、或者可經取代之5員或6 之單環式雜芳基； R為虱原子或齒素原子； R4為氫原子、函素原子、羥基、氰基、硝基、甲醯 基、羧基、可經取代之Cl·6烷基、可經取代之胺基、可 經取代之cN6院氧基、可經取代之Ci 6燒氧基幾基、可經 取代之4員〜7員之雜環基、.可經取代之5員或6員之單環 式雜芳基、可經取代之芳烧氧基、可經取代之c“6 f 11 157438.doc 201216957 烷基羰氧基、可經取代之Cl·6烷基磺醯氧基、可經取代 之4員〜8員之環狀胺基、可經取代之4員〜7員之飽和雜環 氧基、可經取代之Cl·6烷基羰基胺基、可經取代之C3 μ 環烷基羰基胺基、可經取代之CM烷氧基羰基胺基、可 經取代之5員或6員之單環式雜芳基羰基胺基、可經取代 之4員〜7員之飽和雜環羰基胺基、或可經取代之胺基羰 基胺基； R5a ' R5b&R5c分別獨立為氫原子、鹵素原子、可經取 代之胺基、或可經取代之C16烷基； R為齒素原子、氰基、可經取代之q禮基、胺基（該 胺基可經選自由Cl.6烧基、C3]。環烧基、C3•丨。環烧基cm 烧基、可經C⑽絲狀鮮雜環、5貞或巧之飽和 雜環统基、5員或6員之單環式雜芳基及5員或^ 之單環式㈣基基所組成之群中之同種或不同種 之1〜2個基取代）、經基、可經取代之^炫氧基、可經 取代之c3·,。環烧基、可經取代之C3 iq€燒氧基、可經取 代之k貌硫基、可經取代之&烧氧基幾基、可經取代 之4員〜7員之環狀胺基、可經取代之4員〜7員之環狀胺基 幾基、可經取代之c6.10芳基、可經取代之5員〜ι〇員之單 環式或多環式雜芳基、可經取代之5員或6員之單環式雜 繼、可經取代之4員〜7員之飽和雜環基、或可經取 代之4員〜7員之飽和雜環氧基； R7及R8分別獨立為氫原子、齒素原子、羥基、氰基、 石为基、胺基（該胺基可經選自由Ci6院基、k。環貌基、 I57438.doc -2 - 201216957 t環燒W基、5員或6員之飽和雜環'5員或6員 飽和雜環-Cl.4院基、5員或6員之單環式雜芳基、及5 員或6員之單環式雜芳基Cl.4垸基所組成之群中之同種或 不同種之1〜2個基取代）、可經取代之“炫基、可經取 代之Cl.6絲基、可經取代之硫基、可經取代之 Ci-烷氧基羰基、或可經取代之。烷基羰氧基，或者； 、亦可R、R及R中之任一者為氫原子，剩下二者鄰接 並與該等所鍵結之環原子一併形成CM環烷基環、5員或 6員之飽和雜環、或者5員或6員之雜芳基環； m為〇〜6之整數；
    其中，4-(甲基磺醯基）_n_[3i_(三氟曱基）聯苯_4基]苯 甲酿胺、及 2'-甲基-5'-(5-曱基-1,3,4-4 二。坐-2-基）-N-[4_ [(曱基磺醯基）胺基]苯基]聯苯甲醯胺除外]。 2_如凊求項1之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中A為 式（a)所示之基。 3·如請求項1至2中任一項之化合物、或其藥學上所容許之 鹽’其中L為-NHCO-。 4.如請求項1至2中任一項之化合物、或其藥學上所容許之 鹽’其中L為-CONH-。 5·如請求項1至4中任一項之化合物、或其藥學上所容許之 鹽’其中R1為 1 :胺基磺醯基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中 之同種或不同種之1〜2個基取代： 烷基（該基可經如下基取代： 157438.doc 201216957 ⑴胺基(該胺基可經同種或不同種之1〜2個Ci-6烷基 取代）、 (iDCw烷氧基、或 (iii) 4員〜7員之環狀胺基）、 (b) Cw烷基羰基、 (c)胺基羰基、及 ⑷-C(=NH)-NH2)、
  2. 2 . Ci-6烧基續S&基、或 3 : Cw烷基磺醯基胺基。 6.如清求項5之化合物、成其验取 兄丹樂學上所容許之鹽，其中R 為胺基續酿基。
    8. 如請求項5之化合物 為Ci_6燒基績酿基。 如請求項1至7中任一 鹽’其中R2為氫原子 可經取代之（：〗.6烷氧基。 、或其藥學上所容許之鹽，其中R1 項之化合物、或其藥學上所容許之 、鹵素原子、羥基、CN6烷基、戒 或其藥學上所容許之鹽，其中R2 9·如請求項8之化合物 為Ci_6貌氧基。 或其藥學上所容許之 、或其藥學上所容許 1 〇.如請求項1至9中任一項之化合物、 鹽’其中R3為氫原子。 11.如請求項1至丨〇中任一項之化合物 之鹽，其中R4為 1 :氫原子、 2 :南素原子、 157438.doc 201216957 3 :羥基、 4 :氰基、 5 :硝基、 6 :甲醯基、 7 :羧基、 8:胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種 或不同種之1〜2個基取代： 烷基（該基可經如下基取代： φ (i) 1〜3個氟原子、 (ii) 氰基' (iii) 羥基、 (iv) 胺基（該胺基可經同種或不同種之1〜2個c1-6院基 取代）、 (v) Cw烷氧基、 (vi) C6.10芳氧基、 (vii) C7.M芳烷基（該基可經Cl_4烷氧基取代）、或 • (viii)胺基羰基）、 (b) C3_1Q環烷基（該基可經氰基或Ci4烷基取代）、 (c) C3_1G環烷基Cw烷基、 (d) C6-1G芳基（該基可經Cl 6烷基取代）、 (e) C7-M芳烷基（該基可經鹵素原子或Ci 4烷氧基取 代）、 (f) 4員〜7員之飽和雜環（該雜環可經ci6烷基取代）、 (g) 4員〜7員之飽和雜環4烷基（該雜環可經ci4烷基 .157438.doc 201216957 取代）、 (h) 5員或6員之單環式雜芳基（該基可經選自由氰基及 烷基所組成之群中之同種或不同種之丨〜2個基取 代）、及 (1) 5員或6員之單環式雜芳基Ci *烷基（該雜芳基可經 C!.4烷基取代））、 9 : Cl·6烧氧基（該基可經如下基取代： (a) 1〜2個羥基、 (b) 1〜3個氟原子、 (e)胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同 種或不同種之1〜2個基取代： (1) C,·6烷基（該基可經羥基、Cl·4烷氧基、或者5員 或6員之單環式雜芳基取代）、 (i〇 C3.6環烷基、及 (iii) 4員〜7員之飽和雜環-Cw烷基）、 (d) 1〜2個Cy烷氧基、 (e) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經選自由如下基所組成 之群中之同種或不同種之卜2個基取代： ⑴羥基、 (i〇氰基、 (iii) 1〜4個氟原子、 (iv) C!·6烷基（該基可經^個氟原子或Gy烷氧基取 代）、 (V) 燒氧基、 157438.doc 201216957 (vO甲酿基、 (vii) CN6烷基羰基、 (viii) 4·6烷基磺醯基、及 (ix) 側氧基）、 ⑴4員7員之飽和雜環（該環可經選自由上述⑷中之 ⑴〜(ix)所組成之群中之同種或不同種之基取代）、 (g) 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經烷基取 代）、或 鲁 （h) C7-14芳烧氧基）、 1〇 : Cf.6烧氧基羰基、 11 . 4員〜7員之雜環基（該環可經選自由上述⑷中之 (i)〜（ix)所組成之群中之同種或不同種之基取代）、 12 . 5員或6員之單環式雜芳基（該環可經氰基或匚!—烷基 取代）、 13 : C7_14芳烧氧基、 14 : Ci_6烧基幾氧基、 • 15:CN6烷基磺醯氧基、 16 : 4員〜8員之環狀胺基（該環可經選自由上述（e)中之 (i)〜(ix)所組成之群中之同種或不同種之基取代）、 17 .飽和雜裱氧基（該環可經選自由可經丨〜3個氟原子取 代之Cu炫基及側氧基所組成之群中之同種或不同種之 1〜2個基取代）、或 18 : Cw烧基羰基胺基（該烷基可經如下基取代： (a)羥基、 157438.doc 201216957 (b) 1〜3個氟原子、 (C) C!-6烷氧基、或 (d) C!-6烷基羰氧基）、 19 C3.1Q環烧基幾基胺基、 2〇 : C〗·6烷氧基羰基胺基、 21 . 5員或ό員之單環式雜芳基羰基胺基（該環可經ci 6烷 基取代）、 員〜7員之飽和雜環幾基胺基（該環可經可被^個氟 原子取代之C,·6烷基取代）、 3 單或一C I·6烧基胺基幾基胺基、或
  3. 24 . Cue烷基（該基可經選自由丨〜3個氟原子及羥基所組 成之群中之基取代）。 12. 如請求項丨丨之化合物、或其藥學上所容許之鹽其中… 為胺基（該胺基經被1〜3個氟原子取代之Ci 6烷基取代）。 13. 如請求項12之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中r4 為2,2·二氟乙基胺基。 14. 如請求項丨至13中任一項之化合物、或其藥學上所容許 之鹽，其中 R5a、R5b、及R5e分別獨立為 1 ·乳原子、 2 :鹵素原子、 3 :胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種 或不同種之1〜2個基取代： (a) C!.6烧基、 157438.doc 201216957 (b) C3.1()環烷基、及 (c) C3-10環烷基Cm烷基）、或 4 . C】_6燒基。 15. 如請求項14之化合物、或其藥學上所容許 R5a、R5b、及R5e均為氫原子。 之鹽，其中 16.如請求項丨至15中任一項之化合物 之鹽，其中R6為 或其藥學上所容許
    1 :鹵素原子、 2 :氰基、 .Cw烧基（該基可經如下基取代·· ⑷羥基、 (b)氰基、 (c) 側氧基、 (d) 1〜4個氟原子、 (e)胺丞（該胺基
    丨、也取之群中之n 種或不同種之1〜2個基取代： J (i) C!·6院基（該基可經個氟原 丁 Ah.6烷氧基取 代） (i〇 C3_1Q環烧基、及 (iii) C3-1G環烷基Cw烷基）、 (f) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經如下基取代 (i) 1〜3個氟原子、 (ii) Ci-6烧基、或 (iii) Cw烷氧基）、 157438.doc 201216957 (yew烷氧基（該基可經丨〜3個氟原子取代）、 (h) C3.丨G環烷氧基、 . (i) 5員或6員之單環式雜芳基、 (j) 5員或6員之單環式雜芳氧基、 (k) 4員〜7員之飽和雜環氧基、 (l) Cl.6烧基幾基、或 (nOCw烷氧基羰基）、 4:胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種 或不同種之1〜2個基取代： (a) Cw烷基、 (b) C3-1G環烷基、 (c) C3.1()環烷基Cw烷基、及 (d) 4員〜7員之飽和雜環（該環可經<^ 6烷基取代））、 5 :羥基、 6 : Ci·6烧氧基（該基可經如下基取代： (a) 羥基、 (b) 氰基、 (c) 1〜6個氟原子、 (d) 胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同 種或不同種之1〜2個基取代： ⑴C 1.6院基、 (ii) C3.1Q環烷基、及 (iii) C3_i〇 環烧基 Ci-4 烧基）、 (e) 4員〜7員之環狀胺基（該環可經如下基取代： 157438.doc -10· 201216957 ⑴1〜3個氟原子、 (ii) Cw烷基、或 (iii) CV6 烷氧基）、 (f) Ci·6烷氧基（該基可經卜3個氟原子取代）、 (g) Cno環烷基、或 (h) 5員或6員之單環式雜芳基 7 : C3.1Q環烷基（該基可經Ci 6烷基或氰基取代）、 8 : C3-1()環烷氧基、
    9 · Cι_6烧硫基、 1〇 : CU6烷氧基羰基、 11 · 4員〜7員之環狀胺基（該環可經如下基取代： (a) 1〜3個氟原子、 (b) Ck烷基、或 ⑷CN6烷氧基）、 12. 4員〜7員之環狀胺基羰基、 13 . C6_10芳基、
    員或6員之單環式雜芳基（該環可經匸Μ烧基取代）、 15 : 5員或6員之單環式雜芳氧基、 16 : 4員〜7員之飽和雜環基、或 17 : 4員〜7員之飽和雜環氧基。 、或其藥學上所容許之鹽，其中R6 17.如請求項16之化合物 為鹵素原子。 1 8.如請求項1 ? 或其藥學上所容許 煩i至17中任一項之化合物 之鹽’其中R7為 157438.doc • 11 · 201216957 1 :氫原子、 2 :函素原子、 3 :羥基、 4 :氰基、 5 :硝基、 6:胺基（該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種 或不同種之1〜2個基取代： (a) Ck烷基、 (b) C3-iG環炫基、及 (C) C3.1Q環烷基CN4烷基）、 7 : CN6烷基（該基可經丨〜3個氟原子取代）、 8 : CN6烷氧基（該基可經如下基取代： (a) 羥基、 (b) 羧基、 (c) 1〜3個氟原子、 (d) 胺基（該胺基可經同種或不同種之卜2個C!·6炫基取 代）、 (e) Cw烷氧基羰基、或 (f) Cw烷基羰氧基）、 9 : Cl-6烷硫基、 10 : CN6烷氧基羰基、或 11 : C!.6烷基羰氧基。 19.如請求項18之化合物、或其藥學上所容許I鹽’其中11 為氣原子。 157438.doc • 12· 201216957 20.如請求項1至ιςφβ ^ 或其藥學上所容許 項芏1y肀任一項之化合物 之鹽，其中R8為 1 .氮原子、 2 :函素原子、或 3 : Cm烷氧基。 或其藥學上所容許之鹽，其中R8 21.如請求項20之化合物 為·SL原子。
    22. 23. 如請求項1至21中任— 之鹽，其中m為〇或1。 如請求項22之化合物、 為0 〇 項之化合物、或其藥學上所容許 或其藥學上所容許之鹽，其中m 24.如凊求項22之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其中m 為1 〇 25_如請求項丨之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其為選 自下述群中之任一者： 2_(羥基甲基）-Ν·[4-(曱基磺醯基）苯基卜2，_(三氟苯基）聯 苯·4-曱酿胺、 2-(羥基曱基）_Ν_(3_曱氧基_4_胺磺醯基苯基）_2ι_(三氟苯 基）聯苯-4-曱酿胺、 2_(羥基曱基）-Ν-(3-甲氧基_4_胺磺醢基苯基）-2，-(三氟曱 氧基）聯苯-4·甲醯胺、 乙基-2-(羥基曱基）_Ν_(3_甲氧基·4_胺磺醯基苯基）聯 笨曱醯胺、 4 —氟羥基甲基）-曱氧基_4_胺磺醯基苯基）-2，-(三 157438.doc •13- 201216957 氟苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2-(羥基甲基）-4、甲氧基-Ν-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）-2'-(三氟苯基）聯苯-4-曱醯胺、 2-(羥基曱基）-Ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]_2，_(三氟甲氧基） 聯笨-4-甲醢胺、 2-[(3,3-二氟。比咯啶-1-基）甲基]-Ν-[4-(甲基磺醢基）苯基]_ 2'-(三氟甲氧基）聯苯_4_甲醯胺、 2-[(3,3 - 一氟派°定-1-基）甲基]-Ν-[4-(甲基續酿基）苯基]_ 2’-(三氟甲氧基）聯苯_4_甲醯胺、 2-{[(2-甲氧基乙基）胺基]甲基}_Ν-[4-(曱基磺醯基）苯基]_ 2·-(三氟曱氧基）聯苯-4-f醯胺、 2-[(二乙基胺基）甲基]-N-[4-(曱基磺醯基）苯基]_2，_(三氟 曱氧基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(3S)-3 -氟》比洛咬-1-基]甲基}·ν_[4-(曱基石黃醯基）苯 基]-2·-(三氟甲氧基）聯苯_4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基卜义[4_(甲基磺醯基）苯基]_ 2·-(三氟甲氧基）聯苯-4-曱醯胺、 2-{[雙（2-甲氧基乙基）胺基]甲基卜Ν_[4_(甲基續酿基）苯 基]-2·-(三氟曱氧基）聯苯·4_曱醯胺、 Ν-[4-( f基磺酿基）苯基]_2·{[(2,2,2_三氟乙基）胺基]甲 基卜2'-(三氟甲氧基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基卜Ν_(3·甲氧基·4_胺磺醢基 苯基）-2，-(三氟甲氧基）聯苯_4_甲醯胺、 2-(羥基甲基）_Ν·(3_甲氧基_4_胺磺醯基苯基0，^孓 157438.doc 201216957 四氟乙氧基）聯苯-4-甲醯胺、 2_{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-N-(3-曱氧基-4-胺磺醢基 苯基）-2'-(三氟苯基）聯苯-4-曱醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-4’-曱氧基-N-(3-曱氧基-4-胺磺醯基苯基）-2'-(三氟苯基）聯苯-4-曱醯胺、 N-[2-(羥基甲基）-2·-(三氟苯基）聯苯-4-基]-3-曱氧基-4-胺 磺醯基苯甲醯胺、 N-[2-(羥基甲基）-2'-(三氟曱氧基）聯苯-4-基]-3-曱氧基-4-胺磺醯基苯甲醯胺、 N-[2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-2'-(三氟苯基）聯苯-4-基]-3-曱氧基-4-胺磺醯基苯甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-2'，4'-二氟->^-(3-曱氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基 笨基）-2'-曱基聯苯-4-甲酿胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-2'-氟-N-(3-甲氧基-4-胺磺 醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基二氟-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 5^氯-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基氟-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2·-氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-4·-氟-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基 157438.doc 201216957 苯基）-4·-曱基-2’-(三氟苯基）聯苯-4-甲醢胺、 2·-氯-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-Ν-(3-曱氧基-4-胺磺 醢基苯基）聯苯-4-曱醯胺、 2’，4匕二氯-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-Ν-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-曱醯胺、 2'，5·-二氯-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-Ν-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-曱醯胺、 2'-環丙基-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-4'-氟-Ν-(3-甲 氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、 4·-氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-Ν-(3-曱氧基-4-胺磺 醯基苯基）-2·-(三氟苯基）聯苯-4-曱醯胺、 2- {[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-4’-氟-Ν-(3-曱氧基-4-胺磺 醯基苯基）-2'-(三氟苯基）聯苯-4-曱醯胺、 Ν-(2^氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-4^氟聯苯-4-基）- 3- 曱氧基-4-胺磺醯基苯曱醯胺、. Ν-[2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-4’-氟-2’-(三氟苯基）聯 苯_4-基]-3-曱氧基-4-胺磺醯基苯甲醯胺、 2-{[(3R)-3-氟。比咯啶-1-基]甲基}-Ν-[4-(曱基磺醯基）苯 基]-2’-(三氟曱氧基）聯苯-4-曱醯胺、 2-{[(2-氟乙基）胺基]甲基}-Ν-[4-(曱基磺醯基）苯基]-2’-(三氟曱氧基）聯苯-4-曱醯胺、 2- [(環丙基胺基）甲基]-Ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]-2·-(三氟 曱氧基）聯苯-4-甲醯胺、 3- 甲氧基-4-胺磺醯基-Ν-[2-{[(2,2,2-三氟乙基）胺基]曱 157438.doc -16- 201216957 基}-2·-(三氟苯基）聯苯-4-基]苯甲醯胺、 3- 曱氧基-4-胺磺醯基-义[2-{[(2,2,2-三氟乙基）胺基]曱 基}-2’-(三氟曱氧基）聯苯-4-基]苯甲醯胺、 2’-氯-2-(羥基曱基）-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯- 4- 曱醯胺、 2-(輕基甲基）-N-(3 -曱氧基-4 -胺續酿基苯基）-2'-曱基聯 苯-4-曱醯胺、 2'-環丙基-2-(羥基曱基）-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯 苯-4-甲醯胺、 2-(經基曱基）·Ί-甲氧基-N-(3-曱氧基-4-胺續酿基苯基）_ 2·-(三氟曱氧基）聯苯-4-甲醯胺、 2·-(環丙氧基）-2-(羥基曱基）-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯 基）聯苯-4-甲醯胺、 N-[2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-4·-甲氧基-2'-(三氟苯 基）聯苯-4-基]-3-甲氧基-4-胺續酿基苯甲酿胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基曱氧基-N-(3-曱氧基-4-胺續酿基苯基）-21 -曱基聯苯-4 -甲酿胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-4·-氟-2·-甲氧基-N-(3-曱 氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯-4-甲醯胺、及 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-4'-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）-2'-(三氟甲氧基）聯苯-4-曱醯胺。 26.如請求項25之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其為選 自下述群中之任一者： 2-(羥基甲基）-N-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）-2'-(三氟苯 157438.doc -17- 201216957 基）聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}·ν-(3-甲氧基-4-胺磺醯基 苯基）-2'-(三氟甲氧基）聯苯_4_甲醯胺、 Ν-[2-(羥基曱基）-2’-(三氟甲氧基）聯苯-4-基]-3-甲氧基-4-胺磺醯基苯甲醯胺、 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基甲氧基-4-胺磺醯基 苯基）-2·-甲基聯苯-4-甲醯胺、 2-{[(2,2·二氟乙基）胺基]曱基}-2’_氟-Ν-(3-甲氧基-4-胺磺 醯基苯基）聯苯-4-甲醢胺、 2'-氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-4'-氟-Ν-(3-甲氧基-4-胺磺醯基苯基）聯苯_4-甲醯胺、 2'-氣-2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-Ν-(3-甲氧基-4-胺磺 醯基苯基）聯苯-4-曱醯胺、 4'-氣·2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]曱基}-Ν-(3-甲氧基-4-胺磺 醯基苯基）-2'-(三氟苯基）聯苯-4-曱醯胺、及 2-{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-4^氟->1-(3-曱氧基-4-胺磺 酿基苯基）-2'-(三氟苯基）聯苯-4-甲醯胺。 27.如請求項25之化合物、或其藥學上所容許之鹽，其為選 自下述群中之任一者： 2-(羥基曱基）_ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]-2，-(三氟苯基）聯 苯甲醯胺、 2-(羥基甲基）_ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]-2'-(三氟甲氧基） 聯苯-4-甲醯胺、 2·{[(2,2-二氟乙基）胺基]甲基}-Ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]- 157438.doc -18- 201216957 2 -(二氣甲氧基）聯笨_4_甲酿胺、及 2_{[(2·氟乙基）胺基]曱基卜N_[4·(甲基磺醯基）苯基]I (一氣甲氧基）聯本-4 -甲酿胺。 28. —種醫藥組合物，其含有如請求項1至27中任一項之化 合物、或其藥學上所容許之鹽。 29. —種醫藥，其含有如請求項i至27中任—項之化合物、 或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 心衰竭、心臟肥大、動 30. —種高血壓、中風、心律不整 脈硬化、血管再狹窄、腎纖維化、^肌梗塞、糖尿病併 發症、腎病 '浮腫、原發性搭固_症、炎症、胰島素抗 !·生睡眠呼吸中止症候群、非酒精性脂肪肝炎、或庫欣 氏症候群之預防或治療劑，其含有如請求項1至27中任 一項之化合物、或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 31. -種高血壓、中風、心律不整、心衰竭、心臟肥大、動 脈硬化、jk官再狹窄、腎纖維化、心、肌梗塞、糖尿病併
    發症、腎病、浮腫、原發性❹酮症、炎症、騰島素抗 、睡眠呼吸巾止症候群、非酒精性脂肪肝炎、或庫欣 氏症候群之預防或治療方法，其包括對f要治療之患者 投予如請求項1至27中任-項之化合物、或其藥學上所 容許之鹽之有效量。 32. -種如請求項127中任一項之化合物、或其藥學上所 容許之鹽之用途，其係用以製造高血壓、令風、心律不 整、心衰竭、心臟肥大、動脈硬化、血管再狹窄、腎纖 維化、心肌梗塞、糖尿病併發症、腎病、浮遽、原發性 157438.doc -19- 201216957 醛固酮症、炎症、胰島素抗性、睡眠呼吸中止症候群、 非酒精性脂肪肝炎、或庫欣氏症候群之預防或治療劑。 157438.doc •20· 201216957 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    157438.doc
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