TW201211036A - Useful salts of indazole derivative - Google Patents
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Description
201211036 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關爲癌症等異常的細胞增殖的治療有用的吲 唑（indazole)衍生物的酸性鹽（acid salt)，亦即，（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙 烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的酸鹽。 【先前技術】 一般周知，在多種癌症組織（例如，肺癌、大腸癌、 胰臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、黑色瘤（melanoma)、腦 腫瘤、多發性骨髓瘤（multiple myeloma)、白血病等）中， 可見到I型似胰島素增殖因子受體（type I insulin-like growth factor receptor，以下簡稱IGF-1R)的顯現之升高 或活性化之事實[內分泌評論（Endocrine Reviews)，第21 卷，第215頁（2000年出版）；自然科學評論•癌症（Nature Reviews Cancer)，第 4 卷，第 505 頁（2004 年出版）]。又 ，雖然少見，於乳癌及黑色瘤中，周知有存在有IGF-1R 之染色體的增大（amplification)之事實[基因•染色體•癌 症（G e n e s . C h r o m 〇 s 〇 m e s · C a n c e r)，第 1 1 卷，第 6 3 頁（1 9 9 4 年出版）]。故，一般認爲IGF-1 R係癌症治療的有效標的 (target)，而認爲IGF-1R抑制劑（inhibitor)係作爲種種癌 症的治療藥有用者。 曾有一項報告（專利文獻1)，謂可以下述式（I)表示之 (E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲 201211036 唑-3-基）乙烯基]苯基甲基噻吩-2-羧基醯胺’係具有強 力的IGF-1R抑制作用者之事實（專利文獻1)。
(I) [先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1 :國際公開第2006/080450號小冊子（pamphlet) 【發明內容】 [發明所欲解決之課題] 一般周知，（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲 基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基 醯胺（以下，簡稱化合物（I))，係能顯示強力的IGF-1R抑 制作用者之事實。 一般，關於化合物，需要具備有在生理上所容許之中 性附近的溶解性等的物性良好的條件，再者，如將化合物 作爲醫藥原料粉末使用時，穩定性高者（例如，吸濕性小 等）則會成爲很大的優點。因此，於化合物（I)，亦需要爲 -6- 201211036 溶解性、穩定性等物性良好者爲宜。 本發明之目的在於提供一種介由1 G F -1 R抑制作用而 爲癌症等異常的細胞增殖的治療有用’且對溶劑的溶解速 度快、溶解度大、活體內吸收性高、穩定性高、帶電性低 等物性等優異、或品質優異的化合物（1)的P-甲苯擴酸鹽（ 對甲苯磺酸鹽）、化合物（I)的鹽酸鹽等。再者’在於提供 —種含有化合物（I)的P-甲苯磺酸鹽或化合物（1)的鹽酸鹽 等之醫藥組成物。 [用以解決課題之手段] 本發明有關下列（1)至（4)項。 (1) —種（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]·2-[2-(1H-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的酸 鹽，其特徵爲：選自（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1_ 基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的P-甲苯磺酸鹽及（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌 嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻 吩-2-羧基醯胺的鹽酸鹽。 (2) —種（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-丨_基甲基]-2-[2-(1H-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的P- 甲苯磺酸鹽。 (3) —種（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-丨·基甲基]_2-[2-(1H-吲唑-3-基）乙烯基]苯基卜3_甲基噻吩_2_羧基醯胺的鹽 酸鹽。 201211036 (4) —種含有爲癌症治療有效量之選自（E)-N-{5-[4-(2-羥基 乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基 }-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的p-甲苯磺酸鹽及（E)-N-丨5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯 基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的鹽酸鹽之至少一種（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑- 3-基）乙烯基]苯基}-3 -甲基噻吩-2-羧基醯胺的酸鹽，以及藥 學上所容許之載體（carrier)之醫藥組成物。 [發明之效果] 如採用本發明’則可提供爲癌症等異常的細胞增殖的 治療有用，且物性、品質等優異之（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙 醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}· 3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的p-甲苯磺酸鹽、及（e)_n_{5_[4_ (2 -羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]_2-[2-(1Η -吲唑-3-基）乙稀 基]苯基}-3 -甲基噻吩-2_錢基醯胺的鹽酸鹽、等。 【實施方式】 [發明之最佳實施形態] (E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-丨_基甲基]_2_[2_ (1H-吲唑-3-基）乙烯基]苯基卜3_甲基噻吩-2_羧基醯胺， 可依周知的方法，例如’國際公開第2006/080450號（WO 2006/080450)个冊子記載之方法或準照其之方法製得。又 ’亦可依本說明書的參考例中所記載之方法製造。 -8 - 201211036 化合物（I)的結晶，例如，可依後述的參考例記載之方 法或準照其之方法製造。 化合物（I)的酸鹽，例如，可依後述的實施例、參考例 記載之方法或準照其等之方法製造。化合物的酸鹽而言， 可例舉：鹽酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、溴化氫酸 鹽等、較佳爲鹽酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、更佳爲p-甲苯磺酸 鹽° 化合物（I)的酸鹽，可爲溶劑化物，亦可爲水合物。溶 劑化物而言，可例舉：乙醇化物、2 -丙醇化物、丙酮化物 、聚乙二醇化物等，較佳爲可舉：乙醇化物、丙酮化物等 〇 化合物（I)的酸鹽，可在元素分析、偏光顯微鏡 (polarimicroscope)觀察、粉末X射線繞射（PXRD)、差示 掃描式熱量測定（DSC)、熱重量分析（thermal gravimetric analysis; TGA)等在該技術領域中依周知的任意方法分析 ，加以特徵化。 本發明之醫藥組成物，係一種爲治療包括人體之哺乳 動物中之異常的細胞增殖（例如，癌症等）之用之醫藥組成 物，而含有爲治療有效的量的化合物（I)的酸鹽及藥學上所 容許之一種或一種以上的載體。調製醫藥組成物之目的， 在於使對包括人體之哺乳動物之化合物（I)的酸鹽的配藥容 易進行者。 本發明之醫藥組成物的治療對象中，包括造血器腫瘤 (hemato plastic cancer)、固體癌（solid cancer)等。 -9 - 201211036 造血器腫瘤，指例如血球細胞等中之腫瘤，根據此等 病態而言，可具體例舉：慢性骨髓性白血病、急性骨髓性 白血病等的白血病、多發性骨髓腫瘤等的骨髓腫瘤、淋巴 瘤等。 固體癌而言，可例舉：乳癌、子宮體癌、子宮頸癌、 前立腺癌、膀胱癌、腎臟癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽道 癌、大腸癌、直腸癌、胰臟癌、肺癌、頭頸部癌、骨瘤 (osteosarcoma)、黑色瘤（melanoma)、腦部腫瘤所引起之癌 症等。 以下，就屬於本發明中所使用之化合物（I)的酸鹽之化 合物（I)的鹽酸鹽、化合物（I)的P-甲苯磺酸鹽、化合物（I) 的乙烷磺酸鹽、以及化合物（I)的溴化氫酸鹽的穩定性等的 物性，利用試驗例加以具體說明。 試驗例1 :化合物（I)、化合物（I)的鹽酸鹽、化合物（I)的 p-甲苯磺酸鹽、化合物（I)的乙烷磺酸鹽、化合物（I)的溴化 氫酸鹽的溶解度（solubility) 使化合物（I)、化合物（I)的鹽酸鹽、化合物（I)的p-甲 苯磺酸鹽、化合物（I)的乙烷磺酸鹽、化合物（I)的溴化氫 酸鹽的各試料（約2mg)，溶解或懸浮於磷酸鹽緩衝液 (PBS)2ml中，在37t的水浴中攪拌1小時及24小時。 將此使用 DISMIC-13HP(水系溶劑、孔徑 0.20μιη、 ADVANTEC製）過濾後，將濾液使用50%乙腈水溶液稀釋 1 〇倍，以作成試料溶液》就各標準溶液（參考下述）的一定 -10- 201211036 里’依下述條件的液體層析儀（liquid chromatography)進 ίτ胃定’以製作（對試料濃度之峰値面積的）檢量線。前述 % 1¾料溶液亦按與標準溶液同樣方式測定，使用檢量線從 _料溶液的峰値面積求出試料溶液中的化合物（I)的濃度， 以算出1小時後及24小時後的溶解度。 <標準溶液調製法> 正確量取各試料lmg，使用50%乙腈水溶液，正確作 成總量爲1 0ml。再者，使用所得之溶解按公比1 〇加以稀 釋’按最後能成爲hg/ml爲止之方式實施稀釋，以作成 標準溶液。 <液體層析術的測定條件>
測定裝置：LC-20A 分離管柱：XBridgeC18，150mmx4.6mm，5μπι
管柱溫度：4 0 °C 流動相：（A) 10毫莫耳/公升醋酸銨水溶液 (B)乙腈 梯度條件：（B)10%/(A)90%4(B)70%/(A)30%(在 30 分鐘內 將（B)濃度從10%上升爲70%，在此，％爲容積％) 液流量：1.0ml/分鐘 檢測波長：2 6 5 n m 注入量：1〇μ1(微公升） 化合物保持時間：約1 9分鐘 -11 - 201211036 再者，P B S的組成係如下所述。 氯化紳（KC1)0_27毫莫耳/公升、磷酸二氫鉀（KH2p〇4) 0.15毫莫耳/公升、氯化鈉（NaCl)13.69毫莫耳/公升、磷酸 氫二鈉（Na2HP〇4)〇.81毫莫耳/公升 作爲化合物（I) ’則採用化合物（1)乙醇結晶化試料（在 參考例3中調製）。化合物（I)的鹽酸鹽、化合物㈠）的p—甲 苯磺酸鹽、化合物（I)的乙烷磺酸鹽、化合物⑴的溴化氫 酸鹽，則分別使用後述的實施例1及2、參考例4及5所 得之各酸鹽。 再者，化合物⑴的鹽酸鹽及化合物（I)的p-甲苯磺酸 鹽而言，則採用與上述者同樣方法，亦算出對日本藥局溶 出試驗第1液（JPl)2ml之1小時後及24小時後的溶解度 〇 在此，日本藥局溶出試驗第1液（以下，簡稱JP1)， 係將氯化鈉2.0g溶解於鹽酸7.0ml及水後作成1 000ml之 溶液（JP1係無色透明，而其pH爲約1.2)。 將化合物（I)乙醇結晶化試料對PBS中的溶解度（1小 時後、24小時後），表示於第1表中。 [表 1] 第1 表化合物(I)對PBS中的溶解度bg/ml) 1小時後 24小時後 14.1 2.6 將化合物（I)的鹽酸鹽、化合物⑴的P-甲苯擴酸鹽' -12- 201211036 化合物（I)的乙烷磺酸鹽、化合物（Ο的溴化氫酸鹽對PBS 中的溶解度（1小時後、 24小時後）， 表示於第2表中。 [表2] 第2表化合物(I)的酸鹽對PBS中的溶解度(μ8/πι1) 1小時後 24小時後 鹽酸鹽 13.6 11.7 Ρ-甲苯磺酸鹽 14.8 11.5 乙烷磺酸鹽 18.0 10.7 溴化氫酸鹽 19.4 4.9 將化合物（I)的鹽酸鹽、化合物（I)的p-甲苯擴酸鹽對 JP 1的溶解度（1小時後、24小時後）’表示於第3表中。 [表3] 第3表化合物⑴的鹽酸鹽 、ρ-甲苯磺酸鹽對jpi的溶解度(μβ1111) 1小時後 24小時後 鹽酸鹽 181.2 210.3 Ρ_甲苯磺酸鹽 1000以上 1000以上 (1)對P B S之溶解度 (第1表、第2表） 化合物（I)乙醇 結晶化試料的1小時後的溶 解度，係 較 化合物（I)的鹽酸鹽 、化合物（I)的Ρ·甲苯擴酸 鹽、化合 物 (I)的乙烷磺酸鹽、 化合物（I)的溴化氫酸鹽的 1小時後 的 溶解度，爲同程度或若干小。 並獲知化合物⑴乙醇結晶化試料的24小時後的溶解 度，係較化合物⑴的鹽酸鹽、化合物⑴的P_甲本磺酸鹽 -13- 201211036 、化合物（I)的乙烷磺酸鹽的24小時後的溶解度爲大幅度 降低之事實》 由上所述，已獲知化合物⑴的鹽酸鹽、化合物（1)的 P -甲苯磺酸鹽、化合物（I)的乙烷磺酸鹽’係較化合物（1)乙 醇結晶化試料爲對p B s之溶解度（2 4小時後）經大幅度改善 之事實。 亦即，化合物（I)的鹽酸鹽、化合物（1)的P-甲苯磺酸 鹽、化合物（I)的乙烷磺酸鹽’係較化合物（1)乙醇結晶化 試料爲改善有中性條件下（PBS)的溶解度。 (2)對JP1之溶解度（第3表） 已獲知化合物⑴的鹽酸鹽及化合物（1)的P-甲苯擴酸 鹽，係即使在1小時後或24小時後’化合物（I)的P-甲苯 磺酸鹽的溶解度均爲較大之事實。 亦即，化合物（I)的P-甲苯磺酸鹽，係較化合物（1)的 鹽酸鹽，爲改善有強酸條件下（JP1)的溶解度。 測定化合物（I)的酸鹽（鹽酸鹽、P -甲苯磺酸鹽、乙院 磺酸鹽、溴化氫酸鹽）對哺養膽汁酸樣液（feeding bile acid moel liqUi〇r)(以下，簡稱FeSSIF)之溶解度。 使化合物（I)、化合物（ι)ώ鹽酸鹽、化合物（1)的P-甲 苯磺酸鹽' 化合物（I)的乙烷磺酸鹽、化合物（I)的溴化氫 酸鹽的各試料（約2mg)溶解或其懸浮於哺養膽汁酸樣液 (FeSSIF)2ml中，在37°C的水浴中攪拌1小時及24小時 ’將此使用 DISMIC-13HP(水系溶劑，孔徑Ο·2""1 ’ -14- 201211036 ADVANTEC製）加以過濾後，將濾液使用30%乙腈水溶液加以 稀釋1 〇倍’以作成試料溶液。就各標準溶液（參考下述）之一 定量’使用下述條件的液體層析儀進行測定，以製作（對試料 濃度之峰値面積的）檢量線。前述的試料溶液，亦按與標準溶 液同樣方式測定，使用檢量線以從試料溶液的峰値面積求出 試料溶液中的化合物（I)濃度，以算出1小時後及24小時後 的溶解度。 <標準溶液調製法> 正確量取各試料lmg，使用50%乙腈水溶液，正確作 成總量爲1 0ml。再者，使用所得之溶液按公比1 〇加以稀 釋，按最後能成爲lpg/ml爲止之方式實施稀釋，以作成 標準溶液。 <液體層析儀的測定條件>
測定裝置：LC-20A
分離管柱：XBridge C18，150mmx4.6mm，5μιη 管柱溫度：40°C 流動相：（A) 10毫莫耳/公升醋酸銨水溶液 (B)乙腈 梯度條件：（B)10%/(A)90°/。—（B)70%/(A)30%(30 分鐘內使 (B)濃度從10%上升爲70%，在此，％爲容積％) 液流量：1.0ml /分鐘 檢測波長：265nm -15- 201211036 注入量：1 0 μ 1 化合物保持時間：約1 9分鐘 哺養膽汁酸樣液（FeSSIF)的組成，係如下所述。 蒸餾水1000ml中，含有牛磺膽酸鈉（Sodium taur〇ch〇iate) 15毫莫耳/公升，卵憐脂（Lecithin)3.75毫莫耳/公升，氫 氧化鈉（NaOH)4.04g、冰醋酸（Glacial Acetic Acid)8.65g 以及氯化鈉（NaCl)11.874g。 作爲化合物（I)，採用化合物（I)乙醇結晶化試料（於參 考例3中調製）。作爲化合物（I)的鹽酸鹽、化合物（1)的p_ 甲苯磺酸鹽、化合物（I)的乙烷磺酸鹽、化合物（I)的溴化 氫酸鹽，則採用後述的實施例1及2、參考例4及5所得 之各種鹽。 將化合物（I)乙醇結晶化試料對FeSSIF中的溶解度（1 小時後，24小時後），表示於第4表中。 [表4] 第4表化合物⑴對FeSSIF中的溶解度(pg/ml)_ _1小時後_._24小時後 562.7__573.5 將化合物（I)的鹽酸鹽、化合物（0的P -甲苯擴酸鹽' 化合物⑴的乙烷磺酸鹽、化合物⑴的漠化氫酸鹽對 FeSSIF中的溶解度，表示於第5表中。在此，第5表中， N.T.表示未測定之意。 201211036 [表5] 第5表化合物(I)的酸鹽的FeSSIF對PBS中的溶解度(pg/ml) 1小時後 24小時= 鹽酸鹽 705 746 P-甲苯磺酸鹽 792 896 乙烷磺酸鹽 N.T. 875 溴化氫酸鹽 N.T. 890 從第4表及第5表可知’化合物（I)的酸鹽（鹽酸鹽、 P -甲苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、溴化氫酸鹽）’係較化合物 (I)乙醇結晶化試料爲對哺養膽汁酸樣液（FeSSIF)之溶解度 優異者。在此，對哺養膽汁酸樣液中的溶解性高’係表示 化合物⑴的酸鹽對膽汁酸的溶解度高之事實，亦表示化合 物（I)的酸鹽的生活體內吸收性（in vivo absorption)會增高 之事實。 試驗例2 :化合物（I)、化合物（I)的鹽酸鹽、化合物（I)的 p-甲苯磺酸鹽、化合物（1)的乙烷磺酸鹽、化合物（I)的溴化 氣酸鹽的吸濕性（hygroscopic property) 秤取化合物（I)、化合物（I)的鹽酸鹽、化合物（I)的p- 甲苯磺酸鹽、化合物（I)的乙烷磺酸鹽、化合物（I)的溴化 氫酸鹽的各試料（約l〇mg)，在維持溫度爲25 °C之下改變 相對濕度以測定試料重量的增減，藉以評價吸濕性的有否 〇 作爲化合物（1)，採用經於參考例3中所調製之化合物 (I)乙醇結晶化試料。作爲化合物⑴的鹽酸鹽、化合物⑴ -17- 201211036 的p-甲苯磺酸鹽、化合物（I)的乙烷磺酸鹽、化合物（1)的 溴化氫酸鹽，則分別採用後述的實施例1及2、參考例4 及5中所得之各種鹽。 吸濕性的測定，係依下述條件進行者。
測定條件 溫度：2 5 °C 濕度：在吸附過程（adsorption)時’使相對濕度從〇%至 90%止按每10%加以上升，在脫附過程（desorption)時’使 相對濕度從90%至0%止按每10%加以降低。 最小平衡時間（minimum equilibrium time) : 10 分鐘 最大平衡時間（maximum equilibrium time) : 120 分鐘 將結果，表示於第1圖（化合物（I))乙醇結晶化試料） 、第2圖（化合物（I)的鹽酸鹽）、第3圖（化合物（I)的P-甲 苯磺酸鹽）、第4圖（化合物（I)的乙烷磺酸鹽）、第5圖（ 化合物（I)的溴化氫酸鹽）中。 在化合物（I)乙醇結晶化試料’其於各相對濕度下之重 量變化很大（第1圖）。 因而可知，化合物（I)乙醇結晶化試料，顯示有吸濕性 之事實。 在化合物⑴的鹽酸鹽及化合物（1)的P-甲苯磺酸鹽’ 其於各相對濕度下之重量變化很小（第2圖及第3圖）°在 化合物（I)的乙烷磺酸鹽，其於各相對濕度下之重量變化很 大（顯示在相對濕度20%至60%的環境下有5%之一定的重 量增加，參考第4圖）。在化合物（I)的溴化氫酸鹽，則於 -18- 201211036 高的相對濕度條件下’確認稍有重量之增加（在相對濕度 70%以上的範圍，參考第5圖）。 因而可知，化合物⑴的鹽酸鹽及化合物⑴的P-甲苯 磺酸鹽不顯示吸濕性，惟相對地，化合物（1)的乙院擴酸鹽 及化合物（I)的溴化氫酸鹽則顯示有吸濕性之事實° 從上述可知， 化合物⑴的鹽酸鹽及化合物⑴的p-甲苯磺酸鹽’係 較化合物（1)(化合物（I)乙醇結晶化試料）爲在中性溶液中的 溶解性優異者，而具有較化合物（1)(化合物⑴乙醇結晶化 試料）爲不顯示吸濕性之作爲醫藥原料粉末有利的特徵。 再者發現，由於化合物（I)的P-甲苯磺酸鹽，係較化 合物（I)的鹽酸鹽爲對強酸溶液（JP1)中的溶解度良好之故 對胃液之溶解度爲更優異之事實。 ‘ 化合物（I)的酸鹽（鹽酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、乙烷磺酸 鹽、溴化氫酸鹽等），雖能直接單獨配藥，惟通常作爲各 種醫藥組成物而提供爲宜。又，此等醫藥組成物，係可使 用於包括人體之哺乳動物者。 本發明之醫藥組成物，可作爲活性成分而將化合物（I) 的酸鹽（鹽酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、溴化氫酸鹽 等）按單獨’或作爲與任意的其他治療之用的有效成分之 混合物而含有。又，此等醫藥組成物，可由將活性成分與 藥學上所容許之一種或以上的載體（例如，稀釋劑、溶劑 、賦形劑（excipient)等）一起混合，並依製劑學的技術領域 中所周知之任意方法而製造。 -19- 201211036 給藥過程（dose path)而言，使用治療時最爲有效者爲 宜，可例舉：口服、或例如，靜脈內等的非口服。 給藥形態而言，可例舉：錠劑（tablet)、注射劑等。 適合於口服給藥之例如錠劑等，可使用如乳糖等的賦 形劑，如澱粉等的崩解劑（disintegrator)、如硬脂酸鎂等 的光澤劑（glazing agent)，如羥基丙基纖維素等的黏結劑 (binder)等而製造。 適合於非口服給藥之例如注射劑等，則可使用鹽溶液 ，葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合液等的稀釋劑或 溶劑等而製造。 化合物（I)的酸鹽（鹽酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、乙烷磺酸 鹽、溴化氫酸鹽等）的給藥量及給藥次數，係因給藥形態 、患者（patient)的年齡、體重、應治療之症狀的性質或者 病重性（grave degree)等而有所不同，惟通常在口服之情形 ，係對每1個成人（adult)，按0.01至lOOOmg，較佳爲 0.05至100mg的範圍，每日給藥1次或數次。在靜脈內給 藥等的非口服給藥之情形，則對每1個成人，將0.001至 lOOOmg，較佳爲0.01至lOOmg，每日給藥1次或數次。 然而，關於給藥量及給藥次數，則依前述的各種條件而力口 以變動。 以下，藉由實施例及參考例而將本發明內容更具體方 式加以說明，惟本發明的範圍並不因此等實施例等而有戶斤 限制。 -20- 201211036 參考例1 (E)-N-{2-[2-(lH-D引卩坐-3-基）乙嫌基]-5-[4-(第三丁氧基羰 基）哌嗪-1-基甲基]苯基}-3 -甲基噻吩-2-羧基醯胺·鹽酸鹽 (化合物5) [化2]
上述式中，-Boc表示第三丁氧羰基（-COC(CH3h)。 <過程1> 將W02006/080450的實施例1〇8中所得之（E)_n.{5_ 羥基甲基-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}_3_甲基噻吩_ 2-羧基醯胺（化合物4，1.8g’ 4,6毫莫耳溶解於N，N_二甲 基甲醯胺（18ml)，並添加甲碌醯氯（〇_68ml，8.8毫莫耳）後 在室溫下攪拌4小時。反應終了後，添加四氫呋喃（9〇ml) ，並使用飽和碳酸氫鈉水溶液（l8ml)及飽和食鹽水（18ml) 以洗滌有機層。將有機層加以減壓濃縮（vaccum evaporation)後，製得粗（Ε)-Ν·{5_ 氯甲基 _2_[2·(1Η_ 吲唑-3_ 基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩羧基醯胺（26g)。 <過程2> -21 - 201211036 於過程1所得之粗（E)-N-{5-氯甲基-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺（2.6g)中添加 N，N-二甲基乙醯胺（18ml)，N，N-二異丙基乙基胺（0.79ml， 4.4毫莫耳），以及1-(第三丁氧羰基）哌嗪（1.2g，6.6毫莫 耳），在8 0 °C下進行加熱回流2小時。反應終了後，冷卻 至室溫，並添加水（90ml)後，實施醋酸乙酯萃取 2次 (3 6ml)。在將有機層使用飽和食鹽水（l〇ml)加以洗滌後， 利用無水硫酸鈉加以乾燥，並減壓濃縮。於所得之殘渣 中添加乙醇（72ml)並冷卻爲4°C後，添加濃鹽酸（1.5ml)並 攪拌2.5小時。將過濾後所得之固體加以乾燥，製得標題 化合物 5(2.1g，77%)。 j-NMR(氫原子核磁共振）（DMSO(二甲基亞颯）-d6) 5 1.42(s，9H)，2.50(s，3H)，2.94-3.47(m，6H)，4.06(m， 2H)，4.3 8 (brs > 2H) ’ 7.07-7.14(m，2H)，7.39(t，J = 7.5 H z ，1 H)，7 · 5 0 - 7 · 7 0 (m，6 H)，8.03 - 8 · 0 8 (m，2 H)，1 〇 . 〇 (br， 1H)，1 3.2(br，1 H)。 ESI-MS(m/z) ； 55 8 [M + H] + 參考例2 (E)-N-{2-[2-(1 H-吲唑-3-基）乙烯基]-5-(哌嗪-1-基甲基）苯 基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺（化合物6) -22- 201211036 [化3]
上述式中，-Boc，表示第三丁氧羰基（-COC(CH3)3)。 將參考例1中所得之化合物5(4.〇g，6.7毫莫耳）加入 於甲醇（〇 . 1 6公升）、水（3 2 m 1)、以及濃鹽酸（8 m 1)的混合液 中，在7 0 °C下攪拌1 .5小時。將反應溶液冷卻至4 °C止， 並緩慢添加4 0莫耳/公升氫氧化鈉水溶液（2 6 m 1)而作成 pH 1 1後，在減壓下餾除甲醇，添加乙醇（40ml)，並滴下 水（40ml)。將過濾所得之固體加以減壓乾燥（vacuume drying)，製得標題化合物6(3_lg ’定量方式）。 1 H-NMR(DMSO-d6) δ 2.32(br > 4H)，2 · 5 0 ( s，3 Η)，2 · 6 8-2.72(m，4H)，3.45(s，2H) ’ 7.05-7.09(m，2H)，7.24-7.39(m，3H)，7.47(d，J=l6.6Hz ’ 1H)，7.53(d，J = 9.0Hz ，1H)，7.60(d，J=1 6.6Hz，1H)，7.69(d，J = 5.0Hz，1H) ，7.89(d，J = 8.1Hz， 1H)， 8.00(d，J = 7.6Hz， 1H)， 9.85(br，1H)，13.2(br，1H)。 參考例3 (E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-lH-吲唑-3-基]乙烯基}苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺（化合物（I))的 合成（化合物（I)乙醇結晶化試料） -23- 201211036 [化4]
於參考例2中所得之（Ε)_Ν·{2_[2_(1Η_吲唑_3_基）乙烯 基]-5-(哌曉-1-基甲基）苯基卜3_甲基噻吩-2羧基醯胺（化合 物6’ 500mg’ 1.09毫莫耳）的Ν，Ν_二甲基乙醯胺（1〇1111)溶 液中添加氯化乙醯氧乙醯基（〇141ml，1.31毫莫耳，1.1 虽量）並攪拌30分鐘。添加水（6〇mi)及飽和碳酸氫鈉水溶 液（80ml) ’並藉由醋酸乙酯（1〇〇ml)而加以萃取，使用飽和 食鹽水（1 00ml)加以洗滌有機層後，利用無水硫酸鈉加以 乾燥。
於經減壓濃縮（vacuum evaporation)所得之殘澄（化合 物（I)粗成物）中添加甲醇（5.0ml)、水（1.0ml)、以及碳酸鉀 (75mg，0.501毫莫耳）後，攪拌1小時。添加水（5ιηΐ)後， 添加乙醇（1 .0ml)，再滴下水（1〇ml) »將混合液加熱爲40°C 後’冷卻至4 °C並攪拌1.小時後加以過濾，作成白色固體 而製得化合物（I)[化合物（I)乙醇結晶化試料](5 3 5mg，95%) 〇 'H-NMRCDMSO-de) <5 2.40(br > 4H) > 2.51(s > 3H) > 3.49(br ，4H)，3.54(s，2H)，4.07(d，J = 5.1Hz，2H)，4.54(t， J = 5.1Hz，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.27-7.3 9(m，3H)， -24- 201211036 7.48(d，J=16.7Hz，1H) ，7.51-7.58(m ， 1H)，7.6l(d， J=16.7Hz，1H)，7.70(d > J = 5.0 H z ' 1 H ) > 7.91(d，J = 7_9H ，1H)，8.0 0 (d，J = 8 · 6 Hz ，1H)，9.87(br ’ 1H)，.13.1(br， 1H)。 實施例1 (E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1h_ 吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺.鹽酸鹽 化合物（I)的鹽酸鹽） 於參考例3中所得之化合物（1)(10Omg，0.194毫莫耳） 添加乙醇3ml並加熱爲65 °C，對所得懸浮液添加鹽酸1.〇 莫耳/公升乙醇溶液430μΙ^(0.427毫莫耳）。將所得溶液冷 卻爲室溫，經攪拌一夜後再於冷藏庫內繼續攪拌2小時以 上。將過濾所得之結晶，在減壓下50°C下乾燥，製得化合 物（I)的鹽酸鹽（92mg，收率85.9%)。 】H NMR(DMSO-d6) <5 (ppm) ： 2.50(s，3H)，2.8 0 - 4.5 0 (1 2 Η) ，7.06(d，J = 5.0Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.37(m，1H), 7.53-7.68(m，5H)，7.71(d，J = 5.〇Hz，1H)，8.03(d， J = 6.3Hz，1H)，8.05(d，J = 6.1Hz，1H)，l〇.〇2(s，1H)， 11.17(brs，1H)，13.24(brs，1H)。 元素分析：計算値作爲C28H3()C1N503S計：C，60.91 ; H 5 · 4 8 ; N 1 2 · 6 9。實測値·· c，6 0.6 4 ; Η，5.4 2 ; N，1 2.4 4 -25- 201211036 [實施例2] (E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-丨_基甲基；|_2-[2_(1h_^ 唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2_羧基醯胺.p_甲苯磺 酸鹽（化合物（I)的P-甲苯磺酸鹽） 於參考例3中所得之化合物（i)(i〇〇mg，0194毫莫耳） 添加乙醇3ml並加熱爲65t，對所得懸浮液添加p_甲苯 磺酸1.0莫耳/公升乙醇溶液430μί(0·427毫莫耳）。將所 得溶液冷卻爲室溫’經搜拌一夜後再於冷藏庫內繼續攪拌 2小時以上。將過濾所得之結晶，在減壓下5 (TC下乾燥， 製得化合物（I)的Ρ·甲苯磺酸鹽（l〇4mg，收率77.9%)。· 1 Η N M R (D M S ◦ - d 6) (5 (p p m) : 2 · 2 1 (s，3 Η)，2.4 4 (s，3 Η )， 2.80-4.5 0( 1 2Η) ’ 6.95-7.10(m，4Η)，7.29-7.63(m，8Η)， 7.66(d ’ J = 5.0Hz，1Η) ’ 7.95-8_〇5(m，2Η)，9.80(brs， 1H)，9.95(s，1H)，13.17(brs，1H); 兀素分析：計算値作爲c35H37N5〇6S2計：C，61.12; Η 5.42: Ν 10.18。實測値：C，60.91 ; Η，5.30; Ν，1〇 16 參考例4 (Ε)-Ν-{5-[4-(2-經基乙醯基）哌嗪-ΐ_基甲基]_2_[2-(ιη-[]引 唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2 _羧基醯胺•乙烷磺酸 鹽（化合物（I)的乙烷磺酸鹽） 於參考例3中所得之化合物（i)(1〇〇mg，〇194毫莫耳） 添加乙醇3mi並加熱爲65°c ’對所得懸浮液添加乙烷礦 -26- 201211036 酸1.0莫耳/公升乙醇溶液430μΜ〇_427毫莫耳）。將所得 溶液冷卻爲室溫，經攪拌一夜後再於冷藏庫內繼續攪拌2 小時以上。將過濾所得之結晶，在減壓下下乾燥’製 得化合物⑴的乙烷磺酸鹽（81mg，收率66.7%)° lK NMR(DMSO-de) δ (ppm) ： 1.06(t > J = 7.3Hz > 3H) > 2.39(q，J = 7.3Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.8〇-4.50(12H)， 7.07(d，J = 5.0Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.37(m ’ 1H) ’ 7.45(d，J = 8.1Hz，1H)，7.54-7.69(m，4H)，7.72(d ’ J = 5.0Hz，1H)，8.00-8_10(m，2H)，9.94(brs ’ 1H) ’ 10.01(s，1 Η)，1 3.23(brs，1H); 元素分析：計算値作爲C3GH35N506S2 2.4H20計：C ’ 53.86; Η 6.00; N 10.47。實測値：C，53.87; Η，5·82; Ν， 1 0.39。 參考例5 (Ε)-Ν-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲 唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩_2·羧基醯胺•溴化氫酸 鹽（化合物（I)的溴化氫酸鹽） 於參考例3中所得之化合物（I)(150mg，0.291毫莫耳） 添加乙醇5ml並加熱爲70t，對所得懸浮液添加溴化氫 酸1.0莫耳/公升乙醇溶液640μ1(0·640毫莫耳）。將所得溶 液冷卻爲室溫，經攪拌一夜後再於冷藏庫內繼續攪拌2小 時以上。將過濾所得之結晶，在減壓下50°C下乾燥，製得 化合物（I)的乙烷磺酸鹽（151 mg，收率87.0%)。 -27- 201211036 !H NMR(DMSO-d6) δ (ppm) ： 2.50(s > 3H) - 2.8 0 - 4.5 0 ( 1 2 H) ，7.07(d ’ J = 5.0Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.37(m，1H)， 7.49(d ’ J = 8.1Hz，1H)，7.54-7.69(m，4H)，7.72(d， J = 5.0Hz ’ 1H)，8.00-8_10(m，2H)， 10.02(s，2H)， 13.23(brs，1H)。 元素分析：計算値作爲C28H3GBrN503S計：C，56.3 8 ; Η 5.07; Ν 11.74。實測値：C，56.27; Η，4.96; Ν，11.55。 [實施例3] 製藥例（藥片） 依常法，調製由下列組成所成之藥片。混合化合物（I) 的鹽酸鹽40g，乳糖286.8g以及馬鈴薯澱粉60g，對此添 加羥基丙基纖維素的1 0%水溶液1 20g。依常法將所得混合 物進行混練，製粒並使其乾燥後，整粒並作爲壓片劑用顆 粒。對此添加硬脂酸鎂1 .2g並混合，使用具有直徑8mm 的鎚桿之壓藥片劑機（菊水社製RT-1 5型）進行壓片劑，製 得藥片（每1藥片中含有活性成分2〇mg)。 配方 化合物（I)的鹽酸鹽 20 1 mg 乳糖 143 .4 mg 馬鈴薯澱粉 30 1 mg 羥基丙基纖維素 6 m g 硬脂酸鎂 0.6 mg 200 mg -28- 201211036 [實施例4] 製藥劑（藥片） 準照實施例3，製得由下列組成所成之藥片。 配方 化合物（I)的P-甲苯磺酸鹽 2 0 mg 乳糖 143.4 m 馬鈴薯澱粉 3 0 m g 羥基丙基纖維素 6 mg 硬脂酸鎂 0.6 mg 200 mg [產業上之利用可能性] 如採用本發明，則可提供爲癌症等異常的細胞增殖的 治療上有用的（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺 的酸鹽。 【圖式簡單說明】 第1圖表示化合物（I)乙醇結晶化試料的吸濕性。橫軸 表示相對濕度（Relative humidity、％)、縱軸表示重量變化 (Weight change' %)。♦表示吸附過程（adsorption，將相 對濕度從〇%至90%止按每1 0%加以上升）中之重量變化， 表示脫附過程（desorption，將相對濕度從90%至〇%止 按每1 0%加以降低）中之重量變化。 -29- 201211036 第2圖表示化合物（I)的鹽酸鹽的吸濕性。橫軸表示相 對濕度（Relative humidity、％)、縱軸表不重量變化（Weight change、％)。♦表示吸附過程（adsorption，將相對濕度從 0 %至9 0 %止按每1 0 %加以上升）中之重量變化，表示脫 附過程（desorption，將相對濕度從90%至0%止按每10%加 以降低）中之重量變化。 第3圖表示化合物（I)的P-甲苯磺酸鹽的吸濕性。橫 軸表示相對濕度（Relative humidity、％)、縱軸表示重量變 化（Weight change、％)。♦表不吸附過程（adsorption，將 相對濕度從0%至90%止按每10%加以上升）中之重量變化 ，表示脫附過程（desorption ’將相對濕度從90%至0% 止按每1 0 %加以降低）中之重量變化。 第4圖表示化合物（I)的乙院擴酸鹽的吸濕性。橫軸表 示相對濕度（Relative humidity、％)、縱軸表不重量變化（Weight change、％)。♦表示吸附過程（adsorption，從相對濕度 〇 %至9 0 %止按每1 0 %上升）中之重量變化，表示脫附過 程（desorption，將相對濕度從90%至0%止按每10%降低） 中之重量變化。 第5圖表示化合物（I)的溴化氫酸鹽的吸濕性。橫軸表 示相對濕度（Relative humidity、％)、縱軸表不重量變化（Weight change、％)。♦表示吸附過程（adsorption，從相對濕度 〇 %至9 0 %止按每1 0 %上升）中之重量變化，表示脫附過 程（desorption，將相對濕度從90%至0%止按每10%降低） 中之重量變化。 -30-
Claims (1)
- 201211036 七、申請專利範圍： 1·—種（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-丨_基甲基]-2-[2-(1Η -吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3 -甲基噻吩-2-羧基醯胺的 酸鹽，其特徵爲：選自（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪- 1- 基甲基]-2-[2-(l H'-卩引哩-3-基）乙嫌基]苯基}_3 -甲基噻吩_ 2- 羧基醯胺的P-甲苯磺酸鹽及（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基） 哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基 噻吩-2-羧基醯胺的鹽酸鹽。 2.—種（E)-N-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1_基甲基]_2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的 p-甲苯磺酸鹽。 3 · 一種（E)-N-{5-[4-(2-經基乙釀基）峨嗦-1-基甲基]·2· [2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的 鹽酸鹽。 4.—種含有爲癌症治療有效量之選自（Ε)-Ν-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基）乙烯基] 苯基}-3 -甲基噻吩-2-羧基醯胺的ρ -甲苯磺酸鹽及（ε)-Ν-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲唑-3-基） 乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩-2-羧基醯胺的鹽酸鹽之至少一 種（Ε)-Ν-{5-[4-(2-羥基乙醯基）哌嗪-1-基甲基]-2-[2-(1Η-吲 唑-3-基）乙烯基]苯基}-3-甲基噻吩_2_羧基醯胺的酸鹽，以 及藥學上所容許之載體之醫藥組成物。 -31 -
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