TW201206431A - Association of xanthine oxidase inhibitors and metformin and use thereof - Google Patents

Description

201206431 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於活性成分之締合，亦即黃嘌呤 制劑與雙胍衍生物、較佳甲福明 合 ％抑 〇 3 5袭寺活十生士 分之醫藥組成物，其係用於人類或獸醫學 其製備方法。 处埋’及 該等締合及該等組成物證明尤其有效地治療 糖症，或與高尿酸血症或在新陳代謝症 = 之其他病症關制Μ糖症。 下 【先前技術】 痛風為-種致無效性慢性病，其特徵為高尿酸 ^酸：鈉晶體沈積於多個組❹，主要為關節層面及；： 。同尿酸血症及痛風通常與諸如高 症及作為新陳代謝症候群之一 ：膽，血 佇、办胺含 J x、他要素，如肥胖 4糖症、低舰含量及高度三 旦 其他心臟血管風險因子關聯。 -日3里之 此始終需要新賴治療方法以更佳管理、广 常相關之病變的慢性療法。 更佳吕理痛風及其通 文獻甲所熟知之黃嘌呤氧化 來，市場上已出現其他黃嗓 ㈣^醇。近年 索坦（febUX〇stat)特別重要。 丨，其中，非布 非布素坦為黃^氧化酶之 ▲、 劑，其在臨床研&巾 _不、選擇性抑制 尿酸血症。中已顯示與別匈相比會更有效減輕高 201206431 非布索坦為具有式（i)之嗔唾衍生物，其屬於黃嘌呤 氧化轉抑制劑類，且最初描述於EP5 13 3 79中。

(I) 在EP 1020454中，亦描述非布索坦之多晶型物及獲得 其之方法。 除將其用作抗高尿酸血症藥劑且用於治療痛風之外， 亦提及非布索坦在其他病變中之潛在用途。 在W02004060489中，描述黃嘌呤氧化酶抑制劑之用 途，其係用於增加CHF (慢性心臟衰竭）患者之心肌收縮 力。 在W02007062028中，使用非布索坦降低QT間期延長 之患者及與其關聯之病變中之該間期。 在W02008064015中，指示使用黃嘌呤氧化酶、尤其 非布索坦以保護腎臟功能。 在W02007019153中，主張較佳使用—些黃嘌呤氧化 酶抑制劑 '尤其非布索坦來治療特徵為心縮壓介^

mmHg至139 mmHg且心舒壓介於80 mmHg至89 mmH 高血壓症前期；此處，似乎亦指示黃嘌 7乳化酶抑制劑用 於治療更明顯之高血壓症，但是所獲得之έ士里， 〜、、。呆似乎不等 於已知之抗高血壓藥劑之結果。 ° 高血糖症已成功地用屬於不同治療類 〇 J之右干藥物進 201206431 行治療。其中，必定認為甲福明（一種已用於2型糖尿病 療法中近乎5 0年之雙胍衍生物）極其重要。 曱福明藉由降低葡萄糖之肝臟產生及增強肌肉及脂肪 層面之胰島素作用來降低血糖。立即釋放調配物一般每天 投予一次或兩次’而延期釋放調配物每天投予一次。

Butturini，U.等人，ciinica Terapeutica (1976), 77 (6)， 5 2 9 - 5 4 1顯示在患有原發性高尿酸血症之個體中，用別α票醇 及甲福明治療可逐漸改良烴應用以及脂質代謝。 【發明内容】 本發明係基於本發明者之意外發現， 抑制劑、尤其非布索坦或其醫藥學上可接受之二= 型物與雙胍衍生物、較佳甲福明或其醫藥學上可接受之鹽 的締合展現治療高血糖症之協同治療作用。實際上本▲兒 明十所料之實驗數據表明由兩種活性；、分（acti^ 之締合產生之治療作用大於由相同劑量之各活性 成刀早獨投予所產生之治療作用的總和。 本發明之第一目的為以下活性成分之締合·· a) 黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦 之鹽或其多晶型物；及 、醫樂干上可接受 b) 甲福明或其醫藥學上可接受之鹽， 其係用於人類或獸醫學治療性處理。 本發g之第二目的為一種醫藥組成 混合物作為活性成分： ，其包含以下之 a)黃嗓吟氧化酶抑制劑非布索 尺八诱樂學上可接受 201206431 之鹽或其多晶型物； b)曱福明或其醫藥學上可接受之鹽 一或多種醫藥學上可接受 7 体經知m 又之賦形劑及/或添加劑及/或 稀釋劑，其係用於人類或獸醫學治療性處理。 方去本目的為—種根據本說明之組成物之製備 方法，其中該活性混合物包含： a) 黃嘌呤氧化酶抑制劑非 之鹽或其多晶型物；_布索坦’或其醫藥學上可接受 b) 曱福明或其醫藥學上可接受之鹽， 與一或多種常見醫藥學卜 '、干上了接受之賦形劑及/或添加 一起調配成適合劑量單元。 ~ 相對於先前技術之狀、，ff , 〇 况’本發明需要與使用單獨甲福 明或單獨黃嘌呤氧化酶抑flj冑j & _、B| 利劑所嬈測到相比抗高血糖活性 大之優，點&外’另-優勢為相對於單一療法治 減少量之曱福明治療高血糖症中可能獲得顯著之作用、在用 【實施方式】 本發明係關於以下活性成分之締合： a) 黃料氧化酶抑制劑非布索坦，或其醫藥學上 之鹽或其多晶型物；及 & b) 曱福明或其醫藥學上可接受之鹽， 其係用於人類或獸醫學治療性處理。 本說明中之「締合（associati〇n)」意謂活性成分之綠人 其呈由該等活性成分構成之物理混合物於單一劑量單 之形式與各活性成分之劑量單元物理分開，但意欲：：中 1千投 201206431 - 予之形式。在兩種情況下，締合必須確保相對於以單—療 法獲得之作用，獲自個別活性成分之治療作用具有協同作 用。 根據本發明，該締合之非嘌呤黃嘌呤氧化酶抑制劑較 佳為非布索坦（具有式（1)之噻唑衍生物）或其醫藥學上 可接受之鹽或其多晶型物。 黃嘌呤氧化酶抑制劑且尤其非布索坦之醫藥學上可接 受之鹽包括（但不限於）鹼金屬及鹼土金屬之陽離子，諸 如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁鹽，或與四級銨及胺之陽離子 之無f衍生物，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、曱基銨、 二甲基銨、三甲基銨，或衍生自諸如乙二胺、乙醇胺、二 乙醇胺、哌畊、緩血酸胺、離胺酸、精胺酸及其類似物之 有機胺之加成。 ,非布索坦之多晶型物包括（但不限於）歐洲專利 EP1020454中所述之形式。 非布索坦、其鹽或其多晶型物可根據已知技術，例如 EP5 13379中所述之方法獲得或製備。 在一些多晶型物之情況下，可提及歐洲專利Ερι〇2〇454 中所揭示之多晶型物。 締合之第一 /舌丨生成分為雙胍衍生物，亦即甲福明。在 分子中具有鹼官忐基之甲福明之醫藥學上可接受之鹽包括 (但不限於）形式上自用選自以下之無機酸或有機酸處理 衍生之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、碳酸，或有機酸， 諸如乙酸、苯碩酸（笨磺酸鹽）、甲烷磺酸、順丁烯二酸、 201206431 丙二酸、琥珀酸、天冬胺酸、麩胺酸。 在一較佳具體實例中，醫藥學上可 鹽酸鹽。 筏-之鹽為甲福明 在本發明之締合中，使雙胍衍生物甲福明或其醫藥學 上可接受之鹽與黃嗓吟氧化酶抑制劑非布索坦或其醫藥學 上可接党之鹽或其多晶型物以包含於〇.4與“Ο之間或2與 40之間的甲福明/非布索坦重量比締合。 、 舉例而言，可將以下以公克/單次劑量表示之量締合： 包含於10 mg與200 mg之間或更佳25 mg與⑽叫之間 的量之非布索坦與包含於100叫與15〇〇叫之間，例如25〇 與100 mg之間的量之甲福明締合。 在締合面對一種具有酸官能基且另_種具有㈣能基 f兩種化合物之物理混合物作為活性成分之情況下，亦可 月巨按混合物中在方 > 欠B丨i ^ 里的比例在兩種化合物之間形成 内鹽。 本發明之另-具體實例係關於醫藥組成物，其包含以 下之混合物作為活性成分： &)黃嗓吟氧化酶抑制劑非布索坦，或其醫藥學上可接受 之鹽或其多晶型物； b)甲福明或其醫藥學上可接受之鹽，及 或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或添加劑及/或 稀釋劑’其係用於人類或獸醫學治療性處理。 根據本發明之醫藥組成物可視所選投予途徑而定以多 種方式》周配。根據本發明之特定具體實例，該醫藥組成物 8 201206431 適用於固體形式之經口 '' 奴卞，且可包括諸如膠囊、錠劑、 丸劑、散劑及顆粒齋丨之报+ 式。在此等固體形式中，兩種活 性成分黃嗓呤氧化酶抑制劑及甲福明可與—或多種醫藥學 Ρ f月性賦形劑混合。該等賦形劑可選自技術現狀 中通$已知之賦形劍，日今 ^ 且包括（但不限於）：a)載劑’諸如 檸1檬酸納及嶙酸蘇.h & ^ ，）真充刎，诸如殿粉、乳糖、微晶纖維 素薦糖_萄糖、甘露糖醇及膠態二氧化石夕；〇)濕潤劑， 諸如丙一％ ’ d)崩解劑，諸如海藻酸鹽、碳酸鈣、澱粉、澱 粉衍生物、纖維素衍生物及聚乙烯料咬嗣、石夕酸鹽及碳 酸納；6)黏合劑’諸如敌甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚 乙烯料㈣、蔗糖、纖維素之聚合物衍生物、殿粉衍生 物；。阻滞劑’諸如石蠟、纖維素聚合物、脂肪酸醋；以吸 促進齊J豸如四級敍化合物；h)潤濕劑及界面活性劑，諸 如叙蠘醇及單硬脂酸甘油s| ; i)吸附劑，諸如膨潤土及高屬 土； k)潤滑劑，諸如滑石，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、 月桂基硫酸鈉、硬脂醢反丁烯二酸鈉；】）滑動劑，諸如滑石、 膠態二氧化矽。 若所選組成物構成明膠膠囊之填充物，則賦形劑包括 (但不限於）以下類型之化合物··乳糖、高分子量聚乙二 醇及其類似物》 諸如錠劑、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可用腸溶、 胃溶塗層或技術現狀中熟知之其他類型塗層塗佈。其可含 有消光劑且可屬於使活性成分僅或較佳在腸之某些部分中 視情況以延遲方式釋放之類型。能夠允許該延遲使用之物 9 201206431 質包括（但不限於）聚合物及躐。 適於經口投予之液體形式為乳液、溶液、已製備或臨 用方製備之懸浮液、糖漿及酏劑。適於呈用於口服使用之 液體形式之根據本發明調配物的賦形劑包括（但不限於） 此項技術中通常所用之稀釋劑，諸如水或其他溶劑、溶解 及乳化劑，選自乙醇、多元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二 醇及脫水山梨糖醇酯。此等調配物亦可含有選自技術現狀 中熟知之甜味劑及芳香劑的甜味劑及芳香劑。 適於醫藥學上可接受之非經腸注射劑之組成物可包含 無菌水溶液、無菌分散液'懸浮液或乳液或於可注射溶液 或分散液中復原之散劑；適於其之賦形劑之實例包括（但 不限於）選自以下之水性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或 媒劑：水、乙醇、聚油（P〇ly〇U )(；丙二醇或聚乙二醇、丙 三醇及其類似物）、多元醇、異丙醇、乙酸乙酯、苯曱醇' 苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲醯胺、植物 油（尤其橄欖油、棉籽油、花生油、玉米油、小麥胚芽油、 橄欖油、蓖麻油、芝麻油）、有機酯（諸如油酸乙酯）或其 類似物。 此等組成物亦可含有選自以下（但非獨占地）之抗細 菌或抗真菌型防腐劑：對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、 山梨酸及其類似物。亦可適用的是包括等張劑，例如糖、 氣化鈉或其類似物。此外，具有延遲吸收之醫藥形式可由 諸如例如（但非獨占地）單硬脂酸鋁及明膠之試劑得到。 懸浮液除活性成分（黃嘌呤氧化酶抑制劑及甲福明） 10 201206431 之外亦可含有懸浮劑’諸如例如（但非獨占地）乙氧基化 異硬脂醇、聚乙稀山梨糖醇及脫水山梨糖醇醋、微晶纖維 素、氫氧化鋁、膨潤土、海藻酸鹽及通常纖維素衍生物或 其類似物。 可由諸如卵磷脂之塗層材料，藉由在分散液中維持適 當粒子尺寸或借助於界面活性劑之使用來維持合適流動 性。 亦可藉由技術現狀中熟知之技術及產品來製備緩慢釋 放型調配物。 本發明之醫藥締合及組成物極其有效地預防性以及治 療性處理人類及動物之高血糖症。

尿醪血症關聯之高血糖症。

之多種表 現形式之臨床病狀。 別或組

叙條件、病變或病症之性質

因此，如熟習此項 定病狀（例如單獨 劑量可視患者之年齡及一 及嚴重性以及投 技術者所熟知， 201206431 咼血糖症或與高尿酸血症關聯之高血糖症）、待治療之病狀 之嚴重程度、特定患者之年齡' 體重及一般身體條件以及 患者服用之其他藥物。此外，顯然需要時可根據所治療患 者之反應及/或根據開出本發明化合物處方之醫師之評估來 降低或提高該有效量。 典型地’以固體形式口服使用之組成物可含有介於10 毫克/單次劑量至200毫克/單次劑量，且較佳介於25毫克/ 單-人劑里至120毫克/單次劑量之量的黃嘌呤氧化酶抑制 劑、特定言之非布索坦，且含有介於丨〇〇毫克/單次劑量至 1500毫克/單次劑量，較佳介於25〇毫克/單次劑量至 毫克/單次劑量之量的甲福明、較佳曱福明鹽酸鹽。 本說明中之術語「劑量單元」意謂用於單次投予之單 元調配物，例如錠劑、膠囊等。 「單位劑量」意謂用於單次投予之活性成分之量。 可根據此領域中已知之技術，使用先前製備之活性成 分之締合且在組成物製備期間直接混合個別化合物來製備 本發明之醫藥混合物及組成物。 尤其，活性成分之締合可藉由以下步驟獲得：以包含 於〇_4與150之間或2與40之間的重量比混合甲福明或： 醫藥學上可接受之鹽與黃嗓呤氧化酶抑制劑非布索坦或： 醫藥學上可接受之鹽或其多晶型物。 、 對於本文所述之醫藥組成物之製備，將活性成分之日 合物與-或多種醫藥學上可接受之賦形劑及添加劑:: 配成適合劑量單元。 ° 12 201206431 測試 下文中報導表明根據本發明之締合之活性的測試。 1.生物活性量測 在重量為24〇至260 g之韋斯大鼠（wistar rat ) (Harlan-Laboratories，Udine，Italy)中評估單獨曱福明或 甲福明與非布索坦締合之降血糖活性。為誘發糖尿病，藉 由單一腹膜内注射溶解於檸檬酸鹽緩衝液（ρΗ 4 5 )中之鏈 佐菌素（streptozotocin，STZ , 65 mg/kg )來處理動物。對 照組接收等體積之擰檬酸鹽緩衝液。用市售裝置（Gluc〇card G-meter’ Menarini Diagnostics )測定空腹血糖含量。自尾部 靜脈收集血液。在用STZ處理+4週時’量測到空腹血糖顯 著增加，由對照組中之4·17±0.45 mmol/1 ( 75 mg/dl )增至 糖尿病性大鼠中之11.57 + 0.70 mmol/l( 208 m/dl)’增加180% (η = 5 )。在連續兩週中維持此等值。 執仃兩個投予方案，急性投予方案與慢性投予方案， 歷時兩週。 急性模型：在5小時觀測中劑量為1〇〇 mg/kg (經口） 之甲福明未顯著改變高血糖曲線，而在300 mg/kg (經口） 之劑里下在投予之後2小時至5小時期間降低7()%高丘糖含 量。單次劑量為5 mg/kg (經口）之非布索坦未顯示對高血 糖症之正面作用，而與甲福明（1〇〇mg/kg，經口）共同投予 可產生可與30〇mg/kg(經口）之甲福明相比之降血壓作用。 慢性模型：每天單獨或締合經口投予非布索坦及/或甲 福明一：欠，歷日夺2週，其中非布索坦之劑量為5叫~且甲 13 201206431 福明為1〇〇mg/kg。在第—及第二週結束時量測血糖 含量。在2週觀測中非布索坦未顯著改變高血糖值，而劑 量為300 mg/kg (經〇)之甲福明在第—週處理結束時已顯 不血糖之協調降低，在第二週中亦繼續降低。在非布索坦 之曰劑量為經口 5 mg/kg且曱福明之曰劑量為經口 1〇〇 mg/kg下，非布索坦與甲福明之組合投予對於降低高血糖含 量產生最大效果，該結果可與由經口 3〇〇mg/kg甲福明獲得 之結果相比》 由兩種實驗方案獲得之結果證實令人驚奇之協同效 應，此暗示兩種化合物具有可對高血糖症產生正面作用之 有利且出乎意料之相互作用，從而降低甲福明之有效劑量。 在治療含量下，此觀測對糖尿病控制可產生引起關注 之影響。 ⑧ 實施例1 (在立即釋放型曱福明之情況下） 用於經口投予之錠劑，其含有： 非布索坦 120 mg 曱福明鹽酸鹽 1000 mg 聚乙二醇4000 24.7 mg 乳糖 40 mg 微晶纖維素 4.8 mg 膠態二氧化矽 0.5 mg 交聯叛曱纖維素納（崩解劑） 1 0 mg 硬脂酸鎂（潤滑劑） 0.8 mg 氧化鐵黃 1.0 mg 14 201206431 - 氧化鐵紅 實施例2 (在立即釋放型曱福 用於經口投予之錠劑，其含有 非布索坦 曱福明鹽酸鹽 聚乙二醇4000 乳糖 微晶纖維素 膠態二氧化矽 交聯羧曱纖維素鈉（崩解劑） 硬脂酸鎂（潤滑劑） 氧化鐵黃 氧化鐵紅 實施例3 (在立即釋放型甲福 用於經口投予之錠劑，其含有 非布索坦 曱福明鹽酸鹽 聚乙二醇4000 乳糖 微晶纖維素 膠態二氧化矽 交聯羧曱纖維素鈉（崩解劑） 硬脂酸鎂（潤滑劑） 氧化鐵黃 1.0 mg 之情況下） 80 mg 85 0 mg 24.7 mg 60 mg 7.2 mg 0.5 mg 1 0 mg 0.8 mg 1.0 mg 1.0 mg 之情況下） 40 mg 500 mg 24.7 mg 80 mg 9.6 mg 0.5 mg 1 0 mg 0.8 mg 1.0 mg 15 201206431 氧化鐵紅 1.0 mg 實施例4 (在延期釋放型曱福明之情況下） 用於經口投予之錠劑，其含有： 非布索坦 120 mg 甲福明鹽酸鹽 750 mg 聚乙二醇 4000 24.7 mg 乳糖 6 0 m g 微晶纖維素 7.2 mg 膠態二氧化石夕 0.5 mg 交聯緩曱纖維素納（崩解劑） 1 0 m g 硬脂酸鎂（潤滑劑）. 0.8 mg 氧化鐵黃 1.0 mg 氧化鐵紅 1.0 m g 實施例5 (在延期釋放型曱福明之情況下） 用於經口投予之錠劑，其含有： 非布索坦 80 mg 甲福明鹽酸鹽 500 mg 聚乙二醇 4000 24.7 mg 乳糖· 80 mg 微晶纖維素 9.6 m g 膠態二氧化矽 0.5 mg 交聯叛曱纖維素納（崩解劑） 1 0 mg 硬脂酸鎂（潤滑劑） 0.8 mg 氧化鐵黃 1 · 0 m g 16 201206431 氧化鐵紅 1.0 mg 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 17

Claims (1)

1. 201206431 七、申請專利範圍： 1. 一種以下活性成分之締合， a) 黃嗓吟氧化酶抑制劑（非布索坦（febuxQsta〇)，或 其醫藥學上可接受之鹽或其多晶型物；及 b) 曱福明或其.醫藥學上可接受之脑， 其係用於人類或獸醫學治療性處理。 2. 如申請專利範圍第μ之締合，其中該活性成分㈨與 該活性成分⑷以包含於〇.4肖m之間的（b)/⑷重量 比締合。 其中該重量比包含於 3. 如申請專利範圍第2項之締合 2與40之間。 其中該曱福明為甲福 4. 如申請專利範圍第1項之締合 明鹽酸鹽。 其中該活性成分（b)與 5. 如申請專利範圍第4項之締合 該活性成分（a)以包含於2與4〇之間的（b)/(a)重量 合。 請專利範圍第i項至第5項中任—項之締合，其 係用於治療性處理高血糖症。 、 如申請專利範圍第6項之締合，其制於治療性處理 與尚尿酸血症關聯之高血糖症。 8. 如申請專利範圍第7項之締合，其係用於治療性處理 與新陳代謝症候群悴形τ > ㈣處理 、3形下之尚尿酸血症關聯之高血糖 症0 9. 如申請專利範圍第8項之締合，其係用於治療性處理 ⑧ 18 201206431 與該新陳代謝症候群之病症關聯之高血糖症。 ι〇·種醫藥組成物，其係用於人類或獸醫學治療性處 理，其包含以下之混合物作為活性成分： a) 黃嘌呤氧化酶抑制劑（非布索坦），或其醫藥學上可 接受之鹽或其多晶型物及 b) 甲福明或其醫藥學上可接受之鹽； 及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑及/ 賦形劑。 4 11. 如申明專利範圍第i 0項之醫藥組成物，其中該甲福明 為甲福明鹽酸鹽。 12. 如申請專利範圍第n項之醫藥組成物，其係用於 性處理高血糖症。 /、 1 3.如申睛專利範圍第1 2項之醫縫如士、你甘〆 哨又诸樂組成物，其係用於治療 性處理與高尿酸血症關聯之高血糖症。 ’、 M.如申料利範圍第1〇項之醫藥組成物，其係用於治療 j處理與新陳代謝症候群情形下之高尿酸血症關聯之 尚血糖症。 15. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其係用於治療 丨處理與4新陳代謝症候群之其他病症關聯之高灰糖 症。 16. ”請專利範圍第"項之醫藥組成物，其中該黃噪吟 乳化酶抑制劑（非布索坦）之量包含於每劑量單元1〇 mg與200 mg之間。 17，如申請專利範圍篦 員之醫藥組成物，其中該黃嘌呤 201206431 氧化酶抑制劑（非布索坦）之量包含於每劑量單元25 mg與120 mg之間。 18.如申睛專利範圍第丨丨項之醫藥組成物，其中該曱福明 之量包含於每劑量單元100 mg與HOOmg之間。 如申请專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該甲福明 之量包含於每劑量單元25〇111§與1〇〇〇mg之間。 2〇·如申請專利範圍帛12項之醫藥組成物，其中該黃嘴。令 氧化酶抑制劑（非布索坦）之量包含於每劑量單元⑺ :g與 mg之間’且其中該甲福明之量包含於每劑 量單元100 mg與15〇〇 mg之間。 21.如申請專利範圍帛13項之醫藥組成物，其中該黃。票呤 氧化酶抑制劑（非布索坦）之量包含於每劑量單元10 mg與200 mg之間，且其中該甲福明之量包含於每劑 量單元1〇〇 mg與1500 mg之間。 22·如申睛專利紅圍第14項之醫藥組.成物，其中該黃嘌呤 氧化酶抑制劑（非布索坦）之量包含於每劑量單元10 :g與200 mg之間’且其中該甲福明之量包含於每劑 量單元1〇0 mg與1500 mg之間。 23·如申晴專利圍第15項之醫藥組成物，其中該黃嘌呤 氧化酶抑制劑（非布索坦）之量包含於每劑量單元10 mg與200 mg之間，且其中該甲福明之量包含於每劑 量單元1〇0 mg與1500 mg之間。 24·—種用於製備如申請專利範圍f U)項至第23項中任 ~項之組成物之方法， 其中該活性混合物包含： 201206431 - a)黃嘌呤氧化酶抑制劑（非布索坦），或其醫藥學上可 接受之鹽或其多晶型物； b)甲福明或其醫藥學上可接受之鹽， 與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或添加劑一 起調配成適合劑量單元。 八、圖式· 無 21