TW201204409A - Semisolid pharmaceutical formulations - Google Patents

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201204409 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於半固態經皮醫藥製劑，其包含分散於凝 膠或乳膏基質中之活性成份的經塗佈顆粒及其製備方法。 更特定而言，本發明係關於意欲經皮使用之調配物，其中 活性成份經揮發性聚矽氧（矽氧烷）塗佈且由此獲得之懸 浮液分散於凝膠或乳膏媒劑基質中。本發明之經皮調配物 的物理、化學及微生物穩定性極好，其製造可藉由簡單操 作且藉由選擇適當的揮發性聚矽氧組份用於塗佈活性成份 來貫現，已有可能產生適於局部、區域或全身使用之經皮 製劑。 【先前技術】 由於視化學結構而定具有極好的化學惰性、對加熱及 冷部之耐受性、與生物系統之相容性以及極好的機械性 質，聚石夕氧（亦稱為石夕氧&、石夕院或聚石夕氧燒）之應用領 域特別廣泛。聚矽氧可含有線性聚矽氧烷冑（例如：矽氧 油、喬初克（chauchuk))、環狀或分支鏈（例如聚矽氧樹脂） 或網狀結構’其具有多達700，_道爾頓之分子量。矽氧烷 通常以具有不同黏度之聚矽氧油形式應用於製藥工業中。Λ 聚矽氧油之沸點及黏度主要由其聚合度決定。呈 低聚合度之聚矽氧衍生物為自由流動的揮發性液體:、： 及黏度隨聚合度增加而增加。在臨界聚合度以上士祀 成由於交叉結合所產生之網狀結構，聚矽氧呈現：：： 或固態彈性物質，例如聚石夕氧生橡膠及聚石夕氧膠 心 s 201204409 入/聚矽氧烷主要由水解部分經烷基取代之齒矽烷或其混 〇物來產生。例如，根據歐洲專利第980885號，在趟酸皮 溶液存在下水解三甲基議及二…二氯上:: ^由此獲得氧聚合物之混合物’藉由蒸鶴及分 其精製。 =矽氧在醫藥中之引入因以下事實而延遲：該等化合 物之製造成本特別高且在對於醫藥目的所必需之品質方面 特，複雜。例如，意欲用於眼科學之聚石夕氧油常被發現含 有單體或寡聚物，此會降低該油針對預定用途之適用性且 已毛現其對健康有潜在害處。在用於加藥及外科植入物、 修復術之目的醫藥中及在醫學裝置中，使用聚矽氧聚合物。 >高揮發性聚石夕氧屬於聚魏油之群。在「揮發性聚矽 氡」之表述下意謂彼等用作醫藥助劑之聚矽氧油在少於六 之時間内自人類皮膚蒸發且其後不留下任何殘餘物。 可製得在品質上適用於製造藥物的該等揮發性聚石夕氧。 田各種聚合度之聚石夕氧用於調配化妝品及醫藥製劑以及 只於營養調配物之用途已由現有技術得知。較高分子量之 聚石夕乳油及生橡膠通常被用作媒劑、成膜劑，同時聚石夕氧 油已在現有技術中用作分散劑或穩定劑。 根據現有技術’使用揮發性聚錢來使在連續液相中 :为混溶之液體或固體分散於化妝品或醫藥乳液或懸浮液 T。歐洲專利第 63 93 7 9 & 唬之調配物為化妝品或醫藥氣溶 :中使用六甲基二矽氧烷作為分散劑來使活性成份、 榣變助劑及固態媒劑（例如滑石）均質化。 201204409 一些揮發性聚矽氧在化妝品製劑中作為媒劑之用途已 揭示於歐洲專利f請案第1472263號令。 英國專利第2064363號揭示了一種適用於增強在皮膚 上表皮層中之穿透性的液體媒劑系統，其包含水、揮發性 聚石夕氧及選自乙氧基化脂肪酸或乙氧基化脫水山梨糖醇醋 之乳化劑。含有維生素D作為醫藥活性成份之類似製劑已 揭示於國際專利中請案W〇2〇〇5〇53666中，其中使用另一 非揮發性烴或酯作為媒劑組分。 已公開之國際專利申請案W02006100489揭示了一種 呈現為乳液之液體調配物，其包含活性成份、穿透增強劑、 穿透調節劑及揮發性媒劑。在穿透增強劑之中可提及苄 醇；在穿透調節劑之中可提及揮發性聚矽氧。該媒劑為短 鏈醇類之混合物。該製劑適用於投予欲用於達成全身效應 之醫藥活性成份。 j 液體醫藥製劑之缺點在於以下事實：由於其為液態， 施用週期及施用劑量之可重複性及再現性不佳。因此，該 等製劑即使在施用週期較短之情況下亦僅可被推薦用於局 部或區域應用（例如皮膚、黏膜、皮膚下之肌肉系統及施 用區域附近）。 揮發性聚石夕氧很少被用於半固態醫藥製劑中。歐 利第4謂9號揭示了適於局部使用之無水抗細菌凝勝，盆 中活性成份為四環素抗生素且媒劑由以下組成：選自八； 基環四石夕氧烧、十甲基環五錢烧或六甲基·二 混合物之聚砂氧組分或混合物；it自丙稀酸 二、

5 S 201204409 酸酯或聚乙烯均聚物之聚合物，其作為膠凝劑及成膜劑及 酯類軟化劑。 歐洲專利第980 885说揭示了含有化妝品成份分散於 凝膠中之化妝品製劑，該凝膠包含揮發性聚矽氧分散劑、 非揮發性石蠟、水及羥丙基甲基纖維素。 歐洲專利第998 943號揭示了一種基本上無水的凝膠 調配物’其由八曱基環四矽氧烷、十甲基環五矽氧烷、六 甲基二矽氧烷或其混合物、維生素E及氫化蓖麻油組成。 美國專利第US 4,355,046號及第US 5,336,692號揭示 了六甲基二矽氧烧、八甲基三矽氧烷及十曱基五矽氧烷使 化妝品製劑均勻分佈於皮膚表面上之用途。 已公開之國際專利申請案第W02009007764號揭示了 一種具有改良之吸收及生物可用率的經皮調配物，其含有 阿昔洛韋（acyclovir)、吡羅昔康（pir〇xicam)、美洛昔康 (mel〇xlcam)、布洛芬（ibupr〇fen )、雙氣芬酸鈉或雙氯芬 酸鉀（diCl〇fenac sodium 〇r p〇tassium )、克黴唑 (Cl〇trimaZ〇le )、聯苯节唑（bif0naz0le )、甲硝達唑 (酬1·—016 )、硝笨地平（nifedipine )'石肖化甘油或西 替利畊（ceUnzme)作為活性成份，含有活性成份顆粒於 揮發性聚碎氧中之懸浮液’該懸浮液分散於凝膠或乳膏基 質中。 月土 A wr刀，窩要恰 对/T;、暂 ，一 ·_ 味-W J /V /25Γ 7 ^ ^ 襲性且可在錠劑吞嚥困難之彼等情況下，例如在老年 幼兒之情況下使用。避間餸眩、公斤 m ^ 避開經腸途徑之投予方法亦為彼 6 201204409 於在腸道系統内之吸收處代謝或經歷廣泛首過代謝 (first-pass metabolism)的醫藥活性成份所需。 根據現有技術，不存在呈含有揮發性聚矽氧或該等化 合物之混合物的經皮乳膏或凝膠形式之已知醫藥調配物可 提供活性成份之全身效應。 達成全身效應之經皮施用途徑之優勢在於血聚中活性 成份之濃度分佈穩定。此外，在施用方法中，經皮方法適 用於將在代謝期間腸道系統内吸收不良、具刺激性、會迅 速排出或立即失活之活性成份引入機體中。經皮施用方法 之主要缺點在於貼片或乳膏可能會引起皮膚受刺激、產生 變化且在一些情況下’其移除可能有困難或可能無法完全 自施用區域移除。 由先前技術得知之親脂性乳膏的缺點在於活性成份之 吸收較差且緩慢，原因在於由於親脂性媒劑與皮膚外層之 刀佈’絕大部分之活性成份保留於恆容媒劑中。 3有呈懸浮狀態之活性成份的親水性凝膠調配物已由 現有技術得知。儘管在大多數情況下來自該等調配物之吸 收為足夠的，但該等製劑在儲存期間易於發生物理化學變 王包括活性成份分解、調配物之膠狀結構降解且常常出 現微生物污染。該等過程會降低製劑穩定性且縮短 ^ 要、匕括半固態凝膠及乳膏製劑之經皮醫藥調配物的主 性S為具有穩定性、存放期足夠長、在治療性應用下活 伤有足夠吸收及在施用情況下物理狀態適當。 201204409 【發明内容】 本發明提供呈凝膠或乳膏形式之半固態經皮醫藥製 劑’其中充當媒劑之凝膠或乳膏基質含有由高揮發性聚矽 氧油或由其混合物塗佈之活性成份的分散顆粒。在本發明 之製劑中’最佳可使用六曱基二矽氧烷、八曱基三矽氧烷 或十曱基五矽氧烷。本發明之經皮半固態製劑適於視情況 以劑量單位形式施用於皮膚或黏膜且有可能以允許產生局 部、區域或全身效應之形式產生本發明之經皮組成物，此 視其組成而定。本發明之組成物具有極好的物理化學穩定 性及微生物穩定性。 【實施方式】 吾等研究之目的為開發一種經皮半固態醫藥劑型，$ 適用作具有良好吸收、穿透性及生物可用率之醫藥活性i 份、化妝品成份或營養成份的調配物，同時展示適當的伞 理化學穩定性，無微生物污染或分解現象且具有適當“ 存放期。此外，吾等意欲開發—種媒劑系統，1可經調 以達成使調配物之所需組分達至需要治療效應（包括獲待 :部、區域或全身效應之可能性）之位置的可再現乾向傳 根據本發明達成上述目的。 吾等已意外地發現，藉由使 丌甚吐处戈σ , 平货注#石夕乳作為助 “滿足上述要求之半固態經皮製劑。軟膏… 凝膠之穩定性、吸收及穿Μ 礼3 β入仏 穿透性質取決於揮發性聚矽氧戍 混合物之品質及比例。 ’乳^ 8 201204409 表述伞矽氧」、「矽烷」及「矽氧烷」在本說明書通 篇中可互換使用且表示要素聚矽氧之化合物，其中聚矽氧 烷（MSiRiV-O^Si鏈中之聚矽氧原子經Rl、R2烷基取代。 在本說明書中’表述r經皮調配物」表示可施用於皮 膚但與以下無關之任何醫藥製劑：在該製劑之施用區域、 位於其附近之組織中或全身各處（包括遠離施用位置之器 官及組織處）顯示藥理學效應。 因此，表述「局部效應」意指藥理學效應僅出現於施 用本發明之經皮調配物之區域。 表述「區域效應」之含義為藥理學效應出現於位於施 用本發明之經皮調配物之區域鄰近的組織。例如，施用於 皮膚之局部製劑可在皮膚下之肌肉系統内發揮其作用，作 不能在血漿中偵測出活性成份或其濃度比為治療作用所需 之濃度低得多。 表述「全身效應」表示藥理學效應出現於全身或有機 體内各處，甚至出現於遠離本發明之經皮調配物所處之施 用區域的組織或器官中。來自該等製劑之活性成份通常自 施用區域吸收至血流中。 根據本發明之第一態樣，提供經皮醫藥製劑，其包八 與一或多種揮發性矽氧烷混合或塗有一或多種揮發性砂氣 院之活性成份顆粒分散於乳膏或凝膠基質中。 已出乎意料地認識到’本發明之經皮半固態製劑適於 甚至以劑量單位形式施用於皮膚或黏膜且有可能以允許產 生局部、區域或全身效應之形式產生本發明之經 S、 201204409 物此視其植成而定。此效果非八 有技術迄今為止尚未有可能藉^ 奇，因為根據現 全身效應」 由+ K纟皮職物來達成 •製:據Hi之第二態樣’提供適於局部使用之經皮醫 ==其包含與—或多種揮發性石 夕氧烧混合或塗有 中。在本申請案之上下文中，==於乳貧或凝膠基質 學·^庙保山 述局部效應」意指藥理 予效應僅出現於施用本發日月之經皮調配物之皮膚區域。 皮醫=發明之第三態樣’提供適於達成區域效應之經 ^ ’其包含與—或多種揮發性魏烧混合或塗有 或多種揮發性石夕氧烧之活性成份顆粒分散於乳 =凝膠基質中。在「區域效應」之表述下意謂藥理學效應 出現於位於施林發明之經皮調配物之區域鄰近的組織。 =據本發明之第四態樣，提供適於獲得全身效應之經 醫藥製劑，其包含與—或多種揮發性梦氧院混合或塗有 、或多種揮發性矽氧烷之活性成份顆粒分散於乳膏、軟膏 或凝膠基質中。在「全身效應」<表述下意謂藥理學效應 出現於全身或有機體内各處，甚至出現於遠離本發明之經 皮調配物所處之施用區域的彼等組織或器官中。根據本發 明之此態樣，通常可在血毅中偵測出該製劑之活性成份。 然而，熟習此項技術者應瞭解，不可能根據治療效應 主要。卩位π楚區分該三個類別。眾所周知，醫藥活性成 伤之〆里吸收甚至出現於局部調配物之情況下，但通常此 不為吾人所需或不為吾人所欲。此外，可能出現的是··為 10 201204409 區域效應所設計之調配物的活性成份進入血液循環中且在 某種較小程度上出現全身效應，但此不為吾人所欲。因此， 有可能設計本發明之調配物，其根據其作用部位為中間 物’亦即其可局部及區域性地起作用或區域及全身性地起 作用。然而，該多重作用有時為有利的，因為其可增強治 療效應。例如，在抗真菌劑情況下，在皮膚表面處治療真 菌感染且在某種程度上在皮膚深層及皮膚附屬物處治療真 菌感染（其相當於區域效應）為有利的。因此，可達成乾 向藥物傳遞。 本發明之特別有利及驚人的效果為可製備適於經由皮 膚投予之經皮製劑，其允許活性成份自皮膚有高度吸收以 便使穿透至循環體系中成為可能，由此提供全身效應。該 等製劑之吸收率可與在吞嚥錠劑無可能困難之情況下藉由 口服投予達成之吸收率相當。有可能將相當於常用口服劑 量（或藉由投予常用口服劑量達成之血漿含量）之劑量單 位的經皮調配物傳遞至皮膚。 在本發明之調配物中，揮發性矽烷組 基二石夕氧烧、〜基三錢燒、十甲基五環魏^其: 合物。 t 3 ’’、而亦可使用其他揮發性聚矽氧。較佳可使用形成 k 聚σ物（諸如羧基乙烯基聚合物、羥丙基甲基纖維 素、甲基纖維素或其類似物或該等聚合物之混合物）作為 基質媒劑。 本么月之組成物可含有—或多種活性成份。活性成份 201204409 之範疇並不特定限於醫藥活性成份及化妝品成份，但可包 括施用於人類或動物皮膚之其他化學製劑（例如殺昆蟲 劑）。活性成份可局部、區域或全身性地發揮作用。應瞭解， 某些活性成份可能僅可外用且該等活性成份通常被調配為 適於局部投予之製劑。纟等可外部或内錢用之活性成份 可視治療目的而定經調配用於達成局部、區域或全身治療 效應。 然而，活性成份之物理化學性質亦影響其在本發明之 調配物中之適用性6已發現，彼等以大部分解離之形式存 在於水溶液中、顯著膨脹或為強鹼或強酸的活性成份可能 不易於根據本發明來調配。 關於可用於本發明之經皮調配物的醫藥活性成份，习 存在明確限制。例如’活性成份可用於治療或預防傳染病 癌症或血液病、屬於内分泌性、營養性或代謝性病症之君 的疾病、中框神經系統疾病、歸因於營養不良之疾病、米 神疾病、行為病症、強迫症、性病或性傳播疾病、心理； 認知功能之疾病與病狀、神經病、中風、眼病、耳鼻喉病 心血管或腦血管疾病 '呼吸器官疾病、肺臟疾病、牙病、 屬於腸胃病學或肝臟病學領域之疾病或病症。通常應用方 皮膚學、免疫學、男科學'婦科學及產科學、用於治療， 關郎炎及肌肉系統疾病的活性成份可根據本發明來調配。 本發明之調配物可非常適宜用於製備對抗外部物理影㈣ 毛物因素（包括（但不限於）灼傷、，東瘡、微生物）、對名 動物或草本毒物及毒素、内部或外部寄生蟲或微生物導爱 12 201204409 之感染或用於促進傷口洛人B * 煬魇&及減輕過敏反應的醫藥。亦有 可能根據本發明調配診斷劑或消毒劑。 作為用於血液學領域之活性成份的實例，可根據本發 月。周配低刀子肝素（nandrGpadne)、抗凝血酶及胺基酸。 本發明之醫藥活性成份可選自適用於治療神經系統疾 病之彼等活性成份，其包括止痛齊卜麻醉劑、退熱劑、抗 偏頭痛劑、安眠劑、鎮靜劑、抗抑#劑、抗焦慮劑、抗精 神病藥、抗帕金森病藥、抗癲癇藥、寧神劑或抗驚厥藥成 份，例如利多卡因（lid〇caine )、四卡因（tetracaine )、普魯 卡因（procame )、笨佐卡因（benz〇caine )、苯巴比妥 (phenobarbital )、硫噴妥（thiopental )、海索比妥 (hexobarbital)、屬於天然或合成類鸦片衍生物之化合物、 月女基比林（amidazophen )、羅瓦爾精（novamjdazophen )、 撲熱息痛（paracetamol )、阿司匹林（aspirine )、茶鹼 (the〇phy 11 ine )、咖啡驗（caffeine )、阿普。坐命（alprazο 1 am )、 噁氮呼、噻氮呼或二氮呼衍生物、苯并二氮呼 (benzodiazepine )、啡 11 塞口井（phentiazine )或吲哚衍生物、 氣丙胺衍生物、二苯胺衍生物、β坐°比坦（Zolpidem )、利培 酮（risperidone )、阿立旅唑（aripiprazole )、奧氮平 (olanzapine )、昂丹司瓊（ondansetron )、冬尼培嗤 (donepezil)、格拉司瓊（granisetron)、安乃近（metamizole)、 胺基非那宗（aminophenazon)、非那西丁（ phenacetin)、布 比卡因（bupivacaine )、普芬松（propifenasone )、依來曲普 坦（eletriptane )、丁 丙諸啡（buprenorphine )、芬太尼 S. 13 201204409 (fentanyl )、舒馬普坦（sumatriptane )、乙基嗎啡 (ethylmorphine )、金剛烷胺（amantadine )、西諾西泮 (cinolazepam )、咪達唑侖（midaz〇Um )、丁 螺環嗣 (buspirone )、漠替唑侖（brotizoUm)、氯二氮環氧化物、 撲巴博（proxybarbal )、瓦倫尼克林（varenicline )、倍他司 汀（betahistine )、安貝氯銨（amben〇iium )、麥角胺、那拉 曲坦（naratdptane )或其他選擇性血清素促效劑、單胺或 灰清素再吸收抑制劑、膽驗酯酶抑制劑或興奮劑。 亦可選擇可有效對抗心血管或血液系統疾病的根據本 發明調配之活性成份。例如，調配物可含有抗凝血劑、抗 高血壓劑、抗高血脂劑、α或尽腎上腺素受體拮抗劑、血小 板凝集抑制劑 '抗硬化劑、離子通道阻斷劑、抗心律不整 劑、血管擴張劑或血栓溶解劑，例如強心苷（cardiac glycoside )、曲克蘆丁 （ tr〇xerutine )、硝化甘油 (nitroglycerol )、新戊四醇四硝酸酯 (pentaerithrit〇l-tetranitrate )、異山梨醇石肖酸酿 (isosorMd-nitrate )、硝苯地平、胺氣地平（aml〇dipine )、 非洛地平（felodipine ) '維拉帕米（verapamil )、地爾硫卓 (dildazem)' ACE抑制劑（包括卡托普利（capt〇pnl)、培 哚普利（perindopril )、依那普利（enalapril )、雷米普利 (ramipril )或賴諾普利（lisin〇pril))、血管緊張素π抑制 劑（包括绳沙坦（valsartan ) '洛沙坦（丨〇sartan )、厄貝沙 坦（irbesartan )、奥美沙坦（〇lmesarUn )或替米沙坦 (telmisartan))、香豆素衍生物、肝素衍生物、羥基去甲麻 201204409 黃素（oxedrine )、占替諾终酸鹽（xanthinol nicotinate )、 多石黃酸黏多膽（mucopolysaccharide polysulfate )、血小板凝 集抑制劑（包括氣°比格雷（clopidogrel )、售氯匹定 (ticlopidine )、普拉格雷（prasugrel )及乙醮柳酸）或布洛 芬（ibuprofen )、凝血酶抑制劑、收斂劑、曱基多巴 (methyldopa)、α底 °坐 〇井（prazosin)、多沙 °坐口井（doxazosin)、 特拉唑〇井（terazosin )、肼屈ο井（hydralazine )、阿普洛爾 (alprenolol )、普萘洛爾（propranolol )、美托洛爾 (metoprolol )、比索洛爾（bisoprolol )、阿替洛爾（atenolol )、 奈必洛爾（nebivolol )、卡維地洛（carvedil〇l )、菸鹼酸、 己酮可可鹼（pentoxyphilline)、麥角生物鹼（erg0t alcal〇id) 或苄環烷。 作為可有效對抗炎症及適於在免疫系統處起作用之活 性成份，可使用消炎化合物、抗組織胺化合物、免疫抑制 化合物、免疫刺激化合物、抗過敏性化合物、抗風濕化合 物、免疫調節化合物、抗關節炎化合物、白三烯拮抗劑化 合物或適於誘發免疫反應之抗原（例如atka過敏原該等 化合物為例如苄達明（benzydamine )、柳酸衍生物、肝素衍 生物、生物類黃酮、非類固醇消炎藥，包括雙氯芬2 (diCl〇fenac )及其鹽、布洛芬、酮洛芬（ket〇pr〇fen )、氟= 洛芬（flurbiprofen );及前列腺素衍生物。 , J Ί文用通用消毒 劑、抗生素、化學治療劑、抗微生物劑、抗細菌化合物、 抗真菌化合物或抗病毒化合⑯或適於誘發針對感染：素之 15 备. 201204409 免疫反應的抗原。適於對抗感染之活性成份的實例為曱氧 苄咬（trimethoprim )、續胺二甲鳴0定（sulfadimidine )、績 胺甲0惡0坐（sulfamethoxazole )、益康唾（econazole )、口米康 °坐（miconazole )、克黴。坐、伊曲康。坐（itraconazole )、氟康 唑（fluconazole )、泛昔洛韋（famcyclovir ) ' 酮康唾 (ketoconazole )、特比萘芬（terbinafine )、托萘酯 (tolnaphtate )、阿昔洛韋、雷巴威林（ribavirine )、更昔洛 韋（gancyclovir )、伐昔洛韋（valaCyCi〇vir )、拉米夫定 (lamivudine)、依培夫定（epervudine )、新黴素（neomycine) 及其他胺基糖苦抗生素；螺旋黴素（spiramycine )、慶大黴 素（gentamycine)、阿奇黴素（azithrornyCine)、大環抗生 素、克拉 Μ 素（chlarithromycin )、紅黴素（erythromycin )、 泰樂菌素（tylosine );四環素或氟喹諾酮（flu〇r〇quin〇1〇ne ) 型抗生素。通用消毒劑之實例為過氧化氫或其錯合物、過 氧化本甲醯、十六燒基D比鍵（CetylpyridinjUm )、西曲録 (cetrimonium)或四烷基銨衍生物、三氣生（tricl〇san)、苯 并三甲基錢衍生物、乳酸衍生物及氣己定（chl〇rhexidine )。 本發明之組成物可含有可有效對抗外部或内部寄生蟲之活 性成份以及殺昆蟲劑（例如苯曱酸苄酯或靈丹（lind抓e ))。 在本發明之調配物中，亦可有利地使用非類固醇或類 固醇消炎化合物，例如氫皮質酮（hydr〇c〇rtis〇ne )、潑尼龍 (Prednisolone)、曱潑尼龍（methyiprednis〇i〇ne)、曲安西 龍（tnamCin〇1〇ne )、倍他米松（betamethasone )、布替耐德 (budenoside )、地实本 ，， 土本松（dexamethasone ) ' 膚輕松 201204409 (fluocinolone)、雙氣芬酸、布洛芬、氟比洛芬及酮洛芬。 適用於治療消化系統及分泌系統疾病之活性成份的實 例為利尿劑、利膽劑、抗潰瘍劑、抗酸劑、止吐藥、降低 食您之化合物、收斂劑或輕瀉劑化合物，例如氟化鈉、甘 珀酸（carbenoxolone )、比沙可啶（bisac〇dyl )、次沒食子 酸鉍（bismuth subgallate)、洛哌丁 胺（1〇peramide)、西眯 替丁（ cimetidine )、雷尼替丁（ ranitidine )、法莫替丁 (famitidine)、西沙必利（Cisapride)、奥美拉唑（〇mepraz〇le)、 泮托拉嗤（pantoprazole )、蘭索拉唾（ians〇praz〇ie )、雷貝 拉 °坐（rabeprazole )、埃索美拉 „坐（esonieprazole )、鞣酸白 蛋白、騰_；、騰蛋白_、邊蘿蛋白酶（bromeiajne )、罃栗 鹼（papaverine)、屈他維林（drotaverine)、阿托品（atr〇pine)、 莨菪鹼（hyoscyamine)、顛茄（bellad〇nna)生物鹼及其衍 生物、脫氧膽酸衍生物、水飛莉素（sylimarine )衍生物、 酌 S太（phenolphtalein )、西布曲明（sibutramine )、利莫納 班（rimonabant)、虱氣°塞卩井（hydrochlorothiazide)、氯嘆口井 (chlorothiazide )、可可驗（teobromine )、°夫塞米 (furosemide )、螺内酉旨（spironolactone )、胺氣。比脉 (amiloride )及胺本嗓。定（triamterene )。 本發明之經皮調配物可含有影響代謝之活性成份，諸 如抗糖尿病劑、利尿劑、抗高血脂劑、糖皮質激素或同化 劑，諸如胰島素、二甲雙胍（metformin )、續醯胺抗糖尿病 劑、格列美脲（glimepiride )、°比格列酮（pi〇giitaz〇ne )、羅 格列酮（rosiglitazone)、曲格列酮（troglitaz〇ne)、維達列 £ 17 201204409 ;丁（ vildagliptine )、西他列·;丁（ sitagliptine )、瑞格列奈 (repaglinide )、那格列奈（nateglinide )、水溶性或脂溶性維 生素及其衍生物 '其他營養物及必需元素、司坦。坐醇 (stanazolol )、諾龍（nandrolone )、依澤替米貝（ezetimibe )、 斯達汀（statin )或袪脂乙酯製劑（fibrate )，例如辛伐他汀 (simvastatin )、洛伐他 丁（ lovastatin )、阿托伐他灯 (atorvastatin )、普伐他、汀（pravastatin )、氟伐他·;丁 (fluvastatin )、羅素他·汀（r〇SUVastatin )、氣貝丁醋 (clofibrate )、非諾貝特（fenofibrate )。 根據本發明’有可能製造適用於治療感覺器官疾病之 調配物’例如續胺戊晞（sulfadicramide )、氧氟沙星 (ofloxacin )、馬潑尼 _( mazipredon )、曲氟尿苦 (trifluridine )。本發明之組成物可含有適用於治療呼吸器官 疾病之活性成份’諸如抗組織胺劑、抗過敏劑 '平喘藥、 支氣管擴張劑、擬交感祌經劑、止咳劑或祛痰藥，例如麻 黃驗（ephedrine )' 苯福林（phenylephrine )、經甲。坐琳 (oxymethazoline )、丁苄 〇坐琳（xylomethazolin )、萘曱。坐林 (naphazoline )、克莫格立克酸（chromoglycic acid )、/52 選 擇性腎上腺素受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑 '西替利D井、 左西替利卩井（levocetirizine)、氣吡拉敏（chl〇rpyramine)、 氣雷他定（loratadine )、地氯雷他定（desloratadine )、非索 非那定（fexofenadine )、氮卓斯汀（azelastine )'溴己新 (bromhexine )、四卡因（tetracaine ) ' 戊間曱酚 (amylmetacresol)、倍氣米松（beclomethasone )、特布他林 18 201204409 (terbutaline )、胺基茶驗（aminophilline )、克倫特羅 (clenbuterole )、胺溴素（ambroxol )、依米丁（ emetine )、 硫乙拉 〇井（thiethylperazine )、賽庚0定（cyproheptadine )、 比蘇樂平（bisulepine )或細菌溶胞物。 本發明之經皮組成物的活性成份可選自適用於治療肌 肉系統、骨關節系統及運動系統疾病之醫藥化合物，諸如 抗風濕藥、解痙藥、消炎藥或肌肉鬆弛藥化合物及可有效 對抗骨質疏鬆症之化合物，例如罌栗鹼、屈他維林 (drotaverine)、阿托品、保泰松（phenylbutazone)、α引°朵美 辛（indomethacine )、雙氣芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生 (naproxen )、氟比洛芬、塞來昔布（celex〇cib )、氟尼酸 (nifluminic acid )、尼美舒利（nimesulide )及托派松 (tolperison );阿侖膦酸鹽（alendr〇nate )、卓骨祂 (zolendronate )或伊班膦酸鹽（ibandr〇nate )、醋氯芬酸 (aceclofenac )、氯諾昔康（j〇rn〇xicam )、右布洛芬 (dexibuprofen )、托芬那酸（t〇lfenamic acid )、替諾昔康 (tenoxicam )、噻洛芬酸（t〇ifenamic acid )、萘普生、右酮 洛芬（dexketoprofen )、阿西美辛（acematacin )、菸酸苄酯、 乙二醇柳酸酯、依託芬那酯（et〇fenamate )、秋水仙鹼 (colchicin )。亦可使用外部適用之抗組織胺劑及傷口癒合劑 作為本發明之活性成份，例如二甲節定（dimethindene)、 苯海拉明（diphenhydramine )、甘菊環（azulene )、右泛醇 (dexpanthenol ) ° 本發明之組成物可含有適用於治療癌症之活性成份，

S 19 201204409 例如抗腫瘤劑、生物烷基化劑（例如氮芥類似物）、院基石黃 酸鹽、細胞毒性抗生素、抗代謝物' 草本生物鹼或針對腫 瘤細胞蛋白質之抗體。 適用於治療泌尿生殖系統及性器官疾病、性病或性傳 播疾病之活性成份亦可用於本發明之調配物，該等活性成 份包括性激素、激素拮抗劑 '子宮刺激劑；例如孕綱、麥 角生物鹼、前列腺素、雌二醇、雌三醇、雌酮及其衍生物、 炔諾酮（noretisterone )、替勃龍（tib〇1〇ne )、氣米芬 (clomiphene )、避孕藥，例如孕激素、孕酮、諾孕酯、炔諾 醇（etinodiol )、脫氧孕締（desogestrel )、左块諾孕酮 (levonorgestrel )、甲羥孕酮（medroxiprogesteron );男科用 活性成份，包括4-側氧基雄固烯衍生物及5_雄酮衍生物； 例如甲基睪固酮（methyltestosteron )、曱二氫睾酮 (mesterolon )、環姓 _ ( cyproteron )、阿樸嗎啡 (apomorphin )、前列地爾（aiprostadil )、西地那非 (sildenafil )、阿夫唑 α井（alfuzosin )、坦洛新（tamsulosin )、 特拉唑d井（terazosin) '非那雄安（finasteride)、.芬替康唑 (fenticonazole )' 克林達徵素（ciindamycine )、環 °比闕 (cyclopirox ) ' 布康。坐（butoconazole )、納他黴素 (natamycine )、聚甲酚磺醛（p〇iicresuleil ) ' 奥莫康唑 (omoconazole )、他達拉非（tadalafil)、西地那非。 本發明之調配物可含有適用於皮膚學領域之活性成 份，例如氟曲馬唑（flutrimazole)、阿莫羅芬（amorolphine)、 非博賴新（fibrolysine )、舍他康唑（sertaconaz〇ie )、他卡 20 201204409 西醇（tacalcitol )、莫匹羅星（mUpjrocine )、喷昔洛韋 (penciclovir )、氟米松（fiumethasone )、氟替卡松 (fluticasone)、柳酸、壬二酸（azeiajnjc acw)、阿達帕林 C adapalene )、異維 A 酸（iz〇threti〇nine )、吡啶硫酮鋅 (pyrithion zinc ) ° 根據本發明之另一態樣，提供一種製備經皮半固態醫 藥製劑之方法，其包含使活性成份或其混合物與一或多種 揮發性聚梦氧混合及使由此獲得之混合物分散於乳膏或凝 膠基質中’其中經揮發性聚矽氧或其混合物塗佈之活性成 份顆粒在凝膠、乳膏或軟膏基質中形成分相（ 抑㈣），而揮發性聚魏或其混合物之塗層在活性成份分散 於基質中後亦保留。 本發明係基於以下規逄·、Μ 卜兄豕.活f生成伤之固態顆粒經一層 揮發性聚⑪氧油塗佈，該揮發性聚錢油會在施用期間大 部分蒸發掉。由於皮膚之天然傳輸現& (擴散、穿透、滲 透），調配物之剩餘活性成份以及剩餘組分被快速吸收。吸 收程度視調配物之组成而玄。女π & 成而疋有可能以使得活性成份能夠 於皮膚上提供其冶療效應之方式調配本發明之經皮製劑。 然而，亦有可能選擇組分 兀、擇其相對比例以便提供 本I月活性成份之全身效應。 二！：本發明之含有揮發性聚硬氧之調配物的物理化 子及^物穩定性與先前技術中已知 乳液或懸浮液形式）的彼等性質相比得; m- s* η ^ m ' 于到改良。§亥提咼之 鉍疋！生係知因於活性成份與 丨質之間的聚矽氧塗 21 201204409 由此將空氣及水排斥在活 活性成份變得不受會造成 、催化分解及自催化分解） 層之疏水性物理化學障壁效應， 性成份以外。藉由該分隔作用， 分解之機制（例如水解、離子化 影響。 即使在媒劑為水溶液且含有有利於分解之藥劑的情況 下矽氧油層亦可保護活性成份免於化學及微生物激 ^過里揮發性聚矽氧阻斷會引起分解之微生物因子（例 如、.田菌真菌、黴菌等）接近活性成份顆粒。目此，在本 發明之經皮調配物中無需使用任何保存劑。 已在通常應用於製藥工業之穩定性試驗條件下檢驗該 經皮調配物之敎性且該經皮調配物在㈣5年後並未顯 示任何可伯測之變化。 在施用至皮膚之期間，揮發性聚石夕氧蒸發而無殘餘物 且不與身體發生相互作用。自使用者之觀點而言，產物基 本上不含保存劑。在施用至皮㈣，聚石夕氧化合物蒸發且 調配物之活性成份及其他組份保留於皮膚表面上。該等物 質隨後由皮膚吸收。在聚矽氧基質蒸發後，嵌埋於凝膠中 之活性成份顆粒.保留於皮膚表面i，此增強及促進吸收至 皮膚深層處。 在本發明之經皮製劑中，任何類型之揮發性聚石夕氧可 用於塗佈顆粒。最適合之矽氧烷為六甲基二矽氧烷、八甲 基三石夕氧烧及切基環五石m可使用由此項技術得知 之組成物作為媒劑凝膠或乳膏基f。較佳使用親水性凝勝 22 201204409 已在試管内膜穿透試驗中研究本發明之調配物令人驚 奇的有利性質。 檢驗膜穿透性之設備包含具有開放樣品室且具有精確 已知之表面積及體積的穿透單元、適用於控制環境因素（空 氣流、溫度、空氣濕度、光暴露）之系統、適用於維持接 受相流動之傳遞系統、進樣單元及分析單元。表述「開放 樣品室單元」意謂存在於表面上之樣品未被隔開’而是與 周圍環境直接接觸。本申請案中所揭示之試驗在無空氣流 及光暴路下於3 2 C溫度、自然日光下進行。小室在膜表 面處之橫截面面積正好為〇〇 Cm2，單元體積為3〇〇 Cm。在試驗期間，使用具有30 /xm厚度之Cellaftate膜。 忒k由伤里為約〇 5 g的本發明之經皮調配物組成，該調配 物被轉移於位於單元上部之膜上。該膜意欲用於模仿所檢 驗之生物障壁，在此情況下為皮膚。 -式驗期間之接党相由〇 9 wt%之氣化鈉溶液組成。接受 相係以1 mL/min之怪定流動速率傳遞穿過穿透單I在流 出物中’測定檢驗製劑之特有組份（通常為醫藥活性成份) 之濃度。在該試驗中，冑用配備有流槽之分光光度計，藉 :紫外線光譜測定法進行檢定。持續量測6小時。使用夕: 準’測定滚度隨洗提體肖（與自將樣品施加至膜時起 =過之時間成正比例）而變化之㈣，且根據該等資料 L异已在試驗期間穿透膜之特.有組份（例如活性成份）的 •用相對於鈿加至膜之樣品中所存在的測試調配 特有組份總量在試驗期μ透膜之量模型μ㈣。在彼 23 s 201204409 例如醫藥活性成份）不具有足以 或出現干擾時，可使用其他分析 或電分析方法，例如碘滴定法、 等情況中，當特有組份（ 用紫外線偵測之吸收係數 方法，例如經典分析方法 離子選擇電極法等。 在檢驗經調配供局部使 1定用之本發明之經皮調配物時， 吾等已發現穿透膜之活性# a々θ 才埯联之店f生成份之量不超過〇丨％，由此可推 斷活性成份事實上殘留於由虏| Τ貝工戌治於皮膚表面。已發現當穿透膜之活 性成份之量在1%至20%範圍内，較佳在7%至2〇%範圍内， 农佳在12%至20%範圍内時，本發明之調配物顯示出局部 政應。在彼荨情況中’當以可達成全身效應之組成製備本 發明之經皮調配物時，穿透膜之活性成份之量超過2〇%。 然而，在大多數情況下，該值在66%至95%之間。表1揭 示實施例中所揭示之若干活性成份及兩種組成物的穿透膜 之活性成份數量。然而，熟習此項技術者亦考慮先前技術 中已知之活性成份的性質。 24 201204409 表1 以佔存在於樣品（約0.5 g)中之活性成份數量的百分比 表 活性成份 調配物中活性成份之濃 度（％) 調配物實施例 6小時内穿透膜 之活性成份的相 對百分比* _利多卡因驗 1.00% 1. 80.20% 苯巴比妥 0.50% 1. 68.40% 硝笨地平 2.00% 1. 94.20% 益康π坐驗 1.00% 2. 0.03% — 阿昔洛當 5.00% 2. 0.05% 續胺二甲嘴咬 5.00% 1. 72.40% 磺胺二甲嘧咭 5.00% 2. 0.01% 標酸白蛋白 0.50% 2. 0.00% 罌栗鹼 0.50% 1. 88.70% 美洛昔康 1.00% 1· 97.60% 發明之半固態經皮組成物可較佳呈現 刪單位之形式。在此情況下，以使得藉由單次= -己：可傳遞相當於活性成份劑量單位之量的方式選擇活性 成份之濃度。配借古、帛$ -己備有適於可再現傳遞定劑量之施配器 已由先前技術得知且可購 。。、瓶 購什。該類施配方法可與存在於含 有相應置活性成份之凑乂 3 關。亦可藉由將已校準 》 β 在切相 來實現$西己你 权丰之里同或置匙封閉於調配物封裝内 木貫現目周配物之定量給筚 衣門 知。 帛以投予方法已由先前技術得 生物可用率 發月之經皮調配物特別適用於且 良好生物可用率及 …H⑥穩定性、 便技予之劑型’其含有利多卡因 25 g- 201204409 鹼、苯巴比妥、益康唑鹼、磺胺二甲嘧啶、鞣酸白蛋白、 罌栗鹼、屈他維林、苄達明、阿托品鹼、微粉化硫、戊聚 糖多硫酸酯、曲克蘆丁、胰酶'新黴素、氫皮質酮、磺胺 甲噁唑、甲氧苄啶、阿莫達芬（amodaz〇phen)、羅瓦爾精、 撲熱息痛、阿普唑侖、茶鹼或咖啡鹼作為活性成份。根據 表1之資料，可非常容易地認識到，如試管内藉由膜穿透 貫驗模型化而得知，相同活性成份可以能獲得局部效應（磺 胺二甲嘧啶，調配物2，〇.〇1 %活性成份之量穿透膜）或獲 得间吸收率及穿透率、良好生物可用率且由此獲得全身效 應（I?胺一甲、。疋，調配物I，7 2 · 4 %之活性成份穿透獏） 之方式來調配。 化學穩定性 含有呈分散形式之活性物質之凝膠型醫藥調配物的化 子穩疋性問題之一係由出現於表面接觸點之反應所引起， 其會引起活性成份化學條件之變化。 吡羅昔康之多晶型Ϊ為一種具有結晶結構之白色物 質，當溶解於水或其他溶劑中時，其轉變成亮黃色。在含 有該活性物質之傳統軟膏及凝膠的情況下，上述化學反應 改變醫藥製劑顏色之亮度。 已發現，與現有技術之乳膏及凝膠調配物不同，本發 明之含有經揮發性聚魏油（六甲基二石夕氧烧及/或八甲基 一矽氧烷，或其比率為1:1之混合物）塗佈之活性成份的水 (·生凝膠之顏色不發生改變。藉由穩定性試驗，遵照現行 、人用藥品註冊技術要求國際協調會，Intemational 26 201204409 *

Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use)規則， 檢驗本發明之醫藥製劑且在實驗期間，該等製劑之白色未 發生改變。 以使凝膠調配物之其他成份不會與活性成份接觸的方 式用揮發性石夕油來塗佈活性成份，因此該製劑具有良好的 化學穩定性。 良好生物可用率之基本要求為活性物質自醫藥製劑應 有良好釋放。在充當塗層之矽油蒸發之後，使本發明組成 物之活性成份釋放。該過程可由製劑重量之減小來顯示。 使用Η〇_1η⑧乳膏作為參考，其為用脂肪基質調配之乳膏。 〜H〇temin⑧乳膏i %之成份為：對煙基苯甲酸甲醋、聚乙 二醇十六烷基硬脂醚、脫水山利她 肌R山木搪醇硬脂酸酯、硬脂酸、 十六烷基硬脂醇、白凡士林、液態石it、純水。 將樣品儲存於標準濕度之乾 田八t ^ 乾知益中且按特定時間間隔 用刀析天平對其量測。圖〗及2 之關係。 員不貝里減小及其與時間 量測結果顯示自含有揮發性聚咬氧 快於自參考製劑發生之蒸發。在24,、护〃 么生的蒸發 少量聚合物佐劑保留於天平上。I】才：’僅活性成份及 質量減小丨僅蒸發掉全部質 j /、有較低私度之 關於經由生物臈傳輪之實驗 良好生物可用率之另一基本 件為活性物質在釋放後 27 J^r 201204409 易於藉由主動或被動運輪擴散穿過生物膜。 藉助於由 Hans〇n 公司（Hanson MiCroette TM Topical & Transdennai Diffuse Celi System，Hans〇n 公司） 開發的根據垂直擴散單元之原理操作之設備來研究活性成 份穿過非極性生物膜及半極性生物膜（例如：皮膚）之傳 輸0 貫驗之參考組成物為Hotemin®軟膏。 穿過非極性膜之擴散 由於皮膚上層，即角質層歸因於其組分之化學特徵具 有親脂、非極性特徵’因此研究穿過非極性膜之擴散。： 此，首先，具有可溶於角質層中之能力的藥品能夠進入角 質層’具有非極性特徵之藥物亦如此。 圖3展示使用浸潰有十四烷酸異丙酯之膜所進行之實 一 〜〜找員苑 圖5展示活性成份與總量相比之釋 顧示活性物質在某-皮膚表面上之釋放量(百二： 通常以根函數描述隨時間發生之釋放過 之通式為： 根函 其中Q表示在t時間内活性成份之釋放量， _ 性成份在t=〇時之釋放量（其通常為〇)且m表_表不活 數之斜率。若m為i ’則活性成份之釋放量隨：門：化函 加，但m通常具有小於i之值。當 日、.性増 夺，Q可由 28 201204409 to.5函數時之線性函數 .,..? ^ 消数术表不。線性函數之斜率 為速度常數。 丨角係數） 以數學方切估函數，可斷言H 與量測點完全匹配。表2展示Q〇、m及 ：根函數可 回歸程度。 數’其表示 表2 °比羅昔康之釋放動力基.^ 動力學·與量測點匹配之根錢常數 關係數之值 0〇 m 0.061 0.754 0.025 0.909 0.039 0.791 0.031 0.839 0.069 0.752 0.063 0.779 0.047 0.798 0.0006 0.948 0.0007 0.927 0.0003 1.065 .0.0005 0.975 0.982 0.986 0.973 0.979 0.994 0.984 0.988 — 0.934 0.926 0.953 0.945 含有聚矽氧之系統 量測1 量測2 量測3 量測4 量測5 量測6 平均值 參考組成物 量測1 量測2 量測3 平均值 表2之值顯不可由根函數精確描述釋放過程 學。Q。之值約為之值在。.…之間，因此釋= 楚而疋釋放過程速度連續不斷地減 小#當m之值不為〇 5日夺，不進行根變換。在時長六小時 ::驗期η到生成份自含有聚矽氧油之樣品達成的釋放 率為約5%。在實驗期間’自參考組成物達成之釋 1%(活性成份之最大釋放率為約〇.2%)。 … 29 201204409 由吾等貫驗之結果可推斷根據本發明製備之組成物能 夠釋放比參考組成物多得多的活性成份。 穿過半極性膜之擴散 穿過半極性膜傳輸之實驗提供一種進入活細胞内且穿 過活細胞之模型，其為藥理學功效之條件。 藉由用乙醇浸潰來製備半極性膜。吾等實驗之結果係 由圖7-10所示。 比較本發明之組成物與H〇temin⑧軟膏之活性成份的釋放： 研究釋放過程之動力學’已發現方程式之數值加約 為〇·5，因此進行根變換。由圖丨丨顯示之結果與回歸線之 R2值顯示出緊密匹配。表3展示Q〇、爪及R2之值。 表3 穿過半極性膜冬活性成份的釋放 實驗編號 Q〇 m R2 含有聚矽氧之系統 量測1 0.932 0.449 0.945 量測2 0.644 0.471 0.994 量測3 0.843 0.435 0.894 量測4 1.032 0.465 0.961 量測5 1.369 0.343 0.949 量測6 1.191 0.415 0.895 平均值 0.990 0.429 0.962 參考組成物 量測1 0.024 0.340 0.923 量測2 0.013 0.494 0.922 量測3 0.031 0.249 0.903 --均值 0.021 0.373 0.941 含有石夕之組成物與參考Hotemin®軟膏之間的比率為 50· 1亦即所釋放之活性成份之量超過參考組成物之活性成 30 201204409 份的釋放量五十倍。 比較本發明之組成物及其他含有咐•羅昔康之經皮醫藥製劑 之活性成份的釋放 比較以下製劑與本發明之組成物穿過半極性膜之擴 散：

Erazon® 1%乳貧， Erazon® 1%凝膠， Feldene® 0.5%凝膠， Feldene-top Creme® > Hotemin®軟膏。 但其載劑及成份不同於本 上述組成物含有吡羅昔康， 發明之組成物。 已發現含有揮發性聚矽氧之組成物釋放的活性成份多 於上述檢驗之乳膏及凝膠。（參見圖n) 在以下只鈿例中，展示本發明之經皮調配物的組成及 製備方法，但不限制所揭示組成物及方法之保護範疇。 在實施例中稱為 矽流體」之助劑為曱基矽氧烷（六 曱基二矽氧烷及/或八曱基三矽氧烷或其混合物）。在實施例

之黏度為 0.65 cSt、100 cSt 或 200 實施例1

聚矽氧流體〇.65 CST 0.1-2 g 1.200 g 31 201204409 聚矽氧流體200 CST 0.400 g 聚丙烯酸980 0.200 g 氫氧化鉀溶液10% 0.290 g 羥丙基曱基纖維素 0.800 g 純水 加至40.00 g 根據調配物之所需強度或根據施配量及單位劑量選擇 活性成份之量。 適於局部使用之經皮半固態調配物 活性成份 0.05-1.0 g 聚矽氧流體0.65 CST 0.600 g 聚矽氧流體200 CST 0.300 g 聚丙浠酸980 氫氧化鉀溶液1〇〇/。 羥丙基甲基纖維素 純水 0.100 g 0.145 g 0.400 g 力口至 20.000 g 根據調配物之所需強度或根據施配量及單位劑量選擇 活性成份之量。 實施例3 製備方法 只施例1或2之組成物以及具有類似定性組成之組成 物係由以下方法製造。 3.1.製備活性成份之懸浮液 將視情況經微彳μ > a l 1 刀化之活性成份與聚矽氧油混合。隨後 32 201204409 使用合適的實驗室混合器，例如在實驗室規模上， Ultra-TUrrax混合設備（4000 min-丨，5 min)使混合物均質使用 3.2. 製備凝膠基質 Μ 在25 C溫度下，按較小比例添加羥丙基纖維素於水 且攪拌直至完全溶解。隨後添加聚丙稀酸98〇 NF 中 土破溶液 令且攪拌直至溶解。其後使用10 wt%氫氧化鉀溶液中和該 溶液。繼續攪拌直至獲得平滑凝膠狀態。 3.3. 製備加藥凝膠 向根據3.2製備之凝膠基質中以小份量添加活性成份 之懸浮液且均質化。 實施例4 羅昔康凝膠組成物 吡羅昔康 0.500 g 聚矽氧流體0.65 cSt 0.500 g 聚矽氧流體100 cSt 2.150 g 聚丙烯酸980 NF 0.250 g 三乙醇胺 0.200 g 羥丙基曱基纖維素 1.000 g 純水 加至50.000 g 根據上述實施例之配方，幻kgt分批量用適於製備 軟膏之Brogtech設備製備凝膠。然而，任何適用於θ人操 作之設備需滿足製藥工業的要求。

Brogtech設備使用所有必要的混合及均 π J貝化几件確保 最高效率。其可配備有錨型攪動器：裝備有 巧列刀片之錨產 33 201204409 生強大的切而主 "IL，從而獲得最佳熱傳遞。其使產物自器 壁傳輸至容哭 f間及罪向攪動工具定位之内部。除極佳的 熱傳遞之外，奋Λ私广 .田輪廓及刮刀片之特殊設計引起產物強烈的 切向及控向摻合。視情況可使用螺旋搜動器，其中在與該 $相反之方向上進行的螺旋操作產生強大的軸向主流。大 里物質傳輸產生強烈的垂直接合且使得在產物内有極佳的 熱交換。與其他摻合器構思相比，該構思在高黏度介質中 達成基本上較快的冷卻或加熱。亦由於小心的產物輸送（自 底部至頂部）’在整個表面上發生有效及持續的產物除氣伴 以低能量消耗。在基於轉子/定子原理設計之均質化模式 令，相應地’間隙寬度可於〇.2-15或H〇inm之間無級調 整。實際均質化過程發生於該間隙中。旋轉產生具有強制 流向之高湍流剪切流。在間隙入口產生大功率密度。由於 出現於該間隙中之壓力（張力）大於所傳輸之分散顆粒之 強度’故該等顆粒經分離且均勻分佈於介質中。 4.1. 含有活性成份之懸浮液的製備方法： 使微粉化吼羅昔康粉末（70.0 g)與聚矽氧流體〇.65 cSt (301.0 g)及聚矽氧流體100 cSt ( 70.0 g)於8〇〇 mL玻璃 燒杯中混合，且在Ultra-Turrax設備中以4000轉/分均質化 該混合物5分鐘。將所製備之懸浮液儲存於氣密處直至使 用。 4.2. 凝膠基質之製備方法： 將純水（6 0 〇 〇 g )傾入B r 〇 g t e c h設備中且將溫度設定 在25°C下。在錫式混合器中在位置4處，逐步添加經丙基 34 201204409 曱基纖維素（140.0 g)至混合物中且以每分鐘相同轉數之 速度攪拌直至軟膏基質全部溶解（約1 5小時）。溶解後， 添加聚丙烯酸980 NF (35.〇 g)至反應混合物中且攪拌* 小時。以三乙醇胺（28.0 g)及純水（100.0 g)之溶液中和 混合物且繼續攪拌直至混合物具有凝膠稠度。 4.3.最終產物（凝膠組成物）之製備方法： 向根據步驟4.2.製備之凝膠基質中逐步添加根據步驟 4_ 1獲得之藥物懸浮液，且利用純水使凝膠達至7 〇〇。在 Brogtech設備之内建式均化器中以12〇〇轉/分，在最大§直徑 之間隙（1.5 mm )下使所得凝膠均質化5分鐘。 實施例5 含有克黴唑之凝膠組成物 克黴唑 OJOOg 聚石夕氧流體0.65 cSt l.ooo g 聚石夕氧流體1 〇〇 cSt 0.200 g 聚丙烯酸980 NF 0.100 g 二乙醇胺 0.200 g 經丙基甲基纖維素 0.400 g 純水 加至2〇._ g 根據上述實施例之配方，以7 如式 kg之刀批量用適於製備 早人焉之Brogtech設備製備凝膠。 5· 1.含有活性成份之懸浮液的製備方法： 使微粉化克黴唑粉末（70.〇 ) r 與聚矽氧流體0.65 cSt ^ 〇.〇 g)及聚矽氧流體100 cSt (7n n 、 、/0.0 g)於 800 mL 玻璃 35 201204409 燒杯中混合，且在Ultra-Turrax設備中以4000轉/分均質化 該混合物5分鐘。將所製備之懸浮液儲存於氣密處直至使 用β 5.2.凝膠基質之製備方法： 將純水（6000 g)傾入Brogtech設備中且將溫度設定 在25T：下。在錨式混合器中在位置4冑，逐步添加羥丙基 曱基纖維素（140_0 g )至混合物中且以每分鐘相同轉數之 速度攪拌直至軟膏基質全部溶解（約15小時）。溶解後， 添加聚丙烯酸980 NF( 35.〇 g)至反應混合物中且攪拌4 小時。以三乙醇胺（28.0 g)及純水（刚〇g)之溶液中和 混合物且繼續擾拌直至混合物具有凝膠稠度。 5.3 ·最終產物（凝膠組成物）之製備方法： 向根據步驟5.2.製備之凝膠基質中逐步添加根據步驟 5.1獲得之藥物懸浮液，且利用純水使凝膠達至7，⑼在 Brogtech設備之内建式均化器中以12〇〇轉/分在最大直栌 之間隙（1.5 mm )下使所得凝膠均質化5分鐘。 實施例6 含有曱輕作為活性成份之凝膠組成物： 甲硝唑 1.000 g 聚矽氧流體0.65 cSt 2.000 g 聚矽氧流體100 cSt 0.200 g 聚丙烯酸980 NF 0.250 g 三乙醇胺 0.200 g 羥丙基甲基纖維素 0.400 g 36 201204409 純水 加至20.000 g 根據上述實施例之配方，以7 kg之分批量用適於製備 軟膏之Brogtech設備製備凝膠。 6.1.含有活性成份之懸浮液的製備方法： 使微粉化甲硝。坐粉末（350.0 g )與聚矽氧流體〇 65 (700_0 g)及聚矽氧流體100 cSt ( 7〇 〇 g)於8〇〇 mL玻璃 燒杯中混合，且在Ultra-Tuirax設備中以4〇〇〇轉/分均質化 該混合物5分鐘。將所製備之懸浮液儲存於氣密處直至使 用。 6.2.凝膠基質之製備方法： 將純水（ 5500 g)傾入Brogtech設備中且將溫度設定 在2rc下。在錨式混合器中在位置4 4，逐步添加二基 曱基纖維素（140,0 g )至混合物中且以每分鐘相同轉數之 速度攪拌直至軟膏基質全部溶解（約丨.5小時）。溶解後， 添加聚丙烯酸98 0 NF ( 3 5.0 g)至反應混合物中且攪拌4 小時。以三乙醇胺（28.0g)及純水（1〇〇.〇g)之溶液中和 混合物且繼續攪拌直至混合物具有凝膠稠度。 6·3_最終產物（凝膠組成物）之製備方法： 向根據步驟6.2.製備之凝膠基質中逐步添加根據步驟 6-1獲得之藥物懸浮液，且利用純水使凝膠達至7 〇〇 在 Brogtech設備之内建式均化器中以12〇〇轉/分，在最大直徑 之間隙（1_5 mm)下使所得凝膠均質化5分鐘。將所得凝 膠儲存於氣密處或置放於氣密封裝（金屬管）中。 實施例7 a 37 201204409 含有西替利α井作為活性成份之凝膠組成物： 西替利畊 0.200 g 薄荷腦 0.200 g 乙醇 0.200 g 聚矽氧流體0.65 cSt 1.000 g 聚矽氧流體lOOcSt 0.200 g 聚丙烯酸980 NF 0.250 g 二乙醇胺 0.200 g 純水 加至20.000 g 根據上述貫施例之配方’以7 kg之分批量用適於製備 軟膏之Brogtech設備製備凝膠。 7.1.含有活性成份之懸浮液的製備方法： 使微粉化西替利畊粉末（7〇.〇 g)與聚矽氧流體〇 65 cSt 〔 350.0 g)及聚矽氧流體1〇〇 cSt (7〇 〇 g)於8〇〇 mL玻璃 燒杯中混合，且在Ultra-Turrax設備中以4000轉/分均質化 該混合物5分鐘。將所製備之懸浮液儲存於氣密處直至使 用0 7 · 2 ·薄祷腦溶液之製備方法： 將薄荷腦（70_0 g)溶解於3〇〇 mL玻璃燒杯中之乙醇 中。將其氣密儲存直至應用。 7.3.凝膠基質之製備方法： 將純水（ 6000 g)傾人BrGgteeh設備中且將溫度設定 在25t下。在錨式混合器中在位置4處，逐步添加羥丙基 甲基纖維素（() g)至混合物中且以每分鐘相同轉數之 38 201204409 速度擾拌直至軟膏基質全部溶解（約15小時）。容解後 添加聚丙稀酸_ NF( 35.0 g)至反應混合物中：擾拌* 小時。以三乙醇胺（28.0g)及純水（1〇〇〇g): 混合物且繼續授拌直至混合物具有凝膠稠度。 7.4.最終產物（凝膠組成物）之製備方法： 向根據步驟7.3.製備之凝膠基質中逐步添加根據步驟 U獲得之樂物懸浮液，且利用純水使凝料 ::ΓΓ:建式均化器―轉/分，在最二 之間隙（1.5 mm)下使所得凝膠均質化$八 膠儲存於氣密處戋置放於^4+壯 刀”里。將所得凝 爽次置放於軋密封裝（金屬管）中。 【圖式簡單說明】 圖1顯不自含矽烷系統蒸發之動力學結果 罝減小之實驗中予以研究其係在處 乾燥哭中且於4主— 個樣°口儲存於標準濕度之 频Γ5\旦 時間間隔用分析天平對其量測。用曲線 圖之結果。黑點指示顯示平均值之曲線。 量減小之實驗中予以研究。：力干-果，其係在質 乾燥器中且按特定時門門r 個樣的儲存於標準濕度之 顯示3次量測 ·曰曰"用分析天平對其量測。用曲線 m ,. ” 一才曰不顯不平均值之曲線。 釋放。經由自㈣組成物發生之 示顯示6次量挪之平巧：貧驗結果顯示於此處。黑點指 里叫之十均值的曲線。 圖4係關於吡羅昔康經 之釋放。細由非m ，、由親月曰犋自—軟膏發生 4由非極性膜擴散之實驗結果顯示於此處。黑點

39 S 201204409 指示顯示3次量測之平均值的曲線。 圖5係關於一個比較試驗，其顯示吡羅昔康經由親脂 膜自矽烷系統及自Hotemin®乳膏發生之釋放。圖5展示在 兩種組成物之情況下活性成份相較於總量之釋放百分比。 圖6係關於一個比較試驗，其顯示吡羅昔康經由親脂 膜自矽烷系統及自Hotemin®l膏發生之釋放。圖6顯示在 兩種組成物之情況下活性物質在某一皮膚表面上之釋放量 (mg/cm2 ) ° 圖7係關於羅昔康經由半極性膜自石夕院組成物番生 之釋放。經由半極性膜擴散之實驗結果顯示於此處。黑點 指示顯示5次量測之平均值的曲線。 圖8係關於η比羅昔康經由半極性膜自Hotemin⑧軟膏發 生之釋放。經由半極性膜擴散之實驗結果顯示於此處。黑 點指示顯示3次量測之平均值的曲線。 圖9係關於一個比較試驗，其顯示吡羅昔康經由半極 性獏自「石夕烧系統」及自Hotemin®組成物發生之釋放。 圖10係關於一個比較試驗，其顯示吡羅昔康經由半極 I"生膜自「矽烧系統」及自Hotemin®組成物發生之釋放。圖 1 〇顯示在一半擴散時間内活性物質在某一皮膚表面上之釋 玫量（mg/cm2)。（ q root ⑴） 圖11係關於一個比較試驗，其中研究吡羅昔康自6種 不同醫藥製劑發生之釋放。擴散時間為6小時。 【主要元件符號說明】 益

Claims (1)

1. 201204409 七、申請專利範圍： 種供、’二皮使用之半固態醫藥製劑，其含有經揮發性 聚矽氧油或該等油之混合物塗佈的至少一種活性成份之顆 粒，其分散於凝膠或乳膏基質媒劑中。 2. 如申請專利範圍第i項之醫藥製劑，其特徵在於該揮 發性聚矽氧油組分係選自六甲基二矽氧烷' 八甲基三矽氧 烷、十甲基-五環矽氧烷或其混合物。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之醫藥製劑，其特徵 在於該（等）活性成份係選自醫藥活性化合物，該等醫藥 活性化合物適用於治療或預防以下疾病：#染病、癌症或 血液病、内分泌性、代謝性或營養性疾病、中柩神經系統 疾病、精神病症、行為病症及強迫性（viseiked0si)病症、 強迫症（ccmpulsive disorder)、性病或性傳播疾病、與心理 或-忍知功此相關之病症或病狀、神經性病症 '中風、眼病、 牙病、耳鼻喉.病、心血管或腦血管疾病、肺臟疾病、胃腸 疾病或、骨關節炎及肌肉系統疾病、免疫疾病、 產科或婦科或男科疾病，或可有效治療由外部物理影響所 引起之㈣’或對抗外部或内部寄生蟲、昆蟲或微生物， 或適用作診斷劑或消毒劑成份。 申π專利範圍第1項至第3項中任一項之醫藥製 片1J，其中该媒劑為含有一或多種形成凝膠之聚合物、水及 視It況選用之其他助劑的親水性凝膠基質。 ,5·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之醫藥製 劑’其特徵在於該媒劑中之該形成凝膠之聚合物為羧基乙 £ 41 201204409 烯基聚合物、羥丙基甲基纖維素或其混合物。 6. —種供經皮使用之半固態醫藥製劑，其含有經 0.5-10.0 wt%選自六曱基石夕氧烧、八甲基三石夕氧烧、十甲基 環五矽氧烧或其浪合物之揮發性聚矽氧油塗佈的0.05-5.00 wt%醫藥活性成份，其分散於含〇.5-5.0 wt%親水性聚合物 (較佳為缓基乙稀基聚合物、經丙基甲基纖維素或其混合 物）之凝膠基質中。 7 ·如申請專利範圍第3項之醫藥製劑，其特徵在於該活 性成份不同於阿昔洛韋（acyclovir )、°比羅昔康 (piroxicam)、美洛昔康（meloxicam)、布洛芬（ibuprofen)、 雙氣芬酸納鹽及钟鹽（diclofenac sodium and potassium salt)、克黴唑（clotrimazole)、聯苯苄唑（bifonazole)、甲 硝達唑（metronidazole )、硝苯地平（nifedipine )、硝化甘 油（nitroglycerol)及西替利〇井（cetirizine)。 8.如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之醫藥製 劑，其包含利多卡因驗（lidocaine base )、苯巴比妥 (phenobarbital )、益康唑鹼（econazole base )、確胺二甲口密 °定（sulfadimidine )、鞣酸白蛋白（albumin tannate )、罌栗 驗（papaverine )、屈他維林（drotaverine )、苄達明 (benzydamine )、阿托品驗（atropine base )、微粉化硫、戊 聚糖多硫酸醋 （pentosane polysulfate )、曲克蘆丁 (troxerutine )、胰酶（pancreatine )、新黴素鹼（neomycine base )、氫皮質酮 （hydrocortison )、石黃胺甲。惡嗤 (sulfamethoxazole )、甲氧苄啶（trimetoprim )' 胺基比林 42 201204409 (amidazophene )、羅瓦爾精（n〇vamidaz〇fen )、撲熱息痛 (paracetamol )、阿普。坐余（alprazolam )、茶驗 (the〇phyilline)或咖啡鹼（caffeine)。 9.如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之醫藥製 劑，其係封裝於適於計量傳遞之容器中。 1 〇.如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之醫藥製 劑，其適用於產生局部治療效應。 U如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之醫藥製 劑’其適用於產生區域治療效應。 12.如申請專利範圍第丨項至第$項中任一項之醫藥製 劑，其適用於產生全身治療效應。 ^ 種製備如申請專利範圍第1項至第7項中任一項 w藥肩配物的方法’其包含使視情況呈微粉化形式之活 成揮發性聚矽氧油或該等油之混合物混合且分散由 :::又：之懸〉予液於凝膠、軟膏或乳膏基質中，如此使得該 ^夕氧塗層在該凝膠媒劑中於該等固態顆粒周圍形成連續 相0 八、圖式： (如次頁） 43