TW201201843A - Bifunctional compound with amino group and N2S2 ligand and method for preparing thereof - Google Patents

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201201843 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種含氨基及二氮二硫（似2)配位子之 .雙官能基化合物及其製備枝，制指包含二醯胺與二硫 醇’可形成電中性的錯合物者。 【先前技術】 細胞上的^:體可和生物活性物質，如胺類、氨基酸、胜 肽或蛋白質等專-性結合。應用這種特殊性，將生物活性 物質予以放射性核種㈣’則該生物活性物質進入活體 後，可聚集 在特定器官或組織’藉由放射性核種在衰變過程中發 射出的輕射線達到追_醫藥物或核醫造影診斷臟器、組 織病變的目的。 現今以蛋白質Annexin_V的放射核種標幟，應用於細 胞凋亡的研究，就受到廣泛的重視(H H B〇ersma以β/， 2005 / A^c/_ Λ/d·，46, 2035)。若欲以鉻(Tc)-99m 來標幟 蛋白質或胜肽，必須使用雙官能基化合物，方能達到同時 鍵結蛋白質與錯-99m之目的（m. Gandomkar d α/·，2007 Nucl. Med. Biol., 34, 651)。 S-Hynic (G. Liu et αί, 2002 Nucl. Med. Biol., 29, 107) 為一個常用的雙官能基化合物，其含有一個活化的羧酸酯 可以用來與蛋白質或胜肽產生強固的醯胺鍵結，另外還含 有吡啶基（pyridinyl)與亞肼基（hydrazo)可以用來鍵結鉻 201201843 , 。Tjr、,nic之溶液屬光敏感物質’容易見光分解。 -99m。但 S-Hyni ,,0 ττ .少螯合數不足’須另加輔助螯合劑’如三胺 此外S-Hynic之多 /.. 、 η+需另找尋物性穩定，且方便使用的雙官能 (tricine)。因此而 基化合物。 ^ 14 Lin 及 S. T. Huang，1996 认.心此/. DADT (C- ^ c/z㈣·，26, 357)(雙氮雙硫醇基（diamide dithiol))與 BAT (R. H. Mach 以《/., 1991 Wwc/. Med. 5b/., I8，215)(雙胺乙硫醇基(bis-aminoethanethiol))是常用來 _ 與鉻或銖形成錯合物的有機配位子，代表性的DADT與 BAT之構造及其與鍀或銖之錯合反應如下所示。dadt 與Μ03(Μ為搭或銶)錯合時，釋出二個醯胺及二個硫醇 上的四個質子，因此其錯合物是一値陰離子；BAT與M03+ (Μ為錯或銖）錯合時’卻只釋出三個質子，其錯合物呈 . 電中性。

DADT

BAT M〇3+(M = Tc 或 Re)

201201843 發明人曾合成含一個胺，一個醯胺及二個硫醇之配位 子AADT (單胺-單醯胺雙硫醇基），發現它與M03+ (M為 鍈或銖)形成錯合反應時，可以釋出醯胺與硫醇上的三個質 子而形成電中性的錯合物，也可以同時釋出胺、酿胺與硫 醇上的四個質子而形成陰離子的錯合物。 發明人另曾提供具雙氮雙硫(N2S2)配位子之化合物，丁 二醯亞氨基-3,6-二氮-5-氧-3-[2-((三苯曱基）硫）乙 基]-8-[((三苯曱基）硫）乙基]辛脂 (Suc- cimidyl-3,6-diaza-5-0X0-3-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl] -8-[(triphenylmethyl)thio]octanoate，簡稱 SOCTA)，該化合 物含有活化的羧酸酯與一組N2S2配位子。活化的羧酸酯係 用以鍵結含氨基之化合物，如胺類、氨基酸、胜肽及蛋白 質，N2S2配位子係用以鍵結M03+(M為鉻或鍊(Re))。 S0CTA的這兩種功能是要將含有氨基之生物活性物 質與鉻-99m，Re-188或Re-168等鍵結成一個分子，可在 核醫藥物領域應用為器官組織造影劑，以輔助疾病之診 斷·，或應用為放射治療劑。但當生物活性物質不含氨基而 含羧酸時，雙官能基化合物S0CTA就無法將該含羧酸之生 物活性化合物與鉻或銖鍵結在一個分子内。 有鑑於具標靶特性之核醫造影劑及放射性治療劑為未 來發展的主要方向，亟需能同時鍵結標靶性物質（如胜肽與 蛋白質）與放射性核種（如Tc-99m與Re_188及Re-186)的 雙官能基化合物。 201201843 【發明内容】 本發明之特徵在於一種含氨基及二氮二硫（N2s2)配 位子之雙官能基化合物及其製備方法·，以及前述化合物作 為醫藥組合物及造影劑之應用。 故，本發明之一目的為提供一種含氨基及二氮二硫 (N〗S2)配位子之雙官能基化合物之製備方法，包括： (1)製備如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子；Q、 m nh

R R 化學式I 其中’ R係選自於Η或硫醇倾基所組成之群； (2) 製備如化學式II之化合物；ί Ο (CH3)3COC -NHCCH^-o^^Z-y CH 化學式丨丨ΰ W 3 (3) 该配位子及化合物進行醯胺化反應，而獲得如含 氣基及_氮二硫（N2S2) 於部分實施例中，（ R 以石奋# /cr 配:位子之雙官能基化合物。 κ以硫醇保護基保護。 選自笨_基(c〇C6H5)、 基所組成之群。 )係預先進行硫醇保護反應，將 。蔓於特定實施例中，該硫醇保護基係 ί5)、甲氧T基(CH2C6H4〇CH3)及三苯甲

201201843 苯甲基。 於部分實施例中，化學式π之化合物係進行氨基保護 反應，將其氨基以氨基保護基保護。於特定實施例中，該 氣基保5蒦基係為亂石炭酸节g旨（benZyi chlorocarbionate)、二 石反酸一-二級丁基g旨（di-tert-butyl-dicarbonate)或三氟乙酸乙 酯（ethyltrifluoroacetate)。於具體實施例中，該氨基保護基 車父佳為·一峡酸二-二級丁基醋。 視情況鸠，（3)之醯胺化反應，·係以CssCO3為催化劑， 於乙腈溶劑中進行反應。 於部分實施例中，其中（3)於醯胺化反應後，進一步包 含一移除氨基保護基之步驟。於特定具體實施例中，移除 氨基保護基係於含*氣化氫之甲醇溶液中進行。 本發明提供之製備方法，係可合成一個含氨基及二氮 二硫（N^2)配位子之雙官能基化合物，包含二醯胺與二 硫醇，可與M03+(M == Tc或Re)形成電中性的錯合物。 於此類配位子上再加上一個氨基，使其能與含鲮酸之

物活性物質與函素之化合物產生化學鍵結而成為|处 化合物。 恥I 液中提供之製備方法’由於硫醇在中性或驗性溶 及〒易於虱化，軋化後即不能與鍩或銖形成鍵結，、 一步將如化學式丨所示之含胺-醯胺_硫醇之配^ 可進 護’使製得之雙官能基化合物可在室溫長久儲存而不總以保 本發明之另一目的為提供一種含氨基及二 (N^2)配位子之雙官能基化合物，其結構如下所示一硫 201201843 NHNr(CH2)6NH2 — 〔? s〕 . I I ·

R R 其中R係為氫或硫醇保護基。於部分實施例中， 保遵^選自苯_(C0C6H5)、曱氧f &(cH2C6H4〇c叫 及二本曱基所組成之群。於較佳實施例中，本發明提供一 種含氨基及二I二硫（N2S2)配位子之雙官能基化合物， 春 其結構如下所示： ^NH Nr(CH2)6NH2 .… C 〕 f f CPh3 CPh3

化學式IV ' 上述之雙官能基化合物中，係使用三苯曱基作為硫醇 保護基。雖然硫醇之保護方法很多，但合成實驗室最常用 * 的疋4_曱氧卞基（.4_methoxybenzyl )與三笨甲其 -' ·( )。選擇三苯曱基係因其與硫之鍵能較 弱’當有重金屬存在時三苯曱基-S之鍵結非常容易斷裂而 形成重金屬與S之鍵結。利用這種特性，經三苯甲基保護 之硫醇在與鉻或銶進行錯合反應時能自動脫離，不必事先 ••移除保護基’使雙官能基化合物之使'用更為方便，且製得 之雙官能基化合物可在室溫長久儲存而不變質。 本發明之又一目的為提供一種造影劑，其係包含： / 上述之雙官能基化合物，及； 硝基咪唑類化合物’係與前述之雙官能基化合物鍵結。 201201843 於部分實施例中，該造影劑係為缺氧組織造影劑。 上述之缺氧組織造影劑對缺氧組織有較高的親和力，能 被大多數惡性腫瘤病灶吸收，並可隨著放射化療療程的有 效程度降低其在組織的攝取量，用於腫瘤診斷和治療監測。 本發明之再一目的為提供一種醫藥組合物，其係包含： 上述之雙官能基化合物；及 鍵結物，其係為放射性核種、標靶性物質之任一種或其 組合。 於部分實施例中，該放射性核種選自於鉻（Tc)、鍊（Re)、 前述元素之化合物之任一種或其組合。於特定實施例中， 前述元素之化合物係指氧化物，例如：鉻氧化物（Tc03+)或 銖氧化物（Re03+)或其他可能氧化樣態。 於部分實施例中，該標靶性物質係指胜肽或蛋白質。 本發明之醫藥組合物，由於含氨基及二氮二硫（N2S2) 配位子之雙官能基化合物含有一個氨基，可用以鍵結含羧 酸或含鹵素之化合物，而含有一組N2S2配位子，可用以鍵 結鉻或鍊，係為中性錯合物，故本發明之醫藥組合物係可 同時鍵結標乾性物質（如胜肽與蛋白質）與放射性核種（如 Tc-99m與Re-188及Re-186)，應用於製造具標靶特性之核 醫造影劑及放射性治療劑。 於本發明之說明及請求項中，使用之術語定義如下： 「造影劑」係指用於核醫學顯像技術，在活體内藉由 放射性核種在衰變過程中發射出的輻射線達到追蹤核醫藥 物或臟器、組織病變的顯像效果。 10 201201843 才示乾》藥物」係指此選擇性或專一性作用於腫瘤組織 或細胞之化學物質或生物物質（包含核酸、蛋白質及胜肽）。 本發明中一或多個實施例之細節將於下詳細描述。而 本毛明之其他特徵及優點將由下述之詳細描述及申請專利 範圍中顯現。 上述之一般性描述及後述之詳細描述可藉由例子而理 解’且可提供如本發明所主張之進一步解釋。 【實施方式】 兹為使貴審查委員對本發明之特徵及所達成之功效 有更進一步之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例及配合詳 細說明如後： (1)製備如化學式I所示之含胺·醯胺-硫醇之配位子 之反應式如下，首先將起始反應物2-硫乙胺氫氯化物 (thioethylamine hydrochloride)在三氟化硼乙基乙醚錯 合物（borontrifluoride ethyl ether complex)之催化下， 輿三苯基曱醇(triphenylmethanol)進行硫醇保護反應，形 成化合物 1(2— [(triphenymethyl)thio]ethyl.amine))。其 後，化合物1與氣乙醯氣化物（chloroacety 1 chloride )起 酸胺化反應 而生成化合物 2 ( N-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl] chloroacetamide )。將化合物1與化合物2進行取代反 應生成如化學式I所示之之含胺-醯胺-硫醇之配位子。 201201843

CPh,OH NH2(CH2)2SH HC1 NH2(CH2)2SCPh3 1 NH2(CH2)2SCPh3 1

ClCH,COCl HN Cl 、SCPh, 2 〇·、 HN Cl

NH2(CH2)2SCPh3 HN NH 、SCPh3 2

、S S CPh3 CPh3 化學式I (2)製備如化學式II之化合物之反應式如下所示，其 係將初始反應物6 -氨基己醇和氨基保護劑二碳酸二-三級 丁基醋（di-tert-butyldicarbonate)作用，生成化合物 3(6-(tert-butoxycarbonyl)aminohexanol)。之後將化合物 3 和對曱苯確醯氣（p-toluenesulfonyl chloride)進行酯化反 .應，生成如化學式II之化合物（6-(tert-butoxy carbonyl-amino) hexyltosylate) ° 二碳酸二-三級丁基酯(d i -te rt- buty I -d i carbonate)

NH2(CH2)6OH (CH3)3C0C-NH(CH2)60H 3 O (CH3)3COC-NH(CH2)6OH 3 l.對甲苯磺醯氯( p-toluenesulfonyl chloride) 2. 陡（pyridine) (CH3)3COC -NH(CH2)6-〇-ShQ-ch3

化學式II 0 (3)其後如下列反應式所示，將如化學式I所示之配 位 子 （N-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-3- 12 201201843 aza-3-[2-((triphenyl methyl)thio)ethyl] propionamide，簡寫 為H3L)及如化學式π所示之化合物進行醯胺化反應，生 成 化 合 物 4 (N-(tert-Butoxycarbony 1)-7,10-diaza-9-oxo-12-(triphenylm ethyl) thio-7-[2-(triphenylmethyl)thio]dodecylamine)，最後 將化合物4與含氯化氫之甲醇溶液中進行酸解反應即獲得 終產物7,10·二氮·9-氧-12-[(三笨甲墓）硫醇]-7-[2-(三苯曱 基）硫醇]乙基十二烧胺（7,10-biaza-9-oxo-12- [(triphenylmethy 1) thio]-7-[2-(triphenylmethyl)thio]ethyldodecylamine，簡寫為 DODA)，其結構如化學式IV所示。 〇 (CH3)3COC -NH(CH2)6-〇-S-Q>-CH3 化學式1丨 0 l.H3L 2. CS2CO3 S-1 1 3. CH3CN ^NH NC,(CH2)6nh +〔s s〕 CPh3 CPh, 1. HCl(g) 2. CH,OH 4 ^NH Nr(CH2)6NH2 i? ,^Η ^-(CH2)6NH -COC(CH3)3 s CPh3 CPh3 4

、s s」 I I CPh3 CPh3 化學式IV 以下詳細說明製備流程之各步驟，並提供對應之結果。 實施例 1: 合成 化合物 1 (2-[(Triphenylmethyl)thio]ethyIamine )取 2-硫乙胺氫 氣化物（thioethylamine hydrochloride) (10 g, 88.4 mmol) > 三苯基曱醇(triphenylmethanol)(22 g, 85 mmol)及三乙胺 (triethylamine) (14 mL，99.7 mmol)，共溶於三氣曱炫《(100 13 201201843 mL)中。加熱（75°C)迴流後慢慢滴入催化劑三氟化硼乙基 乙醚錯合物（borontrifluoride ethyl ether complex) (30 mL， 239 mmol)，繼續加熱迴流4小時。減壓濃縮，加入曱醇溶 解’再濃縮。加入碳酸氫鈉水溶液攪拌之，立刻有白色固 體析出。抽氣過濾’取其固體’用水清洗及乾燥後獲得固 體之化合物1 (27.9 g，99%)。 以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS) 分析該產物之化學結構’另提供紅外線光譜(IR)結果，數 據如下： 紅外線光譜:IR (neat) v 3381 (NH2) cm·1.。

氫1及碳13核磁共振光譁：,HNMR(CDC13) 6 7.42 (m, 3 H, Ph), 7.30 (m, 12 H, Ph), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2N), 2.32 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2S), 1.45 (br, 2 H, NH2). 13C NMR (CDC13) δ 144.80, 192.52, 127.81 and 126.60 (Ph), 66.51 (CPh), 40.94 (CH2N), 36.09 (CH2S).。 質譜儀：MS m/z 319 (M+)，243 (M+ - C6H5 + 1). 核磁共振光譜圖請見圖1，經分析核磁共振光譜(NMR) 結合質譜儀（MS)結果後，確認產物為中間物 l(2-[(Triphenylmethyl)thio]ethylamine)。 實施例 2: 合成 化合物 2 (N-[2-((TriphenyImethyl)thio)ethyI] chloroacetamide ) 取化合物 1 (10.63 g，33.3 mmol)與 triethylamine (5.6 mL， 39.9 mmol)共溶於三氣曱烧(80mL)。在冰浴冷卻下，慢慢 滴入氣乙醯氯化物（chloroacetyl chloride) (3.18 mL, 39.9 mmol)溶於三氣曱烷（10 mL)之溶液。滴完後，在室溫下攪 201201843 拌2小時，再分別依序使用下列清洗有機相：IN HC1水溶 液（120 mL)，飽和碳酸鈉水溶液（1〇〇 mL)及水（100 mL)。有 機相經Na2S04除水後減壓濃縮，得黃色油狀產物2 (12.67g， 96%)。 以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀（MS)分 析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據 如下： 紅外線光譜:IR (neat) v 3413 and 3306 (NH)，1662 (CO) cmrl.。 氫1及碳13核磁共振光譜：hNMRCCDCbWTJl (m，3 H, Ph), 7.24 (m, 12 H, Ph), 6,48 (br, 1 Η, NH), 3.97 (s, 2 H, CH2C1), 3.12 (q, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2N), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2S). ,3C NMR (CDC13) δ 165.63 (CO), 144.47, 129.48, 127.97 and 126.81 (Ph), 66.52 (CPh), 42.54 (CH2C1), 38.35 (CH2N)，31.67 (CH2S).。 質譜儀:MS m/z 397 and 395 (M+)，243 ((CPh3)+). 核磁共振光譜圖請見圖2，經分析核磁共振光譜(NMR) 結合質譜儀（MS)結果後，確認產物為化合物 2(N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl] chloroacetamide)。 實施例3:.合成如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配 位子 （ N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl] [2-((triphenylmethyl)thio)ethyl-amino] acetamide) 取化合物 2 (12.7 g, 32 mmol)與化合物 1(10.2 g, 32 mmol)共溶於二氣甲烧（60 mL)，再加入三乙胺 (triethylamine) (6.7 mL，48 mmol)，加熱迴流兩天。冷卻 15 201201843 後先以NaHC03水溶液(60 mL)清洗，再用水(60 mL)清洗一 次，取其有機層。有機相經Na2S04乾燥及濃縮後使用液相 層析分離純化（Si〇2，ethyl acetate : hexane = 1 : 1)，得淡 黃色油狀如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子（12.9 g, 59.9%)。 以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)分 析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據 如下： 紅外線光譜：IR (neat) v 3330 (NH), 1670 (CO) cm·1.。 氫1及碳13核磁共振光譜：4 NMR (CDC13) δ 7.42 (m，4 H, HNCO and Ph), 7.20 (m, 12 H, Ph), 3.07 (m, 4 H, CH2NCO and CH2CO), 2.38 (m, 6 H, CH2NHCH2CO and CH2S), 1.94 (br, 1 H, NHCH2CO). ,3C NMR (CDC13) δ 170.84 (CO), 144.61, 129.47, 127.88 and 126.69 (Ph), 66.72 and 66.65 (CPh3), 51.62 (CH2CO), 48.19 (CH2NHCH2CO), 37.70 (CH2NHCO), 32.12 and 31.97 (CH2S).。 質譜儀:MS m/z 243 ((CPH3)+). 核磁共振光譜圖請見圖3，經分析核磁共振光譜(NMR) 結合質譜儀(MS)結果後，確認產物為如化學式I所示之含 胺-醯胺-硫醇之配位子（N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl] [2-((triphenylmethyl)thio)ethyl-amino]acetamide)。 實施例 4 :合成 化合物 3 (6-(tert-butoxycarbonyl)aminohexanol) 取6-氨基己醇（5.05克，43.1毫莫耳）溶於無水二氯曱 烷（50 毫升）中，加入二碳酸二-三級丁基酯 201201843 (di-tert-butyldicarbonate) (12.3 毫升，51.8 毫莫耳）广在室 溫搜拌隔夜’減壓蒸乾，用正己烧清洗殘留物，再用水清 洗殘留物，殘留物烘乾，得固體化合物3(9.06克，產率 96.8%)。 以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(MS)分 析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜（IR)結果，數據 如下： 紅外線光譜：IR (Neat) v 3348 (0H)，1691 (CO) cm·1。 春氫1及碳13核磁共振光譜JH NMR (CDC13) δ 4.64 (br， 1Η，ΝΗ)，3.58 (m，2 Η，CH2OH)，3.06 (q，J = 6.6 Hz， 2 H ^ NHCH2) > 1.60-1.28'(m > 8 H > (CH2)4CH2N) > 1.37.(s > ·· 9 H，Bu)。丨3C NMR (CDC13) δ 156.0 (CO)，78.92 (C(CH3)3)，62.35 (CH20)，40.23 (CH2N)，32.41、29.88、 26.27 及 25.17 ((CH2)4)，28.27 (CH3)。 質譜儀：m/z 為 218 (M++1)。 核磁共振光譜圖請見圖4，經分析核磁共振光譜(NMR) • 結合質譜儀（MS)結果後，確認產物為化合物 3(6-(tert-butoxycarbonyl)aminohexanol) ° 實施例5.:合成如化學式II之化合物（6_(tert-butoxy carbonylamino) hexyltosylate) 取化合物3(4.6克’21.2毫莫耳）溶於無水^比咬(25毫 升）中，在冰浴狀態下加入對甲苯磺醮氣（4.0克，21.0毫 莫耳）’攪拌1小時後加入水（25毫升）’加入濃鹽酸直到 溶液呈酸性（pH值小於7) ’用三氣曱烷萃取（5〇毫升兩 次）。有机相經用2N鹽酸水溶液清洗（50毫升1次)及無 17 201201843 水石;IL i；SL納乾你後減壓濃縮’使用液相層析法進行分離純 化，其中靜相為一軋化石夕（S i〇2),流動相為乙酸乙g旨：氯仿= 1:2，獲得油狀產物(4.8克，產率61.9%)。 以虱1及碳13核磁共振光譜(NMR)結合質譜儀(ms)分 析該產物之化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據 如下： 紅外線光譜：IR (neat) v 3411 (NH)， 1750 (CO) cm·1。 氫1及碳13核磁共振光譜：^ NMR (CDC13) δ 7.77 (d， J = 8.4 Hz，2 Η，Ph)，7.32 (d，J = 8.4 Hz，2 Η，Ph)，4.33 (br ’ 1 H ’ NH) ’ 4.0 (t，J = 6.3 Hz，2 H，CH2〇)，3.04 (q， J = 6.6 Hz，2 H，CH2NH)，2.44 (s，3 H，CH3C6H4)，1.62 (m ’ 2 H ’ CH2CH20) ’ 1.60-1.20 (m，4 H，（CH2)2CH2N) ’ 1.42 (s，9 H，C(CH3)3)。l3C NMR (CDC13) δ 155.92, (CO)， 144.64、133.14、 129.77 及 127.81 (Ph)，79.02 (C(CH3)3)， 70.41 (CH20)，40.32 (CH2N)，28.36 (s，3 H，C6H4CH3)， 29.81，28.69，26.04 及 25.0 ((CH2)4)，21.56 (C(CH3)3)。 質譜儀：m/z 為 314 (MS m/z+-C(CH3)3)。 核磁共振光譜圖請見圖5,經分析核磁共振光譜(NMR) 結合質譜儀（MS)結果後，確認產物為中間物 5(6-(tert-butoxy carbonylamino) hexyltosylate) ° 實施例 6 : 合成 化合物 4 (N-(tert-Butoxycarbonyl)-7,l〇-diaza-9-oxo-12-(triphenyl methyl) thio-7-[2-(triphenylmethyl)thio]dodecy!amine) 取如化學式Π之化合物（H3L) (1.0克，2.1毫莫耳） 溶於乙腈（60毫升）中’加入碳酸铯(Cs2C03) (0.52克’ 201201843 1·6毫升），水（50毫升)及中間物5 (0.8克，2.2毫莫耳）， 在85°C之油浴中加熱72小時。減壓蒸乾，用三氯曱烧(5〇 毫升）溶解殘留物，有机相經水洗（50毫升1次）後減壓 蒸乾’再用乙_ (50毫升）溶解殘留物，有机相經硫酸鈉 乾燥後減壓濃縮，使用液相層析法其中靜相為二氧化石夕 (Si〇2)，流動相為乙酸乙酯，獲得油狀產物（〇.3克，產率 21.9%)。 以氫1及碳Γ3核磁共振光譜(NMR)分析該產物之化學 鲁 結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據如下： 紅外線光譜：IR (neat) v 3342 (NH)，1706 及 1671 (CO) cm·1. 氫1及碳13核磁共振光譜:/HNMR^CDCh) δ 7.48-7.17 (m，31Η，Ph 且 NH(CH2)2S)，4.41(br，lH，NH(CH2)6)， 3.02 (m ’ 4 H，CH2N)，2.83 (s，2 H，CH2CO)，2.38 (m， 4 H，NHCH2CH2S 且 NCH2CH2S)，2.24 (m，4 H， CH2NCH2(CH2)5 且 NCH2CH2S)，1.44 (s，9 H，CH3)， • 1.40-1.15 (m，8 H (CH2)4CH2NH)。13C NMR (CDC13) δ 171.19 and 156.0 (CO)，144.74、144.70、129.5卜 127.87 及 126.66 (Ph)，79.0 (C(CH3)3)，66.73 及 66.65 (C Ph3)， 58.22、54.72、53.82、40.03、37.87、31.99、29.97、26.93 及 26.62 (CH2)，28.41 (CH3)。 核磁共振光譜圖請見圖6,經分析核磁共振光譜(NMR) 後，確認產物為K$*4(N-(tert-Butoxycarbonyl)- 7,10-diaza-9-oxo-12-(triphenylmethyl)thio-7-[2-(tripheny lmethyl)thio])。 19 201201843 實施例7:合成如化學式IV之雙官能基化合物7，1〇_二 氮冬氧-12-【(三苯曱基)硫醇卜7_[2_(三笨甲基)硫醇】乙基十 二烷胺（DODA) 取化合物4 (0.37克，4.1毫莫耳）溶於丨25 M氯化氫 之曱醇溶液（10毫升，10·0毫莫耳）巾，授摔隔夜，減壓 蒸乾後，用二氯甲烷(20毫升)溶解殘留物，以飽和碳酸氫 鈉水溶液（10毫升）清洗有機相。兩相分離後，有机相再 經硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，使用液相層析法分離純化，其 中靜相為二氧化石夕（Si〇2)，流動相為乙酸乙酯：氯仿=2〇 : 100 ’獲得油狀產物(〇· 16克，產率48.4 °/〇)。 以氫1及碳13核磁共振光譜(NMR)分析該油狀產物之 化學結構，另提供紅外線光譜(IR)結果，數據如下： 紅外線光譜：IR (neat) v 3343 (NH)，1666 (CO) cm'1 氫1及碳13核磁共振光譜：4 NMR (CDC13) δ 7.47 (t， J = 6.3Hz，1H，NH)，7.40-7.15 (m，30 H，Ph)，4.38 (br ’ 2 H，NH2)，3.01 (q，J = 6.3 Hz，2 H，CH2NH)，2.83 (s，2 H，CH2CO)，2.76 (t，J = 7.5 Hz，2 H，CH2NH2)， 2.37(m，4H，NHCH2CH2S 且 NCH2CH2S)，2.25(m，4H， NCH2CH2S 且 CH2(CH2)5N)，1.54(m，2H，CH2CH2NH)， 1.25 (m，6 H，（CH2)3CH2CH2NH2)。13C NMR (CDC13) δ 171.39 (CO)，144.7卜 144.66、129.49、127.86 及 126.65 (Ph)，66.71 及 66.65 (CPh3)，58.09、54.58、53.89、40.67、 37.92、31.9卜 30.06、26.70、26.61 及 26.36 (CH2)。 20 201201843 核磁共振光譜圖請男廟 _ 後，確認產物為7,1〇_二卞心为析核磁共振光譜(NMR) -H2-(三苯f基)硫]乙基十乳9_乳_ί2 [(三笨T基）硫醇] 其他實關 十一貌胺（D〇DA)。 所有㈣書中之特徵均可以任何方式結合 書.中揭示之特徵均可以使用相同、相等或類似月 特徵而置換。因此’除非另有說 = =似特徵―的例子。從上述 =項技街領域者可輕易破知本發明之必要特徵，在不偏離 本發明之精神與範圍之下’將可達成具有通常知識者將音 識到可以多樣化之改變及修飾而適用於各種的用法或情 況。因此，其他實施例亦在後述請求項之範圍内。. 月 所有說明書中提及之專利及刊物表示本發明所屬領域 通常知識者程度。本文中提及之專利及刊物均以其各自全 文引用’且視為每個專利或刊物均明碎獨立地全文引用' - 21 201201843 【圖式簡單說明】 圖1顯示實施例1核磁共振光譜圖，其中圖1A顯示化合 物 1 之1H NMR (CDC13)光譜；圖 1B 顯示丨3C NMR (CDC13) 光譜。 圖2顯示實施例2之核磁共振光譜圖，其中圖2A顯示化 合物2之1H NMR (CDC13)光譜；圖2B顯示13C NMR (CDC13)光譜。 圖3顯示實施例3之核磁共振光譜圖，其中圖3A顯示如 化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子之1H NMR (CDC13) 光譜；圖3B顯示13CNMR(CDC13)光譜。 圖4顯示實施例4之核磁共振光譜圖，其中圖4A顯示化 合物3之1H NMR (CDC13)光譜；圖4B顯示13C NMR (CDC13)光譜。 圖5顯示實施例5之核磁共振光譜圖，其中圖5A顯示如 化學式II之化合物之1iiNMR(CDCl3)光譜；圖5B顯示nC NMR(CDC13)光譜。 圖6顯示實施例6之核磁共振光譜圖，其中圖6A顯示化 合物4之1H NMR (CDC13)光譜；圖6B顯示l3C NMR (CDC13)光譜。 圖7顯示實施例7之核磁共振光譜圖，其中圖7A顯示如 化學式IV之雙官能基化合物之巾NMR (CDC13)光譜；圖 7B 顯示 13CNMR(CDC13)光譜。。 【主要元件符號說明】 無 22

Claims (1)

1. 201201843 七、申請專利範圍： 1.一種含氨基及二氮二硫（n2s2)配位子之雙官能基化 合物之製備方法，包括： (1)製備如化學式I所示之含胺-醯胺-硫醇之配位子；

   I I R R 化學式I 其中，R係選自於Η或硫醇保護基所組成之群； (2)製備如化學式II之化合物； Ο Ο (CH3)3COC -NH(CH2)6-〇-SH0KCH3 化學式II ΰ (3)該配位子及化合物進行醯胺化反應，而獲得如含 氨基及二氮二硫（N2S2)配位子之雙官能基化合物。 2.如申請專利範圍第1項所述之製備方法，（1)係預先 進行硫醇保護反應，將R以硫醇保護基保護。 —'3.如申請專利範圍第2項所述之製備方法，其中該硫醇 保護基係選自苯酮基(COC6H5)、曱氧苄基(CH2C6H4OCH3) 及三苯曱基所組成之群。 . ^... 3:如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中化學式 23 201201843 II之化合物係進行氨基保護反應，將其氨基以氨基保護基保護。 4. 如申請專利範圍第3項所述之製備方法，該氨基保護基 係為氣碳酸苄醋（benzyl chlorocarbonate)、二;ε炭酸二-三級 丁基酯（di-tert-butyl-dicarbonate)或三氟乙酸乙酯（ethyi trifluoroacetate) ° 5. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中（3)之醯 月女化反應，係以Cs/O3為催化劑，於乙腈溶劑中進行反應。 6. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中（3)於醯 胺化反應後，進一步包含一移除氨基保護基之步驟。 7. 如申請專利範圍第6項所述之製備方法，其中移除氨 基保護基係於含氣化氩之曱醇溶液中進行。 8. 一種含氨基及二氮二硫（N2S2)配位子之雙官能基化 &物’其結構如下所示：

   R R 化學式I 其令R係為氫或硫醇保護基。 9.如申料缝圍第8項所述之雙官能基化合物，其中硫醇保 土係k 自轴基(coc6h5)、甲氧¥基(CH2(：6H4〇CH3)及 三苯曱 基所組成之群。 •種含氨基及二氮二硫（叫）配位子之雙官能基化合物， 24 201201843 其結構如下所示： ___ NHN^(ch2)6NH2 S S〕 I I CPh3 CPh3 化學式IV 11. 一種造影劑，其係包含： 如申請專利範圍第8項或第10項所述之雙官能基化合物，及； 硝基咪唾類化合物，係與前述之雙官能基化合物鍵結。 12. 如申請專利範圍第丨丨項所述之造影劑，係為缺氧組織造影 劑。 - 13. —種醫藥組合物，其係包含： — 如申請專利範圍第8項或第10項所述之雙官能基化合物；及 鍵結物’其係為放射性核種、標靶性物質之任一種或其組合。 14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組合物，其中該放射性 核種選自於鉻(Tc)、銖(Re)、前述元素之化合物之任一種或其組合。 15. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中標靶性物 質係指胜肽或蛋白質。 25