TW201143777A - Novel crystal forms of Epirubicin hydrochloride - Google Patents

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TW201143777A
TW201143777A TW100109850A TW100109850A TW201143777A TW 201143777 A TW201143777 A TW 201143777A TW 100109850 A TW100109850 A TW 100109850A TW 100109850 A TW100109850 A TW 100109850A TW 201143777 A TW201143777 A TW 201143777A
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ibrubicin
ray powder
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hydrochloride salt
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TW100109850A
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Moon-Sung Kim
Soon-Hoe Kim
Jun-Ho Choi
Si-Young Sung
Hong-Gyu Lim
Dae-Won Cha
Byoung-Hwa Son
Ki-Moon Ryu
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Dong A Pharm Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

201143777 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種製備作為蕙環類(amhracycline)抗癌劑 之1 〇-[(3 -月女基-2,3，6-三去氧普L_阿拉伯_己旅喊糖基）氧基 ]’8,9,10-四虱_6,8，11_三經基各(2_經基乙醯）小曱氧基 -5,12-并目苯二酮鹽酸鹽（以下簡稱依畢昏比辛㈣祕 鹽酸鹽）之方法及其新晶形。 【先前技術】 為表現出適當效果，藥品於製造後及於保管（儲存）期間 通吊會被要求防止活性成分含量降解，並且被要求在該同一 期間抑制作為活性成分之分解材料而增加的不純物。因此， 在醫藥品質管理中防止混入不純物係極為重要。 根據官定處方書中有關純度試驗的規定，尤其於大韓藥典 (Korean pharmacopoeia)文中，相關物質係經另外設定。 然，於美國藥典中，若非另外限定，除一般不純物外之相關 物質總和係設為2.0〇/〇以下，或其含量係由各組中以相關化 合物及層析純度規定。此外，於歐洲及英國藥典中係揭示了 相關物質，而其含量於日本藥典中則由純度試驗中之相關物 質規定。 國際醫藥品協議ICH指導方針q3A中係揭示新藥原料， 及Q3B中有關新藥產品中不純物規格設定之一般資訊。另 外，產品中不純物規格係再分成報告限度（Rep〇rting 100109850 3 201143777
Thresholds)、鑑定限度（identification Thresholds)及安全 標準限度（Safety Qualification Thresholds )。 因此’對於超過數值之不純物，除其物理及化學結構之研 究外’亦進行評估毒物學的影響以建立設定對人體安全性的 投藥基準之研究。換言之’根據不純物之最低量上昇，於製 備材料上係具有極大差異’且亦表示其潛在的毒物學影響大 幅增加。 如此，藥品所含不純物的控管除了在個別國家之外，在國 際性共同協議上亦被指為重大事項。 已知作為本發明活性成分之依畢魯比辛鹽酸鹽係有用於 治療乳癌，且亦為降低肝毒性之含蔥環類抗癌劑藥物，該藥 物機制及作用係已被詳細揭露，其結構係如下式丨所示。 <式1>
然，依畢魯比辛鹽酸鹽對於熱及水不穩定需要謹慎處理， 故需要一種在調配時高度穩定的製劑。由於依畢魯比辛鹽酸 鹽的不穩定性而使不純物容易產生。 美國專利第4，112,076號、 第 4,345,068 號、第 4,861，87〇 100109850 4 201143777 號及第5,945,518號係揭示依畢魯比辛鹽酸鹽的製備方法。 美國專利第4，112,076號係揭示藉由將溶解於有機溶劑之 依畢魯比辛鹼基與鹽酸鹽離子結合造成溶解度差異以獲得 固態依畢魯比辛鹽酸鹽之製備方法。美國專利第4,861，870 號係揭示固態依畢魯比辛鹽酸鹽之製備方法，其中，在溶解 於水溶液或水溶液與有機溶劑之混合溶液的依畢魯比辛鹽 酸鹽添加丙酮，然，於先前技術中所製造的依畢魯比辛鹽酸 鹽係為非晶形。 非晶形的依畢魯比辛鹽酸鹽在過濾及乾燥方面並不適合 用於大量生產，在物理及化學性質上則應使其免於熱、光、 氧氣及濕氣，故於製備依畢魯比辛鹽酸鹽時，因為其凝聚濕 氣之特性，在暴露於包裝作業空間時控制濕度係為重要的， 此外，因為其熱穩定性低，在製造或乾燥過程中必須謹慎地 設定溫度。 美國專利第7,485,707號係揭示「依畢魯比辛鹽酸鹽晶形 Π」，已知其之熱穩定性良好。 同時，上述依畢魯比辛鹽酸鹽晶形Π並未確保對水分之穩 定性。 製備依畢魯比辛鹽酸鹽晶形Π係將非晶形依畢魯比辛鹽 酸鹽溶解於少量的水與乙醇後，再添加大量非溶解性溶劑 1 -丙醇。但是該1 -丙醇之溶劑係為微溶性而溶解作為結晶終 產物之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形Π，造成依畢魯比辛鹽酸鹽晶 100109850 5 201143777 形π之低產率，因此，其並不適合商業用途。 另’美國專利第7,485,707號係揭示依畢魯比辛鹽酸鹽晶 形Π之製備方法，其係無法維持膠化狀態，且在溶解水與乙 醇後的濃縮過程中於數秒到數分之内形成固體。 因此，對於熟悉此技術領域人士需要提供一種對依畢魯比 辛鹽酸鹽之各種形態具有穩定物理化學性質且容易製造之 新賴晶形。 如此，含有依畢魯比辛鹽酸鹽的製劑在健存期間將不純物 比率維持在低於-定水準之下係極為重要，其具有降低該不 純物之毒性危害，以及可免除額外對於該相關㈣的物理化 學結構及/或毒物學之研究而獲取轉效益之優點。 =發明人係_自具有熱及水穩定性之製劑中抑制相關 物質，而試ffl改善依㈣比辛_鹽製社穩紐 出可容易製備之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形展 【發明内容】 f方法。 (發明所欲解決之問題） ^此，本發明之目岐提供1依畢魯 具有在物理化學上對熱與水之穩定性，風馼I日日形， 產生而改善依畢魯比辛驗鹽製劑的穩定⑯卩制相關物質 本發明之另-目的是提供一種容易 法，並可獲得高產率及高純度。 穎晶形之方 (解決問題之手段） 100109850 6 201143777 為了解決上述問題，本發明提供依畢魯比辛鹽酸鹽之新賴 晶形A、B、C及D，及其製造方法。 本發明係在於提供依㈣比辛㈣鹽晶形A及其製造方 法。 在本發明中’依畢魯比辛鹽酸鹽具有下述表ι所示之繞射 角2d，及相對強度超過1〇〇/〇之值。 除了下述表1列舉者，如圖！所示，本發明依畢魯比辛鹽 酸鹽晶形A具有另外的X射線粉末繞射峰於弱強度之^為 如 5.15、17.6卜 20·5卜 24.42、2512 ' 3〇 %、31 %、％ 〇7 、38.75、41.06、42.03及42.58。。此處「弱強度」意指下述 表1所示相對強度低於1〇%之峰。有關χ射線粉末繞射形 式之理論係揭示
Klug and L.E. Alexander, and J. Wiley，New York (1974)。 本發明依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A經DSC微差掃描熱量測 定法所得熔點為183.40°C。 製備本發明依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A係藉由將非晶形依 畢魯比辛鹽酸鹽溶解於N，N-二曱基曱醯胺，使其懸浮於酒 精中，及於60〜l〇〇°C溶解後，緩慢地把溫度降低到室溫使 其結晶化。 依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A之製備方法係使用酒精，且較 佳為使用具有碳原子1到6之低級酒精，更佳為使用1-丁 醇。另外，Ν,Ν-二曱基曱醯胺與酒精可混合為其體積比為 100109850 7 201143777 1:15〜1:50。 [表1]
No 2Θ 相對強度(>10%) 1 5.03 19.2 2 7.59 59.4 3 10.22 10.2 4 11.35 16.8 5 11.74 18.8 6 12.16 39.6 7 15.25 23.8 8 16.07 63.0 9 16.81 60.3 10 18.82 12.0 11 19.67 44.8 12 19.92 25.8 13 20.17 16.7 14 21.00 14.8 15 21.72 21.9 16 22.26 100.0 17 22.79 40.3 18 23.09 28.4 " 19 23.62 17.2 20 26.10 17.1 "" 21 26.51 55.6 22 27.29 14.4 23 27.97 14.0 _ 24 28.70 10.7 25 I 30.49 16.0 本發明更提供依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B及其製造方去 在本發明中，依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B具有下述表 示之繞射角2Θ ’及相對強度10%或以上。 所 除了下述表2列舉之X射線粉末繞射峰，如圖2所示 依畢魯比辛鹽酸鹽㈣B具有另外的χ射線粉末繞射^於 弱強度之20為如37.55、38.58及40.38。。 、 本發明的依畢魯比辛鹽酸鹽晶形Β經Dsc微差掃描熱量 測定法所得熔點為183.43。(：。 100109850 201143777 [表2]
No 1 τ 一， — 2Θ -—--- 相對強度010%) 100 0 2 4 5 --12^6 14.5 --LL22 24.9 ----11.58 23.7 ——- 52.2 46.3 7 8 9 ~ΐ?Γ~ ——1^94 j Λ ^ ---- 97.0 --J^i71 49.1 —___19.49 35.4 1 υ ~ττ~ —__20.04 30.9 —___20^4 48 7 12 13 ~Τ4~ ~ * — 15 1 G ——_2Κ67 λ Λ _」--- 42.0 ~~ ——_22^96 76.9 38.9 __2188 21.5 _ Ιο ~Τδ~ ~Ϊ9~ ~20~ ---,25,99 ~ΖΙ^6~~ —Hggo -~~Ζ^9§~~ 25.0 57.3 16.3 10.5 10.0 製備本發明依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B係藉由將非晶形依 f魯比辛㈣鹽料於聽巾並於60〜IGGt溶解，添加少 量水後’緩慢地把溫度降制室溫而使其結晶化。 依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B之製備方法係使用酒精，且較 佳為使用具有碳原子i g 6之低級酒精，更佳為使用 醇。 另，本發明係提供依畢魯比辛歸鹽晶形C及其製造方 法。 ' _在本發明中，依㈣比辛鹽酸鹽晶形C具有下述表3所 不之繞射角20，及相對強度10%或以上。 除了下述表3列舉之X射線粉末繞射峰，如圖3所示， 100109850 9 201143777 依畢魯比辛鹽酸鹽晶形c具有另外的x射線粉末繞射峰於 弱強度之20為如39.41、45.61及50.40。。 本發明的依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C經DSC微差掃描熱量 測定法所得熔點為19〇.42°C。 製造本發明依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C係將懸浮在選自丙 酮、異丙醚及乙腈所組成群之溶劑中之晶形A或b化合物 結晶化。 [表3]
No 2Θ 相對強度(>10%) 1 8.88 41.4 2 11.14 36.7 3 13.74 33.1 4 15.95 92.8 5 16.64 69.8 6 17.80 60.7 7 19.19 37.9 8 21.30 28.9 9 22.93 100.0 10 24.72 48.4 11 26.55 Γ 58.8 12 27.30 48 3 13 28.64 14.8 14 31.24 14.9 15 _32.20 1^07 -_ 10.0 17 41.87 10.9 另本發明係提供依畢魯比辛鹽酸鹽晶形d及其製造方 法。 在本發明中，依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D具有下述表4所 不之繞射角％，及相對強度1〇〇/0或以上。 除了下述表4列舉之X射線粉末繞射峰，如圖3所示， 依畢魯比辛晶形D具有另外的X射線粉末繞射峰於 100109850 201143777 弱強度之 2Θ 為如 10.2卜 31.05、36.34、38.24 及 40.19。。 本發明的依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D經DSC微差掃描熱量 測定法所得熔點為192.98°C。 [表4]
No 2Θ 相對強度(>10%) 1 1 9.15 .49.3 2 11.54 21.4 3 11.95 14.7 4 12.40 18.2 5 13.64 70.1 6 14.61 38.9 7 15.40 18.9 8 16.12 28.3 9 16.57 32.7 _1〇 17.12 10.6 11 17.99 19.3 12 19.38 28.3 13 20.93 25.3 14 21.40 38.9 15 22.09 49.0 16 22.43 100.0 17 22.56 94.8 18 23.28 19.3 .19 24.04 89.0 扣 24.95 13.7 21 25.80 56.6 26.93 10.1 23 27.72 42.5 24 28.23 14.3 25 28.73 14.8 26 29.75 25.6 製備本發明依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D係藉由將非晶形依 畢魯比辛鹽酸鹽溶解於可溶解其之少量水中，及懸浮於選自 丙酮、乙酸乙脂、乙腈及曱乙酮所組成群之溶劑後而結晶， 最後，於溫度60〜l〇(TC溶解，及緩慢地冷卻至室溫後使其 結晶化。 因此，如表1至4之X射線粉末繞射、微差掃描熱量測 100109850 11 201143777 定法及顯微鏡確認之研究，依畢魯比辛鹽酸鹽之新穎晶形A 、B、C及D係與非晶形及美國專利第7,485,707號所揭示 依畢魯比辛鹽酸鹽晶形II之型態不同。 本發明的X射線繞射值係使用panalytical公司的X’Pert PRO X-ray diffraction system測量，微差掃描熱量測定法係 使用TA instrument公司的DSC-2010分光計進行，及顯微鏡 係為 Keynence 公司的 VHX-600E 〇 本發明之晶形已揭示於美國專利第4,112,076號、第 4,345,068 號、第 4,861，870 號、第 5,945,518 號，然，其對 熱及濕氣之物理化學穩定性係較目前市售之非晶形為佳，而 非常有利於製造。 由於先前技術中依畢魯比辛舰鹽之非晶形凝聚濕氣之 特性’在暴露於包裝作業”時㈣濕度係為 重要的，此外 ’因為其熱穩定性低’在製造或乾騎程中必賴慎地設定 溫度。 然由於對熱之穩定性，本發明晶形A、B、C及D係適 口縮短工作時間，及便於在包括室溫的較大溫度範圍包裝及 乾燥而’由於其對域之穩定性，而不需注意作業空間 之濕氣例如，晶形A、B、c及D可以在相對濕度游。的 至内/皿度造’而結晶後過濾與包裝時需控制在相對濕度低 'C及D之製程係較方便
於20%。因此，本發明晶形A、B 且安全。 100109850 12 201143777 依畢魯比辛鹽酸鹽之晶形A、B、C及D係作為醫藥上可 利用之化合物，且已用於其他文獻中所記載的口服製劑。而 於非口服製劑，其係由靜脈注射、動脈注射及膀胱内投藥， 包括溶解於滅菌水溶液及視需要可混合稀釋劑後，以冷凍乾 燥包裝在藥水瓶内的注射劑。 (發明效果） 由於依畢魯比辛鹽酸鹽晶形具有對熱與水的穩定性，可藉 由抑制相關物質而使用其作為製造抗癌製劑，此外，其易於 製造出高產率及高純度，而適於大量生產。 【實施方式】 現參照下述實施例說明本發明，其僅係作為例示，而非理 解為限定本發明之範圍。 實施例1 :依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A的製備 按照美國專利第4,861，870號之方法獲得lg依畢魯比辛鹽 酸鹽非晶形化合物，將其溶解於20ml的N，N-二甲基曱醯胺 ，分散及懸浮於20ml的1-丁醇，再提高溫度至其完全溶解 (溫度範圍約為60〜100°C)，最後，冷卻至室溫並於懸浮後 過濾。把過濾之晶形在50°C經12小時真空乾燥而獲得依畢 魯比辛鹽酸鹽晶形（產率為80% )。 如表1及圖1所示，經測量X射線粉末繞射值（在 M18HF-SRA繞射儀（Mac Science公司）上使用Cuke輻射 )而指定其為依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A。 100109850 13 201143777 熔點（ΤΑ instrument公司的DSC-2010分光計，以微差掃 描熱量測定法測量）：183.40°C 實施例2 :依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B的製備 按照美國專利第4,861，870號之方法獲得1 g依畢魯比辛_ 酸鹽非晶形化合物，將其懸浮於200ml的1-丁醇，添加2ml 的水’攪拌並提高溫度（約60〜l〇〇t：)使其溶解直至完全融化 。最後，冷卻至室溫並過濾。把過濾之晶形在5〇°C經12小 時真空乾燥而獲得依畢魯比辛鹽酸鹽晶形(產率為91%)。 如表2及圖2所示’經測量X射線粉末繞射值（在 M18HF-SRA繞射儀(Mac Science公司）上使用Cuke輻射）而 指定其為依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B。 炼點(TA instrument公司的DSC-2010分光計，以微差掃 描熱量測定法測量）：183.43°C 實施例3 :依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C的製備 將實施例1所得之lg依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A懸浮於 50ml的丙酮’在室溫攪拌後過濾。把過濾之晶形在25°C經 12小時真空乾燥而獲得依畢魯比辛鹽酸鹽晶形（產率為 95%)。 如表3及圖3所示’經測量X射線粉末繞射值（在 M18HF-SRA繞射儀(Mac Science公司）上使用Cuke輻射）而 指定其為依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C。 炫點（TA instrument公司的DSC-2010分光計，以微差掃 100109850 14 201143777
描熱量測定法測量）：19〇.42°C 實施例4:依畢魯比辛鹽酸鹽晶形c的製備 將實施例2中獲得的依畢魯比辛鹽酸鹽晶形b使用與實 施例3相同方法製備（產率為93% )，所得之晶形以 M18HF-SRA繞射儀（Mac Science公司）測量Cuke輻射確 認其係與實施例3中獲得的晶形C相同。 實施例5 :依畢魯比辛鹽酸鹽晶形d的製備 按照美國專利第4,861，870號之方法獲得1 g依畢魯比辛鹽 酸鹽非晶形化合物，將其溶解於iOm〗水，及懸浮於400ml 丙酮中’攪拌並提高溫度（約60~100。〇使其溶解直至完全融 化。最後，冷卻至室溫並過濾。把過濾之晶形在40°C經6 小時真空乾燥而獲得依畢魯比辛鹽酸鹽晶形(產率為85%)。 如表4及圖4所示，經測量X射線粉末繞射值（在 Μ18HF-SRA繞射儀(Mac Science公司）上使用Cuke輻射）而 指定其為依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D。
熔點（TA instrument公司的DSC-2010分光計，以微差掃 描熱量測定法測量）：192.98 °C 依‘據實施例1至5 ’本發明係提供一種製備依畢魯比辛鹽 酸鹽新穎晶形之方法，使用該方法係可輕易地製造出具有高 純度及80%〜95%高產率之該晶形。 實驗例1 :穩定性評估 將實施例1、2、3及5製備的i〇〇mg依畢魯比辛鹽酸鹽 100109850 15 201143777 晶形A、B、C及D，與使用美國專利第4,861,870號之方法 製備的100mg依畢魯比辛鹽酸鹽非晶形分別置於玻璃藥水 瓶，以橡膠瓶塞與鋁蓋密封後，將其置於恆溫恆濕（25±2°C 、相對濕度60%)中進行加速實驗。 在上述加速試驗之條件下，於2個月、4個月及6個月時 使用HPLC系統評估其含量變化與相關物質的變化，結果分 別列示在下述表5、6、7、8及9。 [表5] 依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A於25±2°C、相對濕度60%之加 速實驗 月 分批R-A-01 分批R-A-02 分批R-A-03 相關物 質A 總相關 物質 含量 相關物 質A 總相關 物質 含量 相關物 質A 總相關 物質 含量 初始 0.03 0.23 99.8 0.03 0.28 99.7 0.03 0.30 99.9 2 0.04 0.25 99.7 0.04 0.29 99.7 0.04 0.32 99.7 4 0.05 0.27 99.6 0.05 0.31 99.5 0.05 0.33 99.7 6 0.05 0.29 99.5 0.05 0.32 99.6 0.05 0.34 99.4 *單位：％ *含量：使用酸酐去除殘留溶劑而計算 *相關物質A :阿霉素嗣（Doxorubicinone ) 16 100109850 201143777 [表6] 依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B於25±2°C、相對濕度60%之加 速實驗 月 分批R-B-01 質A ‘批 R-B-0: 1 分批R-B-03 相關物 質A 總相關 物質 含量 總相關 物質 含量 相關物 質A 總相關 物質 含量 初始 0.02 0.21 99.5 0.03 0.23 99.4 0.05 0.28 99.6 2 0.03 0.23 99.4 0.05 0.27 99.3 0.07 0.31 99.4 4 0.05 0.31 99.4 0.07 0.31 98.9 0.10 0.35 99.3 6 0.07 0.32 99.1 0.12 0.38 99.1 0.13 0.41 99.1 *單位：％ *含量：使用酸酐去除殘留溶劑而計算 *相關物質A :阿霉素酮（Doxorubicinone ) [表7] 依畢魯比辛鹽酸鹽晶形0於25士2艽、相對濕度6〇%之加 ---— 比 R-C-01 分批R-C-02 分批R-C-03 月 分与 相關物 0.04 總相關 物質 含量 總相關 物質 Λ ΟΟ 含量 QQ A 相關物 質A 0 06 總相關 物質 031 含量 99 5 0.30 99.7— 初始 0.05 _______ 0.31 0 37 99.5 99 1 0.07 0.15 0.32 0.40 99.4 99.1 1〇07_ 0.32 99.5 2 0.07 0.12 0.38 99.1 4 6 0.12 αΐ2___ 0.42 98.7 0.21 0.45 99.1 0.17 ___ 0.40 98.9 --- *單位：％ *含量：使用酸酐去除殘留溶劑而計算 *相關物質A:阿霉素酮（Doxorubicinone) 100109850 17 201143777 [表8] 依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D於25±2°C、相對濕度6〇%之加 月 R-D-01 分批R-D-(h ) 分 -批 R-D-03 ΊΛί物 m A h相關 物質 含量 相關物 質A 總相關 物質 含量 相關物 質A 總相關 物質 含量 Η ^ ... π 〇2 0.20 99.7 0.02 0.19 99.9 0.04 0.27 99.7 导刀始 ο 05 0.25Π 99.3 0.06 1 0.25 99.31 0.06 0.25 99.7 4 6 λ π7 0.29 99.6 0.081 0.31 99.1 0.12 0.33 99.5 0.10 0.31 99.3 0.12 0.35 99.3 0.15 0.39 99.4 *單位：％ *含量：使用酸酐去除殘留溶劑而計算 *相關物質A :阿霉素酮（Doxorubicinone ) [表9] 依畢魯比辛鹽酸鹽非晶形於25士2。〇、相對濕度60°/◦之加 速實驗 分批 R-AMOP-01 分批 R-AMOP-02 分批R-/ ιΜΟΡ-03 月 相關物 質A 總相關 物質 含量 相關物 質A 總相關 物質 含量 相關物 質A 總相關 物質 含量 初始 0.07 0.31 99.6 0.06 0.35 99.5 0.08 0.38 99.1 2 1.77 1.77 97.7 1.57 2.07 96.9 1.17 3.02 96.8 4 2.38 2.38 95.6 3.28 4.38 95.5 2.80 3.84 94.7 6 3.87 4.57 93.5 3.87 6.97 92.6 3.59 7.17 92.0 *單位：％ *含量：使用酸酐去除殘留溶劑而計算 *相關物質A :阿霉素酮（Doxorubicinone ) <含量及相關物質的分析條件> -管柱：Zorbax TMS 4.6mmx250mm，5泖，或與其相同的管 18 100109850 201143777 柱 -移動相：以曱醇17 :乙腈29 :緩衝溶液54的比率混合 -緩衝溶液：含有2.8%的稀釋磷酸的3.7g/L十二烷基硫酸鈉 水溶液 -檢測器：紫外光吸收光度計（波長：254nm)
-流速：2.5mL/分鐘 -管柱溫度：35°C±2°C 如前述結果所示，本發明依畢魯比辛鹽酸鹽晶形在±25°C 及相對濕度60%的加速實驗中係維持了其含量，在加速及嚴 苛兩種條件下含量基準在98%〜100.2%以内亦維持了適當的 穩定性。而且，由於自熱降解所產生的相關物質A(阿霉素 酮）之低量增加而具有熱穩定性。因此，本發明的晶形顯示 出優異的穩定性。 因此，本發明藉由提供一種對熱與濕氣穩定之晶形，及抑 制含有依畢魯比辛鹽酸鹽製劑中之相關物質，而提升依畢魯 比辛鹽酸鹽製劑之穩定性。在含有依畢魯比辛鹽酸鹽製劑儲 存期間亦可將不純物的比率維持在一定水準以下，而顯著的 去除由不純物所引起之毒物學上的危害。 【圖式簡單說明】 圖1是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A的X射線粉末繞射圖。 圖2是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B的X射線粉末繞射圖。 圖3是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C的X射線粉末繞射圖。 100109850 19 201143777 圖4是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D的X射線粉末繞射圖。 圖5是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A的微差掃描熱量測定法 光譜圖。 圖6是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B的微差掃描熱量測定法 光譜圖。 圖7是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C的微差掃描熱量測定法 光譜圖。 圖8是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D的微差掃描熱量測定法 光譜圖。 圖9是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A的顯微鏡照片。 圖10是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B的顯微鏡照片。 圖11是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C的顯微鏡照片。 圖12是依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D的顯微鏡照片。 100109850 20

Claims (1)

  1. 201143777 七、申請專利範圍： 1.一種依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A ’其具有下述之X射線粉 末繞射峰： No 2Θ 相對強度(>10%) 1 5.03 19.2 2 7.59 59.4 3 10.22 10.2 4 11.35 16.8 5 11.74 18.8 6 12.16 39.6 7 15.25 23.8 8 16.07 63.0 · 9 16.81 60.3 10 18.82 12.0 11 19.67 44.8 12 19.92 25.8 13 20.17 16.7 14 21.00 14.8 15 21.72 21.9 16 22.26 100.0 17 22.79 40.3 18 23.09 28.4 19 23.62 17.2 20 26.10 17.1 21 26.51 55.6 22 27.29 14.4 23 27.97 14.0 ~ 24 28.70 10.7 25 30.49 16.0 2. 如申請專利範圍第1項之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形a,其 係具有另外的X射線粉末繞射峰於弱強度之20為如5.15、 17.61、20.51、、24.42、25.12、30.78、31.95、33.07、38 75 、41.06、42.03 A 42.580。 3. —種依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B，其具有下述之X射線粉 末繞射峰： 21 100109850 201143777 No 2Θ 相對強度(>10%) 1 7.70 100.0 2 10.26 14.5 3 11.22 24.9 4 11.58 23.7 5 12.26 52.2 6 15.43 46.3 7 15.94 97.0 8 16.71 49.1 9 19.49 35.4 10 20.04 30.9 11 20.94 48.7 12 21.67 42.0 13 22.96 76.9 14 23.86 38.9 15 24.88 21.5 16 25.99 25.0 17 27.26 57.3 18 29.40 16.3 19 30.96 10.5 20 32.55 10.0 4. 如申請專利範圍第3項之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B，其 係具有另外的X射線粉末繞射峰於弱強度之20為如37.55 、38.58 及 40.380。 5. —種依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C，其具有下述之X射線粉 末繞射峰： 22 100109850 201143777 No 2Θ 相對強度(>10%) 1 8.88 41.4 2 11.14 36.7 3 13.74 33.1 4 15.95 92.8 5 16.64 69.8 6 17.80 60.7 7 19.19 37.9 8 21.30 28.9 9 22.93 100.0 10 24.72 48.4 11 26.55 58.8 12 27.30 48.3 13 28.64 .14.8 14 31.24 14.9 15 32.20 17.0 16 36.07 10.0 17 41.87 10.9 6. 如申請專利範圍第5項之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C，其 係具有另外的X射線粉末繞射峰於弱強度之20為如39.41 、45.61 及 50.400 ° 7. —種依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D，其具有下述之X射線粉 末繞射峰： 23 100109850 201143777 No 2Θ 相對強度(>_ 1 9.15 49.3 2 ΓΓ54 21.4 3 11.95 14.7 4 12.40 18.2 5 13.64 70.1 6 14.61 38.9 7 15.40 18.9 8 16.12 28.3 9 16.57 32.7 10 17.12 10.6 11 17.99 19.3 12 19.38 28.3 13 20.93 25.3 14 21.40 38.9 15 22?〇9 49.0 16 22.43 100.0 17 22.56 94.8 18 23^28 19.3 19 24^04 89.0 20 24.95 13.7 21 25^80" 56.6 22 26.93 10.1 23 27772- 42.5 24 28.23 14.3 25 28.73 14.8 26 29775" 25.6 8. 如申請專利範圍第7項之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D，其 係具有另外的X射線粉末繞射峰於弱強度之％為如1〇 21 、31.05、31.80、36.34、38.24 及 40.19°。 9. 一種依畢魯比辛鹽酸鹽晶形a之製備方法，包含： (a) 將非晶形依畢魯比辛鹽酸鹽溶解於N，N_二曱基甲醯胺 中； (b) 使其懸浮於具有1至6個碳原子之低級酒精中； (c) 使上述懸洋液在溫度6〇 C至1 〇〇。(3下擾拌及溶解；及 (d) 於室溫下冷卻。 10. 如申請專利範圍第9項之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A之 100109850 24 201143777 製備方法，其中，該低級酒精係1-丁醇。 11. 一種依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B之製備方法，包含： (a) 將非晶形依畢魯比辛鹽酸鹽溶解於具有1至6個碳原 子之低級酒精之溶劑中； (b) 於懸浮液中添加水； (c) 在溫度60°C至100°C下攪拌及溶解；及 (d) 於室溫下冷卻。 12. 如申請專利範圍第11項之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形B之 製備方法，其中，該低級酒精係1-丁醇。 13. —種依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C之製備方法，包含： (a) 將依畢魯比辛鹽酸鹽晶形A或B懸浮於選自丙酮、異 丙醚及乙腈所組成組群之溶劑中；及 (b) 於室溫下攪拌及冷卻該懸浮液。 14. 如申請專利範圍第13項之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形C之 製備方法，其中，該溶劑係丙酮。 15. —種依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D之製備方法，包含： (a) 將非晶形依畢魯比辛鹽酸鹽溶解於最少量的水； (b) 使其懸浮於選自丙酮、乙酸乙脂、乙腈及曱乙酮所組 成組群之溶劑中；及 (c) 在溫度60°C至l〇〇°C下攪拌及溶解該懸浮液，及在室 溫下冷卻。 16. 如申請專利範圍第15項之依畢魯比辛鹽酸鹽晶形D之 100109850 25 201143777 製備方法，其中，該溶劑係丙酮。 17.—種抗癌組成物，其包含醫藥學上所容許之稀釋劑， 係以選自申請專利範圍第1至8項中任一項之晶形為其有效 成分。 100109850 26
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104045672A (zh) * 2013-03-15 2014-09-17 赛比亚斯药业有限公司 稳定的表柔比星盐酸盐结晶单水合物及其制备方法
TWI496789B (zh) * 2011-05-31 2015-08-21 Heraeus Precious Metals Gmbh 表柔比星（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）鹽酸鹽之結晶
CN109384822A (zh) * 2017-08-11 2019-02-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸表柔比星晶型及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102275454B1 (ko) 2020-05-07 2021-07-09 건국대학교 산학협력단 전능성 줄기세포로부터 중간엽 줄기세포를 분화시키는 방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4345068A (en) * 1979-11-22 1982-08-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI496789B (zh) * 2011-05-31 2015-08-21 Heraeus Precious Metals Gmbh 表柔比星（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）鹽酸鹽之結晶
US9657047B2 (en) 2011-05-31 2017-05-23 Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Crystallization of epirubicin hydrochloride
CN104045672A (zh) * 2013-03-15 2014-09-17 赛比亚斯药业有限公司 稳定的表柔比星盐酸盐结晶单水合物及其制备方法
CN104045672B (zh) * 2013-03-15 2017-09-15 赛比亚斯药业股份公司 稳定的表柔比星盐酸盐结晶单水合物及其制备方法
CN109384822A (zh) * 2017-08-11 2019-02-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸表柔比星晶型及其制备方法
CN109384822B (zh) * 2017-08-11 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸表柔比星晶型及其制备方法

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