TW201142297A - Urinary triaosylceramide (Gb3) as a marker of cardiac disease - Google Patents
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Description
201142297 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明大體上係關於心臟疾病標記之領域,且更特定言 之係關於檢測非法布%氏症(n〇n_Fabry disease)之心臟病 患者之升尚的尿神經醯胺三己糖苷(Gb3)濃度。 【先前技術】 在不限制本發明之範圍下,本發明之先前技術描述有關 心臟疾病標記及檢測身體流體中之Gb3及其他醣脂標記的 方法。
Grior等人(2008)頒予之美國專利第7,445,886號揭示巨噬 細胞移動抑制因子(MIF),_種心血管風險之臨床上有用 的生物化學標記之測試。風險評估包括檢測人血液中Mif 濃度作為人心血管風險標記之步驟^,886專利方法可進一 步包含以下步驟··根據MIF濃度,判定人之與MIF濃度成 比例的心血管風險量度、及/或對該患者開予心血管治療 形態。該方法用作初級篩選,且可連同諸如壓力測試、 CRP試驗、LDL試驗的額外測試一起使用或替代之。可隨 時間間隔及/或治療重複檢測步驟以監控人隨時間及/或治 療而出現的心血管風險變化。 美國專利申請案第20040132688號(Griffin等人,2003)係 關於血漿葡萄糖神經醯胺缺乏作爲血栓形成之風險因子及 抗凝血劑蛋白C之調節劑。根據Griffin ,外源增加的葡萄 糖神經醯胺(GlcCer)及諸如同源含Glc之神經醯胺三己糖苷 (Gb3Cer)的其他中性醣脂,在存在但不缺少APc :蛋白s 152173.doc 201142297 下,正常血漿之依劑量延長之凝固時間顯示GlcCer或 Gb3Cer可增強蛋白C途徑抗凝活性。在利用純化蛋白之研 究中,僅藉由GlcCer及藉由含磷脂質絲胺酸及磷脂醯膽驗 之多組份载劑中的GlcCer、神經醯胺三己糖苷、乳糖神經 醢胺及半乳糖神經醯胺可增強因子Va之APC :蛋白S之純 化。因此,Griff發明提供諸如GlcCer及Gb3Cer之中性酶 脂’作為促進蛋白C途徑之抗血栓形成活性的抗凝血劑輔 因子。Griff之發明說明血漿GlcCer缺乏係血栓形成之風險 因子。提供確定處於血栓形成風險之個體的方法,治療方 法以及自中性醣脂篩選抗血栓形成因子之方法。 【發明内容】 本發明描述一種用於確定一般人群之升高濃度之尿神經 醯胺三己糖苷(Gb3)(心臟疾病之風險因子)的方法。尿液中 之Gb3濃度用作心臟疾病之標記。本發明方法提供心臟病 風險之篩選方法並暗示較低的Gb3濃度利於治療及處理心 臟疾病風險。 在一實施例中,本發明提供一種藉由計算尿樣中神經醯 胺三己糖苷(Gb3)濃度而篩選人類個體存在心臟疾病、心 臟病病症或心臟疾病風險因子之方法,其包括以下步驟: ⑴獲得該人類個體之尿樣並將其置於濾紙上,(ii)乾燥置 於濾紙上之尿樣,(iii)以甲醇提取經乾燥之尿樣,(iv)將 -部份提取尿樣連同包含在,醇中已知濃度之㈣的放射 標記性標準溶液一起注入LC_MSf、、统中,(V)以甲醇/水梯 度溶離尿樣及標準溶液中之Gb3,(vi) lc_ms系統之質譜 J52173.doc 201142297 中獲得尿樣及標準溶液中之Gb3的一或多個峰,(vii)由生 物檢體及標準溶液中Gb3的一或多個峰的峰面積對滯留時 間作圖’建立校準曲線’(viii)由該校準曲線計算尿樣中 Gb3濃度,及(ix)若尿樣中Gb3濃度高於正常臨限值,則確 疋存在心臟疾病、心臟病病症或心臟疾病風險因子·,其中 正常臨限值係200 ng/ml。 本發明所述方法進一步包括基於尿樣中Gb3濃度與正常 臨限值之比較,判定人類個體心臟病風險量度或開予治療 方案的步驟,其中心臟病風險量度係與人類個體之尿樣中 Gb3濃度成比例。在一態樣中’心臟疾病或心臟病病症係 選自由肥厚型心肌病、節律及傳導缺陷、冠狀動脈病、心 律不整、傳導阻滞及辨膜疾病組成之群。在另一態樣中, 人類個體係健康人類個體、非法布瑞氏症患者、非法布瑞 氏症之心臟病患者或沒有法布瑞氏症遺傳傾向性之個體。 在另一實施例中,本發明描述一種醫藥組合物,其藉由 減少神經醯胺三己糖苦(Gb3)濃度而於人類個體治療心臟 疾病、心臟病病症或減緩心臟病病症風險因子,且包含: 一種活性醫藥或伴護化學物質,其中該醫藥或伴護化學物 質包含1-脫氧半乳糖野尻黴素(DGJ)、丨_脫氧半乳糖野尻黴 素鹽及衍生物、亞胺糖及衍生物 '脫氧氮雜糖及衍生物、 羥基去曱托烷類生物鹼(calystegines)生物鹼及衍生物、異 桑葉生物鹼、桑葉生物鹼異構體、牛彌菜醇c環氧化物、 去甲莨菪烷生物鹼、4-苯基丁酸鹽、米加司他(migalastat) 鹽酸鹽、用於受質減少療法1的分子、用於修正與增加之 152173.doc 201142297
Gb3濃度相關的根本表觀遺傳修飾的分子(即,用於乙醯化 修飾、磷酸化位點經胺基酸取代之修飾的hdac抑制劑)、 影響與編碼α-半乳糖苷酶入的基因或Gb3或其前驅體(諸如 Gb3合酶(A4GALT))之合成基因相互作用之一或多種修飾 基因表現及/或功能的分子,或其任何組合,及一或多種 視需要選用之醫藥可接受賦形劑。 於本發明之一態樣中,心臟病或心臟病病症係選自由以 下組成之群:肥厚型心肌病、節律及傳導缺陷、冠狀動脈 病、心律不整、傳導阻滯及辨膜疾病。於另一態樣中人 類個體係健康人類個體、非法布瑞氏症患者、非法布瑞氏 症之〜臟病患者或沒有法布瑞氏症遺傳傾向性之個體。 本發明進一步提供一種於人類個體治療心臟疾病、心臟 病病症或減緩心臟病病症風險因子的方法,其包含以下步 驟·識別需治療心臟疾病、心臟病病症或減緩心臟病病症 風險因子的人類個體並投與一種濃度足以治療心臟疾病、 心臟病病症或減緩心臟病病症風險因子的醫藥組合物,其 包含一種活性醫藥或伴護化學物質,其中該醫藥或伴護化 學物質包含1-脫氧半乳糖野尻黴素(DGJ)、1-脫氧半乳糖野 尼黴素鹽及衍生物、亞胺糖及衍生物、脫氧氮雜糖及衍生 物、經基去甲托烧類生物驗(calystegines)生物驗及衍生 物、異桑葉生物驗、桑葉生物驗異構體、牛彌菜醇C環氧 化物' 去甲莨菪烷生物鹼、4-苯基丁酸鹽、米加司他 (migalastat)鹽酸鹽、用於受質減少療法1的分子、用於修 正與增加之Gb3濃度相關的根本表觀遺傳修飾的分子(即, 152173.doc 201142297 用於乙醯化修飾、磷酸化位點經胺基酸取代之修飾的 HD AC抑制劑)、影響與編碼半乳糖苷酶a的基因或Gb3 或其前驅體(諸如Gb3合酶(A4GALT))之合成基因相互作用 之一或多種修飾基因表現及/或功能的分子,或其任何組 合,及一或多種視需要選用之醫藥可接受賦形劑。本發明 方法進一步包含藉由量測人類個體尿樣中之神經醯胺三己 糖苷(Gb3)濃度而監控治療心臟疾病、心臟病病症或減緩 心臟病病症風險因子的進展之步驟。 在本發明方法之一態樣中,尿樣中Gb3濃度為2〇〇 ng/ml 或更低時,表示已成功治療心臟疾病或心臟病病症或成功 減緩心臟病病症風險因子。在另一態樣中,心臟疾病或心 臟病病症係選自由肥厚型心肌病、節律及傳導缺陷、冠狀 動脈病、心律不整、傳導阻滯及辨膜疾病組成之群。在又 另一態樣中,人類個體係健康人類個體、非法布瑞氏症患 者、非法布瑞氏症之心臟病患者或沒有法布瑞氏症遺傳傾 向性之個體。 在一實施例中,本發明揭示一種於人類個體治療心臟疾 病、心臟病病症或減緩心臟病病症風險因子的方法,其包 括以下步驟·識別需治療心臟疾病、心臟病病症或減緩心 臟病病症風險因子的人類個體並投與一種濃度足以治療心 臟疾病、心臟病病症或減緩心臟病病症風險因子的組合 物’其包含米加司他(migalastat)鹽酸鹽及一或多種視需要 選用之醫藥可接受賦形劑。該方法進—步包含藉由量測人 類個體尿樣中神經醯胺三己糖苷(G b 3)濃度而監控治療心 152173.doc 201142297 臟疾病、心臟病病症或減緩心臟病病症風險因子的進展之 步驟。在本發明方法之一態樣中,尿樣中Gb3濃度為200 ng/ml或更低時’表示已成功治療心臟疾病或心臟病病症 或成功減緩心臟病病症風險因子。。在另一態樣中,心臟 疾病或心臟病病症係選自由肥厚型心肌病、節律及傳導缺 陷、冠狀動脈病、心律不整' 傳導阻滞及辨膜疾病組成之 群》 本發明進一步提供一種檢測人類個體之生物檢體中一或 多種醣脂或鞘醣脂的存在之方法,其包括以下步驟:⑴獲 得該人類個體之生物檢體並將其置於一基材上,其中該基 材係選自由濾紙、濾器、薄膜、珠粒、顆粒、有機樹脂、 微量滴定板、及載玻片組成之群,(ii)乾燥置於基材上之 生物檢體,(iii)以適宜有機溶劑提取經乾燥之生物檢體,
Gv)將一部份提取之生物檢體連同包含在有機溶劑中已知 濃度之醣脂或鞘醣脂的標準溶液一起注入LC-Ms系統中, (V)以適宜溶劑梯度溶離生物檢體及標準溶液中之醣脂或鞘 醣脂,(Vi) LC-MS系統之質譜中獲得生物檢體及標準溶液 中之聽脂或賴醣脂的-或多個峰,(vii)由生物檢體及標準 溶液中醣脂或鞘醣脂的一或多個峰的峰面積對滞留時間作 圖’建立校準曲線,及(viii)由該校準曲線計算—或多_ 脂或勒醣脂的濃度以檢測生物檢體中一或多種酿脂或勒糖 脂之存在。 ,在本發明m態樣t,-或多種醣脂或㈣脂包含 神經醯胺三己糖苷(Gb3)、神經鞘氨醇三己糖苷(Lys〇 J52173.doc 201142297
Gb3 )、乳糖基神經醯胺、半乳糖基神經酿胺、葡糖基神經 醯胺、中性醣脂或其組合。在另一態樣申,生物檢體係選 自由血漿、大便、痰、胰液、膽汁、淋巴、血液、尿、腦 脊髓液、精液、唾液、乳房乳頭吸出物及膿組成之群。在 特定態樣中,鞘醣脂係Gb3及生物檢體係尿液。 在又另一實施例中,如本發明所述之一種檢測人類個體 尿樣中神經醯胺三己糖苷(Gb3)的存在的方法包含以下步 驟:獲得該人類個體之尿樣並將其置於濾紙上,乾燥置於 濾紙上之尿樣,以甲醇提取經乾燥之尿樣,將一部份提取 之尿樣連同包含在甲醇中已知濃度之Gb3的放射標記性標 準溶液一起注入LC-MS系統中,以甲醇/水梯度溶離尿樣 及私準冷液中之Gb3,LC-MS系統之質譜中獲得尿樣及標 準/合液中之Gb3的一或多個峰,由生物檢體及標準溶液中
Gb3的一或多個峰的峰面積對滞留時間作圖,建立校準曲 線及由3亥校準曲線計算Gb3之濃度以檢測尿樣中Gb3之 存在。 本發明方法進-步包含藉由尿樣中⑽之濃度與正常臨 ⑽U㈣篩選心臟疾病'心臟病病症或心臟疾病風險 因子之存在之步驟’其中正常臨限值係200 ng/ml。在一態 樣中’人類個體尿樣中Gb3之濃度大於2⑼叫㈤表示心臟 疾病、心臟病me病風險因子。在另__綠樣中, 心臟疾病或心臟病病症係選自由肥厚型心肌病、節律及傳 導缺陷、趣狀動脈病、心律不整、傳導阻滯及辨膜疾病組 成之群。在又另一態樣令,人類個體係健康人類個體、非 I52173.doc 201142297 法布瑞氏症患者、非法念⑴ 布铫氏症之心蜮病患者或沒有法布 ίίή»氏症遺傳傾向性之個體。 【實施方式】 為更徹底瞭解本發明之特徵及優點,現參考本發明之詳 細描述以及附圖。 ° 雖然以下詳細論述本發明之各種實_的製造及使用, 但應瞭解本發明提供可體現於多種特定内容中之許多適用 本發明概心。本文所述之特^實施例僅說明製造及使用本 發明之特定方法且不限制本發明之範圍。 為便於瞭解本發明,以下界定許多術語^文中所界定之 ,語本發明相關領域之一般技術者所常瞭解之意思。 ♦ 」及。亥」之術語無意僅指單數實體,反而包括 其*見類別,可採用其中一項特定實例作為範例說明。本 文術語制m本發明之料實施例,但其等用途不限 制本發明’除非專财請範圍中已有說明。 本發明描述升高的尿神經醜胺三己糖普(G b 3)濃度之檢 測法’其係-般人群(非法布瑞氏症)之各種後天性心臟病 異常的風險因+。此表示可藉由量測尿Gb3濃度來筛選高 心臟疾病風險患h本發明者建議降低⑽濃度可能成為 一種降低非法布瑞氏症一般人群心臟疾病風險的方法。已 知可增加細胞或分子中野生型α_半乳糖苦酶A濃度且用作 低半乳糖㈣A濃度患者之受質減少療法或酶替代療法 的伴護藥物可以降低㈤濃度。目前,升高之尿Gb3僅與 稱為法布瑞氏症之遺傳病相關且未曾於―般心臟疾病人群 152173.doc 201142297 中描述。
Gb3係-種法布瑞氏症中累積之㈣脂且被認為係主要 的厭惡代謝物。法布瑞氏症係與χ染色體相關且係因缺乏 溶酶體酶α-半乳糖苷酶Α而引起,導致Gb3在所有器官(尤 其心臟與腎臟令)及多種細胞及尿液中累積。此_ Μ 與罹患中風、心臟疾病(肥厚型心肌病、節律及傳導缺 陷、冠狀動脈疾病及瓣膜異常)、及慢性蛋白尿腎功能不 全的風險顯著增加有關。可修正與增加的Gb3濃度相關之 根本遺傳表觀修飾的分子(即針對乙醯化修飾作用、磷酸 化位點經胺基酸取代之修飾之HDAC抑制劑);及/或可影 響已知與編碼α-半乳糖苷酶A的基因或Gb3或其前驅體(諸 如Gb3合酶(A4GALT))之合成基因相互作用之修飾基因的 表現及/或功能的分子。 雖然法布瑞氏症罕見,但以上所述之讀併發症、進展 性腎臟疾病及中風本質上類似彼等於一般人群中常見者。 神經勒氨醇三己糖苷或Lys〇_Gb3亦可係與法布瑞氏症相關 之厭惡代謝物且可能在法布瑞氏症患者及心臟疾病患者之 尿液中增加。 因此’本發明者缔選患有法布瑞氏症之各種心臟異常的 ‘ λ量患者。制尿Gb3(已知在法布瑞氏症中升高),血液 中之α-半乳㈣酶A活性及GLA基因(法布瑞氏症之基因)的 序列篩選此等心臟病患者。 本發明者發現’即使患有心臟疾病之患者之GLA基因未 發生突變(非法布瑞氏症患者),但其等具有較預期更高之 152173.doc 201142297 尿Gb3,此表示Gb3及其代謝作用涉及一般心臟疾病。Gb3 異常係與低於正常值之α_半乳糖苷酶A活性有關,且非導 致GLA基因序列變化之疾病。與器官、組織及尿液中升高 的Gb3有關的α-半乳糖苷酶a酶活性的非基因變異係關於: ⑴表觀遺傳修飾-亦即由基本DNA序列變化以外之機制所 引起基因表現之變化,諸如轉譯後修飾(尤指甲基化、及 乙醯化、泛素化(ubiquitylation)、破酸化、類泛素化 (sumoylation))或可經由靶向促進劑之表觀遺傳調節作用調 節轉錄基因表現之小干擾RNA(siRNA);及/或關於(ϋ)上位 相互作用-亦即與編碼溶酶體酶的基因相互作用之一或多 種其他基因(稱為修飾基因)之基因變體。其他與α_半乳糖 苷酶Α酶促活性無關之尚未確定機制可能扮演某種角色。 患有各種後天性心臟異常(包括冠狀動脈疾病、心律不 整、傳導阻滯及辨膜疾病)的首批22〇位未經過選擇的成年 患者中,有20°/。以上具有升高之尿Gb3濃度。(^“之正常值 上限認為係200 ng/ml。三位患者具有高於1〇〇〇(正常值上 限的5倍)濃度。迄今,在測試患者中,升高之Gb3濃度並 不與GLA基因之病原性突變有關。當比較心臟病人群及健 康對照人群之尿Gb3濃度之分佈時,可清楚發現心臟病人 群與健康對照組顯著不同。 用於化驗尿神經醯胺三己糖苷之方法:本發明者採用超 尚效液相層析(UPLC)串聯式質譜(MS/MS)用於定量測定在 濾紙記錄卡上乾燥之尿液中具有不同脂肪酸組份的神經醯 胺三己糖苷(Gb3)同種型。利用ci7-Gb3作為内標以甲醇提 152173.doc 12 201142297 取在5x5 cm正方形濾紙上乾燥之一毫升尿液。將十毫升注 入Acquity UPLC中,利用快速曱醇/水梯度,以6(rc下之 C8 BEH, 1x50 mm,1.7 μιη UPL(:柱層析分離 Gb3 同種 型,總共運行3分鐘(包括柱再平衡)。以利用正電喷霧離子 化的Quattro Premier MS/MS分析Gb3。多個反應監控躍遷 係C17-Gb3内標之m/z 1060 —898及涵蓋八個主要Gb3同種 型之 m/z 1046 —884 、 1074—912 、 1102 —940 、 1128 — 966、1130—968、1156 —994、1158 —996、 1174—1012。同種型之MRM層析圖之峰面積利用標準曲線 計算每ml尿液中Gb3之毫微克數。 藉由軟體Systat分析加入該研究中之心臟病患者的尿 樣’圖1A概述結果且以Gb3(ng)/記錄卡(mL尿液)來表示。 如圖1B所示繪製濃度小於700 ng/ml之患者的結果及示於 表1中。 152173.doc •13- 201142297 表1 :尿Gb3濃度<700 ng/mL的患者的統計分析 ng/ml 事件N 220 最小值 37.000 最大值 84.000 範圍 447.000 中值 129.500 平均值 150.077 標準偏差 77.486 C.V. 0.516 方法=CLEVELAND 1 % 37.000 5% 63.000 10% 75.000 20% 90.000 25% 94.500 30% 105.500 40% 117.000 50% 129.500 60% 145.500 70% 166.000 75% 174.000 80% 204.000 90% 260.500 95% 315.000 99% 426.000 如圖2所示繪製濃度小於400 ng/ml之患者的結果及表2中 顯示統計分析。 152173.doc -14- 201142297 表2 :尿Gb3濃度<400 ng/mL的患者的統計分析 ng/ml 事件N 217 最小值 37.000 最大值 367.000 範圍 330.000 中值 129.000 平均值 145.940 標準偏差 69.397 C.V. 0.476 方法=CLEVELAND 1 % 37.000 5% 62.700 10% 75.000 20% 89.900 25% 94.000 30% 105.000 40% 117.000 50% 129.000 60% 144.000 70% 163.800 75% 172.000 80% 200.100 90% 255.600 95% 290.000 99% 349.620 圖3顯示正常人群(N=157)之Gb3濃度。圖4係顯示心臟病 人群(N=294)及健康對照組(N=157)所得結果的組合圖。 期望關於本發明之任何方法、套組、試劑或組合物可執 I52173.doc -15- 201142297 行本技術說明書所述之任何實施例,反之亦然。此外,本 發明之組合物可用於獲得本發明方法。 應瞭解本文所述之特定實施例係以說明之方式顯示且非 限制本發明。在不脫離本發明之範圍下,本發明之主要特 徵可用於各種實施例中。熟習此項技術者將認識到,或可 確認僅利用常規實驗,本文所述之特定步驟之若干等效 物。此等等效物係認為屬於本發明之範圍内且 範圍所涵蓋。 甲’ 技術說明書中所提及之所有公開案及專利申請案係表明 本發明所屬技術之熟練者之熟練程度。所有公開案及專利 申請案係以引用之方式併入本文中’該引用的程度如同已 特定及個別地將各個公開案或專利申請案以引用之方式併 入一般。 當字詞「一」在專利申請範圍及/或技術說明書中連同 術語「包括」一起使用時,其之使用意指「一」,但亦與 「-或多個」、「至少一」及「一或多於一」意思一致。雖 然本發明支持僅提及替代物與「及/或」之定義,但除非 明確指明僅提及替代物或替代物係互斥的,否則用於專利 申请範圍中之術語「或」係用以意指「及/或」。遍及本申 請案,術語「約」係用於指明數值包括裝置、確定該數值 所採用的方法之固有誤差變差或研究個體間存在的變差。 如本技術說明書及專利申請範圍中所用,字詞「包含」 (及包含之任何形式),「具有」(及具有之任何形式),「包 括」(及包括之任何形式)或「含有」(及含有之任何形式) 152173.doc -16- 201142297 係包含性或開放性且不排除額外非列舉元素或方法步驟。 如本文所用之術語「或其組合」係指術語前所有排列及 所列項目組合。例如,「A、B、C或其組合」係意包括以 下至少一者:A、B、C、AB、AC、BC或ABC,且若在特 定内容中次序為重要的,則亦及BA、CA、CB、CBA、 BCA、ACB、BAC或CAB。接續此實例,明確包括含有一 或多個項目或術語之重複的組合,諸如BB、AAA、MB、 BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB 等。技術熟練者 將瞭解除非明顯不同於文中内容,否則一般不限制以任何 組合之項目或術語的數量。 根據本發明,可在無過度實驗下可作出及執行本文所揭 示及主張之所有組合物及/或方法。雖然以較佳實施例已 描述本發明之組合物及方法,但熟習此項技術者當明瞭可 在不虓離本發明之概念、主旨及範圍下對組合物及/或方 法及本文所述方法之步驟或步驟順序作出變化。對熟習此 項技術者明顯之所有此等類似替代物及修飾被認為係屬於 如所附專利申請範圍所界定之本發明之主旨、範圍及概念 中〇 參考文獻 美國專利第 7,445,886號:Macrophage migration inhibitory factor as a marker for cardiovascular risk ° 美國專利申請案第 20040132688號:Plasma glucosylceramide deficiency as risk factor for thrombosis and modulator of anticoagulant protein C。 152173.doc -17- 201142297 1 http://www.medicalnewstoday.eom/articles/71159.php 2 Johannes M. Aerts, Johanna E. Groener, Sijmen Kuiper, Wilma E. Donker-Koopman Anneke Strijland, Roelof Ottenhoff, Cindy van Roomen, Mina Mirzaian, Frits A. Wijburg, Gabor E. Linthorst, Anouk C. Vedder, Saskia M. Rombach, Josanne Cox-Brinkman, Pentti SomerharjuJ, Rolf G. Boot, Carla E. Hollak, Roscoe 0. Brady, and Ben J. Poorthuis, (2008), 「Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease」,105(8),2812-2817. 【圖式簡單説明】 圖1A係顯示加入本發明研究中之心臟病患者(N=294)之 所有可用尿樣之Gb3濃度分佈之圖。藉由軟體Systat分析心 臟病患者數據旅#Gb3(ng)/記錄卡(mL尿液)來表示; 圖1B係顯示圖1A中所示患者的Gb3濃度分佈之圖’但不 包括異常值(Gb3 > 700 ng/記錄卡)以清楚顯示濃度分佈; 圖2係顯示相同患者組之Gb3濃度分佈之圖’但限於 Gb3<400 ng/记錄卡之患者以清楚顯示濃度分佈; 圖3係顯示土常對照人群(N=157)之Gb3濃度分佈之圖;及 圖4係健康對照組”=157)及心臟病患者^=294)之0匕3濃 度分佈的組合圖° 152173.doc -18-
Claims (1)
- 201142297 七、申請專利範圍: 一種體外測試人類個體尿樣以藉由計算神㈣胺三己糖 ^(Gb3)濃度而診斷心臟m病病症或心臟疾病風 險因子之方法,其包括以下步驟: 獲得尿樣並將其置於濾紙上; 乾燥置於濾紙上之尿樣; 以甲醇提取經乾燥之尿樣; 將一部份提取展樣連同包含在甲醇中已知漠度之⑽ 的放射裇§己性標準溶液一起注入LC_Ms系統中; 以曱醇/水梯度溶離尿樣及標準溶液令之Gy ; 在LC-MS系統之質譜申择得庞媒B 4西·仕 只曰τ獲件尿樣及標準溶液中之Gb3 的一或多個峰; 由尿樣及標準溶液中Gb3的一或多個蜂的峰面積對滞 留時間作圖,建立校準曲線; 由該校準曲線計算尿樣中Gb3濃度;及 若尿樣中濃度高於正常臨限值,則確診心臟疾 病、心臟病病症或心臟疾病風險因子;其中該正常臨限 值係 200 ng/ml。 2.如請求们之方法,其進一步包含基於尿樣中⑽濃度與 正常臨限值的比較,判定人類個體心臟病風險量度或開 予治療方案的步驟。 3·如請求項2之方法,其中該心臟病風險量度係與人類個 體尿樣中Gb3濃度成比例。 4·如請求们之方法,其中該心臟疾病或心臟病病症係選 152173.doc 201142297 自由肥厚型心肌病、節律及傳導缺陷、冠狀動脈病、心 律不整、傳導阻滯及辨膜疾病組成之群。 5. 如請求項1之方法,其中該人類個體係健康人類個體、 非法布瑞氏症(non-Fabry disease)患者、非法布瑞氏症之 心臟病患者或沒有法布瑞氏症遺傳傾向性之個體。 6. —種藉由減少神經醯胺三己糖苷(G b 3 )濃度而為人類個體 治療心臟疾病、心臟病病症或減緩心臟病病症風險因子 之醫藥組合物,其包含: 一種活性醫藥或伴護化學物質,其中該醫藥或伴護化 學物質包含1-脫氧半乳糖野尻黴素(DGJ)、卜脫氧半乳糖 野尻黴素鹽及衍生物、亞胺糖及衍生物、脫氧氮雜糖及 衍生物、羥基去曱托烷類生物鹼(calystegines)之生物鹼 及何生物、異桑葉生物鹼、桑葉生物鹼異構體、牛彌菜 醇C環氧化物、去曱莨菪烷生物鹼、4苯基丁酸鹽、米 加司他(migalastat)鹽酸鹽、用於受質減少療法的分子、 用於修正與增加之Gb3濃度相關的根本表觀遺傳修飾的 分子、影響與編碼α_半乳糖苷酶八的基因或Qb3或其前驅 體之合成基因相互作用之一或多種修飾基因表現及/或功 能的分子’或其任何組合;及 一或多種視需要選用之醫藥上可接受的賦形劑。 7 ·如請求項6之組合物, 其中s亥心臟疾病或心臟病病症係..·…一 πρ及辨膜疾病組成之群。 如請求項6之組合物’其中該人類個體係健康人類個 152173.doc 201142297 體、非法布瑞氏症患者、非法布瑞氏症之心臟病患者或 沒有法布瑞氏症遺傳傾向性之個體。 9. 一種以1-脫氧半乳糖野尻黴素(DGJ)、卜脫氧半乳糖野尻 黴素鹽及衍生物、亞胺糖及衍生物、脫氧氮雜糖及衍生 物赵基去曱托烧類生物驗(calystegines)生物驗及衍生 物、異桑葉生物鹼、桑葉生物鹼異構體、牛彌菜醇c環 氧化物、去甲莨菪烷生物鹼、4_苯基丁酸鹽、米加司他 (migalastat)鹽酸鹽、卜葡糖腦苷脂酶及類似物、用於受 質減少療法的分子、用於修正與增加之Gb3濃度相關的 根本表觀遺傳修飾的分子、影響與編碼α_半乳糖苷酶A 的基因或Gb3或其前驅體之合成基因相互作用之一或多 種修飾基因表現及/或功能的分子,或其任何組合及一 或多種視需要選用之醫藥上可接受的賦形劑於製造用於 治療人類個體心、臟疾病、心、臟病病症或減緩其心臟病病 症風險因子的藥劑上之用途,其中該藥劑降低人類個體 尿樣中神經醯胺三己糖苷(Gb3)濃度。 10. 如請求項9之用途,其中尿樣中Gb3濃度為2〇〇 或更 低時’表示已成功治療心臟疾病或^臟病病症或成功減 緩心臟病病症風險因子。。 11. 如請求項9之用途’其特徵在於該心臟疾病或心臟病病 症係選自由肥厚型心肌病、節律及傳導缺陷、冠狀動脈 病、心律不整、傳導阻滞及辨膜疾病組成之群。 12. 如响求項9之用途,其特徵在於該人類個體係健康人類 個體、非法布瑞氏症患者、非法布瑞氏症之心臟病患者 152173.doc 201142297 或沒有法布瑞氏症遺傳傾向性之個體β 13. 一種以米加司他(migalastat)鹽酸鹽及一或多種視需要選 用之醫藥上可接受的賦形劑於製造用於治療人類個體心 臟疾病、心臟病病症或用於緩節其心臟病病症風險因子 的藥劑上之用途,其中該藥劑降低人類個體尿樣中神經 酿胺三己糖苷(Gb3)濃度。 14·如請求項13之用途’其中尿樣中Gb3濃度為2〇〇 ng/ml或 更低時’表示已成功治療心臟疾病或心臟病病症或成功 減緩心臟病病症風險因子。。 15·如請求項13之用途,其特徵在於該心臟疾病或心臟病病 症係選自由肥厚型心肌病、節律及傳導缺陷、冠狀動脈 病、心律不整、傳導阻滯及辨膜疾病組成之群。 16. —種用於體外檢測人類個體之生物檢體中一或多種醣脂 或鞘醣脂的方法,其包括以下步驟: 獲得該人類個體之生物檢體並將其置於基材上,其中 該基材係選自由遽紙、遽器、薄膜、珠粒、顆粒、有機 樹脂、微量滴定板、及載玻片組成之群; 乾燥置於基材上之生物檢體; 以適宜有機溶劑提取經乾燥之生物檢體; 將一部份提取之生物檢體連同包含在有機溶劑中已知 濃度之醣脂或勒膽脂的標準溶液一起注入LC-MS系統 中; 以適宜溶劑梯度溶離生物檢體及標準溶液中之醣脂或 鞘醣脂; 152173.doc 201142297 LC-MS系統之質譜中獲得生物檢體及標準溶液中之醣 月曰或鞘醣脂的一或多個锋; 由生物檢體及標準溶液中醣脂或鞘醣脂的一或多個峰 的峰面積對滯留時間作圖,建立校準曲線;及 由忒k準曲線計算一或多種醣脂或鞘醣脂的濃度,以 檢測生物檢體中一或多種醣脂或鞠醣脂之存在。 17.如喷求項i6之方法,其中一或多種醣脂或鞠醣脂包含神 經醯胺三己糖苷(Gb3)、神經鞘氨醇三己糖苷(Lyso-Gb3)、乳糖基神經醯胺、半乳糖基神經醯胺、葡糖基神 經醯胺、中性醣脂或其組合。 1 8.如明求項16之方法,其中該鞘醣脂係Gb3。 19. 如凊求項16之方法,其令該生物檢體係選自由血漿、大 便痰騰液、膽汁、淋巴、血液、尿、腦脊趙液、精 液、唾液、乳房乳頭吸出物及膿組成之群。 20. 如請求項16之方法,其中該生物檢體係尿。 21. —種用於體外檢測人類個體尿樣卞之神經醯胺三己糖苷 (Gb3)之方法,其包含以下步驟: 獲得尿樣並將其置於濾紙上; 乾燥置於濾紙上之尿樣; 以甲醇提取經乾燥之尿樣; 將一部份提取之尿樣連同包含在甲醇中已知濃度之 G b 3的放射標記性標準溶液一起注入L c _ M s系統中; 以曱醇/水梯度溶離尿樣及標準溶液中之Gb3 ; LC MS糸統之負邊中獲得尿樣及標準溶液中之Gy的 152173.doc 201142297 一或多個峰; 由生物檢體及標準溶液中Gb3的一或多個峰的峰面積 對滯留時間作圖,建立校準曲線;及 由該校準曲線計算Gb3之濃度,以檢測尿樣中Gb3之存 在。 22. 如請求項21之方法,其進一步包含藉由尿樣中Gb3之濃 度與正常臨限值的比較來篩選心臟疾病、心臟病病症或 心臟疾病風險因子之存在之步驟,其中該正常臨限值係 200 ng/ml。 23. 如請求項22之方法,其中該心臟疾病或心臟病病症係選 自由肥厚型心肌病、節律及傳導缺陷、冠狀動脈病、心 律不整、傳導阻滯及辨膜疾病組成之群。 24. 如請求項2 1之方法’其中人類個體尿樣中Gb3之濃度大 於200 ng/ml時,表示心臟疾病、心臟病病症或心臟疾病 風險因子。 25·如請求項21之方法,其中該人類個體係健康人類個體、 非法布瑞氏症患者、非法布瑞氏症之心臟病患者或沒有 法布瑞氏症遺傳傾向性之個體。 152173.doc 6·
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