TW201141478A - Treatment of dermatological allergic conditions - Google Patents

Description

201141478 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之領域 本發明係關於一種為患有或易患皮膚過敏病況的人類和非 人類患者治療的方法。 【先前技術】 本發明之背景 肥大細胞介導的發炎性病症是一個日益引起關注的公共健 康問題。類膜蛋白酶儲存於肥大細胞分泌顆粒内，是人類肥大 細胞的主要蛋白酶。類胰蛋白酶涉及各種生物過程，包括使血 管舒張和支氣管擴張的神經肽的降解過程（Caughey，et al.，J.

Pharmacol. Exp. Ther.，1988, 244, pages 133-137 ; Franconi，et al.， J. Pharmacol. Exp. Ther·，1988, 248, pages 947-951 ;以及 Tam，et al.，Am. J. Respir· Cell Mol. Biol” 1990, 3, pages 27-32)。 因此’類胰蛋白酶抑制劑可作為抗炎藥使用（K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5)，pages 463-474) ’且可用於治療或預防皮膚過敏病況 如異位性皮膚炎(A. Jarvikallio et al，Br. J. Dermatol.，1997, 136, pages 871-877)。 這種化合物應很容易用於為患者治療可藉由投與類胰蛋白 酶抑制劑而改善的病況，例如肥大細胞介導的發炎病況、炎症、 以及與使血管舒張的神經肽的降解相關的疾病或障礙，且不易 被胺基脲敏感性胺氧化酶（SSAO)代謝機制所代謝。 式I化合物（化合物A)是人類y9_類胰蛋白酶和小鼠 201141478 MCPT-6(人類yS-類胰蛋白酶的小鼠直系同源物）的選擇性和 可逆性，重組酶的Ki分別為38和920 nM。

【發明内容】 本發明之概述 我們已發現式I化合物或其藥學上可接受的鹽可用於治療 發炎性腸道疾病。 換言之，本發明涉及一種預防或治療皮膚過敏病況（尤其是 異位性皮膚炎）的藥物，其含有式I所示的化合物或其鹽作為活 性成分。 本文還揭示一種治療哺乳動物皮膚過敏病況（尤其是異位 性皮膚炎）的方法，其步驟包括投與一種藥學上有效量的如下式 I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。 4 201141478

F

式I 此化合物又稱為[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)哌啶-1-基][7-氟 -1-(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]曱酮。 本發明係關於一種式I化合物，目前發現它對皮膚過敏病 況、尤其是異位性皮膚炎動物模型是有效的。 本發明的另一方面是一種治療皮膚過敏病況的醫藥組成 物。 本發明的又一方面是異位性皮膚炎的治療。 本發明的又一方面是異位性皮膚炎的治療，其總體上用/3-類胰蛋白酶抑制劑治療患者的異位性皮膚炎。 本發明之詳述 因此，在一個方面，本發明係關於一些醫藥組成物，其包 含一種通式I所示的化合物，又稱為：[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基) 派。定-1-基][7-氣-1-(2-甲氧基乙基)-4-二氣曱氧基-1Η-°引°朵-3-基] 曱酮或化合物A。 在本說明書中，「本發明之化合物」及其相當的表述，意為 201141478 包括上述通式⑴之化合物，在上下文允許的情況下該表述還可 包括其酯類前體藥物，藥學上可接受的鹽以及溶劑合物，例如 水合物。類似地，當提及中間體時，無論是否就其本身提出專 利權要求，在上下文允許的情況下均意為包括它們的鹽和溶劑 合物。為了明晰起見，有時當上下文允許時會在文中舉出某些 具體例子，但這些例子純粹是作為例證’並非旨在排除上下文 允許的其他例子。 製備細節 式I化合物可通過應用或改進已知方法來製備，所謂已知 方法是指此前用過的方法或文獻中敘述的方法，例如R.C. Larock 在 Comprehensive Organic Transformations (有機管能團 轉換大全），VCH publishers，1989中所述的那些方法，或本文所 述的方法。 在以下所述的那些反應中，可能有必要保護某些反應性官 能團’例如胺基，以免它們不必要地參加這些反應 '傳統的保 遵基可按照標準的做法使用，例如可參閱T.W. Greene and P.G.M. Wuts 的 “Protective Groups in Organic Chemistry”（「有機化 學中的保護基 j)，John Wiley and Sons (1991)。 尤其是，式I化合物可按照示意圖1-2所示而製備。 例如’本發明之化合物是一種非手性化合物，它的製備包 括一種收斂式合成過程。本發明之化合物，呈其苯曱酸鹽的形 式，是按照如下諸示意圖所示而製備。 6 201141478 不意圖1

(i)氯曱酸乙酯，吡啶，THF，0 0C，100% ; ( ii ) a :仲-BuLi， THF，-78 0C，b : I2，THF，-78 0C，52-68% ; ( iii ) TMS-乙炔， TEA，Cul，Pd(PPh3)2Cl2，已脫氣的 THF，60 0C，93% ; (iv) KOH，ί-BuOH，70 0C，91% ; ( v)粉末 KOH，2-甲氧基乙基溴， DMSO，室溫，95% ; ( vi) TFAA，DMF，40 0C，89% ; ( vii) 5M NaOH，MeOH，85 °C，96% ; (viii) 2,2,2-三氟(氟-3-哌啶-4-基苄基)·乙醯胺鹽酸鹽，EDCI，TEA，CH2C12 (DCM)，室溫， 99% ; ( ix) a : K2C03，MeOH/H20，b : 1M HC1 的 Et20 溶液， 90%。 201141478 用一^胺基保護劑如氯f酸乙赌保護 驗如。比咬存在條件下’將化合物 在的 護的化合物2。 以一物2,以生成破保 讓 她。 基=醋的位置發生破化以形成陰離;，‘。—物2== 认，_ # 仕—甲基甲矽烷基乙炔和一锸 基胺存在條件下聽合物3轉化秘屬化合物 ^如虱氧化㈣加熱而使化合物4環化，即得啊化^ 在強驗如氫氧化鉀存在條件下，在雙極性非質子 甲基亞砜中，於室溫用烷基鹵化物 1如一 合轉化為化合物6。 物使引木氮坑基化，從而將化 在-個兩步驟的過程中，將化合物6轉化為化合物8 在-種溶劑如砂_二甲基甲_存在條件下並純 ^先’ 酸軒處理化合物6，將化合物6轉化為化合物7 H種^乙 ^化鈉處理化合物7，即得化合物8，它在其第3位有—個^ 在一種酸偶聯劑如EDCI和一種有機驗如二 了’在-種惰性溶劑如二氣曱燒中，讓酸8與2二==二条件 8 201141478 在溶劑混合物如甲醇/水中，用弱驗如碳酸钟處理 氟乙酿胺使其脫保護，從而將化合物9轉化為化合物… : 種極性有機溶劑如乙醚存在的條件下形顏酸鹽，以產生化合 物10 ’匕疋結構式為I的[4-(5-胺基甲基_2_氣苯基•基] 氟_H2-甲氧基乙基)斗曱基-iHi哚士基]•甲酮的鹽酸鹽。 此示意圖的諸反應如下所示。 備 步驟A : (2-氟-5-三氟甲氧基笨基胺基甲酸乙酉旨（2)的製

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於〇 °C在30 min時間内在化合物1 ( 50.72 g，0.26 mol) 和°比啶（27.3 mL ’ 0.34mol)的THF ( 500 mL)溶液中滴加氣 曱酸乙酯（32.2 mL ’ 0.39 mol)。1小時之後，LC/MS和TLC均 表明反應已完全。將反應混合物在H20和EtOAc之間分配。將 兩層分離，並將有機層用1 MHC1，H20以及濃鹽水洗滌，以 MgS〇4乾燥’過濾，並真空濃縮。在矽膠上純化粗產物，以庚 烧/EtOAc (95/5至70/30)為洗脫劑，即得69.23 g (99%)產物 2’ 為無色透明液體。1HNMR ( CDC13) δ 8.11 ( br s，1H)，7.07 (dd，9.1，9.3 Hz，1H) ’ 7.00-6.80 ( m，2H)，4.27 ( q，J = 7.1 Hz’2H)，1.33(t，J=7.1 Hz’3H); 19FNMR(CDCl3)3-57.84 201141478 (s，3F) ’ -134.01 (br s，IF) ; MS 309 (M+CH3CN+卜 100%)， 268 (M+l)。 步驟B : (6-氟-2-碘-3-三氟甲氧基苯基)_胺基甲酸乙酯（3) 的製備

於-78 °C在1小時時間内在化合物2(31.34 g，117.2 mmol) 的THF ( 180mL)溶液中滴加仲-BuLi ( 1.4M環己烷溶液，200 mL，280 mmol)。20 min 之後，在 30 min 時間内滴加 12 ( 44.6 g， 175.8 mmol)的THF ( 150 mL)溶液。然後將此混合物於_78 0C 攪拌30 min。加入飽和ΝΗβΙ，並移去冷浴。將反應混合物在 H20和EtOAc之間分配。將兩層分離，並將有機層用10% Na2S〇3 ’ H2O以及濃鹽水洗務，以MgS〇4乾燥，過遽，並真空 濃縮。將殘餘物懸浮在DCM(50mL)中，並加入庚烷（300 mL)。 以吸濾法從生成的懸浮液中收集白色粉末3 (18.1 g，39%)並 風乾。將濾液真空濃縮，並將殘餘物懸浮在庚烷（200 mL)中。 以吸濾法收集另一批化合物3 (3.8 g，8%)並風乾。以矽膠層 析純化濾液可獲得更多產物。1H NMR(CDC13)3 7.30-17.10( m， 2H)，6.16 (brs，1H)，4.26 (q，7.1 Hz，2H)，1.32 (t，J = 7.1 Hz，3H) ; 19FNMR (CDC13) δ-56.90 (s，3F)，-114.35 (d，8:5 Hz，IF) ; MS 394 (M+卜 100%)，374，364，32卜 201141478 267. 步驟C : (6-氟-3-三氟曱氧基-2-三曱基矽烷基乙炔基苯基)_ 胺基甲酸乙酯（4)的製備

4 將化合物 3 ( 18.1 g，45.9 mmol)，Et3N ( 12.8 mL，91.9 mmol)，Pd(PPh)2Cl2 ( 1.6 g，5% mol)，Cul ( 0.7 g，8% mol) 以及丁]\^-乙炔（19.6 1111^137.8 111111〇1)在已脫氣丁1^(18〇1111〇 中的混合物於60 °C加熱過夜。將此混合物冷卻至室溫，然後在 H20和EtOAc分配之間。將此混合物通過矽藻土過濾以除去不 溶物。將濾液的兩層分離，並將有機層用H20和濃鹽水洗滌， 以MgS04乾燥，過濾，並真空濃縮。在矽膠上純化粗產物，以 庚烧/EtOAc為洗脫劑，即得15.6 g (93%)產物4,為米黃色固 體。1H NMR (CDC13) 37.15-7.00 (m，2H)，6.41 (brs，1H)， 4.26 (q，《/= 7.1 Hz ’ 2H)，1.31 (t，·/= 7.1 Hz，3H)，0.27 (s， 9H) ; 19F NMR (CDC13) δ -57.59 (s，3F)，-118.15 (s，IF); MS 364 (M+l > 100%) ° 步驟D : 7-氟-4-三氟甲氧基-1丑-吲哚（5)的製備 11 201141478

將化合物 4(28.9 g’79.6 mmol)和 ΚΟΗ( 35·7 g，636.7 mmol) 在已脫氣叔BuOH (300 mL)中的混合物於7〇 加熱過夜。 LC/MS表明反應已完全。將此混合物冷卻至室溫，然後在h2〇 和EhO之間分配。將兩層分離’用Et2〇 ( 2X )萃取水層。將合 併的有機層用ha和濃鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過滤，並真 空濃縮。在石夕膠上純化粗產物’以庚烷/Et〇Ac ( 1〇〇/〇至6〇/4〇)

為洗脫劑，即得16 g ( 91%)化合物5為黃色液體。iH NMR (CDC13) δ 8.47 (br s ’ 1Η) ’ 7.35-7.20 (m，1H)，6.95-6.80 (m’ 2H)，6.68( d’《7=2.5 Hz’ 1H); 19FNMR(CDC13) δ -57.63 (s ’ 3F) ’ -136.10 (d ’ 8.5 Hz，IF) ; MS 220 (M+l，100%) ’ 200。 步驟E:7-氟-1-(2-甲氧基乙基)_4_三氟甲氧基_ljy_吲哚（6)的 製備

6 0〜 將化合物 5 ( 16 g，72.8 mmol)和粉末 KOH (20.4 g，364.2 12 201141478 mmol)在DMSO ( 150 mL)中的混合物於室溫擾拌i〇 min。加 入2-甲氧基乙基溴（10.3 mL，109.2 mmol)。將此混合物於室溫 加熱過夜。LC/MS表明反應已完全。將混合物在h2〇和Et20 之間分配。將兩層分離，用EtzO (2X)萃取水層。將合併的有 機層用H2〇和浪鹽水洗條’以MgS〇4乾燥，過濾·，並真空濃縮。 在矽膠上純化粗產物，以庚烷/EtOAc ( 100/0至50/50)為洗脫 劑’即得19.3g(95%)化合物6為黃色液體。bNMRCCDCb) δ 7.15 (d ’ 7=2.1 Hz，1H)，6.90-6.75 (m，2H)，6.56 (t，《/ = 2.5 Hz，1 H) ’ 3.72 (t ’ ·/= 5.2 Hz，2H)，3.72 (t，J= 5.2 Hz， 2H)，3.31 (s，3H); 19FNMR(CDC13)5-57.54(s，3F)，-137.00 (d，《/ = 11_3 Hz，IF) ; MS 278 (M+l，100%)。 步驟卩：2,2,2-三氟小丨7-氟-1_(2-曱氧基乙基)-4-三氟甲氧基_1丑_ 吲哚-3-基】-乙酮（7)的製備

向化合物 6 ( 19.3 g ’ 69.7 mmol)與 DMF ( 135 mL)的混 合物加入TFAA ( 26.2 mL ’ 188.2 mmol)。將此混合物於40 °C 加熱過夜。TLC表明反應已完全。將此混合物冷卻至室溫，然 後在$0和EbO之間分配。將兩層分離，並將有機層用飽和 NaHC〇3 (2X)，H2〇和濃鹽水洗蘇，以MgS04乾燥，過濾，並 13 201141478 真空遭縮。在石夕膠上純化粗產物，以庚烷/Et〇Ac( 1〇〇/〇至5〇/5〇) 為洗脫劑’即得23.4 g( 89%)化合物7為淡綠色固體。1H NMR (CDC13) δ 8.03 (d ’ J = 1.4 Hz，1Η)，7.20-6.95 (m，2Η)， 4.54 (t，《7=4.9 Hz，2H)，3.76 (t，J= 4.8 Hz，2H)，3.33 (s， 3H)，FNMR(CDC13) δ -57.74( s，3F)，-71.10( s，3F)， -134.95 (d ’ ·/= 11.5 Hz ’ IF) ; MS 374 (M+卜 1〇〇〇/0)。 步驟G . 7-氟-1-(2-甲氧基乙基)·4_三氟曱氧基吲哚_3•羧酸 (8)的製備

將化合物 7 (23.4 g，62.6 mmol)在 MeOH ( 100 mL )和 5 Μ

NaOH (l〇〇mL)中的混合物於8〇〇c加熱過夜。lC/ms表明反 應已完全。將反應混合物冷卻至室溫，然後真空濃縮以除去大 部分MeOH。將殘餘物溶於h2〇，然後用Et2〇洗滌一次。用濃 HC1將水層缓j曼地酸化至pH〜2。用Et2〇萃取酸化的懸浮液， 並用Ηθ和濃鹽水洗滌有機萃取液，以MgS〇4乾燥，過濾，並 真空濃縮。將殘餘物懸浮在DCM/庚烷（1〇/9〇)中。以吸爐法 收集懸浮液中的白色粉末8 ( 19.4 g，96%)並風乾。4 NMR (CDC13) δ 8.02 (s » 1H) , 7.15-7.05 (m » 1H) > 7.00-6.90 (m » 1H) > 4.49 (t > J= 5.0 Hz , 2H) » 3.75 (f J= 4.9 Hz ^ 2H) > 3.33 201141478 (s ’ 3H) ; 19F NMR (CDC13) δ -57.74 (s，3F)，-135.65 (d ’ J= 11.3 Hz，IF) ; MS 363 (M+CH3CN+1 )，322 (M+卜 100%)。 步驟H: 2,2,2-三氟_7V-(4-氟-3_{l-[7-氟-1-(2-曱氧基乙基)-4-三氟 曱氧基-1丑-吲哚-3-羰基】-哌啶-4-基}-苄基)-乙醯胺（9)的製備

將化合物 8 ( 19.1 g，59.6 mmol)，Et3N (24.8 mL，177.9 mmol) ’ 2,2,2-三氟-Λ「-(4-氟-3-哌啶-4-基苄基)-乙醯胺鹽酸鹽 (U，26.4 g，77.5 mmol) ( 14)以及 EDCI ( 17.1 g，89.3 mmol) 在CH2C12中的混合物於室溫攪拌過夜。TLC和LC/MS均表明 反應已完全。將此混合物在H2〇和CH2C12之間分配。將兩層分 離’並將有機層用濃鹽水洗蘇，以MgS〇4乾燥，過遽，並真空 濃縮。在梦膠上純化粗產物，以庚烧/EtOAc (40/60至0/100)

為洗脫劑’即得化合物9 ( 36 g，99%)為白色泡沫。NMR (CDC13) δ 7.37 ( s ’ 1H) ’ 7.20-7.10 (m，2H)，7.10-6.85 ( m， 4H) ’ 4.95 ( br s ’ 1H)，4.60-4.35 ( m，4H)，3.90 ( br s，1 H)， 3.73 (t 5.0 Hz，2H)，3.32 ( s，3H)，3.25-2.70 (m，3H)， 2.05-1.50 (m，4H); 19FNMR(CDC13) δ-57.54 (s，3F)，-75.39 (s，3F)’ -119.31 (s’ IF)’ -134.96 (d，J=ii.3 Hz’ IF); MS 608 (M+l，100%)。 15 201141478 步驟I : [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)_哌啶_ι_基卜甲氧基 乙基)-4-三氟甲氧基-1/Γ-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽（1〇)的製備

向化合物 9 (36 g，59.3 mmol)與 MeOH (400 mL)的混 合物加入 K2C03 水溶液（65.5 g，474 mmol，溶於 120 mL H20)。 將此混合物於室溫攪拌過夜。LC/MS表明反應已完全。將反應 混合物真空濃縮以除去大部分曱醇。將殘餘物在H2〇和EtOAc 之間分配。將兩層分離’並將有機層用H2〇和濃鹽水洗滌，以 MgS〇4乾燥，過濾’並真空濃縮即得27.5 g (90%)化合物10， 為無色透明粘膠。 1HNMR(CDC13) δ 7.42 (s » 1H) > 7.25-7.10 (m » 2H)> 7.05-6.85 (m，3H)，4.92 (br s，1H)，4.46 (t，5.2 Hz，2H)，3.86 (brs，3 H)，3.74 (t，J=5.1 Hz，2H)，3.32 (s，3H)，3.30-2.75 (m，3H)，2.24( br s，2H)，2.05-1.55( m，4H); 19F NMR( CDC13) δ-57.52 (s，3F)，-121.64 (s，IF)，-136.03 (d，·/= 11.3 Hz， IF) ; MS 512 (M+卜 100%)。 在上述物質（2.856 g，5.59 mmol)的 Et20 (30 mL)溶液 中滴加2 N HCl/Et2〇 ( 3 mL，6 mmol)。在固體沉澱形成後傾析 出乙醚溶液。再用一些Et20洗滌固體，然後再傾析。將剩餘的 淡黃色固體溶於熱MeOH ( 10mL)然後加入Et20 (50 mL)直 16 201141478 至溶液略顯混濁。大約2小時之後出現固體沉澱。再加入一些 Et；2〇 ( 5-10 mL ) ’然後將懸浮液放入冰箱過夜。收集白色晶狀 產物（2.475 g ’ 4.52 mmol)並在高真空中乾燥4小時。 W NMR ( DMSO-d6) δ 8.32 ( br s，2H) ’ 7.71 ( s，1H)，7.43 (d，1H ’《1 = 7.2 Hz) ’ 7.36 (m’ 1H)’ 7.26-7.20 ( m，1H) ’ 7.12-7.08 (m’ 2H)，4.49 (t，J = 5.1Hz ’ 2H)，4.00 (s，2H)， 3.71 (t，J = 5.1Hz ’ 2H) ’ 3.32 (s ’ 3H) ’ 3.21-3.07 (m，3H)， 2.99 (brs ’ 2H) ’ 1.80-1.62 (m，4H) ; 19FNMR (DMSO-d6) δ -56.79 ( s ’ 3F) ’ -119.34 ( s，IF)，-134.53 ( d，J = 9.6 Hz，IF); MS 512 ( M+卜 100%)。CHN :理論值：C 53.06%，H 5.16%， N 7.42% (以 1.0 H20 計）。實際值：C 53.03%，H 4.82%，N 7.22，

Cl 6.64%。 [4-(5-胺基甲基_2_氟苯基)旅咬-1-基][7_氟_ι·(2_甲氧基乙基)_4_ 三氟甲氧基-1丑-0弓丨鳴-3-基]曱酮苯甲酸鹽（化合物ι〇苯曱酸鹽）。 將已經盛有[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)π辰π定基][7_氟_ι_(2-甲氧基乙基)-4-三氣曱氧基-I//-0弓卜朵-3-基]曱酮（1320 g，2.58 mol)的曱苯溶液的20-L玻璃夾套反應器攪拌並加熱至61 〇c。 加入苯曱酸（316 g，2.58 mol)，在所有苯曱酸溶解之後，加入 環己烧（6.04 L)。將反應物加熱至77 °C，用前一批[4-(5-胺基 曱基-2-IL苯基)旅°定-1-基][7-氣-1-(2-曱氧基乙基)·4_三氟曱氧基 -1//-吲哚-3-基]曱酮苯曱酸鹽（0.100 g)作為引晶。於77 0C結 晶，在15 min之後，以-10 QC/h的速率冷卻反應物。當反應物 達到61 °C時’停止擾拌和冷卻，並任反應物冷卻至室溫。靜置 17 201141478 過夜後，恢復攪拌並過濾收集產物。用從曱苯（3 L)和環己烷 (1. 5 L)配製的溶劑混合物洗滌濾餅。以抽吸法進行部分乾燥 之後，將此產物轉移至一烘箱内於40 °C乾燥，即得[4-(5-胺基 曱基-2-氟苯基)α底咬-1-基][7-氟-1-(2-曱氧基乙基)-4-二氣曱氧基 -1//-吲哚-3-基]曱酮苯曱酸鹽，為無色固體：1408.8 g (86%)， 熔點=156-159 °C。元素分析：C25H26F5N303.C7H602 計算值： C，60.66 ; Η，5.09 ; N，6.63。實際值：C，60.44 ; Η，5.01 ; Ν，6.87。紅外光譜特徵（cm-1) : 1612，1526，1511，1501， 1394 ， 1362 ， 1256 ， 1232 ， 121卜 1158 ， 1117 ， 999 ， 826 。 示意圖2 0 12 —1 2 3 4 5

1. PdCI2(dppf)CH2CI2 異PrOH水滚液

NH2

O

步驟2 6. TFAA, 5 °C 7. 10%Na2CO3 8. 5-6 N HCI 異 PrOH 溶 9. BuOAc O 1. H2, 5%Pt/C CH3OH,室溫 2. BuOAc

18 1

室溫至80°C再至15°C 2

2N HCI 3 CH2CI2 4

50% NaOH 5

BuOAc 201141478 讓3-漠-4-氟苄胺鹽酸鹽（Wychem )與°比唆_4-獨酸 (Clariant或Boron Molecular )在一種沸點至少高於異丙醇的醇 溶劑（如正丙醇，正丁醇等，極性非質子溶劑如二曱基甲醯胺， 1-曱基_2_吡咯烷酮，二甲基亞砜等，醚類溶劑如2_甲基四氫呋 南’ 一甲氧基乙烧寺）中反應。在上述任何一種溶劑和水的混人 物中，在一種適宜的催化劑（如1，1’_雙(二苯基膦)二茂鐵-二氣 化鈀(II)與二氯甲烷的絡合物（PdCl2dppf-CH2Cl2，Pd(PPh3)4， PdCWPPh3)2，Pd(dtbpf)Cl2等）存在的條件下，將化合物12和 化合物13從約70。(：充分加熱至鈴木偶聯反應混合物的沸點溫 度，即得。比_咬。 在二氟乙醯基化條件下，使用一種適宜的三氟乙酿基化試 劑如三氟乙酸酐，三氟乙醯氯，五氟苯基三氟乙酸鹽等，在三 氟乙酿基化溶劑如一種酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸異丙酯或類似 溶劑’ 一種芳香烴溶劑如甲苯或類似溶劑，一種氯化烴溶劑如 二氯曱烧，1，2-二氯乙烧或類似溶劑中，於約_2〇至約3〇 °c的二 氟乙醯基化反應溫度下反應，再用鹽酸處理，此吡啶被轉化為 二氣乙醯胺化合物2,2,2-三氟-#-(4-氟-3-°比咬-4-基节基)-乙醯胺 鹽酸鹽。 在一種氫化催化劑如Pt〇2 ’ Pd/C ’ Pd(〇H)2，Rh/C等存在條 件下’在添加或不添加無機酸如HC1等或有機酸如乙酸等的情況 下’在一種氫化反應溶劑如醇溶劑如乙醇，異丙醇等中；或乙 酸中；或一種醇溶劑或乙酸和水的混合物中，於約1〇。匸至約 C的風化反應溫度下’以及約20至約1〇〇〇 pSi的氫化壓強下，在 201141478 氫化條件下用氫處理’將2,2,2-三氟#(4·氟_3-t定-4-基¥基)_ 乙醯胺鹽酸鹽還原為化合物14。 +本發明之化合物是鹼性的，而且這種化合物以游離鹼或以 其藥學上可接雙的酸加成鹽的形式存在時是很有用的。 酸加成鹽可能是一種更便於使用的形式；實際上，以這種 鹽的形式使在本質上彳目當於以游離驗的形式使肖。用於製備 酸加，鹽的酸最好是這樣一些酸，當它們與游離臉結合時，將 形成藥學上可2受的鹽，換言之，在_劑量條件下該鹽的陰 離子對患者無毒性，使得麟祕内在的有益抑制作用不會因 陰離子的副作用而受到損害。雖然上述驗性化合物之藥學上可 接受的鹽是首選的’但所有的酸加成鹽作為游雜形式的來源 都是有用的，即使某種特定的鹽本身只是作為中間產品，例如， 當僅出於純化和鑑別的目的而製備該鹽時，或當使用該鹽作為 中間體以離子交換步驟製備一種藥學上可接受的鹽時。屬於本 發明範圍内的藥學上可接受的鹽包括從無機酸和有機酸衍生的 各種鹽，包括氫鹵化物如鹽酸鹽和氫溴酸鹽，硫酸鹽，填酸鹽 硝酸鹽，胺基磺酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽， 丙二酸鹽，草酸鹽，水揚酸鹽，丙酸鹽，破珀酸鹽，富馬酸鹽 馬來酸鹽，亞曱基-雙_beta-羥基萘曱酸鹽，苯曱酸鹽，甲苯碩I 鹽，龍膽酸鹽，羥乙基磺酸鹽，二對曱苯醯基酒石酸鹽，曱碩 酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對曱苯磺酸鹽，環己基胺基磺酸 鹽以及奎尼酸鹽。結構式為I之化合物的一種較佳的鹽是鹽酸 鹽。另一種較佳的本發明的鹽是結構式為j之化合物的富馬酸 鹽。一種首選的本發明之藥學上可接受的鹽是結構式為I之化合 20 201141478 物的苯甲酸鹽。 的，從純化該化合物但其本身作為活性化合物是很有用 以本領域熟練技術人員言’它們也是很有㈣’例如， 物，副產物和/或初始_翻#母體化合 物。 枓之間在溶解性上的差別可純化該化合 ，照本發明的另—個特點，本發明之化合物的酸加成鹽可 或改進已知的方法通過游離鹼與適當的酸進行反應來 衣備例如，本發明之化合物的酸加成鹽可通過以下任一步驟 製，i將麟紐溶於含有適#酸的水續的水歸，或其他 適田/合劑’並通過蒸發該溶液而分離出該鹽；或者讓該游離驗 在-種有機溶劑中與酸反應，在此情況下可直接分離出該鹽或 可通過濃縮該溶液的方式而獲得該鹽。 本發明之化合物的酸加成鹽可通過應用或改進已知的方法 k鹽再生。例如，通過用一種鹼例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶 液處理，本發明的母體化合物可從它們的酸加成鹽再生。 尤其是’化合物A的單苯曱酸鹽是較佳的。 初始材料和中間體可藉由應用或改進已知的方法來製備， 例如對照實例中所述的方法或與它們明顯相當的化學方法。 本發明還係關於如上示意圖〗中所示的某些中間體，就此 而論，本文所述的這些中間體的製備過程構成了本發明的進一 步特點。 21 201141478 縮寫詞表 如上文所用及貫穿本發明的說明，下列縮寫詞應被理解為 具有以下含義，除非另行說明： ACN 乙腈 AIBN 2,2’-偶氮二異丁腈 bid 每曰兩次 BOC 或 Boc 胺基曱酸叔丁酯 BOP 苯并三唑-1-基氧三(二甲胺基)鱗 n-Bu3SnH 三正丁基氫化錫 t-Bu 叔丁基 Cbz 胺基曱酸苄酯 PTC 相轉移觸媒 DAST (二乙胺基）三氟化硫（Et2NSF3) DCC 二環己基碳二醯亞胺 DCM 二氯曱烷(CH2Cl2) DIC 1，3-二異丙基碳二醯亞胺 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-(N,N-二曱胺基）吡啶 DMP試劑 戴斯·馬丁高價碘試劑 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二曱基亞砜 EA 元素分析 EDCI 1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基)碳二醯亞胺鹽 酸鹽 22 201141478 eq 當量 Et 乙基 Et2〇 二乙醚 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 FMOC 9-芴基曱氧基甲醯基 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOBT 1-羥基苯并三唑 HOSu N-羥基琥珀醯胺 HPLC 南效液相層析法 LAH 氫化鋰鋁 Me 曱基 Mel 甲基碘 MeOH 甲醇 MeOC(O) 氣曱酸曱酯 MOMCI 曱氧基曱基氯 MOM 曱氧基曱基 MS 質譜法 NaBH4 硼氫化鈉 Na2C4H4〇6 酒石酸鈉 NMR 核磁共振 P 聚合物鍵 PO 口服 PyBOP 苯并三唑-1-基氧三吼咯烷鱗六氟磷酸鹽 23 201141478 TBD 1，5,7-三氮雜二環[4.4.〇]_癸-5_烯 RP-HPLC 逆相高壓液相層析法 TBSCI 叔丁基二曱基曱石夕院基氯 TCA 三氯乙酸 TFA 三氟乙酸 Tf2〇 三氟曱磺酸酐 THF 四氫π夫0南 THP 四氫°比喃 TLC 薄層層析法 定義 如上文所用及貫穿本發明之說明，下列術語應被理解為具 有以下含義，除非另行說明： 「酸性生物電子等排體」意指在化學和物理方面類似於竣 基且其生物特性與羧基很類似的基團（參閱Lipinski，Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" (「藥物設計中的生物電子等排性」）21,283 (1986) ; Yun， Hwahak Sekye, "Application of Bioisosterism To New Drug Design"(「生物電子等排性在新藥物設計中的應用」）33, 576-579, (1933) ； Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design”（「藥物設計中 的生物等排取代與先導化合物的展開」）34-38,(1995) ; Graham， Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" (「理論研究用於藥物設 24 201141478 計：生物等排體中的電子分佈」）343, 105-109,（1995))。代表性 的酸性生物電子等排體包括-C(0)-NH0H，-C(0)-CH20H， -C(0)-CH2SH ’ -C(〇)-NH-CN，磺基，膦羧基，烷基磺醯基胺基 曱醯基’四唑基’芳基磺醯基胺基甲醯基，N-曱氧基胺基曱醯 基’雜芳基續酿基胺基曱酸基，3-羥基-3-環丁烯-1,2-二剩，3,5-一氧代惡一唾烧基’或經基雜芳基如3-經基異β惡α坐基，3_ 羥基-1-曱基吡唑基等。 「有效量」意為能有效地產生所希望治療效果的本發明之 化合物/組成物的量。 「水合物」意為一種溶劑合物，其中的溶劑分子是Η2〇。 「患者」包括人類和其他哺乳動物。 「藥學上可接受的酯」是指可在體内水解並包括在人體内 容易分解而剩下母體化合物或其鹽的那些酯，適宜的酯基包括 例如從藥學上可接受的脂族羧酸尤其是鏈烷基羧酸，鏈婦基缓 酸，環烷基羧酸以及烷基二綾酸所衍生的那些酯基，其中每個 鏈烷基或鏈烯基有利地含有不超過6個碳原子。代表性的酯包 括曱酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯，乙基琥珀酸 酯，等等。 本文所述的「藥學上可接受的前體藥物」，係指本發明之化 合物的這樣一些前體藥物：在合理的醫學判斷範圍内，對於那 些易呈現過度的毒性，刺激和過敏性反應等的患者，它們適合 於與身體組織接觸的用途，且具有合理的受益/風險比；而且， 它們在本發明之化合物的預期用途方面是有效的。術語「前體 藥」係指這樣一些化合物，它們在體内迅速地轉化，例如通過 25 201141478 在血液中水解，從而產生具有上述結構式的母體化合物。可通 過代謝裂解迅速地轉化的官能團，在體内形成了一類能與本發 明之化合物的羧基反應的基圑。它們包括但不限於這樣一類基 圑：烧酿基（如乙酿基，丙酿基’丁酿基等）’未取代的和取代 的芳醯基（如苯曱醯基和取代的苯曱醯基），烷氧基羰基（如乙 氧基羰基）’三烷基曱矽烷基（如三曱基曱矽烷基和三乙基曱矽 烧基），與上羧酸（如丁二醯基）形成的單酯，等等。由於本發 明之化合物的可代謝裂解基圑易於在體内裂解，含有這類基圑 的化合物可像前體藥那樣起作用。含有可代謝裂解基團的化合 物的優點在於，由於該可代謝裂解基團之存在，提高了母體化 合物的溶解性和/或吸收速率，故可顯示出更好的生物效應。以 下文獻提供了詳盡的討論：Design of Prodrugs (前體藥物的設 計），H. Bundgaard，ed.，Elsevier (1985) ; Methods in Enzymology (酵素化學之方法）；K. Widder et al，Ed.，Academic Press, 42， 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development (藥 物設計和研發教程），Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged，ed_， Chapter 5 ; "Design and Applications of Prodrugs”（「前體藥物的 設計和應用」）113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992) ； J. Pharm. Sci., 77., 285 (1988)； Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984) ； Pro-drugs as Novel Delivery Systems (「作為新穎給藥系統的前體藥物」），T. Higuchi and V. Stella，14 A.C.S. Symposium Series，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design (「藥物言免計中的生物可逆 性載體」），E.B. Roche，ed·，American Pharmaceutical Association 26 201141478 and Pergamon Press，1987，以上文獻均通過引證而納入本文。 「藥學上可接受的鹽」是指相對無毒性的本發明之化人物 的無機酸和有機酸加成鹽以及鹼加成鹽。這些鹽可在該化入物 最終分離和純化期間在現場製備。尤其是，酸加成鹽可通過讓 游離鹼形式的純化後化合物與適當的有機或無機酸分別反應， 然後分離所形成的鹽來製備。代表性的酸加成鹽包括氫溴酸 鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽， 草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕搁酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽， 硼酸鹽，苯曱酸鹽，乳酸鹽，礙酸鹽，曱苯續酸鹽，檸檬酸鹽， 馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽，曱磺酸 鹽，葡庚酸鹽，孔糖酸鹽，胺基磺酸鹽，丙二酸鹽，水楊酸鹽， 丙酸鹽’ S曱基n經基萘曱酸鹽，龍膽酉复鹽，經乙基績酸鹽， 二對曱苯酿基酒石酸鹽’曱雜鹽，乙基績酸鹽，苯續酸鹽， 對甲苯己基胺基石黃酸鹽和月桂基雜鹽，等等。參 閱例士 S.M. Berge，et ，“pharmaceuticai §aits”（「藥用鹽」）， LPharm. Scl, 66, ^19 (1977)，此文係通過引證而納入本文。驗 加成瓜也可通過讓酸形式的純化後化合物與適當的有機驗或無 $彳&分離所形成的鹽來製備。驗加成鹽包括藥 學上可接X的金屬鹽和胺鹽。適當的金屬鹽包括納，狎，約， 鎖 ^ 、' 銘的鹽。鈉鹽和舒鹽是首選的。適當的無機驗 力:成鹽是從的鹼製備的，金屬鹼包括氫化鈉，氫氧化鈉， 氫氧化_、’虱氧化㉟’氫氧化銘，氫氧倾，氫氧化鎮，氮氧 化鋅# ° 的驗加成鹽是從某些胺製備的，這些胺具有 足夠的鹼性㈣成穩定的鹽，首選的是藥物化學中經常使用的 27 201141478 那些胺’因為它們具有適合於醫學用途的低毒性和可接受性： 氨’乙二胺’N-甲基-葡糖胺’賴胺酸，精胺酸，鳥胺酸 N，N’-二錄乙二胺，氯普,§、卡因，二乙醇胺，f魯卡因^驗节 基苯乙胺，二乙胺，哌嗪，三（羥基曱基)·胺基曱烷，四甲基氫 氧化銨三乙胺，二节基胺’二苯經曱胺，脫氫樅胺，N-乙基 旅咬’ ¥基胺，四甲基録，四乙基録，甲基胺，二甲基胺，2 曱基胺，乙胺，鹼性胺基酸如賴胺酸和精胺酸，以:I 胺，等等。 一辰己暴 「浴劑合物」意為本發明之化合物與—個或數個溶劑分子 的物理性締合。這種物雌締合包括氫鍵鍵合。在某些情況下， 例如當結晶固體的晶格内含有—個或數個溶劑分子時―，=容劑人 物可以被分離。「溶劑合物」包括溶液相以及可分離的溶劑合口 物。代表性的溶劑合物包括水合物，乙醇鹽，曱醇鹽，等等。 、 術語「治療」無論是名詞還是動詞均意為施用某種化合物 以改善病況或障礙，預防病況或障礙，或減缓這種病況或障礙的 發展。k些又㈣降低某種病症或障礙的易感性。此術語還包括 但不限於非治癒性的保守療法。 【實施方式】 實施例 以下是與本文敘述的發明相關的具體實施例。 本發明的一個較佳的實施例，是一種治療皮膚過敏病況如 異位性皮膚炎的方法，包括給需要治療的患者投與一種有效量 的式I化合物，或其對應的N-氧化物，前體藥物，藥學上可接 受的鹽或溶劑合物。 28 201141478 本發明的另一個較佳的實 如異位性皮膚炎的醫藥組成物，種/α療皮膚過破病況 應的Ν-氧化物，前體藥物，^3 :種式1化合物，或其對 上可接受的賦形劑結合。.’、可接又的鹽’並與一種藥學 本發明的又一個較佳的每a / t 如異位性皮膚炎的方法，包二疋一種治療皮膚過敏病況 里的化合物，即β_類騰蛋白酶抑制劑。 有政 的那任選細鹽的形式提供。藥學上可接受 化人物二二人1興趣，因為它們在為治療目的而施用前述 == 藥學上不可接受的鹽可在製造過程中= 的立體昱構幵Μ ^下可用於分離本發明之化合物 言尤種情況對於從光學活性胺製備的胺鹽而 子算M月之化σ物含有—個竣基或—個足夠酸性的生物電 時，可形成驗加成鹽，而且該鹽是更便於使用的形式； '使用鹽的形式在本質上相當於使用游離酸形式。 座樣田本毛明之化合物含有一個驗基或一個足夠驗性的 的形I子ί排體時’可形成酸加成鹽’而且該鹽是更便於使用 4 W ’實際上’使用鹽的形式在本質上相#於使用游離驗形 式。 =發明的另-目的是提供_種醫藥組成物，其包含藥學上 效！的式1的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。 本發月的另目的是提供一種醫藥組成物，其本身在一種 进的結合治療中是有效的，因為它含有多種可依照本發明而 29 201141478 利用的活性成分。 本發明還提供組合兩種或多種活性成分的套組或單一包 裝，可用於為患者治療或預防黃斑變性。套組f提供式1的化 合物（單獨或與藥學上可接受的稀釋劑或载體結合）和其他的 活性成分（單獨或與藥學上可接受的稀釋劑或載體結合）。 製備式I化合物可藉由應用或改進已知的方法，如以前用 過或文獻中所述的方法，或藉由本文所彼露的方法。 在前述的任何應用中，式I化合物的量可以是藥學上有效 量或低於最佳（suboptimal)的有效量，或兩者的結合，只要這些 成分的最終結合能構成一種有效地治療或預防患者黃斑變性的 療效量化合物。 本文所述的本發明之化合物因能抑制卜_蛋白_ 用，它們也可用於治療發炎性腸道疾病。 本發明的-個特別方面提供一種以醫藥組成物形式投 本發明之化合物’儘管該化合物也可單獨給藥。取心 式的性質、劑量和形式，「醫藥組成物」意為一種包含方 合物以及至少-種選自包含以下成份的組成物 ^的化 的載體，稀釋劑，包衣，佐劑，_劑或媒介，如防腐^接^ 充劑，崩散劑，潤濕劑，乳化劑，乳液穩定劑填 劑，甜味劑，調味劑，芳香劑，著色劑，抗心/予劑，等滲 其他治療劑，潤滑劑，吸附延緩或促進二、劑，抗真菌劑， 組成物可以下列形式給藥：片劑，丸鈿 以及分配劑。醫藥 顆粒，粉劑，水溶液 30 201141478 或懸浮液’注射溶液，酏劑，或糖漿。代表性的懸浮劑包括乙 氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇酯和失水山梨糖醇酯，微 晶纖維素’偏氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂和黃蓍膠，或這些物質 的混合物。代表性的預防微生物作用的抗菌劑和抗真菌劑包括 對經基苯曱酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸等。代表性的等滲劑 包括糖’氯化鈉等等。代表性的用於延緩吸收的吸附延緩劑包 括單硬脂酸鋁和明膠。代表性的用於增加吸收的吸附促進劑包 括二曱基亞碾和相關類似物。代表性的載體，稀釋劑，溶劑， 媒介，增溶劑，乳化劑和乳液穩定劑包括水，氣仿，蔗糖，乙 醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，笨甲醇，四氫糠醇，苯甲 酸苯甲酯，多元醇，丙二醇，i，3_丁二醇，甘油，聚乙二醇，二 甲基曱Tween® 60 ’ Span® 6G ’綠躐醇/硬脂醇混合物， 肉豆籍醇’單硬麟甘油自旨和月魏基硫酸納，失水山梨糖醇 脂肪酸S旨，植物油（如棉籽油，花生油，玉米胚芽油，撤禮油， 繁麻油和芝麻油）以及可注射的有機s旨如油酸乙料，或這些 物質的適當混合物。代表性的賦形劑包括乳糖，牛奶糖，^ 酸鈉，碳酸齡_二.代表性_散劑包括澱粉，藥酸以 及某些絡合梦酸_。代表性的潤滑劑包括硬脂酸鎂 臭 硫酸鈉，滑石粉，以及高分子量聚乙二醇。 土 其他治療劑可與本發明的化合物結合使用。與本發明之化 合物結合使_其他治療劑可翔，㈣魏次給藥。醫藥组 成物中除式1化合物以外的其他物f的選擇，通常取決於活 化合物的化學性質如可溶性，給藥的特定方式和用藥過程中項 遵守的規定。例如，某些賦形劑如乳糖，檸檬_，碳_，、 31 201141478 填酸二妈，某些崩散劑如澱粉，藻_及某些與硬脂酸鎮，月 桂基硫酸鈉輯石料·劑相結合的絡合錢 可用於

製備片劑。 I 醫藥組成物可以下列各種形式呈現：片劑，丸劑，顆粒， 粉劑，水溶液或懸浮液，注射溶液，酏劑，戋糖漿。 液體劑型」意為欲給患者施用的活性化合物是處於液 態，例如藥學上可接受的乳液，溶液， 入仏 ， L子液，糖漿和酏劑。 :活：：：之外，液體劑型可含有本領域内常用的惰性稀釋 劑，例如>谷劑，增溶劑和乳化劑等。 糖 乍為軟膠囊和硬膠囊的填充劑，以乳 牛奶糖以及尚分子篁聚乙二醇等為賦形劑。 劑 當使用水基懸浮液時，它們可含有乳化劑或促進懸浮的試 成 乳液狀醫藥組成物的油相可

雖然該油相可僅由一種，二已ί的方式由已知的成分組 皇由種礼化劑組成，但它最好含有由至少 :礼化劑與-種脂肪或油，或與脂肪和 W 物。在一項首選的實施 — 者所。且成的犯〇 劑的親脂乳化劑一起使用 "7札化劑與一種作為穩定 藥劑的油性分散相 則構成乳化軟膏基質，後者形成乳膏 30〇/〇w/w^# 甘露醇::梨:;或基·如丙二 物。局部應用的藥劑可理相'^—醇（包括PEG400)及其混合 …地含有一種能促進吸收或促進活性 32 201141478 成分穿透皮膚或其他受影響部位的化合物。 洗 適合於某種配方的油類或脂肪的選擇是基於能否達 的性質。因此’該乳膏最好應是—種非油脂，不著色及想 去的產品，並具有適當的稠度以避免從軟管或其他容器中浪 漏。直鏈或支鏈，-元或二元的燒基g|如豆級二異两酉广 酸癸醋，_酸異丙s旨，硬脂酸丁酉旨，標搁酸-2_乙基己^>由 稱為CrodamolCAP的支賴混合物均可使用。取決於所=破 質，這些助劑可單獨使用或結合制。或者，也可使用高 脂質如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。 … 實際上，本發明之化合物/醫藥組成物可以一種適合於人彳 動物的配方形式，通過局部性或全身性給藥方式施用，包括口 服，吸入，直腸，鼻腔，口腔，舌下，陰道，結腸，注射（勹 括皮下’肌内’靜脈，皮内，鞘内和硬膜外），腦池内，以及腹 腔内給藥。應該理解，首選的途徑可隨例如受藥者的身體狀況 而改變。 「藥學上可接受的劑型」係指本發明之化合物的劑型，包 括例如片劑，糖衣丸，粉劑，酏劑，糖漿，包括懸浮液在内的 液體製劑，喷霧劑，吸入片劑，錠劑，乳液，溶液’顆粒，.膠 囊和栓劑，以及用於注射的液體製劑，包括脂質體製劑。其技 術和配方通常可在最新版的雷氏藥學大全（Remingt〇n’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co·, Easton, PA, latest edition)中找到。 「適合於口腔給藥的藥劑」可製成獨立的單元如每劑含有 預定量活性成分的膠囊，扁囊劑或片劑；或粉末或顆粒；或溶 33 201141478 液或水基或非水基懸浮液；戒水包油乳液或油包水乳液。活性 成分也可製成大丸劑，藥#劑或糊劑。 片劑可以壓制或模制的方式製備’還可任選地含有一種或 多種輔助成分。壓製片劑町通過將活性成分以散粒形式如粉1 或顆粒，任選地與粘合劑，濶滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，表 面活性劑或分散劑混合，再在適當的機器中壓制而成。模製片 劑可通過用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物混合物在適當 的機器中模制而成。片劑可任選地包覆或刻痕，也可配製成使 所含活性成分得以緩慢地或控制性釋放。 用於直腸給__組合物包括按照已知方法配製的检 劑，並含有至少一種本發明之化合物。 如果需要’並為了更有效地分佈，該化合物可用微勝囊密 或乾向給藥的體系，例如生物相容的，可 生物降解的聚&物基質（如聚眇乳酸 體和微球體，並it過—難 ⑭U物）月曰資 下注射或肌内注射，使％你3⑽庫的技術進行皮 緩慢地釋放。該化合物長時間内得以持續 渡器，或將除_加入：以: 溶於無菌水或其他無菌注射介質。樂、'且成物，在使用刖再 「適合於經鼻腔或吸入途徑认 立 腔或吸入途徑給患者哈荦的〜σ/、、柰蜊」思為適合於經鼻 體，其粒徑為例如i ^ 5〇〇=劑形式°此藥劑可含有粉末狀載 間的範圍，以5微米為增;<=圍/包括20和漏微米之 體為液體的適當藥劑，例如作35微米等）。其載 乍為鼻腔嘴劑或鼻腔滴劑而給藥的 34 201141478 藥劑，包括活性成分的水溶液或油溶液。適合於以氣霧劑方式 給藥的藥劑可按照傳統方法製備，並可與其他治療劑一起給 藥。吸入型治療劑可容易地通過計量吸入器給藥。 「適合於口腔給藥的藥劑」意為適合於經口腔給患者給藥 的藥劑形式。該藥劑可製成所需的獨立單元如每劑含有預定量 活性成分的膠囊，扁囊劑或片劑；或粉末或顆粒；或溶液或水 基或非水基懸浮液；或水包油乳液或油包水乳液。活性成分也 可製成大丸劑，藥糖劑或糊劑。 「適合於注射給藥的藥劑」意為適合於給患者注射的藥劑 形式。此藥劑是無菌的，且包括乳液，懸浮液，水基與非水基 注射溶液，可含有懸浮劑和增稠劑以及抗氧化劑，緩衝液，抑 菌劑，以及使該藥劑與預期受藥者的血液等滲，並調節至適當 pH值的溶質。 「適合於直腸或陰道給藥的藥劑」意為適合於經直腸或陰 道給患者給藥的藥劑形式。栓劑是這類藥劑的一種首選形式， 可將本發明之化合物與適當的無刺激性賦形劑或載體如可可 脂，聚乙二醇或某種栓劑用蠟混合的方式來製備。這些賦形劑 或載體在常溫下是固體但在體溫下成為液體，因此可在直腸或 陰道腔中融化並釋放活性組分。 「適合於全身性給藥的藥劑」意為適合於給患者全身性給 藥的藥劑形式。此藥劑最好是以包括肌肉，靜脈内，腹腔内和 皮下注射在内的注射方式給藥。為了注射，本發明之化合物可 配製在液體溶液中，尤其是生理上相容的缓衝液如漢克(Hank) 溶液或林格氏(Ringer)溶液中。此外，該化合物可配製成固態形 35 201141478 式並在使用之前再重新溶解或懸浮。凍乾的形式也包括在内。 全身性給藥也可採取經黏膜或經皮的方式’或者該化合物也可 經口腔途徑給藥。對於經黏膜或經皮方式給藥，在藥劑中使用 適合於欲穿透障礙的滲透劑。這類滲透劑是本領域内周知的， 且包括用於經黏膜給藥的例如膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。此 外’還可使用促進滲透的洗淨劑。經黏膜給藥可通過使用例如 鼻腔喷劑或栓劑來實現。對於經口給藥方式，該化合物被配製 成常規的經口給藥形式如膠囊，片劑以及滋補劑。 # 「適合於局部給藥的藥劑」意為適合於給患者局部給藥的 藥劑形式。可將此藥劑配製成本領域内眾所周知的局部使用的 ，膏，油膏，粉劑，喷霧劑和吸入劑，凝膠劑（水基或醇基）， =膏；或者’加人-種基質以貼片形式敷用，使得化合物^經 ^皮膚障礙㈣性。當喊錢㈣，活絲分可與石趟 2溶性軟膏基質-起使用。或者，活性成分可以水包油乳暮 二質配製成乳f*。適合於在眼睛内局部給__包括滴眼β 丄其中活性成分係溶解或懸浮於—種適當的載體中曰 =於該活性成分的水性溶劑。適合於知㈣局部的= =括調味基質中含有活性成分的鍵劑，該基質通常是^樂 ;妆:，黃Ϊ膠;還包括惰性基質中含有活性成分的芳、： 包U 的例子為轉和甘油，或餘和阿拉伯膠Ϊ 匕括在適當液體載體中含有活性成分的漱口劑。 還 劑型」意為本發明之化合物的_是固g 丸劑’粉末，糖衣丸或顆粒。在這 ： 本發明之化合物與至少-種常用的惰性賦形劑（或載體 ^ 36 201141478 混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或（a)填充劑或增量劑，例如澱 粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和矽酸，（b)粘合劑，例汝又 羧甲基纖維素’藻酸鹽類，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，嚴糖和阿 拉伯樹膠，（〇保濕劑，例如甘油，（d)崩散劑，例如瓊脂°可 碳酸鈣，馬鈴薯粉或木薯殿粉’藻酸’某些絡合的矽酸鹽類和 碳酸鈉’（e)溶液阻滯劑’例如石蠟，（f)吸收促進劑，^彳如口 銨化合物，（g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，（卜 吸附劑，例如高嶺土和膨潤土 ’（i)潤滑劑，例如滑石粉，硬月t 酸鈣，硬脂酸鎂’固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，（j)遮光气曰 〇〇緩衝劑，以及可在腸道内某一部分以緩釋方式釋放本ς 之化合物的藥物。 本發明的醫藥組成物所含活性成分的實際劑量水平可以改 變’以便確定活性成分的量’其使得患者對特定的醫藥組成物 和給藥方法產生理想的治療反應。因此，為任何具體患 ，劑量水平取決於各種因素，包括所希望的治療仙，給藥途 徑’所希望的治療持續時間，疾病的病因和嚴重性，患者的病 情’體重^_，飲食和年齡’每種活性成分賴型和效價， 吸收’代谢和/或排泄的速率以及其它因素。 患者每日單次或分次服用的本發明之化合物的日總劑量可 以例如，每天按每公斤體重計約0.001至100 mg/kg，更佳 的是〇.〇1幻〇mg/kg。例如，一個成年人每日按每公斤體 的吸入劑—置通常是約0·01至100 mg/kg，更佳的是約0.01至1〇 mg/kg，每日按每公斤體重計的口服劑量是約0.01至1〇〇 mg/kg’更佳的是約0.1至7〇mg/kg;尤佳的是0.5至1〇mg/kg; 37 201141478 每日按每公斤體重計的靜脈内給藥劑量是約〇〇m〇mg/kg， 更佳的是0.01至H) mg/kg。f藥組絲中活性組分的百分比可 以改變，但它仍應構成一定的比例，以獲得某一適當的劑量。 单位劑量醫樂組成物的含量可以是每日劑量的―部分，由若干 單_量減每日劑量。’幾鮮位劑量形式可在幾乎同 時給樂付理想的治療效果’可以根據需要而儘量頻繁 地施用某-心。某些患者可能會對較高或較低關量迅速地 作出反應’也可能會發現低得多的維持劑量就已經足夠。對於 另-些患者，可能有必要按縣個㈣患相生理要求，進行 每曰1至4劑的長期治療。自不待言，對於另—些患者，將有 必要規定母日不超過一劑或兩劑。 調配物可㈣學領域中眾所周知的任何方法製備成單位劑 量形式。這些方法包括將活性成分與構成—種❹種輔助成分 的載體相結合的步驟。通常，在製備這些物時，將活性組 分與液體載體或磨得很細的固體載體或與這兩者一起均勻和密 切地結合，然後，若有必要，使產品成形。 這些調配物可置於單位劑量或多劑量容器内，例如密封的 安瓿劑和帶膠塞的管形瓶，並可在凍乾（冷凍乾燥）條件下儲 存’只需在即將使用之前加入無菌液狀載體如注射用水。即時 準備的注射溶液和懸浮液可從前述的那些無菌粉末，顆粒和片 劑製備。 根據文獻和下文所述的試驗，本發明範圍内的化合物展示 了顯著的藥理學活性’該试驗結果據信是與人和其他哺乳動物 的藥理學活性相關的。 38 201141478 一就化學反應在本發明之化合物製備方面最廣義的應用而 言’本文-般性地揭如上利參考文射所相化學反應。 f時’上述化學反應可能並非對本文所彼露的化合物範圍内的 每種化合物都適用。屬於這種情況的化合物將為本領域熟練技 術^員很料地識別。在所魏些情況下，或者可以通過本領 域熟練技術人員周知的常規性修改措施例如保護干擾基團，通 過改用替代的常規反應劑’通過例行的修改反應條件等等而成 功地貫現這些反應，或者將本文披露的其他反應或其他常規反 應應用於本發明之相應化合物的製備。在所有的製備方法中， 所有初始原料均是已知的或可從已知的初始原料製備。 用本發明之化合物和/或組成物治療皮膚過敏病況如異位性 皮膚炎患者時，所採用的療法是根據各種因素而選擇的，包括 ，齡’體重’性別’飲食以及患者的病情，症狀的嚴重性，給 ，途徑’#理學方面的考量如利具體化合物的活性，功效， 藥=動力學和毒性’以及是錢用某種給藥系料因素。本文 披露的藥物組合物的給藥通常應持續一段時期直至被接受，顯 示疾病已被控制或根除。接受本文馳露的藥物組合物=療的 患者可通過以常規方法測量腎功能而得到定期監護以確定治 療的有效性。對_這些方法賴數_連續分析，使得可^ 治療期間的治療方案《修改，從喊藥物組合物巾每種成分 的給藥量達到最優，還有助於確定治療的持續時間。因此，在 治療，程中可合理地修改治療方案和藥量計晝，使得藥物組合 物中每種化合物的給藥量為最低卻又能在一起展現出令人滿: 的效果，並可根據成功治癒皮膚過敏病況如異位性皮膚炎所必 39 201141478 的用藥期需持續多 需的時間來決定藥物組合物中這些化合物 久。 【實施方式】 實驗實例 動物資料 用於此項研究的動物為5至10歲的雄性非人類靈 蟹猴。每隻動物以紋於胸前的獨特編號識別。12隹動物為一組。 動物由Charles River公司提供’遵照「美國農業^實驗動^福5利 法」’在「美國國立衛生研究院實驗動物照護和使用指南」概述 的條件下，在經國際實驗動物管理評鑑及認證協會（AAALAC) 充分認證的設施中餵養。每日餵兩次Purina(產品號5〇38)靈長 類食丸，輔以水果，蔬菜和零食。水可任其隨意飲用。 本項研究所遵循的動物使用計劃經實驗動物照護及使用委 員會批准。 化合物資料 起先以鹽（鹽酸鹽）形式提及的化合物A是按照上述示意圖 合成的。鹽/活性物質之比（w/w)為1.07。 以鹽酸本海拉明（Bioniche Pharma出品，目錄號1084899’ 批號070709)作為陽性對照。 調配物 在含有0.22 mg/ml緒細蟲（Acarz·*?似“所）的鱗酸鹽緩衝生 201141478 理鹽水溶液中配製化合物A，每個注射部位注射〇〇〇4,〇顧4, 0.00004，0.000004 mg，注射體積為40 μ1。 在含有0.22 mg/ml豬蛔蟲的磷酸鹽緩衝生理鹽水溶液中· 製鹽酸苯海拉明。每個注射部位注射鹽酸苯海拉明〇.4m 體積為40 μ卜 '射 抗原調配物 豬細蟲提取液（產品編號ΧΡΒ33Χ1Α5，批號30575 )由如打 Laboratories提供。用蒸顧水將萃取液重組至最終濃度為 mg/ml的儲備液。 步驟 肌肉注射（IM) 5至10 mg/kg氯胺酮(ketamine)與0.5至0.75 mg/kg美托咪定(metatomidine)的混合液，將動物麻醉。剃光動物 胸部和腹部的毛’並用酒精擦拭乾淨。皮内注射下列注射液（每 劑 40 μΐ): PBS (磷酸鹽緩衝生理鹽水） 蛔蟲8.8 X 1(T3 mg/ml 蛔蟲8·8 χ 10-3 mg/ml + 0.4 mg鹽酸苯海拉明 蛔蟲8.8><1〇-311^/1111 + 0.004 11^8入尺160719 蛔蟲8.8 x 10_3 mg/ml + 0.0004 mg SAR160719 蛔蟲8.8 χ 1CT3 mg/ml + 0.00004 mg SAR160719 蛔蟲8.8 x 1〇-3 mg/ml + 0.000004 mg SAR160719 41 201141478 注射後15分鐘用遊標卡尺測量腫塊狀反應部位。沿互相垂 直的兩個直徑（D1和D2)測量腫塊。腫塊面積用下列公式計算： 面積(mm2) = ((Dl + D2)/4)2 X 3.142 測量之後’在所有注射部位塗敷氫化可的松(hydr〇c〇rtis〇ne) 孔膏。肌肉/主射（IM )鹽酸苯海拉明2 mg/kg，皮下注射阿托品 O.lmg/kg。用阿替美唑鹽酸鹽（IM)催醒這些動物，讓其在籠 子裡恢復，監視任何進一步過敏反應或注射部位的瘙癢症狀。 統計分析 以反覆測量的混合模型分析數據，以不同治療組的腫塊尺 寸作為反覆測#值，以治療作為固定㈣，以祕作為隨機效 應。選擇相_結構為複合龍。㈣健共㈣估計法獲得結果。 結果 注射後15分鐘測量時，發現與豬細蟲聯合皮内注射的化合 物A減少了抗原誘導的腫塊形成。_蟲注射部位的平均腫塊面 積（土 SE)為 119.626 ±l0.175mm2。當注射劑量為〇〇〇〇4呵 (97.680 ± 8.0i2 rW ; p=_75 )和讀4 邮（亂綱 ± 9 ⑷ mm，p 0.0171)時’化合物A顯著地減小了平均腫塊面積。當 劑量為〇.4邮（84.196 ± 7.364 _2;1)=〇()()()5)時，與豬細蟲 聯合注射的_笨海拉明顯著地減小了腫塊面積。 結果如下表1所示。 42 201141478 表1 -算出的各腫塊面積（mm2) 動物ID PBS 猪細蟲 8.8 X 10"3mg 豬蛔蟲 8.8 X 10'3+ 鹽酸苯海拉 明 0.4 mg 化合物A 0.004 mg 化合物A 0.0004 mg 化合物A 0.00004 mg 化合物A 0.000004 mg 14-230 22.065 93.325 87.428 76.211 ‘56.752 134.800 115.005 14-228 16.621 43.014 94.183 84.960 95.046 106.610 89.932 91-165 35.261 103.882 76.211 67.938 112.171 67.209 110.302 63-103 27.809 133.773 116.914 115.005 110.302 86.601 84.145 113-215 0.000 166.292 147.430 159.506 158.388 168.586 132.750 14-233 18.098 110.302 62.219 91.621 101.190 90.774 121.754 54-1288 0.000 115.957 73.148 84.960 103.882 106.610 86.601 54-1293 52.175 142.099 82.527 131.730 107.527 81.723 104.788 14-222 34.216 97.655 58.773 88.259 87.428 90.774 134.800 54-1279 24.195 130.715 67.209 164.014 90.774 107.527 133.773 63-113 38.490 121.754 78.550 99.415 100.300 93.325 85.779 103-350 0.000 176.738 65.764 65.047 48.404 79.337 66.485 平均 22.413 119.626 84.196 102.390 97.680 101.157 105.510 SE 4.800 10.175 7.364 9.645 8.012 7.917 6.597 P值 <0.00001 N/A 0.0005 0.0171 0.0475 0.0899 0.2578 N/A=不適用 本發明也可以其他特定形式實施而不背離其精神或基本屬 性。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 43

Claims (1)

1. 201141478 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物之用途：

   式I 或其對應的N-氧化物、前體藥、或藥學上可接受的鹽或溶劑合 物，其係用於製造供治療皮膚過敏病況之藥劑。 2. —種治療皮膚過敏病況的醫藥組成物，其包含一種式I化合 物、或其對應的N-氧化物、前體藥物、藥學上可接受的鹽或鹽， 與一種藥學上可接受的賦形劑結合。 3. —種式I化合物之用途：

   44 201141478 式i 或其對應的N-氧化物、前體藥、或藥學上可接受的鹽或溶劑合 物，其用於製造供治療患有或易患可藉由藥學上有效量的式I 化合物獲得改善的病況之人類或非人類動物患者之藥劑。 4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該病況是一種選自異位 性皮膚炎，溼疹，牛皮癬，慢性蓴麻疹以及脫髮症的異位性皮 膚疾病。 5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該化合物是以單苯曱酸 鹽的形式投與。 45 201141478 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無 2