TW201130833A - Disubstituted 9H-pyridino[3,4-b]indole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

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Olivier Bedel
Thierry Gouyon
Alexandre Gross
Serge Mignani
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Sanofi Aventis
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Description

201130833 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於9H-吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物、其製備及 其在療法中的應用。 本發明係關於作用於蛋白激酶之化合物，該等激酶與癌 症之發展有關聯。更特定言之’本發明係關於作用於稱為 Pim之標乾的化合物，該標輕與癌症之發展有關聯。 【先前技術】
Pim激酶（包括Pim-1、Pim-2及Pim-3)形成絲胺酸/蘇胺酸 激酶之獨特家族且在細胞生長、分化及細胞凋亡中起作 用。Pim激酶增加癌細胞存活且促進癌症進展之機制之一 涉及調節BAD(—種細胞凋亡之關鍵調節劑）之活性。 激酶彼此高度同源且呈現出類似致癌行為。 臨床報導強調P i m激酶在人類癌症發展中之重要作用： 已在許多惡性血液疾病中發現Pim激酶（尤其Pim-1及 Pim-2)異常表現。Amson等人報導急性骨髓白血病及急性 淋巴白血病中Pim-1之過度表現，且pirn-i在多種白血病中 之過度表現似乎由不當活化引起（PmC. •，第 86卷，8857-8861 (1989))。研究已證明pim-1在CNS之原發 性及轉移性淋巴瘤（一種非霍奇金淋巴瘤（n〇n_H〇dgkin lymphoma)之侵襲性形式）中之過度表現。（Rubenstein等人， 第 107卷，第 9期，3716-3723 (2006))〇Htittmann等 人亦發現Pim-2在慢性B細胞淋巴細胞白血病中之過度表現 且提出Pim-2之上調可能與疾病之更強侵襲性進展相關聯 152272.doc 201130833 20，1774-1782 (2006))。Pim-l 及 Pim-2之異常表 現與多發性骨髓瘤相關聯（Claudio等人，5/oW，第100卷， 第 6期，2175-2186 (2002))。 已在瀰漫性大細胞淋巴瘤中（Pasqualucci等人， 第412卷，2001，第341-346頁（2001))及在以淋巴細胞為主 之經典結節性霍奇金淋巴瘤中（Liso等人，第1〇8卷， 第3期，1013-1020 (2006))鑑別出Pim-Ι之超突變。 許多研究亦發現Pim激酶之異常表現與各種非血液性人 類癌症（前列腺癌、胰腺癌、頭頸癌等）相關且異常表現之 Pim激酶之存在通常與更強侵襲性表現型相關聯。舉例而 言’ Pim-Ι及Pim-2均與前列腺癌有關聯（Chen等人，杨/. βα·，3(8) 443_451 (2〇〇5))。Valdman等人已證明在 罹患前列腺癌之患者中及在高度前列腺上皮内瘤形成中 (癌則病變）存在 Pim_l 之上調(6〇) 367-371 (2004) ) ’而Dai等人提出Pim-2在前列腺癌中之過度表現與 更強侵襲性臨床特徵相關聯（77^ 65:276_286 (2005) ) » Xie等人在人類前列腺腫瘤樣本中發現44 kDa
Pim-l(Plm_iL)顯著上調且指出pim_1L對反應於化學治療 藥物之人類前列腺癌細胞具有抗細胞凋亡效應 25, 70-78 (2006))。
Pim-2與周圍神經浸潤（pNI)有關，在周圍神經浸潤期間 癌細胞環繞於神經周圍，此通常見於某些癌症中，諸如前 列腺癌、胰腺癌、膽管癌及頭頸部癌（Ayala等人，Ccmcer hwwM，64, 6〇82_6〇9() (2〇〇4))。根據u等人，pim 3在人 152272.doc 201130833 類及小鼠肝癌及人類胰腺癌組織中異常表現（c⑽ 66 (13)，67W-6747 (2006))。亦在胃腺瘤及胃癌之轉移部 位中觀測到Pim-3之異常表現（Zheng等人，乂及认
綜上所述，此等報導表明Pim激酶之抑制劑適用於治療 癌症，尤其是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及各種實體腫瘤， 尤其例如頭頸部癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌及 頰癌。因為癌症疾病現有治療不足夠，所以顯然必需鑑別 出對治療癌症有效的新穎Pim激酶抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於以下通式（I)之產物：
其中 _ 4為由屬於&之C*N結合至咔啉單元之雜芳基（具有$或6 個環成員，其中環成員具有1至4個選自N、S或〇之雜原 子）’ A視情況經單取代或多取代； -Z6係選自： 1. Η ； 2. 鹵素； 3. -ΟΗ 152272.doc 201130833 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 烷氧基，其中烷基部分視情況經單取代、二取代或 三取代； 直鏈或分支鏈-Y-烷基（Y=S、s〇、s〇2)，視情況經 單取代、二取代或三取代； X芳基（X-0、S、SO、so2)，視情況經單取代、二 取代或三取代； -X-雜芳基（x=〇、S、so、s〇2，具有5或6個環成員 之雜芳基由C或N結合至X，其中環成員具有】至4個 選自N、s或0之雜原子），視情況經單取代、二取代 或三取代； -nh2 ； 直鏈、分支鏈或環狀-NH(烷基）、-N(烷基）2，其中烷 基部分視情況經單取代、二取代或三取代； -NH(芳基），其中芳基部分視情況經單取代、二取代 或三取代； NH(雜芳基）’其中雜芳基部分（具有5或6個環成員 之雜芳基由C或N結合至氮原子，其中環成員具有】 至4個選自N、s或〇之雜原子）視情況經單取代、二 取代或三取代； N(烧基）（芳基）’其中烧基（直鏈、分支鏈或環狀）及 芳基部分視情況經單取代、二取代或三取代； -N(院基）(雜芳基），其中烧基（直鏈、分支鍵或環狀） 及雜芳基部份（具有5或6個環成員之雜芳基由 結合至氮原子，其中環成員具有1至4個選自N、s或 152272.doc 201130833 〇之雜原子）視情況經單取代、二取代或三取代；
14. -C(0)0H 15. 直鍵、分支鍵或環狀_c(〇)〇烧基’視情況經單取 代、二取代或三取代； 1 6. -C(0)0芳基’視情況經單取代、二取代或三取代； 1 7. -C(0)〇雜芳基（具有5或6個環成員之雜芳基由c原子 結合至氧’其中環成員具有丨至4個選自N、S或〇之 雜原子）’視情況經單取代、二取代或三取代； 18. -CONH2 ; 19· -CO-雜環烷基，經單取代、二取代或三取代 2〇·直鏈、分支鏈或環狀-conh(烷基）、c〇N(烷基）2， 其令烷基部分視情況經單取代、二取代或三取代； 21. -CON(烷基）（芳基）’烷基為直鏈、分支鏈或環狀， 其中烷基及芳基部分視情況經單取代、二取代或三 取代； 22. -CON(烷基）（雜芳基），烷基為直鏈、分支鏈或環狀 且具有5或6個環成員之雜芳基係由(：或]^結合至氮原 子，其中環成員具有1至4個選自N、8或0之雜原 子，其中烷基及雜芳基部分視情況經單取代、二取 代或三取代； 23.直鏈、分支鏈或環狀 子且視情況經單取代、二取代或三取代 24.芳基，視情況經單取代、二取代或三取代 25..由屬於ZKC或N結合至味琳單元的雜芳基（5或6個 152272.doc 201130833 環成員，其中具有1至4個選自N、S或〇之雜原子）， Z6視情況經單取代或多取代； 26. 雜環烷基’視情況經單取代或多取代； 27. -CrC6烯基，視情況經單取代或二取代； 28. -CrC6快基’視情況經取代； 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體、對映 異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之產物與無機酸及 有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明尤其係關於如上所定義之通式⑴之化合物，其中 Z3具有上文所給出之含義且心尤其表示： 1. Η ； 2-鹵素； 3. -ΟΗ 烷氧基 三取代 -ΝΗ,， 其中燒基部分視情況經單取代、二取代或 5. 6. 8. 直鏈 '分支鏈或環狀，燒基）'_離基）2,其中烧 基部料況經單取代、二取代或三取代； 一(芳土），、中芳基部分視情況經單取代、二取代 或三取代； -ΝΗ(雜芳基），其 夕换—u 雜方基部分（具有5或6個環成員 之雜芳基由結入 至4個選㈣、s咬二，其中環成員具有1 取代或三取代；雜原子）視情況經單取代、二 152272.doc 201130833 9‘ -N(烧基）（芳基），其中烧基（直鏈、分支鍵或環狀）及 芳基部分視情況經單取代、二取代或三取代； ίο. -N(烧基）(雜芳基）’其中院基（直鏈、分支键或環狀） 及雜芳基部份（具有5或6個環成員之雜芳基由^或^^ 結合至氮原子，其中環成員具有！至4個選自n、s或 〇之雜原子）視情況經單取代、二取代或三取代；
11. -C(0)0H 12. 直鏈、分支鏈或環狀弋（〇)〇烷基，視情況經單取 代、二取代或三取代； 13_ -C(0)0芳基，視情況經單取代、二取代或三取代； 14. -C(〇)〇雜芳基（具有5或6個環成員之雜芳基由c原子 結合至氧，其中環成員具有1至4個選自N、S或〇之 雜原子）視情況經單取代、二取代或三取代； 15. -CONH2 %直鏈、分支鍵或環狀心題(院基）、c〇n成基h， 其中院基部分視情況經單取代、二取代或三取代； R-CO職基）（芳基），烧基為直鍵、分支鍵或環狀， 其中烷基及芳基部分視情況經單取代、二取代或三 取代； — 氣暴為直鏈、分支鏈或 18. -CON(烷基）（雜芳基 狀’且具有5或6個環成員之雜芳基由結合至 原子’其中環成員具有1至4個選自N、S或〇之雜 子’其中炫基及雜芳基部分視情況經單取代、二 代或三取代； ^ 152272.doc -10- 201130833 19. 直鏈、分支鏈或環狀_(：〗_(：1()烷基，視情況包含雜原 子且視情況經單取代、二取代或三取代； 20. 芳基，視情況經單取代、二取代或三取代； 21·由屬於Z6之C或N結合至咔啉單元的雜芳基（5或6個 %成員，其中具有1至4個選自N、S或Ο之雜原子）， 心視情況經單取代或多取代； 22.雜環烷基’視情況經單取代或多取代； 23· -CrC6烯基，視情況經單取代或二取代； 24· -C2_C6炔基，視情況經取代； 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體、對映 異構體及非對映異構體、以及該等式（I)之產物與無機酸及 有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明係關於如上所定義之通式⑴之產物，其中z3之視 情況選用取代基或基團R2a、R2b、R2c、R2d或R2e彼此獨 立地選自： 1. F ； 2. Cl ; 3. Br ； 4. I ； 5. 直鏈或分支鏈〇烷基，視情況經相同或不同之 R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 6· -C3-C7環烷基，視情況經相同或不同之R3a、R3b、 R3c單取代或多取代； 7. -0H ； 152272.doc 201130833 8.直鏈或分支鏈-〇-炊基（Ci-Cio) ’視情況經相同或不 同之R3a、R3b、R3e單取代或多取代； 9 直键或分支鍵·Υ_坑基（Y=S、SO、S〇2) ’視情沉經 相同或不同之R3a、R3b、R3c單取代、二取代或三 取代； 10. -Ο-環烷基（Cs-C7) ’視情況經相同或不同之R3a、
S / R3b、R3c單取代或多取代； 11. -Ο-芳基，視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單 取代或多取代； 12. 芳基，視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單取 代或多取代； 13. 由5或6個環成員構成（具有1至4個選自N、S或Ο之雜 原子）之雜芳基’由C或N結合，視情況經相同或不 同之R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 14·雜環烷基，視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c 單取代或多取代； 15. -N〇2 ； 16. -NH2 ; 17. -NH-(烷基（CVC1())或環烷基（ere?)或雜環烷基），每 一基團視情況經相同或不同之尺3&、R3b、R3c單取 代或多取代； 18. -N(烷基（C】-C】0)或環烷基（c^C7))2，每一基團視情 況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單取代或多： 代； 152272.doc •12- 201130833 19. -NH芳基或NH雜芳基，視情況經相同或不同之 R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 20· -NHC(O)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 2 1. -N(院基（¢^-(^0))(1:(0)，經相同或不同之 R3a、R3b、 R3c取代； 22. -NHS(02) ’ 經相同或不同 2R3a、R3b、R3c取代； 23. -N(烷基（CVCiohSCC^)，經相同或不同之R3a、 R3b、R3c取代； 24. -C02，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 25. -S，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 26. -S(〇2)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 27. -S(O)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 28. 側氧基（Ο雙鍵）； 29. -C2-C6烯基，視情況經相同或不同之R3a、R3b單取 代或二取代； 30. -C2-C6炔基，視情況經R3a取代； 基團 R3a、R3b、R3c，或基團 R2a、R2b、R2c、R2d或 R2e 之取代基彼此獨立地選自： 1. F ； 2. Cl ； 3. Br ； 4. I ； 5. 直鏈或分支鏈烷基，視情況經R4a、R4b、 R4c單取代或多取代； 152272.doc 13 201130833 6· _C3-C7環烷基’視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多 取代； 7. -OH ; 8. 直鍵或分支鏈_〇_烷基（Cl_qG)，視情況經R4a、 R4b、R4c單取代或多取代； 9. 直鏈或分支鏈_γ_烷基（Y=S、s〇、s〇2)，視情況經 R4a、R4b、R4c單取代、二取代或三取代； 10. Ο-環燒基（C3-C7) ’視情況經R4a、R4b、R4c單取代 或多取代； 11. -0-务基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 1 2.务基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代； 13. 雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 14. 雜環炫基’視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 15. -N〇2 ; 16. -NH2 ； 17. -NH-(烷基（(：〗-(：,〇)或環烷基（C3_c7)或雜環烷基），每 一基團視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代； 18. -N(烷基（CVCw)或環烷基（c3_C7))2，每一基團視情 況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代； 19. -NH芳基或NH雜芳基’視情況經R4a、尺仆、尺乜單 取代或多取代； 152272.doc -14· 201130833 20. -NHC(O)，經 R4a、R4b、R4c取代； 21. -N(烷基（Ci-C丨〇))C(0)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 22. -NHS(02)，經 R4a、R4b、R4c取代； 23. -N(烷基（¢^-(^0))8(02)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 24. -C02，經 R4a、R4b、R4c取代； 25. -CONH2 26. 直鏈、分支鏈或環狀-CONH(烷基）、CON(烷基）2， 其中烷基部分視情況經R4a、R4b、R4c單取代、二 取代或三取代； 27. -C(O)雜環烷基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代、 二取代或三取代； 28. -S，經R4a、R4b、R4c取代； 29. -S(02)，經R4a、R4b、R4c取代； 30. -S(O)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 31. 側氧基（O雙鍵）； 32. -C2-C6烯基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 3 3. -C2-C6炔基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 基團R4a、R4b、R4c，或基團R3a、R3b及R3c之取代基彼 此獨立地選自： 1. F ； 2. C1 ； 3. Br ； 152272.doc 15- 201130833 4. I ； 5. -CF3 9 -CHF2 6. 直鍵或分支鍵-CVCw燒基； 7. -C3-C7環烷基； 8. -OH ; 9. 直鍵或分支鍵-Ο-烷基（Ci_Ciq); 10. 直鏈或分支鏈-Y-烷基（Y=s、s〇、s〇2); 11. -Ο-環烷基（C3-C7); 12. _0·芳基； 13. 芳基； 14. 雜芳基； 15. 雜環烷基； 16. -N〇2 ； 17. -NH2 ; 18. -NH·(烷基（Ci-ClG)或環烷基（C3_C7)或雜環烷基）； 19. -N(烷基（CrCw)或環烷基（c3_c7))2 ; 20· -NH芳基或NH雜芳基； 21. -NHS(〇2)院基； 22. -N(燒基（0:,-(:,0))8(02)烧基； 23. -C02烷基； 24. -CONH2 25. 直鍵、分支鏈或環狀-CONH(烷基）、CON(烷基）2 ; 26· -C(O)雜環烷基； -S-烷基； 152272.doc 201130833 28· -S(02)烷基； 29. -S(O)烷基； 30. 側氧基（Ο雙鍵）； 31. 直鏈或分支鏈-C2-C6烯基； 32·直鏈或分支鏈-c2-C6炔基； 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體、對映 異構體及非對映異構體、以及該等式（I)之產物與無機酸及 有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明係關於如上所定義之通式（I)之產物，其中Z6之視 情況選用的取代基或基團R2a、R2b、R2c、R2d或R2e彼此 獨立地選自： 1. F ； 2. Cl ； 3. Br ； 4. I ； 5·直鍵或分支鍵- Ci-Cio炫基，視情況經相同或不同之 R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 6· -C3_C7環烷基，視情況經相同或不同之R3a、R3b、 R3c單取代或多取代； 7. -OH ； 8·直鏈或分支鏈-〇-烷基（CVC^Q)，視情況經相同或不 同之R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 9·直鍵或分支鍵-Y-烧基（Y=S ' SO、S〇2)，視情況經 相同或不同之R3a、R3b、R3c單取代、二取代或三 152272.doc 17 201130833 取代； 10· -Ο-環烧基（C3-C7)，視情況經相同或不同之R3a、 R3b、R3c單取代或多取代； 11. -Ο-芳基’視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單 取代或多取代； 12. 芳基，視情況經相同或不同之R3 a、R3b、R3 c單取 代或多取代； 13 ·由5或6個環成員構成（環成員具有1至4個選自N、S或 Ο之雜原子）之雜芳基，由C或N結合，視情況經相同 或不同之R3 a、R3 b、R3 c單取代或多取代； 14·雜環烷基’視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c 單取代或多取代； 15. -N〇2 ; 16. -NH2 ; 17. -NH-(烷基（<：「(：!〇)或環烷基（C3-C7)或雜環烷基），每 一基團視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單取 代或多取·代； 18. -N(烷基（CVCw)或環烷基（c3_c7))2，每一基團視情 況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單取代或多取 代； 19. -NH芳基或NH雜芳基，視情況經相同或不同之 R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 20. -NHC(O)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 21. -N(烧基（Ci_Ci〇))C(〇) ’ 經相同或不同之R3a、R3b、 152272.doc •18- 201130833 R3c取代； 22. -NHS(02)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 23. -N(烷基（(：丨-(：10))8(〇2)，經相同或不同之R3a、 R3b、R3c取代； 24. -C〇2，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 25. -S，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 26. -S(〇2)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 27. -S(O) ’經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 28. 側氧基（Ο雙鍵）； 29. -Ci-C6烯基，視情況經相同或不同之R3a、R3b單取 代或二取代； 30. -C2-C6块基，視情況經R3a取代； 基團 R3a、R3b、R3c，或基團 R2a、R2b、R2c、R2d或 R2e 之取代基彼此獨立地選自： 1. F ； 2. Cl ； 3. Br ； 4. I ； 5. 直鏈或分支鏈-CrCw院基，視情況經R4a、R4b、 R4c單取代或多取代； 6· -CyC：7環烷基’視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多 取代； 7. -OH ； 8. 直鏈或分支鏈-〇-烷基（Ci_CiQ)，視情況經R4a、 152272.doc •19- 201130833 R4b、R4c單取代或多取代； 9. 直鏈或分支鏈_γ•烷基（Y=s、SO、S02)，視情況經 R4a、R4b、R4c單取代、二取代或三取代； 10. -0-環烷基（C3-c7)，視情況經R4a、R4b、R4c單取代 或多取代； 11 · -〇-芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 12. 芳基’視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代； 13. 雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 14. 雜環烷基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 15. -N〇2 ； 16. -NH2 ； 17. -NH-(烷基（(VC^)或環烷基（C3-C7)或雜環烷基），每 一基團視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代； 18. -N(烷基（(：「(：,〇)或環烷基（C3-C7))2，每一基團視情 況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代； 19. -NH芳基或NH雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單 取代或多取代； 20. -NHC(O)，經R4a、R4b、R4c取代； 21· -N(烷基（C〗-C 丨。))C(0)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 22. -NHS(02)，經R4a、R4b、R4c取代； 23. -N(烧基（C 丨-C1()))S(〇2) ’ 經 R4a、R4b、R4c 取代； 152272.doc -20- 201130833 24. -C02，經 R4a、R4b、R4c取代； 25. -CONH2 26. 直鏈、分支鏈或環狀-CONH(烷基）、CON(烷基）2， 其中烷基部分視情況經R4a、R4b、R4c單取代、二 取代或三取代； 27. -C(O)雜環烷基，視情況經iUa、R4b、R4c單取代、 二取代或三取代； 28. -S，經 R4a、R4b、R4c取代； 29. -S(02)，經R4a、R4b、R4c取代； 30. -S(O)，經 R4a、R4b、R4c取代； 31. 側氧基（O雙鍵）； 32. -C2-C6烯基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 33. -C2-C6炔基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 基團R4a、R4b、R4c，或基團R3a、R3b及R3c之取代基彼 此獨立地選自： 1. F ； 2. C1 ； 3. Br ； 4. I ； 5. -CF3 ； -CHF2 6. 直鍵或分支鍵-C i - C1 q烧基； 7. -(：3-(：7環烷基； 152272.doc -21 - 201130833 8. -OH ； 9·直鏈或分支鏈-O-烷基（c^ChO ; 10. 直鏈或分支鏈·Υ-烷基（Y=S、SO、so2); 11. -Ο -環烧基（C3_C7); 12. -O-芳基； 13. 芳基； 14. 雜芳基； 15. 雜環烷基； 16. -Ν〇2 ； 17. -ΝΗ2 ； 18. -ΝΗ-(烷基（CVCm)或環烷基（C3-C7)或雜環烷基）； 19. -N(烷基（CVCm)或環烷基（C3-C7))2 ; 20. ·ΝΗ芳基或NH雜芳基； 21. -NHS(02)烷基； 22. -N(烷基（Ci-C10))S(O2)烷基； 23. -C02烷基； 24. -CONH2 25. 直鏈、分支鏈或環狀-CONH(烷基）、CON(烷基）2 ; 26. -C(O)雜環烷基； 27. -S-烷基； 28. -S(02)烷基； 29. -S(O)烷基； 30. 側氧基（0雙鍵）； 31. 直鏈或分支鏈-C2-C6烯基； 152272.doc -22- 201130833 32.直鏈或分支鏈-C2-C6炔基； 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式外;肖旋體、對映 異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之產物與無機酸及 有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明係關於如上所定義之通式⑴之產物，其中 -Z3表示具有5或6個環成員且由屬於z3之（：或>1結合至咔啉 單元之雜芳基，該等環成員具有1至4個選自N、S或0之雜 原子Z3視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c、R2d、 R2e單取代或多取代； -Z6係選自： 1. Η ； 2. 鹵素；
3. -OH 4. 院氧基’其中烷基部分視情況經相同或不同之R2a、 R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 5. 直鏈或分支鏈·γ·烷基（Y=s、s〇、S02)，視情況經 相同或不同之R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三 取代； 6. -X-芳基（X=0、S、SO、S02)，視情況經相同或不同 之R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 7· -X-雜芳基（X=〇、S、SO、S02，具有5或6個環成員 之雜芳基由C或N結合至X，其中環成員具有1至4個 選自N、S或0之雜原子），視情況經相同或不同之 R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代； •23 _ 152272.doc 201130833 8. -NH2 ; 9·直鏈、分支鏈或環狀-NH(烷基）、_N(烷基）2，其中烷 基部分視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c單取 代、二取代或三取代； 10. -NH(芳基）’其中芳基部分視情況經相同或不同之 R2a、R2b、R2C單取代、二取代或三取代； 11. -NH(雜芳基其中雜芳基部分（具有5或6個環成員 之雜芳基由C或N結合至氮原子，其中環成員具有1 至4個選自n、S或〇之雜原子）視情況經相同或不同 之R2a、R2b、R2C單取代、二取代或三取代； 12. -N(燒基）（芳基），其中烷基（直鏈、分支鏈或環狀）及 芳基部分視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c單 取代、二取代或三取代； 13· -N(烧基）（雜芳基），其中烷基（直鏈、分支鏈或環狀） 及雜芳基部份（具有5或6個環成員之雜芳基由C或N 結合至氮原子，其中環成員具有1至4個選自N、S或 0之雜原子）視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c 單取代、二取代或三取代；
14. -C(0)0H 15. 直鏈、分支鏈或環狀_c(〇)〇烷基，視情況經相同或 不同之R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 16. -C(0)0芳基，視情況經相同或不同之R2a、R2b、 R2c單取代、二取代或三取代； 17_ -C(0)0雜芳基（具有5或6個環成員之雜芳基由C原子 152272.doc •24- 201130833 結合至氧，其中環成員具有1至4個選自N、S或0之 雜原子），視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c單 取代、二取代或三取代； 18. -CONH2 19. -CO-雜環烷基，經單取代、二取代或三取代； 20. 直鏈、分支鏈或環狀_c〇Nh(烷基）、CON(烷基）2， 其中烷基部分視情況經相同或不同之R2a、R2b、 R2c單取代、二取代或三取代； 21. -CON (烧基）（芳基），烧基為直鏈、分支鏈或環狀， 其中烷基及芳基部分視情況經相同或不同之R2a、 R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 22. -CON(烷基）（雜芳基），烷基為直鏈、分支鏈或環 狀’且具有5或6個環成員之雜芳基由C或N結合至氮 原子’其中環成員具有1至4姐選自N、S或Ο之雜原 子’其中烧基及雜芳基部分視情況經相同或不同之 R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 23·直鏈、分支鏈或環狀- Ci-C1()燒基，視情況包含雜原 子且視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c單取 代、二取代或三取代； 24. 芳基’視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c單取 代、二取代或三取代； 25. 由屬於Z6之C或N結合至咔啉單元的雜芳基（5或6個 環成員’其中具有1至4個選自N、S或〇之雜原子）， Z6視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c、、 152272.doc -25- 201130833 R2e單取代或多取代； 26. 雜環烷基，視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c 單取代或多取代； 27. -CrC6烯基，視情況經相同或不同之R2a、R2b單取 代或二取代； 28. -C2-C6炔基，視情況經R2a取代； 基團R2a、R2b、R2c、R2d或R2e彼此獨立地選自： 1. F ； 2. Cl ； 3. Br ； 4. I ； 5. 直鏈或分支鏈烷基，視情況經相同或不同之 R3 a、R3 b、R3 c單取代或多取代； 6. -C3-C7環烧基’視情況經相同或不同之R3a、R3b、 R3c單取代或多取代； 7. -OH ； 8. 直鏈或分支鏈-〇-烷基（Ci-C1())，視情況經相同或不 同之R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 9. 直鏈或分支鏈-Y-烷基（Y=S、SO、S02)，視情況經 相同或不同之R3a、R3b、R3c單取代、二取代或三 取代； 10. -0-環烷基（C3-C7)，視情況經相同或不同之R3a、 R3b、R3c單取代或多取代； 11. -0-芳基，視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c^ ·26· 152272.doc 201130833 取代或多取代； 12. 芳基，視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單取 代或多取代； 13. 由5或6個環成員（具有1至4個選自N、S或0之雜原 子）構成之雜芳基，由C或N結合’視情況經相同或 不同之R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 14. 雜環烷基，視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c 單取代或多取代； 15. -N〇2 ； 16. -NH2 ; 17. -NH-(炫基（Ci-C1Q)或環烧基（C3-C7)或雜環炫基），每 一基團視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單取 代或多取代； 18_ -N(烷基（CVCw)或環烷基（C3-C7))2，每一基團視情 況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單取代或多取 代； 19_ -NH芳基或NH雜芳基，視情況經相同或不同之 R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 20· -NHC(O)，經相同或不同之R3a ' R3b、R3c取代； 21. -N(烧基（Ci-Ci〇))C(0) ’ 經相同或不同之 R3a、R3b、 R3c取代； 22_ -NHS(〇2) ’經相同或不同之R3a、R_3b、R3c取代； 23. -N(烧基（C丨-C10))S(O2)，經相同或不同之R3a、 R3b、R3c取代； 152272.doc -27- 201130833 24. -C02，經相同或不同之1133、R3b、R3c取代； 25. -S，經相同或不同之尺3&、R3b、R3c取代’ 26. -S(〇2) ’經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代’ 27. -S(O)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代， 28. 側氧基（〇雙鍵）； 29. _c2-C6稀基，視情況經相同或不同之R3a、R3b單取 代或二取代； 30. -C2-C6炔基，視情況經R3a取代； 基團 R3a、R3b、R3c，或基團 R2a、R2b、R2c、R2d或 R2e 之取代基彼此獨立地選自： 1. F ； 2. Cl ； 3. Br ; 4. I ； 5. 直鏈或分支鏈-C^-Cio烷基，視情況經R4a、R4b、 R4c單取代或多取代； 6. -CrC7環烷基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多 取代； 7. -OH ； 8. 直鏈或分支鏈-〇_烷基（c]_Cl())，視情況經R4a、 R4b、R4c單取代或多取代； 9. 直鏈或分支鏈-Y-烷基（Y=S、s〇、S02)，視情況經 R4a、R4b、R4c單取代、二取代或三取代； 10. -0-環烷基（C3-C7)，視情況經R4a、R4b、R4c單取代 152272.doc •28- 201130833 或多取代； π· ·〇-芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 12. 芳基’視情況經R4a ' R4b ' R4e單取代或多取代； 13. 雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 14. 雜環烷基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 15. -NOS ; 16· -ΝΗ2 ; 17. -ΝΗ-(炫基或環院基（c3-C7)或雜環炫基），每 一基團視情況經IUa、R4b、R4c單取代或多取代； 18. -N(烷基（(：「(：!〇)或環烷基（c3-C7))2，每一基團視情 況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代； 19. NH芳基或NH雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取 代或多取代； 20. -NHC(O) ’ 經R4a、R4b、R4c取代； 21. -N(烧基（Ci-CioDC^O)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 22. -NHS(02)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 23. -N(烷基（C 丨-C1()))S(02)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 24. -C〇2，經R4a、R4b、R4c取代； 25. -CONH2 26. 直鏈、分支鏈或環狀-CONH(烷基）、CON(烷基）2， 其中烷基部分視情況經R4a、R4b、R4c單取代、二 152272.doc -29- 201130833 取代或三取代； 27. -C(〇)雜環烷基’視情況經尺仏、尺朴、尺扣單取代、 二取代或三取代； 28. -S ’ 經R4a、R4b、R4c取代； 29. -S(〇2) ’ 經 R4a、R4b、R4c取代； 30. -S(〇)，經R4a、R4b、R4c取代； 31·側氧基（O雙鍵）； 32. -CyC6烯基，視情況經R4a、R4b、R4C單取代或多取 代； 33. -CrC6炔基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 基團R4a、R4b、R4c，或基團R3a、R3b及R3c之取代基彼 此獨立地選自： 1. F ； 2. C1 ； 3. Br ； 4. I ； 5. -CF3 ; -CHF2 6·直鏈或分支鏈烷基； 7. -C3-C7環烷基； 8. -OH ； 9. 直鏈或分支鏈-0-烷基（(ν〇：10); 10. 直鏈或分支鏈-Υ-烷基（Y=S、SO、S02); 11. -0-環烷基（C3-C7); 152272.doc -30- 201130833 12. -0-芳基； 13. 芳基； 14. 雜芳基； 15. 雜環炫基， 16. -Ν〇2 ； 17. -ΝΗ2 ; 18. -ΝΗ-(烧基（Ci-C1〇)或環烧基（C3-C7)或雜環炫基）； 19. -N(烧基（(：,-(：,〇)或環烷基（c3_c7))2 ; 20. -NH芳基或NH雜芳基； 21. -NHS(02)烷基； 22· -N(院基（¢^-(^0))8(02)烧基； 23. -C02烷基； 24. -CONH2 25. 直鏈、分支鏈或環狀-coNH(烷基）、c〇n(烷基^ ; 26· -C(O)雜環烷基； 27· -S-烷基； 28_ -s(o2)烷基； 29· -s(o)烷基； 30.側氧基（0雙鍵 31·直鏈或分支鏈_C2_C6烯基； 32.直鏈或分支鏈-C2-C6炔基； 该等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體、 異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之產物與無機暖及 有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 152272.doc • 31 · 201130833 尤其當直鏈或分支鏈Cl_ClG烷基或0_烷基（Ci_Ciq)視情況 經i素單取代或多取代時，所形成之取代基可為CF3、 chf2*〇cf3、-ochf2。 在本發明之式（I)之產物中，4可尤其表示吡啶、吡唑、 嘧啶、咪唑、二唑或四唑基團，所有均視情況經一或多個 如上所示之基團R2a、R2b、R2c、R2d及R2e取代； 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體、對 映異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 Z3可因此尤其經一或多個相同或不同選自以下之基團取 代.鹵素原子及烷基、烷氧基、烷硫基、NH2、NH烷基或 N(烷基）2。 虽Ze表示雜芳基時，I尤其表示吡唑基 '異噁唑基、噁 唑基、噻唑基或噻吩基，所有均視情況經一或多個選自如 上關於Z6所示之Ra、Rb、Rc、Rd及Re的基團取代。 Z6可因此尤其經一或多個相同或不同選自以下之基團取 代：鹵素原子及烷基、烷氧基、烷硫基、NH2、NH烷基或 N(烷基）2且尤其經烷基取代。 本發明尤其係關於如上所定義之通式⑴之產物，其中z3 表示由5或6個環成員（具有1至4個雜原子…構成且由屬於 Z3之C或N結合至咔啉單元之雜芳基’ Z3視情況如上所示經 單取代或多取代，且Ze具有上文給出之含義， 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體、對 映異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之產物與無機酸 152272.doc -32- 201130833 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 上文或下文所用之以下術語具有以下含義： 山-烧基、院基。烧基表示所#具有個 碳的直鍵或分支鏈飽和含碳鏈。 _ C2_C6烯基表示所有具有1至6個碳的直鏈或分支鏈含碳 鏈，其具有至少一個碳-碳雙鍵。 -C2-C6炔基表示所有具有⑴個碳的直鏈或分支鍵含碳 鏈’其具有至少一個碳碳三鍵。 -¾基表示苯基或蔡基。 〜、y之所有具有 或6個環成員之芳族單環（尤其為。比。定、。密〇定、味唾、吼 1坐、三唾、喧吩、°夫喃、°塞。坐、。惡唾、異鳴唾等)以及含 有至少一個雜原子（N、〇、S)之关祐餡但/ Λ )之方族雙環系統（尤其為吲 °木、苯并咪唾、氮雜十朵、苯并七南、苯并嗟吩 四唾）。 ’環烧基表示有或無不飽和度的具有至少一個雜原子 、〇 =，可fW氧化態）的財㈣料環及雙環 (螺％或非螺環），尤其為嗎啉、哌。秦 雜哌啶、吡咯啶、氧 雜？衣丁烷、環氧化物、二噁烷、咪唑 Ί备他 τ生啉鲖、咪唑啉二酮、 -氧雜雙環[2.2.Π庚烷、氮雜環丁院 n 4 kl 乳十、六虱吡咯开 ，-b]吡咯、六氫吡咯并[2,3_b]吡 ‘舍 。…六氣対并[帅略、2,7•二广比咖^ 26_ 氮雜螺[4,4]壬烧、 :二《[4,4]壬烧、3,6_二氮雜螺 ，]壬烧、3,8·二氮雜螺[4,4]壬燒、3,9·4雜螺 152272.d〇< •33· 201130833 尸]48元_46一氮雜螺[4’4】壬燒、4’7'二氮雜螺[4 4]壬 ，氮雜螺[4,4]壬燒、二氮雜螺[4,4]壬烧：16 -氮雜螺[4,4]壬炫、】，7•二氮雜螺[4,4]壬烷、1 8_二氮雜 =’㈣、1，9-二氮雜螺[4,㈣、八氣简Μ …八氫吼_，4物、八氫吼略并[3,4物、 略并—、八^ -核烷基（Cs-C7)表示僅由碳原子構成之所有非芳族環， 尤其為環丙烧、環丁炫、環錢、環己院、環庚院；、但亦 可為不飽和的，例如環戊烯、環己烯、環庚烯、雙環 [2·2.1]庚烷。 又、 -q-Cw烷基羥基表示具有至少一個羥基（〇H)的具有五至 1〇個碳的所有直鏈或分支鏈飽和含碳鏈。 • Ci-C〗G烷氧基表示具有1至1〇個碳的所有直鏈或分支鏈 飽和含碳鍵，其中存在至少一個醚官能基（c_〇_c)。 -C〗-CiG烷基胺基表示具有1至1〇個碳的所有直鏈或分支 鍵飽和含碳鏈’其中存在至少一個胺官能基（一級、二級 或三級）。 本發明尤其係關於如上所定義之式（I)產物，其具有以下 名稱： -6-曱氧基-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 • 3-(吡啶·3_基）_9Η-β-咔啉 -6-溴-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -3-(吡啶_3·基）_9Η-β-咔啉-6-甲酸曱酯 152272.doc •34- 201130833 -6-甲氧基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -5-(6-甲氧基-9Η-β-咔啉-3-基）吼啶-2-胺 -3-(嘧啶-5-基）-9Η-β-咔啉 -6-曱氧基-3-(6-曱氧基吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -6-甲氧基-3-[6-(甲基硫基）吡啶-3-基]-9Η-β-咔啉 -3-(吡啶-3-基）-6-(三氟甲基）-9Η-β-咔啉 -3-(吡啶-3-基）-6-(三氟甲氧基）-9Η-β-咔啉 -6-氟-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -Ν，Ν-二乙基-2-{4-[3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉-6-基]-1Η-吡唑-l-基}乙胺 -Ν，Ν-二乙基-2-{4-[3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-9Η-β-咔 嚇 -6-基]°坐-1-基}乙胺 -6-{4-[3-(°底咬-1-基）丙氧基]苯基}-3-(吼σ定-3-基）-9Η-β_ 咔琳 -3-(1-甲基-1Η-。比唑-4-基）-6-{4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基] 苯基}-9Η-β-咔啉 -6-(二氟甲氧基）-3-(。比啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -6-(二氤曱氧基）-3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-9Η-β-咔啉 -6-曱氧基-3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-9Η-β-咔啉。 本發明亦係關於以下式（I)之產物： -6-(1Η-吡唑-4-基）-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -6-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -6-(3,5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -6-(1,5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 152272.doc -35- 201130833 -6-(3-曱基η塞吩_2-其、·5 γ 2基）-3-(η比啶_3基）9Η_ρ_咔啉 -6-(2氯-1_甲基_1Hn5、基)_3十m基)·9时叶淋 -6-0-甲基-m♦坐·2_基）、3·(终3基）9η_Ρ4啉 -6 (1甲基·1Η·1’2’3_三唾_5•基㈠卜比心基)_9Η_ρ_叶你 -3-(°比咬-3-基）-6-(1 3 U，3-塞唑_5_基）9Ηβ咔啉 _ 6-(3,5_二曱基^惡。“·基）-3十终3-基）.9Η-β_叶命 6 (裒丁氧基）3-(ι·甲基_lHn4基）_9㈣叶啉 -3-(1-曱基-1H_h4_基）·6 (氧雜環丁炫_3基氧基） 9Η-β-咔啉 _6·甲基-3-⑴甲基n坐—基）9Η-卜味啉 叫曱氧基乙氧基^甲基.€_4基）_9η_μ 琳。 式（I)化合物可具有一或多 對映異構體或非對映異構體 非對映異構體以及其混合物 發明之一部分。 個不對稱碳原子。因此其可以 形式存在。此等對映異構體、 ’包括外消旋混合物，形成本 式（I)化σ物可包含一或多個針對雙鍵之Ε/ζ型立體化學 構型或-或多個針對非芳族環之順/反型立體化學構型。 此等各種立體異構體以及其混合物形成本發明之一部分。 式（I)化合物可呈鹼或酸加成鹽形式。該等加成鹽形成本 發明之一部分。
此等鹽可以醫藥學上可接受之酸來製備（P Stahl，C
Wermuth; Handbook of Pharmaceutical Salts; Wiley編），作 例如用於純化或分離式（I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發 152272.doc -36- 201130833 明之一部分。 ^ &物可包含上述原子之一或多種同位素，尤其為 氣D、氣 T、uc、uc、14(：、15〇、％、18p<、⑴j、ΐ24ι及 1 °此等化合物（無論其同位素組合物）形成本發明之一部 分。 文獻中未描述的可產生屬於通式之化合物的所有合成中 間物亦形成本發明之一部分。 本發明亦係關於由熟習此項技術者所知的用於製備如以 上所疋義之式（I)產物的任何合成方法。 本發明尤其係關於合成如上所定義之式（I)產物的通用方 法’如以下通用流程1中所述： 152272.doc •37· 201130833 通用流程1 :
在此流程中，化合物之視情況灌用之反應性官能基視情 況由熟習此項技術者所知之保護基保護。 通用結構（II)之化合物可購得或可採用或擷用例如 Canadian Journal of Chemistry, 67(11), 1837, 1989; Journal of Org Chemistry’ 54(19)，4511，1989 及 International J〇_al of Peptide & Protein Research，3〇⑴，13, DP及其 引用文獻中（非詳盡清單）所述之方法來製備。 、 本發明尤其係關於合成如上所定義 我又式⑴產物的方法， 152272.doc •38· 201130833 如流程1中所述。在常溫下，在諸如曱醇或異丙醇之醇存 在下，在濃度為約1 Μ的諸如硫酸、鹽酸或磷酸之強酸存 在下，由化合物（II)開始，在甲醛的作用下來製備結構 (ΗΪ)之化合物。結構（IV)之化合物可在反應混合物之回流 下，在諸如鹽酸或硫酸之強酸存在下，自（III)開始，在諸 如甲醇、乙醇或異丙醇之醇的作用下來製備。化合物（V) 可採用或糊用 J. Am. Chem. Soc_，82，5233，1960 ; J. 〇rg. Chem.，17，1295，1952 及 Org Synthesis，IV 第 536 頁中所述 之方法，在反應混合物之回流下，自化合物（IV)開始，在 Pd/C(例如10%)的作用下，在諸如二曱苯、對·異丙基甲苯 或十氫萘之惰性溶劑中獲得。結構（VI)之化合物可在常溫 至反應混合物之回流溫度的溫度範圍下，使用例如含於水 中之LiOH、NaOH或KOH ’藉由水解（V)來製備。化合物 (VII)可自（VI)開始’於常溫到反應混合物之回流溫度的溫 度範圍下’在諸如DMF之惰性溶劑中，在第三丁酵存在 下，在例如疊氮磷酸二苯酯的作用下來製備或例如採用或 様用 Journal of Medicinal Chemistry, 52(10)，3205，2009 中 所述之方法（其包括由相關之起始酸，在常溫下，在第三 丁醇、4-二甲基胺基吡啶（4-DMAP)及1，3-二環己基碳二亞 胺（DCC)存在下反應）來製備。結構（νπΐ)之胺例如可自 (VII)開始’在諸如三氟乙酸之酸的作用下來製備（來見 Protective groups in organic synthesis,第 3版，第 520頁）。 結構（IX)之化合物可自（VIII)開始，例如在-iooc到常溫 的溫度範圍下’在亞硝酸3-曱基丁酯存在下，在諸如二氣 152272.doc •39· 201130833 甲烷及聚乙二醇(PEG 200)之溶劑混合物中，在氫溴酸或 溴化銅之作用下獲得或採用或擷用Tetrahedr〇n Asymmetry， 15(11)，1673，2004中所述之方法（其包括在HBr存在下， 在溴化銅及亞硝酸鈉（NaN〇2)存在下，使起始胺反應）獲 得。化合物（la)可自（IX)開始，在密封或非密封管中，在 100°C到150°C之溫度範圍下，在使用或不使用微波輻射 下，在諸如環醚（諸如二噁烷或THF)之溶劑中，在諸如 Pd(Ph3P)4之Pd(0)存在下，在諸如芳基（4 4 5 5_四曱基 [1，3,2]二氧硼咪）之環狀丨，3,2_二氧硼咮或諸如芳基_蝴酸之 酉朋酸衍生物的作用下，藉由所謂的「鈐木偶合」反應獲 得。結構（la)之化合物可例如自（1)(當20表示氫原子時）開 始’在常溫到反應混合物之回流溫度的範圍溫度下，在諸 如二氣甲烷或氣仿之溶劑中，在N-溴丁二醯亞胺之作用下 製備’或採用或擁用〇rg Synthesis，III，138中所述之方法 來製備。結構（I)之化合物可藉由自（IX)開始製備⑴之相同 方法’自（la)開始來製備。式（la)之產物為Z6表示溴原子的 式⑴之產物。 結構（I)之化合物亦可根據以下通用流程2製備： 本發明因此尤其係關於合成如上所定義之式⑴產物的方 法’如以下通用流程2中所述。 152272.doc • 40· 201130833 通用流程2 :
B^〇 或0、B，〇 g 素:c丨 Br I I · 在此流程中’化合物之視情況選用的反應性官能基視情 況由熟習此項技術者所知之保護基保護。 通用結構（X)之化合物可採用或擷用例如印度專利申請 案 2004DEO2465，2006年 11 月 17 日；Journal of Heterocycle
Chemistry, 44(6), 1485, 2007 ; Journal of Combinatorial
Chemistry, 7(6)，879, 2005 ;美國專利 5502194, 1996年3 月 26曰；歐洲專利申請案591624，1994年4月13日及Chemical & Pharmaceutical Bulletin，36(6)，2244，1988及引用的參考 文獻中（非詳盡清單）所述之方法來製備。通用結構（χι)之 化合物可自（X)開始在密封或非密封管中，在到 150°C之溫度範圍下，在微波輻射存在或不存在下，在諸 如環趟（諸如二<»惡烧或THF)之溶劑中，在諸如pd(ph3P)4之 Pd(0)存在下，在諸如芳基（4,4,5,5_四甲基[丨^义二氧硼咮） 之環狀1，3,2-二氧硼凍或諸如芳基__酸之關酸衍生物的作 用下，藉由「鈴木偶合」反應製備得到。結構（χιι)之化合 物可自（XI)開始在-7〇t：到反應混合物之回流溫度的溫度範 I52272.doc 41 201130833 圍下，在諸如醚（例如THF或二噁院）之溶劑中，在諸如 LDA(二異丙胺之鋰鹽）或正丁基鋰之鹼及諸如氯化三甲基 錫或氣化三丁基錫之氣化錫衍生物的作用下來製備β結構 (XIV)之化合物可自（XII)開始在常溫到反應混合物之回流 溫度的溫度範圍下，在微波輻射存在或不存在下，例如在 諸如環醚、THF或二噁烧之溶劑中，在蛾化亞銅（CuI)、 Pd(0)(諸如Pd(Ph3P)4)之存在或不存在下，藉由「斯蒂勒 偶合（Stille coupling)」反應（其係由例如使化合物（χπ)與 化合物（XIII)反應組成）獲得。化合物⑴可自（xiv)開始在 常溫到反應混合物之回流溫度的溫度範圍下，在諸如 DMSO之溶劑中，在呈其任一氧化態之銅衍生物在諸如 DMSO之溶劑中的作用下或在諸如tHF或二噁烷之環醚 中’在配位體（諸如2-二環己基膦基_2，·(Ν，Ν_二甲基胺基） 聯苯）及第二丁醇鉀強鹼之存在下，在鈀（〇)之錯合物（諸如 參（二亞苄基丙酮）二鈀（0))的作用下獲得或採用或擷用 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(4), 1043, 2007中所述之方法（其係由在諸如碳酸鈉之鹽的存在下使 用Pd(Ph3P)4作為鈀錯合物組成）獲得。結構（χιπ)之化合物 可購得或可採用或擷用Synlett，6，4505 1994 ; Bulletin de la SockG Chimique de France，l5 93,
Letters，30(45)，6209, 1989 中所述之方法獲得。 本發明亦係關於作為醫藥產物的如上所定義之式⑴之產 物以及其前藥，該等式⑴之產物呈所有可能的異構形式， 外消旋體、對映異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之 152272.doc •42· 201130833 產物與醫藥學上可接受之無機酸及有·機酸或與無機鹼及有 機鹼形成之加成鹽。 本發明尤其係關於作為醫藥產物的如上所定義之式⑴之 產物，其具有以下名稱： -甲氧基-3-(吡啶_3_基）-9Ιί-β-咔啉 • 3-(吡啶-3-基咔啉 _ 6-溴-3-(吡啶_3·基）_9ίί-β·咔啉 -3-(»比啶-3-基）-9Η-β-咔啉-6-甲酸甲酯 -6-甲氧基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -5-(6-甲氧基_9Η-β-咔啉-3-基）吡啶-2-胺 -3-(嘧啶-5-基）·9Η-β-咔啉 -6-甲氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 • 6-曱氧基-3-[6-(曱基硫基）吡啶_3_基]-9Η-β-咔啉 -3-(吡啶-3-基）·6-(三氟甲基）_9Η-β-咔啉 -3十比啶_3_基）_6_(三氟曱氧基咔啉 -6-氟-3-(吡啶-3-基）-9ϋ-β-咔啉 -Ν，Ν-二乙基 _2-{4-[3-(吡啶-3-基）-9H-β-0卡啉-6-基]-1H_ 吡唑-l-基丨乙胺 -Ν，Ν-二乙基·2-{4·[3-(1-甲基-1Η-0比唑 _4_基）_9Η_卜咔 琳-6-基]-ΐΗ-α比唾-l-基}乙胺 6-{4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯基比啶小基）_9Η_β_ 咔啉 _ 3-(1-甲基_ΐΗ-η比υ坐-4_基）_6_{4-[3-(娘咬-I-基）丙氧基] 本基}- 9Η-β-味琳 152272.doc -43- 201130833 -6-(二氟甲氧基）_3_(吡啶_3_*)_9H_p_咔啉 -6-(二氟f氧基）_3_(ι·甲基-ih-°比唑-4-基）-9ϊί-β-咔啉 -6-甲氧基-3-(1-曱基―出·吡唑_4_基）-9Η-β-咔啉。 本發明亦係關於作為醫藥產物的如上所定義之式⑴之產 物’其具有以下名稱： -6-(1Η-吡唑-4-基）-3-(吡啶 _3-基）-9Ή-β-咔啉 _ 6-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -6-(3,5-二甲基-1Η-吡唑 _4_ 基）-3-(吡啶-3-基）·9Ρί-β-咔啉 -6-(1，5-二甲基 _1Η_吡唑 _4_基）_3_(吡啶·3 基）_9Η·ρ_。卡啉 -6-(3-甲基噻吩_2_基）_3 (吡啶_3基）_9Η_ρ咔啉 _ 6·(2_氯-1·甲基-1Η-咪唑-5-基）-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 -6-(l-f基-1Η_咪唑_2_基）3(吡啶_3•基）·9Η·卜咔啉 6 (1-甲基-1Η-1，2,3-三唑-5-基）-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 _ 3十比咬·3-基）-6_(l，3H5-基）-9Η-β-咔啉 -6-(3,5-二甲基·12·噁唑_4基(吡啶_3基）_9Η·ρ·咔啉 _ 環丁氧基）-3-(1-甲基_1Η·。比唑基）·9Η-β-咔啉 -3-(1-曱基_1H·^唑-4·基）_6·(氧雜環丁烷_3_基氧基）_ 9Η·β-咔啉 _ 6_甲基-3-(1-曱基-1Η-吡唑_4_基）_9Η_β_咔啉 (2曱氧基乙氧基）_3-(ι_甲基_ 1Η-»比嗤·4-基）_9Η-β-叶 琳。 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體對 映異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之產物與醫藥學 上可接1之無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加 152272.doc 201130833 成鹽。 本發明亦係關於含有作為 之任一者之化合物以及至少 的醫藥組合物。 活性成份之根據前述技術方案 一種醫藥學上可相容之賦形劑 本發明亦係關於根據 用於治療癌症。 前述技術方案之醫藥組合物 其係 因此’本發明根據其另—態樣係關於包含本發明化合物 作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑 量之至少-種根據本發明之化合物，或該化合物之醫藥學 上可接受之鹽’以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 該等賦形劑係根據醫藥形式及所要投藥方法，自熟習此 項技術者已知之常用賦形劑中選出。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内或靜脈内投藥的本發 明之醤藥組合物中，上述式⑴之活性成份或其鹽可呈單位 劑型，與習知醫藥賦形劑混合投與動物及人類，供治療上 述病症或疾病。 適當單位劑型包含用於藉由口服途徑（諸如錠劑、軟膠 囊或硬膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液）及舌下、 頰内、皮下、肌肉内或靜脈内形式投與的劑型。 此等醫藥產物可剌於療法中，尤其在治療對⑽激酶 之失調敏感的癌症的療法中。 根據本發明之Pim激酶之抑制劑可用於治療癌症。因為 癌症疾病之現有治療仍不足夠，所以顯然需要鑑別對治療 癌症有效的新賴P i m激酶抑制劑。 152272.doc -45· 201130833 根據另一態樣，本發明亦係關於一種治療上述病理之方 法，其包含向病人投與有效劑量的根據本發明之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽之一。 以下實例描述某些根據本發明之化合物之製備。此等實 例並無限制性，而僅用於說明本發明。化合物在實例中之 編號係指下表中之編號，下表說明根據本發明之一些化合 物之化學結構及物理特性。 在製備如上所定義之式丨產物之實例中，某些實例構成 如上所定義之式I產物或如下所定義之用於獲得該等式工產 物之合成中間物： 本發明因此尤其係關於作為新穎工業產物的如以上通用 流程中及下文中所定義的式（XIV)之產物之合成中間物：
其中取代基ZA z6具有針對如上所定義之式⑴產物給出之 含義；Z3及ζό之視情況可選的反應性官能基視情況由熟習 此項技術者所知之保護基保護。 【實施方式】 概論： 缩寫： WNMR:質子核磁共振 DAD :二極體陣列债測器 152272.doc -46 - 201130833 DCM :二氯曱烷 DME : 1，2-二曱氧基乙烷； DMF :二曱基甲醯胺 DMSO :二甲亞砜 ELSD :蒸發光散射偵測 HATU ··六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N,N，N\N、四甲 基錁 HPLC，UPLC :高效液相層析，超高效液相層析 L C :液相層析 LDA :二異丙胺基鋰
LiTMP : 2,2,6,6-四甲基哌啶胺化鋰 MS :質譜分析法 TFA :三氟乙酸 THF :四氩。夫喃
Tr :滯留時間 ► 所有反應係在來自Acros Organics AcroSeal range之無 水溶劑存在下執行。自SDS獲得用於萃取及層析之溶劑。 在Biotage或CEM設備中進行在微波下之反應。使用商用矽 石濾筒（Merck、Biotage等）進行石夕膠上之純化。用合適溶 離劑，在Macherey-Nagel管柱（Nucleodur C18相）或其他相 (Chiralcel 0D-I或 OJ-H或 AS-H, Chiralpak，Kromasil C18)上 執行製備型HPLC純化。 ►鹼式製備型HPLC純化 方法1 152272.doc -47- 201130833 注入 2 ml DMSO。 製備型HPLC : Macherey-Nagel 管柱 100x21 mm 逆相 C18 Nucleodur 10 μηι ° 溶離劑：碳酸氫敍為10 mM之乙腈及水，用氣水將pH值 調節至9-10。 平台區10%乙腈：2 min，在23 min内梯度上升至95%乙 腈，接著平台區95%乙腈歷時8 min。 收集隨在254 nm下之UV吸光度而變。 方法2 注入 5 ml DMSO。 製備型 HPLC: Macherey-Nagel 管柱 250x40 mm 逆相 C18 Nucleodur Gravity 10 μηι 〇 溶離劑：碳酸氩敍為1 0 mM之乙腈及水，用氨水將pH值 調節至9-10。 平台區1 0%乙腈：3 min，在3 7 min内梯度上升至95%乙 腈，接著平台區95%乙腈歷時8 min。 收集隨在254 nm下之UV吸光度而變。 ►酸式製備型HPLC純化 方法3 注入2 ml DMSO。
Macherey-Nagel 製備型 HPLC 管柱 100x21 mm 逆相 C18 Nucleodur 10 μηι ° 溶離劑：TFA為0.07%之乙腈及TFA為0.07%之水。 平台區10%乙腈：2 min，在23 min内梯度上升至95%乙 152272.doc -48- 201130833 腈，接著平台區95 %乙腈歷時8min。 收集隨在254 nm下之UV吸光度而變。 方法4 注入 5 ml DMSO。
Macherey-Nagel 製備型 HPLC 管柱 250x40 mm 逆相 C18 Nucleodur 10 μηι ° 溶離劑：TFA為0.07%之乙腈及TFA為0.07%之水。 平台區10°/。乙腈·· 3 min，在37 min内梯度上升至95%乙 腈，接著平台區95%乙腈歷時8 min。 收集隨在254 nm下之UV吸光度而變。 光譜分析： 在400 MHz及500 MHz下之1H NMR光譜係在303K之溫度 下，在溶劑二曱亞礙-d6(DMSO-d6)中為2.5 ppm之化學位 移（δ，以 ppm 為單位）在 BRUKER AVANCE DRX-400 或 BRUKERAVANCEDPX-500光譜儀上記錄。 藉由下述方法A至E中之一者獲得質譜（MS): 方法A : WATERS UPLC-SQD儀器；離子化：電喷霧，正離子模 式及/或負離子模式（ES+/-);層析條件：管柱： ACQUITY BEH C18 1 ·7 μπι-2· 1 x50 mm ;溶劑：A : Η2Ο(0·1% 曱酸），B : CH3CN(0.1% 甲酸）；管柱溫度： 50°C ;流率 _ 1 ml/min ;梯度（2 min):在 0.8 min 内自 5% B 至 50% B ; 1.2 min : 100% B ; 1.85 min : 100% B ; 1.95 min : 5% B ;滞留時間=Tr(min)。 152272.doc -49- 201130833 方法B : WATERS ZQ儀器；離子化：電噴霧，正離子模式及/或 負離子模式（ES+/-);層析條件：管柱：XBridge C18 2.5 μιη-3χ50 mm ;溶劑：a : H2O(0.1% 曱酸），B : ch3cn(o.i%甲酸）；管柱溫度：70〇c ;流率：〇 9 1111/111111’梯度（7 111111).在5.3 111111内自5%8至100%8; 5·5 min ： 100% B ； 6.3 min : 5% B ;滯留時間 =Tr(min)。 方法C :
Waters QUATTRO PREMIER儀器；離子化：電喷霧，正 離子模式及/或負離子模式（ES+/-);層析條件：管柱： ACQUITY BEH C18 1.7 μιη 2.1x100 mm ;溶劑：A : Η2Ο(0·10/〇 曱酸），B : CH3CN(0.1o/〇 甲酸）；管柱溫度： 70〇;流率：0.7 1111/11^11;梯度（1111^11):在8.3 111111内自 50/〇 B至 95% B ; 8.5 min : 100% B ; 9.5 min : 5% B。 方法D :
Waters Q-TOF-2儀器；離子化：電喷霧，正離子模式及/ 或負離子模式（ES+/-);層析條件：管柱：Hypersil
Hypurity C18 3 μιη 3x50 mm ;溶劑：A : Η20(0·05% TFA)，Β : CH3CN(0.05% TFA);管柱溫度：4〇°C ;流 率：1 ml/min ;梯度（7 min):在 5 min内自 5% B至 100% B; 6mi.n: 100%B; 6.5min: 5%B。 方法E :
管柱：SYNERGY 2U HYDRO-RP 20x2.0 mm，〇·ι% FA 152272.doc -50- 201130833 水/乙腈，在2 min内自5%乙腈至40%乙腈，接著在5 min 處95%乙腈。離子化方法：ESI+，MICROMASS LCT-LCMS，掃描m/z 100-1200。 N.B :視所分析之結構而定，稀釋溶劑為二甲亞砜、曱 醇、乙腈、二氯甲烷。 實例 實例1 : 6-甲氧基-3_(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉
步驟1 :
添加8 ml水、0.85 ml 1 Ν硫酸、3 ml乙醇及0.385 ml曱 醛至1 g 5-甲氧基色胺酸中。在接近2〇°C之溫度下攪拌混 合物隔夜之後’排去懸浮液。在真空鐘罩下乾燥固體之 後，獲得1.058 g 6-甲氧基-2,3,4,9-四氫_ΐΗ-β-咔啉-3-甲 酸，其在未進一步純化之情況下用於下一步中。 步驟2 : 152272.doc -51 - 201130833
cc H COOMe 添加16.25 ml 1.25 M鹽酸之甲醇溶液至i g 6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1Η-β-0卡琳-3-曱酸於15 ml曱醇中之溶液中。 在回流下攪拌24小時之後，添加1〇 ml 1.25 Μ鹽酸於曱醇 中之溶液。在回流下攪拌24小時之後，在減壓下蒸發反應 混合物至乾燥’隨後溶解於50 ml乙酸乙酯中且以5%碳酸 氫鈉水溶液洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且於減 壓下濃縮至乾燥。由此得到1 g甲酸6-曱氧基-2,3,4,9-四氫-lH-β-咔喻-3-甲酯，其具有以下特徵： NMR光譜（400 MHz，d，以ppm為單位，DMSO-d 6): 2.71 (dd，J = 8.7及 14·9 Hz, 1 H); 2.71 (展開之m，部分經遮 蔽，111);2.90(£1(1，】=4.6及14.9 1^，111);3.65至3.75(111，1 H); 3.67 (s，3 H); 3.73 (s，3 H); 3.89 (寬 d，J=15.8 Hz，1 H); 3.97 (寬 d，J=15.8 Hz，1 H); 6.64 (dd，J=2.5及 8.8 Hz，1 H); 6.88 (d5 J=2.5 Hz, 1 H); 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 10.51 (s, 1 H) 步驟3 COOMe
添加526 mg 10%鈀/木炭至〇·9 g曱酸6-曱氧基-2,3，4,9·四 152272.doc -52- 201130833 氫-1Η-β-咔琳-3-甲酯於84 ml二f苯中之溶液中。在回流 下攪拌混合物4小時且使其回到接近2〇t之溫度之後添 加40 ml曱醇。在矽藻土上過濾懸浮液以15〇…含有 三乙胺之甲醇沖洗固體，且在減壓下濃縮所獲濾液至乾 燥。由此得到790 mg甲酸6-甲氧基-9Η-β-咔啉_3_甲酯，其 具有以下特徵： H NMR 光譜（400 MHz, d，以 ppm為單位，DMSO-d 6) 3.87 (s，3 H); 3·91 (s，3 H); 7.23 (dd，J=2.5及 8.9 Hz, 1 Η) 7·58 (d, J=8.9 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H); 8.93 (s,] H); 8.94 (s，1 H); 11.95 (展開之m, i h) 步驟4 :
添加2.65 g甲酸6-甲氧基-9Η-β-咔啉-3-曱酯至3·69 g氫氧 化鋰於100 ml水中之溶液中。在5〇t之溫度下攪拌i2小時 之後，過濾懸浮液且添加73 ml 2 N鹽酸水溶液至濾液中。 排去所獲懸浮液，在真空鐘罩下乾燥固體且獲得丨52邑^ 甲氧基-9Η-β-咔嚇*-3 -甲酸’其具有以下特徵： 質譜法：方法Β 滯留時間Tr (min)=1.95 [M+H] + ： m/z 243 ； [M-H]-： m/z 241 步驟5 : 152272.doc ·53· 201130833
添加6.5 ml第三丁醇及1.3 ml三乙胺至^⑽g 6_曱氧基- 9Η-β-咔啉-3-甲酸於35 ml二甲基甲醯胺中之溶液中。在 80°C之溫度下攪拌反應混合物且緩慢添加丨·4 ml疊氮磷酸 一苯醋。在80 C下歷時四小時且使混合物回到接近2〇°c之 皿度之後，將反應混合物傾入2〇 mi水與25〇 mi 1 〇%碳酸 氫鈉水溶液之混合物中。以2><150 ml乙酸乙酯萃取水相且 經無水硫酸鈉乾燥所合併有機相，過濾且在減壓下濃縮至 乾燥。藉由矽膠層析法[溶離劑：二氣甲烷/甲醇，梯度自 99/1至93/7，含有1%三乙胺]純化殘餘物且獲得8〇3叫（6· 甲氧基-9Η-β-咔啉-3-基）胺基甲酸2_甲基丙酯其具 以下特徵： 、〇 質譜法：方法Β 滯留時間 Tr (min)=2.89 ; [M+H] + : m/z 314，基峰：m/z 258 ; [M-H]-： m/z 312 步驟6 :
152272.doc -54- 201130833 添加5 ml三氟乙酸至80〇 mg (6·甲氧基_9H_p_咔啉_3•基） 胺基曱酸2·曱基丙-2-酯於25 ml二氣曱烧中之溶液中。在 接近20°C之溫度下攪拌隔夜之後，在減壓下濃縮反應混合 物至乾燥。將殘餘物溶解於1〇〇 ml乙酸乙酯中，用15〇 ml 1 〇°/〇碳酸氫鈉水溶液及2〇 mi水洗滌。有機相經無水硫酸鈉 乾燥’過濾且於減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法[溶 離劑：二氣甲烷/曱醇，梯度自99/1至94/6，含有1%三乙 胺]純化殘餘物且獲得420 mg 6-甲氧基-9Η-β-咔啉-3-胺， 其具有以下特徵： 質譜法：方法C 滞留時間 Tr (min)=0.75 ; [M+H] + ： m/z 214 步驟7 :
添加6 ml聚乙二醇（PEG 200)、0.539 ml 48%氫溴酸及 282 mg溴化銅至420 mg 6-甲氧基-9Η-β-咔啉-3-胺於40 ml 二溴甲烷中之溶液中。在攪拌及接近-5°C之溫度下，緩慢 添加0.292 ml亞硝酸3-甲基丁酯。在0°C之溫度下攪拌1小 時且在接近20°C之溫度下歷時2小時之後，添加75 ml 28% 氨水溶液及25 ml水。以2x100 ml乙酸乙酯萃取水相，接著 經無水硫酸鈉乾燥所合併有機相，過濾且在減壓下濃縮至 152272.doc -55- 201130833 乾燥。藉由矽膠層析法[溶離劑：二氣曱烷/甲醇，梯度自 99/1至95/5，含有1%三乙胺]純化殘餘物且獲得232 mg 3-溴-6-曱氧基_9Η-β-^ #，其具有以下特徵： 質譜法：方法Β 滯留時間Tr (min)=3.44 [M+H] + : m/z 277 ; [M-H]-: m/z 275 步驟8 :
在鼠氣下’在微波爐反應中’添加36 mg 3-(4,4,5,5·* 四曱基-1，3,2-二氧棚味-2-基）比咬、ι〇3 mg碳酸鉋及14.5 mg肆三苯基膦鈀至35 mg 3_溴_6_甲氧基_9Η·ρ咔啉在〇48 ml二噁烧與〇.〇7 ml水之混合物中的溶液中。在14〇〇c之溫 度下微波輻射1小時之後，添加2〇 ml碳酸氫鈉飽和水溶液 及5 ml水。以2x15 ml乙酸乙酯萃取水相，接著經無水硫酸 鎂乾燥所合併有機相，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。藉由 在鹼性介質中的製備型HPLC(方法1)純化殘餘物。由此得 到15 mg d尹歲基咬夕丑$欢其具有以下 特徵： iH 1STMR光譜（4〇〇 MHz，d，以ppm為單位，DMs〇d 卟 3.89 (s, 3 H); 7.21 (dd, J=2.4^8.8 Hz, 1 H); 7.47 to 7.56 152272.doc -56- 201130833 (m，2 H); 7.90 (d，J=2.4 Hz，1 H); 8.51 (td，J=1.9及 8.1 Hz， 1 H); 8.56 (dd，J=1.9及 4.6 Hz，1 H); 8.85 (s，1 H); 8.97 (s， 1 H); 9.37 (d，J=1.9 Hz，1 H); 11.52 (寬 s，1 H) 質譜法：方法D 滞留時間 Tr (min)=2.58 ; [M+H] + ： m/z 276 實例2 : 3-(吡啶-3-基）-9Η·β-咔啉：
Μ 步驟1 :
添加4.87 g氫氧化鋰至4.89 g商用9Η-β-咔啉-3-甲酸乙酯 在203 ml水中之溶液中。在接近2〇。(：之溫度下攪拌隔夜之 後’加熱反應混合物至50。(：之溫度。在此溫度下24小時之 後，使反應混合物冷卻至5 C之溫度且添加42 m 1 5 N鹽酸 以使pH=4-5。排乾懸浮液且在真空鐘罩下乾燥固體。由此 付到5.1 g 9Η-β-。卡琳-3-甲酸，其具有以下特徵： 質譜法：方法Β 152272.doc •57- 201130833 滯留時間Tr (min)=1.65 [M+H] + ： m/z 213 ； [M-H]-： m/z 211 步驟2 :
可如製備（6-甲氧基-9Η-β-咔啉-3-基）胺基甲酸2-曱基丙-2·酯所述，但在1 67 ml二曱基甲醯胺、3 1 ml第三丁醇、 6.2 ml三乙胺及6.7 ml疊氮磷酸二苯酯中自4.4 g 9Η-β-咪 啉-3-曱酸開始來製備9Η-β-咔啉-3-基胺基甲酸2-甲基丙_2_ 酉曰。在8 0 C之溫度下歷時4小時且藉由碎膠層析法[溶離 劑：二氣曱烷/甲醇，梯度自98/2至92/8，含有1%三乙胺] 純化之後，獲得3.89 g 9Η-β-叶咐-3-基胺基甲酸2-曱基丙_ 2-酯，其具有以下特徵： 質譜法：方法Β 滯留時間Tr (min) = 2.93 [M+H] + . m/z 284，基峰：m/z 228 [M-H]-: m/z 282 步驟3 :
152272.doc •58· 201130833 可如製備6-甲氧基_9Η-β-咔啉-3-胺所述，但在丨〇〇…二 氯甲烧及20 ml三氟乙酸中自3.8 g 9Η-β-咔琳-3-基胺基甲 酸2-甲基丙-2·酯開始製備9Η-β-咔啉-3-胺。在接近2〇。(：之 溫度下攪拌隔夜且藉由矽膠層析法[溶離劑：二氣甲烷/甲 醇，梯度自99/1至94/6，含有1%三乙胺]純化之後，獲得 1·25 g 9Η-β-咔啉-3-胺，其具有以下特徵： 藉由直接引入WATERS GCT儀器（在無LC之情況下直接 引入）上獲得光譜：El : [M]+ m/z=183 步驟4 :
可如製備3-、;臭-6-甲氧基-9Η-β-°卡淋所述，但自41 ml二 漠曱烷、13 ml聚乙二醇（PEG 200)、1.224 ml 48%氫溴酸 中之820 mg 9Η-β-咔啉-3-胺及1·1 g溴化銅與〇_663 mi亞硝 酸3-甲基丁酯來製備3-溴-9Η-β-咔啉。在藉由矽膠層析法 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇，梯度自99/1至95/5，含有1%三 乙胺]純化之後’獲彳于5 4 0 m g 3 -》臭-9 Η - β - °卡琳，其具有以 下特徵： 藉由直接引入WATERS GCT儀器（在無LC之情況下直接 引入）上獲得光譜：EI ·· [M]+ m/z=246 步驟5 : 152272.doc -59· 201130833
3-(吡啶-3-基）-9H-p-咔啉可如實例i之製備中所述，但自 4.7 ml一。惡烧與〇·5 ml水之混合物中的220 mg 3 -漠-9Ηβ 咔啉、255 mg 3-(4,4,5,5-四甲基—^八二氧硼咮_2_基）吡 啶、725 mg碳酸铯及103 mg肆三苯基膦鈀來製備。在 140 C之溫度下微波輻射1小時且藉由在驗性介質中的製備 型HPLC(方法1)純化之後’獲得75 mg 3-(e比咬-3-基）_9jj β 咔啉，其具有以下特徵： *H NMR 光譜（400 MHz, d，以ppm為單位，DMSO-d 6). 7.26至 7.32 (m，1 H); 7.51 (dd，J=4.6及 8.2 Hz, 1H); 7·55至 7.60 (m, 1 H); 7.62 (d，J=8.3 Ηζ，1 H); 8.33 (d，J=7.8 Hz 1 H); 8.52 (td，J=2.0及 8.2 Hz, 1 H); 8.57 (dd，J=2.〇及 4·6 Hz 1 H); 8.85 (d，J=1.0 Hz，1 H); 9.01 (d，J=l.〇 Hz，1 h); 9.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 11.71 (s, 1 H) 質譜法：方法D 滯留時間Tr(min)=2.56 [M+H] + ： m/z 246 實例3 : 6·溴-3-(吡啶-3-基）-9H-p-咔啉 152272.doc • 60- 201130833
在接近20 C之溫度下，緩慢添加440 mg Ν-漠丁二醯亞 胺於30 ml二氣甲烷中之溶液至550 mg來自實例2之產物於 25 0 ml二氯甲烷中之溶液中。攪拌混合物隔夜之後，排乾 懸浮液且在乾燥固體之後，獲得61 8 mg 6-演-3-( 咬-3-基）-9H_p-咔啉，其具有以下特徵： NMR光譜（400 MHz, d，以 ppm為單位，DMSO-d 6): 7.53 (dd，J=4.7及 8.3 Hz, 1 H); 7.60 (d，J=8.1 Hz，1 H); 7.69 (dd，J=2.0及 8.3 Hz，1 H); 8.49 (td，J=2.0及 8.1 Hz, 1 H); 8.58 (dd，J=2.0及 4.7 Hz，1 H); 8.59 (d，J=2.0 Hz, 1 H); 8.93 (s, 1 H); 9_04 (s，1 H); 9.36 (d，J=2.0 Hz，1 H); u.89 (寬 s， 1 H) 藉由直接引入WATERS GCT儀器（在無LC之情況下直接 引入）上獲得光譜：El : [M]+ m/z=323 實例4 : 3-(吡啶-3-基）-9H-p-咔啉-6-甲酸甲酯
以在6 ml二噁烷與1 m丨甲醇之混合物中的25〇 mg來自實 152272.doc -61 - 201130833 例3之產物、1 g—氧化碳-鉬（6:1)、％ mg Π1，雙（二苯基 膦基）-二茂鐵]二氣鈀（II)與二氣曱烷之複合物351 1^^2,3,4,6,7,8,9，10-八氫嘧啶并[1，2_3]氮呼裝填微波爐反 應器。在160°C之溫度下微波輻射2小時之後，將反應混合 物傾入50 ml 10〇/〇碳酸氫鈉水溶液及5 mi水中。用2x50 mi 乙酸乙酿萃取水相。使所合併有機相經由無水硫酸鈉乾 燥’過渡且在減壓下濃縮至乾燥。藉由於驗性介質中的製 備型HPLC(方法2)純化殘餘物且獲得75 mg 3_(吡啶_3_基）_ 9H-P-咔啉-6-甲酸甲酯，其具有以下特徵： NMR 光譜（400 MHz，d，以ppm為單位，DMSO-d 6): 3.92(s，3H);7.53(dd，J=4.7&8.4Hz，lH);7.70(d，J=8.8 Hz，1 H); 8.17 (dd，J=2.0及 8.8 Hz，1 H); 8.52至 8·60 (m, 2 11);9.05至9.10(111,3 11);9.42((!，1=2.4 112,111);12.15(展 開之m，1 Η) 質譜法：方法B 滞留時間 Tr (min)=2.49 ; [M+H] + ： m/z 304 ; [M-H]-： m/z 302 實例S : 6·甲氧基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9H-p-咔啉： —Ο
152272.doc -62 201130833 °亥化&物可如製備實例1之產物所述，但自存於0.825 ml 二噁烷與0.12 ml水之混合物中的6〇 mg 3_溴_6_甲氡基_9H_ β·吁琳、71 mg 3_甲氧基·5_(4,4,5,5_四曱基4,3,2二氧硼 咮-2_基）"比啶、Π6 mg碳酸鉋及25 mg肆三笨基膦鈀來製 備。在1251之溫度下微波輻射i小時之後，藉由於鹼性介 質中的製備型HPLC(方法1)純化殘餘物。由此得到18 mg 6-甲氧基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9H-p-咔啉，其具有以下 特徵： NMR光譜（4〇〇 MHz, d，以 ppm為單位，DMSO-d 6): 3·89 (s，3 H); 3.95 (s，3 H); 7.21 (dd，J=2.9及 8.8 Hz, 1 H); 7·53 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 7.90 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 8.08 (dd, J=1.9&2.9Hz,lH);8.28(d，J=2.9Hz，lH);8.88(d，J=l-0 Hz, 1 H); 8.97 (d，J=1.0 Hz，1 H); 8.99 (d，J=1.9 Hz，1 H); u.55 (寬 s，1 H) 質譜法：方法B 滯留時間Tr (min)=2.97 [M+H] + : m/z 306 ; [M-H]-: m/z 304 實例6 : 5-(6-甲氧基-9Η-β-咔啉基）吡啶-2-胺
152272.doc -63 - 201130833 該化合物可如製備實例1之產物所述，但自存於1 ml二 噁烷與0.15 ml水之混合物中的75 mg 3-溴-6-曱氧基_9Η-β-咔琳、77 mg 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味_2·基）吡啶_ 2-胺、220 mg碳酸鉋及31 mg肆三苯基膦鈀來製備。在 125°C之溫度下微波輻射1小時之後，藉由於鹼性介質中的 製備型HPLC(方法1)純化殘餘物。由此得到42 mg S-(6-甲 氧基-9H-P-咔淋-3-基）吡啶-2·胺，其具有以下特徵： 4 NMR 光譜（400 MHz, d，以ppm為單位，DMSO-d 6): 3.88 (s，3 H); 6.00 (寬 s，2 H); 6.55 (d，J=8.8 Hz，1 H); 7.17 (dd, J—2.7及 8.8 Hz，1 H); 7.48 (d，J=8.8 Hz，1 H); 7 86 (d J=2.7 Hz，1 H); 8.14 (dd，J=2.7及 8.8 Hz，1 H); 8.54 (寬 s，i H); 8.73 (d，J=2.7 Hz，1 H); 8.84 (d，J=1.0 Hz，1 H); 11.30 (s, 1 H) 質譜法：方法B 滯留時間Tr (min)=2.28 [M+H] + ： m/z 291 ； [M-H]-: m/z 289 實例7 : 6-甲氧基-3-[6-(甲基硫基）吡啶-3-基]-9H-P-吁琳 S—
備實例1之產物所述，但自存於1 ml二噁烷與O.ls
152272.dOC •64 · 201130833 混合物中的75 mg 3-溴-6-甲氧基-9Η·β-咔啉、59.5 mg (2-曱硫基-5-吡啶基）醐酸、22〇 mg碳酸铯及31 mg肆三笨基膦 來製備。在125°C之溫度下微波輻射1小時之後，添加20 ml NaHCCh飽和水溶液及5爪丨水。以2x25 ml乙酸乙酯萃取 之後’經MgSCU乾燥且過濾，藉由於鹼性介質中的製備型 HPLC(方法1)純化乾燥萃取物。由此得到28 mg 6-甲氧基_ 3-[6-(甲基硫基）吡啶_3_基】-9H-P-咔啉，其具有以下特 徵： LC/MS(方法 B)Tr (min) = 3.22 ; [M+H] + : m/z 322 ； [M-H]-: m/z 320 實例8 : 6-曱氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基）-9H-p-咔啉
6-曱氧基-3-(6-甲氧基°比咬-3-基）-9Η-β-0卡琳可如製備實 例1之產物所述，但自存於0.8 ml二噁烷與0.12 ml水之混 合物中的60 mg 3-溴-6-甲氧基-9Η-β-咔啉、57·5 mg (2-甲 氧基-5-吡啶基）麵酸鹽酸鹽、247 mg碳酸鉋及25 mg肆三苯 基膦鈀來製備。在125°C之溫度下微波輻射1小時之後，添 加20 ml NaHC03飽和水溶液及5 ml水。以2x25 ml乙酸乙 酯萃取之後，經MgS04乾燥且過濾，藉由於鹼性介質中的 152272.doc •65- 201130833 製備型HPLC(方法1)純化乾燥萃取物。由此得到28叫6_ 甲氧基-3-(6-甲氧基％<^3_基）91^-叶淋，其具有以下特 徵： LC/MS(方法 B)
Tr (min)=2.96 ； [M+H] + : m/z 306 ； [M.H]-： m/z 3〇4 實例9 : 3-(嘧啶-5-基）_9H_p_味琳
3-(嘧啶-5-基）-9Η-β-咔啉可如製備實例丨之產物所述，但 自存於4.6 ml二噁烷與〇.5 mi水之混合物中的22〇 mg 3溴_ 9Η-β-咔啉、256 mgg明酸頻哪醇5_嘧啶酯、725 mg碳酸铯 及103 mg肆三苯基膦鈀來製備。在14〇1之溫度下微波輻 射1小時且藉由於鹼性介質中的製備型HPLC(方法丨）純化之 後，獲得19 mg 3-(喷咬-5-基）_9Η-β-吁淋，其具有以下特 徵： LC/MS(方法 Β)
Tr (min) = 2.75 ； [M+H] + : m/z 247 實例10 · 3-(吡啶-3-基）-6-(三氟曱氧基）_9H_p_咔啉 152272.doc •66· 201130833 cf3o
可如下製備3-(吡啶-3-基）-6-(三氟曱氧基卜9Η-β-咔啉： 步驟1 :
5-氣-4-(三曱基錫烷基）·2,3，_聯吡啶 將15 ml二異丙胺與4〇 mi四氫呋喃之混合物冷卻至_ 74 C ’隨後在20分鐘内添加64 ml 1·6 N於己院中之正丁基 鋰，將溫度保持在低於-7〇t。向反應混合物中添加16 2 g 根據 reference Journal 〇f the Chemical Society, Perkin Transactions I，2002，]6，i847-1849所製備之 2-(3'-咣咬 基）-5-氣吼啶在l7〇 mi四氫呋喃中之溶液，溫度仍保持在 低於-70 C。在-74°C下授拌混合物1小時30分鐘，接著逐漸 添加19.47 g溶解於1〇〇 mi四氫呋喃中的氯化三甲基錫，使 溫度保持在低於-70°C。在低於-72t：之溫度下再次授拌反 應混合物1小時，接著添加1 〇 〇 m 1水。當混合物已回到室 温時，將其傾入300 ml水及1〇〇 mi碳酸氫鉀飽和水溶液 中’隨後以2M00 ml乙酸乙酯萃取。在減壓下將所合併有 機相濃縮至乾燥’接著將殘餘物在VARIAN SCX濾筒上， 152272.doc -67- 201130833 以純甲醇接著2N氨性甲醇溶離，隨後藉由矽膠層析法，以 庚烷：乙酸乙酯混合物！ 00/0至50/50溶離來純化，得到 19·22 g呈米色粉末狀之5_氣_4_(三曱基錫烷基聯吡 0定。 UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min)=4.29 ; [M+H] + : m/z 355 ； 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 0.45 (s, 9 H) 7.52 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=l.〇 Hz, 1 H) 8.40 (dt, J=7.9，2.1 Hz，1 H) 8.63 (s，1 H)，8.64-8.66 (m，1 H) 9.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 步驟2 :
將188 mg 2-溴-4-三氟甲氧基苯胺、026 g 5-氯-4-(三曱 基錫炫基）-2,3’-聯°比°定（步驟1)、29.5 mg Cul及59.5 mg肆 三笨基膦纪於2 ml二噁烧中之混合物在12yc下，在微波 輻射下加熱1小時。 反應混合物已冷卻之後’添加50 ml NaHC03飽和水溶液 與5 ml水之混合物。在以2X50 ml乙酸乙酯萃取，經MgS〇4 乾燥及過濾之後，藉由矽膠層析法，使用1/2比率之正庚 烷/乙酸乙醋混合物接著純乙酸乙酯作為溶離劑純化乾燥 萃取物，在蒸發之後得到131 mg 4-三氟曱氧基_2-{4-[5-氣-2-(3-η比咬基）]°比咬基}苯胺，其具有以下特徵： 152272.doc -68- 201130833 LC/MS(方法 A)
Tr (min)=3.86 [M+H] + : m/z 366 (1C1) 步驟3 :
H
Fy° 以130 mg 4-三氟甲氧基_2-{4-[5-氣-2-(3-吡啶基）]吡咬 基}苯胺（步驟2)、16.2 mg參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)、153 mg 2-二環己基膦基-2’-(n，n-二曱基胺基）聯苯、55.8 mg第 三丁醇鉀及2 ml二噁烷裝填5 ml微波管。在130。(：下微波加 熱1小時之後’以50 ml 10% NaHC03及10 ml水水解反應混 合物，接著以EtOAc(2x50 ml)萃取。將所合併有機相經 NazSCU乾燥，過濾且濃縮，獲得丨95 mg粗產物，藉由層 析（30 g Si02，溶離劑：純EtOAc，接著EtOAc/MeOH混合 物，95/5)純化。 獲得67 mg 3-(吡啶-3-基）-6-(三氟甲氧基）-9Η-β_咔啉。 LC/MS(方法 Β)
Tr (min)=3.01 ; [M+H] + : m/z 330 ； [M-H]-： m/z 328 實例11 : 3·(吡啶-3-基）-6-(三氟曱基）-9ϋ-Ρ-咔啉 152272.doc •69· 201130833
步驟1 :
以2 ml二噁烷中之215 mg 4-胺基-3-碘三氟甲笨、265 mg 5-氯_4-(三曱基錫烷基）-2,3'-聯吡啶（實例10之步驟丨）、 61 mg肆三苯基膦把及3〇 mg蛾化銅（I)裝填5 ml微波管。在 125°C下微波加熱1小時之後’將反應混合物冷卻至常溫， 接著以50 ml 10°/。NaHC〇3水溶液與5 ml水之混合物水解， 且以EtOAc(2x50 ml)萃取。將所合併有機相經Na2S04乾 燥，過濾且濃縮’獲得388 mg粗產物。藉由層析（3〇 g Si02，溶離劑：正庚烷/EtOAc 1/2 ’接著純Et〇Ac)純化後 者’獲得183 mg 4-三氟曱基-2-{4-[5-氯-2-(3-吡啶基）]吡啶 基}苯胺。 LC/MS(方法 A)
Tr (min)=3.83 ； [M+H] + ： m/z 350 (1C1) 步驟2 : I52272.doc ·70· 201130833
以ml二嘴坑干的180 mg步驟i之產物、Μ 參（二亞 节基丙⑹二把（0)、22mg2-二環己基膦基·2、(ν，ν_二甲基 胺基）聯苯、81 mg第三丁醇鉀裝填5如微波管。在13〇(3(：下 微波加熱1小時之後，將反應混合物冷卻至常溫，以6〇 ml 10% NaHC〇3水溶液與10 mi水之混合物水解，接著以 EtOAc(2x50 ml)萃取。將所合併有機相經Na2S〇4乾燥，過 濾且濃縮，獲得195 mg粗產物，藉由層析（3〇 g Si02，溶 離劑：純EtOAc ’接著95% EtOAc與5% MeOH之混合物）純 化。以此方式分離出91 mg 3-(吡啶-3-基）-6-(三氟甲基）-9H-p-咔啉。 LC/MS(方法 B)
Tr (min)=2.96 ； [M+H] + : m/z 314 ； [M-H]-: m/z 312 實例12 : 6-氟-3-(吡啶-3_基）-9Η-β-咔啉
步驟1 : 152272.doc •71 · 201130833
以2 ml二曱基曱醯胺中的1〇〇 mg 5-氣-4-三曱基錫烷基_ [2.3’]聯吨啶（實例1〇之步驟丨）、67 mg 2_碘_4_氟苯胺、2〇 mg —氣化雙（二苯基膦）纪（η)、η mg峨化銅（I)及86 mg氟 化铯裝填5 ml微波小瓶。將其置於真空下3次，隨後整個 置於氬氣下3次’且在1〇〇。(：下輻射反應混合物i h。 在冷卻至常溫之後，整個傾入水（5〇 ml)與乙酸乙酯（50 ml)之混合物中，接著傾析水相且以乙酸乙酯（2x2〇 ml)再 次萃取。以鹽水（20 ml)洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥且濃 縮，獲得84 mg粗產物，藉由在1〇 g 30-60 μιη矽石之濾筒 上層析，以乙酸乙酯作為溶離劑來純化。由此得到54 mg 呈乳膏固體狀之4-氟-2-{4-[5-氣-2-(3-吡啶基）]吡啶基}苯 胺0 LC/MS(方法 A): Tr (min)=0.93 [M+H] + : m/z 299 步驟2 :
以15 ml DMSO中之494 mg來自步驟1之化合物、94 mg 碘化銅（I)、683 mg碳酸鉀裝填20 ml微波小瓶。 整個在170°C下輻射5小時30分鐘，接著將反應混合物冷 152272.doc -72· 201130833 卻至常溫，傾入10〇/。氨水溶液（50 ml)與乙酸乙酯（5〇 m丨）之 混合物中。水相以乙酸乙酯萃取。將所合併有機相以鹽水 (20 ml)洗滌’經硫酸鎂乾燥且濃縮，獲得562 mg.產物。 將此粗產物在50 g 30-60 μιη石夕石之;慮筒上，以二氣甲烧接
著二氯曱烷/MeOH混合物95/5 ’接著二氯甲烷9〇-MeOH 1 〇，氨1混合物溶離來純化。由此得到325 mg呈米色晶體 狀之6-氟-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉。 LC/MS(方法 Α)
Tr (min) = 0.52 ； [M+H] + : m/z 264 ; [M-H]-: m/z 262 實例13 : 6-甲氧基-3-(1-甲基唾-4-基）-9Η-β-味琳
Μ 步驟1 : 2,5-二氣-4-三甲基錫烷基吡啶
在-78°C下，在氬氣氛圍下攪拌10.45 ml(74.32 mmol)二 異丙胺於1000 ml四氫呋喃中之溶液。緩慢添加28·6叫 (74·32 mmol)丁基鐘（2·5 Μ)於己烷中之溶液，將溫度保持 152272.doc •73· 201130833 在低於-70°C。在-78°C下攪拌30分鐘之後，在25分鐘内添 加10 g(67.5 7 mmol)2,5-:氯。比啶於200 ml四氫呋喊中之溶 液。在-78°C下授拌1小時30分鐘後，逐滴添加17.5 g(87.84 mmol)氣化三甲基錫及100 ml四氫呋喃。在室溫下授拌反 應混合物14小時，接著用400 ml氣化銨飽和水溶液及35〇 ml水使其水解。以3 X500 ml乙酸乙酯萃取懸浮液。將有機 溶液傾析，經硫酸鎂乾燥，隨後濃縮至乾燥，得到27 g流 動性油（mobile oil)，藉由在矽石（200 g)上，溶離劑：環己 烷/乙酸乙酯，體積比97.5/2.5進行層析而純化。獲得12.46 g呈白色粉末狀之所要產物。 步驟2 :
在氬氣下以3 ml二噁烷中的202 mg 2_溴-4-曱氧基苯 胺、38 mg碘化亞銅及373 mg錫烷化衍生物[2,5-二氣-4-(三 甲基錫烧基）β比咬](實例10之步驟1)裝填5 ml Biotage小 瓶’接著添加116 mg肆三苯基鱗把及1 ml二"惡烧。密封該 管且在140。(：下整個藉由微波輻射加熱1小時。反應混合物 冷卻至常溫，傾入20 ml水中且以2x20 ml EtOAc萃取。將 所合併有機相以2x30 ml水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾， 隨後濃縮。由此得到689 mg棕色油狀物。 在 Biotage SNAP KP-SIL矽石濾筒（50 g 40-63 μπι矽石） \/上’以正庚烷/EtOAc 9/1梯度（8個柱體積），接著正庚院/ 152272.doc • 74· 201130833 \//^EtOAC梯度9/1至7/3(8個柱體積），接著正庚烧/Et〇Ac 7/3 進行純化’得到47 mg呈黃色固體狀之預期化合物。 LC/MS(方法 A)
Tr (min)=l. 19 ； [M+H] + : m/z 269 步驟3 : « Cl
以2.5 ml DMSO中的106 mg步驟2之笨胺、76 mg碳酸鉀 及72 mg乙醯基丙酮酸銅（II)裝填5 ml Bi〇tage小瓶且將所 獲藍色懸浮液在140°C下經受微波輻射2小時。 將反應混合物冷卻至常溫，傾入2〇 ml氣化銨飽和水溶 液及20 ml EtOAc*。接著在矽藻土上過濾混合物。傾析 之後，以2x20 ml EtOAc萃取水相。將所合併有機相經硫 酸鎂乾燥’過濾，隨後濃縮.由此得到丨56 mg棕色油狀 物。在 Merck EVF D31 矽石濾筒（5 g Si60，15-40 μιη)上， 使用CHsCh作為溶離劑（1〇個柱體積），接著cH2ci2/Me〇H 梯度100/0至95/5(5個柱體積），以15 mL/min之流率進行純 化，得到53 mg呈棕色固體狀之預期產物。 LC/MS(方法 A) [M+H] + : m/z 233 152272.doc -75- 201130833 步驟4 :
在蟲α氣下以3.8 ml二°惡院中的215 mg來自步驟3之氣叶 啉、325 mg 1-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1Η-吡唑及515 mg碳酸铯裝填5 ml Biotage小瓶，接著 添加181 mg肆三苯基膦鈀及0.7 ml水》密封該管且在130°C 下’在微波輻射下加熱1小時。一旦反應混合物已冷卻至 常溫，則添加90 mg肆三苯基膦鈀且將其在140°C下，在微 波輻射下再次加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至常溫， 接著傾入30 ml水中且以3x30 ml EtOAc萃取。將有機溶液 經硫酸鎂乾燥，過濾，隨後濃縮。由此得到520 mg鐵銹色 油狀物。在Merck EVF D22 濾筒（25 g Si60，15-40 μπι) 上，使用CH2C12作為溶離劑（5個柱體積），接著 CH2Cl2/MeOH梯度100/0至90/10進行純化，得到10 mg呈黃 橙色固體狀之6-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-9Η-β-咔 琳。 LC/MS(方法 B)
Tr (min)=2.56 ； [M+H] + : m/z 279 ； [M-H]-: m/z 277 實例I4 : 6-(二氟甲氧基）-3-(吡啶-3-基）-9H-P-咔啉： 152272.doc -76- 201130833
以4 ml DMF中的238 mg 2-溴-4-二氟甲氧基苯胺、371 mg 5-氯-4-三曱基錫烷基_[2,3’]聯吡啶基衍生物（實例丨❹之 步驟1)、38 mg碘化銅（I)及152 mg氟化鉋裝填5 ml Bi〇tage 小瓶。將其在氬氣下均質化，接著添加氣化雙（三 苯基膦）鈀（II)。接著使懸浮液在100t下經受微波輻射i 5 小時。將反應混合物冷卻至常溫，隨後傾入15 m丨水中且 以2 X20 ml EtOAc萃取。將所合併有機相經硫酸镁乾燥， 過濾，隨後濃縮，得到740 mg棕色油狀物，在Bi〇tage SNAP KP-SIL矽石濾筒（5〇 g矽石，40_63 μιη)，使用正庚 烷/EtOAc 8/2作為溶離劑（4個柱體積），接著正庚烷/Et〇Ac 梯度8C至5/5(6個柱體積），接著正庚烷/Et〇Ac 5/5至2/8， 以40 mL/min之流率進行純化，得到128 呈灰色固體狀 之預期產物。 LC/MS(方法 A) Tr (min)=1.12 J52272.doc ·77· 201130833 [M+H] + : m/z 348 步驟2 :
以2 ml DMSO中的70 mg步驟1之產物、56 mg碳酸鉀及 53 mg乙醯基丙酮酸銅（II)裝填5 ml Biotage小瓶，隨後將 所獲淡藍色懸浮液在140°C下經受微波輻射2小時》接著將 反應混合物冷卻至常溫’以25 ml EtOAc稀釋且傾入20 ml 氯化銨飽和水溶液中。在矽藻土上過濾混合物。傾析之 後，以25 ml EtOAc萃取水相。將所合併有機相以2x25 ml 水洗滌，經硫酸鎂乾燥’過濾，隨後濃縮。在Biotage SNAP KP-SIL矽石濾筒（10 g矽石，40-63 μηι)上，使用 CH/〗2作為溶離劑（5個柱體積），接著cH2Cl2/MeOH梯度 100/0至95/5(5個柱體積），CH2Cl2/MeOH梯度，95/5(5個柱 體積），接著CH2Cl2/MeOH梯度，95/5至90/10(5個柱體 積），以1 5 ml/min之流率進行純化，得到35 mg呈灰白色固 體狀之6-(二氟甲氧基）-3-(吡啶-3-基）-9Η_β-咔啉》 LC/MS(方法 A)
Tr (min)=0.66 ； [M+H] + : m/z 312 ; [M-H]·: m/z 310 實例15 : 6-(二氟曱氧基）-3-(1-甲基_iH-吡唑-4-基）-9Η_β- 152272.doc -78- 201130833 味琳：
步驟1 :
ochf2
N
Cl 以4 ml二噁烷中的238 mg 2_漠_4_二敦甲氧基苯胺、373 mg 2,5-二氣-4-三曱基錫烷基吡啶（實例1〇之步驟”及“ mg 蛾化銅（I)裝填5 ml Biotage小瓶。將其在氬氣下均質化， 接著添加16 mg肆三苯基膦鈀。懸浮液接著在14〇。〇下經受 微波輻射3小時。-旦冷卻至常溫，則將反應混合物傾入 15 ml水中且以2x20 ml Et0Ac萃取。將所合併有機相經硫 酸鎂乾燥，過濾，隨後濃縮，得到584 〇^鐵銹色油狀物。 在 Biotage SNAP KP-SIL 矽石濾筒（100 g 矽石，4〇_63 μηι) 上’使用正庚院/EtOAc混合物9/1作為溶離劑（5個柱體 積），接著正庚烷/EtOAc梯度9/1至8/2(4個柱體積），接著 正庚烧/EtOAc 8/2 ’以40 mL/min之流率進行純化，得到5〇 mg呈黃色固體狀之預期結構，將其按原樣用於下一步驟 中。 152272.doc -79- 201130833 LC/MS(方法 A)
Tr (min)=l .38 ； [M+H] + : m/z 305 步驟2 :
以2.2 ml DMSO中的136 mg步驟1之苯胺、62 mg碳酸鉀 及58 mg乙醯基丙酮酸銅（π)裝填5 ml Biotage小瓶且將由 此所獲藍色懸浮液在140°C下經受微波輻射2小時。 將反應混合物冷卻至常溫，傾入20 ml氣化銨飽和水溶 液及20 ml EtOAc中❶在矽藻土上過濾混合物。傾析之 後，以20 ml EtOAc萃取水相。將所合併有機相以2x3〇 ml 水洗務’經硫酸鎂乾燥’過濾’隨後濃縮。由此得到72 mg赭黃色固體。在Merck矽石濾筒（5 g SI60，15-40 μπι) 上’使用CHsCh作為溶離劑（5個柱體積），接著 CH2Cl2/MeOH 梯度 100/0 至 95/5(10 個柱體積），以 18 mL/min之流率進行純化，得到3 1 mg呈米色固體狀之預期 產物。 LC/MS(方法 A)
Tr (min) = 1.31 ； [M+H] + : m/z 269 (1 Cl) 152272.doc -80 - 201130833
步驟3 : F
mg 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-1Η-吡 唑及96 mg碳酸鉋裝填2 ml Bi〇tage小瓶，接著添加34 mg 肆三苯基膦鈀及0·16 m丨水，密封該管且在130eC下，在微 波輻射下加熱1小時。添加30 mg_酸鹽、1 7 mg肆三苯基 膦鈀及0.1 ml二噁烷，接著在130°C下，在微波輻射下再次 加熱1小時。將反應混合物傾入1 5 ml水中且以3 Μ 5 ml EtO Ac萃取。將所合併有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，隨後 濃縮。由此得到45 mg赭鐵銹色油狀物，將其在Biotage SNAP KP-SIL矽石濾筒（2.5 g 矽石，40-63 μπι)上，以 CH2C12作為溶離劑（5個柱體積），接著CH2Cl2/MeOH梯度， 100/0 至 95/5(10 個柱體積），接著 CH2Cl2/MeOH，95/5，以8 mL/min之流率來純化。由此得到1 8 mg呈褚黃色固體狀之 6-(二氟甲氧基）-3-(1-甲基-lH-nb唑-4-基）-9Η-β-咔啉。 LC/MS(方法 Α)
Tr (min)=0.57 ； [M+H] + : m/z 315 ； [M-H]-: m/z 313 實例 16 : N，N-二乙基-2-{4-丨3·(1_ 曱基-1H·吡唑 _4-基）_9H· P-咔淋-6-基]-ΙΗ-nt峻-1-基}己胺： 152272.doc -81 · 201130833
步驟1 :
Cl 以一氣0比咬（3.23 g，21.8 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧侧咮_2_基）_iH-n比。坐（5 g，24 mmol)、碳酸 絶（14.17 g，43.6 mmol)加上 DME(60 ml)及水（6 ml)裝填密 封瓶°將肆二苯基膦纪（126 mg，0· 11 mmol)添加至此混合 物中。反應混合物在100°C下加熱隔夜。反應混合物用乙 酉文乙(50 mi)稀釋。接著添加氯化銨飽和水溶液（5〇爪丨）。 接著分離水相且以乙酸乙酯（2〇 ml)萃取兩次。接著將有機 相合併且經硫酸鎂乾燥，隨後蒸發溶劑，得到5 g殘餘 物，藉由層析以純乙酸乙酯溶離來純化，得到3·6 g所要產 物。 LC-MS(方法 E)
Tr (min)=2.49 152272.doc •82. 201130833 [M+H] + : m/z=194 步驟2
新近製備一異丙胺基裡溶液：將nBuLi(4.2 ml，6.7 mmol)之溶液逐滴添加至二異丙胺（ο.% mi，6·7 mm〇l)之 THF(10 ml)溶液中，冷卻至-4〇°C。在-40t：下攪拌溶液30 分鐘。 在另一燒瓶中，將來自步驟1之產物（1 g, 518 mm〇1)於 THF(20 ml)中稀釋。隨後在氮氣下添加氣化三甲基矽烷基 (5.18 ml，5.18 mmol)之THF溶液。反應混合物冷卻至 -70 C。在此溫度下，添加先前製備的二異丙胺基經溶 液。在-70°C下攪拌混合物30至45分鐘。在-7(TC下45分鐘 之後’仍在-701下又添加1.3當量之二異丙胺基鋰。在 -70 C下攪拌反應混合物3〇分鐘，隨後添加氣化三甲基錫 烧於THF中之1 Μ溶液（6.7 ml’ 6.7 mmol)。隨後在-70 °C下 撹拌反應混合物3 0分鐘。藉由添加水處理反應混合物，接 著使其回到室溫。隨後以EtOAc萃取混合物。有機相經硫 酸鎂乾燥，且最終產物藉由急驟層析，使用庚烷/Et〇Ac 95/5作為溶離劑歷時2〇分鐘，接著變為庚烷/Et〇Ac 80/20 歷時10分鐘，接著庚烷/Et0Ac 8〇/2〇歷時3〇分鐘來純化， 得到65 0 mg所要產物。 152272.doc -83- 201130833 LC-MS(方法 E)
Tr (min)=6.24 [M+2H] + : m/z=430 步驟3
將來自步驟2之產物（200 mg，0.47 mmol)、4_溴-2-蛾苯 胺（139 mg，0.47 mmol)、肆三苯基膦鈀（27 mg，0.023 mmol)、I 化铯（143 mg，0.94 mmol)、峨化亞銅（18 mg， 0.094 mmol)及DMF(5 ml)在密封管中混合。整個在微波爐 中在120°C下加熱1小時。在矽藻土上過濾反應混合物，隨 後蒸發溶劑。藉由急驟層析，使用EtOAc 100%歷時20分 鐘’接著EtOAc/iPrOH/NH4OH，95/5/1歷時20分鐘直接純 化所獲殘餘物，得到1 70 mg所要產物。 LC-MS(方法 E)
Tr (min)=3.30 [M+H] + ： m/z=365 步驟4
152272.doc -84 - 201130833 將來自步驟3之產物（13 8 mg，0.3 8 mmol)置於密封管 中’接著添加碳酸卸（158 mg，1 · 10 mmol)、蛾化亞銅（1 5 mg，0.08 mmol)及 DMSO(5 ml)。在 170°C 下，於微波爐中 加熱反應混合物兩小時。在矽藻土上過濾反應混合物且藉 由急驟層析，使用100% DCM歷時10分鐘，接著 DCM/MeOH/NH4〇H-85/15/l歷時30分鐘直接純化濾液，得 到63 mg所要產物。 LC-MS(方法 E)
Tr (min)=2.44 [M+H] + : m/z=327 步驟5
在接近25C之溫度下’在氬氣下將ι·2 mi DMF中之4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2 - 一 氧删味-2-基）-1^{-。比〇坐（200 mg)及 隨後在氣體析出結束時溶解於1.5 ml DMF中之2-漠-N，N-二 乙基乙胺氫溴酸鹽（269 mg)添加至存於0 5 DMF中之1〇9 m g風化納（5 0 %油洛液）中。反應混合物在接近2 5 之溫度 下攪拌1小時’隨後以5 ml水處理且以5xl〇 ml乙酸乙醋萃 取。將所合併有機相以水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過遽且濃 縮’付到235 mg呈無色/由狀之所要產物，將粗產物用於下 一步中。 步驟6 152272.doc •85- 201130833
N
將來自步驟4之產物（63 mg，0.19 mmol)、步驟5中製備 的@明酸酯（57 mg，0.19 mmol)、肆三苯基膦鈀（11 mg， 0.009 mmol)、碳酸絶（126 mg，0.39 mmol)、DME(5 ml)， 接著水（0.5 ml)置於密封管中。將反應混合物在微波爐中 在100°C下加熱兩小時。添加更多麵酸酯（45 mg，0.15 mmol)且在100°C下再加熱反應混合物1小時。將反應混合 物在矽藻土上過濾，在乙酸乙酯與曱醇之混合物中稀釋， 接著以水洗滌。接著經硫酸鎂乾燥有機相且蒸發溶劑。 藉由急驟層析，使用DCM/MeOH/NH4OH，95/5/1歷時10 分鐘，接著〇〇]^/1^〇1^?^4(^，90/10/1歷時20分鐘純化 最終產物。 獲得17 mg最終產物。 LC-MS(方法 E)
Tr (min)=l .79 [M+H] + : m/z=414 實例17 : 3-(1-甲基-1H-0比唾-4-基）-6-(4-[3-(旅咬基）丙 氧基]苯基}-9H-P-咔啉 152272.doc -86 - 201130833 Ο
將來自實例16之步驟4之產物（34 mg，0.10 mmol)、市售 麵酸頻哪醇醋（3 8 mg，0.11 mmol)、肆三苯基膦|巴（12 mg，0.001 mmol)、碳酸鉋（65 mg，0·20 mmol)、DME(5 ml) ’接著水（0.5 ml)置於密封管中。反應混合物在微波爐 中在100°C下加熱1時。添加催化劑（12 mg，0.001 mmol)且 在100°C下再加熱反應混合物1小時。將反應混合物在石夕藻 土上過濾，在乙酸乙酯與甲醇之混合物中稀釋，接著以水 洗滌。接著經硫酸鎂乾燥有機相且蒸發溶劑。藉由急驟層 析，使用DCM/iPrOH/NH4OH，90/10/1歷時10分鐘，接著 DCM/iPrOH/NH4OH，80/20/1歷時20分鐘純化最終產物， 獲得10 mg最終產物。 LC-MS(方法 E):
Tr (min)=2.13 [M+H] + : m/z=466 實例 18 : N，N-二乙基-2-{4-[3-(吡啶-3-基）-9H-p-咔啉-6-基]-1Η-"比唑-l-基}乙胺 步驟1 152272.doc 87· 201130833
將來自實例10之步驟1之產物（1.00，2.84 mmol)、4-溴-2-碘-苯胺（846 mg，2.84 mmol)、肆三苯基膦鈀（丨64 mg， 0.14 mmol)、氟化絶（860 mg，5.66 mmol)、峨化亞銅（1〇8 mg，0.57 mmol)接著DMF(20 ml)在5個密封管中混合。整 個在微波爐中在12〇°C下加熱1小時。在矽藻土上過濾反應 混合物，隨後蒸發溶劑。藉由急驟層析，使用EtOAc 100%歷時 20分鐘，接著 EtOAc/iPrOH/NH4OH，95/5/1 歷時 20分鐘直接純化所獲殘餘物，得到1.6 g所要產物。 LC-MS(方法 E):
Tr (min)=3.07 [M+2H] + : m/z=362 步驟2
將來自步驟1之產物（1·70 g，4.75 mmol)置於密封管中， 接著添加碳酸舒（1.97 g，14.25 mmol)、峨化亞銅（181 mg，0.95 mmol)及DMSO(20 ml) » 接著在 17〇°C 下，於微波 爐中加熱反應混合物兩小時。在^夕藻土上過遽反應混合物 且藉由急驟層析，使用100%乙酸乙酯歷時10分鐘，接著 152272.doc -88- 201130833
EtOAc/iPrOH，95/5歷時30分鐘直接純化濾液’獲得540 mg所要產物。 LC-MS(方法 E)
Tr (min)=2.64 [M+H] + : m/z=324 步驟3
將來自步驟2之產物（100 mg，0.3 1 mmol)、實例16之步 驟5中製備的自明酸酯（91 mg，0.3 1 mmol)、肆三笨基膦纪 (18 mg，0.015 mmol)、碳酸鉋（200 mg，0.61 mmol)、 DME(5 ml)，接著水（0·5 ml)置於密封管中。反應混合物在 微波爐中在100°C下加熱兩小時。添加更多g明酸酯（45 mg ’0· 1 5 mmol)且在100°C下再加熱反應混合物1小時。反 應混合物在矽藻土上過濾’在乙酸乙酯與甲醇之混合物中 稀釋’接著以水洗滌。接著有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發溶 劑。藉由急驟層析’使用EtOAdiPrOH/NH4OH，95/5/1歷 時 10分鐘，接著EtOAcAPrOH/NH4OH，90/10/1 歷時 20分 鐘’接著EtOAcAPrOH/NH4OH，70/30/1歷時20分鐘純化最 152272.doc •89- 201130833 終產物。 由於產物仍在石夕膠上’所以將溶劑更換為DCM/
MeOH/NH4〇H，90/10/1，獲得 53 mg最終產物。 LC-MS(方法 E):
Tr (min) = l .83 [M+H] + : m/z=411 實例19 : 6-{4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基】苯基卜3_(吡啶_3基）_ 9H-P-咔啉
將來自貫例18之步驟2之產物（1 〇〇 mg，0.3 1 mmol)、市 售δ朋酸頻哪醇酯（106 mg ’ 0.31 mm〇i)、肆三苯基膦把（18 mg ’ 0.015 mmol)、碳酸鉋（200 mg，0.61 mmol)、DME(5 ml) ’接著水（0.5 ml)置於密封管中。將反應混合物在微波 爐中在i00°c下加熱1時。添加催化劑（18 mg，0.015 mm〇i) 且在100°C下再加熱反應混合物1小時。反應混合物在矽藻 土上過濾’在乙酸乙酯與曱醇之混合物中稀釋，接著以水 洗滌。接著經硫酸鎂乾燥有機相且蒸發溶劑。 藉由急驟層析’使用DCM/iPrOH/NH4〇H，90/10/1歷時 1〇分鐘，接著DCM/iPrOH/NH4OH，50/50/1 歷時 20分鐘純 152272.doc -90- 201130833 化最終產物，獲得20 mg最終產物。 LC-MS(方法 E):
Tr (min)=2.17 [M+H] + : m/z=463 如上所定義之醫藥組合物可 切j以根據本發明之任一式（I)產 物來製備：該等醫藥組合物形成本發明之一部分。 活體外生物化學測試程序 本發明化合物之藥理學特性可藉由多種藥理學檢定來確 認。使用本發明之化合物執行以下藥理學檢定實例。 實例1 TR-FRET 檢定 為了測定對Pim激酶之活性的抑制，根據常規使用之活 體外TR-FRET檢定（「時差式螢光共振能量轉移」）測試本 發明之化合物。TR-FRET檢定係以偵測Bad蛋白質中特定 殘基Seri 12之磷酸化為基礎，Bad蛋白質經發現為細胞中 Pim激酶之天然受質。將以下試劑用於檢定中：
Pim激酶-具有His6標記之全長人類重組卩丨…〗、pim_24
Pim-3蛋白（根據 J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193製備）；
Bad-具有His6標s己之全長人類重組Bad蛋白（根據j. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193 製備）； a-His6-APC-小鼠單株抗體與別藻藍蛋白 (allophycocyanine)SureLightTMi 結合物，針對 His6 標記 (Perkin-Elmer,第 AD0059H 號，Waltham, Massachusetts, United States)； •91 · 152272.doc 201130833 a-P~Bad-Eu-針對磷酸化Bad(Serll2)(7Ell)的小鼠單株 抗體（Cell Signaling Technology #9296B, Danvers, Massachusetts, United States)，該磷酸化 Bad 需要時由 Perkin-Elmer標記試劑LANCE™ Eu-W1024。 檢定以PerkinElmer之LANCE™技術為基礎：標記Eu之 抗體結合至磷酸化Serll2且藉由與結合至Bad之His6標 記、針對標記His6之APC的抗體相互作用來產生TR-FRET 信號。藉助於SpectraMax M5盤式讀取器（分子裝置）以下列 設定來4貞測TR-FRET信號：λ激發=340 nm，λ發射1=615 nm，λ發射2= 665 nm。665 nm之螢光信號與615 nm之螢光信號之比率可 用作IC5〇之信號讀數（基於4-參數邏輯模型計算）。檢定係 以384孔型式使用；藉助於Beckman 3000液體處理工作台 (liquid handling workstation)處理液體。測試化合物係以 10個濃度點一式兩份測試；化合物之最高濃度通常等於30 μΜ。ATP濃度等於40 μΜ。 生物化學結果 根據以下分類表示生物化學結果： Α類：IC5〇低於 1000 ηΜ(或 1 μΜ) Β類：IC50在1 μΜ與5 μΜ之間 C類：IC5〇大於5 μΜ 實例編號 IC5G Piml
實例1 A
實例2 B
實例3 B 152272.doc -92- 201130833
實例4 B 實例5 B 實例6 B 實例7 C 實例8 C 實例9 C 實例10 C 實例11 C 實例12 C 實例13 B 實例14 B 實例15 B 實例16 A 實例17 A 實例18 A 實例19 A 152272.doc -93-

Claims (27)

  1. 201130833 七、申請專利範圍： 1· 一種以下通式（I)之產物，
    Η' Η (I) 其中 Ζ3表示由5或6個環成員構成且由屬於ζ3之C或Ν結合至咔 琳單元之雜芳基’其中環成員具有1至4個選自N、S或Ο 之雜原子，Ζ3視情況經單取代或多取代； z6係選自·· 1. Η ； 2. 鹵素 3. -ΟΗ 4. 烷氧基， 其中烷基部分視情況經單取代、二取代 或三取代 > 5. 直鏈或分支鏈-Υ-烷基（Y=S、SO、s〇2)，視情況經 單取代、. 二取代或三取代； 6. -X-芳基（x=o、s、SO、so2)，視情況經單取代、 二取代或三取代； -X-雜芳基（X=〇、S、S0、s〇2，具有5或6個環成 員之雜芳基由C或N結合至X，其中環成員具有1至 4個選自N、S或0之雜原子），視情況經單取代、二 152272.doc 201130833 取代或三取代；
  2. 8. -NH2 ； 9. 直鍵、分支鏈或環狀_NH(烷基）、_N(烷基）2，其中 烷基部分視情況經單取代、二取代或三取代；
  3. 10. -NH(芳基）’其中芳基部分視情況經單取代、二取 代或三取代；
  4. 11. -NH(雜芳基），其中雜芳基部分（具有5或6個環成 員之雜芳基由C或N結合至氮原子，其中環成員具 有1至4個選自n、S或〇之雜原子）視情況經單取 代、二取代或三取代； 12. -N(烷基）（芳基），其中烷基（直鏈、分支鏈或環狀） 及芳基部分視情況經單取代、二取代或三取代； 13. -N(烷基）（雜芳基），其中烷基（直鏈、分支鏈或環 狀）及雜芳基部分（具有5或6個環成員之雜芳基由c 或N結合至氮原子，其中環成員具有丨至4個選自 N、S或Ο之雜原子）視情況經單取代、二取代或三 取代； 14. -C(0)0H 15·直鍵、釦支鏈或環狀{(〇)〇烷基，視情況經單取 代、二取代或三取代； 16. -C(0)0芳基，視情況經單取代、二取代或三取 代； 17. -C(0)0雜芳基（具有5或6個環成員之雜芳基由c原 子結合至氧’其中環成員具有1至4個選自N、§或 152272.doc -2- 201130833 〇之雜原子），視情況經單取代、二取代或三取 代；
  5. 18. -CONH2
  6. 19. -CO-雜環烷基’經單取代、二取代或三取代 20. 直鏈、分支鏈或環狀-CONH(烷基）、c〇N(境 基）2，其中烧基部分視情況經單取代、二取代戈_ 取代；
  7. 21. -CON(烷基）（芳基），烷基為直鏈、分支鏈或举 狀，其中烷基及芳基部分視情況經單取代、二取 代或三取代； 22 _ -CON(烧基）（雜芳基）’烷基為直鏈、分支鏈或環 狀且雜芳基具有5或6個環成員且由c或N結合至 氮，其中環成員具有1至4個選自N、S或Ο之雜原 子’其中统基及雜芳基部分視情況經單取代、二 取代或三取代； 23. 直鏈、分支鏈或環狀-Ci_Ci()烷基，視情況包含雜 原子且視情況經單取代、二取代或三取代； 24. 芳基，視情況經單取代、二取代或三取代 25. 由屬於Ζό之C或N結合至咔啉單元的雜芳基（5或6個 環成員’其中具有1至4個選自N、s或0之雜原 子）’ Z6視情況經單取代或多取代； 26. 雜環烷基，視情況經單取代或多取代； 27. -(：2-(：6烯基，視情況經單取代或二取代；
  8. 28. -CrC6炔基，視情況經取代； 152272.doc 201130833 該等式（i)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體、對 映異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之產物與無機 酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 2.如請求項1所定義之通式⑴之產物，其中&之視情況選 用的取代基（亦即基團R2a、R2b、R2c、R2d或R2e)彼此 獨立地選自： 1. F ； 2. Cl ； 3. Br ; 4. I ； 5. 直鏈或分支鏈-CrC! 〇烷基’視情況經單取代或多 取代（R3a、R3b、R3c); 6. -CrC7%烧基’視情況經單取代或多取代（R3a、 R3b ' R3c)； 7. -OH ; 8. 直鏈或分支鏈-〇·烷基（Cl_CiQ)，視情況經單取代 或多取代（R3a、R3b、R3c); 9. 直鏈或分支鏈-Y-烷基（Y=S、s〇、S〇2)，視情況經 單取代、二取代或三取代（R3a、R%、R3c); 10. -Ο-環烷基（CyC：7) ’視情況經單取代或多取代 (R3a ' R3b ' R3c)； 11. -Ο-芳基’視情況經單取代或多取代（R3a' R3b、 R3c)； 12. 芳基，視情況經單取代或多取代（R3a、R3b、 152272.doc 201130833 R3c); 13.雜芳基（5或6個環成員且由c或N結合，其中環成員 具有1至4個選自N、S或0之雜原子），視情況經單 取代或多取代（R3a、R3b、R3c); 雜環烷基，視情況經單取代或多取代（R3a、R3b、 R3c)； 15. -N〇2 ;
  9. 16. -NH2 ；
  10. 17. -NH-(烧基（CVCw)或環烷基（C3_c7)或雜環烷基）， 每一基團視情況經單取代或多取代（R3a、R3b、 R3c)； 18. -N(烷基（CVCio)或環烷基（C3-C7))2，每一基團視情 況經單取代或多取代（R3a、R3b ' R3c);
  11. 19. -NH芳基或NH雜芳基，視情況經單取代或多取 代；
  12. 20. -NHC(O)，經取代（R3a、R3b、R3c); 21. -N(烷基（C丨-C丨。））C(0)，經取代（R3a、R3b、 R3c)；
  13. 22. -NHS(02)，經取代（R3a、R3b、R3c); 23. -N(烷基（C〗-Cl()))S(02)，經取代（R3a、R3b、 R3c)； 24. -C〇2，經取代（R3a、R3b、R3c); 25· -S，經取代（R3a、R3b、R3c); 26. -S(〇2)，經取代（R3a、R3b、R3c); 152272.doc -5- 201130833 27. -S(O)，經取代（R3a、R3b、R3c); 28. 側氧基（〇雙鍵）； 29· -C2_C6稀基，視情況經單取代或二取代（R3a、 R3b)； 30. -C2-C6炔基，視情況經取代（R3a); 該等基團R3a、R3b、R3c，或該等基團R2a、R2b、 R2c、R2d或R2e之取代基彼此獨立地選自： 1. F ； 2. C1 ； 3. Br ; 5. 直鏈或分支鏈-CVCn烷基，視情況經R4a、R4b、 R4c單取代或多取代； 6. -C3-C7環烧基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或 多取代； 7. -OH ； 8. 直鏈或分支鏈-〇-烷基（CVC^)，視情況經R4a、 R4b、R4c單取代或多取代； 9. 直鏈或分支鏈-Y-烷基（Y=S、SO、S02)，視情況經 R4a、R4b、R4c單取代、二取代或三取代； 10. -0-環烷基（C3-C7)，視情況經R4a、R4b、R4c單取 代或多取代； 11. -Ο-芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 152272.doc 201130833 芳基視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； ~ 雜芳基視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 14.雜環院基’視情況經心、RA、R4c單取代或多 取代； -N〇2 ;
  14. 16, -NH2 ;
  15. 17· -NH-(烧基（Cl_ClQ)或環烷*(C3_C7)或雜環烷基）， 每一基團視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； -N(烷基（(^-(：10)或環烷基（c3-C7))2，每一基團視情 況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代；
  16. 19· -NH芳基或NH雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c 單取代或多取代； 20_ -NHC(O)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 21. -N(烷基（C〗-C】〇))C(0)，經 R4a、R4b、R4c 取代；
  17. 22. -NHS(02)，經R4a、R4b、R4c取代； 23. -N(烷基（CkCh^SCO!)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 24. -C02，經R4a、R4b、R4c取代；
  18. 25. -CONH2 26. 直鏈、分支鏈或環狀-C0NH(烷基）、CON(烷 基）2，其中烷基部分視情況經R4a、R4b、R4c單取 代、二取代或三取代； 】52272.doc 201130833 27· -C(O)雜環烧基，視情況經R4a、R4b、R4c單取 代、二取代或三取代； 28· -S，經 R4a、R4b、R4c取代； 29. -S(02)，經R4a、R4b、R4c取代； 30. -S(O) ’ 經 R4a、R4b、R4c取代； 3 1.侧氧基（O雙鍵）；
  19. 32. -Cs-C：6烯基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多 取代； -CrCe炔基，視情況經R4a ' R4b、R4c單取代或多 取代； 該等基團队、R4b、R4C，或該等基團R3a、R3b及R3c 之取代基彼此獨立地選自： 1. F ； 2. C1 ； 3. Br ； 4. I ； 5. -CF3 ； -CHF2 6. 直鏈或分支鏈烷基； 7· _cvc7環烷基； 8. -OH ; 9. 直鏈或分支鏈-〇·烷基（CVC10); l〇.直鏈或分支鏈烷基（Y=S 、SO、so2); lh -ο-環烷基（c3-c7); 1 2. -Ο-芳基； J52272.doc 201130833 13. 芳基； 14. 雜芳基； 15. 雜環烷基； 16. -N〇2 ； 17. -NH2 ; 18_ -NH-(烷基（(：,-(：,〇)或環烷基（c3_C7)或雜環烷基）； 19. -N(烷基（C^-C,。）或環烷基（c3-C7))2 ;
  20. 20. -NH芳基或NH雜芳基；
  21. 21. -NHS(02)烷基； 22. -N(烧基（CM-C10))S(〇2)烷基； 23. -C02烷基；
  22. 24. -CONH2 25. 直鏈、分支鏈或環狀_C0NH(烷基）、c〇n(烷 基)2 ; 26. -C(O)雜環烷基； 27. -S-烷基； 28. -S(02)烷基； 29. -S(O)烷基； • 30.側氧基（〇雙鍵）； - 31·直鏈或分支鏈-C2-C6烯基； 32.直鏈或分支鏈_C2_C6炔基； 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體、對 映異構體及非對映異才真體、以及該等式⑴之產物與無機 酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 I52272.doc 201130833 3.如請求項1所疋義之通式（I)之產物，其中z6之視情況選 用的取代基（亦即基團R2a、R2b、R2c、R2d或R2e)彼此 獨立地選自： 1. F ； 2. Cl ； 3. Br ； 4. I ； 5. 直鏈或为支鏈-CrCw烷基，視情況經單取代或多 取代（R3a、R3b、R3C); 6. -Q-C7環烷基，視情況經單取代或多取代（R3a、 R3b、R3c); 7. -OH ； 8. 直鏈或刀支鍵_〇·烷基（Ci_Ciq)，視情況經單取代或 多取代（R3a、R3b、R3c); 9·直鍵或分支鍵_γ•燒基（Y=S、s〇、s〇2),視情況經 單取代、二取代或三取代（R3a、R3b、R3c); 】〇· -ο- %烷基(c3-c7)，才見情況經單取代或多取代 (R3a、R3b、R3c); 〇芳基視情况經單取代或多取代（R3a ' R3b、 R3c)； 12·芳基，視情況經單取代或多取代(R3a、㈣、 R3c)； 13·雜芳基（5或6個環成員且由C或N結合，其中環成員 具有1至4個選自N、s或〇之雜原子），視情況經單 152272.doc 201130833 取代或多取代（R3a、R3b、R3c); 14. 雜％烷基，視情況經單取代或多取代（R3a、R3b、 R3c); 15. -N〇2 ； 16. -NH2 ; 17· -NH-(垸基（cvc^)或環烷基（c3_c7)或雜環烷基）， 每一基團視情況經單取代或多取代（R3a、R3b、 R3c)； 18· -N(烧基（cvCm)或環烷基（c3-c7))2，每一基團視情 況經單取代或多取代（R3a、R3b、R3c); 19. -NH芳基或NH雜芳基，視情況經單取代或多取 代； 20. -NHC(O)，經取代（R3a、R3b、R3c); 21. -N(烷基（C丨-C1(>))C(0)，經取代（R3a、R3b、R3c); 22_ -NHS(02)，經取代（R3a、R3b、R3c); 23. _N(烷基（CkCwDSCOs)，經取代（R3a、R3b、 R3c)； 24. -C02，經取代（R3a、R3b、R3c); 25. -S，經取代（R3a、R3b、R3c); 26. -S(〇2)，經取代（R3a、R3b、R3c); 27. -S(〇)，經取代（R3a、R3b、R3c); 28. 側氧基（〇雙鍵）； 29. -C2-C6烯基，視情況經單取代或二取代（R3a、 R3b)； 152272.doc 201130833 3〇.-C2-C6炔基，視情況經取代（R3a); 該等基團R3a、R3b、R3c，或該等基團R2a、R2b、 R2c、R2d或R2e之取代基彼此獨立地選自： 1. F ； 2. C1 ； 3. Br ； 4. I ； 5. 直鏈或分支鏈-Ci_Ch)烷基，視情況經R4a、R4b、 R4c單取代或多取代； 6. -C3-C7環烷基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或 多取代； 7. -OH ； 8. 直鏈或分支鏈烷基（CVCw)，視情況經R4a、 R4b、lUc單取代或多取代； 9. 直鏈或分支鏈-Y-烷基（Y=S、SO、S02)，視情況經 R4a、R4b、R4c單取代、二取代或三取代； 10. -0-環烷基（C3-C7)，視情況經R4a、R4b、R4c單取 代或多取代； 11. -0-芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 12. 芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 13. 雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 152272.doc -12- 201130833 14. 雜環烧基’視情況經R4a、R4b、R4C單取代戍多 取代； 15. -N〇2 ； 16. -NH2 ； 17. -NH-(炫基（Ci-C1())或環院基（c3_c7)或雜環烧基）， 每一基團視情況經R4a、R4b、R4C單取代或多取 代； 18. -N(烧基（Ci-Ci〇)或環烧基（C3-C7))2，每一基團視情 況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代； 19. -NH芳基或NH雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c 單取代或多取代； 20. -NHC(O)，經 R4a、R4b、R4c取代； 21. -N(炫基（Ci-Ci〇))C(0) ’ 經 R4a、R4b、R4c 取代；
  23. 22. -NHS(02)，經R4a、R4b、R4c取代； 23_ -N(烧基（C!-Ci〇))S(〇2) ’ 經 R4a、R4b、R4c 取代；； 24. -C〇2，經 R4a、R4b、R4c取代；
  24. 25. -CONH2 26_直鏈、分支鏈或環狀-CONH(烷基）、CON(烷 基）2，其中烷基部分視情況經R4a、R4b、R4c單取 代、二取代或三取代； 27. -C(〇)雜環烷基，視情況經R4a、R4b、R4c單取 代、二取代或三取代； 28· -S，經 R4a、R4b、R4c取代； 29. -S(〇2)，經R4a、R4b、R4c取代； 152272.doc -13- 201130833 30. -S(O) ’ 經R4a、R4b、R4c取代； 31. 側氧基（〇雙鍵）； 32. -C2-C6稀基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多 取代； 33 · -C2-C6炔基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多 取代； 該等基團R4a、R4b、R4c，或該等基團R3a ' R3b及R3c 之取代基彼此獨立地選自： 1. F ； 2. C1 ； 3. Br ； 4. I ； 5· _CF3 ; -CHF2 6’直鍵或分支鍵-Ci_Ci〇烧基， 7· _C^C7環烷基； 8. -OH ; 9·直鍵或分支鍵_〇_炫基（q-Cio); 10.直鏈或分支鏈-γ-烷基（Y=S、SO、S〇2); η· -〇-環烷基（C3-C7); 12· 芳基； 13. 芳基； 14. 雜芳基； 15·雜環烷基； 16. -N〇2 ； 152272.doc -14- 201130833 17. -NH2 ； 18. -NH-(烧基（(：「(：!〇)或環烷基（C3_c7)或雜環烷基）； 19. -N(烷基（CVCw)或環烷基（C3_C7))2 ; 20. -NH芳基或NH雜芳基； 21. -NHS(02)烷基； 22_ -N(院基（(:,-(^0))8(02)烷基； 23· -C〇2烧基；
  25. 24. -CONH2 25. 直鏈、分支鏈或環狀_c〇NH(烷基）、c〇N(烷 基)2 ; 26. -C(O)雜環烷基； 27. -S-烧基； 28. -S(〇2)烧基； 29. -S(O)烷基； 30. 側氧基（0雙鍵）； 31. 直鏈或分支鏈-C2-C6烯基； 32_直鏈或分支鏈-C2-C6炔基； 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體、對 映異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之產物與無機 酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 如請求項1至3中任一項所定義之通式（1)之產物，其中 4表不具有5或6個環成員且由屬於&之C*N結合至咔啉 單元之雜芳基，其中環成員具有丨至4個選自N、s或〇之 雜原子，Z3視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c、 152272.doc -15- 201130833 R2d、R2e單取代或多取代； Z6係選自： 1. Η ； 2. 鹵素； 3. -OH 4·烷氧基，其中烷基部分視情況經相同或不同之 R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 5·直鏈或分支鏈-γ_烷基（Y=S、SO、S02)，視情況經 相同或不同之R2a、R2b、R2c單取代、二取代或 三取代； 6· -X-芳基（X=〇、s、SO、S02)，視情況經相同或不 同之R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 7. -X-雜芳基（X=〇、s、SO、S02，具有5或6個環成 員之雜芳基由C或N結合至X，其中環成員具有1至 4個選自N、S或Ο之雜原子），視情況經相同或不同 之R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 8. -NH2 ; 9. 直鏈、分支鏈或環狀·NH(烷基）、-N(烷基）2，其中 院基部分視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c 單取代、二取代或三取代； 10. -NH(芳基）’其中芳基部分視情況經相同或不同之 R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 11. -NH(雜芳基），其中雜芳基部分（具有5或6個環成 員之雜芳基由C或N結合至氮原子，其中環成員具 152272.doc • 16 - 201130833 有1至4個選自N、S或〇之雜原子）視情況經相同或 不同之R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取 代； 12. -N(烧基）（芳基），其中烧基（直鏈、分支鏈或環狀） 及芳基部分視情況經相同或不同之R2a、R2b、 R2c單取代、二取代或三取代； 13_ -N(烧基）（雜芳基）’其中烧基（直鏈、分支鏈或環 狀）及雜芳基部份（具有5或6個環成員之雜芳基由c 或N結合至氮原子’其中環成員具有1至4個選自 N、S或Ο之雜原子）視情況經相同或不同之R2a、 R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 14. -C(0)0H 15. 直鏈、分支鏈或環狀丄⑴…烷基，視情況經相同 或不同之R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取 代； 16. -C(0)0芳基，視情況經相同或不同之R2a、R2b、 R2c單取代、二取代或三取代； 17. -C(0)0雜芳基（具有5或6個環成員之雜芳基由C原 子結合至氧，其中環成員具有1至4個選自N、S或 Ο之雜原子）’視情況經相同或不同之R2a、R2b、 R2c單取代、二取代或三取代； 18. -CONH2 19. -CO-雜環烷基，經單取代、二取代或三取代； 20. 直鏈、分支鏈或環狀_c〇NH(烷基）、CON(烷 152272.doc 201130833 基）2 ’其中烷基部分視情況經相同或不同之R2a、 R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 2 1 · -CON(烷基）（芳基），烷基為直鍵、分支鏈或環 狀’其中烷基及芳基部分視情況經相同或不同之 R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取代； 22. -CON(烷基）（雜芳基），烷基為直鏈、分支鏈或環 狀’且雜芳基具有5或6個環成員且由C或N結合至 氮原子’其中環成員具有1至4個選自N、S或Ο之 雜原子’其中烷基及雜芳基部分視情況經相同或 不同之R2a、R2b、R2c單取代、二取代或三取 代； 23. 直鏈、分支鏈或環狀_(：：1_(：：1()烷基，視情況包含雜 原子且視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c單 取代、二取代或三取代； 24. 芳基，視情況經相同或不同之R2a、R2b、R2c單 取代、二取代或三取代； 25·由屬於z6之C或N結合至咔啉單元的雜芳基（5或6個 環成員，其中具有1至4個選自N、S或Ο之雜原 子），Z6視情況經相同或不同之R2a ' R2b、R2c、 R2d、R2e單取代或多取代； 26. 雜環院基’視情況經相同或不同之R2a、R2b、 R2c單取代或多取代； 27. -C2_C6稀基，視情況經相同或不同之R2a、R2b單 取代或二取代； 152272.doc -18- 201130833 28. -C2-C6快基，視情況經R2a取代； 該等基fflR2a、R2b、R2c、R2d或R2e彼此獨立地選自： 1. F ； 2. Cl ； 3. Br » 4. I ; 5. 直鏈或分支鏈-Ci-C10烧基，視情況經相同或不同 之R3 a、R3 b、R3 c單取代或多取代； 6. -CrC7環烧基’視情況經相同或不同之、 R3b、R3c單取代或多取代； 7. -OH ； 8. 直鏈或分支鏈-〇-烷基（C|_Ci()),視情況經相同或 不同之R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 9·直鏈或分支鏈·γ_烷基（Y=S、s〇、s〇2)，視情況經 相同或不同之R3a、R3b、R3c單取代、二取代或 三取代； i〇. -〇-環燒基（C3_(：7)，視情況經相同或不同之R3a、 R3b、R3C單取代或多取代； 〇 ^基’視情況經相同或不同之R3 a、R3 b、R3 c 單取代或多取代； 务基’視情況經相同或不同之R3 a、R3 b、R3 c單 取代或多取代； Π·由5或6個環成員（具有1至4個選自N、s或〇之雜原 子）構成之雜芳基，由C或N結合，視情況經相同或 152272.doc •19· 201130833 不同之R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 14. 雜環烧基，視情況經相同或不同之、R3b、 R3c單取代或多取代； 15. -N〇2 ； 16. -NH2 ； 17，-NH-(炫基（Ci-Cio)或環烧基（C3-C7)或雜環烧基）， 每一基團視情況經相同或不同之R3a、R3b、R3c 單取代或多取代； 1 8. -N(院基（Ci_Ci〇)或環炫•基（C3-C7))2，每一基團視情 況經相同或不同之R3a、R3b、R3c單取代或多取 代； 19. -NH芳基或NH雜芳基’視情況經相同或不同之 R3a、R3b、R3c單取代或多取代； 20. -NHC(O)，經相同或不同之R3a ' R3b、R3c取代； 21. -N(烷基（Ci-C10))C(〇) ’經相同或不同之R3a、 R3b、R3c取代； 22. -NHS(02)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取 代； 23. -N(烷基（(^-(：1〇))3(〇2) ’經相同或不同之R3a、 R3b、R3c取代； 24. -C02，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 25. -S，經相同或不同（R3a、R3b、R3c取代； 26. -S(〇2)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代； 27. -S(〇)，經相同或不同之R3a、R3b、R3c取代’ 152272.doc • 20- 201130833 28·側氧基（〇雙鍵）；
  26. 29· -CrC6烯基，視情況經相同或不同之R3a、R3b單 取代或二取代； 30· -C2-C6炔基，視情況經R3a取代； 該等基團R3a、R3b、R3c，或該等基團R2a、R2b、 R2c、R2d或R2e之取代基彼此獨立地選自： 1. F ; 2. C1 ； 3. Br ； 4. I ； 5. 直鏈或分支鏈_(：1-(：1()烷基，視情況經1143、11413、 R4c單取代或多取代； 6. -C3-C7環烷基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或 多取代； 7. -OH ； 8_直鏈或分支鏈_〇_烧基（c^-C^o)，視情況經R4a、 R4b、R4c單取代或多取代； 9_直鏈或分支鏈-Y-烷基（Y=S、SO、S02)，視情況經 R4a、R4b、H4c單取代、二取代或三取代； 10. -0-環烷基（C3-C7)，視情況經R4a、R4b、R4c單取 代或多取代； 11. -0-芳基，視情況經R4a、IUb、Rk單取代或多取 代； 12. 芳基’視情況經R4a、R4b、iuc單取代或多取 152272.doc • 21 · 201130833 代； 13·雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 14. 雜環烷基，視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多 取代； 15. -N〇2 ； 16. -NH2 ; 17. -NH-(烷基（CVCh)或環烷基（C3-C7)或雜環烷基）， 每一基團視情況經R4a、R4b、R4c單取代或多取 代； 18. -N(烷基（CVCw)或環烷基（C3-C7))2，每一基團視情 況經R4a、R4b、R4c單取代或多取代； 19. -NH芳基或NH雜芳基，視情況經R4a、R4b、R4c 單取代或多取代； 20. -NHC(O)，經 R4a、R4b、R4c取代； 21. -N(烷基（C!-C丨G))C(0)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 22. -NHS(02)，經 R4a、R4b、R4c取代； 23. -N(烷基（C 丨-Ci〇))S(02)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 24. -C02，經R4a、R4b、R4c取代； 25. -CONH2 26. 直鏈、分支鏈或環狀-CONH(烷基）、CON(烷 基）2，其中烷基部分視情況經R4a、R4b、R4c單取 代、二取代或三取代； 27. -C(O)雜環烷基，視情況經R4a、R4b、R4c單取 •22- 152272.doc 201130833 代、二取代或三取代； 28. -S，經 R4a、R4b ' R4c取代； 29· -S(02)，經 R4a、R4b、R4c 取代； 30. -S(O)，經 R4a、R4b、R4c取代； 31_側氧基（O雙鍵）； 32’ -C2-C6細基’視情況經R4a、R4b、R_4C單取代戍多 取代；
  27. 33· -CVC6炔基，視情況經、尺朴、R4c單取代或多 取代； 該等基團R4a、R4b、R4c，或該等基團R3a、R3b及R3C 之取代基彼此獨立地選自： 1. F ； 2. C1 ; 3. Br ； 4. I ; 5. -CF3 ； -CHF2 6. 直鏈或分支鏈_Cl_c1Q烷基； 7· -C3-C7環烷基； 8. -OH ； 9. 直鏈或分支鏈烷基（c「Ci〇); 1〇·直鏈或分支鏈-γ_烷基（Y=s、S〇、s〇2); 11. -〇-環烷基（C3-C7); 12· -O-芳基； 13.芳基； 152272.doc ·23· 201130833 14. 雜芳基； 15. 雜環烷基； 16_ -N〇2 ; 17. -NH2 ; 18. -NH-(烷基（C丨-C1())或環烷基（CVC7)或雜環烷基）； 19. -N(烷基（CVC,。）或環烷基（C3-C7))2 ; 20. -NH芳基或NH雜芳基； 21. -NHS(02)烷基； 22. -N(烷基（¢:,-(^0))8(02)烷基； 23. -C02烷基； 24. -CONH2 25·直鏈、分支鏈或環狀_C〇NH(烧基）、c〇N(燒 基)2 ; 26. -C(O)雜環烷基； 27. -S-烧基； 28. -S(02)烷基； 29. -S(O)烷基； 30.側氧基（〇雙鍵）； 31·直鏈或分支鏈_c2-C6烯基； 32.直鏈或分支鏈_C2_C6炔基； 該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式，外消旋體 映異構體及非對映異構體、以及該等式⑴之產物與益 酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。、 5.如請求項1至3中任一項所定μ夕斗 蜎所疋我之式（I)之產物，其具有 152272.doc -24- 201130833 下名稱： 6-曱氧基-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 6-溴-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉-6-甲酸甲酯 6-甲氧基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 5- (6-甲氧基-9Η-β-咔啉-3-基）吡啶-2-胺 3-(嘧啶-5-基）-9Η-β-咔啉 6- 甲氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 6-甲氧基-3-[6-(甲基硫基）吡啶-3-基]-9Η-β-咔啉 3-(吡啶-3-基）-6-(三氟甲基）-9Η-β-咔啉 3-(吡啶-3-基）-6-(三氟甲氧基）-9Η-β-咔啉 6-氟-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 队：^-二乙基-2-{4-[3-(吡啶-3-基）-911-0-咔啉-6-基]-111-吡唑-l-基}乙胺 Ν，Ν-二乙基-2-{4-[3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-9Η-β-咔 啉-6-基]-1Η-吡唑-1-基}乙胺 6-{4-[3-(旅啶-1-基）丙氧基]苯基}-3-(。比啶-3-基）-9Η-β-咔琳 3-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-6-{4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基] 苯基}-9Η-β-咔啉 6-(二氟曱氧基）-3-(。比啶-3-基）-9Η-β-咔啉 6-(二氟曱氧基）-3-(1-曱基-1Η-。比唑-4-基）-9Η-β-咔啉 6-曱氧基-3-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-9Η-β-咔啉。 152272.doc -25- 201130833 6. -種製備如請求項中任—項所定& 方法，其特徵在於以下通用流程： 式⑴之產物的
    其中取代基Z3AZ6具有對於前述請求項中任—項之式⑴ 之產物給出的含義，23及Z6之視情況選用之反應性官能 基視情況由已知保護基保護。 一種醫藥產物，其係如請求項】至4所定義之式⑴之產物 以及其則藥，該等式（I)之產物呈所有可能的異構形式， 外肩旋體、對映異構體及非對映異構體、以及該等式⑴ 之產物與醫藥學上可接受之無機酸及有機酸或與無機鹼 及有機驗形成之加成鹽。 8. 一種醫藥產物’其係如請求項1至4所定義之式（I)之產 物’其具有以下名稱： 6-甲氧基-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 6-溴-3-(吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 3-(。比咬-3-基）-9Η-β-味淋-6-曱酸曱醋 6-曱氧基-3-(5-甲氧基吡啶·3_*)_9Η-β-咔啉 152272.doc •26· 201130833 5- (6-甲氧基-9Η-β-咔啉-3-基）吡啶-2-胺 3-(嘧啶-5-基）-9Η·β-咔啉 6- 甲氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基）-9Η-β-咔啉 6-甲氧基-3-[6-(甲基硫基）吡啶-3-基]-9Η-β-咔啉 3-(〇比啶-3-基）-6_(三氟甲基）-9Η-β-咔啉 3-(吡啶-3·基）-6-(三氟甲氧基）-9Η-β-咔啉 6-氟-3-(。比啶-3-基）·9Η-β-咔啉 Ν，Ν- — 乙基-2-{4-[3-(°比淀-3 -基）-9Η-β -叶琳-6-基]-1Η· 吡唑-1-基丨乙胺 Ν，Ν- 一 乙基-2-{4-[3-(1-甲基-1Η-°比吐-4 -基）-9Η-β-〇卡 琳-6-基]-lH-°比唑- l-基}乙胺 6-H-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯基}·3_(吡啶-3-基）-9Η-β-°卡琳 3-(1-甲基-1Η-吡唑_4·基）-6—{4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基] 苯基} -9Η-β- ti卡嚇《 6-(二說甲氧基）-3十比啶·3-基）-9Η-β-α卡琳 6_(二氟甲氧基）-3-(1-曱基_1Η-吡唑_4_*)_9Η_β•咔啉 6_曱氧基-3-(1-曱基-lH-η比。坐-4-基）_9Η-β-味你。 種醫藥組合物，其含有作為活性成份 y. ，〜〜π唄卞堉i主5 ::劑項所定義之化合物，及至少-種醫藥學上相容之 治療癌症。 6之通用流程中 及以 10. 如請求項9之醫藥組合物，其係用於 11. 一種新穎工業產物，其係如請求項 下所定義之式（XIV)之合成中間物： 152272.doc -27- 201130833
    其中取代基z3&z6具有對於前述請求項中任一項之式（I) 之產物出示的含義，乙3及z6之視情況選用之反應性官能 基視情況由已知保護基保護。 152272.doc 28- 201130833 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    152272.doc
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