TW201130500A - Pharmaceutical composition comprising oligopeptides - Google Patents

Description

201130500 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種募肽醫藥組合物’較佳為環寡肽醫藥 組合物，該組合物進一步包含一或多種親脂性及/或兩親 媒性化合物作為主要成分，存在或不存在水；該等親脂性 及/或兩親媒性化合物用於製造該等寡肽之醫藥組合物的 用途’及製造該醫藥組合物之方法。 【先前技術】 活性醫藥成分（A PI)之溶解性為調配者所關注之一個主 要問《I，因為水溶性不足會阻礙供IV、IM或sc投藥之非 經腸藥物的開發。許多新治療化合物具有不良溶解性；此 等溶解性不足之化合物在發現及開發期間帶來較高之失敗 風險，因為溶解性不足可能損害化合物之藥物動力學特性 與藥效予特性。常用賦形劑具有藥物-賦形劑相互作用之 實質性潛能，例如藉由改變蛋白質結合及血細胞/血漿分 佈因此調配媒劑可為部署藥物劑量之重要決定因素。 因此，心解性可能影響化合物之整體商業可開發性。 肽之溶解性可介於每毫升較低微克至每毫升數百毫克之 範圍内，且經常對各別類別之肽極具特異性。即便相當小 之結構差異亦可導致各別類別肽之特徵發生顯著變化，包 括/合解性發生相當明顯變化。所需投與劑量及途徑可能要 求濃度高於簡單調3&物中可能之濃度，從而使臨床或商業 上可行的產〇σ之開發受到挑戰。一個重要挑戰在於肽及蛋 白質因其他傳遞所致之生物可用性不良而通常經由注射液 151977.doc 201130500 投與’由此限制了賦形劑之類型及濃度。另外，與如對於 靜脈内投藥配置已知之體積及濃度約束形成對比，僅小體 積投藥適於皮下及肌肉内傳遞途徑以達成患者順應性及傳 遞簡易性。對於皮下傳遞，約1.5 mL可視為可接受，較佳 以低黏度澄清溶液之形式呈現。此需要含有至多數百 mg/mL肽或蛋白質之調配物》此外，毒理學研究可評估相 較於臨床研究所計劃劑量之約1〇倍劑量以建立安全窗。此 迫使非臨床調配物之濃度甚至高於臨床調配物。 在調配物開發期間，添加賦形劑以增強API溶解性（增溶 劑）及/或穩定性（緩衝劑 '抗氧化劑及螯合劑），以及確保 安全性（抗微生物防腐劑），將注射時之疼痛及刺激減到最 小（張力劑），及控制或延長藥物傳遞（聚合物）。缺點是， 併入諸如界面活性劑之賦形劑可增強溶解性，但可能對藥 品經管理部門核准（regUlatory appr〇val)、毒性及/或總體穩 定性具有負面影響。 屬於肽化合物類別之活性醫藥成分一般另外在許多類型 調配物中面臨穩定性問題。在具有約中性pH值之調配物 中’在多種溶劑及/或賦形劑’甚至具有相當高極性之溶 劑及/或賦形劑（例如水）存在下，肽傾向於顯示令人滿意之 穩定性，但顯示相當低或甚至極低之溶解性。然而，在顯 示低於或高於中性pH值之調配物中，該等肽化合物之溶解 性經常明顯增加，但在大多數情.況下肽結構降解亦明顯增 加。 作為替代方案，已成功開發及商業化含有至少一部分固 151977.doc 201130500 體粒子形式之活性成分或API的液體醫藥製劑（一般稱作懸 浮液），例如控制/持續釋放活性成分或Αρι之懸浮液。此 等懸汗液形式之醫藥製劑的突出實例為液體胰島素或激素 製劑。一般而言，此等懸浮液可經皮下、肌肉内、關節 内、玻璃體内等方式注射。此等醫藥懸浮液通常為油或水 基（流體）系統。 對於懸浮液之物理化學穩定性，必需在存放期内沒有任 何粒子生長或幾乎沒有任何粒子生長，在文獻中稱作奥斯 瓦特熟化（Ostwalt ripening)，其定義為由於不同尺寸粒子 浴解性之差異，大粒子之生長以消耗較小粒子為代價。作 為直接結果，眾所周知僅有在各別水或油基（流體）系統中 難溶（亦即藥物溶解性遠低於！ m g / m L)之藥物可調配為物 理穩定懸浮液。 醫藥學活性寡肽一般主要因再吸收性不良、半衰期短 及/或缺乏抵抗代謝降解之穩定性而不適於經口投與。因 為此等寡肽一般具有遠高於1 mg/mL、主要遠高於⑺ mg/mL，但通常遠低於1〇〇 mg/mL之水溶解性所以其一 般以水溶液（例如（局部）眼用溶液及用於全身性投藥之靜脈 内（i.v.)輸注溶液）形式調配及投與患者。然而，若在治療 患者時需要或想要，該等寡肽的高藥物負荷或高劑量用 於全身性投藥，則該等寡肽之唯—可行的㈣方式為靜脈 内輸/主相當大體積之該等水溶液。 對於改良醫藥學活性寡肽在各別調配物中之溶解性或— 般提高醫藥學活性綠在各職配物中之濃度之措施的瞭 151977.doc 201130500

解甚少及/或其具有嚴重缺點。舉例而言，將調配物之pH 值調節至高於或低於生理條件之pH值一般改良醫藥學活性 寡肽之溶解性’但引起嚴重缺點，諸如化學降解加速及張 力不良。 若醫藥學活性寡肽之調配物意欲可每週投與若干次或甚 至母日投與若干次’則必須滿足其他功能要求，諸如高耐 受性、高化學穩定性、高物理穩定性、使用簡單及/或高 可靠性《另外，高度需要製造此醫藥活性寡肽調配物的便 利方法。 因此，本發明之標的在於提供肽化合物，較佳寡肽，更 佳環寡肽，且尤其如本文所述之環寡肽的有利調配概念， 及適用作對該等肽之所需調配具有有利影響之調配搭配物 之化合物。 該調配概念及/或該等調配搭配物較佳應提供該等肽之 較穩定調配物、該等肽在該等調配物中之較高濃度、該調 配物之改良之投藥途徑或形式、該調配物之改良之藥理學 型態、當施用於各別患者時在相當劑量下或甚至在較低劑 量下改良之功效及/或最優化功效。 在此情形下，應開發尤其適用作醫藥組合物或製劑的來 自含RGD寡肽類別且尤其來自含RGD環寡肽類別（諸如環 (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))之募肽的適合調配物。此調 配物或醫藥製劑應滿足多種要求。舉例而言，其應可經比 靜脈内輸注便利之投藥’例如皮下投藥、肌肉内投藥或其 類似投藥。因此，作為此調配物之目標產品型態，其應滿 I51977.doc 201130500 足一或多個以下準則’尤其較佳為： -可便利投藥，諸如肌肉内、皮下 -可自行投藥， 等 -可長期或半長期投藥， -可每天投藥 以上）投藥， 較佳以每天多次劑量 (較佳至多3次或3次 -可達成較佳超過50 物濃度， mg/mL且更佳超過100 mg/mL之高藥 -可控制釋放且較佳持續釋放藥物，及 -可達成醫藥製劑之適合存放期。 此外’所應狀原料、賦形劑及藥物傳遞技術應較佳順 應由預定長期投藥及/或每天多次投藥所預定之各別毒理 學及臨床要求。 對於寡肽西侖吉肽（Cilengitide)(EMDi 2丨974)，已分離出 在約8 mg/mL至約20 mg/mL之範圍内於水性製劑中可溶之 各種鹽及/或多晶形式。許多此等鹽及/或多晶形式及其獲 得方法描述於由同一申請者在2〇〇9年5月2〇日申請之Ep 〇 770 622 Al、US 6,〇〇ι，961 Bl、WO 2000/053627 A1 及/或 EP 09006790.1中，其揭示内容係以全文引用的方式包括於 本文中。一般而言，由於預期之粒子生長（參看上文），此 等上述水溶性不允許開發物理穩定醫藥懸浮液。 在調配實驗期間，已用EMD 121974之多晶形式A1無水 物於油或油性系統（諸如大豆油、芝麻油或Migly〇l® 812) 中進行溶解性篩選研究。此等油或油性系統（在下文中亦 151977.doc 201130500 稱作親脂性化合物）令人驚訝地顯示如藉由合成及純化獲 得之典型粗A1無水晶體（典型粒度分佈為d(1〇)==13 μιη、 d(50)=61 μιη，及d(90)=241 μιη)正當與該等油性系統接觸 時發生進一步尺寸減小及微米尺寸化。舉例而言，在室溫 下在磁性搜拌器上適度攪拌此等未經研磨或未經微米尺寸 化之粗Α1無水晶體使得大藥物粒子隨時間消失，同時作為 回報得到極細粒之完全均質的乳狀白色懸浮液。視所用粒 子之尺寸或尺寸分佈及攪拌速度而定，此過程一般在24至 36小時内完成，且獲得上述極細粒之乳狀白色懸浮液。由 此獲得之均質乳狀白色懸浮液通常不含有任何最初添加之 粗藥物粒子，但此等粗藥物粒子在液相中經「研磨」及/ 或「微米尺寸化」而未引入如已知來自球磨或喷射研磨之 任何相關機械能。視各別油性系統而定，藥物粒度通常隨 時間自發性減小（亦即無磨碎及/或研磨過程）至d(i〇)=i_5 μιη、#50)=54 0 pm&d(90)=20-30 μιη。即便在室溫下儲存 若干週之後，此粒度分佈得以保持而無任何顯著粒子再生 長，因此表明形成物理穩定懸浮液。儘管並不完全瞭解在 液相存在下宏觀藥物粒子之此自發性微米尺寸化的潛在機 制，但咸信藥物粒度集中於個別較佳粒度分佈。 基於上述由於在油性系統中「自發性」藥物粒度減小而 形成穩定寡肽懸浮液，測試具有脂質狀賦形劑之水基系 統。因此’此等脂質樣賦形劑（在下文甲亦稱作兩親媒性 化合物）令人驚訝地顯示在水基系統中發生「自發性」藥 物粒度減小，且因此在該等月旨質樣賦形劑存在下亦能夠得 15I977.doc 201130500 到寡肽於水或水基系統中之穩定懸浮液。因此咸信此等兩 親媒性化合物以與該等親脂性化合物類似之方式與寡肽相 互作用’此係由於其具有或包含與此等親脂性化合物或油 中所見之基團、部分或結構單元類似或具有類似特性及特 徵之基團、部分或結構單元之故。更特定言之，磷脂已被 選為尤其較佳之脂質樣賦形劑或兩親媒性化合物，此係因 為其含有亦見於該等親脂化合物或油中之各種脂肪酸之 故。甚至更特定言之，甘油磷脂及其衍生物（諸如D〇pg、 DMPC、DMPG、DPPG、DSPG、DSPE及大豆卵磷脂）因為 普遍存在於人體中且為生物膜之主要組分而加以測試。含 有甘油磷脂之水性系統亦顯示如轉由合成及純化獲得之典 型粗A1無水晶體（典型粒度分佈為d(1〇)=13 μιη、d(5〇)=6i μιη及d(90)=241 μιη)正當與含有該（等）甘油磷脂之該等水性 系統接觸時發生進一步尺寸減小及微米尺寸化。亦在此 時，在室溫下在磁性攪拌器上適度攪拌使得未經微米尺寸 化之粗藥物粒子隨時間消失（一般在24至36小時内完成）， 同時作為回報得到極細粒之完全均質的乳狀白色懸浮液。 由此獲得之均質乳狀白色懸浮液通常不含有任何最初添加 之粗藥物粒子，但此等粗藥物粒子已在液相中經研磨及微 米尺寸化而未引入如已知來自球磨或噴射研磨之任何相關 機械月。Τ此視所應用之水性系統及墙脂而冑，藥物粒度 隨時間（超過24小時）「自發性」減小（亦即無磨碎及/或研 磨過程）至 d(1〇)=1-5 帥、d(50)=5-10 μιη 及 d(90)=20_30 μ即便在至溫下儲存若干週之後，此粒度分佈得以保 151977.doc 201130500 持而無任何顯著粒子再生長，因此表明在一或多種兩親媒 挫化〇物存在下在水基系統令亦形成寡肽之物理穩定懸浮 液。儘f尚末完全瞭解在液相存在下宏觀藥物粒子之此自 發性微米尺寸化的潛在機制，但咸信，不僅在先前所述之 油性系統中，而且在水性系統中，若如本文所述添加適合 之賦形劑（亦即脂質樣賦形劑或兩親媒性化合物），則藥物 粒度將集中於個別較佳粒度分佈。另外，較佳可藉由在各 別寡肽粒子與由親脂性化合物及/或兩親媒性化合物組成 或含有親脂性化合物及/或兩親媒性化合物之液相接觸之 前磨碎或較佳微米尺寸化各別寡肽粒子來促進及/或加速 上述穩定懸浮液之形成。 因此獲得之懸浮液顯示作為極適合醫藥組合物或醫藥組 合物之至少一種極適合基劑的有利特性。此在下文更詳細 地論述。 因此，肽之有利調配物或組合物可藉由使一或多種肽且 尤其一或多種寡肽與一或多種親脂性及/或兩親媒性化合 物接觸來達成。有利地，可形成較佳可表徵為懸浮液之新 穎組合物。一般而言，此等組合物包含有含主要量之該— 或多種親知性及/或兩親媒性化合物之連續液相，及含有 主要量之該一或多種肽之不連續相。尤其視該調配物中所 用之親脂性及/或兩親媒性化合物之量而定，此等有利調 配物可為水基或基本不含水。 【發明内容】 因此，本發明之標的為如下所述之新穎調配物、組合物 151977.doc 201130500 或醫藥組合物。如下所述之新顆調配物、組合物或醫藥組 合物較佳顯示一或多種本文所述之有利特性。 因此，本發明之標的為： [1 ] 一種組合物，較佳為醫藥組合物，其包含 a) 12%至90%至少一種寡肽，較佳為至少一種環寡狀，該 券狀或％春狀在20C水中的溶解度在1 mg/ml與25 mg/ml之 間、較佳在2 mg/ml與20 mg/ml之間、更佳在2 mg/m@15 mg/ml之間、甚至更佳在3 mg/ml與1〇 mg/ml之間，且尤其 在 5 mg/ml與 9 mg/ml之間， b) 0.01%至 90%，較佳 〇_〇1%至 8〇%，更佳 〇 〇1%至 7〇0/。且尤 其0.1%至60。/。一或多種莫耳重量在以下範圍内之親脂性及/ 或兩親媒性化合物：200 g/m〇l至2〇〇〇 g/m〇i、較佳3〇〇 g/mol至 1500 g/m〇l、更佳 500 §/111〇1至 1〇〇〇 g/m〇1，且尤其 700 g/mol 至 900 g/mol， 及視情況選用之 c)0%至 89%水， 陀制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之4〇%或以 上、較佳50%或50%以上、更佳7〇%或7〇%以上甚至更佳 90%或90%以上，且尤其95%或95%以上。 該（等）環寡肽之溶解性較佳如本文所述來測定。 最廣泛意義之本發明之兩親媒性化合物較佳為包含極性 (親水性）部分或基團與非極性（疏水性或親脂性）部分或基 團的分子；本發明之兩親媒性化合物較佳顯示界面活性 及/或表面活性。舉例而言，其較佳為表面活性劑及/或界 151977.doc 201130500 面活性劑’或較佳能夠充當表面活性劑及/武 片j久/既界面活性 劑。 最廣泛意義之本發明之親脂性化合物較佳為如下分子. i) 僅由一或多種非極性（疏水性或親脂性）部分或基團組 成，但不含有極性（疏水性或親脂性）部分或基團；戍 11)主要包含一或多個非極性（疏水性或親脂性）部分或基 團且含有僅為次要程度之極性（疏水性或親脂性）部分 或基團，因此其不溶於水或幾乎不溶於水，但極溶於 油中；本發明之親脂性化合物較佳不顯示界面活性 及/或表面活性。 [2]如本文所述且尤其如編號⑴之段落中所述且較佳亦如 在與其相關段落甲所述之組合物’其中至少一種根據…之 親脂性及/或兩親媒性化合物包含： α)甘油部分， β)一或多個脂肪酸部分，及/或 γ) —或多個脂肪醇部分；且更佳 〇〇甘油部分，及/或

I β)一或多個脂肪酸部分。 根據b)之兩親媒性化合物更佳包含： α)甘油部分， 及至少一個選自以下之部分： β)一或多個脂肪酸部分及 γ) —或多個脂肪醇部分》 根據b)之兩親媒性化合物甚至更佳包含： 151977.doc •12· 201130500 α)甘油部分，及 β) —或多個脂肪竣部分。 本發明之甘油部分較 甘油 I更特定言之，… 甘油之部分或可衍生自 接. 甘，由刀較佳選自以下方塊中之結 構. Η- Η- Η Ο- -Ο- Ό-

R R ϋ)

—R

R 1Λ-η- 0- -0 Ό- Η 及 —R ϋΐ)

其中R R、R、及R5彼此獨立地選自Η 及親水性部分，更佳選自Η及親水性部分； 較佳’限制條件為Rl、r2、R3、r4&rS中僅 甲基、乙基 或兩者為親 水性部分’且更佳，R1、R2、R3、R4及R5中僅，者為親水 性部分； 及其所有鹽及/或立體異構體。 甘油部分較佳選自以下方塊中之結構：

其中R6係選自曱基、乙基及親水性部分，更值選自曱基及 親水性部分； 及其所有鹽及/或立體異構體。 151977.doc -13 - 201130500 就此而言’親水性部分較佳選自由以下組成之群： o〇-OH、-ONa、-OK、-〇-、-NH2、-NH3+、-N(CH3)3+、·ρ〇3ϋ -P03Na、-P〇3K Ρ03Κ ' -o-p〇3-； -Ρ〇3· ' -〇-P〇3H、-0-P03Na、-〇- P)-(CH2)n-OH、-(CH2)n-〇Na、_(CH2)n-OK、-(CH2)n-〇.、 -(CH2)n-NH2 ^ -(CH2)n-NH3+ > -(CH2)n-N(CH3)3+ ' -(CH2)n- P03H、-(CH2)n-P〇3Na、-(CH2)n-P〇3K、-(CH2)n-P〇3-、 -(CH2)„-0-P03H ' -(CH2)„-〇-p〇3Na . -(CH2)„-0-P〇3K ' -(CH2)n-〇-P〇3- ’ 其中n為1、2、3或4’較佳為！、2或3且尤其為以之； 及/或 γ)乙醇胺部分、膽驗部分、仙醢基部分、填㈣膽驗部 分 '硫脂醯基（sulfatidyl)及硫脂醯膽鹼部分； 及其鹽或其他鹽。 親脂性化合物中之甘油部分不包含如上所述之親水性殘 基（其結合於甘油部分之碳主鏈）。 本發明上下文中之脂肪酸部分較佳為衍生自脂肪酸之部 分或可衍生自脂肪酸。脂肪酸部分更佳為脂肪酸（較佳為 下文定義之脂肪酸）之部分，其化學鍵結於另一部分，例 如醋化於另一部分’該另-部分為該親脂性及/或兩親媒 性化合物之部分。 術語脂肪酸之含義在此項技術巾為熟知的且較佳在本文 中以其最寬㈣理解。本發明上下文巾之脂料更佳為具 有4至35個碳原子、更佳6至3〇個碳原子且尤其8至25個碳 151977.doc 201130500 原子之脂族飽和或（烯系）不飽和、分支鏈或非分支鏈羧 酸。本發明上下X中之脂肪酸甚至更佳為具有4至35個碳 原子、更佳6至30個碳原子且尤其8至25個碳原子之脂族飽 矛口或（稀系）不餘和度為-、三、三或四、分支鍵或非分支 鏈、較佳非分支鏈羧酸。本發明上下文中之脂肪酸甚至更 . 佳為具有4至35個碳原子、更佳ό至30個碳原子且尤其8至 25個碳原子之脂族飽和或（烯系）不飽和度為一或二、分支 鏈或非分支鏈、較佳非分支鏈缓酸。 因此，本發明之脂肪酸部分較佳為下文方塊中給出之結 構之一 ’而圓圈中之結構構成脂肪酸整體：

因此，本發明之脂肪酸部分尤其較佳為相應脂肪酸之醯 基部分或醯基殘基。 甚至更佳脂肪酸部分係選自下式：

X (CH2)rTCH3， 其中m為2至33，更佳為4至28且甚至更佳為6至23; 0 (CH2)厂(CH2=CH2)厂(CH2)r—CH3 其中 15I977.doc 15· 201130500 P為1至20’更佳為3至Μ，其$ 13， 甚至更佳為4至15且尤其為6至 q為0至6’更佳為ι5， 更佳為1、2、3或4且尤其為丨、2 或3 r為1至20， 或8， 較佳’限制條件為·之和為4至3〇,更佳為5至&甚至 更佳為8至以尤其為職2()及以限制條件 更佳為3至15，甚至更佳為6至12且尤其為6、7 為5至30，更佳為6至25， P、q及r之和 21 ； 甚至更佳為9至23且尤其為^ 至 ch3 ch2)s (CH2)p—(CH)q—(CH2)r—CH3 其中 P為1至20 ’更佳為3至18，甚至更佳為4至15且尤其 13， q為0至6 ’更佳為丨至5，更佳為丨、2、3或4且尤其為1、2 或3， 1>為1至2。’更佳為3至15，甚至更佳為6至12且尤其為6、7 或8，且 s為1至20,更佳為1至15，甚至更佳為丨至⑺且尤其為丨至 5， 較佳，限制條件為p、r&s之和為4至3〇，更佳為5至25， 甚至更佳為8至22且尤其為1〇至2〇及/或限制條件為p、q、犷 151977.doc • 16· 201130500 及S之和為5至30，更佳為6至25，甚至更佳為9至23且尤其 為11至2 1 ; 及/或

A

(CH2)p-(CH2=CH2)q-(CH2)r-(CH2=CH2)s-(CH2)t-CH 其中 P為1至20，更佳為3至15，其 甚至更佳為6至12且尤其 、 或8， q為0至6’更佳為1至5，更佳為】 丄4 文住马1、2、3或4且尤其為丨、2 或3， 尤其為6至 r為1至20，更佳為3至18，甚至更佳為彳至^且 12，且 s為0至6，更佳為1至5，争伯 勹王〕更佳為^ 2、3或4且尤其為丨、2 或3， t為1至2 0 >更佳氧1 5 1 < — 更隹為1至15，甚至更佳為丨至⑺，甚至更佳為 3至8且尤其為4、5、6、7或8， 車乂佳，限制條件為p、W之和為4至3〇，更佳為6至25， 甚至更佳為8至22且尤其為1〇至2〇及/或限制條件為p、q、 r、sh之和為5至30,更佳為？至25，甚至更佳為9至⑽ 尤其為11至21。 脂肪酸部分甚至更佳係選自以下之群： (CH2)厂 CH2=CH 厂((^2)广〇~13 151977.doc -17· 201130500 (CH2)irCH, (ch2)iT>ch3 ：)irCH3 (ch2)iTch3

(CH2)irCH iCH2)lTCH, (CH. )iTCH2=CH2—(CH2)- •CH, 及 (CH2)1TCH2=CH2—(CH2)7—ch3 . 9及其所有立體異構體（在不飽和脂肪酸部八 脂肪酸部分甚至更佳選自由以下組成：：情況下)。陳肉豆_，基(對應於叫：:= 於棕櫚酸）、硬脂醯基（對應於硬脂酸）、十七烷醯基（對應 於十七烧酸）、‘生酿基（對應於花生酸（arachic acid/ arachidic acid))、二十二烧醜基（對應於二十二烧酸）、芥 151977.doc -18- 201130500 子，土（對應於芬子酸）、亞油醯基（對應於亞油酸）及亞麻 油醯基（對應於亞麻油酸卜 月曰肪u刀甚至更佳係選自由肉豆謹酿基、油酿基、掠 橺醯基及硬脂醯基組成之群。 月曰肪酸部分甚至更佳係選自由肉豆絲基、棕棚酿基及 硬脂酿基組成之群。 本發明上下文中之脂肪醇部分較佳為衍生自脂肪醇之部 分或生自脂肪醇。脂肪醇部分更佳為脂肪肖，較佳為 下文定義之脂肪醇，其化學鍵結於另一部分，例如酯化於 P刀該另。卩分為該親脂性及/或兩親媒性化合物 之部分。 術語脂肪醇之含義係在此項技術中熟知且較佳在本文中 以其最寬情形理解。本發明上下文中之脂肪醇更佳為具有 4至35個碳原子、更佳6至30個碳原子且尤其8至25個碳原 子之脂族飽和或（烯系）不飽和、分支鏈或非分支鏈羧酸。 本發明上下文中之脂肪醇甚至更佳為具有4至35個碳原 子、更佳6至30個碳原子且尤其8至25個碳原子之脂族飽和 或（稀系）不飽和度為-、=、三或四、分支鏈或非分支 鏈較佳非分支鏈羧酸。本發明上下文中之脂肪醇甚至更 佳為具有4至35個碳原子 '更佳6至3〇個碳原子且尤其8至 25個碳原子之脂族飽和或（烯系）不飽和度為一或二 '分支 鏈或非分支鏈、較佳非分支鏈醇。此等脂肪醇通常例如藉 由還原相應脂肪酸而衍生、可衍生或可獲自相應醇。 因此，本發明之脂肪醇部分較佳為下文方塊中給出之結 151977.doc •19· 201130500 構，而圓圈中之結構構成脂肪醇整體：

因此’本發明之脂肪醇部分尤其較佳為相應脂肪醇之烧 基部分或烷基殘基》 甚至更佳脂肪醇部分係選自下式： η2 /C、(ch2)『ch3， 其中m為2至33，更佳為4至28且甚至更佳為6至23 ; h2 ，c、 (°Η2)—(CH2=CH2)q—(〇Η2)γ—〇Η3 其中 Ρ為1至20 13， 更佳為3至1 8， 甚至更佳為4至15且尤其為6至 3或4且尤其為丨、2 q為0至6’更佳為〗至5，更佳為卜2、 或3， r為1至2 〇， 或8， 更佳為3至15，甚至更佳為6至12且尤其為卜 限制條件為♦之和為4至3〇,更佳為5至25,甚至 21 ; 為u T以尤其為1G至2G及/或限制條件為Ρ、认r之和 ，更佳為6至25,甚至更佳為9至23且尤其為^至 151977.doc •20- 201130500 ch3 H2 (CH2)s /、(CH2)p—(CH)q—(CH2)r—CH3 其中 P為1至20,更佳為3至18’甚至更佳為4至15且尤其為^至 13， q為0至6， 或3， 更佳為1至5， 更佳為1、2、3或4且尤其為1 2 …至20,更佳為3至15,甚至更佳為6至12且尤其^ 或8，且 s為1至20 更佳為1至1 5， 甚至更佳為1至1〇且尤其為1至 較佳，限制條件為P、rh之和為4至3〇,更佳為5至心 甚至更佳為8至22且尤其為1()至2〇及/或限制條件為p、q、r 及s之和為5至30 ’更佳為6至25 ’甚至更佳為9至23且尤盆 為11至21 ; 八 及/或 h2 ^ X(CH2)p-(CH2=CH2)r(CH2)r-(CH2=CH2)s-(CH2)t-CH3 其中 P為1至20 ’更佳為3至15，甚至更佳為石至口且尤其為6、7 或8， q為〇至6’更佳為丨至5,更佳為卜2、3或4且尤其為丨、2 或3， 151977.doc •21 201130500 甚至更佳為4至15且尤其為6至 Γ為1至20，更佳為3至18 12，且 s為0至6 更佳為1至5，更佳為1、2 或3， 3或4且尤其為 2 t為1至20’更佳為丨至15，甚至更佳為丨至1〇 ,甚至更佳為 3至8且尤其為4、5、6、7或8， 較佳，限制條件為P、rh之和為4至30,更佳為6至25, 甚至更佳為8至22且尤其為1G至2G及/或限制條件為p、q、 …及t之和為5至3〇,更佳為7至25,甚至更佳為9至η且 尤其為11至21。 脂肪醇部分甚至更佳係選自以下之群： H2 /C、 (CH2)r-CH2=CHr(CH2)r-CH3 h2 /、(CH2)iTCH3 h2 /、(CH2)iTCH3 h2 、 /、(CH2)iTCH3 9 h2 / (CH2)iTcH3 ) h2 /、(CH2)矿ch3 151977.doc -22· 201130500 h2 /C、(CH2)T7CH3 H2 /C、 (CH2)1TCH2=CH厂(ch2)厂 ch3 a ，及 H2 • (CHATCHfCHrChy厂CH3。 脂肪醇部分甚至更佳獨立地選自由以下組成之群的脂肪 醇之烧基殘基：油醇、肉豆蔻醇、棕櫚醇、硬脂醇、十七 烧醇 化生醇、一十^一烧醇、介子醇、亞油醇（linolic alcohol)及亞麻油醇（Hn〇lenic alc〇h〇1) 〇 [3] 較佳為如本文所述且尤其如編號[〖]、[2]之段落中一 或多者及/或與其相關段落中所述之組合物，其中 至少一種根據b)之親脂性及/或兩親媒性化合物包含親水性 部分，且特定言之其中 至少一種根據b)之兩親媒性化合物包含親水性部分。熟習 此項技術者已知適合之親水性部分。 [4] 較佳為如本文所述且尤其如編號[3]之段落中所述之 組合物’其中親水性部分包含乙醇胺部分、膽鹼部分、碟 脂醯基部分及/或硫脂醯基部分，及/或其鹽，或更佳為乙 醇胺部分、膽鹼部分、磷脂醯基部分及/或硫脂醯基部 分，及/或其鹽。 [5] 較佳為如本文所述且尤其如編號[3]及/或[4]之段落中 所述之組合物，其中親水性部分包含磷酸乙醇胺部分、碟 脂酿膽驗部分、磷脂醯甘油部分及/或硫脂醯甘油部分， 151977.doc •23· 201130500 及/或其鹽’或更佳為填酸乙醇胺部分、鱗脂醯膽驗部 分、磷脂醯甘油部分及/或硫脂醯甘油部分，及/或其鹽。 關於其鹽，驗性親水性部分可以鹽（諸如酸加成鹽）形式 呈現’或可用酸轉化為鹽’諸如轉化為相關酸加成鹽，其 如下達成：例如使當量之包含鹼性親水性部分之化合物與 酸在惰性溶劑（諸如乙醇）中反應，接著藉由蒸發來濃縮。 此等鹽之適合酸尤其為產生生理上無害鹽之酸。因此，可 利用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸（諸如鹽酸或氫溴 酸）、填酸（諸如正磷酸）及胺基磺酸（sulphamic acid)，且另 外可利用有機酸，尤其為脂族、脂環系、芳脂族、芳族或 雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如曱酸、乙酸、丙 酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反 丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬 酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、菸鹼酸、異菸酸、曱烷磺酸、 乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2_羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲 苯磺酸、萘單磺酸、萘二磺酸及月桂基硫酸。或者，酸性 親水性部分可以鹽（諸如鹼加成鹽）形式呈現，或可用鹼轉 化為鹽，例如轉化為相關鹼加成鹽。就此而言，酸性親水 性部分之鈉、鉀、鎂、鈣及銨鹽為尤其較佳。經取代之銨 鹽亦為較佳，例如二甲銨鹽、二乙銨鹽或二異丙銨鹽、單 乙醇銨鹽、二乙醇銨鹽或二異丙銨鹽、環己基銨鹽及二環 己基銨鹽，及二苯甲基伸乙基二銨鹽，以及例如與精胺酸 或離胺酸所形成之鹽。 就此而言，鈉鹽、鉀鹽、銨鹽及鹽酸鹽為尤其較佳。 151977.doc •24- 201130500 [6]較佳為如本文所述且尤其如編號[〗]、[2]、[3]、[4]之 段落中一或多者及/或與其相關段落中所述之组合物，其 中至少一種根據b)之親脂性化合物包含一或多種選自天然 油及合成油及其混合物之化合物，且尤其較佳為如本文所 述且尤其如編號[1]、[2]、[3]、[4]之段落中一或多者及/或 與其相關段落中所述之組合物，其中至少一種根據b)之兩 親媒性化合物包含一或多種選自以下之化合物：較佳具有 磷脂醯基多元醇或硫脂醯基多元醇基團作為親水性部分之 兩親媒性脂質，及其衍生物、鹽及/或醇化物，且更佳為 其鹽。 熟習此項技術者已知親脂性化合物且尤其天然油及/或 合成油。莫耳重量在以下範圍内之天然油及/或合成油為 較佳：200 g/m〇l 至 2000 g/m〇l、較佳 3〇〇 §/〇1〇1至15〇〇 g/mo卜更佳 500 §/111〇1至1〇〇〇 g/m〇h 且尤其7〇〇 呂^〇1至 900 g/mol。天然油及/或合成油較佳在約室溫（約25。〇)下為 液體且特定言之在生理條件及/或生理溫度（約37它）下為液 體。因此’該等天然油及/或合成油之溶點，較佳以及其 混合物之熔點為+2〇。(：或+2(TC以下，較佳為+1〇。〇或+1〇。〇 以下’且甚至更佳為〇 C或0 °C以下。然而，在上述既定值 以下，但在_5(TC以上、在_4〇t：以上、在·3(Γ(：以上、在 -2〇°C以上或甚至在·1〇Ε以上之熔點通常為足夠的。 作為天然油及/或合成油之較佳親脂性化合物包括（但不 限於） 1)單元醇、二醇、三醇及多元醇之脂肪酸單酯、二酯、三 151977.doc -25· 201130500 酯或聚酯， ii)二醇、三醇或多元醇之脂肪酸二酯， ui)三醇或多元醇之脂肪酸三酯’及/或 iv) 單元醇、二醇、三醇及多元醇之脂肪醇單酯、二酯、三 酯或聚酯， v) 二醇、三醇或多元醇之脂肪醇二醚， vi) 三醇或多元醇之脂肪醇三醚， 且較佳以及其混合物。 就此而言，尤其較佳為二醇之脂肪酸二酯及/或三醇之 脂肪酸三酯，其中脂肪酸或脂肪酸部分較佳係如本文中所 定義及/或其中二醇及三醇較佳係如本文中所定義。 甚至更佳為作為三醇之脂肪酸三酯的天然油及/或合成 油’其中脂肪酸部分係如本文所述及/或三醇部分為如本 文所述之甘油部分。 δ亥等天然油及/或合成油且尤其三醇之脂肪酸三酯較佳 不包含如本文所述之親水性部分。 天然油之較佳實例係選自植物油，且更佳選自芝麻油、 菜籽油、大豆油、葵花油及撖欖油，及其混合物。 合成油之較佳實例係選自醫藥學上可接受之油，例如藥 典（Pharmacopeia)中所述之醫藥學上可接受之油，且更佳 選自醫藥學上可接受之甘油三酯，較佳為中等尺寸之鏈甘 油三酯，諸如 Miglyols®，較佳為 Migly〇1® 81〇、Migiy〇i<S) 812、Miglyol® 818、Miglyol® 829及Miglyol@ 84〇 ,且尤其 為Miglyol® 812，及其混合物。 、 151977.doc • 26 · 201130500 該等Mi glyol較佳選自由以下組成之群：辛酸/癸酸三甘 油脂（Miglyol® 810、Miglyol® 812)、辛酸/癸酸/亞油酸甘 油三酯（Miglyol® 81 8)、辛酸/癸酸/ 丁二酸甘油三酯 (Miglyol® 829)及丙二醇二辛酸酯 /二癸酸酯（Miglyol® 840) 且更佳選自辛酸/癸酸三甘油脂（Miglyol® 810、Miglyol 8 12)、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三醋（Miglyol® 818)、辛酸/癸 酸/丁二酸甘油三酯（Miglyol® 829)。 然而，認為醫藥學上可接受且熔點在本文既定範圍内之 三醇的所有三醯基甘油酯或脂肪酸三酯為根據本發明適合 之親脂性化合物。 [7]如本文所述且尤其如編號[丨]至之段落中之一或多 者中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其 包含 a) 12°/。至90%、較佳20%至80%、更佳20%至60°/。且尤其 20%至40%至少一種寡肽、較佳至少一種環募肽、更佳 至少一種如本文所述之寡肽或環寡肽，該寡肽或環寡肽 在20C水中之溶解度在1 mg/mi與25 mg/ml之間、較佳在 2 mg/ml 與 20 mg/ml 之間、更佳在2 mg/m^15 mg/mli 間、甚至更佳在3 mg/ml與1〇 mg/mi之間，且尤其在5 mg/ml與 9 mg/ml之間， b) 10%至90%、較佳20%至8〇%、更佳4〇%至8〇%且尤其 60%至80%至少一種選自天然油及合成油及其混合物之 親脂性化合物，較佳選自醫藥學上可接受之天然油及/ 或合成油及其混合物，且尤其選自三醇之脂肪酸三酯， 151977.doc -27· 201130500 其中脂肪酸部分係如本文所述且三醇部分為如本文所述 之甘油部分，及視情況選用之 c)0%至30°/。、較佳〇%至20%、更佳0%至10%且尤其0.01 % 至5%水， 限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之70°/。或70%以上、 較佳80%或80%以上、更佳90%或90%以上、甚至更佳95% 或95%以上、甚至更佳95%至99.9%，且尤其98%至 99.9%。 就此而言，包含Arg-Gly-Asp子序列之募肽或環寡肽為 較佳。 如本文所述且尤其如編號[1]至[6]之段落中之一或多者 中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包含 a) 12%至90%、較佳20%至80%、更佳20%至60%且尤其 20% 至 40% 選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)之環寡肽，及其醫藥學上可接 受之衍生物、溶劑合物及/或鹽，且較佳選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之環募肽，及醫藥學上可接受之 溶劑合物及/或鹽，其在20°C水中之溶解度較佳在1 mg/ml與25 mg/ml之間、較佳在 2 mg/ml與20 mg/ml之 間、更佳在2 mg/ml與15 mg/ml之間、甚至更佳在3 mg/ml與10 mg/ml之間，且尤其在5 mg/ml與9 mg/ml之 間， b) 10°/。至90%、較佳20%至80%、更佳40%至80%且尤其 60%至80%至少一種選自天然油及合成油及其混合物之 親脂性化合物，較佳選自醫藥學上可接受之天然油及/ 151977.doc • 28 · 201130500 或合成油及其混合物，且尤其選自三醇之脂肪酸三酯， 其中脂肪酸部分係如本文所述且三醇部分為如本文所述 之甘油部分，及視情況選用之 c) 0°/。至30%、較佳0°/。至20%、更佳0%至10%且尤其0.01% 至5%水， 限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之70%或70%以上、 較佳80%或80。/。以上、更佳90%或90%以上、甚至更佳95% 或95%以上、甚至更佳95%至99.9%，且尤其98%至 99.9%。 如本文所述且尤其如編號[1]至[6]之段落中之一或多者 中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包含 a) 12%至90%、較佳20%至80%、更佳20%至60%且尤其 20% 至 40% 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),更佳環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽的無水物，且尤其 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽的晶形 A1， b) 10°/。至90%、較佳2〇%至80%、更佳40%至80%且尤其 60°/。至80%至少一種選自天然油及合成油及其混合物之 親脂性化合物，較佳選自醫藥學上可接受之天然油及/ 或合成油及其混合物，且尤其選自三醇之脂肪酸三酯， 其中脂肪酸部分係如本文所述且三醇部分為如本文所述 之甘油部分，及視情況選用之 c) 0%至3 0%、較佳0%至20%、更佳〇%至1〇%且尤其0.01% 至5%水， 限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之70%或70%以上、 151977.doc •29· 201130500 較佳80%或80%以上、更佳90%或90%以上、甚至更佳95% 或95%以上、甚至更佳95%至99.9%，且尤其98%至 99.9%。 如本文所述且尤其如編號[1]至[6]之段落中之一或多者 中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包含 a) 12%至90%、較佳20%至80%、更佳20%至60%且尤其 20% 至 40% 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，更佳環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽的無水物，且尤其 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽的晶形A1，其在 20°C水中之溶解度較佳在1 mg/ml與25 mg/ml之間、較佳 在 2 mg/ml與20 mg/ml之間、更佳在 2 mg/ml與 15 mg/ml 之間、甚至更佳在3 mg/ml與10 mg/ml之間，且尤其在5 mg/ml與 9 mg/ml之間， b) 10%至90%、較佳20%至80%、更佳40%至80%且尤其 60%至80%至少一種選自天然油及合成油及其混合物之 親脂性化合物，較佳選自醫藥學上可接受之天然油及/ 或合成油及其混合物，且尤其選自三醇之脂肪酸三酯， 其中脂肪酸部分係如本文所述且三醇部分為如本文所述 之甘油部分，及視情況選用之 c) 0%至30%、較佳〇%至20%、更佳0%至10%且尤其0.01% 至5%水， 限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之70%或70%以上、 較佳80%或80%以上、更佳90%或90%以上、甚至更佳95% 或95°/。以上、甚至更佳95%至99.9%，且尤其98%至 151977.doc •30- 201130500 99.9%。 如本文所述且尤其如編號[1]至[6]之段落中之一或多者 中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包含 a) 12°/。至90%、較佳15%至80%、較佳15%至60%、更佳 15%至50%且尤其20%至40%至少一種寡肽、較佳至少一 種環寡肽、更佳至少一種如本文所述之寡肽或環寡肽， 該募肽或環寡肽在20°C水中之溶解度在1 mg/mi與25 mg/ml之間、較佳在2 mg/ml與20 mg/ml之間、更佳在2 mg/ml與15 mg/ml之間、甚至更佳在3 mg/ml與1〇 mg/ml 之間’且尤其在5 mg/ml與9 mg/ml之間 b) 0.01%至 60%、較佳 〇.〇1 %至 30%、更佳 〇.〇 丨 ％至 15%、甚 至更佳0.05%至10%、甚至更佳0.05%至5%且尤其ο」％ 至5%—或多種兩親媒性化合物， c) 10% 至 89.99%、較佳 20% 至 89.99°/❶、更佳 30°/。至 84.99%、甚至更佳40%至84.99%、甚至更佳5〇%至 84.95%且尤其 60%至 79.95°/。水， 限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之7〇。/❶或7〇%以上、 較佳80%或80%以上、更佳90%或90%以上、甚至更佳95〇/〇 或95°/。以上，且尤其95%至99.9%。 熟習此項技術者已知兩親媒性化合物且尤其兩親媒性脂 質。本發明上下文中之兩親媒性化合物較佳包含一或多個 親脂性部分及一或多個親水性部分^莫耳重量在以下範圍 内之兩親媒性化合物且尤其兩親媒性脂質為較佳：2〇〇 g/mol 至 2000 g/mol、較佳 300 g/mol至 1500 g/m〇卜更佳 I51977.doc -31. 201130500 ^ 咖〇1至 1000 g/mol，且尤其 7〇〇 g/m〇i至· _〇1。本 、 下文中之兩親媒性脂質較佳包含至少一個脂肪酸部 分或至少—個脂肪醇部分’較佳作為親脂性部分之一部 2及/或單兀醇、二醇、三醇或多元醇，較佳為二醇或 三醇，較佳作為親水性部分之一部分。較佳，該單元醇、 二醇、三醇或多元醇（較佳為二醇或三醇）另外包含如本文 :斤述之親水性部分。本發明上下文中之兩親媒性脂質更佳 2含至少-個或兩個脂肪酸部分，較佳作為親脂性部分之 一：f ’及’或三醇’較佳為甘油，較佳作為親水性部分 之一部分。因此，具有鱗脂酿基多元醇或硫脂酿基多元醇 部分作為親水性部分之㈣媒性脂f，及其衍生物、幽 及7或醇化物為較佳’且其鹽更佳。具有磷脂醯基·甘油: :脂酿基—甘油部分作為親水性部分之兩親媒性脂質，及 其衍生物、鹽及/或醇化物為甚至更佳，且其鹽更佳。 因此，具有以下之兩親媒性脂質為甚至更佳： c〇磷脂醯基-甘油或硫脂醯基_ 部分，及 甘^刀，較佳作為親水性 P)—或兩個，較佳兩個脂肪酸 分， 刀較佳作為親脂性部 及其衍生物、鹽及/或醇化物’且其鹽更佳。 :«b)之兩親媒性化合物較佳可選自由以下組· 磷知醯基多元醇之脂肪酸單酯， 群. 物； 及其何生物、鹽及醇化 碟脂醯基多元醇之脂肪酸 酿’及其衍生物、 物、鹽及醇化 151977.doc -32- 201130500 物； 及其鹽及醇化物； 構脂酿基多元醇之脂肪酸三酯，及其街生物、 物； 磷脂醯基多元醇之脂肪酸聚酯，及其衍生物、 • 物； 硫脂醯基多元醇之脂肪酸單酯，及其衍生物、 物； 硫脂醯基多元醇之脂肪酸二酯，及其衍生物、 物； 及其鹽及醇化物； 硫脂醯基多元醇之脂肪酸三酯，及其衍生物、 物； 硫脂酿基多元醇之脂肪酸聚酯，及其衍生物' 物。 或者較佳，根據b)之兩親媒性化合物可選自由以 群： 磷脂醯基多元醇之脂肪酸單醚，及其衍生物、 物； •磷脂醯基多元醇之脂肪酸二醚，及其衍生物、 物； 及其鹽及醇化物； 磷脂醯基多元醇之脂肪酸三醚，及其衍生物、 物； 151977.doc 鹽及醇化 鹽及醇化 鹽及醇化 鹽及醇化 鹽及醇化 鹽及醇化 下組成之 鹽及醇化 鹽及醇化 鹽及醇化 -33- 201130500 填脂酿基多元醇之脂肪酸聚醚，及其街生物、鹽及 物； 现醇化 硫脂醯基多元醇之脂肪酸單醚，及其衍生物、鹽及 物； 现黾化 硫脂醯基多元醇之脂肪酸二醚，及其衍生物、鹽 物； 畔化 及其鹽及醇化物； 硫脂醯基多元醇之脂肪酸三醚，及其衍生物、鹽及 物； b 硫脂醯基多元醇之脂肪酸聚醚，及其衍生物、鹽及醇 物。 本發明之磷脂醯基多元醇較佳包含單磷脂醯基多元醇及 焦磷脂醯基多元醇，包括（但不限於）單磷脂醯基多元醇、 二磷脂醞基多元醇、三磷脂醯基多元醇、四磷脂醯基多元 醇及較高級聚磷脂醯基多元醇。本發明之磷脂醯基多元醇 較佳選自單磷脂醯基多元醇、二磷脂醯基多元醇及三磷脂 酿基多元醇。 本發明之硫脂酿基多元醇較佳包含單硫脂醯基多元醇及 焦硫脂醯基多元醇，包括（但不限於）單硫脂醯基多元醇、 二硫脂醯基多元醇、三硫脂醯基多元醇、四硫脂醯基多元 醇及較尚級聚硫脂醯基多元醇。本發明之硫脂醯基多元醇 較佳選自單硫脂醯基多元醇、二硫脂醯基多元醇及三硫月旨 酿基多元醇。 根據本發明較佳使用磷脂醯基多元醇及/或硫脂醯基多 151977.doc -34 - 201130500 元醇’其中多元醇子結構較佳衍生或選自二醇、三醇、四 醇、五醇及六醇，包括（但不限於）乙二醇；丙二醇，包括 (但不限於）丙烷-1，3-二醇及丙烷十厂二醇、二乙二醇、甘 油；丁二醇，包括（但不限於）丁烷4,2·二醇、丁烷—^―二 醇、丁烷-M-二醇、丁烷_2,2_二醇、丁烷_2,3_二醇；丁三 醇，包括（但不限於）2-羥甲基-丙烷二醇、2·甲基_丙 烧-1，2,3-二醇、丁烷·ι，2,3-三醇及丁烷-i，2,4-三酵；及 1，2,3,4-丁院1，2,3,4-四醇’包括（但不限於）赤藻糖醇及蘇 糖醇。 根據本發明更佳使用磷脂醯基多元醇及/或硫脂醯基多 元醇’其中多元醇子結構較佳衍生或選自二醇、三醇及四 醇’且尤其選自三醇，較佳為如上所述之三醇。 多元醇之脂肪酸酯一般優於多元醇之脂肪酸醚。 [10]磷脂醯基多元醇或硫脂醯基多元醇較佳選自 a)聚磷脂醯甘油、三磷脂醯甘油、二磷脂醯甘油及單磷脂 酿甘油， 及/或 b)聚硫脂醯甘油、三硫脂醯甘油、二硫脂醯甘油及單硫脂 醯甘油。 磷脂醯基多元醇或硫脂醯基多元醇更佳選自 a) 三磷脂醯甘油、二磷脂醯甘油、單磷脂醯甘油，尤其單 填脂酿甘油，及/或 b) 聚硫脂醯甘油、三硫脂醯甘油、二硫脂醯甘油及單硫脂 醯甘油’尤其單硫脂醯甘油》 151977.doc -35- 201130500 若未另外明確提及，則單磷脂醯甘油及單硫脂醯甘油較 佳亦分別稱作磷脂醯甘油及硫脂醯甘油。 尤其較佳’脂肪酸在各情況下獨立地選自由以下組成之 群：肉豆蔻酸'油酸、棕橺酸、硬脂酸、十七烷酸、花生 酸、一十二烷酸、芥子酸、亞油酸及亞麻油酸。甚至更 佳，脂肪酸在各情況下獨立地選自由肉豆蔻酸、油酸、棕 棚酸及硬脂酸組成之群。 因此，在包含一種以上脂肪酸之脂肪酸酯中，脂肪酸可 所有均相同或不同。舉例而言，在脂肪酸二酯中’兩個脂 肪酸部分可相同（例如兩個油醯基或兩個棕櫚醯基）或不同 (例如一個油醯基及一個棕櫚醯基）。或者，脂肪酸二酯或 三酯可包含兩個或兩個以上不同脂肪酸部分呈混合物，例 如統計學混合物。 因此，本發明之較佳兩親媒性化合物較佳選自一或多個 下式： i) Η， Η" Η O~Ra -〇—Rb Ο—Rc ϋ)

H 及 0-Ra 0-Rb 0-Rc

〇-Ra 〇-Rb 〇-Rc R5 其中 a) R R、R、R4及r5彼此獨立地選自H、甲基 '乙某 親水性部分’更佳選自Η、甲基及乙基； 土及 較佳’限制條件為Ri、R2、R3、RlR5t^，t 為1^，且更佳Ri、R2、R3、r>r5中僅—者不為h ; 15I977.doc -36 - 201130500 β) Ra、Rb及Re彼此獨立地選自Η及， 其中各R6獨立地選自由以下組成之群： 1)脂肪酸部分及脂肪醇部分，較佳如本文所述之脂肪酸 部分及脂肪醇部分’且尤其如本文所述之脂肪酸部 分，及 11)親水性部分，較佳如本文所述之親水性部分； 限制條件為Ra、…及Rc中一或多者，較佳Ra、…及Rc中兩 者或兩者以上且尤其所有Ra、…及尺。為R6， 且其他限制條件為僅一或兩個，較佳僅一個R6為親水性部 分； 及其鹽及/或立體異構體，且較佳為其鹽。 因此，本發明之更佳兩親媒性化合物較佳選自下式 0—Ra -〇—Rb -0-Rc 1 H· H- Η 其中 R、Rb及1^彼此獨立地選自Η及， 其中各R6獨立地選自由以下組成之群： •)月曰肪k。卩分及脂肪醇部分，較佳如本文所述之脂肪酸部 刀及月3肪醇部分’ if其如本文所述之脂⑬酸部分，及 η)親水性部分，較佳如本文所述之親水性部分； 阳制條件為R、尺1)及RC中一或多者，較佳Ra、Rb及rC中兩 者或兩者以上且尤其所有Ra、Rb及Re為R6， 151977.doc -37· 201130500 或兩個，較佳僅一個R6為親水性部 且其他限制條件為僅一 分； 及其鹽及/或立體異構體，且較佳為其鹽。 因此，本發明之甚至更佳兩親媒性化合物較佳選自 式： Η —0—Ra H、一〇-Rb

H 士 〇-RC Η 其中 a) Ra與Rb均彼此獨立地選自酸部分及脂肪醇部分，較佳選 自如本文所述之脂肪酸部分及脂肪醇部分，且尤其選自 如本文所述之脂肪酸部分，且V為親水性部分，較佳為 如本文所述之親水性部分， b) Ra與Re均彼此獨立地選自酸部分及脂肪醇部八，

自如本文所述之脂肪酸部分及脂肪醇部八 Q丄U π 1刀，且尤其選自 如本文所述之脂肪酸部分，且Rb為親水性部分，較佳為 如本文所述之親水性部分，或 c)Rb與Re均彼此獨立地選自酸部分及脂肪醆加、 吟°丨5为’較佳選 自如本文所述之脂肪酸部分及脂肪醇部八， 、 刀’且尤其選自 如本文所述之脂肪酸部分 如本文所述之親水性部分 ，較佳為 且R為親水性邹分 及其鹽及/或立體異構體，且較佳為其鹽。 關於Ra、Rb及/或Rc，親水性部分較佳遝ώ丄 比避自由以下組成 151977.doc • 38 * 201130500 之群： i) -PO3H ' -P〇3Na ' -PO3K ' -PO3 > ii) -(P02-0)v-P03H、-(P02-0)v-P03Na、-(P〇2-〇)v-P〇3K、 -(P02-0)v-P〇3·; iii) -S03H、-S03Na、-S03K、-S03-; iv) -(S〇2-〇)w-S03H、-(S02-0)w-S03Na、-(S02-0)w-S03K、 -(S〇2_〇)w~S〇3 > V) -(CH2)n-OH、-(CH2)n-ONa、-(CH2)n-OK、-(CH2)n-CT、 -(CH2)n-NH2 、 -(CH2)n-NH3+ 、 -(CH2)n-N(CH3)3+ 、 -(CH2)n-P〇3H 、 -(CH2)„-P03Na 、 -(CH2)n-P03K 、 -(CH2)n-P03-、-(CH2)n-0-P〇3H、-(CH2)n-0-P03Na、 -(CH2)n-0-P03K、-(CH2)n-〇-P〇3_ ; vi) -(CH2)n-(P02_0)x-P03H 、-(CH2)n-(P02-0)x-P03Na 、 (CH2)n-(P〇2-0)x-P〇3K、-(CH2)n-(P02-0)x-P03·， vii) -(CH2)n-(S〇2-〇)y-S03H ' -(CH2)n-(S〇2-〇)y-S03Na ' -(CH2)n-(S02-0)y-S03K、-(CH2)n-(S〇2-〇)y-S03-， 其中 n為1、2、3或4’較佳為i、2或3且尤其為1或2， v為1、2'3或4’較佳為ι、2或3且尤其為1或2， w為1'2、3或4’較佳為i、2或3且尤其為1或2， X為1、2、3或4,較佳為1、2或3且尤其為丨或2，且 y為1、2、3或4’較佳為卜：或3且尤其^或：； 及/或 γ)乙醇胺部分、膽鹼部分、磷脂醯基部分、磷脂醯膽鹼 151977.doc -39- 201130500 部分、硫脂醯基及硫脂醯膽鹼部分； 及其鹽或其他鹽》 關於Ra、Rb及/或Rc，親水性部分甚至更佳選自由以下 組成之群： i) -PO3H、-P〇3Na、-P〇3K、-P03-; ii) -(P〇2-〇)v-P〇3H ' -(P02-0)v-P03Na > -(P02-0)v-P03K ' -(P〇2-〇)v-P03-; m) -(CH2)n-OH、-(CH2)n-〇Na、-(CH2)n-〇K、-(CH2)n-0_ 、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH3+、-(CH2)n-N(CH3)3+、 _(CH2)n-P〇3H 、 -(CH2)n-P03Na 、 -(CH2)„-P03K 、 -(CH2)n-P〇3·、-(CH2)n-〇-P〇3H、-(CH2)n-〇-P〇3Na、 -(CH2)n-0-P03K ' -(CH2)n-〇-P〇3·, 其中 n為1、2、3或4,較佳為i、2或3且尤其為丨或2，且 v為1、2、3或4，較佳為1、2或3且尤其為丨或2， 及/或 碟脂醯膽鹼 iv)乙醇胺部分、膽鹼部分、磷脂醯基部分、 部分、硫脂醯基及硫脂醯膽鹼部分； 及其鹽或其他鹽》 關於R a、Rb及/或R C，脂肪酸部分較佳選自以下之群 0 ^(ch2)-ch3 , 其中m為2至33，更佳為4至28且甚至更佳為6至23; 151977.doc -40- 201130500 其中 (CH2)p-(CH2=CH2)q—(CH2)r—CH3 P為1至20’更佳為3至18，甚至更佳為4至^且尤其為6至 13， q為0至6 ’更佳為1至5 ’更佳為1、2、3或4且尤其為1、2 或3， 為1至2〇，更佳為3至15，甚至更佳為6至12且尤其為6、7 或8， 較佳，限制條件為之和為4至3()，更佳為5至25，甚至 更佳為8至22且尤其為1〇至2〇及/或限制條件為p、咖之和 為5至30,更佳為6至25’甚至更佳為9至23且尤其為“至 A 其中 卬3 ch2)s (CH2)p—(CH)q—(CH2)r—CH3 p為1至20’更佳為3至18 13， 甚至更佳為4至15且尤其為6至

更佳為1至5 ’更佳為J 2 ' 3或4且尤其為 r為1至20或8，且 更佳為3至15， 甚至更佳為6至12且尤其為6 s為1至20’更佳為1至15 甚至更佳為1至且尤其為1至 151977.doc -41 - 201130500 較佳，限制條件為P、]：及s之和為4至3〇，更佳為5至25， 甚至更佳為8至22且尤其為10至2〇及/或限制條件為p、q、Γ 及s之和為5至30，更佳為6至25，甚至更佳為9至23且尤其 為 11至21 ; 及/或 Ο

(cH2)p~(CH2=CH2)q-(CH2)—(CH2=CH2)s-(CH2)t—CH 其中 3 P為1至20，更佳為3至15，甚至更佳為6至12且尤其為6、 或8， q為0至6，更佳為丨至5，更佳為丨、2、_且尤其為卜 或3， r為1至20，更佳為3至18，甚至争佔 吾至更佳為4至15且尤其為6 12 ’且 s為0至6 ’更佳為1至5，更佳Λ 又佳马1 2、3或4且尤其為1、 或3， t為1至20,更佳為】至15,甚至更佳為ui〇,甚 3至8且尤其為4、5、6、7或8， * 較佳’限制條件為p、at之和為4至3()，更佳输2 至更佳為8至22且尤其為1〇至2〇及/或限制條件為 ^之和為5更佳為7至25，甚至更佳為9至 盆 為II至21。 且疋其 關於Ra、1^及/哎RC 时 月曰肪酸部分甚至更佳選自以下之群： I51977.doc -42· 201130500 οΛ (ch2)厂 ch2=ch 厂(ch2)7—ch3 oΛ (CH2)1T-CH, oΛ (CH2)i?"CH3 OΛ (CH2)^CH2 oΛ (ch2)1-ch3 oΛ 厂(ch2)厂ch3，及 o X (CH2)厂CH3 . 9 及其所有立體異構體（在不飽和脂肪酸部分之情況下）。 關於Ra、Rb及/或RC，月旨肪酸部分甚至更佳選自以下之 群： 脂肪酸部分選自由以下組成之群：肉豆蔻醯基、油醯基、 151977.doc -43- 201130500 棕櫚醯基（對應於棕櫚酸）、硬脂醯基、十七烷醯基、花生 醯基、二十二烷醯基、芥子醯基、亞油醯基及亞麻油醯 基。 關於Ra、1^及/或RC，月旨肪酸部分選自由肉豆蔻醯基、油醯 基、棕櫊醯基及硬脂醯基組成之群。 本發明之尤其較佳兩親媒性化合物較佳選自二油醯基磷 脂醯甘油（DOPG)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼（DMPC)、二 硬脂酿基填脂醯甘油（DSPG)、二油醯甘油碗酸膽驗 (DOPC)、二棕櫚醢甘油磷酸甘油（DPPG)、二硬月旨醯甘油 磷酸乙醇胺（DSPE)、卵磷脂醯膽鹼（EPC)及大豆磷脂醯膽 鹼（SPC)，更佳選自二油醯基磷脂醯甘油（DOPG)、二肉豆 蔻醯基磷脂醯甘油（DMPG)、二硬脂醯基磷脂醯甘油 (DSPG)、二油醯甘油磷酸膽鹼（DOPC)、二棕橺醯甘油磷 酸甘油（DPPG)，甚至更佳選自二油醯基磷脂醯甘油 (DOPG)、二肉豆蔻醯基磷月旨醯甘油（DMPG)、二硬月旨醯基 磷脂醯甘油（DSPG)、二棕櫚醯甘油磷酸甘油（DPPG)，甚 至更佳選自二油醯基磷脂醯甘油（DOPG)及二肉豆蔻醯基 磷脂醯甘油（DMPG)，且尤其二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油 (DMPG)； 及/或該其鹽，較佳為本文所述之鹽，且尤其為其鹼性 鹽及/或銨鹽。亦較佳為該等兩親媒性化合物及/或其鹽之 混合物，較佳包括同一化合物之不同鹽的混合物及不同化 合物之不同鹽的混合物。 或者，本發明之較佳兩親媒性化合物為包含兩種不同脂 151977.doc -44 - 201130500 肪酸、如本文所述之脂肪酸的兩親媒性化合物。此等兩親 媒性化合物更佳選自 肉豆蔻醯基硬脂醯基磷脂醯膽鹼（MSPC)， 肉豆蔻醯基棕櫚醯基磷脂醯膽鹼（MPPC)， 肉豆蔻醯基油醯基磷脂醯膽鹼（MOPC)， 棕櫚醯基硬脂醯基磷脂醯膽鹼（PSPC)， 棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼（POPC)， 硬脂醯基油醯基磷脂醯膽鹼（SOPC)， 肉豆蔻醯基硬脂醯基磷脂醯甘油（MSPG)， 肉豆蔻醯基油醯基磷脂醯甘油（MOPG)， 肉豆蔻醯基棕櫚醯基磷脂醯甘油（MPPG)， 棕櫚醯基硬脂醯基磷脂醯甘油（PSPG)， 棕櫚醯基油醯基磷脂醯甘油（POPG)， 硬脂醯基油醯基磷脂醯甘油（SOPG)， 肉豆蔻醢基硬脂醯甘油磷酸膽鹼（MSPC)， 肉豆蔻醯基油醯甘油磷酸膽鹼（MOPC)， 肉豆蔻醯基棕櫚醯甘油磷酸膽鹼（MPPC)， 棕櫚醯基硬脂醯甘油磷酸膽鹼（PSPC)， 棕櫚醯基油醯甘油磷酸膽鹼（POPC)， 硬脂醯基油醯甘油磷酸膽鹼（SOPC)， 肉豆蔻醯基硬脂醯甘油磷酸乙醇胺（MSPE)， 肉豆蔻醯基油醯甘油磷酸乙醇胺（MOPE)， 肉豆蔻醯基棕櫚醯甘油磷酸乙醇胺（MPPE)， 棕櫚醯基硬脂醯甘油磷酸乙醇胺（PSPE)， 151977.doc -45- 201130500 棕櫚醯基油酿甘油磷酸乙醇胺（POPE)，及 硬脂醯基油醯甘油磷酸乙醇胺（SOPE); 及/或該其鹽，較佳為本文所述之鹽，且尤其為其鹼性鹽 及/或銨鹽。亦較佳為該等兩親媒性化合物及/或其鹽之混 合物，較佳包括同一化合物之不同鹽的混合物及不同化合 物之不同鹽的混合物。 本發明之尤其較佳兩親媒性化合物及/或其鹽亦可較佳 由其化學文摘號（Chemical Abstracts Numbers/CAS 號）定 義： DOPG(鈉鹽）：67254-28-8 DMPC ： 18194-24-6 DMPG(鈉鹽）：67232-80-8 DSPG(鈉鹽）：108347-80-4 DOPC ： 4235-95-4 DPPG(鈉鹽）：42367232-81-9 DSPE : 1069-79-0 SPC : 97281-47-5。 本發明之尤其較佳兩親媒性化合物及/或其鹽亦可較佳 由其化學文摘號（CAS號）定義： DOPG(鈉鹽）：67254-28-8，及/或 DMPG(鈉鹽）：67232-80-8 自毒理學觀點來看，帶負電或不帶電之兩親媒性化合物 可能優於帶正電之兩親媒性化合物（Recent advances in tumor vasculature targeting using liposomal drug delivery 15I977.doc • 46 - 201130500 systems Amr S Abu Lila, Tatsuhiro Ishida, Hiroshi Kiwada, Expert Opinion on Drug Delivery, DOI 10.1517/ 17425240903289928)。 帶負電兩親媒性化合物之實例包括（但不限於）： 二油醯基磷脂醯甘油（DOPG) 二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油（DMPG) 二硬脂醯基磷脂醯甘油（DSPG) 二棕櫚醯甘油磷酸甘油（DPPG)。 中性兩親媒性化合物之實例包括（但不限於）： 二硬脂醯甘油磷酸乙醇胺（DSPE)。 帶正電兩親媒性化合物之實例包括（但不限於）： 二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼（DMPC) 二油醯甘油填酸膽驗（DOPC) 大豆磷脂醯膽鹼（SPC)。 根據本發明及/或根據本發明使用之較佳兩親媒性化合 物為二油醯基磷脂醯甘油（DOPG)及/或其鈉鹽，其較佳如 由 CAS號 67254-28-8 定義。 根據本發明及/或根據本發明使用之尤其較佳兩親媒性 化合物為二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油（DMPG)及/或其鈉鹽， 其較佳如由CAS號67232-80-8定義。 [8]如本文所述且尤其如編號[1]至[6]之段落中之一或多 者中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包 含 a) 12%至90%、較佳12%至60%、更佳15%至40%且尤其 151977.doc -47- 201130500 20%至40%至少一種寡肽、較佳至少一種環寡肽、更佳 至少一種如本文所述之寡肽或環寡肽，該寡肽或環寡肽 在20C水中之溶解度在1 mg/ml與25 mg/ml之間、較佳在 2 mg/ml 與 20 mg/ml之間、更佳在2 mg/m^15 mg/mk 間、甚至更佳在3 mg/ml與10 mg/mi之間，且尤其在5 mg/ml與 9mg/ml之間， b) 0.01% 至 60%、較佳 0.01% 至 4〇。/。、更佳 〇 〇1%至2〇%、甚 至更佳0.01 °/。至1 〇%、甚至更佳〇 〇5〇/❶至丨、甚至更佳 0.05%至5%，且尤其〇.1%至1〇%或〇 1%至5%一或多種兩 親媒性化合物，較佳一或多種如本文所述之兩親媒性化 合物，及 c) 10% 至 94.99%、較佳 30% 至 89 99%、更佳 4〇% 至 84.99。/。、甚至更佳6〇%至79 99%且尤其6〇%至79 水， 限制條件為a)、b)及e)之和佔總組合物之7()%或7()%以上、 較佳80%或80%以上、更佳9〇%或9〇%以上甚至更佳 或95%以上、甚至更佳95%至99 9%，且尤其％%至 99.9〇/〇。 如本文所述且尤其如編號π]至[6]之段落中之一或多者 中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包含 a)12%至90%、較佳15%至8〇%、較佳15%至㈣、更佳抓 至50❶/〇且尤其2〇%至4〇%至少一種寡肽、較佳至少一種環 寡=、更佳至少-種如本文所述之寡肽或環寡狀，該寡肽 或環寡肽在20。(：水中之溶解度在i mg/mI與25一之間、 151977.doc -48- 201130500 較佳在2 mg/ml與20 mg/ml之間、更佳在2 mg/ml與1 5 mg/ml之間、甚至更佳在3 mg/ml與10 mg/ml之間，且尤其 在 5 mg/ml與 9 mg/ml之間， 1))0.01°/(>至60%、較佳0.01%至30°/。、更佳0.01%至15°/()、甚 至更佳0.05%至10%、甚至更佳0.05%至5%且尤其0.1%至 5%—或多種兩親媒性化合物， c)10°/。至 89.99%、較佳 20% 至 89.99%、更佳 30% 至 84.99%、甚至更佳40%至84.99%、甚至更佳50%至84.95% 且尤其60%至79.95%水， 限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之70%或70%以上、 較佳80%或80%以上、更佳90%或90%以上、甚至更佳95% 或95°/。以上，且尤其95%至99.9%。 就此而言，包含Arg-Gly-Asp子序列之寡肽或環寡肽為 較佳。 如本文所述且尤其如編號[1]至[6]之段落中之一或多者 中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包含 a) 12%至90%、較佳12%至60%、更佳15%至40%且尤其 20% 至 40% 選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之環寡肽，及其醫藥學上 可接受之衍生物、溶劑合物及/或鹽，且較佳選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之環寡肽，及醫藥學上可 接受之溶劑合物及/或鹽，其在20。(：水中之溶解度較佳 在 1 mg/ml與 25 mg/ml之間、較佳在 2 mg/ml與 20 mg/ml 之間、更佳在2 mg/ml與15 mg/ml之間、甚至更佳在3 mg/ml與1〇 mg/ml之間，且尤其在5 mg/ml與9 mg/ml之 151977.doc -49· 201130500 間， b) 0.01% 至60%、較佳0.01% 至 40%、更佳 0.01% 至20%、甚 至更佳0.01%至10%、甚至更佳0.05%至10%、甚至更佳 0.05%至5%，且尤其0.1%至10。/〇或0.1%至5%—或多種兩 親媒性化合物，較佳一或多種如本文所述之兩親媒性化 合物，及 c) 10% 至 94.99%、較佳 30% 至 89.99%、更佳 40% 至 84.99%、甚至更佳60%至79.99%且尤其60%至79.9% 水， 限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之70%或70%以上、 較佳80%或80%以上、更佳90%或90%以上、甚至更佳95% 或95%以上、甚至更佳95%至99.9%，且尤其98%至 99.9%。 如本文所述且尤其如編號[1]至[6]之段落中之一或多者 中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包含 a) 12%至90%、較佳12%至60%、更佳15%至40%且尤其 20% 至 40% 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，更佳環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽的無水物，且尤其 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽的晶形 A1，其在 20°C水中之溶解度較佳在1 mg/ml與25 mg/ml之間、較佳 在2 mg/ml與 20 mg/ml之間、更佳在2 mg/ml與 15 mg/ml 之間、甚至更佳在3 mg/ml與10 mg/ml之間，且尤其在5 mg/ml與 9 mg/ml 之間， b) 0.01°/。至 60°/。、較佳〇.〇1 %至40%、更佳 0.01 %至20%、甚 151977.doc -50· 201130500 至更佳0 · 01 %至1 0%、甚至更佳〇.〇5 %至1 〇%、甚至更佳 〇.05%至5%，且尤其〇.1%至10%或〇1%至5%一或多種兩 親媒性化合物’較佳一或多種如本文所述之兩親媒性化 合物，及 c) 10。/。至 94.99%、較佳 30% 至 89.99%、更佳 40% 至 84.99。/。、甚至更佳60%至79 99%且尤其6〇%至79 9% 水， 限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之7〇%或70%以上、 較佳8 Ο A或8 0 %以上、更佳9 〇 %或9 0 %以上、甚至更佳9 5 % 或95%以上、甚至更佳95%至99 9%，且尤其％%至 99.90/〇。 [9]或者較佳為包含以下之組合物： a) 12°/。至90¾、較佳12%至60%、更佳15%至4〇%且尤其 200/。至40。/。至少一種寡肽、較佳至少一種環寡肽、更佳 至少一種如本文所述之寡肽或環募肽，該寡肽或環寡肽 在20 C水中之溶解度在1 mg/mi與25 mg/ml之間、較佳在 2 mg/ml與20 mg/ml之間、更佳在2 mg/ml與 15 mg/ml之 間、甚至更佳在3 mg/ml與10 mg/ml之間，且尤其在5 mg/ml 與 9 mg/ml之間， b) 0.01°/。至 60%、較佳 〇 01%至 4〇%、更佳 〇 〇1%至 2〇%、甚 至更佳0.01%至10%、甚至更佳〇 〇5%至1〇%、甚至更佳 0.05〇/〇至5。/〇 ’且尤其〇 1%至10〇/〇或〇 1〇/。至5〇/〇一或多種選 自以下之兩親媒性化合物： bl)磷脂酿基多元醇或硫脂醯基多元醇之脂肪酸單酯、二 151977.doc -51 - 201130500 酯或聚酯，及其衍生物、鹽及/或醇化物，及 b2)磷脂醯基多元醇或硫脂醯基多元醇之脂肪醇單醚、二 醚或聚醚，及其衍生物、鹽及/或醇化物， c) 10% 至 94.99°/。、較佳 30% 至 89.99%、更佳 40% 至 84.99% '甚至更佳60%至79.99%且尤其60%至79.9% 水， 較佳，限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之70%或70% 以上、較佳80%或80%以上、更佳90%或90%以上、甚至更 佳95%或95%以上、甚至更佳95%至99.9%，且尤其98%至 99.9%。 如本文所述之該寡肽或環寡肽較佳選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、環-(Arg-Gly_Asp-DPhe-NMeVal)之内 鹽的無水物，及環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽的 晶形A1，該寡肽或環寡肽在20°C水中之溶解度較佳在1 mg/ml與25 mg/ml之間、較佳在2 mg/ml與20 mg/ml之間、 更佳在2 mg/ml與15 mg/ml之間、甚至更佳在3 mg/ml與10 mg/ml之間，且尤其在5 mg/ml與9 mg/ml之間， [10]如本文所述且尤其如編號[6]及/或[9]之段落中所述 且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其中磷脂醯基 多元醇或硫脂醯基多元醇係選自： a) 聚磷脂醯甘油、三磷脂醯甘油、二磷脂醯甘油、單磷脂 醯甘油，及/或 b) 聚硫脂醯甘油、三硫脂醯甘油、二硫脂醯甘油及單硫脂 醯甘油。 151977.doc •52- 201130500 Π1]如本文所述且尤其如編號[^至以…之段落中一或多 者中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物其^ a) 月曰肪酸獨立地選自由以下組成之群：油酸、肉豆蔻酸、 棕櫚酸、硬脂酸、十七烷酸、花生酸、二十二烷酸、芥子 酸、亞油酸及亞麻油酸，且 b) 脂肪醇獨立地選自由以下組成之群：油醇、肉豆蔬醇、 掠櫚醇、硬脂醇、十七烧醇、花生醇、二十二燒醇、芬子 醇、亞油醇及亞麻油醇， c) 月曰肪酸部分獨立地選自根據昀之脂肪酸的醯基殘基， 及/或 d) 脂肪醇部分獨立地選自根據b)之脂肪醇的烷基殘基。 Π 2]如本文所述且尤其如編號[i]及/或[u]之段落中一或 多者中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其 中兩親媒性化合物及/或聚磷脂醯基多元醇之脂肪酸二酯 或聚知係選自由以下組成之群：二油醯基磷脂醯甘油、二 肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯甘油、二油醯 甘油W酸膽驗、二棕櫚醯甘油磷酸甘油、二硬脂醯甘油磷 馱乙醇胺、卵磷脂醯膽鹼及大豆磷脂醯膽鹼， 及其醤藥學上可接受之衍生物、鹽及/或醇化物。 如本文所述且尤其如編號[1]及/或[11]之段落中一或多 者中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其中 兩親媒性化合物及/或聚磷脂醯基多元醇之脂肪酸二酯或 聚自曰係選自由以下組成之群：二油醯基磷脂醯甘油、二肉 一蔻酿基碟知酿甘油、二肉豆蔻醯基填脂醯膽驗、二硬脂 151977.doc •53· 201130500 醯基磷脂醯甘油、二油醯甘油磷酸膽鹼、二棕櫚醯甘油磷 酸甘油、二硬脂醯甘油磷酸乙醇胺、卵磷脂醯膽鹼及大豆 磷脂醯膽鹼，更佳二油醯基磷脂醯甘油及/或二肉豆蔻醯 基磷脂醯甘油，且尤其二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油， 及其醫藥學上可接受之衍生物、鹽及/或醇化物。 若本發明之組合物包含除a)、b)&c)外之化合物及/或賦 形劑，則該等化合物及/或賦形劑較佳選自其他活性成 分，較佳選自其他醫藥學活性成分，及其他賦形劑及/或 助劑，較佳選自醫藥學上可接受之賦形劑及/或助劑。此 項技術中已知賦形劑及/或助劑且尤其醫藥學上可接受之 賦形劑及/或助劑，例如自以下獲知：歐洲藥典 (Europaisches Arzneibuch)，第6版，CD_R〇M官方德文 版、美國藥典29(US Pharmacopeia 29)、歐洲藥典 (European Pharmacopeia)，及/或德國藥典⑺邮灿“ Arzneimittelbuch) ’其較佳為各別當前版本或更新。 本發明之組合物較佳不包含除如本文所定義之寡肽外的 活性成分。 本發明之組合物更佳不包含除如本文所定義之寡狀外的 其他醫藥學活性成分。 較佳賦形劑包括（但不限於）張力劑及/或防腐劑。就此而 言，防腐劑較佳為抗微生物防腐劑。 此項技術中例如自 Swarbrick，Pharmaceutical Technology 已知防腐劑、較佳醫藥學上可接受之防腐劑的實例。 下表給出醫藥學上可接受之防腐劑的實例： 151977.doc -54· 201130500 表1常用防腐劑及其較佳投藥途徑： 防腐劑 較佳投藥途徑 氣化苯曱烴銨 IM、吸入、經鼻、經眼、經耳、局部 苄索氣銨 IM、IV、經眼、經耳 苯曱酸 IM、IV、灌洗、經口、直腸、局部、經陰道 苯甲醇 注射、經口、局部、經陰道 溴硝丙二醇 局部 對羥基苯甲酸丁酯 注射、經口、直腸、局部 西曲溴敍(Cetrimide) 局部、經眼 氯己定(Chlorhexidine) 局部、經眼 氣丁醇 IM、IV、SC、吸入、經鼻、經耳、經眼、局部 氣甲酚 局部 曱酚 IM、皮内、SC、局部 對羥基苯甲酸乙酯 經口、局部 口米0坐°定基腺(Imidurea) 局部 對羥基苯曱酸曱酯 IM、IV、SC、經眼、經口、經耳、直腸、局部、經陰道 苯酚 注射 苯氧乙醇 局部 苯乙醇 經鼻、經眼、經耳 乙酸苯采/硼酸苯汞 經眼 硝酸苯汞 IM、經眼、局部 對羥基苯曱酸丙酯 IM、rv、sc、吸入、經眼、經口、經耳、直腸、局部、 經陰道 苯甲酸鈉 經牙、IM、IV、經口、直腸、局部 丙酸鈉 經口 山梨酸 經口、局部 硫柳汞 IM、IV、SC、經眼、經耳、局部 皮下調配物之較佳防腐劑、尤其較佳防腐劑係選自由以 下組成之群：苯甲醇、苯酚、甲酚及甲酚衍生物，例如氣 甲酚，較佳選自由苯酚、曱酚及氣曱酚組成之群。苯酚為 尤其較佳。 此項技術中例如自 Swarbrick, Pharmaceutical Technology 151977.doc -55- 201130500 已知張力劑、較佳醫藥學上可接受之張力劑的實例 較佳張力劑係選自由以下組成之群：驗金屬鹽(較佳氣 化鈉及/或氣化針）、氣化錄、甘油、糖（較佳葡萄糖及/或 果糖）及脲。 然而，熟習此項技術者已知上文給出之張力劑的適合替 代物。 尤其較佳之張力劑為氣化鈉（NaCD。 因此，在本發明上下文中，根據組合物之c)的水可視情 況部分或完全經等張鹽水或生理鹽水（例如輸注用鹽水）替 代。在本發明上下文中，等張鹽水、生理鹽水或輸注用鹽 水較佳為約0.9重量％ NaCl之水溶液❶更佳，組合物使用 水c)製得且藉由在添加根據幻及/或》之化合物（若可適用） 後添加NaCl作為較佳賦形劑來調節張力。 因此’張力劑及/或防腐劑為根據d)且尤其根據d2)之較 佳賦形劑》 [13]如本文所述且尤其如編號⑴至!^]]之段落中一或多 者中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包 含 d)0%至50。/〇—或多種除a)、b)及c)外之化合物，其選自 dl)醫藥學活性成分， d2)醫藥學上可接受之賦形劑； 較佳’限制條件為a)、b)、c)及d)之和佔總組合物之80%或 80%以上、較佳90%或90%以上、更佳95%或95%以上，且 尤其 95%至 99.9°/。，或 95%至 100%。 151977.doc •56- 201130500 [14]如本文所述且尤其如編號[1]至[13]之段落中一或多 者中所述且較佳亦如與其相關段落中所述之組合物，其包 含 d)〇%至10%一或多種除a)、b)及c)外之化合物，其選自醫 藥學上可接受之賦形劑（d2); 較佳’限制條件為a)、b)、c)及d2)之和且較佳a)、b)、c) 及d)之和佔總組合物之8〇%或8〇%以上、較佳列％或以 上、更佳95%或95%以上，且尤其95%至99.9%，或95%至 100%。 因此’尤其較佳為如本文所述之包含以下之組合物： a) 一或多種如本文所述之量的如本文所述之寡肽， b) 或多種如本文所述之量的如本文所述之兩親媒性化合 物， c) 如本文所述之量的水，及 d) —或多種選自以下之化合物 dl)〇〇/。至20。/。、較佳0%至1〇%且尤其無或基本上無除根據 a)之寡肽外的醫藥學活性成分，及 d2)0%至20%、較佳〇 〇1%至1〇%、更佳〇 〇5%至1〇%、甚至 更佳〇·1%至1〇%，且尤其〇.1%至5%—或多種、較佳兩種或 兩種以上，且尤其丨、2或3種醫藥學上可接受之賦形劑， 較佳’限制條件為a)、b)、c)&d)之和佔總级合物之的％或 80%以上、較佳9〇%或9〇%以上、更佳95%或％%以上甚 至更佳95%至99.9%、甚至更佳98%至99·9%，且尤其99% 至 100% 〇 ' 15l977.doc -57- 201130500 上述組合物尤其較佳係由a)、b)、匀及d)組成或基本上 由a)、b)、c)及d)組成。 因此，亦較佳為包含以下、較佳基本上由以下組成且尤 其由以下組成之組合物： a)l 2%至60%至少一種如本文所述之寡肽、更佳至少如本 文所述之環寡肽，且尤其至少一種環寡肽，其選自由以下 組成之群：環_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)， 及其醫藥學上可接受之衍生物、溶劑合物及/或鹽， 15)0_01°/。至3 0。/。、較佳〇.〇1%至1〇%且尤其〇〇5%至5%一或 多種兩親媒性化合物、較佳如本文所述之兩親媒性化合 物’其更佳選自以下： bl)碗脂醯基多元醇或硫脂醯基多元醇之脂肪酸二酯或聚 酯及 b2)麟脂醯基多元醇或硫脂醯基多元醇之脂肪酸二醚或聚 麵，及 其衍生物、鹽及/或醇化物， c)20°/〇至89.99%水，及視情況選用之 3)0°/。至50%、較佳〇%至20%、更佳〇.〇〇1%至2〇%、甚至更 佳0.01%至10%且尤其〇.1%至5%一或多種除a)、b)&c)外之 化合物，其選自 dl)醫藥學活性成分， d2)醫藥學上可接受之賦形劑，其更佳選自d2)醫藥學上可 接受之賦形劑。 151977.doc • 58 - 201130500 本發明之組合物較佳含有至少一部分該一或多種寡肽呈 固體粒子、較佳呈懸浮或可懸浮固體粒子形式。 本發明之組合物更佳含有至少一部分該一或多種寡肽呈 固體微粒、較佳呈懸浮或可懸浮固體微粒形式。 本發明之組合物甚至更佳含有至少一部分該一或多種寡 肽呈粒度小於250 μηι、較佳小於15〇叫、更佳小於1〇〇 μηι、甚至更佳小於5〇 pm之固體粒子形式。 本發明之組合物甚至更佳含有至少一部分該一或多種寡 肽呈粒度小於250 μπι、較佳小於15〇 μιη、更佳小於1〇〇 μιη、甚至更佳小於5〇 μιη之懸浮或可懸浮固體微粒形式。 該等組合物中所含之該一或多冑寡肽之懸浮或可懸浮固 體微粒通常具有大於0.001叫、較佳大於〇〇1㈣且尤其大 於0.1 之粒度H甚至較小粒度較佳對於本發明之 組合物而言不為關鍵的。 較佳’該等組合物中所含之該—或多種寡狀之懸浮或可 懸浮固體微粒的粒度分佈之特徵在於d(1〇)=i_5 ' d(50)=5-10 叫及 / 或 d(90)=20_30 陣，更佳 d(i〇)=i_5 哗、 d(50)=5-10 μιη及 d(90)=20-30 μηι。 因此，如本文所述之組合物為尤其較佳， 物中所含之該-或多種寡肽之有效平均粒度在以下4㈣ 内.5 μηι至250 μιη、較佳5吨至15〇 μιη、更佳ι〇叩至 250 μιη、甚至更佳10哗至15〇㈣、甚至更佳ι〇叩至ι〇〇 μ^π，及甚至更佳15叫至100 _，且尤其⑽-至ι〇〇 μιη ° I5I977.doc •59- 201130500 因此’如本文所述之組合物為尤其較佳，其較佳特徵在 於或另外特徵在於該等組合物中所含之該一或多種寡肽的 粒度具有在以下範圍内之d(90)值：5 μιη至150 μιη、較佳5 至 100 μπι、更佳 1〇 μπι至 100 μπι、甚至更佳 15 μιη至 100 μιη、甚至更佳25 μιη至100 μιη，及甚至更佳20 μιη至50 μηι ’ 例如約 10 μιη之 d(90)、約 15 μιη之 d(90)、約 20 μιη之 d(90)、約 25 μιη 之 d(90)、約 30 μιη 之 d(90)、約 35 μιη之 d(90)或約 40 μηι之 d(90)。 [1 5]因此’較佳為如本文所述之組合物，其中在2〇。〇之 溫度下或在25°C之溫度下，較佳在20°C之溫度下，10%或 10%以上、較佳20%或20%以上、更佳40% '甚至更佳60% 或60%以上、甚至更佳80%或80%以上且尤其9〇%或9〇%以 上所含之根據a)的寡肽係以懸浮或可懸浮固體形式存在於 組合物中。以懸浮或可懸浮固體形式存在於組合物中之根 據a)的寡肽較佳具有如上文給出之粒度且較佳在〇.1 ^爪至 15 0 μιη之間範圍内的粒度且尤其在1 與1 〇 〇 之間範圍 内的粒度。 因此，較佳為如本文所述之組合物，其申在2〇它之溫度 下或在25 C之溫度下’較佳在20。(^之溫度下，20%至 99.9%、較佳40%至99.9%、更佳60%至99.9%、甚至更佳 80%至99.9%且尤其85%至99%所含之根據a)的寡肽以懸浮 或可懸浮固體形式存在於組合物中。以懸浮或可懸浮固體 形式存在於組合物中之根據a)的寡肽較佳具有如上文給出 之粒度且較佳在0.1 μιη至150 μιη之間範圍内的粒度且尤其 151977.doc -60* 201130500 在1 μιη與100 μιη之間範圍内的粒度。 式之如本 因此，本發明之一個較佳態樣係關於懸浮液形 文所述之組合物。 本發明上下文中之懸浮液較佳為分散系統，其包含較佳 由固體粒子組成之分散相（較佳呈不連續相形式卜及充者 分散劑之液體連續相。此等懸浮液通常包含〇5%至9〇%: 更佳0.5%至60%及甚至更佳1%至4〇%固體粒子。㈣浮液 中之固體粒子的粒度通常在Μ μιη與· _、更佳〇ι㈣ 與150 μ„ι且尤其丨#„1至1〇〇 μιη之間的範圍内。在本發明之 懸汁液中，充當分散劑之連續相在約2〇<t或約25它下較 佳在約2G°C下較佳為液體。甚至更佳，充當分散劑之該連 續相在1〇。(：之溫度下且更佳在溫度下較佳為液體。 因此，本發明之懸浮液在“它與糾^、更佳1〇艺與4〇亡之 間的溫度範圍内且尤其在〇t與4〇t之範圍内較佳為液 體。 在本發明之組合物中，如本文所定義之根據a)之寡肽與 如本文所定義之親脂性化合物b)之間的重量比較佳在^與 2:3之間的範圍内、更佳在1:8與1:2之間的範圍内、甚至更 佳在1:7與1:2之間的範圍内且尤其在1:6與1:3之間的範圍 内。尤其較佳，該重量比為約1:5、約1:4或約1:3。 在本發明之組合物中，如本文所定義之根據3)之寡肽與 如本文所定義之兩親媒性化合物b)之間的重量比較佳在 3000:1與3:1之間的範圍内、更佳在1500:1與5:1之間的範 圍内、甚至更佳在1000:1與10:1之間的範圍内、甚至更佳 151977.doc -61 - 201130500 在500:1與15:1之間的範圍内且尤其在400:1與15:1之間的 範圍内。尤其較佳，該重量比為約3θθ:ΐ、約2〇〇 1、約 100:1、約 75:1、約 50:1、約 30··1、約 20:1 或約 15:1。 在包含如本文所定義之兩親媒性化合物b)的本發明之組 合物中’且尤其在包含上文段落中給出之量的如本文所定 義之兩親媒性化合物b)以及包含根據c)之水的本發明之組 合物中，該組合物中所含之根據a)的寡肽與根據c)的水之 間的重量比較佳在1:8與2:3之間的範圍内，更佳在1:7與 1:2之間的範圍内，且尤其在1:6與1:3之間的範圍内。尤其 較佳’該重量比為約1: i、約丨：7、約丨：6、約丨：5、約丨：4、 約1:3或約3:6。 本發明之組合物’較佳本發明之醫藥組合物包含至少一 種寡肽，較佳作為該組合物之主要成分或主要成分之一。 在該等組合物且尤其該等醫藥組合物中，該至少一種寡狀 為該等組合物之活性成分或活性成分之一。以總組合物 計，該等組合物較佳包含至少12%、更佳至少2〇%該一或 夕種券狀。以總組合物計，該組合物中該一或多種寡肽之 含量一般為80%或80%以下、更佳50%或5〇%以下，且尤其 較佳40%或40%以下。 若未另外明確規定，則相對於本發明給出之百分比（％) 且尤其相對於本發明之組合物給出之百分比（％)較佳選 自： i)重量百分比（重量％或w/w °/〇)， Π)體積百分比（體積％或v/v %)，及 151977.doc •62- 201130500 iii)重量體積百分比（重量體積％4w/v %，例如mg/mL 0/〇) 為便於使用，尤其相對於本發明之組合物，重量百分比 及重量體積百分比為較佳，且重量體積百分比為尤其較 佳。 本發明之养肽較佳包含3至2 0個胺基酸、更佳4至1 5個且 尤其3至10個胺基酸。胺基酸較佳選自天然存在之胺基 酸、合成胺基酸及/或經合成修飾之天然存在之胺基酸。 熟習此項技術者已知天然存在之胺基酸、合成胺基酸及/ 或經合成修飾之天然存在之胺基酸。較佳，該等天然存在 之胺基酸、合成胺基酸及/或經合成修飾之天然存在之胺 基酸係如本文中所定義。 本發明之寡肽較佳為環寡肽，更佳為均環募肽 (homodetic cyclic oligopeptide)。 本發明之券肽更佳為環募肽，更佳為均環寡肽，其包含 Arg-Gly-Asp-基元、Arg-Gly-Asp-序列或 Arg_Gly_Asp 子序 列。Arg-Gly-Asp-基元、Arg_Gly_Asp_序列或 Arg Giy Asp 子序列較佳亦稱作RGD-基元、RGD-序列或rgd子序列。 在本發明之上下文中，較佳將此等術語視作等效物或同義 詞。 更佳寡肽、甚至更佳環寡肽且尤其較佳均環寡肽係由2 至6個天然存在之胺基酸及〇至4個選自以下之胺基酸組 成.合成胺基酸或經合成修飾之天然存在之胺基酸。該寡 肽更佳係由3至6個天然存在之胺基酸及丨至4個選自以下之 胺基酸組成：合成胺基酸或經合成修飾之天然存在之胺基 151977.doc -63· 201130500 酸。該寡肽甚至更佳係由3至5個天然存在之胺基酸及2至3 個選自以下之胺基酸組成··合成胺基酸或經合成修飾之天 然存在之胺基酸》該寡肽尤其較佳係由2至4個天然存在之 胺基酸、1或2個合成胺基酸及丨或2個經合成修飾之天然存 在之胺基酸組成。 若未另外定義，則該寡肽、更佳該環寡肽且尤其該均環 寡肽較佳亦稱作「一或多種化合物a)」、「化合物勾」及或 「a)」。 此項技術甲已知術語「肽」之含義。根據本發明，肽較 佳定義為自兩個或兩個以上（相同或不同）胺基羧酸分子（亦 即胺基酸）如下衍生之醯胺：自一者之羰基碳至另一者之 氮原子形成共價鍵，同時形式上失去水。該術語通常適用 於自ex-胺基酸形成之結構，但其較佳亦包括衍生自任何胺 基敌酸或胺基酸之結構。 此項技術中已知環肽且更特定言之環募肽及其獲得方 法。根據本發明，環肽較佳為在作為肽之部分或構成肽的 兩個胺基酸之間形成橋或連接的肽。橋可在具有反應性基 團（除各別胺基酸必需之胺基及羧基外）之胺基酸之間形 成，較佳諸如硫基（sulphide gr〇up)。包含兩個或兩個以 上、較佳兩個具有此反應性基團之胺基酸的肽一般可環 化。舉例而言，包含兩個具有硫基之胺基酸的肽可在使得 兩個含有硫基之胺基酸的硫基之間形成二硫橋的條件下環 化具有硫基且因此能夠形成橋（亦即二硫橋）之胺基酸的 貫例包括（但不限於）青黴胺（penicillamine)及半胱胺酸。形 151977.doc -64 - 201130500 成環之鍵不僅僅為肽鍵（或根據IUPAC之順肽鍵（eupeptide linkage))的肽較佳稱作雜環肽（heter〇detic cycUc peptide)。在此情況下，反應性基團（除各別胺基酸必需之 胺基及羧基外）之間形成環的鍵較佳稱作「橋」。或者，形 成環之鍵僅為肽鍵（或根據IUPAC之順肽鍵）的環肽較佳稱 作均環肽（homodetic cyclic peptide)。根據本發明，雜環肽 與均環肽均可使用。一般而言，包含兩個或兩個以上、較 佳三個或三個以上、甚至更佳四個或四個以上胺基酸之肽 可環化。原則上’環肽中之胺基酸數不受限。根據本發 明’環肽且尤其環寡肽一般包含不超過2〇個、更佳不超過 15個、甚至更佳不超過1〇個且尤其不超過6或8個胺基酸。 在此項技術中充分瞭解術語「天然存在之胺基酸」、「非 天然存在之胺基酸」及「經合成修飾之天然存在之胺基 酸」。然而，非天然胺基酸、「經合成修飾之天然存在之胺 基酸」以及天然存在之胺基酸的非詳盡清單可較佳見於 「The Peptides」’第 5卷（1983)，Academic Press，第 VI章， D· C· Roberts及 F. Vellacio。 般而5，術S吾「非天然存在之胺基酸」較佳意欲包括 具有能夠形成肽鍵之至少一個羧基及至少一個一級或二級 胺基的任何小分子。術語「肽」較佳意欲包括具有至少一 個肽鍵之任何分子。術語「肽」較佳亦包含具有一或多個 不為胺基酸之連接子、間隔基、端基或側鍵基的如上所定 義之結構。 根據本發明’天然存在之胺基酸較佳選自由以下組成之 151977.doc •65· 201130500 群：Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gin、 Glu、His、lie、Leu、Lys、Met、Nle、〇rn、Phe、Pro、

Ser、Thr、Trp、Tyr及Val，且更佳僅選自其L形式e 根據本發明’非天然存在之胺基酸或經合成修飾之天然 存在之胺基酸較佳選自由以下組成之群： 1) D形式之天然存在之胺基酸，亦即〇形式之Gly、

Ala、β-Ala ' Asn、Asp、Arg、Cys、Gin、Glu、 His、lie、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、 Ser、Thr、Trp ' Tyr及 Val， li) Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gin、 Glu、His、lie、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、 Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr 及 Val 之 N-烷基衍生物，較 佳包括其D與L形式，及 iii) Lys(Ac) ' Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Tic、Asp(OR)、 Cha、Nal、4-Hal-Phe、均 Phe、Phg、Pya、Abu、 Acha、Acpa、Aha、Ahds、Aib、Aos、N-Ac-Arg、 Dab、Dap、Deg、hPro、Nhdg、均 Phe、4-Hal-Phe、 Phg、Sar、Tia、Tic及Tie，較佳包括其d與L·形式； 其中 R為具有1 -18個碳原子之烷基’較佳為具有1 _6個碳原子之 燒基且尤其為具有1-4個碳原子之烷基，

Hal 為 F、CM、Br、I

Ac為具有1-10個且更佳1-6個碳原子之烷醯基、具有7-11 個碳原子之芳酿基’或具有8_丨2個碳原子之芳烷醯基 151977.doc • 66 - 201130500 (aralkanoyl) ° 關於該等胺基酸之N_烷基衍生物，烷基較佳選自甲基、 乙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基。然而，烷 基此外亦較佳選自正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正 庚基、正辛基、正壬基、正癸基及正十六烷基。 根據本發明，非天然存在之胺基酸較佳選自由以下組成 之群：D形式之天然存在之胺基酸，亦即〇形式之Gly、

Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gin、Glu、His、 lie、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、

Trp、Tyr及 Va卜 根據本發明，經合成修飾之天然存在之胺基酸較佳選自 由以下組成之群：L形式Gly、Ala、p_Ala、Asn、Asp、

Arg、Cys、Gin、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、

Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr 及 Val 之 N-烷基衍生 物，其中N-烷基殘基較佳由1-18個碳原子、更佳1-6個碳 原子.及甚至更佳1-4個碳原子組成。 根據本發明，經合成修飾之天然存在之胺基酸較佳選自 由以下組成之群：L形式Gly、Aia、p_Ala、Asn、Asp、

Arg、Cys、Gin、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、

Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr 及 Val 之 N-甲基衍生 物及/或N-乙基衍生物。尤其較佳，經合成修飾之天然存 在之胺基酸係選自由以下組成之群：L形式之N_甲基_ Gly、N-曱基-Ala、N-曱基-β-Ala、N-甲基-Asn、N-曱基-Asp、N-甲基-Arg ' N-曱基-Cys、N-甲基-Gin、N-甲基- 151977.doc •67- 201130500

Glu、N-甲基-His、N-曱基-lie、N-曱基-Leu、N-甲基-Lys、N-曱基-Met、N-甲基-Nle、N-甲基-Orn、N-曱基-Phe、N-甲基-Pro、N-曱基-Ser、N-甲基-Thr、N-曱基-Trp、N-曱基-Tyr及N-曱基-Val，其較佳亦稱作NMeGly、 NMeAla、NMeP-Ala、NMeAsn、NMeAsp、NMeArg、 NMeCys、NMeGln、NMeGlu、NMeHis、NMelle、 NMeLeu 、NMeLys 、NMeMet、NMeNle、NMeOrn 、 NMePhe、NMePro、NMeSer、NMeThr、NMeTrp、NmeTyr 及 NmeVal o 將環肽以及僅包含天然存在之胺基酸的環肽製備為包含 非天然胺基酸之環肽完全處於熟習此項技術者之技能範疇 内。舉例而言，可使用習知保護及活化化學。通常，用可 移除胺基保護基保護第一胺基酸之胺基官能基且用可移除 羧基保護基保護第二胺基酸之羧基官能基。適合之胺保護 基包括（不限於）苯曱醯氧基羰基（Cbz)、第三丁氧羰基（t-Boc)及9-苐基曱氧羰基（FMOC)。可保護羧基，其係藉由形 成酸或鹼不穩定酯（諸如甲酯、乙酯、苯甲酯或三曱基矽 烷酯）來保護。保護之後，使第一及第二胺基酸於適合溶 劑（諸如水或DMF)在原位活化劑（諸如Ν.Ν'-二環己基碳化 二亞胺（DCCI)、二異丙基碳化二亞胺（DIPCDI)或1-乙基-3-(3·-二曱胺基丙基）碳化二亞胺（EDCI))存在下反應以實現肽 鍵形成。以諸如以下保護基保護任一胺基酸之側鏈上之反 應性部分：第三丁基或苯甲基，用於ΟΗ及SH ;曱基、乙 基、第三丁基或苯甲基，用於羧基；2,2,5,7,8-五甲基咣 151977.doc -68- 201130500 烷-6-磺醯基，用於Arg之-NHC(NH2)=NH官能基；及三苯 曱基，用於His之咪唑基。偶合反應之後，藉由在不移除 第二胺基酸之羧基保護基的條件下酸水解來實現第一胺基 酸之胺基的選擇性脫除保護基。用另一胺基經保護之胺基 酸重複該程序。諸如熟知之梅里菲爾德法（Merrifield method)的固相合成尤其適用於合成本發明之肽。環肽合 成一般藉由首先合成例如上述之所需序列之線性肽，接著 進行環化步驟來進行。此項技術中已知使線性肽環化為環 肽之適合方法及條件。 將非天然胺基酸併入肽中描述於Hohsaka T，Sisido Μ

Incorporation of non-natural amino acids into proteins」 Curr. Opin. Chem. Biol. 6: 809-815 (2002) ; Noren CJ 等 人’「A general method for site-specific incorporation of unnatural amino acids into proteinsj Science 244: 182-188 ( )及 Hodgson，David R.W·，Sanderson，John M·， rThe Synthesis of Peptides and Proteins Containing Non-Amino Acidsj , Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 422- 430,其揭示内容係以引用的方式併入本文中。 根據本發明，該環肽或環寡肽較佳為均環肽或均環寡 =。此項技術中已知術語「均」、「均環肽」及均環寡狀之 3義根據本發明’均環肽或均環寡肽較佳為環（或環狀 之主鏈）僅由胺基酸殘基以肽鍵（或根據 肽鍵）組成的環肽。 貝 尤其較佳 該環寡肽包含Arg_Gly_Asp序列(或胺基酸之 151977.doc -69· 201130500 一個字母碼的RGD序列）。根據本發明，Arg-Gly-Asp序列 較佳僅包含各別L-胺基酸，亦即包含L_Arg、L-Gly及L-Asp。 本發明之較佳環肽為式I之環肽： 環-(Arg-Gly-Asp-Ω) j , 其中 Ω為包含1至4個且尤其2或3個選自由以下組成之群的胺基 酸之胺基酸子序列.L及D形式之hPro、Ahds、Aos、

Nhdg、Acha、Aib、Acpa、Tie、Gly、Ala、β-Ala、Asn、

Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gin、Glu、His、lie、

Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Met、 Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、均 Phe、Phg、Pro、 Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、Tyr或 Va卜 及其N-烷基衍生物， 其中 R為具有1 -1 8個碳原子之院基，較佳為具有1 _6個碳原子之 烷基且尤其為具有1-4個碳原子之烷基，

Hal為 F、CM、Br、I，

Ac具有l-io個且更佳ι_6個碳原子之烧醢基、具有711個碳 原子之芳醯基，或具有8-12個碳原子之芳院醯基，且尤其 為具有1-6個且更佳1-3個碳原子之烷醯基， 限制條件為Ω包含至少一個非天然存在之胺基酸或經合成 修飾之天然存在之胺基酸、較佳至少一個非天然存在之胺 基酸及至少一個經合成修飾之天然存在之胺基酸，且尤其 151977.doc •70· 201130500 個經合成修飾之天然存 較佳-個#天然存在之胺基酸及一 在之胺基酸， 及其衍生物、鹽及溶劑合物，更佳為其醫藥學上可接受之 衍生物、鹽及/或溶劑合物。 在式I之環肽中， Ω尤其較佳包含較佳如上/下定義之—個非天㈣在之胺基 酸及一個經合成修飾之天然存在之胺基酸。 當上述胺基酸可以許多對映異構形式出現時，則上文及 下文包括所有此等形式以及其混合物(例如dl形式)，例如 作為式I化合物之組分。例如作為式1化合物之組分的胺基 酸亦可具備本身已知之適當保護基。 在上文及下文，除非另外明痛規定，否則自由基X及γ 具有在式la及式lb情況下給出之含義。用於該等自由基χ 及Y之字母較佳與胺基酸之相應單一字母碼無關。 一組較佳之本發明環肽為子式“之環肽， 環-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY) Ia， 其中 X及Y在各情況下彼此獨立為：

Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、 Cys、Gin、Glu、His、lie、Leu、Lys、Lys(Ac)、

Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、均 Phe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、

Trp、Tyr或Val，該等胺基酸殘基亦可經衍生， R 為具有1 -18個碳原子之燒基，較佳為具有1 _6個碳原 151977.doc -71 - 201130500 子之燒基且尤其為具有1-4個碳原子之烷基，

Hal 為 F、Cl、Br、I， AC 為具有1-10個碳原子且尤其2-4個碳原子之烷醯基、 具有7-11個碳原子之芳醯基，或具有8_12個碳原子之芳烷 醯基， n 表示無取代基或為各別胺基酸殘基之α-胺基官能基 上之選自由以下組成之群的取代基：烷基R、苯甲基及具 有7-18個碳原子之芳烷基，且尤其表示無取代基或為各別 胺基酸殘基之α-胺基官能基上之選自由以下組成之群的取 代基：具有1-4個碳原子之烷基， 限制條件為至少一個胺基酸殘基具有取代基η且其他限制 條件為當包括光學活性胺基酸及胺基酸衍生物之殘基時， 包括D與L形式， 及其衍生物、鹽及溶劑合物，更佳為其醫藥學上可接受之 衍生物、鹽及/或溶劑合物。 一組更佳的式I之環肽為式lb之環肽， 環-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY) lb， 其中 nX係選自〇-01丫、0-八13.、0-择-八1&、0-八811、0-八3口、1)-

Asp(OR)、D-Arg、D-Cha、D-Cys、D-Gln、D-Glu、

His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Lys(Ac)、D-Lys(AcNH2)、 D-Lys(AcSH)、D-Met、D-Nal、D-Nle、D-Orn、D-Phe、 D-4-Hal-Phe、D-均 Phe、D-Phg、D-Pro、D-Pya、D-Ser、 D-Thr、D-Tia、D-Tic ' D-Trp、D-Tyr 或 D-Val，更佳選自 151977.doc -72- 201130500 D-Gly、D-Ala、D-Asn、D-Asp、D-Arg、D-Cys、D-Gln ' D-Glu、D-Lys、D-Lys(Ac)、D-Nal、D-Nle、D-Phe、D-4-Hal-Phe、D-均 Phe、D-Ser、D-Thr、D-Trp、D-Tyr 或 D-Val » nY 係選自 NMeGly、NMeAla、NMeP-Ala、NMeAsn、 NMeAsp、NMeArg、NMeCha、NMeCys、NMeGln、 NMeGlu、NMeHis、NMelle、NMeLeu、NMeLys、NMe NMeMet、NMeNal、NMeNle、NMeOrn、NMePhe、 NMePhg、NMePro、NMePya、NMeSer、NMeThr、 ’NMeTia、NMeTic、NMeTrp、NMeTyr 或 NMeVal，更佳選 自 NMeGly、NMeAla、NMeAsn、NMeAsp、NMeArg、 NMeCys、NMeGln、NMeGlu、NMeLys、NMeNal、 NMeNle 、NMePhe、NMeSer、NMeThr、NMeTrp、 NMeTyr 或 NMeVal， R為具有1-1 8個碳原子之烷基，較佳為具有1-6個碳原子之 烷基且尤其為具有1-4個碳原子之烷基，

Hal為 F、C卜 Br、I，

Ac具有1-10個且更佳2-4個碳原子之烷醯基、具有7-11個碳 原子之芳醯基，或具有8-12個碳原子之芳烷酿基，較佳為 具有1-6個且較佳2-4個碳原子之烷醯基， 及其衍生物、鹽及溶劑合物，更佳為其醫藥學上可接受之 衍生物、鹽及/或溶劑合物。 式I、la及lb之環肽較佳不為環-(Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly) 〇 151977.doc -73- 201130500 根據本發明’包含Arg-Gly-Asp序列之環肽較佳包含天 然L構型之Arg、Gly及Asp。 另一組較佳化合物可由式^表示’其中胺基酸殘基X或Y 中僅一者係以D形式存在’而所有其他者均呈l構型。 此外’尤其較佳為歸入式I、13及lb中一或多者的化合物 之所有生理上可接受之鹽。 另一組較佳化合物可由式^表示，其中僅胺基酸殘基X 以D形式存在，而所有其他者均呈l構型。 關於本铎明尤其較佳的為式Ic之環肽， 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) Ic， 及/或其衍生物、鹽及溶劑合物，較佳其醫藥學上可接受 之衍生物、鹽及/或溶劑合物，且尤其其醫藥學上可接受 之鹽及/或溶劑合物。 關於本發明甚至更佳的為式Id之環肽， 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) id , 及/或其衍生物、鹽及溶劑合物，較佳其醫藥學上可接受 之衍生物、鹽及/或溶劑合物，且尤其其醫藥學上可接受 之鹽及/或溶劑合物。 本發明之環肽且尤其I、la、、Ic及/或Id之環肽，以及 用於其製備之起始物質較佳藉由已知方法，較佳如文獻 (例如標準著作，諸如H〇uben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Veriag，Stuttgart)中所述，尤其在對於該等反應已知及適 合之反應條件下製備β在本上下文中，亦可利用未在本文 151977.doc • 74· 201130500 中以任何較大細節提及之已知變體。 必要時’起始物質亦可就地形成，以使其未自反應混合 物分離’但立即進-步反應得到本發明之環肽且尤其式 I、la、lb、Ic及/或1(1之環肽。 本發明之環肽且尤其式卜^^及/扣之環狀可藉 由溶劑解（尤其為水解）或藉由氫解將其自其官能性衍生物 釋放來獲得。 用於溶劑解或氫解之較佳起始物質為含有適當受保護胺 基及/或羥基以代替一或多個游離胺基及/或羥基之起始物 質，較佳為攜帶胺基保護基以代替氫原子連接至氮原子的 起始物質，實例為對應於式丨但含有NHR，基團（其十r，為胺 基保護基，例如BOC或CBZ)以代替NH2基團之起始物質。 其他較佳起始物質為攜帶羥基保護基以代替羥基之氫原 子的起始物質，例如對應於式！但含有R，,〇·苯基（其中r,，為 經基保護基）以代替經苯基之起始物質。 兩個或兩個以上相同或不同受保護胺基及/或羥基亦可 能存在於起始才勿質之分子中。#戶斤存在之保護基彼此不 同’則在許多情況下其可經選擇性消除。 表述「胺基保護基」一般已知且係指適用於保護（用於 封端）胺基不發生化學反應但在分子其他位置已進行所需 化學反應之後可輕易移除之基團。典型的此等基團尤其為 未經取代或經取代之醯基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷 基。因為胺基保護基在所需反應（或反應序次）之後移除， 所以其性質及尺寸另外不為關鍵；然而，較佳為具有以 151977.doc •75- 201130500 個、尤其1-8個碳原子者。術語「醯基」關於本發明之方 法係以其最寬含義解釋。其包括衍生自以下之醯基：脂 族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸，且尤其烷氧羰基、 芳氧羰基，及最重要的為芳烷氧羰基。此等醯基之實例為 烷醯基，諸如乙醯基、丙醯基、丁醯基；芳烷醯基，諸如 苯乙醯基；芳醯基，諸如苯曱醯基或甲苯甲醯基；芳氧基 烷醯基，諸如ΡΟΑ ;烷氧羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰 基、2,2,2-三氣乙氧基-羰基、B〇c、2·碘乙氧羰基；芳烷 氧基羰基，諸如CBZ(「苄氧羰基」）、4_曱氧基苯甲氧基_ 羰基、FMOC ,及芳基續醯基，諸如Mtr。較佳胺基保護基 為BOC及Mtr，以及CBZ、Fmoc、苯甲基及乙酿基。 表述「羥基保護基」亦為一般已知且係指適用於保護羥 基不發生化學反應但在分子其他位置已進行所需化學反應 之後可輕易移除之基團。典型的此等基團為上述未經取代 或經取代之芳基、芳烷基或醯基，以及烷基。羥基保護基 之性質及尺寸不為關鍵，因為其在所需化學反應或反應序 次之後再次移除；較佳為具有1_20個、尤其i_i〇個碳原子 之基團。羥基保護基之實例包括苯甲基、對硝基苯甲醢 基、對曱苯磺醯基、第三丁基及乙醯基，尤其較佳為苯甲 基及第三丁基。天冬胺酸及麩胺酸中之C〇〇H基較佳以其 第三丁 S旨之形式（例如Asp(OBut))經保護。 欲用作起始物質的本發明之環肽且尤其式I、Ia、Ib、Ic 及/或Id之環肽的官能性衍生物可藉由例如所提及專利申請 案及標準著作中所述的常用胺基酸及狀合成方法，包括例 151977.doc -76- 201130500 如藉由根據Merrifield(B.F. Gysin及R.B. Merrifield，J. Am.

Chem. Soc. £1，3102及其後内容（1972))之固相法來製 備。 本發明環肽且尤指根據i、Ia、Ib、1〇及/或1(1之環狀的化 合物自其官能性衍生物釋放之方法較佳係視所用保護基而 進行一例如使用強酸時，宜用TFA或過氯酸，但亦可使用 其他無機強酸，諸如鹽酸或硫酸、有機強羧酸，諸如三氣 乙酸，或磺酸，諸如苯磺酸或對甲苯磺酸。可能存在其他 惰性溶劑，但不-定必要。適合之惰性溶劑較佳為有機溶 劑，例如羧酸（諸如乙酸）、醚（諸如四氫呋喃或二噁烷）、 醯胺（諸如DMF)、_代烴（諸如二氯甲烷），以及醇（諸如甲 醇、乙醇或異丙醇），及水。上述溶劑之混合物亦為適 合。較佳使用過量TFA而不添加另一溶劑，使用呈Μ比率 之乙酸與70%過氣酸之混合物形式的過氯酸。冑解之反應 溫度宜在約0與約50。之間；其較佳在15與3〇。（室溫）之間: 行0 基團B0C、OBut及Mtr可例如較佳使用TFA之二氯甲烷 溶液或用約3至5 N HC1之二噁烷溶液在15_3〇。下移除，= FMOC基團可用約5%至5〇0/〇二甲 _ 'm 一 G胺或η底咬之dmf 溶液在15-30。下脫除。 由 山 厌 中 可藉由氫解移除之保護基（例如CBZ或苯曱基）可例如藉 在催化劑(例如責金屬催化劑，諸如鈀，較佳在諸如： 之支撐物上）存在下，以氫處理來脫除。在本上下文 ’適合之溶劑為上述溶劑，尤其為例如醇(諸如甲醇或 151977.doc -77- 201130500 乙醇）或醯胺（諸如DMF)。氫解通常在約〇與1〇〇。之間的溫 度下且在約1巴與200巴之間的壓力下，較佳在2〇_3〇。及ι_ 10巴下進行。CBZ基團之氫解例如在5%至pd_c上在甲 醇中或使用曱酸錄（代替H2)在Pd-C上在甲醇/DMF中在20- 30°下輕易發生。 本發明之環肽且尤其式I、la、lb、Ic及/或id之環肽亦可 藉由使具有與所需環肽相同胺基酸序列之線性肽較佳在肽 合成條件下環化來獲得。在此情況下，反應宜根據例如 Houben-Weyl，l.c.，第 i5/II卷，第 u8〇6i(1974)中所述 之常用肽合成方法來進行。 反應較佳在含脫水劑（例如碳化二亞胺，諸如Dcci或 EDCI，及另外丙烧膦酸針（參看Angew chem. 92，129 (1980))、二苯基磷醯基疊氮化物或2_乙氧基_N_乙氧幾基_ 1，2 - 一鼠喧琳）之惰性溶劑（例如_化烴，諸如二氣曱燒， 醚，諸如四氫呋喃或二噁烷，醯胺，諸如DMF或二甲基乙 醯胺，腈，諸如乙腈）或此等溶劑之混合物存在下，在約 -10與40°之間，較佳在〇及3〇。之間的溫度下進行。為促進 經由分子間肽鍵結之分子内環化作用’宜在稀溶液中工作 (稀釋原則）。 代替具有與所需環肽相同胺基酸序列之線性肽，該等線 性肽之適合反應性衍生物亦可用於反應中’例如反應性基 團係由保護基在中間封端之衍生物。可使用'例如呈其活化 醋形式（宜例如藉由添加H0Bt或斗羥基丁二醯亞胺就地形 成）之該等線性肽。 151977.doc •78· 201130500 製造環肽之起始物質為新穎、市售或其藉由此項技術中 已知之方法輕易可得。在任何情況下，其均可較佳藉由已 知方法製備，例如上述肽合成方法及保護基消除方法❶ 本身對應於式I、la、lb、IC及/或^化合物之環肽的衍生 化較佳同樣藉由本身已知、如對於胺烧基化、緩酸醋化或 在月a族碳原子處親核取代已知且描述於任何有機化學教科 書（例如 J_ March, Adv_ Org. Chem.，John Wiley & Sons N.Y. (1985))中之方法來實現。 本發明之環肽之鹼’且尤指式I、Ia、Ib、1(^及/或1(1之環 肽的驗，可使用酸轉化為相關酸加成鹽。此反應之適合酸 尤其為可產生生理上可接受之鹽的酸。因此可使用無機 酸’實例為硫酸、硝酸、氫鹵酸（諸如鹽酸或氫溴酸）、磷 酸（諸如正磷酸）、胺基磺酸，及有機酸，尤其為脂族、脂 環系、芳脂族、芳族或雜環單元或多元羧酸、磺酸或硫 酸，例如甲酸、乙酸 '丙酸、特戊酸、二乙基-乙酸、丙 二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳 酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2·笨基丙酸或3_ 苯基丙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、菸鹼酸、異終 酸' 曱烷磺酸或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2_羥基乙烷確 酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單磺酸及萘二磺酸、月桂基 硫酸》與生理上不可接受之酸所形成的鹽（例如苦味酸鹽） 可用於分離及/或純化式I化合物。 或者’本發明之環肽的酸且尤其式I、la、lb、Ic及/或id 之環狀的酸可藉由與鹼反應轉化為一種其生理上可接受之 J51977.doc •79- 201130500 金屬鹽或銨鹽。在本上下文中尤其適合之鹽為鈉鹽、鉀 鹽、鎂鹽、鈣鹽及銨鹽，以及經取代之銨鹽，例如該二甲 銨鹽、二乙銨鹽或二異丙銨鹽、單乙醇銨鹽、二乙醇銨鹽 或三乙醇銨鹽、環己銨鹽、二環己銨鹽、二苯曱基伸乙基 二銨鹽，以及例如與N·甲基-D-葡糖胺或與精胺酸或離胺 酸所形成之鹽。 本發明所有態樣之較佳環肽均較佳選自由根據〗、Ia、 lb、Ic及/或“之環肽組成之群，更佳選自由式“、化、卜 及/或Id之環肽組成之群，甚至更佳選自由式比、。及/或“ 之環肽組成之群，且尤其較佳選自由式1〇及/或1(1之環肽組 成之群》 根據本發明，至少一種環肽較佳包含環（Arg_Gly_Asp_ DPhe-NMeVal)及 /或（Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)， 及/或其鹽或溶劑合物。 根據本發明，至少一種環肽尤其較佳選自環（Arg_G…

Asp-DPhe-NMeVal)及環（Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)，及/或其 鹽或溶劑合物。 尤其較佳，至少一種環肽較佳為環（Arg_Gly_Asp_Dphe· NMeVal)及/或其鹽或溶劑合物。 式環（Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之肽較佳以醫藥學上 可接受之鹽形式採用、更佳以藥理學上可接受之鹽酸鹽形 式採用且尤其較佳以内鹽（為化合物環（Arg Gly_Asp_Dphe_ NMeVal)本身）形式應用。 關於式環（Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之肽，以下種類 151977.doc 201130500 之名稱書寫較佳經視作等效物： 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]Val)=環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val)=環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)=環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)= 環-(Arg-Gly_Asp-DPhe-NMe-Val)=cRGDfNMeV=c(RGDfNMeV)。 式環-(Arg-Gly_Asp-DPhe-NMeVal)之肽較佳亦稱作西侖 吉肽，其為該化合物之（國際非專有名稱）。 式環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之肽亦描述於同一申 請者之 EP 0 770 622 A、US 6,001,961、WO 00/15244 及 PCT/US07/01446，其揭示内容係以弓|用的方式明確併入本 發明之申請案中。 根據本發明使用之寡肽、較佳環寡肽且尤其式I、la、 lb、Ic及/或Id之環寡肽具有極高價值之特性。特定言之， 其充當整合素抑制劑，在該情形中，其較佳調節且尤其較 佳抑制β3-整合素受體或β5-整合素受體與配位體之相互作 用。化合物在整合素avp3、avp5及/或anp3之情況下較佳尤 其活性，且在整合素avp3及/或avp5之情況下更佳尤其活性 (但較佳亦相對於avp丨、ανβ6&/或avp8受體）。此等作用可 例如根據 J.W. Smith等人，J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990)所述之方法來顯示》 [16] 因此，較佳為寡肽包含Arg-Gly-Asp子序列之如本文 所述之組合物。 [17] 較佳為寡肽為環寡肽之如本文所述之組合物。 151977.doc • 81- 201130500 [18] 較佳為募肽或環募肽係選自由環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、環·(Arg-G^Asp-DphbVa^組成之群的如 本文所述之組合物， 及其醫藥學上可接受之衍生物、溶劑合物及/或鹽。 [19] 較佳為如本文所述之組合物，其中募肽或環寡肽係 選自由以下組成之群：環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及 其衍生物、溶劑合物及/或鹽，其在2(TC下或在25°C下，較 佳在20C水中之溶解度在1 mg/rnL與15 mg/mL之間、更佳 在2 mg/mL與12 mg/mL之間、甚至更佳在3 mg/mL與1〇 mg/mL之間且尤其在4 mg/mL與9 mg/mL之間。 根據本發明，至少一種環肽尤其較佳選自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) ’及/或其鹽或溶劑合物。 尤其較佳為包含固體形式、更佳固體非晶形式及/或晶 體形式之環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及/或其鹽或溶劑 合物之固體物質。尤其較佳為包含以下之固體物質：固體 形式、更佳非晶及/或晶體固體形式之環·(Arg-Gly—Asp-DPhe-NMeVal)及/或其鹽或溶劑合物，其在2〇°c水中之溶 解度在1 mg/ml與25 mg/ml之間。在20。(：水中之溶解度較佳 為 20 mg/ml或 20 mg/ml以下、更佳 18 mg/ml或 18 下、甚至更佳15 mg/ml或15 mg/ml以下、甚至更佳為 mg/ml且尤其1〇 mg/mi410 mg/ml以下。在20°C水中之溶 解度較佳為1 mg/ml或1 mg/ml以上、更佳2 mg/ml或2 mg/ml以上、甚至更佳3 mg/ml或3 mg/ml以上、甚至更佳4 mg/ml或4 mg/ml以上，且尤其6 mg/ml或6 mg/ml以上，但 151977.doc -82· 201130500 較佳不高於上文給出之對於溶解性給出之上限。因此，在 20 C水中之溶解度較佳在2 mg/mi與15 mg/ml之間、甚至更 佳在3 mg/ml與 12 mg/ml且尤其在4 mg/mmi〇 mg/mk 間’例如為約4 mg/ml、約6 mg/ml、約8 mg/ml、約10 mg/ml或約 13 mg/ml。 此項技術中已知測定該（該等）環寡肽於水中之溶解度的 方法。較佳在該（該等）環寡肽之水溶液的約中性pH值下測 疋在20C下或在25C下，較佳在20°C水中之溶解度。甚至 更佳在該（該等）環寡肽之水溶液的ρΗ=7+/· 〇 5下測定在 20°C下或在25°C下，較佳在2(TC水中之溶解度。因此，較 佳在20〇下或在25〇下，較佳在20。〇下，在6.5至7.5之範 圍内的pH值下、更佳在6.5至7.〇之範圍内的pH值下，諸如 在約6.8、約7_0或約7.4之pH值下測定水中溶解性。 式環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之肽的内鹽在 2(rc 或 25°C下，較佳在20°C水中之溶解度較佳在等電點測定，其 較佳對應於約6.8之pH值且尤其較佳對應於在6刀至6 9之範 圍内的pH值。 就此而言，較佳為非晶固體形式及晶體固體形式、更佳 晶體固體形式之環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及/或其 鹽，且較佳為含其之固體物質。就此而言，尤其較佳為非 晶固體形式及晶體固體形式、更佳晶體固體形式之環_ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)内鹽’且較佳為含其或由其 組成之固體物質。 就此而言，較佳為晶體固體形式、更佳晶體固體形式之 151977.doc -83· 201130500 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及/或其鹽（為溶劑合物或 無水物），且較佳為含其或由其組成之固體物質。 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之鹽且尤其内鹽可以溶 劑合物或無水物形式存在。環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽的溶劑合物及無水物、更佳無水物為尤其 較佳，尤其無水物之晶形，且較佳為含其或由其組成之固 體物質。 下文詳述包含晶形之環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)且 尤其包含晶形之環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)内鹽的較 佳固體物質： 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)或{[(2S，5R，8S，llS)-5-苯 甲基-11-(3-胍基-丙基）-8-異丙基-7-甲基-3,6,9，12，15-五側 氧基-1，4,7，10,13-五氮雜-環五癸-2-基]-乙酸}首次描述於在 1997年首次公開之專利/專利申請案US 6,001，961及EP 0 770 622中。在該等專利中描述了該化合物之各種鹽形 式，例如鹽酸鹽、乙酸鹽及甲烷磺酸鹽。稍後，WO 00/ 53627 中描述了 產生環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)之内 鹽的改良製造方法。然而，根據所述程序獲得之固體似乎 為非晶物質。 在下文中描述包含呈一或多種晶形之環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)之新穎固體物質。 下文描述較佳固體物質： 式Id之化合物的固體物質， 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (I) 151977.doc -84- 201130500 其中該固體物質包含式Id化合物之一或多種晶形，其特徵 在於具有以下晶格參數之單位晶胞： a=9.5±〇.5 A， b=23.0±5.0 A，且 " c=14.7±l.〇 A。 _ 該單位晶胞較佳為結晶學單位晶胞或結晶學測定之單位 晶胞。 在該單位晶胞中，角度α較佳為9〇。±2。，角度β較佳為 90°±2°及/或角度γ較佳為90〇土2。。 該固體物質較佳包含至少1〇重量％、更佳至少3〇重量 °/〇、甚至更佳60重量％且尤其至少9〇重量％或至少95重量％ 如上文及/或下文定義之式Id化合物之一或多種晶形。舉例 而言’該固體物質包含約25、約50、約75、約95或約99重 量0/◦如上文及/或下文定義之式1(1化合物之一或多種晶形。 固體物質尤其較佳包含至少1〇重量％、更佳至少3〇重量 % ’甚至更佳60莫耳。/。且尤其至少9〇莫耳。/。或至少95莫耳〇/0 如上文及/或下文定義之式Id化合物之一或多種晶形。舉例 而言，固體物質包含約25、約50、約75、約95或約99莫耳 • %如上文及/或下文定義之式Id化合物之一或多種晶形。 • 對於如本文所述之固體物質給出的重量百分比較佳係指 在該固體物質中所含之該一或多種如上/下定義之晶形之 重量與該固體物質中所含之式Id化合物之總量（重量）之間 的比率。換言之’所給出之重量百分比較佳為以式Icl化合 物之以總置（重量）計，該一或多種如上/下定義之晶形之和 151977.doc -85 - 201130500 的重量百分比。因此，對於如本文所述之固體物質中該一 或多種晶形之含量給出的重量百分比較佳與除該固體物質 中所含之式id之化合物外的化合物或雜質之量或含量無 關0 關於”亥固體物質之一或多種晶形較佳意謂固體物質包含 具有在如上文及/或下文定義之晶格參數内之單位晶胞的 式1(1化0物之至少一或多種晶形或修飾，或固體物質包含 式Id化合物之兩種或兩種以上，例如二或三種各自具有在 如上文及/或下文定義之晶格參數内的單位晶胞之晶形或 修飾的混合物。 囡體物質較佳包含一 定義之式Id化合物之一或多種晶形 固體物質更佳包含一或多種、較佳一 巩四棲如上文及/或 三或四種 ^或兩種式1化合物之晶形，其各自具有晶格 數（ULP)選自由以下組成之群的單位晶胞： ULP1 : al=9.5±〇.5 A， bl=26. 〇士1.5 A，且 cl = 14.3±〇.7 A， 及 ULP2 ： a2=9.8±〇.5 A » b2=20. 〇±ι·5 A，且 c2=15.4±〇.7 A。 較佳一、二、三或四種、 晶形’其各自具有晶格參 固趙物質更佳包含一或多種、 甚至更佳一或兩種式Η化合物之 151977.doc -86 - 201130500 數（ULP)選自由以下組成之群的單位晶胞： ULP1 : ai=9.5土0.3 A， b 1 =26.0土 1 ·〇 Λ，且 cl = 14.3土0·5 A， 及 ULP2 : a2=9,8±0.3 A， b2=20. 0± 1.0 A » 且 c2=15.4±0.5 Λ 〇 在具有晶格參數ULPl及/或ULP2之單位晶胞中，角度α 較佳為9〇。土2。，角度β較佳為90。±2。及/或角度γ較佳為 90〇土20 ° 較佳，具有晶格參數ULpi之單位晶胞的特徵可或者或 另外、較佳另外在於在該單位晶胞内約4個式j化合物分子 之含量。 在具有晶格參數ULP2之單位晶胞中，角度a較佳為 9〇°±〇_5°，角度β較佳為9〇。±〇 5。及/或角度丫較佳為 90°±0.5°。在具有晶格參數ULp2之單位晶胞中，角度以、爲 及γ更佳為90。±〇.1。。 較佳，具有晶格參數ULP2之單位晶胞的特徵可或者戋 另外、較佳另外在於在該單位晶胞内約4個式丨化合物分子 之含量。 或四種 固體物質更佳包含一或多種、較佳一、二、 甚至更佳一或兩種式Id化合物之晶形，其選自 晶形A1，其特徵在於具有以下晶格參數之單位晶胞 151977.doc 87- 201130500 a=9.8士0.1 A、b=19.5±0.5 A且c=15.4±〇.i 入， 晶形SI，其特徵在於具有以下晶格參數之單位晶胞： a=9.4±0.1 A、b=25.9士0.5 A且 0=14.1*0」入， 晶形S2，其特徵在於具有以下晶格參數之單位晶胞： a_9.3±0.1 A、b=26.6±0.5 A且 c=14.7±〇.i a，及 晶形S3，其特徵在於具有以下晶格參數之單位晶胞： a=9.6±0.1 A、b=25.9±0.5 A且 ¢=13.9+0]入。 固體物質更佳包含一或多種、較佳一 _ ^ ^ —、二致四老 甚至更佳一或兩種式Id化合物之晶形，其選自 晶形A卜其特徵在於具有以下晶格參數之單位晶胞：

a=9.8±0.1 A b=19.5±0.5 A 且 C=1S.4±0.1 A，較佳 α = β=γ=90〇±1。，且尤其α=β=γ=9〇〇 ; 晶胞· 晶形S 1，其特徵在於具有以下晶格參數之單位 a=9.4土(M A、b=25.9士〇·5 人且 c = l4,1±〇1 A，較佳 α=Ρ=γ=9〇。土2。，且尤其 α=90#1。、β = 9ι〇±1、γ=9〇0±1。，且 尤其 α=90。' β=91·2。、γ=90。； 晶形S2，其特徵在於具有以下晶格參數之單位晶胞： a=9.3±0.1 A、b=26.6±0.5 Α 且 c = i47;t〇1 Α，較佳 α=β=γ=90°±1。，且尤其α=ρ=γ=9〇。；且 晶形S3，其特徵在於具有以下晶格參數之單位晶胞： a=9.6±0.1 A、b=25.9±0.5 Α 且 Α，較佳 α=β=γ=90°±1。，且尤其α=β=γ=9〇〇。 晶形S 1、S2及S3較佳進一步表徵為溶劑合物。 較佳，晶形SI、S2及S3之特徵可或者或另外、較佳另外 151977.doc •88· 201130500 在於在該等單位晶胞内約4個式I化合物分子之含量。 晶形Al、S2及/或S3較佳進一步特徵在於斜方晶單位晶 胞。 晶形S 1較佳進一步特徵在於單斜單位晶胞。 單位晶胞及晶格參數（較佳包括（但不限於）a、b、c、α、 β及/或γ)為熟習此項技術者已知之結晶學參數。因此，其 可根據此項技術中已知之方法測定。同樣較佳適用於單位 晶胞之斜方晶及/或單斜晶形。 上文給出之單位晶胞及與其相關之晶格參數較佳藉由X 射線繞射、更佳藉由單晶X射線繞射及/或粉末X射線繞 射，根據標準方法（例如第6版歐洲藥典第2.9.33章中所述 及 / 或如 Rolf Hilfiker，『Polymorphism in the Pharmaceutical Industry』，Wiley-VCH. Weinheim 2006 (第 6 章：X-Ray Diffraction)，及 / 或 H.G. Brittain，『Polymorphism in Pharmaceutical Solids』，第 95 卷，Marcel Dekker Inc·, New York 1999 (第6章及其中參考文獻）中所述之方法或技術）來 測定。 或者較佳，上文給出之單位晶胞及與其相關之晶格參數 可藉由較佳單晶X射線，視情況連同其他結構資料來獲 得，其較佳在配備石墨單色器及CCD偵測器之來自Oxford Diffraction之XCalibur繞射計上使用Μο Κα輻射，較佳在 298 Κ土5 Κ之溫度下進行；及/或 在配備石墨單色器及閃爍計數器之來自Nonius之CAD4四 圓繞射計（CAD4 four circle diffractometer)上，使用 Μο Κα 151977.doc • 89 · 201130500 輻射，較佳在298 K土5 K之溫度下進行。 上文給出之单位晶胞及與其相關之晶格參數較佳藉由X 射線繞射、更佳藉由粉末X射線繞射，根據標準方法（例如 第6版歐洲藥典第2.9.33章中所述及/或如尺〇1£出1行]<^|·， 『Polymorphism in the Pharmaceutical Industry』，Wiley- VCH. Weinheim 2006 (第 6章：X-Ray Diffraction)，及/或 H.G. Brittain，『Polymorphism in Pharmaceutical Solids』， 第 95卷，Marcel Dekker Inc.，New York 1999 (第 6章及其中 參考文獻）中所述之方法或技術）來測定。 如上文及/或下文所述之固體物質中如上文及/或下文所 述之該一或多種晶形的含量較高一般為較佳。 適用於本發明之組合物的較佳固體物質係描述於同一申 請者之標題為「1^<^618〇11(11^161^13(^{[(23,511，88，118)-5-Benzyl -1 l-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7，10, lS-pentaaza-cyclopentadec-S-ylJ-acetic acid} and methods for obtaining them」之 PCT/EP2010/003 100中，其揭示内容係以全文引用的方式 併入本申請案中。 如上文及/或下文所述之固體物質基本上由式Id化合物之 一或多種晶形組成，其特徵在於具有以下晶格參數之單位 晶胞： a=9.5±0_5 A， b=23.0±5.0 A，且 c=14.7±1.0 A， 151977.doc •90· 201130500 且尤其如上文及/或下文所述來表徵。 基本上由式Id化合物之一或多種晶形組成較佳意謂該固 體物質中所含之式Id化合物基本上選自式Id化合物之該一 或多種晶形，或換言之，該固體形式之該一或多種晶形提 供必需量之該固體形式之式Id化合物。更特定言之，就此 而言，基本上較佳意謂該固體形式之該一或多種晶形提供 90%或以上、較佳95°/。或95%以上、甚至更佳99%或99%以 上且尤其99.9°/。或99.9°/。以上該固體形式之式Id化合物之 量。就此而言，給出之百分比（％)較佳選自莫耳％及重量％ 且尤其較佳為莫耳％。 該等量可由一種如本文所述之單一晶形提供，或由兩種 或兩種以上如本文所述之晶形的混合物提供。該等量較佳 由一種如本文所述之單一晶形提供。該等量更佳由一種選 自如本文所述之晶形A1、晶形S 1、晶形S2及晶形S3之單 一晶形提供。 晶形A1、晶形S1、晶形S2及晶形S3係進一步描述於同 一申請者之PCT/EP2010/003100中，其揭示内容係以全文 引用的方式併入本申請案中。 若固體物質包含兩種或兩種以上如本文所述之晶形，則 此等晶形之一較佳為主要晶形且該一或多種其他所存在之 晶形係以次要量存在。主要晶形較佳提供所存在之晶形總 量的60重量％或60重量％以上、更佳75%或75%以上、甚至 更佳90%或90%以上且尤其95%或99%或99%以上。就此而 言，給出之百分比（％)較佳選自莫耳％及重量％且尤其較佳 151977.doc -91 - 201130500 為莫耳％。 若未另外規定，則在本文中對於化合物及/或溶劑給出 之百分比（或％)較佳為重量百分比或莫耳百分比，較佳為 莫耳百分比。因為如本文所述之固體物質中該一或多種晶 形之含量’及可適用時如本文所述之固體物質中兩種或兩 種以上晶形之比率宜可經由包括（但不限於）粉末X射線繞 射、拉曼光譜法（Raman-spectroscopy)及紅外光譜法之方法 測定，且更佳藉由粉末X射線繞射、拉曼光譜法及/或紅外 光譜法測定’所以若未另外明確規定，則與其相關之百分 比值尤其較佳為莫耳百分比值》 較佳’若未另外規定，則在本文中給出百分比（或0/〇) Ο 對於光譜資料，諸如透射率，尤其紅外光透射率、拉 曼強度； ii) 粉末X射線繞射強度（PXRD強度）；及/或

Hi)或为析性參數’諸如相對濕度（rh或r上·），及其類似 物， 較佳為相對百分比（亦即佔各別最大值之百分比）。 本發明之較佳標的為如本文所述且尤其如上文及/或下 文所述之式Id化合物的該一或多種晶形。 式Id化合物之該一或多種晶形較佳選自具有單斜單位晶 胞或斜方晶單位晶胞之如上文及/或下文所述之晶形。 式Id化合物之該一或多種晶形較佳選自無水物及溶劑合 物。 較佳，如本文所述之無水物且尤其晶形A1的特徵可或者 151977.doc -92· 201130500 或另外在於：>282。(：、更佳288±5。(：或288±5。(：以上，且尤其 288 士 5°C之炫融/分解溫度。 本文所述之熔融/分解溫度及/或熱學特性較佳藉由 DSC(差示掃描熱量測定）及TGA(熱解重量分析）測定。此 項技術中已知（例如自第6版歐洲藥典第2.〇2 34章，其中描 述適合標準技術）DSC及/或TGA法或一般性熱分析法及^ 疋其之適合裝置。更佳，較佳如第6版歐洲藥典第2〇2 Μ 章中所述，一般對於熔融/分解溫度或特性及/或熱分析，

使用 Mettler Toledo DSC 821 及 / 或 Mettler Toledo TGA 851 ° 圖1及圖2中顯示上述Dsc及TGA量測，其顯示熱分析 (Mettler-Toledo DSC 821，5 K/min ’ 50 ml/min氮淨化氣； Mettler-Toledo TGA 851，5 K/min ’ 50 ml/rnin氮淨化氣）及 熔融/分解溫度。 較佳，如本文所述之無水物且尤其晶形A丨可或者或另外 藉由粉末X射線繞射且更佳藉由粉末χ射線繞射圖來表 徵，該X射線繞射圖包含一或多個下文給出之粉末X射線 峰，更佳包含6個或6個以上下文給出之粉末χ射線峰，甚 至更佳包含8或8個以上下文給出之粉末χ射線峰，且尤其 包含所有下文給出之粉末χ射線峰： 151977.doc -93· 201130500 a) 編號 D±0.1 [A] °20(Cu-Kai 輻射） ±0.1。 米勒指1 支(Miller indize) h k 1 1 12.08 7.3 0 1 1 2 9.75 9.1 0 0 2 4 8.24 10.7 1 1 0 7 6.91 12.8 1 0 2 8 6.05 14.6 1 2 0 9 4.88 18.2 0 0 4 10 4.54 19.5 2 1 1 11 4.43 20.0 1 3 1 12 4.37 20.2 2 0 2 13 4.21 21.1 2 1 2 14 4.12 21.2 2 2 0 15 3.79 23.4 2 1 3 或更佳 b) 編號 D±0.1 ΓΑ1 020(01-1(^ 輻 射)±0.1° K勒指數 h k 1 1 12.08 7.3 0 1 1 2 9.75 9.1 0 0 2 4 8.24 10.7 1 1 0 7 6.91 12.8 1 0 2 8 6.05 14.7 0 2 2 9 4.88 18.2 0 0 4 10 4.54 19.5 2 1 1 11 4.43 20.0 1 3 1 12 4.37 20.3 2 0 2 13 4.21 21.1 2 1 2 14 4.12 21.5 2 2 0 15 3.79 23.4 2 1 3 -94- 151977.doc 201130500 較佳，如本文所述之無水物且尤其晶形A1可或者或另外 藉由粉末X射線繞射且更佳藉由包含下文給出之粉末X射 線峰的粉末X射線繞射圖來表徵： a) 編號 _ ◦20(Cu-Kai 輻射） ±0.1。 7 ft勒指數 h k 1 1 12.08 7.3 0 1 1 2 9.75 9.1 0 0 2 4 8.24 10.7 1 1 0 7 6.91 12.8 1 0 2 8 6.05 14.6 1 2 0 9 4.88 18.2 0 0 4 10 4.54 19.5 2 1 1 11 4.43 20.0 1 3 1 12 4.37 20.2 2 0 2 13 4.21 21.1 2 1 2 14 4.12 21.2 2 2 0 15 3.79 23.4 2 1 3 或更佳 b) 編號 d[A] °20(Cu-Kai 輻射） ±0.1。 米勒指數 h k 1 1 12.08 7.3 0 1 1 2 9.75 9.1 0 0 2 4 8.24 10.7 1 1 0 7 6.91 12.8 1 0 2 8 6.05 14.7 0 2 2 9 4.88 18.2 0 0 4 10 4.54 19.5 2 1 1 11 4.43 20.0 1 3 1 12 4.37 20.3 2 0 2 13 4.21 21.1 2 1 2 14 4.12 21.5 2 2 0 15 3.79 23.4 2 1 3 151977.doc -95- 201130500 較佳，如本文所述之無水物且尤其晶形A1可或者或另外 藉由粉末X射線繞射及更佳藉由粉末X射線繞射圖來表 徵’該X射線繞射圖包含一或多個下文給出之粉末X射線 峰，更佳包含10個或10個以上下文給出之粉末X射線峰， 甚至更佳包含12或12個以上下文給出之粉末X射線峰，且 尤其包含所有下文給出之粉末X射線峰： a) 編號 D±0.1 [A] o20(Cu-Kail| 射） ±0.1° 米勒指數 — h k 1 1 12.08 7.3 0 1 1 2 9.75 9.1 0 0 2 3 8.75 10.1 1 0 1 4 8.24 10.7 1 1 0 5 7.69 11.5 0 2 0 6 7.16 12.4 0 2 1 7 6.91 12.8 1 0 2 8 6.05 14.6 1 2 0 9 4.88 18.2 0 0 4 10 4.54 19.5 2 1 1 11 4.43 20.0 1 3 1 12 4.37 20.2 2 0 2 13 4.21 21.1 2 1 2 14 4.12 21.2 2 2 0 15 3.79 23.4 2 1 3 或更佳 b) 編號 D±0_1 ΓΑΐ °20(Cu-Ka1 輻射） ±0.1。 米勒指數 h k 1 1 12.08 7.3 0 1 1 2 9.75 9.1 0 0 2 3 8.75 10.1 1 0 1 4 8.24 10.7 1 1 0 5 7.69 11.5 0 2 0 6 7.16 12.4 0 2 1 151977.doc -96- 201130500 7 6.91 12.8 1 〇 2 8 6.05 14.7 0 2 2 9 4.88 18.2 0 0 4 10 4.54 19.5 2 1 1 11 4.43 20.0 1 3 1 12 4.37 20.3 2 〇 2 13 4.21 21.1 2 1 2 14 4.12 21.5 2 2 〇 15 3.79 23.4 2 1 3 粉末χ射線繞射且更佳粉末χ射線繞射圖較佳如本文所 述來進行或測定，且尤其藉由如第6版歐洲藥典第2 9 33章 中所述之標準技術來進行或測定，且甚至更佳用參數Cu_ Kcm輻射及/或λ=1.5406 A，較佳在St〇e Stadip 611反[繞射 計上獲得。 圖3顯示晶形A1之粉末χ射線繞射圖。 較佳，如本文所述之無水物且尤其晶形A1可或者或另外 藉由單晶X射線結構資料，例如在較佳配備有石墨單色器 及CCD偵測器之繞射計上，較佳使用M〇 &輻射，較佳在 298 Κ±5 Κ之溫度下，且甚至更佳在配備有石墨單色器及 CCD偵測器之來自Oxford Diffracti〇n之XCaHbur繞射計 上，使用Μο Κα輻射，在約298K下獲得的單晶χ射線結構 資料來表徵。 根據所得單晶X射線結構資料，式Id化合物之無水物且 尤其晶形A1在斜方晶空間群户中結晶’晶格參數為 α=9·8 Α、6=15·4 A、c=19.5 A(±(M A)且單位晶胞體積較 佳為 2940(±10)A3。 依據單晶結構，顯然形式A1為無水物或無溶劑物。 151977.doc •97· 201130500 圖4中描繪單晶χ射線結構。 較佳’如本文所述之無水物且尤其晶形A1可或者或另外 藉由紅外線光譜資料來表徵，紅外線光譜資料包含一或多 個下文給出之譜帶位置（±2 cnT1)，更佳包含6個或6個以上 下文給出之譜帶位置（±2 甚至更佳包含9個或9個以 上下文給出之譜帶位置cm·1)，且尤其包含所有下文給 出之譜帶位置（±2 cm·1)，較佳連同括號中給出之相對強 度： 3431 cm.丨(s)、3339 cm_i(s)、3189 cm-丨(s)、2962 cm_丨 (m)、2872 cm'm)、1676 cm's)、1660 cm's)、1617 cm's)、1407 cm's)、1316 cm'm)、1224 cm'm) ' 1186 cm·丨(m)、711 cm'm)。 更佳，如本文所述之無水物且尤其晶形A1可或者或另外 藉由紅外線光譜資料來表徵，紅外線光譜資料包含一或多 個下文給出之譜帶位置（±2 cm·1)，更佳包含9個或9個以上 下文給出之譜帶位置（±2 cm·1) ’甚至更佳包含12個或12個 以上下文給出之譜帶位置（±2 cm·1)，且尤其包含所有下文 給出之譜帶位置（±2 cm_1) ’較佳連同括號中給出之相對強 度： 3431 cm'^s) ' 3339 cm'^s) ' 3189 cm'^s) ' 3031 cm'1 (m) ' 2962 cm-'Cm) - 2872 cm'^m) ' 1676 cm'^s) > 1660 cm'^s) ' 1617 cm'^s) ' 1539 cm'^s) ' 1493 cm'^s) ' 1407 cm's)、1358 cm^m)、1316 cm^m)、1247 cnT】(m)、 1224 cm'^m) ' 1186 cm'^m) ' 994 cm'^w) ' 921 cm'^w) ' 151977.doc -98- 201130500 711 cm'm)、599 cm'm)。 括號中給出之相對強度較佳如下定義： *「s」=強（透射率較佳S50%)、「m」=中（較佳，5〇%〈透射 率$70%)、「w」=弱（透射率較佳>70〇/〇) IR或FT-IR光譜較佳使用KBr壓片作為樣本製備技術來獲 得》 IR光s普資料較佳藉由ft-IR光譜法獲得，IR光譜資料或 FT-IR光谱資料較佳藉由如第6版歐洲藥典第2.02.24章中所 述之標準技術獲得。為量測FT_IR光譜，較佳使用Bruker Vector 22光譜儀。較佳使用Bruker 〇pus軟體較佳將FT ir 光譜基線校正。 圖5中給出如本文所述之無水物且尤其晶形八丨的FT_IR光 譜。 更佳’如本文所述之無水物且尤其晶形A1可或者或另外 藉由拉曼光譜資料來表徵，拉曼光譜資料包含一或多個下 文給出之譜帶位置（±2 cm·1)，更佳包含9個或9個以上下文 給出之譜帶位置（±2 cm·1)，甚至更佳包含9個或9個以上下 文給出之譜帶位置（±2 cm·1)，且尤其包含所有下文給出之 譜帶位置（±2 cm·1) ’較佳連同括號中給出之相對強度： 3064 cm·1—)、2976 cm·丨(m)、2934 cm'm)、2912 cm.丨 (m)、2881 cm'm)、1603 cm'w)、1209 cm-i(w)、1〇29 crrrV)、1003 cm.V)、852 cm·丨(w)。 更佳，如本文所述之無水物且尤其晶形A1可或者或另外 藉由拉曼光譜資料來表徵，拉曼光譜資料包含一或多個下 151977.doc •99- 201130500 文給出之譜帶位置（±2 cm·1)，更佳包含12個或12個以上下 文給出之譜帶位置（±2 cm·1 )，甚至更佳包含丨8個或丨8個以 上下文給出之譜帶位置（土 2 cm丨）’且尤其包含所有下文給 出之譜帶位置（±2 cm·1)，較佳連同括號中給出之相對強 度： 3064 cm'w)、2976 cm'm)、2934 cm'm)、2912 cm·1 (m) ' 2881 cm'^m) > 1677 cm'^w) > 1648 cm'^w) ' 1603 cm 丨(w)、1584 cm-丨(w)、1465 cm'w)、1407 cm-丨(w)、 1314 cm·丨(w)、1242 cm·丨(w)、1209 cm·丨(w)、1129 cnT1 (w)、1029 cm'w)、1003 cm'm)、943 cm·1—)、901 cm·1 (w)、852 cm'w)、623 cm'w)、589 cm'w)。 括號中給出之相對強度較佳如下定義： 「s」=強（相對拉曼強度較佳2〇 〇4)、「m」=中（較佳， 0.04 >相對拉曼強度〇2)、「w」=弱（相對拉曼強度較佳 <0.02) 對於各別固體物質，較佳使用鋁杯作為樣本固持器來獲 得拉曼或FT拉曼光譜。 拉曼光譜資料較佳藉由FT拉曼光譜法獲得，拉曼光譜資 料或FT拉曼光譜資料較佳藉由如第6版歐洲藥典第2 02.48 章中所述之標準技術獲得。為量測FT拉曼光譜，較佳使用 Bruker RFS 100光譜儀。較佳使用Bruker 〇pus軟體較佳將 FT-拉曼光譜基線校正。 圖ό中給出如本文所述之無水物且尤其晶形A1的ρτ拉曼 光譜。 151977.doc 201130500

車乂佳如本文所述之無水物且尤其晶形A1的特徵可或者 或另外在於在2(TC或25t：下、較佳在2〇t：下在5與9 mg/mL 之間的範圍内、較佳在6與8 mg/mL之間的範圍内於水中之 溶解度，且尤其在2(TC或25t下' 較佳在2(rc下約7 mg/mL於水中之溶解度。 較佳，如本文所述之無水物且尤其晶形A1可或者或另外 藉由動力學蒸氣實驗來表徵，可藉由如R〇lf HUfiker， 『Polymorphism in the Pharmaceutical Industry』，Wiley_ VCH. Weinheim 2006(第 9章：Water Vap〇ur s〇rpti〇n，及其 中之參考文獻）中所述之標準技術獲得結果。水蒸氣吸附 行為顯示至多98%相對濕度（吐或^)之較小吸水程度，且 可根據Ph. Eur.準則將如本文所述之無水物且尤其晶形幻 歸類為非吸濕性。未觀察到形成或轉化為水合物。圖7中 給出晶形A1之水蒸氣吸附等溫線（25t：)(SMs DVS Intrinsic)。 晶形A1較佳可表徵為無水物或無溶劑物。 就此而言，無水物或無溶劑物較佳意謂單位晶胞不含或 基本上不含約化學計量之一或多種溶劑之溶劑分子。就此 而言’無水物或無溶劑物更佳意謂單位晶胞基本上不含水 及溶劑分子。就此而言，基本上不含溶劑分子較佳意謂單 位晶胞中溶劑分子之量低於〇·5、更佳低於〇 1、甚至更佳 低於0.01且尤其低於0.001。 因為無溶劑物與無水物之特徵均在於不存在各別溶劑且 因此特徵在於不存在任何溶劑’所以在本發明上下文中較 151977.doc -101 - 201130500 佳將術語無水物與無溶劑物視作同義詞。 單位晶胞中分子之量較佳藉由結晶學方法、更佳藉由單 晶X射線繞射及/或粉末X射線繞射來測定。 或者’該等晶形、該等溶劑合物及/或各別單位晶胞中 溶劑之量可藉由元素分析、氣相層析或卡__費雪滴定 (Kad-Fischer titration)來測定或評估。在本上下文中基 本上不含溶劑分子較佳意謂小於5%、甚至更佳小於2%、 甚至更佳小於1 /。且尤其小於〇 1%，例如5%至〇 ”乂或2%至 0.0P/。之溶劑含量。就此而言，給出之百分比(%)較佳選自 莫耳％及重量％且尤其較佳為重量％。 如本文所述之無水物且尤其晶形A1顯示一或多種選自」 文論述之有利特性的特性。更特定言之，如本文所述之為 水物且尤其晶⑽可在水基溶劑存在下顯示為熱力學穩芳 無溶劑化形式及/或熱力學穩定形式及令人·f _地熱力辱 穩定形式’較佳包括（但不限於）懸浮液及濕物質，且尤矣 在基本上水性系統（諸如水、鹽水及其類似物）中顯示為上 述形式，諸如（但不限於）懸浮液及濕物質，且尤其在此等 水系統中在無甲醇及/或乙醇存在下顯示為上述形式。就 此而言，濕物質較佳為各別無水物與至少5重量％、更佳 至少H)重量％且尤其20重量％各別水系統之混合物。此 外’就吸濕行為而言，如本文所述之無水物且尤其晶形^ 顯示優越特'!·生，在整個相對濕度範圍（〇_98%)内=形的 物理穩定性及/或結晶性及熱學特性為優良。 此產生供加工(例如藉由過濾進行相分離、乾燥 15l977.doc -102- 201130500 磨、微米尺寸化）及儲存之優良特性，因此對於懸浮液調 配而3為優越的。因為可輕易達成結構上相關雜質、離子 化合物及殘餘溶劑之減少，所以如本文所述之無水物且尤 其晶形A1顯示優越的式比化合物純化特性。因此，純化可 一步達成，其中固體形式，例如根據習知之先前已知方法 之非晶形式，及/或其他非無水多晶型晶形需要顯著更多 之努力來達成符合GMP標準之純度’例如需要三個或三個 以上隨後純化程序。 式Id化合物亦形成一類假多晶型物，其併有可變量及/或 比率（較佳為比率）之不同溶劑，且因此為溶劑合物。此等 物為結構上緊密相關’例如藉由粉末χ射線繞射資 料（包括此等形式之指數）所示，其產生類似單位晶胞。 又’將基於單晶結構論述結構之所選實例且基於粉末資料 論述結構解析。最終將給出對此假多晶型類別之特定有利 特性的論述。 描述假多晶形式西侖吉肽之以下三個較佳實例：叫甲 醇溶劑合物）、S2(乙醇溶劑合物）及形式s3(水合物）。此等 較佳實例可進一步表徵為四溶劑合物。 因此’具有如上定義之晶格參數 骢曰π — 士 i I数ULP1的早位晶胞之固 形在本文中較佳進-步表徵為溶劑合物且更佳表徵為 四溶劑合物。溶劑合物及/或四溶劑合物較佳包括一或多 種選自如本文所定義之S1、S2及S3的晶形，且較佳亦為其 混合物。 衩佳亦為其 晶⑽、SU及/或S3較佳進一步表徵為溶劑合物且尤其 151977.doc •103- 201130500 表徵為四溶劑合物， 學計量之溶劑分子， 子有約4個溶劑分子。 亦即其較佳顯示各別單位晶胞中約化 其每個單位晶胞及每個式Id化合物分 在此等四溶劑合物中’溶劑分子較佳選自水及醇分子且 更佳選自纟、曱醇及乙醇及其混合物。 因此*劑σ物可較佳進_步表徵為水合物或醇溶劑合 物（醇化物）’且更佳表徵為水合物、甲醇溶劑合物（甲醇化 物）及/或乙醇溶劑合物（或乙醇化物）。“，若該等溶劑 合物自溶劑混合物產生或與溶劑混合物接觸，則亦可獲得 混合之溶劑合物。另外，_個溶劑合物内之溶劑分子可部 分或完全交換為另-溶劑之溶劑分子。因&，顯然溶劑合 物、更佳四溶劑合物且尤其晶形81、82及83所有均屬於特 定類別之固體晶形。 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述之四 溶劑合物、更佳如本文所述之四水合物且尤其晶形s3的特 徵可或者或另外在於>21(rc之熔融/分解溫度更佳Η?士 或217±5°C以上之熔融/分解溫度，且尤其217±5t熔融/ 分解溫度。較佳，對於如本文所述之四溶劑合物、更佳如 本文所述之四水合物所得，且尤其對於晶形83所得之熔 融/分解溫度<250°C。 本文所述之熔融/分解溫度及/或熱學特性較佳藉由 DSC(差示掃描熱量測定）及TGA(熱解重量分析）測定。此 項技術中已知（例如自第6版歐洲藥典第2.02.34章，其中描 述適合標準技術）DSC及/或TGA法或一般性熱分析法及測 151977.doc •104· 201130500 定其之適合裝置。更佳，較佳如第6版歐洲藥典第2.02.34 章中所述’ 一般對於熔融/分解溫度或特性及/或熱分析，

使用 Mettler Toledo DSC 821 及 / 或 Mettler Toledo TGA 851 ° 圖8及圖9中展示上述DSC及TGA光譜，其顯示熱分析 (Mettler-Toledo DSC 821，5 K/min，50 ml/min氮淨化氣； Mettler-Toledo TGA 851 ’ 5 K/min ’ 50 ml/min氮淨化氣）及 熔融/分解溫度。 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述之四 水合物且尤其晶形S3可或者或另外藉由粉末X射線繞射且 更佳藉由粉末X射線繞射圖來表徵，粉末X射線繞射圖包 含一或多個下文給出之粉末X射線峰，更佳包含3個或3個 以上下文給出之粉末X射線峰，甚至更佳包含6個或6個以 上下文給出之粉末X射線峰，且尤其包含所有下文給出之 粉末X射線嶂r : 編號 D±〇.l °20(Cu-Kai 輻射） 7 6勒指數 土 0.1。 h k 1 — 1 12.98 6.8 0 2 0 2 7.2 0 1 1 5 ___7.50 11.8 1 1 1 11 4.88 18.2 0 5 1 12 _ 4.67 19.0 2 0 1 13 4.49 19.8 2 1 0 14 21.6 1 3 1 J5_ L-199 22.3 2 1 3 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述之四 151977.doc -105- 201130500 水合物且尤其晶形S3可或者或另外藉由粉末χ射線繞射， 更佳藉由粉末X射線繞射圖來表徵，粉末χ射線繞射圖包 3或多個下文給出之粉末X射線峰，更佳包含9個或9個 乂上下文給出之粉末Χ射線峰，甚至更佳包含12個或12個 χ上下文給出之粉末Χ射線峰，且尤其包含所有下文給出 之粉末X射線峰：

士本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述之 尤其晶㈣可或者或另外藉由粉末χ射線繞射 人一 Ρ泰末χ射線繞射圖來表徵，粉末χ射線繞射圖 :以3/個下文給出之粉末χ射線峰，更佳包含10個或 個U乂上下文給出 ^ 叔末X射線峰，甚至更佳包含13個或 下文給出之粉末X射線峰，且尤其包含所有下文 151977.doc •106· 201130500 出之粉末x射線峰： 編號 D±0.1 輻射） 米勒指數 ΓΑ] ±0.1。 h k 1 1 12.98 6.8 0 2 0 2 12.25 7.2 0 1 1 3 8.91 9.9 1 0 1 4 1 7.83 11.3 1 1 0 5 7.50 11.8 1 1 1 6 7.34 12.1 0 3 1 7 6.94 12.7 0 0 2 8 6.50 13.6 0 4 0 9 6.13 14.5 0 2 2 10 5.15 17.2 1 2 2 11 4.88 18.2 0 5 1 12 4.67 19.0 2 0 1 13 4.49 19.8 2 1 0 14 4.11 21.6 1 3 1 15 3.99 22.3 2 1 3 圖1〇展示晶形S3之粉末X射線繞射圖 粉末X射線繞射且更佳粉末χ射線繞射圖較佳如本文所 it來進行或測疋，且尤其藉由如第6版歐洲藥典第2.ip章 中所述之標準技術來進行或測定，且甚至更佳用參數cu_ Κα】輪射及/或λ=154〇6 A，較佳在St〇e 川紅繞射 計上獲得。 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述之四 水合物且尤其晶形S3可或者或另外藉由單晶X射線結構資 料例如在較佳配備有石墨單色器及CCD债測器之繞射計 上’較佳使用Μο κα輻射’較佳在298 κ±5〖之溫度下，且 15I977.doc •107· 201130500 甚至更佳在配備有石墨早色器及CCD偵測器之來自Oxford

Diffraction之XCalibur繞射計上，使用Μο Κα輻射，在約 298Κ下獲得的單晶X射線結構資料來表徵。 根據所得單晶X射線結構資料，如本文所述之式Id化合 物之四水合物且尤其晶形S3在斜方晶空間群戶2/ 2/ 2/中結 晶，晶格參數為 α=9.ό A、6=25.9 A、c=13.9 A(土0·1 人）且 單位晶胞體積較佳為3396(±1〇)Α3 依據單晶結構，顯然形式S 3代表四溶劑合物及更特定言 之代表四水合物。 圖11中描繪單晶X射線結構。 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述之四 水口物且尤其晶形S3可或者或另外藉由包含以下之紅外線 光譜資料來表徵：一或多個下文給出之譜帶位置（±2 cK,)， 更佳包含3個或3個以上下文給出之譜帶位置（±2 cm.,)，甚 至更佳包含6個或6個以上下文給出之譜帶位置（±2 cm·。， 且尤其包含所有下文給出之譜帶位置（±2⑽’，較佳連同 括號中給出之相對強度： 3319 cm-i(s)、3067 cm-丨(s)、29“ ⑽.丨⑷、“Μ ⑽丨⑷' 1541 cm'^s) ^ 1395 cm'^s) > 704 cm'^m) 更佳，如纟文所述之四溶劑合#、更佳如本文所述之四 水合物且尤其晶形S3可或者或另外藉由包含以下之紅外線 光譜資料來表徵：一或多個下文給出之譜帶位置(士2⑽.丨)， 更佳包含6個或6個以上下文給出之譜帶位置㈤⑽，，甚 至更佳包含9個或9個以上下文給出之譜帶位置(士 2 ， 151977.doc 201130500 且尤其包含所有下文給出之譜帶位置（±2 cm·1)，較佳連同 括號中給出之相對強度： 3428 cm-'Cs) > 3319 cm'^s) ' 3067 cm'^s) > 2966 cm'^s) ' 2874 cm·丨(m)、1668 cm·1。）、1541 cm-丨⑷、1455 cm-丨 (s)、1395 cm's)、1232 cm'm)、704 cm'm)。 括號中給出之相對強度較佳如下定義： *「s」=強（透射率較佳$50%)、r m」=中（較佳，5〇% <透 射率S70°/〇)、「w」=弱（透射率較佳>70〇/〇) IR或FT-IR光譜較佳使用KBr壓片作為樣本製備技術來獲 得。 IR光譜資料較佳藉由FT_IR光譜法獲得，IR光譜資料或 FT-IR光譜資料較佳藉由如第6版歐洲藥典第2 章中所 述之標準技術獲得。為量測FT_IR光譜，較佳使用Bruker Vector 22光譜儀。較佳使用Bruker 〇pus軟體較佳將 光谱基線校正。 圖12中給出如本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述 之四水合物且尤其晶形S3的FT_IR光譜。 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述之四 水=物且尤其晶形S3可或者或另外藉由包含以下之拉曼光 譜資料來表徵··-或多個下文給出之譜帶位置㈤―，更 佳包含4個或4個以上下文給出之譜帶位置（±2⑽力，甚至更 佳包含7個或7個以上下文給出之譜帶位置(士2⑽，，且尤 =包含所有下文給出之譜帶位置㈤·,），較佳連同括號 中給出之相對強度： 15I977.doc -109- 201130500 3069 cm'm)、2931 cm-1(s)、1666 crn'm)、1607 cm.1 (w)、1443 cm'w)、1339 cm'w)、1205 cm'w)、1004 cnr】(s)、911 cm.'m)。 更佳’如本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述之四 水合物且尤其晶形S3可或者或另外藉由包含以下之拉曼光 譜資料來表徵：一或多個下文給出之譜帶位置（士2 cm·1 )，更 佳包含9個或9個以上下文給出之譜帶位置（±2 cnT1)，甚至更 佳包含12個或12個以上下文給出之譜帶位置（±2 cm·1)，且 尤其包含所有下文給出之言普帶位置（±2 cm·1)，較佳連同括 號中給出之相對強度： 3069 cm '(m) ' 2931 cm'^s) ' 1666 cm'^m) ' 1607 cm'1 (w)、1 585 cm.丨(w)、1443 cm·丨(w)、1339 cnrV)、1205 cm (w)、1122 cm 〗(w)、1033 cm-丨(w)、1004 cm-丨(s)、936 cm'w)、911 cm'm)、825 cm'w)、624 cm'w)、519 cnT'w)。 括號中給出之相對強度較佳如下定義： 「s」=強（相對拉曼強度較佳“.(Η)、「m」=中（較佳，〇 〇4 >相對拉曼強度20.02)、「w」=弱（相對拉曼強度較佳<〇 〇2) 對於各別固體物質，較佳使用鋁杯作為樣本固持器來獲得 拉曼或FT拉曼光譜》 拉曼光譜資料較佳藉由FT拉曼光譜法獲得，拉曼光譜資 料或FT拉曼光譜資料較佳藉由如第6版歐洲藥典第2.02.24 章及/或第2.02.48章中所述之標準技術獲得。為量測1?丁拉 曼光譜，較佳使用Bruker RFS 100光譜儀。較佳使用 151977.doc •110· 201130500

Bruker OPUS軟體較佳將FT-拉曼光譜基線校正。 圖13中給出如本文所述之四溶劑合物且尤其晶形“的FT 拉曼光譜。 較佳’如本文所述之四溶劑合物、更佳如本文所述之四 水合物且尤其晶形S3可或者或另外藉由動力學蒸氣實驗來 表徵。可藉由如 Rolf Hilfiker，『P〇iym〇rphism in 加

Pharmaceutical Industry』，Wiley-VCH. Weinheim 2006(第 9 章：Water Vap〇ur Sorption，及其中之參考文獻）中所述之 標準技術獲得結果。水蒸氣吸附行為顯示至多98% rh之較 小吸水程度，且可根據Ph. Eur·準則將如本文所述之無水 物且尤其晶形S3歸類為非吸濕性。未觀察到形成或轉化為 水合物。圖14中給出晶形S3之水蒸氣吸附等溫線 (25°C)(SMS DVS Intrinsic) 〇 總體而言，在本文中給出之熱分析資料證實四水合物結 構’在TGA中觀察到在高溫下完全脫水(對於四水合物， 計算之水含量為10.9重量％)。 水蒸氣吸附資料顯示甚至在乾燥條件（〇% 下在25艽 下’分離出僅約9重量％水’顯示該結構較佳未發生完全 脫水。 令人驚訝，已發現如本文所述之水合物中之水分子且尤 其如本文所述之四水合物中之士八工·^〆 «初〒之水为子可經以下部分或完全 取代：醇分子、較佳選自由以下紐杰夕继从& P組成之群的醇分子：具有 !至6個碳原子之單元醇、二醇或三醇，更佳具有…個碳 原子之單it醇，且尤其選自由以下組成之群的單元醇：甲 151977.doc -111 · 201130500 醇及乙醇，及其混合物。 諸如動力學蒸氣吸附/解吸附實驗、單晶χ射線實驗及/ 或粉末X射線實驗之實驗方法顯示例如以例如表徵為晶形 S3之四水合物作為起始物，該四水合物之水分子可自該四 水合物部分及/或約完全移除及/或經曱醇及/或乙醇取代。 舉例而言，較佳使用有機溶劑及/或水蒸氣、較佳使用 選自一或多種醇（較佳為如本文所定義之醇）之有機溶劑的 蒸乳，及/或水，且尤其使用甲醇、乙醇及/或水蒸氣的動 力學蒸氣吸附/解吸附實驗顯示該四水合物之水分子可連 續經醇分子且尤其甲醇及/或乙醇分子取代直至形成四醇 溶劑合物為止。 因此，可獲得可表徵為四溶劑合物之晶形，其溶劑含量 在至多約100%水（係指每個式Id之化合物分子4個水分子） 與至多約100%醇（係指每個式Id之化合物分子4個醇分子， 亦即係指四醇化物）之溶劑含量之間，且較佳為中間之中 間物。 果係在上文及/或下文進一步論述且尤其論述於下文 給出之表1及表2中。舉例而言，可獲得且在上文及/或下 文详細論述介穩態晶體溶劑合物，其為混合之二水合物_ ^匕物（ir、彳a母個式Id化合物分子2個水分子及2個醇分 子），稍後分別詳細表徵為二水合物-二曱醇化物及晶形 ’及二水合物-二乙醇化物及晶形S2。 就此而言，特定參考下文給出之表1及表2及與其相關之 段落。 151977.doc -112· 201130500 下表展示介於四水合物至四醇化物範圍内之四溶劑合物 的各別計算之重量水及/或甲醇含量；在此計算中，基於 該等四溶劑合物中一個式id化合物分子，及總共四分子之 各別溶劑或溶劑混合物使用呈溶劑合物化學計量之整數 步。此可較佳由下式表示：[環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)]·[醇]Χ·[Η20](4-Χ)(其中 〇$χ$4)。 表1 :(水/甲醇交換） 甲醇當量 水當量 莫耳質量 重量曱醇含 重量水含 溶劑合物相對於四水 [X] [4-x] [g/mol] 量[%] 量[%] 合物之莫耳質量[%] 0 4 660.75 0.0 10.9 100.0% 1 3 674.77 4.7 8.0 102.1% 2 2 688.79 9.3 5.2 104.2% 3 1 702.81 13.7 2.6 106.4% 4 0 716.83 17.9 0.0 108.5% 表2 : (水/乙醇交換） 乙醇當量 水當量 莫耳質量 重量乙醇含量 重量水含量 溶劑合物相對於四 Μ [4-x] [g/mol] [%] [%] 水合物之莫耳質量 [%] 0 4 660.75 0.0 10.9 100.0 1 3 688.80 6.7 7.8 104.3 2 2 716.85 12.9 5.0 108.5 3 1 744.90 18.6 2.4 112.7 4 0 772.95 23.8 0.0 117.0 在本文較詳細論述之各別動力學蒸氣吸附實驗中’使用 在二水合物-二曱醇化物/晶形S1之98%相對飽和度下之甲 醇蒸氣，在25°C下，以四水合物為起始物’已獲得9%之質 量增加。此與四甲醇化物之上文所示結果良好一致（計算 108.5%，亦即8.5%之質量增加）。 151977.doc -113· 201130500 在本文較詳細論述之各別動力學蒸氣吸附實驗中，使用 在二水合物-二乙醇化物/晶形S2之98°/。相對飽和度下之乙 醇蒸氣，在25°C下，以四水合物為起始物，已獲得17%之 質量增加。此與四乙醇化物之上文所示結果良好一致（計 算117.0%，亦即17.0%之質量增加；）。 如上文及/或下文所示，如本文所述之四溶劑合物較佳 可轉化，更佳在基本上純四水合物與基本上純四醇化物 (及可能所有在中間之中間物，實例較佳為下文詳細論述 之混合二水合物-二醇化物）之間可轉化。因為彼等四溶劑 合物具有極類似結構特徵，例如結晶學參數、分析資料 及/或物理特性及另外可轉化，所以顯然四溶劑合物形成 一類或子類的如本文所述之晶形及/或如本文所述之固體 物質。 為清楚起見，含有三當量或三當量以上水（亦即以各別 晶形中所含之溶劑的總量計，具有>75莫耳％之水含量）且 含有小於-當量之一或多種除水外之溶劑、較佳小於一當 量之一或多種醇（較佳選自甲醇及乙醇）的四溶劑合物較佳 稱作水C7 Μ、如本文所述之水合物，或水合物四溶劑合 物。 為凊楚起見，含有接近四當量水（亦即以各別晶形中所 含之溶劑的總量計，具有>9〇莫耳％且較佳>95莫耳％之水 含量）之四溶劑合物較佳稱作四水合物，或如本文所述之 四水合物。 為清楚起見，含有-或多當量醇(亦即以各別晶形中所 J51977.doc •】Μ· 201130500 含之溶劑的總量計’具有25莫耳％或25莫耳％以上之醇含 量）之四溶劑合物較佳稱作醇化物、如本文所述之醇化 物，或醇化物-四溶劑合物。此等醇化物或醇化物_四溶劑 合物之實例為如本文所述之甲醇化物及/或乙醇化物（或甲 醇化物·四溶劑合物及/或乙醇化物-四溶劑合物）。 為清楚起見，含有接近四當量之一或多種醇（亦即以各 別晶形中所含之溶劑的總量計，具有>9〇莫耳％且較佳>95 莫耳％之總醇含量）之四溶劑合物較佳稱作四醇化物，或如 本文所述之四醇化物。此等四醇化物之實例為四曱醇化物 及/或四乙醇化物，或如本文所述之四甲醇化物及/或四乙 醇化物。 下文再描述兩種四溶劑合物，其就此而言為醇溶劑合物 或醇化物-四溶劑合物且可進一步表徵為二水合物二醇化 物： 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二甲 醇化物且尤其晶形S1的特徵可或者或另外在於>2〇5艺之熔 融/分解溫度、更佳21〇机或·rc以上之熔融/分解溫 度，且尤其21(^51熔融/分解溫度。較佳，對於如本文所 述之四溶劑合物所得、更佳對於二水合物-二甲醇化物所 得，且尤其對於晶形s丨所得之熔融/分解溫度。 本文所述之熔融/分解溫度及/或熱學特性較佳藉由 DSC(差示掃描熱量測定）及TGA(熱解重量分析）測定。此 項技術中已知（例如自第6版歐洲藥典第2.02.34章，其中描 述適合標準技術）DSC及/或TGA法或—般性熱分析法及^ 151977.doc -115- 201130500 定其之適合裝置。更佳，較佳如第6版歐洲藥典第2〇234 章中所述，一般對於熔融/分解溫度或特性及/或熱分析， 使用 Mettler Toledo DSC 821 及 / 或 MetUer T〇led〇 TGA 851 » 如下文所給出進行熱分析之DSC及TGA量測：Mettler-

Toledo DSC 821 ’ 5 K/min，50 ml/min氮淨化氣；Mettler-

Toledo TGA 851 ’ 5 K/min ’ 50 ml/min氮淨化氣。 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二甲 醇化物且尤其晶形81可或者或另外藉由粉末χ射線繞射且 更佳藉由籾末X射線繞射圖來表徵，粉末X射線繞射圖包 或夕個下文給出之粉末X射線峰，更佳包含1 〇個或1 〇 個以上下令公^ i , 出之粉末X射線峰，甚至更佳包含12個或12 個以上下令认 又、，、。出之粉末X射線峰’且尤其包含所有下文給 出之粉末X射線峰：

151977.doc 201130500 12 5.92 17.4 0 4 1 13 4.89 21.1 0 5 1 14 4.80 21.5 0 4 2 PXRD圖可用以下單斜單位晶胞（空間群p21)成功索引：

a=9.4 A、b=25.9 A、c=i4.l Α(±〇·ΐ A)、β=91·2°(±0.1)、V 約 3430(±10) A3 粉末X射線繞射且更佳粉末x射線繞射圖較佳如本文所 述來進行或測定，且尤其藉由如第6版歐洲藥典第2 9 33章 中所述之標準技術來進行或測定，且甚至更佳用參數Cu_ και 輻射及 / 或 λ=1_5406 A，較佳在 Stoe Stadip 611 KL 繞射 計上獲得。 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物·二甲 醇化物且尤其晶形S1可或者或另外藉由單晶χ射線結構資 料，例如在較佳配備有石墨單色器及CCD偵測器之繞射計 上’較佳使用Μο Κα輻射，較佳在298 κ±5〖之溫度下，且 甚至更佳在配備有石墨單色器及CCD偵測器之來自〇χί>〇Μ Diffraction之XCalibur繞射計上’使用m〇 h輻射，在約 298K下獲得的單晶X射線結構資料來表徵。 更佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二甲 醇化物且尤其晶形以可或者或另外藉由紅外線光譜資料表 徵，紅料光譜資料包含—或多個下文給出之譜帶位置 (±2 cm )，更佳包含6個或6個以上下文給出之譜帶位置 以更佳包含9個或9個以上下文給出之譜帶位 置㈦cm·1)，且尤其包含所有下文給出之譜帶位置㈨⑽力， 較佳連同括號中給出之相對強度： 151977.doc -117· 201130500 3311 cm's)、3067 crn'm)、2965 cm.丨(m)、2937 cm·丨 (m)、2875 cm 】(w)、1668 cm-1(s)、1542 cm·、）、1456 cm·1 (m) ' 1396 crn'^m) > 1028 cm'^w) ' 707 cm'^m) 括號中給出之相對強度較佳如下定義： 「s」—強（透射率較佳£50%)、「m」=中（較佳，50%〈透 射率$70%)、「w」=弱（透射率較佳>70%) IR或FT-IR光譜較佳使用KBr壓片作為樣本製備技術來獲 得。 IR光譜資料較佳藉由FT-IR光譜法獲得，iR光譜資料或 FT-IR光譜資料較佳藉由如第6版歐洲藥典第2 02.24章中所 述之標準技術獲得。為量測FT-IR光譜，較佳使用Bruker

Vector 22光譜儀。較佳使用Bruker 〇pus軟體較佳將FT-IR 光譜基線校正。 更佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物_二曱 醇化物且尤其晶形S 1可或者或另外藉由拉曼線光譜資料表 徵’拉曼線光譜資料包含一或多個下文給出之譜帶位置 (±2 cm 1 )，更佳包含9個或9個以上下文給出之譜帶位置 (±2 cm。，甚至更佳包含12個或丨2個以上下文給出之譜帶 位置（±2 cm1)，且尤其包含所有下文給出之譜帶位置（士 2 cm 1)’較佳連同括號中給出之相對強度： 3067 cm kw)、2936 cnT】（s)、1668 cm'm)、1606 cm·1 (w)、1585 cm (w)、1446 cm^w)、1338 cm-1(w)、1203 cm 丨(w)、1123 cm·丨(w)、1033 cm^w)、1004 cm's)、9〇4 cm ^m)、824 cm'w)、624 cm'w)、523 cm·丨(w)。 151977.doc •118· 201130500 括號中給出之相對強度較佳如下定義： 「3」=強（相對拉曼強度較佳2〇.〇4)、「111」=中（較佳，〇〇4 >相對拉曼強度之〇·〇2)、「w」=弱（相對拉曼強度較佳<〇 〇2) 對於各別固體物質’較佳使用鋁杯作為樣本固持器來獲得 拉曼或FT拉曼光谱。 拉曼光譜資料較佳藉由FT拉曼光譜法獲得，拉曼光譜資 料或FT拉曼光譜資料較佳藉由如第6版歐洲藥典第2 〇2 48 章中所述之標準技術獲得。為量測FT拉曼光譜，較佳使用

Bruker RFS 100光譜儀。較佳使用Bruker OPUS軟體較佳將 FT-拉曼光譜基線校正。 較佳’如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物二乙 醇化物且尤其晶形S2的特徵可或者或另外在於>2〇5^之溶 融/分解溫度、更佳210±5^4210±5t：以上之熔融/分解溫 度，且尤其210±5。(：熔融/分解溫度。較佳，對於如本文所 述之四溶劑合物、更佳對於二水合物-二乙醇化物所得， 且尤其對於晶形S2所得之熔融/分解溫度<250。(3。 本文所述之溶融/分解溫度及/或熱學特性較佳藉由 DSC(差示掃描熱量測定）及TGA(熱解重量分析）測定。此 項技術中已知（例如自第6版歐洲藥典第2 〇2.34章，其中描 述適合標準技術）DSC及/或TGA法或一般性熱分析法及測 疋其之適合裝置。更佳，較佳如第6版歐洲藥典第2.02.34 章中所述，一般對於熔融/分解溫度或特性及/或熱分析，

使用 Mettler Toledo DSC 821 及 / 或 Mettler Toledo TGA 851。 151977.doc 119- 201130500 圖16及圖17中展示上述DSC及TGA量測，其顯示熱分析 (Mettler-Toledo DSC 821，5 K/min，50 ml/min氮淨化氣； Mettler-Toledo TGA 851 ’ 5 K/min，50 ml/min氮淨化氣）及 熔融/分解溫度。 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二乙 醇化物且尤其晶形S2可或者或另外藉由粉末χ射線繞射且 更佳藉由粉末X射線繞射圖來表徵，粉末χ射線繞射圖包 3或夕個下文給出之粉末X射線峰，更佳包含3個或3個 以上下文給出之粉末χ射線峰、甚至更佳包含5個或5個以 上下文給出之粉末χ射線峰，且尤其包含所有下文給出之 粉末X射線峰： 編號 D±0.1 °2Θ(0〇-Κα,輻射） 米勒指數 -iA]_ ±0.1° h k 1 1 13.32 7.7 2 〇 η 2 8.0 1 1 〇 4 7.87 13.1 0 1 1 5 7.54 13.6 1 1 ι 1 6 _ 7.36 14.0 2 0 y 一 4.82 21.3 1 3 ο 10 4.58 22.5 1 0 2 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二乙 物且尤其晶形82可或者或另外藉由粉末X射線繞射、 =藉^粉末X射線繞射圖來表徵，粉末χ射線繞射圖包 、或夕個下文給出之粉末X射線峰，更佳包含4個或4個 以上下文給出之粉末χ射線峰、甚至更佳包含6個或6個以 上下文給出之粉末Χ射線峰，且尤其包含所有下文給出之 151977.doc 201130500 粉末x射線峰： 編號 D[A] °20(C〇-Ka,輻射） 士 0.1。 米勒指數 h k 1 1 13.32 7.7 2 0 0 2 12.89 8.0 1 1 0 4 7.87 13.1 0 1 1 5 7.54 13.6 1 1 1 6 7.36 14.0 0 2 0 7 5.01 20.6 5 1 0 9 4.82 21.3 1 3 0 10 4.58 22.5 1 0 2 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二乙 醇化物且尤其晶形S2可或者或另外藉由粉末X射線繞射且 更佳藉由粉末X射線繞射圖來表徵，粉末X射線繞射圖包 含一或多個下文給出之粉末X射線峰，更佳包含10個或10 個以上下文給出之粉末X射線峰、甚至更佳包含12個或12 個以上下文給出之粉末X射線峰，且尤其包含所有下文給 出之粉末X射線峰： 編號 D±0.1 °20(C〇-Ka,輻射） 米勒指數 [A] ±0.1° h k 1 0 14.73 6.9 0 1 0 1 13.32 7.7 2 0 0 2 12.89 8.0 1 1 0 3 8.78 11.7 1 0 1 4 7.87 13.1 0 1 1 5 7.54 13.6 1 1 1 6 7.36 14.0 0 2 0 7 7.10 14.5 1 2 0 8 5.01 20.6 5 1 0 151977.doc -121 - 201130500 9 4.82 ------ 21.3 1 3 0 10 4.58 22.5 1 〇 9 11 4.38 23.6 1 1 12 4.28 24.1 1 3 1 13 3.81 27.1 4 〇 0 14 3.69 28.0 4 1 2 圖18中展示晶形S2之粉末χ射線繞射圖。 PXRD圖可用以下斜方晶單位晶胞（空間群pw!)成功 索引： a=9.3 A、b=26.6 A、c=14.7 A(±〇.l A)、V約 3600(±10) A3 粕末X射線繞射且更佳粉末χ射線繞射圖較佳如本文所 述來進行或測定，且尤其藉由如第6版歐洲藥典第2.9.33章 中所述之標準技術來進行或敎，且甚至更佳用參數Cu_ Kch 輕射及 / 或 x=154〇6 A，較佳在 St〇e Stadip 611 KL 繞射 計上獲得。 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二乙 醇化物且尤其晶形S2可或者或另外藉由單晶χ射線結構資 料，例如在較佳配備有石墨單色器及CCD偵測器之繞射計 上，較佳使用Μο Κα輻射，較佳在298 κ±5 κ之溫度下且 甚至更佳在配備有石墨單色器及CCD偵測器之來自〇xf〇rd Diffraction之XCalibur繞射計上，使用M〇 Κα輻射，在約 298Κ下獲得的單晶X射線結構資料來表徵。 更佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物_二乙 醇化物且尤其晶形S2可或者或另外藉由紅外線光譜資料表 徵，紅外線光譜資料包含一或多個下文給出之譜帶位置 (士2 cm-1)，更佳包含3個或3個以上下文給出之譜帶位置 151977.doc -122· 201130500 (±2 cnT1)’甚至更佳包含6個或6個以上下文給出之譜帶位 置（±2 cm·1)，且尤其包含所有下文給出之譜帶位置（±2 em-〗）， 較佳連同括號中給出之相對強度： 3306 cm's)、2968 Cm.i(m)、1668 cm-丨(s)、1546 cm•丨 (s)、1395 cm'm)、1223 cm'w)、1049 cm'w)、705 cm-i (w) 〇 更佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二乙 醇化物且尤其晶形S 2可或者或另外藉由紅外線光譜資料表 徵，紅外線光譜資料包含一或多個下文給出之譜帶位置 (±2 cm·1)，更佳包含6個或6個以上下文給出之譜帶位置 (±2 cm 3，甚至更佳包含9個或9個以上下文給出之譜帶位 置（±2 cm·1)，且尤其包含所有下文給出之譜帶位置（±2 ， 較佳連同括號中給出之相對強度： 3306 cm、）、2968 cm·1㈣、2872 cm·%)、1668 c〆 ⑷、1546 cm·1⑷、1452 cm-1(w)、1395 cm-1(m)、1223 ⑽·, (w)、1086 cm.V)、1049 cm-i(w)、746 cm-1(w)、7〇5 加.】 (w) 〇 括號中給出之相對強度較佳如下定義： *「S」_強（透射率較佳$50%)、「m」=中（較佳，5〇% <透 射率270%)、「W」=弱（透射率較佳>70%) IR或FT-IR光譜較佳使用KBr壓片作為樣本製備技術來獲 得。 IR光譜資料較佳藉由FT_IR光譜法獲得，IR光譜資料或 FT-IR光譜資料較佳藉由如第6版歐洲藥典第2 〇2 24章中所 151977.doc •123· 201130500 述之標準技術獲得。為量測FT-IR光譜，較佳使用Bruker Vector 22光譜儀。較佳使用Bruker 〇pus軟體較佳將ftir 光譜基線校正。 圖19中給出如本文所述之四溶劑合物且尤其晶形32的 F Τ· IR光譜。 較佳’如本文所述之四溶劑合物且更佳二水合物_二乙 醇化物且尤其晶形S2可或者或另外藉由拉曼光譜資料表 徵’拉曼光譜資料包含一或多個下文給出之譜帶位置（土2 cm )更佳包含5個或5個以上下文給出之譜帶位置（士2 cm·1) ’甚至更佳包含8個或8個以上下文給出之譜帶位置 (±2 cm i，且尤其包含所有下文給出之譜帶位置（土2 cm-〗）， 較佳連同括號中給出之相對強度： 3068 cm·丨(w)、2934 cm.丨(s)、i668 cm、w)、16〇6 ⑽·丨 (w)、1449 cm'w)、1337 cm'w)、1204 cm'w)、112〇 cm-^w) ^ 1004 cm'^m) > 904 cm'^w) > 825 cm'^w) ^ 624 cm-1(w)、521 cm·1—)。 更佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二乙 醇化物且尤其晶形S 2可或者或另外藉由拉曼光譜資料表 徵，拉曼光譜資料包含一或多個下文給出之譜帶位置（±2 cm，，更佳包含9個或9個以上下文給出之譜帶位置 cm )，甚至更佳包含12個或12個以上下文給出之譜帶位置 (±2 CnT〗），且尤其包含所有下文給出之譜帶位置（士2 cm.〗）， 較佳連同括號中給出之相對強度： 3068 cm-V)、2934 cm·丨(s)、l668 cm、w)、16〇6 ⑽丨 151977.doc •124· 201130500 (w) ' 1586 cm'^w) ' 1449 cm-1(w) ' 1337 cm'^w) ' 1204 cm-1(w)、1120 cm'w)、1033 cm'w)、1004 cm-1(m)、 904 cm'w)、825 cm-1(w)、624 cm-'w)、521 cm'w)。 括號中給出之相對強度較佳如下定義： 「s」=強（相對拉曼強度較佳20.04)、「m」=中（較佳，0.04 >相對拉曼強度2〇·〇2)、「w」=弱（相對拉曼強度較佳<〇.〇2) 對於各別固體物質，較佳使用鋁杯作為樣本固持器來獲得 拉曼或FT拉曼光譜。 拉曼光譜資料較佳藉由FT拉曼光譜法獲得’拉曼光譜資 料或FT拉曼光譜資料較佳藉由如第6版歐洲藥典第2.02.48 章中所述之標準技術獲得。為量測FT拉曼光譜，較佳使用 Bruker RFS 100光譜儀。較佳使用Bruker OPUS軟體較佳將 FT-拉曼光譜基線校正。 圖20中給出如本文所述之四水合物、更佳二水合物-二 乙醇化物且尤其晶形S2的FT拉曼光譜》 較佳，如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物-二乙 醇化物且尤其晶形S2可或者或另外藉由使用水蒸氣及/或 甲醇蒸氣之動力學蒸氣實驗來表徵。可藉由如Rolf Hilfiker，『Polymorphism in the Pharmaceutical Industry』， Wiley-VCH. Weinheim 2006(第 9章：Water Vapour Sorption， 及其中之參考文獻）中所述之標準技術獲得結果。 如本文所述之四溶劑合物、更佳二水合物·二乙醇化物 且尤其晶形S2之水蒸氣吸附行為在第一解吸附循環中顯示 約6.5重量％之質量損失（其低於乙醇蒸氣吸附實驗中觀察 151977.doc •125- 201130500 到之乙醇質量增加）。水蒸氣吸附時，在高rh下觀察到晶格 中之水分子組裝，與約6 4重量％之最大重量增加。在第二 解吸附循環中，觀察到約9.2重量％之總質量損失。對於式 I化合物之二水合物二乙醇化物，計算之乙醇含量等於5 重量％。可顯示形式82在1〇〇%乙醇蒸氣氛圍中為熱力學穩 定形式。圖21中給出晶形S2之水蒸氣吸附等溫線（25。〇 (SMS DVS Intrinsic)。圖22中給出水合物形式至形式82之 甲醇蒸氣吸附等溫線（25°C)(SMS DVS Advantage)。 因此，晶形S2為晶體乙醇溶劑合物形式，其可例如經由 曱醇蒸氣吸附’較佳經由乙醇蒸氣吸附，以水合物結構 (諸如如本文所述之水合物，且尤其如本文所述之四水合 物亦即曰曰形S3)為起始物來獲得。依據如圖13中所示且 如上文論述之乙醇蒸氣吸附曲線，可見在高乙醇分壓下， 樣本吸收約17重量％乙醇。 如自本文中給出及論述之資料可見，式j化合物之溶劑 合物且尤其四溶劑合物形成一類基於同一結構類型之新穎 晶形（進一步亦稱為假多晶形式或縮寫為pp)，其具有高度 類似之物理特性且輕易可轉化’較佳具有可能所有可衍生 過渡形式且尤其在可能可衍生之本文所述之假多晶形式之 間的所有過渡形式。 圖15中給出之三種所選假多晶型s丨、§2及S3之pxrd圖 的重疊圖另外展示結構類型之相似性。可見所有三種所選 假多晶型物均顯示極類似PXRD圖，且此外產生基本上相 同之單位晶胞，因為由甲醇或乙醇置換水僅使單位晶胞略 151977.doc -126· 201130500 微膨脹且因此使單位晶胞體積略微增大。如自溶劑莫耳體 積預期，此對於乙醇溶劑合物比曱醇溶劑合物更顯著。 在醇（較佳為曱醇及/或乙醇）存在下，包含本發明之溶劑 合物且尤其四溶劑合物之假多晶型類別内易發生相互轉 化。因為醇（較佳為甲醇及/或乙醇）為製造過程中之適用溶 劑，所以使用假多晶型物較佳有利於獲得呈晶體固體狀態 修飾形式之式I化合物，其宜顯示高溶解性與良好結晶性 組合。 假多晶型類別或系統内之溶劑合物且尤其四溶劑合物為 晶體且與先前所述非晶固體物質相比較佳顯示有利固態穩 定性而不損失西侖吉肽主結構。本文所述之該類別假多晶 形式顯示尤其在水性介質中之令人驚訝之高溶解性，使其 尤其適用於製備液體調配物。另外，與先前已知之非晶物 質相比，該類別多晶形式顯示宜減小之吸濕性。 四水合物形式S3於不同溶劑中之溶解性： 溶劑 溶解度 h2o 21.6 mg/ml 生理NaCl溶液 21.1 mg/ml pH 7.4緩衝液 24.4 mg/ml H20/Me0H(l:l) 12.8 mg/ml H20/Et0H(l:l) 13.0 mg/ml H20/iPr0H(l:l) 22.9 mg/ml H20/丙酮(1:1) 22.7 mg/ml H20/乙腈(1:1) 24.3 mg/ml 吸濕性減小、溶解性良好及結晶性良好之組合產生與非 晶相相比優越之特性。比較而言，非晶物質之純化、處理 151977.doc -127- 201130500 及加工因非晶固體物質之例如極高吸濕性及低穩定性而極 困難。 此外，本發明之假多晶形式及/或無水物與非晶相相比 顯示改良之物理及/或化學穩定性，較佳使得儲存期間例 如由水解造成之降解產物形成減少。咸信如本文所述之固 體物質且尤其如本文所述之晶形的此改良之水解穩定性係 由通常存在於現有技術非晶物質中之痕量離子雜質減少引 起0 因此，咸信所有本文論述之彼等因素均解釋如本文所述 之固體物質、如本文所述之晶形且尤其如本文所述之溶劑 合物及/或無水物的有利改良之固態穩定性。 如本文所述之固體物質且尤其如本文所述之該一或多種 晶形可藉由使式Id之化合物與溶劑或溶劑混合物、較佳與 極性及/或質子溶劑或溶劑混合物接觸來製備。 因此’較佳為製備或製造如本文所述之固體物質且尤其 製備或製造一或多種如本文所述之晶形的方法，其包含使 式Id之化合物與溶劑或溶劑混合物、較佳與極性及/或質子 溶劑或溶劑混合物接觸，及自該溶劑或溶劑混合物分離藉 由該接觸獲得的如本文所述之固體物質。 自該溶劑或溶劑混合物之該分離法較佳如下達成： i) 使如本文所述之固體物質自該溶劑或溶劑混合物結晶 及/或沈澱，及/或 ii) 較佳藉由物理手段（諸如過濾或離心，或者沈降及/或 傾析）自該溶劑分離如本文所述之固體物質。 151977.doc • 128· 201130500 ^而，此項技術中已知達成固體/流體分離之複數種分 離技術。其中任一者較佳可成功應用於該分離。 較佳’如本文所述之固體物質且尤其如本文所述之該一 或多種晶形可如下製備：以基本上不含或較佳不含一或多 種如本文所述之晶形的式Id之化合物的固體物質為起始 物，接著使其與溶劑或溶劑混合物（較佳為極性及/或質子 溶劑或溶劑混合物）接觸。 或者較佳，如本文所述之固體物質且尤其如本文所述之 該一或多種晶形可如下製備：以基本上不含或較佳不含一 或多種如本文所述之晶形的式〗d之化合物的溶液為起始 物，接著使其與溶劑或溶劑混合物（較佳為極性及/或質子 溶劑或溶劑混合物）接觸，或將該基本上不含或較佳不含 一或多種如本文所述之晶形的式1(1之化合物的溶液轉移至 該溶劑或溶劑混合物（較佳為該極性及/或質子溶劑或溶劑 混合物）中。 一般而言’為獲得如本文所述之固體形式及/或一或多 種如本文所述之晶形，與該溶劑或溶劑混合物（較佳為該 極性及/或質子溶劑或溶劑混合物）接觸或與該溶劑或溶劑 混合物（較佳為該極性及/或質子溶劑或溶劑混合物）接觸之 後為分離步驟，其中如本文所述之固體物質及/或一或多 種如本文所述之晶形可以固態獲得。 就此而言，接觸較佳意謂最廣泛意義之接觸，諸如 「在…存在下」。因此，接觸該溶劑或溶劑混合物或與該 /谷劑或/谷劑混合物接觸包括（但不限於）溶解或部分溶解於 該溶劑或溶劑混合物中 '懸浮於該溶劑或溶劑混合物中、 151977.doc -129- 201130500 在該溶劑或溶劑混合物存在下攪拌、以該溶劑或溶劑混合 物濕磨或在該溶劑或溶劑混合物存在下濕磨、允許在該溶 劑或溶劑混合物存在下靜置、在該溶劑或溶劑混合物存在 下加熱、在該溶劑或溶劑混合物存在下冷卻、自該溶劑或 溶劑混合物結晶或再結晶及/或自該溶劑或溶劑混合物沈 澱。 就此而言’較佳接觸方式較佳選自由以下組成之群：溶 解或部分溶解於該溶劑或溶劑混合物中、在該溶劑或溶劑 混合物存在下授拌、以該溶劑或溶劑混合物濕磨或在該溶 劑或溶劑混合物存在下濕磨、在該溶劑或溶劑混合物存在 下加熱或冷卻（較佳為加熱）、自該溶劑或溶劑混合物結晶 或再結晶及/或自該溶劑或溶劑混合物沈澱。 就此而言，尤其佳之接觸方式包括將式1(1化合物及/或其 鹽之起始物質溶解、基本上溶解或懸浮於（第一）極性及/或 質子溶劑或溶劑混合物中，較佳接著使自該溶劑或溶劑混 合物形成之產物再結晶、結晶及/或沈澱，其較佳為如本 文所述之⑽物f。録，所形成之產物的再結晶、結晶 及/或沈澱係藉由冷卻及/或添加其他（或第二）溶劑或溶劑 混合物（較佳為相較於開始接觸時所含之（第一）溶劑或溶劑 混合物，具有不同極性且更佳具有更低極性之另一溶劑或 溶劑混合物）來誘導或促進。 就此而言’另一尤其佳之接觸方式包括形成如上文及/ 或下文所述之式id化合物的起始物質與極性及/或質子溶劑 或溶劑混合物之漿料’及㈣及/或搜動該漿料，較佳歷 151977.doc 201130500 時如本文所述之反應時間且在如本文所述之反應溫度或處 理溫度下。此較佳亦稱作「漿料轉化」 此項技術中已知適用於如本文所述之方法的溶劑及溶劑 混合物。較佳溶劑及溶劑混合物較佳選自由有機溶劑、 水、鹽水、緩衝溶液及其混合物組成之群。 熟習此項技術者已知及清楚術語「極性及/或質子溶劑 或溶劑混合物」。 實例極性及/或質子溶劑包括（但不限於）水、鹽水或生理

NaCl溶液、磷酸鹽緩衝液、低級醇（諸如具有】至6個碳原 子之單元醇、二醇或三醇）、低級酮（諸如丙酮或甲基乙基 酮）、乙腈、丙腈、DMF、DMSO，及其類似物。較佳極性 及/或質子溶劑係選自由以下組成之群：水、鹽水、甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、丙猜、DMF及 DMSO。 極性及/或質子溶劑混合物之實例包括（但不限於）上述極 性及/或質子溶劑之混合物，更佳水與—或多種除水外之 上述極性及/或質子溶劑的混合物、鹽水或生理NaCl溶液 或磷酸鹽緩衝液與一或多種上述極性及/或質子溶劑之混 合物。 較佳極性及/或質子溶劑混合物係選自由以下組成之 群：水與曱醇、乙醇及/或異丙醇之混合物；甲醇、乙醇 及/或異丙醇之混合物；丙酮與水及/或乙腈之混合物；甲 醇與丙酮、乙腈及/或水之混合物；及乙醇與丙酮、乙腈 之混合物’且較佳亦選自上述混合物，其中以水取代鹽 151977.doc •131· 201130500 該等混合物中較佳為 給出溶劑組成之混合 少5°/。且尤其至少丨〇% 水、生理NaCl溶液或磷酸鹽緩衝液。 包含所有較佳基本上由2、3或4種所 物。該等混合物中尤其較佳為包含至 混合物中所含之各溶劑的混合物。 就此而言’較佳溶劑及/或溶劑混合物之實例係選自由 以下組成之群：水、甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物，更 佳選自由水、甲醇、乙醇及其混合物組成之群。 在製造如本文所述之固體物質的該方法中，式id化合物 之起始物質較佳選自由以下組成之群： a) 式Id化合物之非晶型或基本上非晶物質， b) 式Id化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽， c) 式Id化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽的非晶型或基本上非 晶固體物質，及 b)粗式Id化合物及/或其酸加成鹽或鹼加成鹽之溶液，較佳 如自該化合物及/或其鹽之合成獲得， 及其混合物。 另外，令人驚訝地發現一種如本文所述之第一晶形較佳 可逆地可轉化為一或多種其他如本文所述之晶形。此外， 發現一種如本文所述之一或多種晶形之第一混合物可轉化 為不同於該第一混合物的如本文所述之晶形之第二混合 物’或轉化為如本文所述之純或基本上純單一晶形。 因此’本發明亦提供一種將包含一或多種第一晶形之如 本文所述之第一固體物質轉化為包含一或多種第二晶形之 如本文所述之第二固體物質的方法。此方法可較佳以與上 151977.doc • 132- 201130500 文及/或下文所述之製造方法相同之方式且較佳使用與其 相同之溶劑及/或溶劑混合物，但使用如本文所述之（第一） 固體物質作為該方法之起始物質來進行。 因此，較佳為製造或轉化、較佳製造如本文所述之固體 物質的方法，其包含 • 勾使環-(Arg-GiyAsP-DPhe-NMeVal)及/或其酸加成鹽或鹼 加成鹽與溶劑或溶劑混合物（較佳為極性及/或質子溶劑或 溶劑混合物）接觸， b) 使環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽自極性及/或質 子溶劑或溶劑混合物沈澱及/或結晶，及 c) 視情況分離本發明之固體物質。 在該轉化方法中，步驟a)中所用之起始物質a)較佳為含 有環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)作為内鹽之如本文所述 之（第一）固體形式，且在步驟b)獲得且視情況根據步驟c) 分離的如本文所述之固體物質為如本文所述之（第二）不同 固體物質。較佳，如本文所述之第一固體物質與如本文所 述之第二不同固體物質之間的差異在於該第二固體形式中 所含之晶形之量、該固體形式中所含之晶形的選擇，或該 固體形式中所含之晶形的比率。 在該製造方法中，步驟a)中所用之起始物質較佳選自 0 不同於如本文所述之固體形式的式Id化合物之固體形 式， ii)環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及/或其酸加成鹽或鹼 加成鹽之溶液’其中該溶液較佳為粗溶液或獲自、更 151977.doc -133- 201130500 佳直接獲自環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)合成’及 / 或 iii)獲自不同於如本文所述之固體形式的式Id化合物之固 體形式的溶解。 因此，較佳為製造如本文所述之固體物質的方法，其包 含 a) 使環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之酸加成鹽或鹼加成 鹽與極性及/或質子溶劑或溶劑混合物接觸， b) 使環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽自極性及/或質 子溶劑或溶劑混合物沈澱及/或結晶，及 «0視情況分離本發明之固體物質。 在該製造及/或轉化方法中，步驟a)、b)及/或c)較佳在 5.5至8範圍内之PH值下、更佳在6至7.5範圍内之pH值下、 更佳在6.5至7.2範圍内之pH值下且尤其在6.7至6.9範圍内 之pH值下，例如在約6.8之pH值下進行。更佳，兩個或兩 個以上選自a)、b)及c)之步驟係在上述PH值下進行，且尤 其所有步驟a)、b)及c)均在上述pH值下進行。進行一或多 個選自a)、b)及c)之在上述PH值下之步驟在該方法中有利 於將環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之酸加成鹽或鹼加成 鹽轉化為環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽，或保持 或穩定化環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽。 在該製造及/或轉化方法中，步驟a)、…及/或勾較佳在約 等電條件下進行。更佳，兩個或兩個以上選自a)、b)及匀 之步驟係在約等電條件下進行，且尤其所有步驟a)、…及 151977.doc •134· 201130500 C)均在約等電條件下進行。進行一或多個選自a)、…及c) 之在約等電條件下之步驟在該方法中亦有利於將環·（Αγ§_ Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之酸加成鹽或鹼加成鹽轉化為環_ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽，或保持或穩定化環_ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之内鹽。 在該製造及/或轉化方法中，步驟a)、…及/或c)較佳在 -20C與+200°C之間的範圍内、更佳在_5。〇與+ 15〇。〇之間的 範圍内、甚至更佳在+5°C與+ 110°C之間的範圍内且尤其在 + 10°C與+100°C之間範圍内的溫度下，例如在約室溫（约 25°C)下、在約50°C下或在75°C下或在約100°C下進行。 較咼溫度一般傾向於加速如本文所述之製造方法及/或 轉化方法。 在既定溫度範圍上端之溫度一般傾向於促進形成如本文 所述之無水物。 在既定溫度範圍下端之溫度一般傾向於促進形成如本文 所述之溶劑合物。 在如本文所述之固體物質的製造方法中及/或在如本文 所述之固體物質及/或如本文所述之晶形的轉化方法中， 處理時間或「反應時間」（亦即較佳發生接觸、沈殿、結 晶及/或分離之時間）一般在五分鐘至四週之間。該處理時 間較佳對於如本文所述之方法不為極關鍵因素，因為在上 述時間期間，尤其在本文所述之較佳製程參數或製程條件 中，式Id之化合物極少發生或未發生分解。另外，方法產 物，亦即如本文所述之固體物質一般在形成其之條件下穩 151977.doc -135· 201130500 定0 週 内 因此，處理時間較佳介於10分鐘至3週、 、更佳30分鐘至72小時且尤其1小時至 更佳15分鐘至1 48小時之範圍 一㈣為形成)如本文所述之無水物，且尤宜 形成晶似1的處理時間較佳糾、時至3週之範圍内，更佳 在！小時至兩週之範圍内’且尤其在㈠、時至Μ小時之範圍 内。 形成或轉化（較佳為形成）如本文所述之溶劑合物、更佳 如本文所述之四溶劑合物、甚至更佳該—或多種晶形 S2及/或S3且尤其形成晶形S1的處理時間較佳在$分鐘至3 週之範圍内、更佳在5分鐘至丨週之範圍内、甚至更佳在5 分鐘至48小時之範圍内且尤其在1〇分鐘至24小時之範圍 内。 如此項技術中已知，在該方法期間較低溫度一般引起較 長處理時間。 一般而言，水、曱醇及/或乙醇及其混合物為適用於步 驟a)、b)及/或c)且尤其適用於步驟a)、…及匀之較佳極性 及/或質子溶劑或溶劑混合物。 在該製造及/或轉化方法中，步驟a)、b)及/或c)、較佳 a)、b)及c)之溶劑基本上由水、曱醇或乙醇組成。 較佳，將相同或基本上相同溶劑或溶劑混合物、較佳極 性及/或質子溶劑或溶劑混合物用於方法步驟a)、b)及c) 中〇 151977.doc 136· 201130500 一般而言’在步驟a)、b)及/或勹中使用含有至少5重量 %、更佳至少1〇重量。且尤其至少2〇重量％ 一或多種醇（較 佳選自甲醇、乙醇及異丙醇，更佳選自甲醇及乙醇）之溶 劑或溶劑混合物促進形成如本文所述之溶劑合物。 更特疋言之，在步驟a)、b)及/或c)中使用包含以下之溶 劑混合物： 1) 5至90重量％至少一種選自由甲醇及乙醇組成之群的 醇，及 ii) 10至95重量％水， 較佳促進形成如本文所述之溶劑合物。 甚至更特定言之’在步驟a)、b)及/或为中使用包含以下 之溶劑混合物： i) 5至50重量〇/〇且尤其1〇至6〇重量％至少一種較佳選自由甲 醉及乙醇組成之群的醇，及 ii) 50至95重量％且尤其4〇至9〇重量％水， 較佳促進形成如本文所述之溶劑合物。 因此’較佳為如上文及/或下文所述之用於製造如本文 所述之固體物質、較佳本發明之溶劑合物且尤其一或多種 如本文所述之四溶劑合物的方法，其中步驟a)、"及/或c) 之溶劑或溶劑混合物包含： i) 5至90重量％、較佳5至5〇重量％至少一種選自由曱醇及 乙醇組成之群的醇，及 ii) 10至95重量。/Q、較佳5〇至95重量％水。 因此’較佳為如上文及/或下文所述之用於製造如本文 151977.doc -137- 201130500 所述之固體物質、較佳如本文所述之無水物且尤其晶形Ai 的方法’其中步驟a)、b)及/或c)之溶劑基本上由水、曱醇 及乙醇組成且更佳基本上由水組成。 因此，較佳為如上文及/或下文所述之用於製造如本文 所述之固體物質、較佳如本文所述之無水物且尤其晶形A1 的方法’其中步驟a)、b)及/或c)係在+4〇°c以上之溫度 下，更佳在+50。或+50。以上之溫度下且尤其在+6〇。或+6〇。 以上之溫度下進行。 在對於形成如本文所述之溶劑合物且尤其四溶劑合物較 佳之製程參數中，在既定範圍下端之醇含量及/或在既定 範圍上端之水含量促進形成如本文所述之水合物。或者， 在既定範圍上端之醇含量及/或在既定範圍下端之水含量 促進形成醇溶劑合物。 就此而言’尤其較佳溶劑合物為四溶劑合物，較佳選自 四水合物、甲醇溶劑合物及乙醇溶劑合物，及其混合形 式，甚至更佳選自四水合物、甲醇溶劑合物s丨及乙醇溶劑 合物S2，且尤其四水合物S3。 因此，一種製造如本文所述之固體物質的較佳方法包含 以下或較佳基本上由以下組成： i)使式1d化合物之非晶物質或基本上非晶物質自如本文 所述之溶劑或溶劑混合物、較佳極性及/或質子溶劑 或溶劑混合物、較佳溶劑或溶劑混合物、較佳極性 及/或質子溶劑或溶劑混合物結晶或再結晶，及視情 況 151977.doc •138- 201130500 ii) 藉由固體/流體分離技術、較佳藉由如本文所述之固 體/流體分離技術且尤其藉由過濾，自該溶劑或溶劑 混合物分離由此獲得之如本文所述之固體物質。 因此，一種將如本文所述之第一固體物質轉化為如本文 所述之第二固體物質的較佳方法包含以下或較佳基本上由 以下組成： a) 使如本文所述之第一固體物質自如本文所述之溶劑或溶 劑混合物、較佳極性及/或質子溶劑或溶劑混合物、較 佳溶劑或溶劑混合物、較佳極性及/或質子溶劑或溶劑 混合物沈澱、結晶或再結晶，且視情況 b) 藉由固體/流體分離技術、較佳藉由如本文所述之固體/ 流體分離技術且尤其藉由過濾，自該溶劑或溶劑混合物 分離由此獲得之如本文所述之第二固體物質。 在合成化合物環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)中，該合 成之最終產物或粗產物在許多情況下為化合物環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)之酸加成鹽或鹼加成鹽，較佳為 化合物環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)之酸加成鹽，例如 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)之鹽酸鹽（=環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)xHCl) ' 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)之三氟乙酸鹽（=環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)x TFA)、環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)之硫酸鹽（=環· (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)xS04 5 或更特定言之環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)x〇.5 S04)，或其混合物。 因此，製造如本文所述之固體物質的方法之較佳實例係 151977.doc •139- 201130500 以該呈酸加成鹽或鹼加成鹽（較佳為酸加成鹽）形式之粗產 物為起始物。 因此，較佳為製造如本文所述之固體物質的方法，其包 含： a) 使化合物環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)之酸加成鹽或 驗加成鹽、較佳酸加成鹽與較佳如本文所定義之極性 及/或質子溶劑或固體混合物接觸，其較佳藉由將該鹽 溶解及/或懸浮於該溶劑中達成， b) 較佳藉由調節pH值將該鹽轉化為化合物環_(Arg_Giy_ Asp-DPhe-NMe-Val)之游離鹼或較佳内鹽，及 c) 自該溶劑或溶劑混合物結晶及/或沈澱及視情況分離由 此獲得之如本文所述之固體物質。 因此’更佳為製造如本文所述之固體物質的方法，其包 含： a) 使化合物環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)之酸加成鹽或 驗加成鹽、較佳酸加成鹽與溶劑或溶劑混合物、較佳與 極性及/或質子溶劑或溶劑混合物（基本上由水組成或由 水組成）接觸，其較佳藉由將該鹽溶解及/或懸浮於該溶 劑中達成， b) 較佳藉由調節pH值將該鹽轉化為化合物環_(Arg_Gly· Asp-DPhe-NMe-Val)之游離鹼或較佳内鹽，及 c) 較佳自該溶劑或溶劑混合物結晶及/或沈澱及視情況分 離由此獲得之如本文所述之固體物質。 此方法有利於製造如基本上由如本文所述之無水物組成 151977.doc -140· 201130500 或較佳由如本文所述之無水物組成，且尤其基本上由晶形 A1組成或較佳由晶形A丨組成之本文所述的固體物質。 因此，較佳為製造如本文所述之固體物質的方法，其包 含： a) 使化合物環_(Arg_Gly_Asp_Dphe_NMe_Val)之酸加成鹽或 鹼加成鹽、較佳酸加成鹽與極性及/或質子溶劑或溶劑 混合物接觸， 其中該溶劑或溶劑混合物係選自水，及60至99.9重量％ 水與0.1至40重量％至少一種醇（較佳選自甲醇及乙醇）之 混合物， 且更佳其中該溶劑或溶劑混合物為水， 其較佳藉由將該鹽溶解及/或懸浮於該溶劑或溶劑混合 物中達成， b) 較佳藉由調節pH值將該鹽轉化為化合物環_(細⑴厂 Asp-DPhe-NMe-Val)之游離鹼或較佳内鹽，及 〇較佳藉由將醇(較佳為甲醇及/或乙醇)添加至該溶劑或溶 劑混合物中直至所得溶劑混合物令水與醇之間的重量比 在約1:1與約1:9之間為止使由此獲得之如本文所述之固 體物質結晶及/或沈殿，及視情況自該所得溶劑混合物 分離該固體物質。 此方法有利於製造如基本上由如本文所述之溶劑合物組 =或較佳由如本文所述之溶劑合物組《，且尤其基本上由 形。82及S3中一或多者組成或較佳由晶形S1、82及 S3中一或多者組成的如本文所述之固體物質。 151977.doc • 141 - 201130500 本文給出及論述上述方法之較佳溶劑或溶劑混合物、較 佳極性及/或質子溶劑或固體混合物、待調節 r 既 从及 溫度。 製造如本文所述之固體物質之方法或轉型轉化一或多種 如本文所述之晶形之方法的較佳參數係由以下漿料轉化 驗的下文圖解描繪之結果呈現。 本文給出及論述上述方法之較佳溶劑或溶劑混合物、較 佳極性及/或質子溶劑或固體混合物、待調節值， 溫度。 及 製造本發明之㈣之方法㈣難化—❹種本發 晶形之方法的較佳參數係由以下漿料轉化實驗的 描繪之結果呈現。 ％ 下文給出之第一組兩幅圖展示隨各別混合物中之甲醇入 量及各別處理時間(亦即在—天後及在三週後)而變的在： 溫（25°C)下MeOH/水混合物， α初中之競爭性漿料的參數及結 果： 151977.doc •142- 201130500

1天 3週 RT RT

——► 基於其他PXRD研究，已顯示獲自競爭性漿料之殘餘物 表示包括水及曱醇之溶劑合物。因此，殘餘物務後已命名 為S1以代替S3。 151977.doc -143 - 201130500 下文給出之第二組兩幅圖展示隨各別混合物中之乙醇含 量及各別處理時間（亦即在一天後及在三週後）而變的在室 溫（25°C )下EtOH/水混合物中之競爭性漿料的參數及結果： S3+A1 S3+A1

100 % EtOH-I 100 % EtOH q 151977.doc • 144· 201130500 基於其他PXRD研究，已顯示獲自競爭性漿料之殘餘物 表示包括水及乙醇之溶劑合物。因此，殘餘物稍後已命名 為S1以代替S2。 實例中給出尤其較佳之製造方法、轉化方法及另外較佳 溫度、溶劑、溶劑混合物、反應時間、起始物質及/或其 他製程參數。因此，實例提供本發明及/或申請專利範圍 之足夠指導，以及描述，以使本發明以其完整寬度實現。 然而，方法且尤其製程參數可自實例得到，以及個別作為 一或多個彼等方法及/或參數之組合得到，且連同說明書 及/或申請專利範圍中之揭示内容一起加以使用。 [20] 因此，較佳為如本文所述之組合物，其中寡肽或環 寡肽包含呈具有擁有以下晶格參數之結晶學單位晶胞的多 晶形式之固體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) a：=9.8±0.1 A、b=19.5±0.5 人，且c=15.4土0.1 A。 較佳，該組合物包含5%或5%以上、較佳1 0%或10%以 上、更佳20%或20%以上、甚至更佳40%、甚至更佳60%或 60%以上、甚至更佳80%或且尤其90%或90%以上所含之呈 具有擁有以下晶格參數之結晶學單位晶胞的多晶形式的固 體環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) a=9.8土0_1 A、b=19.5±0.5 A，且c=15.4±0.1 人。 [21] 較佳為如本文所述之組合物，其包含 a) 20% 至 40% 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)或環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其醫藥學上可接受之衍生物、溶劑 合物及/或鹽， 151977.doc -145- 201130500 b) 0.01%至10%—或多種如本文所述且尤其如編號⑴至 [13]之段落中一或多者中所述且較佳亦如與其相關段落中 所述之兩親媒性化合物， c) 水，及視情況選用之 d 1) 0%至20% —或多種除根據a)之化合物外之醫藥學活性 成分，及/或 d2) 0°/。至20°/。一或多種除根據勾及c)之化合物外之醫藥學 上可接受之賦形劑， 限制條件為a)、b)、c)、dl)及d2)之和佔組合物之99%、 99.9°/。或 100%。 更佳為如本文所述之組合物，其包含 a) 20% 至 40% 環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)或環-(Arg-Gly-

Asp-DPhe-NMeVal) ’其醫藥學上可接受之衍生物、溶劑 合物及/或鹽， b) 0·01%至1〇%選自以下之一或多種兩親媒性化合物：二 油酿基磷脂醯甘油、二硬脂醯基磷脂醯甘油、二棕櫚醯甘 油磷酸甘油及其混合物，及其鹼金屬鹽， c) 水’及視情況選用之 dl) 0%至20%、較佳〇%至1〇%且尤其〇_〇ι至5%—或多種除 根據a)之化合物外的醫藥學活性成分，及/或 d2) 0%至20%、較佳〇.〇1 %至20%、更佳〇.1 %至1〇%、甚至 更佳0.1°/。至5%—或多種除根據b)及c)之化合物外的醫藥學 上可接受之賦形劑， 限制條件為a)、b)、c)、dl)及d2)之和佔組合物之99%、 151977.doc • 146 · 201130500 99.9%或 100%。 較佳，該等組合物不含或基本上不含除根據a)之化合物 外的醫藥學活性成分。 較佳，在該等組合物中’除根據b)及c)之化合物外的醫 藥學上可接受之賦形劑選自張力劑及防腐劑，較佳選自如 • 本文所述之張力劑及防腐劑。 [22] 較佳為如本文所述之組合物，其包含 a) 12°/。至60%懸浮或可懸浮形式之固體環_(Arg_Giy_Asp_ DPhe-Val)或環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其醫藥學上 可接受之衍生物、溶劑合物及/或鹽， b) 0.01%至60%—或多種如本文所述且尤其如編號⑴至 [13]之段落中一或多者中所述且較佳亦如與其相關段落中 所述之親脂性及/或兩親媒性化合物，及 c) 0至 89.99%水， 限制條件為a)、b)及c)之和佔總組合物之8〇%或8〇%以上、 較佳90%或90%以上且尤其9〇%至1〇〇%。 [23] 較佳為如本文所述之組合物，其中該一或多種兩親 媒性化合物與該一或多種募肽之間的莫耳比係在〇 〇〇〇丨與 1之間的範圍内、更佳在Q⑽丨與Q 5之間的範圍内且尤其在 0.002與〇·ΐ之間的範圍内，例如約〇 、約〇 〇〇2、約 0.0025、約〇.〇〇5、約〇〇1、約〇〇5、約❹」或約〇5。 —若組合物含有一種以上兩親媒性化合物及/或一或多種 寡狀，則莫耳比較佳為分別在所有所含寡肽之莫耳濃度量 及/或所有所含兩親媒性化合物之量之間的莫耳比。 151977.doc -147· 201130500 若組合物含有一種以上各別類別化合物之化合物，例如 一種以上兩親媒性化合物及/或一或多種寡肽則本文給 出之百分比較佳係指各別類別化合物之總量，亦即分別指 所有所含寡肽之總量及所有所含兩親媒性化合物之總量。曰 同樣較佳適用於本發明之組合物中所含之其他類別化合 較佳，本發明之組合物且尤其本發明之醫藥組合物為用 :皮下(S.C.)投與及/或肌肉内(im)投與之組合物。就此而 吕’投與較佳係'指向哺乳動物、較佳向人類哺乳動物、甚 ί更佳向患者且尤其向人類患者投與該等組合物。就此而 S ’皮下投與或皮下較佳亦分別縮寫為S.C.投與或sc .亦 就此而言，肌肉内投與或肌肉内較佳縮寫為im投盜 l.m. 〇 ’、人 為用於肌肉内投與之醫藥組合物，包含如本文所定 親脂性化合物的本發明組合物，且尤其主要 :或=包含如本文所定義之根據b)之親脂性化合物，化 :含有或僅含有少量如本文所定義之根據b)之兩親媒，丨 化δ物的組合物為較佳。 、 根：下投與之醫藥組合物，包含如本文所定義d 根據b)之兩親媒性化人 丨心我·< bD物的本發明組合物，且尤其 =僅包=本文所定義之根據b)之兩親二主要: 較佳不含有或僅含有少量如本物（ 化合物的組合物為較佳。 義之根據卜)之親㈣ 本發明之另—較佳標的在於一種製造如本文所述之組合 151977.doc 201130500 物的方法。 [24]較佳，製造如本文所述之組合物的方法包含一或多 個以下步驟、較佳兩個或兩個以上且更佳包含所有給出之 步驟： i)將該一或多種兩親媒性化合物溶解於水中， Π)將該一或多種寡肽添加或較佳懸浮於根據i}獲得之混合 物或溶液、較佳溶液中，及視情況 iii)添加一或多種除根據a)之化合物外的醫藥學活性成分， 及/或s亥一或多種除水及該一或多種兩親媒性化合物外之 醫藥學上可接受之賦形劑。 甚至更佳’製造如本文所述之組合物的方法包含一或多 個以下步驟、較佳兩個或兩個以上且更佳包含所有給出之 步驟： i)將該一或多種兩親媒性化合物溶解於水中， Π)將該一或多種寡肽添加或較佳懸浮於根據丨）獲得之混合 物或溶液、較佳溶液中，及視情況 iii) 添加該一或多種選自由張力劑及防腐劑組成之群的醫 藥學上可接受之賦形劑，視情況接著 iv) 添加一或多種除根據a)之化合物外的醫藥學活性成分。 較佳混合、攪拌及/或攪動根據步驟⑴、iH)及/或iv)獲得 之混合物直至獲得穩定粒度及/或粒度分佈為止。 較佳，上述方法之兩個或兩個以上步驟係以上述順序進 行。 較佳，製造如本文所述之組合物的替代方法包含一或多 151977.doc 201130500 個以下步驟、較佳兩個或兩個以上且更佳包含所有給出之 步驟： I) 使該一或多種寡肽與該一或多種親脂性化合物接觸；及 視情況 ii) 混合、搜拌及/或授動根據步驟丨）之混合物，較佳直至獲 得穩定粒度及/或粒度分佈為止，及/或 iii) 添加一或多種除根據a)之化合物外的醫藥學活性成分， 及/或s亥一或多種除水及該一或多種兩親媒性化合物外之 醫藥學上可接受之賦形劑。 甚至更佳，製造如本文所述之組合物的方法包含一或多 個以下步驟、較佳兩個或兩個以上且更佳包含所有給出之 步驟： 0使s亥一或多種募肽與該一或多種親脂性化合物接觸；及 視情況 II) 混合、攪拌及/或攪動根據步驟i)之混合物，較佳直至獲 得穩定粒度及/或粒度分佈為止，及視情況 III) 添加該一或多種選自由張力劑及防腐劑組成之群的醫 藥學上可接受之賦形劑，視情況接著 IV) 添加一或多種除根據a)之化合物外的醫藥學活性成分。 較佳’上述方法之兩個或兩個以上步驟係以上述順序進 行。 有利的是’寡肽，較佳固體募肽且尤其微粒固體募肽在 與親脂性化合物或兩親媒性化合物接觸時（兩親媒性化合 物較佳係在水存在下）較佳經歷降解（較佳為自發性降解或 151977.doc 201130500 自降解）或甚至較佳微米尺寸 或_尺寸化)，得到懸浮或=:性微米尺寸化 及彻動-般加速此方法。 ❹子”昆合、授拌 在步驟將該-或多種兩親㈣化合 在中添加或較佳懸浮該_或多種寡狀及/或=驟 ::加其他化合物之手段宜可藉由在各別步驟中昆 δ、攪拌及/或攪動各別化合物來進行。 較佳在完成該一或多種反應步驟之後、較佳在 反應步驟之後繼續混合、攪拌及/或㈣。= 合、㈣及/或㈣直至獲得較懸浮液及/或懸浮液= 穩定粒度料之為止。混合、_及/錢㈣間 固體寡狀之各別粒度而定。因此，以寡肽粗粒為起始物- 般引起較長處理時間及/或混合、授拌及/或授動時間，而 以春肽細粒或微米尺寸化寡肽為起始物將產生較短處理時 間及/或較短混合、㈣及/或_時間或—般使對混合、 攪拌及/或攪動之需要減小。 因此，接著繼續混纟、授拌及/或授動196小時、較佳 1至72小時、更佳1至48小時、甚至更佳2至72小時且尤其2 至48小時。甚至更佳’接著繼續混合 '攪拌及，或攪動2至 96小時、較佳2至72小時、更佳2至48小時、甚至更佳3至 72小時且尤其3至48小時。 -般而言，製造本發明之組合物的方法(較佳包括完成 該-或多種反應步㈣之混合、㈣及/錢動時間）耗時】 至100小時、較佳1至80小時、更佳1至56小時、甚至更佳2 151977.doc 151 201130500 至78小時且尤其2至56小時之處理時間。 因此，在以已微米尺寸化之募肽為起始物時，處理時間 且尤其混合、攪拌及/或攪動時間將在1至24小時、更佳i 至12小時、更佳2至12小時、甚至更佳2至8小時且尤其3至 6小時之範圍内，例如約3小時、約4小時、約5小時或約6 小時。 因此，在以寡肽粗粒為起始物時，處理時間且尤其混 合、攪拌及/或攪動時間將在3至96小時、更佳4至Μ小 時、更佳6至48小時、甚至更佳8至48小時且尤其⑺至“小 時之範圍内，例如約3小時、約4小時、約5小時或約6小 時》 因此，較佳為如本文所述且尤其如編號[24]之段落、較 佳以及與其相關段落中所述之方法，其中一或多個、較佳 兩個或兩個以上且尤其三或四個此等步驟在各別步驟中包 含混合、攪拌及/或攪動各別化合物。 寡肽較佳以固體形式、較佳以固體微粒形式、甚至更佳 以固體晶體微粒形式用於方法中。寡肽甚至更佳以經研磨 或甚至更佳微米尺寸化.形式用於方法中。 本發明之方法一般在常溫，諸如室溫（2〇。〇或乃它，較佳 為20C)下，或在高溫下，較佳在常溫或適度高溫下進 行。本發明之適度高溫較佳為在25。(：與80。(：、更佳30。(：與 60 C，且尤其30 C與50。〇之間的範圍，例如在約3〇°c、約 40°C或約50°C下。 較佳僅一個，或僅一或兩個方法步驟係在高溫及甚至更 151977.doc •152· 201130500 佳在適度高溫下進行^ 視本發明之方法中所用之兩補拔几人^ 一 i兩規媒性化合物的物理特性而 疋，宜可在南溫下且更佳在如本文所流夕、&电> 个乂所迷之適度高溫下將該 一或多種兩親媒性化合物溶解於水中。甚至更佳，僅此步 驟在適度高溫下進行。 [26]本發明之一個較佳標的在於一種組合物，其可藉由 如本文所述且尤其如編號[25]之段落、以及較佳與其相關 段落中所述，且尤其如實例丨至9中—或多者中所述之方法 獲得。 因此，本發明之一個較佳標的在&一種可藉由根據實例 1至9中一或多者之方法獲得的組合物。 此項技術中已知在各別步驟中添加、混合、攪拌及/或 攪動化合物之手段。 實例中較詳細描述本發明之製造方法。 若未另外明確規定，則術語「如本文所述之固體物 質」、「如本文所述之固體形式」、「如本文所述之晶形」、 「如本文所述之溶劑合物」、「如本文所述之水合物」、「如 本文所述之四溶劑合物」、「如本文所述之四水合物」、「如 本文所述之無水物」、「如本文所述之醇化物」'「如本文所 述之甲醇化物」、「如本文所述之乙醇化物」、「如本文所述 之四醇化物」、「如本文所述之四甲醇化物」及/或「如本 文所述之四乙醇化物」較佳係指式Id化合物之「固體物 質」、「固體形式」、「晶形」、「溶劑合物」、「水合物」、「四 溶劑合物」、「四水合物」、「無水物」、「醇化物」、「甲醇化 151977.doc -153- 201130500 物」、「乙醇化物」、「四醇化物」、「四甲醇化物」及/戋 「四乙醇化物」。 此項技術中已知測定本文所述之化合物之溶解性的方法 及手段。本文所述之化合物的溶解性較佳藉由fda& /或 EMEA接受之方法及手段來測定。 就此而言，溶解性較佳係指飽和溶解性，其較佳為在各 別溫度下且在比壓（較佳為大氣壓）下可溶解於溶劑中之各 別化合物的最大質量。 關於本發明，各別化合物之本文給出於水中之溶解度較 佳係指各別化合物於水中之飽和溶解性，其較佳為在各別 既定溫度下且在各別壓力（較佳為大氣壓）下可溶解於水中 之各別化合物的最大質量，且甚至更佳為在本文給出之各 別溫度（亦即2(TC及/或25。(：，較佳為2〇。〇下，且在各· 力（較佳為大氣壓，其在本文中較佳為標準大氣壓且尤其 為標準化「標準（normal)」A氣壓，亦即i atm=i〇i32^ 下可溶解於水中之各別化合物的最大質量。 其甚至更佳可藉由下述方法測定： 將10 mL溶劑置於琥珀色玻璃安瓿中且添加足夠物質以產 生不同沈降物，其在澈底混合之後保留於底部。靜置15分 鐘且再次混合後，密封安瓿且在恆溫控制水浴（2〇t/i6小 時或25°C/16小時，較佳為2Gt/16小時）中震盈。繼而打開 安瓿且過濾上清液（SUpernatant s〇luti〇n)直至濾液澄清為 止藉助於特疋吸附係數，在等分試樣中以光度方式測定 物質含量。無物質之各別稀釋度之溶劑充當空白樣本。溶 151977.doc •154- 201130500 解性係以1 〇〇 mL中g物質或1 mL中mg物質，較佳以i mL中 mg物質之尺度（dimension)表述。此方法較佳在標準大氣壓 下且尤其在標準化「標準」大氣壓（亦即1 atm= 1，01325巴） 下進行* 如本文所用’粒度較佳基於重量平均粒度來測定，其較 佳如藉由熟習此項技術者所熟知之習知粒度量測技術來量 測°此等技術較佳包括例如沈降場流分級分離、光子相關 光譜法、光散射及盤式離心。 根據本發明尤其較佳的為如本文所述之標的，其中兩個 或兩個以上較佳、更佳及/或尤其較佳實施例、態樣及/或 標的之特徵經組合成一個實施例、態樣及/或標的。 如本文關於數字、圖、範圍及/或量所用之術語「約」 較佳意謂「大約（circa)」及/或「約（appr〇xima吻）」。彼 等術語之含義為此項技術中熟知且較佳包括各別數字、 圖、範圍及/或量加/減15%且尤其加/減1〇%之變化、偏離 及/或可變性。 下文藉助於實例較細解釋本發I本發明可在整個所 主張範圍内進行且不侷限於本文給出之實例。 卜、°出以下貫例以藉由例證幫助熟習此項技術者更 好地瞭解本發明。料㈣不意魏射請專利範圍所賦 :之保護範缚。針對實例中定義之方法、化合物、組合物 —或用途例不之特徵、特性及優勢可賦予實例令之未特 :描述及/或定義之其他方法、化合物、組合物及/或用 途’但屬於_請專利範財所定義内容之範脅。 J51977.doc -155· 201130500 【實施方式】 實驗部分 實例1 此實例之呈包含親職化合物且較佳無水之懸浮液形式 的典型組合物每毫升可含有： 1 -i50至300 mg/mL固體西侖吉肽，較佳呈非晶或晶形，更 佳呈晶形A1西侖吉肽 -視情況選用之9mg/mL氣化鈉 -視情況選用之5mg/mL苯酚 -芝麻油（添加至1 〇〇%) 較佳藉由將固體西舍吉肽且尤其固體幻西侖吉肽懸浮於 油中（藉由在揽拌下將其添加至油中）來製備實例⑷且人 物。較佳繼續授拌4至20小時。必要時，接著可添加氣二 鈉以調節組合物張力及/或可添加笨酚以保存組合物。必 要時，可添加其他量之油（添加至⑽％)以達成組合物總體 積，亦即1 mL。 實例2 且較佳無水之懸浮液形式 侖吉肽懸浮於油（Miglyol 此實例之呈包含親脂性化合物 的典型組合物每毫升可含有： -200 mg/mL晶形A1之西侖吉肽 -視情況選用之9mg/mL氣化納 -視情況選用之5 mg/mL苯紛 -Migiy〇1812(添加至 1〇〇〇/0) 較佳藉由將呈晶形A1之固體西 151977.doc -156· 201130500 812)中（藉由在攪拌下將其添加至油中）來製備實例2之組合 物。較佳繼續攪拌4至48小時。必要時，接著可添加氣化 鈉以調節組合物張力及/或可添加苯酚以保存組合物。必 要時’可添加其他量之油（添加至100%)以達成組合物總體 積’亦即1 mL。 實例3 此實例之呈包含親脂性化合物且較佳無水之懸浮液形式 的典型組合物（5 mL)每毫升可含有： -200 mg/mL微米尺寸化八丨西侖吉肽，例如典型粒度分佈 為 d(l〇)=l-5 pm、d(50)=5-10 μηι及 d(90)=20-30 μηι之微 米尺寸化Α1西侖吉狀， -視情況選用之9mg/mL氣化鈉 -視情況選用之5 mg/mL苯酚 -芝麻油（添加至1 〇〇〇/0) 較佳藉由將呈固體微米尺寸化Ai西侖吉肽（1〇〇〇 mg)懸 浮於芝麻油等分試樣（3 mL)中（藉由在攪拌下將其添加至油 中）來製備實例3之組合物。較佳繼續攪拌4至48小時。必 要時’接著可添加氣化鈉以調節組合物張力及/或可添加 苯酚以保存組合物。必要時，可添加其他量之油（添加至 - 100%)以達成組合物總體積，亦即5 mL。 實例4 此實例之呈包含兩親媒性化合物及水之懸浮液形式的典 型組合物（5 mL)每毫升可含有： -200 mg/mL微米尺寸化幻西侖吉肽，例如典型粒度分佈 151977.doc -157· 201130500 為 d(10)=l-5 pm、d(50) = 5-10 师及#%)，，μιη之微 米尺寸化A1西侖吉肽， -1 至 20 mg/mL DOPG -視情況選用之9 mg/mL氣化鈉 -視情況選用之5 mg/mL苯酚 -注射用水（添加至1 〇〇〇/0) 較佳藉由在約室溫下或較佳在稍高溫下，例如在約3〇c>c 下或在約40°C下將D0PG溶解於水（較佳為注射用水）中來製 備實例4之組合物。溶解之後，隨後在攪拌下添加微米尺 寸化A1西侖吉肽（1000 mg)。較佳繼續攪拌4至2〇小時。必 要時，接著可添加氣化鈉以調節組合物張力及/或可添加 苯酚以保存組合物。必要時，可添加其他量之水（添加至 100%)以達成組合物總體積，亦即5 mL。 實例5 此實例之典型懸浮液每毫升可含有： _ 200至300 mg/mL微米尺寸化八丨西侖吉肽，例如典型粒 度分佈為d(10)=l-5 pm、d(50)=5_10 pm&d(9〇)=2〇 3〇 μπι之微米尺寸化A1西侖吉肽，或具有甚至更窄粒度分 佈之微米尺寸化A1西侖吉肽，視情況選用之

-1 至 20 mg/mL DOPG -視情況選用之9 mg/mL氣化納 -視情況選用之5 mg/mL苯紛 -注射用水（添加至1〇〇〇/0) 較佳藉由在約室溫下或較佳在稍高溫下，例如在約3〇。〇 15I977.doc •158· 201130500 下或在約40°C下將DOPG溶解於水（較佳為注射用水）中來製 備實例2之組合物。溶解之後，隨後在攪拌下添加固體A丄 西侖吉肽。較佳繼續授拌2至6小時。必要時，接著可添加 氣化鈉以調節組合物張力及/或可添加笨紛以保存組合 物。接著添加水（添加至100%) ’亦即直至獲得1 mL之組合 物總體積為止 實例6 種較佳製造方法包含以下步驟’較佳呈以下既定順 序： 1 ·在授拌下在20 c與40ec之間的溫度下將固體DOPG溶解 於水中 2. 添加固體西侖吉肽，較佳結晶西侖吉肽，更佳結晶西侖 吉肽無水物且尤其形式幻之結晶西侖吉肽 3. 授掉所㈣浮液直至獲得穩絲子分佈為止，通常為24 小時或24小時以上且尤其為24至48小時 4·在繼續授拌下將通常約9mg/mLNa(：i添加至懸浮液中， 及視情況 5.知續搜拌過程（以防止西侖吉肽沈降）直至懸浮液填充於 各別容器、小瓶或其類似物中為止。 實例7 一種較佳的替代製造方 β I 3以下步驟’較佳呈以下給 出之順序： 1.在攪拌下在2〇t與4〇t 於水中 之間的溫度下將固體D〇pg溶解 151977.doc -159- 201130500 2. 在繼續攪拌下將通常約9 mg/mL· NaCl添加至懸浮液中 3. 添加固體西侖吉肽，較佳結晶西侖吉肽，更佳結晶西侖 吉狀無水物且尤其形式A1之結晶西侖吉肽 4. 攪拌所得懸浮液直至獲得穩定粒子分佈為止，通常為24 小時或24小時以上且尤其為24至48小時，及視情況 5. 續搜拌過程（以防止西余吉肽沈降）直至懸浮液填充於各 別容器、小瓶或其類似物中為止。 實例8 一種尤其較佳製造方法包含以下步驟，較佳呈以下既定 順序： 1·在攪拌下在20。〇與40°C之間的溫度下將固體d〇pg溶解 於水中 2·添加微米尺寸化西侖吉肽，較佳為微米尺寸化西侖吉肽 無水物，且尤其為形式A1之微米尺寸化西命吉狀 3. 攪拌所得懸浮液直至獲得穩定粒子分佈為止，通常為4 小時或4小時以上且尤其為6至12小時 4. 在繼續授拌下將通常約9 mg/mL NaCl添加至懸;浮液中， 及視情況 5. 續攪拌過程（以防止西侖吉肽沈降）直至懸浮液填充於各 別容器、小瓶或其類似物中為止。 實例9 種尤其較佳替代製造方法包含以下步驟，較佳呈以下 既定順序： 1·在攪拌下在2〇t與40。〇之間的溫度下將固體D〇pG溶解 151977.doc 201130500 於水中 2.在繼續攪拌下將通常約9mg/mLNaCi添加至懸浮液中 3_添加微米尺寸化西侖吉肽’較佳為微米 無水物，且尤其為形式紙微米尺寸化西命吉/ ^ 4.攪拌所得懸浮液直至獲得穩定粒子分佈為止通常為4 小時或4小時以上且尤其為6至12小時’及視情況 5·續攪拌過程（以防止西侖吉肽沈降）直至懸浮液填充於各 別容器 '小瓶或其類似物中為止。

MiglyolMiglyol 實例10 此實例之呈包含兩親媒性化合物及水之懸浮液形式的典 型組合物（5 mL)每毫升可含有： -200 mg/mL微米尺寸化^西侖吉肽，例如典型粒度分佈 為 d(10)=l-5 pm、d(50)=5-10 pn^d(90)=2〇_3〇 叩之微 米尺寸化Α1西侖吉肽，

• 1 至 20 mg/mL DMPG •視情況選用之9mg/mL氯化鈉 -視情況選用之5 mg/mL苯酚 注射用水（添加至100%) 較佳藉由在約室溫下或較佳在稍高溫下，例如在約3 下或在約40。〇下將DMPG溶解於水（較佳為注射用水）中來 製備實例4之組合物。溶解之後，隨後在攪拌下添加微米 尺寸化A1西侖吉肽（looo mg)。較佳繼續攪拌4至2〇小時。 必要時，接著可添加氯化鈉以調節組合物張力及/或可添 151977.doc -161 - 201130500 加苯酚以保存組合物〃必要時，可添加其他量之水（添加 至100°/。）以達成組合物總體積，亦即5 mL。 實例11 此實例之典型懸浮液每毫升可含有： _ 200至300 mg/mL微米尺寸化八丨西侖吉肽，例如典型粒 度分佈為 d(10)=l-5 pm、d(50)=5-l〇 pm&d(9〇)=2〇_3〇 μπι之微米尺寸化八丨西侖吉肽，或具有甚至更窄粒度分 佈之微米尺寸化Α1西命吉肽，視情況選用之

-1 至 20 mg/mL DMPG -視情況選用之9 mg/mL氣化納 -視情況選用之5 mg/mL苯酚 -注射用水（添加至100〇/〇) 較佳藉由在約室溫下或較佳在稍高溫下，例如在約3〇它 下或在約40°C下將DMPG解於水（較佳為注射用水）中來製 備實例2之組合物。溶解之後，隨後在攪拌下添加固體μ 西侖吉肽。較佳繼續攪拌2至6小時。必要時，接著可添加 氯化鈉以調節組合物張力及/或可添加苯酚以保存組合 物。接著添加水（添加至100%)，亦即直至獲得丨mL之組合 物總體積為止。 口 實例12 t 一種較佳製造方法包含以下步驟，較佳呈以下既定順 序： 1·在攪拌下在20t與40t之間的溫度下將固體DMpG溶解 於水中 151977.doc 201130500 2.添加固體西侖吉肽，較佳結晶西侖吉肽，更佳結晶西侖 吉肽'無水物且尤其形式Α1之結晶西侖吉肽 3·攪拌所得懸浮液直至獲得穩定粒子分佈為止，通常為24 小時或24小時以上且尤其為24至48小時 4.在繼續攪拌下將通常約9 mg/mL NaCl添加至懸浮液中， 及視情況 5·續攪拌過程（以防止西侖吉肽沈降）直至懸浮液填充於各 別容器、小瓶或其類似物中為止。 實例13 -種較佳替代製造方&包含以下㈣，較佳呈以下既定 順序： I在攪拌下在20。(：與4〇t之間的溫度下將固體DMpG溶解 於水中 -163- 201130500 於水中 2. 添加微米尺寸化西侖吉肽，較佳為微米尺寸化西侖吉肽 無水物，且尤其為形式A1之微米尺寸化西侖吉肽 3. 攪拌所得懸浮液直至獲得穩定粒子分佈為止，通常為4 小時或4小時以上且尤其為6至12小時 4. 在繼續搜拌下將通常約9 mg/mL 添加至懸浮液中， 及視情況 5 ·續揽拌過程（以防止西余吉肽沈降）直至懸浮液填充於各 別谷器、小瓶或其類似物中為止。 實例15 一種尤其較佳替代製造方法包含以下步驟，較佳呈以下 既定順序： 在搜拌下在2G C與4G C之間的溫度下將固體DMpG溶解 於水中 2. 在繼續搜拌下將通常約9mg/mLNaCi添加至懸浮液中 3. 添加微米尺寸化西侖吉肽，較佳微米尺寸化西侖吉肽無 水物，且尤其形式八〗之微米尺寸化西侖吉肽 4. 授拌所得懸浮液直至獲得料粒子分佈為止，通常為* J時或4小時以上且尤其為6至12小時，及視情況 5. 續，拌過程（以防止西|吉肽沈降）直至懸浮液填充於各 別容器、小瓶或其類似物中為止。 實例16 小鼠藥物動力學研究 將由以下構成之組合物/調配物： 151977.doc 201130500 -典型粒度分佈為 d(10)=l-5 μιη、d(50)=5-10 μηι 及 (1(90)=20-3〇4111之200微米尺寸化八1西余吉肽 -1 mg/mL DOPG -9 mg/mL氣化納 -注射用水， 皮下投與藥物動力學研究小鼠（A組）相對於兩個對照組 (B及C組）： -A組（方塊/sc-DOPG-50 mg/kg) : A1-DOPG-西侖吉肽懸 浮液（含 200 mg/mL A1-西舍吉肽、1 mg/mL DOPG、9 mg/mL DOPG之注射用水），以50 mg/KG之劑量皮下投 與。 -B組（斜方塊/iv-NaCl-5 mg/kg):西侖吉肽輸注溶液（含8 mg/mL S3-西侖吉肽之等張氣化鈉溶液），以5 mg/KG之 劑量靜脈内投與 -C組（三角形/sc-NaCl-10 mg/kg):西舍吉肽輸注溶液（含8 mg/mL S3-西命吉肽之等張氣化鈉溶液）。以10 mg/KG之 劑量皮下投與。 151977.doc 165- 201130500 8小時 1 1 1 1 1 1 • 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 928.0 158.4 <N 6小時 1 1 1 1 1 1 1 j 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1079.3 351.1 4小時 10.2 m 1 1 t 1 1 1 咖 1 1 1640.0 481.2 m 3小時 1 1 1 1 1 1 t 1 νο rn CN I I J 1 | 1 2小時 131.7 103.6 56.1 00 <N <N 2600.0 254.6 <N 1小時 861.3 672.2 cn 496.0 22.6 CN 3966.7 556.4 0.5小時 1155.3 785.5 m 3720.0 594.0 (N 4853.3 1397.9 cn 0.25小時 1370.0 295.1 8200.0 933.4 (N 3790.0 466.7 <N 0.1小時 2613.3 1610.7 7540.0 1131.4 CN 2673.3 207.4 資料 00 桌容 ^ S +0 J |〇 « Ξ EMD 121974之平均值 (ng/mL) EMD 121974之標準偏差 (ng/mL) 樣本數量 00 ϊ ί ^ 0 ε i Μ ^ ^ S <ε t « S EMD 121974之平均值 (ng/mL) EMD 121974之標準偏差 (ng/mL) 樣本數量 ϋ 0H ο 2 ^ < a β δ EMD 121974之平均值 (ng/mL) EMD 121974之標準偏差 (ng/mL) 樣本數量 劑量 (mg/kg) ο 途徑 靜脈内 皮下 皮下 151977.doc •166- 201130500 關於A1-DOPG-西侖吉肽懸浮液之a組顯示與等張西余吉 肽溶液（8 mg/mL)之靜脈内輸注相比接近完全（>98%)生物 可用性’具有持續釋放型態。對A1-DOPG懸浮液所觀察到 之t(max)與等張西侖吉肽溶液（8 mg/mL)相當，因為兩種調 配物均含有易於溶解之可立即吸收之藥物，從而亦產生相 當之c(max)值。A1-DOPG-西侖吉肽懸浮液確實提供控制/ 持續藥物釋放，使得活體内藥物濃度超過1 〇〇〇 ng/mL達§ 小時，此為優於意欲用於靜脈内輸注之任何等張西余吉肽 溶液（8 mg/mL)的顯著優勢。 此外，在活體外ανβ3/5受體檢定中測試ai-DOPG懸浮 液’顯示此等懸浮液中西侖吉肽之比活性得以保持。 實例17 猴藥物動力學研究 投與之組合物（懸浮液） • 西余吉肽：300 mg/mL -DMPG ： 2 mg/mL -苯酚：0.5% -NaCl : 0.9% 物種/品系及動物數目 -猴’獼狼（Cynomolgus) 劑量：12mg/kg(40微升懸浮液/公斤） 取樣時間點：給藥後0.25、0.5、2、4、8小時 151977.doc -167 - 201130500 時間 (小時） ~~ 0.250 0.500 2.00 4.00 一 — 8.00 動物編號 劑量(mg/kg) MSC1097999(ng/mL) 583 11.8 586 967 892 605 ""1 - . 537 實例18 : 自鹽酸鹽中結晶出内鹽 將 1.25 g環 _(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xHCl 溶解於 1〇 ml水中。藉由使用濃氨水將pH值調節至約6.8。在4。(：下靜 置隔夜之後，出現晶體，藉由過濾來分離，以冰冷水洗 務’且風乾。濃縮母液，得到其他結晶產物。 實例19 : 自三氟乙酸鹽中結晶出内鹽 將 L41 g環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xTFA溶解於 10 ml水中》藉由使用濃氨水將pH值調節至約6.8。在環境溫 度下靜置隔夜之後，出現晶體，藉由過濾來分離，以冰冷 水洗務’且風乾。濃縮母液，得到其他晶體產物。 實例20 : 層析法產生内鹽 將 5.04 g環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xTFA溶解於 1〇〇 ml水中且用25% NH3水將pH值調節至約7.0。藉助於A泵將 溶液輸注於2泵梯度系統RP-HPLC管柱（Lichrosorb RP8(10 μιη)5〇χ250 mm)上。首先，管柱用水溶離，其次，藉由以 含15-2 5 %梯度的2 -丙醇/水，以20 ml/m in，在2小時内溶離 來層析純化化合物。在215/254 nm下偵測。收集及彙集溶 151977.doc -168- 201130500 離份。在自彙集之溶離份蒸發2•丙醇期間，晶體内鹽環 (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)沈澱且藉由過濾來收集。濃 縮母液’得到其他晶體產物。 實例21 : ' 自共溶劑混合物產生内鹽晶體 - 將 1 g環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)在 40°C 下溶解於 20 ml水/2-丙醇（8:2體積）中。在室溫（25。〇下2天後，結晶化 合物已沈澱。 實例22 : 内鹽之X射線結構測定 選擇晶形S3之晶體進行X射線分析。肽之正確共價結構 及晶體固態產物之構形顯示由每個晶體單元4個肽形成四 水合物。 分子式 C27H4〇N807x4 H2〇 分子量 661.25 晶體尺寸 (0.65x0.45x0.08) mm 溫度 298 K 繞射計 Nonius-CAD4 射線 Mo Ka 長度 0.71093 A 單色 石墨 晶體 斜方晶 群 P 21 21 21 晶格 a 9.640(2) A b 13.853(3) A 151977.doc -169- 201130500 c 25.910(6) a α=β=γ=90° 每單位晶胞式Id化合物之莫耳數4 實例23 : 藉由於甲醇/水及乙醇/水混合物中攪拌獲得假多晶形式之 程序 a) 西侖吉肽之形式S3可藉由自形式A1在甲醇/水混合物（7〇 V%:30 V%)中在25°C下攪拌2天且在乙醇/水混合物（6〇 v%:40 v%)中在25t下攪拌18天進行漿料轉化而獲得。在 室溫下將約500 mg西侖吉肽之形式幻分散於5 ml溶劑中。 藉由磁性攪拌器攪拌分散液歷時所提及之時間且最終加以 過濾。 b) 另外’形式S3可用假多晶形式（例如S1、S2、S3或其思 合物）與形式Al(l :1)之混合物於具有不同醇含量之水/甲醇 及水/乙醇混合物中’在不同溫度下進行競爭性漿料轉化 實驗來製造》 在0°C或室溫（25。〇下將約20 mg假多晶形式（例如以、 S2 ' S3或其混合物）及20 mg西侖吉肽之形式A1分散於3〇〇 μ1水/醇混合物中。在室溫（25。〇下藉由磁性攪拌器攪拌分 散液24小時且再攪拌3週（長期實驗）且最終加以過濾。 下表列出產生形式83之實驗的條件。 與水混合之溶劑 〇t，1天 室溫，1天 室溫，3週 甲醇 40-100 v% 60-100 v% 60-100 v% 水 ad. 100 v% ad. 100 v% ad. 100 v% 151977.doc 201130500 與水混合之溶劑 〇〇C ’ 1天 室溫，1天^ 室溫，3週 40-70 v% 乙醇 20-80 v% 40-80 v% 水 ad. 100 v% ad. 100 v% ad. 100 v% C)與其形成對比’在以下條件下，未獲得假多晶形式，事 實上形成基本上純之無水物A1。 在50 C下將約20 mg假多晶形式（例如§ 1、S2、S3或其混 合物）及20 mg西侖吉肽之形式八丨分散於3〇〇…水/醇混合物 中。藉由磁性攪拌器攪拌分散液24小時且最終加以過遽。 下表列出產生形式A1之實驗的條件。 與水混合之溶劑 5〇°C，1天 ~~ 與水混合之溶劑 50°C，1天 乙醇 90-100 v% 甲醇 90-100 v°/〇 水 ad. 100 v% 水 ad. 100 v% 水「ad. 1 〇〇 v%」較佳意謂以補足各別溶劑/水混合物之 100 v%之量將水添加至先前規定量的除水外之溶劑中（體 積°/。〇%))。 實例24 : 藉由在乾燥器中在甲醇氛圍下之調節實驗獲得形式81之 程序 在乾燥器中在矽膠上乾燥約i g假多晶形式（例如S2、S3 或其混合物）°接著將物質儲存於含100%甲醇蒸氣氛圍之 乾燥器中歷時5天。 實例25 : 藉由在乾燥器中在乙醇氛圍下之調節實驗獲得形式S2之 程序 在乾燥Is中在矽膠上乾燥約】g假多晶形式（例如S3、S1 151977.doc 201130500 或其混合物）。接著將物質儲存於含100%乙醇蒸氣氛圍之 乾燥器中歷時5天。 實例26 : 藉由在乙醇/水混合物中攪拌將A1/S3多晶型混合物轉化為 S3之程序 將西侖吉肽（多晶型物A1與S3之混合物，275.5 g)懸浮於 去離子水（700 ml)與乙醇（700 ml)之混合物中。在室溫下搜 拌懸浮液24小時，接著冷卻至。藉由抽吸過濾來分離 產物且以冷乙醇洗滌。在真空下在60°C下乾燥72小時得到 270 g西侖吉肽（晶形S3，3.6% EtOH，HPLC純度： 99.9%)。 實例27 : 藉由漿料轉化製造晶形A1 西侖吉肽之形式A1可藉由自假多晶形式（例如s 1、S2、 S3或其混合物）在水中在25°C下進行漿料轉化來獲得。高 溫度（50°C)加速轉化以形成A1 » 在室溫下將約10 g西侖吉肽之假多晶形式（例如S1、 S2、S3或其混合物）分散於5〇 ml去離子水中。藉由磁性搜 拌器攪拌分散液24小時且最終加以過濾。 實例28 : 藉由競爭性漿料轉化製造晶形A1 純形式A1亦可用假多晶形式（例如SI、S2、S3或其混合 物）與Al(l:l)之混合物於丙酮、乙腈、異丙醇、生理Naci 溶液、磷酸鹽緩衝液（ρΗ 7·4)，及丙酮、乙腈、異丙醇與 151977.doc •172· 201130500 水之1:1 (V: V)混合物中 化實驗來製造。 在室溫（25°C)下 進行競爭性聚料轉 在室溫下將約20 mg假多晶形式（例如8 j、S2、 合物）及20 mg西侖吉肽之形式八丨分散於2〇〇7〇〇 w溶劑 中。在室溫⑺口下藉由磁性㈣器攪拌分散液5天且再搜 拌26天（長期實驗）且最終加以過濾。 實例29 : 競爭性漿料轉化 另外，形式A1可用假多晶形式（例如S1、s2、S3或其混 合物）與形式Α1(1··1)之混合物於具有不同醇含量之水/甲醇 及水/乙醇混合物中，在不同溫度下進行競爭性漿料轉化 實驗來製造。下表列出產生純形式A1之實驗的條件。 與水混合之溶劑 〇°C ， 1天 室溫，1天 室溫’ 3週 50°C，1天 甲醇 Ον% 0-50 v% 0-40 v% 0-70 v% 水 100 V% ad. 100 v°/〇 ad. 100 v% ad. 100 v% 與水混合之溶劑 〇〇C ， 1天 室溫，1天 室溫，3週 50°C，1天 乙醇 0-10 v% 0-30 v% 0-20 v% 0-80 v% 水 ad. 100 v% ad. 100 v% ad. 100 v% ad. 100 v% 在〇°C、室溫及50。〇下將約20 mg假多晶形式（例如S1、 S2、S3或其混合物）及2〇 mg西侖吉肽之形式A1分散於3〇〇 μΐ水/醇混合物中。在室溫（25。〇下藉由磁性攪拌器攪拌分 散液24小時且再攪拌3週（長期實驗）且最終加以過濾。 實例30 : 包括自乙醇/水混合物中結晶之獲得晶形S3的程序 在 59 C 下將環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xTFAxH2S〇4 151977.doc •173· 201130500 (400 g)溶解於水（1600 ml)中。藉由添加氨水（3〇%)將阳值 調節至pH=6.8 »經3小時將甲醇（9600 ml)添加至溶液中。 在3小時内將所得混合物冷卻至23乞且在此溫度下搜拌隔 夜。接著’將混合物冷卻至5。(：且再攪拌2小時。藉由抽吸 過濾來分離沈澱之原產物且以冷曱醇洗滌。在真空下在 5〇°C下乾燥48小時得到335 g西侖吉肽（晶形S3，HPLC : 99.8%)。 在58°C下將原料（335 g)溶解於水（1507 g)中。經3小時將 曱醇（8040 ml)添加至溶液中。接著在3小時内將由此形成 之懸浮液冷卻至23°C且在此溫度下攪拌隔夜。接著將懸浮 液冷卻至5 C且再攪拌3小時。藉由抽吸過濾來分離產物且 以甲醇洗滌。在真空下在6〇t：下乾燥48小時得到3〇9 g西侖 吉肽（晶形 S3，HPLC:99.9%，3.8% MeOH，IC:<(U% ， 0.0007% TFA及 10.3% S04)。 在56°C下將150 g上述所得物質溶解於水（6〇〇 mi)及乙面 (600 mi)中。在3小時内將混合物冷卻至23t且攪拌隔夜。 將混合物（懸浮液）冷卻至5t且在此溫度下搜拌2小時。痛 由抽吸過濾來分離產物且以冷水洗滌。在真空下在6〇。^ 乾燥48小時得到115.4 g西侖吉肽（晶形S3，SO.05%甲醇， 5>3% Et〇H IC ： <〇*01% Cl'，<〇.〇〇11〇/〇 TFA , 〇 34〇/ S〇4)。 實例31 ·· 藉由自水中結晶製造晶形A1 獲得A1之較佳且極有效的方法係藉由以西命吉肽原料為 15I977.doc -174- 201130500 起始物遵循以下製造方法自水中結晶來達成： 在5 8°C下將粗西侖吉肽（300 g，非晶形物質、形式S3或 其混合物）溶解於去離子水（1200 ml)中。在3小時内將溶液 冷卻至23°C且在此溫度下攪拌隔夜❶接著將懸浮液冷卻至 5°C且在此溫度下攪拌2小時。藉由抽吸過濾來分離產物且 以冷的去離子水洗滌。在真空下在50°C下乾燥48小時得到 約 230 g西侖吉肽（晶形 A1，<0.001% TFA、0.22% S04、 0.06%銨、99% HPLC純度、0.027%水）。 實例32 : 晶形S3之動力學蒸氣實驗 使用SMS DVS I系統進行關於晶形S3之動力學蒸氣實 驗。藉由如 Rolf Hilfiker，『Polymorphism in the Pharmaceutical Industry』，Wiley-VCH. Weinheim 2006(第 9 章：Water Vapour Sorption，及其中之參考文獻）中所述之標準技術獲 得結果。水蒸氣吸附行為顯示在初始乾燥步驟（0°/。rh)中失 去水分子（約9重量％)。在水吸附循環期間，顯示在高rh下 在晶格中之水分子（約10重量％)組裝。在第二解吸附循環 中，失去此量之水。形式S3之水蒸氣吸附等溫線（25°C)示 於圖25中。 實例33 : 晶形S1之動力學蒸氣實驗 使用SMS DVS Intrinsic進行動力學蒸氣實驗。藉由如 Rolf Hilfiker，『Polymorphism in the Pharmaceutical Industry』，Wiley-VCH. Weinheim 2006(第 9 章：Water I51977.doc 175- 201130500

Vap〇urS_〇n，及其中之參考文獻）中所述之標準技術獲 得結果。水蒸氣吸附行顯示在第—解吸附#環中約8重量 %之質量損失’其稍低於甲醇蒸氣吸附實驗中觀察到之甲 醇質量增加。纟蒸氣吸附時，在高邮觀察到晶格中之水 分子組裝’以及約8重量％之最大重量增加。在第二解吸 附循環中，觀察到約9·9重量％之總質量損失。對於西侖吉 肽二水合物二甲醇化物，計算之甲醇含量等於9.3重量 下文顯示形式S1之水蒸氣吸附等溫線（25。〇。 實例34 : 晶形S2之動力學蒸氣實驗 使用SMS DVS Intrinsic進行動力學蒸氣實驗。藉由如 Rolf Hilfiker，『Polymorphism in 加 pharmaceuticai

Industry』，Wiley-VCH. Weinheim 2〇〇6(第 9 章：Water

Vapour Sorption，及其中之參考文獻）中所述之標準技術獲 得結果。水蒸氣吸附行顯示在第一解吸附循環中約6·5重 量％之質量損失，其低於乙醇蒸氣吸附實驗中觀察到之乙 醇質量增加。水蒸氣吸附時，在高rh下觀察到晶格中之水 为子組裝’以及約6.4重量％之最大重量增加。在第二解吸 附循環中’觀察到約9.2重量％之總質量損失。對於西命吉 肽二水合物二乙醇化物’計算之乙醇含量等於丨2.5重量 °/〇。下文顯示形式S2之水蒸氣吸附等溫線（25°C )。 實例35無水物之X射線結構測定 選擇晶形A1之晶體進行X射線分析。肽之正確共價結構 及晶體固態產物之構形顯示由每個晶體單元4個環狀形成 151977.doc •176· 201130500

無水物。 分子式 C27H40N8O7 分子量 588.67 晶體尺寸 (0.30x0.24x0.24) mm3 溫度 298 K 繞射計 XCalibur-Oxford Diffration 射線 Mo Ka 長度 0.71093 A 單色 石墨 晶體 斜方晶 群 p 2j 2j 2j 晶格 a 9.7944(5) A

b 15.3877(7) A

c 19.5090(2) A α=β=γ=90° 每單位晶胞式I化合物之莫耳數 4 【圖式簡單說明】 圖1形式A1之DSC掃描； 圖2形式A1之TGA掃描； 圖3晶形A1之粉末X射線繞射圖； 圖4形式A1之單晶結構； 圖5形式A1之FTIR光譜； 圖6形式A1之FT拉曼光譜； 圖7形式A1之水蒸氣吸附等溫線（25。〇 ; 151977.doc •177· 201130500 圖8形式S3之DSC掃描； 圖9形式S3之TGA掃描； 圖10晶形S3之粉末X射線繞射圖； 圖11形式S3之單晶結構； 圖12形式S3之FTIR光譜； 圖13形式S3之FT拉曼光譜； 圖14形式S3之水蒸氣吸附等溫線（25°C); 圖15假多晶型物SI、S2及S3之PXRD比較； 圖16形式S2之DSC掃描； 圖17形式S2之TGA掃描； 圖18晶形S2之粉末X射線繞射圖； 圖19形式S2之FTIR光譜； 圖20形式S2之FT拉曼光譜； 圖2 1形式S2之水蒸氣吸附等溫線（25°C ); 圖22水合物形式至形式S2之乙醇蒸氣吸附等溫線 (25。〇 ;及 圖23小鼠（sc-DOPG-50 mg/kg)相對於兩個對照組（iv-NaCl-5 mg/kg及 sc-NaCl -10 mg/kg)之藥物動力學研究。 151977.doc -178-

Claims (1)

1. 201130500 七、申請專利範圍： 1. 一種組合物，其包含 a) 12%至90%至少一種寡肽，該寡肽在2〇〇c水中的容 解度在1 mg/ml與20 mg/ml之間， ' b) 0.01%至60%一或多種親脂性及/或兩親媒性化合 • 物，其莫耳重量在200 g/m〇l至2000 g/mol範圍内，及視 情況選用之 c) 0°/。至 89%水， 限制條件為a)、b)及c)之和總計為總組合物之4〇%或 40%以上。 2. 如請求们之組合物’其中至少一種根據b)之親脂性及/ 或兩親媒性化合物包含 α)甘油部分， β)一或多個脂肪酸部分，及/或 γ)一或多個脂肪醇部分。 3·如叫求項1或2之組合物，其中至少—種根據b)之親脂性 及/或兩親媒性化合物包含親水性部分。 、 項3之組δ物，其中該親水性部分包含乙醇胺部 膽驗'^刀、碟脂酿基部分及/或硫脂醯基部分，及/ . 或其鹽。 如：=項3之組合物，其中該親水性部分包含磷酸乙醇 Ρ刀磷脂醯膽鹼部分、磷脂醯甘油部分及/或硫脂醯 甘油部分，及/或其鹽。 求項1或2之組合物’其中該至少一種根據b)之親脂 151977.doc 201130500 性化合物包含一或多種選自天然油及合成油及其混合物 之化合物，及/或其中該至少一種根據…之兩親媒性化合 物包含一或多種選自具有磷脂醯基多元醇或硫脂醯基多 元醇基團作為該親水性部分之兩親媒性脂質的化合物， 及其衍生物、鹽及/或醇化物。 7. 如請求項1或2之組合物，其包含 a) 12%至90%至少一種寡肽， b) 10%至90%至少一種親脂性化合物，其較佳選自天 然油及合成油及其混合物，及視情況選用之 c) 0%至 30%水， 限制條件為a)、b)及c)之和總計達總組合物之7〇。/〇或 70%以上。 8. 如請求項1或2之組合物，其包含 a) 12%至79.99%至少一種寡肽， b) 0.01%至60%—或多種兩親媒性化合物， c) 20%至 89.9%水， 限制條件為a)、b)及c)之和總計遠總組合物之7〇%或 70%以上。 9. 如s青求項6之組合物’其中該等填脂醯基多元醇或硫脂 酿基多元醇係選自： a) 聚鱗脂醢甘油、三磷脂醯甘油、二嶙脂醯甘油、單 磷脂醯甘油，及/或 b) 聚硫脂醯甘油、三硫脂醯甘油、二硫脂酿甘油，及 早硫脂酿甘油。 151977.doc 201130500 ιο· —種組合物，其包含 a) 12%至79.99%至少一種募肽， b) 0.01%至60%—或多種兩親媒性化合物，其係選 自： bl)磷脂醯基多元醇或硫脂醯基多元醇之脂肪酸單酯、 二酯或聚酯，及其衍生物、鹽及/或醇化物’及 b2)磷脂醯基多元醇或硫脂醯基多元醇之脂肪醇單醚、 二醚或聚醚，及其衍生物、鹽及/或醇化物， c) 20%至 89.9%水， 限制條件為a)、b)及c)之和總計達該組合物之總重量 的40%或40°/。以上。 11 ·如請求項10之組合物，其中該等磷脂醯基多元醇或硫脂 醯基多元醇係選自： a) 聚磷脂醢甘油、三磷脂醯甘油、二磷脂醯甘油、單 填脂酿甘油，及/或 b) 聚硫脂醯甘油、三硫脂醯甘油、二硫脂醯甘油及單 硫脂酿甘油β 12·如請求項2、10及11中任一項之組合物，其中 i)"亥等月a肪酸獨立地選自由以下組成之群：油酸、肉 旦蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、十七烷酸、花生酸、二十二 烧酸、芬子酸、亞油酸及亞麻油酸，且 u)該等脂肪醇獨立地選自由以下組成之群：油醇、肉 丑蔻醇、棕櫚醇、硬脂醇、十七烷醇、花生醇、二十二 烷私、芥子醇、亞油醇及亞麻油醇， 151977.doc 201130500 iii) 該等脂肪酸部分獨立地選自根據丨）之脂肪酸的醯基 殘基，及/或 iv) 該等脂肪醇部分獨立地選自根據⑴之脂肪醇的烧基 殘基。 13. 如請求項10或11之組合物，其中兩親媒性化合物及/或聚 磷脂醯基多元醇之該等脂肪酸二酯或聚酯係選自由以下 組成之群：二油醯基磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯基磷脂醯 甘油、二肉豆蔻醯基麟脂醯膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯甘 油、二油酿甘油磷酸膽鹼、二棕櫚醯基甘油磷酸甘油、 一硬脂酿甘油磷酸乙醇胺、卵磷脂醯膽鹼及大豆磷脂醢 膽驗* 及其醫藥學上可接受之衍生物、鹽及/或醇化物。 14. 如請求項⑺或丨丨之組合物，其中兩親媒性化合物及/或聚 構脂酿基多元醇之該等脂肪酸二酯或聚酯係選自由以下 組成之群：二油醯基磷脂醯甘油及二肉豆蔻醯基磷脂酿 甘油， 及其醫藥學上可接受之衍生物、鹽及/或醇化物。 15. 如請求項1、2、1〇及丨丨中任一項之組合物，其另外包 含： d) 0°/β至50%—或多種除a)、！3)及c)外之化合物’其係 選自： dl)醫藥學活性成分， d2)醫藥學上可接受之賦形劑。 I6·如請求項1、2、10及11中任一項之組合物，其包含： 151977.doc 201130500 d) 〇%至ίο%—或多種除a)、b)&c)外之化合物，其係 選自醫藥學上可接受之賦形劑（d2)。 1 7.如請求項1、2、1 〇及11中任一項之組合物，其中至少 1〇%所含之根據a)之寡肽在20°C之溫度下係以懸浮或可 懸浮固體形式存在於該組合物中。 18. 如請求項丨、2、1〇及π中任一項之組合物，其中該寡肽 包含Arg-Gly-Asp子序列。 19. 如請求項1、2、⑺及丨丨中任一項之組合物，其中該寡肽 為環寡肽。 20.如請求項1、2、 10及11中任一項之組合物，其中該寡肽 或環寡肽係選自由以下組成之群：環·(A^G&Asp· DPhe-NMeVal)、環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)， 及其醫藥學上可接受之衍生物、溶劑合物及/或鹽。 —項之組合物，其中該寡肽

   mg/ml之間》 21.如請求項1、2、10及11中任—

   晶胞： a=9,8±0.1 A、b=19.5±0.5 人， 22. 且 c=l5.4±〇.i A 23_ —種組合物，其包含 15l977.doc 201130500 a) 20%至 40%環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其醫藥 學上可接受之衍生物、溶劑合物及/或鹽， b) 0.01%至1〇。/。一或多種如請求項1至14中任一項之兩 親媒性化合物，其較佳選自二油醯基磷脂醯甘油、二硬 脂醯基磷脂醯甘油、二棕櫚醯甘油磷酸甘油及其混合 物，及其鹼金屬鹽， c) 水，及視情況選用之 dl) 0¼至20%—或多種除根據約之化合物外的醫藥學 活性成分，及/或 d2) 0°/。至20°/。一或多種除根據b)&c)之化合物外的醫藥 學上可接受之賦形劑， 限制條件為a)、b)、c)、dl)及d2)之和總計達該組合物 之 100〇/〇。 24. —種組合物，其包含 a) 20。/〇至 40%環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其醫藥 學上可接受之衍生物、溶劑合物及/或鹽， b) 0.0 1。/〇至1 〇。/0 —或多種如請求項1至丨4中任一項之兩 親媒性化合物’其較佳選自二油醯基磷脂醯甘油及二肉 豆蔻醯基磷脂醯甘油，及其混合物，及其鹼金屬鹽， c) 水，及視情況選用之 dl) 0¼至20%—或多種除根據幻之化合物外的醫藥學 活性成分，及/或 d2) 〇%至20%—或多種除根據…及幻之化合物外的醫藥 學上可接受之賦形劑， 151977.doc 201130500 限制條件為a)、b)、c)、dl)及d2)之和總計達該組合物 之 100%。 25. —種組合物，其包含， a) 12%至60%懸浮或可懸浮形式之固體環-(八^⑴广 Asp-DPhe-NMeVal)、其醫藥學上可接受之衍生物、溶劑 合物及/或鹽， b) 0.01%至60。/〇—或多種如請求項1至14中任一項之親 脂性及/或兩親媒性化合物，及 c) 0%至 89.99%水， 限制條件為a)、b)及c)之和總計達總組合物之8〇%或 80%以上。 26·如請求項1、2、1〇、11、23、24及25中任一項之組合 物’其中該一或多種兩親媒性化合物與該一或多種寡肽 之間的莫耳比為在0.01至〇5範圍内。 27.種製造如請求項1至26中任一項之組合物的方法，其 包含一或多個以下步驟： Ο將該一或多種兩親媒性化合物溶解於水中， ii)將違一或多種寡狀添加或較佳懸浮於根據丨）獲得之 混合物或溶液中，及視情況 • U1)添加該一或多種除根據a)之化合物外的醫藥學活性 成分，及/或該一或多種除該水及該一或多種兩親媒性化 合物外之醫藥學上可接受之賦形劑。 28· 一種組合物，其可藉由如請求項26之方法獲得。 29.種如喷求項1至26中任一項之組合物的用途，其係用 151977.doc 201130500 作藥物。 30· —種環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)或環-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其醫藥學上可接受之衍生物、溶劑合物 及/或鹽的用途，其係用於製造如請求項1至24及26中任 一項之組合物。 31.如請求項1、2、10、11、23、24及25中任一項之組合 物，其中該等組合物中所含之該一或多種寡肽的有效平 均粒度在5 μπι至2 5 0 μιη之範圍内。 151977.doc