TW201120019A - New 2-aminothiadiazole derivatives - Google Patents

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TW201120019A
TW201120019A TW099139058A TW99139058A TW201120019A TW 201120019 A TW201120019 A TW 201120019A TW 099139058 A TW099139058 A TW 099139058A TW 99139058 A TW99139058 A TW 99139058A TW 201120019 A TW201120019 A TW 201120019A
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butyl
amine
thiadiazol
compound
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TW099139058A
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Poveda Pedro Manuel Grima
Izquierdo Nuria Aguilar
Cepeda Marta Mir
Riera Marta Carrascal
Belart Emma Terricabras
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Almirall Sa
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Description

201120019 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於2-胺基嘆二唑衍生物，其製備方法以及 含有其之醫藥組合物。此等化合物是S1P1受體之有效促 效劑且因此其適用於治療、預防或抑制已知易由神經鞘胺 醇_1·礙酸S旨受體促效劑（sphingosine-1-phosphate receptors agonist; S1P1 )改善之疾病以及病症，諸如自體免疫疾病、 慢性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反應、惡性贅生性疾 病（malignant neoplastic disease )、血管生成相關病症 (angi〇geniC-related disorder)、疼痛、神經疾病、病毒性疾 病以及傳染性疾病。 、 【先前技術】 鞘胺醇-1 磷酸酯（Sphing〇sine-l phosphate ; S1P)是 展現廣泛範圍之生物活性的多效性脂質介體，所述生物^ 性包含細胞增殖、存活、淋巴球遷移、細胞骨架形成 (cytoskeletal organization)以及形態發生。S1P是自内源性 鞘胺醇經由稱為勒胺醇激酶！以及2之特定激酶進行鱗酸 化而產生。生物流體以及組織中之Slp含量是藉由鞠 激酶合成S1P與S1P解離酶降解S1P之間的平衡來 因為S1P之過量產生與多種病理學病狀（諸如癌症满 =症、心肌聽或紐排斥反應巾之㈣生成以及灸 透性變化）相關，所以此緊密控制很重要。 β 基因缺失研究以及逆向藥理學已提供證據證明，叫 201120019 之大部分作用是經由稱為S1P1至S1P5之5種〇蛋白偶合 义體亞良來；丨導（Brinkmann，Pharmacology & therapeutics 115:84-105, 2007)。在發現此受體家族是FTY72〇之藥理學 ，靶後，對其尤為關注。此化合物是一種來源於真菌辛克 策棒東抱（Isariasindairii)之天然產物的合成類似物，其 在/舌體内展現特殊免疫調節潛在性。當活體内投與時，其 引起淋巴球減少症，此歸因於淋巴球自血液螯合至淋巴結 以及派亞氏淋巴叢（peyer，spatch)中。FTywo與鞘胺醇 之封閉結構相似性以及發現活體内形成碌酸化FTY72〇 (FTY720P)促使推測FTY720_P可充當Slp之模擬物。這 證明是事實，且隨後展示FTY-P結合5種已知S1P受體中 之 4 種’亦即 S1P1、S1P3、S1P4 以及 S1P5。 表現分析鑑別出S1P1為表現於淋巴球上之主要Slp 受體。此外，S1P1缺陷型T細胞轉移至正常小鼠中會導致 細胞螯合於淋巴結中，正如用芬戈莫德（fing〇lim〇d)處理 之動物所發生。這兩個事實有力地指出，S1P1為活體内 FTY-P之淋巴球減少作用所涉及之主要受體（Baummker 等人，Exp. Opin. Invest. Drugs 2007; 16(3): 283-289)。 FTY720目削正用於治療復發緩解型多發性硬化症 (relapsing-remittingmultiple sclerosis)之 III 期試驗。假定 藥物藉由使病原性淋巴球滯留於淋巴結中，由此防止其浸 潤中樞神經系統（central nervous system ; CNS )來起作用。 鑒於生理作用，近年來已揭露若干種用於治療或預防 以下疾病之S1P1促效劑：自體免疫疾病，諸如多發性硬 201120019 化症（multiple sclerosis ) ( W02008000419 、 W02008021532)、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis) 或克羅恩氏病（Crohn’s disease) (W02007091501);慢性 免疫以及發炎性疾病，諸如哮喘、移植排斥反應 (WO199400943)、癌症（W02003097028)、淋巴惡性疾病 (lymphoid malignancy) (W02007143081 )、血管生成相關 病症、疼痛（W02004110421、W02007089715);神經疾 病，諸如神經退化（W02005025553 ) 或癡呆 (W02005058295);心血管疾病（W02004010987)。 自體免疫疾病包含（但不限於）類風濕性關節炎、多 發性硬化症、發炎性腸病（inflammatory bowel disease )(諸 如克羅恩氏病以及潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis ))、牛 皮癣性關節炎（psoriatic arthritis)、甲狀腺炎（諸如橋本氏 甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis))、1 型糖尿病（type I diabete)、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis) 以及休格連氏症候群（Sj0grn’s syndrome)。 諸如腎、肝、心臟、肺、胰腺、角膜以及皮膚的排斥 移植器官；由幹細胞移植產生之移楝物抗組織疾病 (graft-versus-hist disease )。 可預防或治療之免疫以及發炎性疾病包含（但不限 於）哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、呼吸窘迫症候群 (respiratory distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎以及肝 炎，慢性肉狀瘤病（chronic sarcoidosis )、接觸性皮膚炎 (contact dermatitis)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、 201120019 過敏性鼻炎（allergic rhinitis)、過敏性結膜炎（allergic ★ conjunctivitis)、貝切特氏症候群（Behcet syndrome)、發 w 炎性眼病（inflammatory eye condition )(諸如結膜炎以及 葡萄膜炎）。 可預防或治療之惡性贅生性疾病包含（但不限於）實 體癌症、腫瘤轉移以及淋巴惡性疾病。 可預防或治療之血管生成相關病症包含（但不限於） 企管瘤、眼部新血管生成（0cular ne〇vascularizati〇n)、黃 斑變性（macular degeneration)或糖尿病性視網膜病 (diabetic retinopathy )。 可預防或治療之疼痛（包含神經痛）包含（但不限於） 預防或治療慢性疼痛，其中慢性疼痛是選自慢性肌肉疾 病，諸如背痛、月經期間疼痛、骨關節炎期間疼痛、類風 濕性關節炎期間疼痛、腸胃發炎期間疼痛、心肌發炎期間 疼痛、多發性硬化症期間疼痛、神經炎期間疼痛、後天免 疫缺乏症候群（AIDS)期間疼痛、化學治療期間疼痛、腫 瘤疼痛·、神經痛（例如截肢術後）、三又神經痛（tn:geminal neuralgm )、偏頭痛或疱疹後神經痛（p〇st ^啊价 neuralgia) ° 可預防或治療之心血管疾病包含（但不限於）慢性心 臟衰竭（chronic heart failure)、充血性心臟衰竭（隱阶· heartfailure)、心律不整或快速型心律失常、不释定心绞痛
UnstaMe angina)、急性心肌梗塞（扯咖呵沉祕d in—)或，手狀併發症，_於改#臟能量效 201120019 率或心輸出量。 可預防或治療之神經疾病（包含神經退化、癡呆或腦 退化）包含（但不限於）神經病症，包含帕金森氏病 (Parkinson’s desease )、似帕金森氏病（Parkins〇nian disorder)、亨廷頓氏症（Huntington’s disease)、阿兹海默 氏病（Alzheimer’s disease )、肌肉萎縮性侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis)、脊椎缺血、缺血性中風、 脊髓損傷、癌症相關腦損傷以及癌症相關脊髓損傷、香_ 德症候群（Shy-Drager syndrome)、進行性核上眼神經麻療 症（progressive supranuclear palsy)、路易體疾病（Lewy body disease )、中風、腦梗塞、多發性梗塞性癡呆 (multi-infarct dementia )以友老年癡呆。 可預防或治療之病毒性疾病包含（但不限於）人類免 疫缺陷病毒（HIV)感染、C型肝炎以及細胞巨大病毒感 染（cytomegalovirus infection )。 可預防或治療之傳染性疾病包含（但不限於）病原性 真菌疾病。 胺基噻二唑化合物先前已描述於EP 〇 356 333 Ai以 及 Acta Poloniae Pharmaceutica，37(3)，293-300, 1980 中。 EP 0 356 333 A1是關於具有抗組織胺以及抗膽鹼劑 活性之化合物。EP 0 356 333 A1中所述之大多數化合物為 二級胺。EP 0 356 333 A1中所述之化合物SR 45530具有 甲基部分連接於胺氮原子。因此，其不同於以下所陳述之 式（I)化合物。詳言之，當下式（I)中之相應部分（R3) 201120019 為烷基時’其必定為C2_4烷基。 - Acta Poloniae Pharmaceutica，37(3)，293-300，1980 中 •所述之化合物針對流感A2以及B病毒具有活性且全部為 二級胺。因此，此等化合物不同於以下所陳述之 化 合物，其為三級胺。 現已發現某些2·胺㈣二錢S1P1之新 促效劑且因此可用於治療或預防此等疾病。 【發明内容】 因此’本發明是關於新穎式⑴之胺 生物或其醫藥學上可接受之鹽或N_氧化物 土嗲一主
R1 式⑴ 其中： •L表示直接鍵或-S(〇)2_基團， •η為值為〇至2之整數， 其中所述吡 Cl-4 •R1表示吡啶基或咪唑並[丨，^^]吡啶基，— 咬基經-或多個選自i素原子、經基、直 烷基以及CM烷氧基之取代基取代，或 刀支鏈 •R1表示下式基團： 201120019
Ra
其中： 〇Ra以及Rb獨立地表示氫原子、獻素原子或直鍵或分 支鏈Cw烧基， 〇Rc表示錄、錢或分支鏈Cl_4絲或Cm烧氧基， 其中所述烷基以及所述烷氧基獨立地視情況經一或多個選 自羥基、氰基以及-NR’R’’基團之取代基取代，且其中、 R'表示氫原子或直鏈或分支鏈Cl 4烷基， R"表示氫原子或視情況經羥基羰基取代之直鏈或分 支鍵Ci_4烧基；或 R’以及R"賴其所連接德原子—起形成視情況經 麵基羰基取代之4至6員飽和雜環； •R2表示吡啶基、Cw環烷基或苯基，其視情況經一 或多個$自鹵素原子、氰基以及Ci4烷氧基之取代基取代； •R3表示〇3_6環烷基、c：3 6環烷基_Ci 2烷基或直鏈或 分支鏈C2·4烷基，其視情況經一或多個選自南素原子以及 Ci-2 烷氧基之取代基取代。 本發明之其他目的在於提供一種製備所述化合物之 方法；包括有效量之所述化合物的醫藥組合物；用於治療 人體或動物體’特定言之用於治療易由神經鞘胺醇—μ磷酸 12 201120019 酯文體促效劑（S1P1)改善之病理學病狀或疾病之化人 ‘物，其中所述病理學病狀或疾病選自自體免疫疾病、^ .免疫以及發炎性疾病、移植排斥反應、惡性贅生性疾^、 血管生成相關病症、疼痛、神經疾病、病毒性疾病以及 染性疾病。本發明另外提供所述化合物用於製造供治療 述易由神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑（S1P1) 2 =之病 理學病狀或疾病之藥劑的用途，以及治療所述病理&病狀 或疾病的方法，其中所述病理學病狀或疾病選自自體免疫 疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反應、惡性^ 生性疾病、血管生成相關病症、疼痛、神經疾病、病毒性 疾病以及傳染性疾病，所述方法包括向需要治療之個體投 與本發明之化合物。 如本文中所使用，術語烷基涵蓋具有i至4個碳原子 之直鏈或分支鏈烴基。實例包含甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基以及第三丁基。 ” 如本文中所使用，術語烷氧基涵蓋含有氧基且各具有 1至4個碳原子之直鏈或分支鏈基團。實例包含甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、以及第三丁氧 基。 如本文中所使用’術#吾環烧基涵蓋飽和碳環基，且除 非另外規定，否則環烷基通常具有3至6個碳原子、較佳 3至4個碳原子。 實例包含環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。 R’以及R”可連同其所連接之氮一起形成之4至6員飽 13 201120019 和雜環為飽和 且視情況其中另外d:其中一個碳原子經n置換 子置換。因此，所，、：厌原子經選自N、0以及S之雜原 所連接之NMw ^ 6員飽和雜環基含有R,以及R” 原子。 及另外〇或1個N、0或S原子作為雜 基、飽和雜環基之實例包含氮雜環丁炫基、讀 ;二二秦i佳嗎一代祕。氣雜環 部分較坑基 子、用’本發明之通用結構中存在的一些原 土‘、鏈或環“視情況經取代，，。此意謂此等 :、土團、部分、鏈或環可未經取代或在任何位置經一 2個（例如1、2、3或4個）取代基取代，藉此與未經 。代之原子、基團、部分、鏈或環鍵結之氫原子經化學上 可接受之原子、基團、部分、鏈或環置換。當存在兩個或 兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。 如本文中所使用，術語鹵素原子包含氣、氟、溴或碘 原子’通常為氟、氯或溴原子，最佳為氣或氟。術語錄 在用作字首時具有相同含義。 如本文中所使用，術語醫藥學上可接受之鹽包含與醫 藥學上可接受之酸或鹼形成的鹽。醫藥學上可接受之^包 含無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二填酸、氫溴酸、氫 碘酸、以及硝酸；以及有機酸，例如檸檬酸、反丁烯二酸、 201120019 順丁婦一酸、蘋果酸、杏仁酸、抗壞血酸、乙二酸、丁二 ^酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲續酸、乙磺酸、苯磺酸或 •對甲苯磺酸。醫藥學上可接受之鹼包含鹼金屬（例如鈉或 卸）以及驗土金屬（例如_或鎮）氫氧化物；以及有機驗， 例如烷基胺、芳烷基胺以及雜環胺。 本發明之其他較佳鹽為四級錄化合物，其中1當量陰 離子（X-)與N原子之正電荷締合。χ_可為各種無機酸之 陰離子’例如氣離子、溴離子、蛾離子、硫酸根、硝'酸根、 填酸根；或有機酸之陰離子，例如乙酸根、順丁稀二酸根、 反丁烯二酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸 根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及對 甲苯磺酸根。X-較佳為選自以下之陰離子：氯離子、溴離 子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、 乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。更佳X-為氣離子、溴 離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。 如本文中所使用，N-氧化物是使用習知氧化劑，由分 子中存在之三級鹼性胺或亞胺形成。 L通常表示直接鍵。 η之值通常為1或2、較佳為1。 R1通常表示經一或兩個選自鹵素原子、甲基以及甲氧 基之取代基取代的°比啶基’或Rl表示下式基團： λ. 為. 15 201120019
其中： 炫基， 〇Ra以及Rb獨錢表錢肝或直鍵或分支鏈c 〇Re表示羥基、直鏈或分支鏈Ci 4烷基或Ci 4烷氧基， 其中所述烷基以及所述烷氧基獨立地視情況經一或多個選 自羥基、氰基以及-NR’R’’基團之取代基取代，其中 R'表示氫原子或曱基， IT表示氫原子或視情況經羥基羰基取代之直鏈或分 支鏈Cw烷基；或 R'以及R"連同其所連接之氮原子一起形成經羥基羰 基取代之4至6員飽和雜環； R1較佳表示經一個選自甲基以及曱氧基之取代基取 代的吼啶基，或R1表示下式基團：
其中： ◦ Ra與Rb皆表示甲基， oRe表示羥基、甲氧基或C2_4烷氧基，其經一或兩個 201120019 選自經基以及-NR’R，，基團之取代基取代， R'表示氫原子或甲基， 一 :==，基_代之^烧基;或 R以及R相其所連接之氮原子 基取代之4至6貞姊轉。 思m拉基和 二，吊表二笨基’其經一或兩個選自氯原子、氟房 子、亂基以及曱氧基（較佳氟原子、氯原子以及氰基）之 取代基取代。 R通常表示直鏈或分支鏈CM烷基，其視情況經一或 多個選自鹵素原子以&Cl_2烷氧基之取代基取代。 R3較佳表示丙基或丁基，更佳為丁基。 最佳地，L表不直接鍵，n之值為1，r1表示經〆個 選自曱基以及甲氧基之取代基取代的0比啶基，或Ri表示下 式基團：
其中： oRa與Rb皆表示甲基， oRe表示羥基、甲氧基或C2_4烷氧基，其經一或雨個 選自羥基以及-NR’R’·基團之取代基取代，其中 R/表不氮原子或甲基，
S 17 201120019 R"表示氫原子、經羥基羰基取代之C12烷基；威 R以及R"連同其所連接之氮原子一起形成經幾基私 基取代之4至6員飽和雜環； R2表示經一或兩個選自氯原子、氟原子以及氰基之取 代基取代的苯基，且R3表示丁基。 R通系表示**比咬基或咪α坐並[1，2_α]π比咬基，其中戶斤述 吡啶基經一或多個選自氣原子、羥基、甲基以及甲氧基之 取代基取代，或R1表示下式基團：
其中： oRa以及Rb獨立地表示氫原子、氯原子或甲基， oRc表示羥基、直鏈或分支鏈^-4烷基或Cm烷氧基， 其中所述烷基以及所述烷氧基獨立地視情況經一或多個選 自羥基、氰基以及-NR’R”基團之取代基取代，且其中 R’表示氫原子或甲基， ~ 基；或 R"表示氫原子、視情況經羥基羰基取代之Ci 2烷 經基獄基取代之4至6員飽和雜環。 R，以及R”連同其所連接之氣原子—起形成視情況經 R2表示吼啶基、環丁基或笨基，其視情況經一或多個 201120019 選自氯原子、氟原子、氰基以及曱氧基之取代基取代；且 R3表示環戊基、環丙基甲基、乙基、異丙基、丙基、正丁 基、4-三氟丁基或甲氧基乙基。 本發明之特定個別化合物包含： N- 丁基-N-(2-氣笨甲基)_5_(4_甲氧基_3,5_二甲基苯 基)-1,3,4-售二嗤-2-胺、 N-苯甲基-N-丁基-5·(4-甲氧基_3,5-二甲基苯基)-1,3,4- 嘆二峻-2-胺、 N- 丁基-N-(2-氟苯甲基)-5-(4-甲氧基_3,5_二曱基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺、 N-丁基-N-(2,6_二氟苯甲基)_5_(4·甲氧基·3,5·二曱基 苯基)-1，3,4-嗟二嗤-2-胺、 Ν·丁基-Ν-(2,4-二氟苯曱基)_5_(4_曱氧基_3,5_二甲基 苯基)-1，3,4-嘆二唾-2-胺、 Ν- 丁基-Ν-(2,6-二氣苯甲基>5-(4_甲氧基_3,5_二曱基 苯基)-1，3,4-嗟二唾-2-胺、 2-( { 丁基[5 -(4-甲氧基·3,5·二曱基苯基)噻二唑 -2-基]胺基}甲基)-苯甲腈、 N-丁基-N-(3_甲氧基苯甲基)_5(屯甲氧基_3,5_二甲基 苯基)-1,3,4-嘆二嗤-2-胺、 N-(2-氣苯甲基)(環丙基甲基)_5_(4_甲氧基-3,5-二 甲基苯基)-1，3,4-嗔二唾_2_胺、 N-(2-氯苯甲基)-5-(4-曱氧基_3,5-二甲基苯基；甲 氧基乙基)-1,3,4-嗟二唾·2_胺、 201120019 5-二甲基苯基)-Ν-丙基 N-(2-氣苯曱基)-5-(4-甲氧基·3, 1，3,4-噻二唑-2-胺、 Ν-(2-氯苯甲基）_5_(4_甲氧基_3,5·二甲基苯 基)-Ν-(4,4,4-三氟丁基)-1，3,4-噻二唑·2_ 胺、’一土 Ν-(2-氣苯甲基)_Ν-環戊基·5·(4_甲氧基·3,5二甲基苯 基)-1,3,4-嗟二唑-2-胺、 N-(2-氣苯甲基)-N-異丙基-5-(4·曱氧基_3,5_二甲基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺、 Ν-丁基-Ν-(2-氟苯甲基)·5·(2_甲基吨啶_4_基)+3,4售 二唑-2-胺、 土，， N- 丁基-N-(2,6-二氣苯甲基）_5_(2_甲基吡啶_4_ 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 N-丁基(環丁基曱基)-5-(2-甲基π比咬_4-基)-1，3,4-嗟 二唑-2-胺、 ’ ’ N-丁基_5胃(2_甲基吡啶冰基⑼私苯基乙基嗟 二唑-2-胺、 5_(4·甲氧基-3,5-二曱基苯基)-N-丙基-N十比啶-4-基甲 基)-1，3,4-售二唾-2-胺、 N-丁基·Ν·(2,6-二氯苯甲基)-5-味唑並[l，2-a]吼啶-6-基 -1，3,4-嘆二唾-2-胺、 N-丁基-N-(2-氣苯甲基)-5-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基 -1，3,4-嘆二嗤 _2-胺、 [丁基(2-氣苯甲基)胺基]-1，3,4-嗟二唑-2-基} 苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 201120019 l-(4-{5-[丁基(2,6-二氯苯甲基)胺基]-l,3,4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 N- 丁基-5-(2-氯-6-甲氧基吼啶-4-基）-N-(2-氟苯曱 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺、 N-丁基-N-(2-氟苯曱基)-5-(2-甲氧基《比啶-4-基)-1，3,4-噻二唑-2-胺、 N- 丁基-N-(2,6-二氯苯曱基）-5-(6-曱氧基吼啶-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-胺、 4-{5-[丁基(2-氯苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯酚、 N-丁基-N-(2,6-二氯苯曱基)-5-咪唑並[l，2-a]吼啶-7-基 -1,3,4-噻二唑-2-胺、 (2R)-3-(4-{5-[丁基(2-氯苯曱基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基苯氧基)-丙-1,2-二醇、 (4-{5-[丁基(2,6-二氯苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯基）乙腈、 (2S)-3-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲基)胺基]-l，3,4-噻二唑-2· 基}-2,6-二曱基苯氧基)-丙-l，2-二醇、 4-{5-[丁基(2-氟苯曱基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吼啶 -2-醇、 N-苯甲基-N- 丁基-5-(3-氣-4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二 唑-2-胺、 1-胺基-3-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲基)胺基]4,3,4-噻二唑 -2-基}-2,6-二甲基-苯氧基)丙-2-醇、 21 201120019 ^[2-(4-(5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基]-1，3,4-嘆一老 基}-2,6-二甲基苯氧基)·乙基]氮雜環丁烷_3-甲酸、 N-[2-(4-{5-[丁基(2_氟笨曱基）胺基]-1，3,4-嘍二唑-2 基}·2,6-二甲基苯氧基)_乙基]七_丙胺酸、 N-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基卜2,6·二曱基苯氧基)-乙基]-N-甲基甘胺酸、 ^[2-(4-(5-[丁基(2_氟苯甲基）胺基Η,3,4·噻二唑_2_ 基}-2,6-二曱基苯氧基氰基乙基]氮雜環丁烷_3_甲酸、 1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基]-ΐ，3,4·噻二唑 基}-2,6-二甲基苯氧基)_乙基]旅啶_4·甲酸、 ΚΜ5-[乙基(吼啶-2-基)胺基]-1,3,4-噻二唑夷 甲基）氮雜環丁烷-3-甲酸、 土本 Η4-{5-[丁基(吡啶-2-基)胺基]-1，3,4-噻二唑_2_基}笨 甲基）氮雜環丁烷-3-甲酸、 土 Ν-丁基-Ν-[5-(4-甲氧基·3,5-二曱基苯基H，3,4_嘆二。坐 -2-基]苯磺醯胺、 1-(4-{5-[(苯甲基磺醯基)(丁基)胺基]嘆二〇坐_2 基}笨甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 1-(4-{5-[丁基（苯基磺醯基)胺基]-l，3,4-噻二 笨甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 Α 1-(4-{5-[(苯甲基確酿基)（乙基）胺基]-ΐ，3,4_嘆二〇坐2 基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸。 備受關注的是： Ν_ 丁基_Ν_(2·氯苯甲基)_5-(4·甲氧基·3,5_二甲基$ 22 201120019 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 N-丁基-N-(2,6-二氣苯甲基)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基 苯基)-1，3,4-噻二唑-2-胺、 2-({丁基[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑 -2-基]胺基}甲基)-苯甲腈.、 N- 丁基_N-(2,6_二氯苯甲基）·5·(2-曱基α比咬-4_ 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺、 4-{5-[丁基(2-氯苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯酚、 (2R)-3-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲基)胺基]-l,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基-苯氧基)丙-l,2-二醇、 (2S)-3-(4-{5-[丁基(2-氯苯曱基)胺基]-l,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基-苯氧基)丙-l,2-二醇、 1_胺基-3-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲基)胺基]-1,3,4_噻二唑 -2-基}-2,6-二甲基-苯氧基)丙-2-醇、 1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基]-l,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯氧基)-乙基]氮雜環丁烷-3-甲酸、 N-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基]-l,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基苯氧基)-乙基]-β-丙胺酸、 N-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基]-l,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯氧基)-乙基]-N-曱基甘胺酸、 1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱基）胺基]-l,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基苯氧基)-乙基]哌啶-4-甲酸。 通式（I)化合物可按照圖1中所描繪之合成流程來製 23 201120019
通式⑴化合物可藉由在叱至15Qt：之溫度下，在 堵如氫化鈉之驗性介質中，在諸如THF或DMF之溶劑中， 使U，4-喧二嗤-2-基胺衍生物（11)(其中Rl以及r3如上 文所述）與相應烧基化劑（1„)(其令L為直接鍵，&2如 2所述且X為諸如氯、溴㈣之自素原子或諸如甲續酸 ^供甲苯雜喊或三基之俩S旨基）反應 來氣備。可使用微波處理作為替代加熱程序。 在η之值為〇的特請況下，必須要求諸如乙酸纪之 (:匕劑以及諸如2,2L雙(二苯基膦基⑷.·聯萘基 或諸如肆三苯基膦_、參(二苯亞 24 201120019 雙（二鄰甲笨基膦)le(n)之其他把催化劑以及諸如第二 '醇鈉或雙(二甲基石夕烧基)胺基鈉之驗存在於諸如甲苯咬一 .f苯之溶劑中。所述反應可在室溫至溶劑沸點下進行一 通式（II)化合物可藉由使用P0C13使式（v)化人 與相應酸衍生物（IVa)縮合來製備。或者，其可藉由 氟乙酸存在下使式（v)化合物與相應腈（IVb)縮合來^ 備。兩個反應皆可在2〇t：i 15〇t之溫度τ，無溶劑或在 諸如二噁烷或THF或二氣甲烷之溶劑中進行。 式（v)中間物可藉由在0。〇至4(rc之溫度下，在諸 如THF、甲醇或乙醇之溶劑中使水合肼與相應異硫氮 (VI)反應來獲得。 曰 或者，通式（II)中間物可藉由在諸如乙酸之酸性介 質中且在諸如甲醇或乙醇之質子性溶劑中，在叱至所述 溶劑濟點之溫度下，用相應搭（VII)且用諸如蝴氣化納、 三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑，使通式 (VIII)化合物還原胺化來製備。可使用路易斯酸 acid)(諸如氯化鋅）來替代所述酸性介質。 通式（viii)中間物可藉由使用p〇cl3使式⑷之 肼硫代碳醯胺與相應酸衍生物（IVa)縮合或在tfa存在 I使式（A)之肼硫代碳酿胺與相應腈衍生物（IVb)縮合 ，製備。兩個反應皆可在2(rc至議。c之溫度下，無溶劑 5、在諸如二噁烷或THF或二氣甲烷之溶劑中進行。 在L為-S(0)2·基團之特定情況下，通式㈤化合物 可根據圖2中所描繪之合成流程來製備。 25 201120019
da) 圖2 式（la)化合物可藉由在諸如三乙胺、二異丙基乙胺 或°比咬之驗以及催化量之4-二甲胺基11比唆存在下，在諸如 二氯甲烷、吡啶、THF或乙腈之溶劑中，在0°C至所述溶 劑沸點之溫度下，使1，3,4-噻二唑-2-胺衍生物（II)(其中 R1以及R3如上文所述）與相應磺醯化劑（IX) (X為諸如 氯之鹵素原子）反應來獲得。可使用微波處理作為替代加 熱程序。 在L為直接鍵且η為1之特定情況下，通式lb化合 物亦可如圖3中所描繪來製備。 26 201120019
圖3 通式（lb)化合物可藉由在〇它至15(rc之溫声 ，氫化狀祕介質中，在諸如THF或咖之 吏1，3,4-嗔二嗤_2_基胺衍生物（χι)(其中Rl以及r 文所述）與相應烧基化劑（XII)(其中χ為諸如氣 =之鹵素原子或諸如料酸·、甲苯俩 氣甲 通式（χυ中間物可藉由根據與上文由式（vm :物製備式㈤中間物所述相同之合成法，用相 還原胺化通式（VIII)化合物來製備。 在R1表示下式基團錄表示式_〇G之C〗4烧氧基d 不經-或多個取代基取代之烷氧基的烷基)的k 27 201120019
Rb 式（Ic)化合物可根據圖*中所示之合成路徑來獲得。
(Ic) 圖4 式（Ic)化合物可藉由在0〇C至15〇〇C之溫度下，在諸 如氫化鈉之鹼性介質中，在諸如THf或DMF之溶劑中， 使式yh)之1，3,4-噻二唑_2_胺基苯酚衍生物（其中Ra、 Rb、，、R3如上文所述）與相應烷基化劑（XlVa)(其中 巧如氯、溴或碘之鹵素原子或諸如甲磺酸酯基、甲苯 %知基或三氟甲磺酸酯基之磺酸酯基）反應來獲得。或 28 201120019 者’可使用光延偶合程序（Mitsunobu coupling procedure) (Mitsunobu，Ο.，Synthesis 1 (1981))，使（Ih)之酚系官能 基偶合於適合之醇衍生物（XlVb) HO-G (其中G如上文 所定義）。較佳偶合條件包含使用三烷基膦或三芳基膦（諸 如二正丁基膦或三苯基膦），在適合之溶劑（諸如四氫吱喃 或二氣甲烧）中以及使用偶氮二羰基試劑（諸如偶氮二甲 酸二乙酯或1，Γ-(偶氮二羰基)二哌啶）。 通式（Ih)化合物可藉由在此至6(rc之溫度下，在 諸如二氯曱烷或1，2_二氯乙烷、氯仿之溶劑中，使用BBr3 或AIB1·3或BF3或碘三甲基矽烷作為脫除甲基劑，脫除相 應通式（Id)化合物之甲基來製備。或者，通式（Ih)化 合物可藉由在乙酸溶劑中使用HBr脫除曱基來製備。 在R1表示下式基團且Rc為經一或多個_NR,R„取代基 取代的曱基（其中R’以及R"如上文所定義且匕為直接鍵） 的特定情況下，
式（Ie)化合物可根據圖5中所示之合成路徑來獲得。 29 201120019
MR.R._ 通式（Ie)化合物（其中R2、r3、Ra、Rb、以及r，， 如上文所述）可藉由在諸如乙酸之酸性介質中 醇或乙醇之質子性溶劑中，在至所述u 下，相應Ϊ(Χν)之胺且用諸如顿氮化納、三乙醯J 爛虱化納或fl基贿仙之還還雜化通式（观） ===備。可使用路易斯酸(諸如氣化鋅)來替 式（XVI)化合物可藉由使用如之前所述之標準方法， 30 201120019 用相應式（III)烷基化劑（其中χ如上文所述）烷基化通 式（XVII)化合物來獲得。 最後，通式（XVII)之醛衍生物可藉由在78。〇至〇。〇 之低下在諸如二氣甲烷、THF或二噁烷之溶劑中，使 用諸如一異 T 基氫化 ( diiSQbutylaluminium hydride ; DIBAL.H)之還原舰原相應通式（na)之腈（其中A表 示CN)來獲得。 或者，通式（XVH)化合物亦可藉由在諸如THF之 /合劑中，使用L1AIH4作為還原劑，將相應酯（IIa)(其中 A表不_COOR基團）還原為醇，隨後藉由標準斯文氧化反 應（SWernoxidation)或使用其他氧化劑（諸如戴斯-馬丁 試劑（Dess-Martin reagent))氧化為相應式（χνπ)之酸 來獲得。 或者、通式（XVII)化合物亦可藉由在諸如甲醇、乙 腈、丙_以及水之溶齡合物中，在π至所述混合物彿 點之溫度下，使用催化量之氧化劑（諸如四氧化鐵）以及 輔助氧化劑（諸如Ν_甲基嗎仙_氧化物），使相應 :=IIa)(其中Α表示_CH=CH2基團）二經基化以及 氧化裂解，隨後添加過碘酸鈉來獲得。此裂解亦可藉由臭 ，分解（ozonolysis)來進行。因此，在_78。〇下，^ 、 豉泡通過通式（Ha)化合物（其中A表示 於冷劑（諸如二氯甲幻中之溶液，隨後添加諸如三土 膦、硫脲、辞粉或二甲基硫醚之還原劑。接著可將：溶ς C諸如甲醇）添加至反應混合物中且在室溫下進行反^。 201120019 或者，式（XVI)化合物可根據上述方法（視A之性 質而定），由式（XVIII)化合物獲得。式（XVIII)化合物 可根據與由式（XVII)中間物獲得式（XVI)中間物所述 相同之程序，由式（Ila)化合物獲得。 在R1表示下式基團且Rc為經一個-NR'R’’取代基取代 之甲基（其中R’以及Rn如上文所定義且L為-S(0)2基團） 的特定情況下，
式（If)化合物可根據圖6中所示之合成路徑來獲得。 32 201120019
通式（If)化合物（其中R2、R3、Ra以及Rb如上文 所述）可藉由在諸如乙酸之酸性介質中且在諸如甲醇或乙 醇之質子性溶劑中，在〇。〇至所述溶劑沸點之溫度下，用 相應式（XV)之胺且用諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化 鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑還原胺化通式（xx)之醛衍生 物來製備。可使用路易斯酸（諸如氣化鋅）來替代所述酸 性介質。 式（XX)化合物可藉由使用如之前所述之標準方法， 用相應式（IX)項醯化劑（其中义如 式（XVII)化合物來獲得。 祕化通 或者’式（XX)化合物可根據圖5中所述之合成法 33 201120019 由式(取）化合物獲得。 物所述相同之程序’ 準方使Λ如之前所述之標 磺醯化通式（xxm)化合物來得: 式（XVU)之醛來獲得。 ^表示下式基團且Re為經
式（Ig)化合物可根_7中所社合成賴來獲得 201120019
通式（ig)化合物（其+ R2、R3、Ra以及Rb如上文 所述4可藉由使用上述方法’用相應式（χν)之胺還原胺 化通式（XXIV)之酸·衍生物來製備。 式（XXIV)化合物可藉由使用如之前所述之標準方 法’用相應式（III)之烧基化劑（其中L為直接鍵，R2 如上文所述且X為諸如氣、㈣奴鹵素原子或諸如甲橫 酸醋基、曱苯雜縣或三氟甲俩喊之雜自旨基）炫 基化通式（XXV)化合物來獲得。 通式（XXV)化合物可藉由在諸如甲醇、乙腈、丙酮 以及水之溶劑混合物中，在0它至所述混合物沸點之溫度 下，使用催化量之氧化劑（諸如四氧化锇）以及輔助氣^ 35 201120019 劑（諸如過埃酸納），使相應烯丙基衍生物（lib)二輕基 化以及氧化裂解來獲得。此裂解亦可藉由臭氧分解來進 行。因此，在-78°C下，將臭氧鼓泡通過通式（lib)化合物 於溶劑（諸如二氯甲烷）中之溶液，隨後添加諸如三苯基 膦、硫脲、鋅粉或二甲基硫醚之還原劑。接著可將共溶劑 (諸如甲醇）添加至反應混合物中且在室溫下進行反應。 或者，式（XXIV)化合物可根據上述方法，藉由氧 化裂解，由式（XXVI)化合物獲得。式（χχνι)化合物 可根據由式（XXV)中間物獲得式（χχΐν)化合物所述 相同之程序’藉由用通式（III)化合物院基化，由式（iib) 化合物獲得。 當所定義之基團R1至R3以及Ra至Rb易在上文所述 過程之條件下發生化學反應或與所述過程不相容時，可根 據標準規範使用習知保護基，例如參見TW. Greene以及 P.G.M. Wuts protective Groups in Organic Chemistry”，第 3
John Wiley&S⑽（1999)。脫除減基可能將形成合成 式（I)化合物之最後一步。 【實施方式】 你m本S發二之r化合物以及其中間物的合成是藉由以下實
if膏仞π、2权包含製備實例（製備1至4〇))來說明’所 述實例不讀何H
起始化合物為古仓L 知合成法來獲得。的或可按照此項技術中已知之習 36 201120019 在Varian Mercury 200光譜儀上記錄核磁共振光譜
(Nuclear Magnetic Resonance Spectra)。在使用 ESI 電離 之Micromass ZMD質譜儀上記錄低解析度質譜（l〇w Resolution Mass Spectra) (m/z)。使用對於方法 a 以及 B 裝備有對稱性Cl8 (2.1x50毫米’ 3·5微米）管柱以及對於 方法C裝備有對稱性C18 (2.1x100毫米，3 5微米）管柱 的Waters 2690系統獲得層析分離物。移動相為甲酸（〇4 毫升）、氨水（0.1毫升）、甲醇（500毫升）以及乙腈（5〇〇 毫升）（B)’以及甲酸（0.46毫升）、氨水（〇U5毫升） 以及水（ 1000毫升）（A)，梯度在以下表格中針對各所用 方法而規定。兩次注射之間的重新平衡時間為丨分鐘。冷 速對於方法A為0.8毫升/分鐘且對於B以及c為〇 :二机 /分鐘。注射體㈣於方法A以及B為5微敎對於^升 為3微升。在210nM下收集二極體陣列層析圖。、C
95%b~—— -—_ 製備以及會例 製備1 N-丁基肼硫代碳醢胺
丫S hn—nh2 37 201120019 向10°c經攪拌之水合肼（32毫升，0.66莫耳）之甲 醇（500毫升）溶液中逐滴添加異硫氰酸丁酯（25公克， 0.22莫耳），保持溫度為10-15Ϊ。在l〇°C下攪拌最終混合 物1小時且移除溶劑，得到油狀物，將其凍乾。獲得白色 固體。用乙醚洗滌，得到28公克（87%產率）。 LRMS: m/z 148 (M+l)+ 滯留時間：4.17分鐘（方法B) 4 NMR (200 MHz，CDC13) δ ppm 1.0 (t，J=7.0 Hz，3 Η) 1-4 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 3.8 (s, 2 H) 7.4 (s, 1 H) 7,8 (s，1 H) ’
Mai N-丁基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-i，3,4-噻二唑_2_ 胺
在室溫下向經攪拌之4-甲氧基_3,5·二甲基笨甲目 (4=公克’ 24 4毫料）以及財麵硫代魏胺（1 :D (3公克，20.4毫莫耳）的二魏⑼毫升）縣& ^滴添加P0Cl3 〇.7G毫升，4G.5毫莫耳^二‘（
Si溶液且在8〇°C下獅終混合物5小時。使所述、; 口物冷部。在0-5。(：下將水（5亳升）逐滴添加 38 201120019 物中且將其小心地傾倒於冰水上。向所得懸浮液中逐滴添 加氫氧化鈉（32%)以達到pH 9-10。攪拌3〇分鐘。過濾 由此形成之固體，用水充分洗滌且懸浮於異丙醇毫升） 中。擾拌並冷卻至0-5°C。過濾、所得固體，用異丙醚洗滌 並乾燥，得到5.22公克（88%)標題化合物。 LRMS: m/z 292(M+1)+ 滯留時間：6.67分鐘（方法B) ]H NMR (200 MHz, OMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.39 (dq, J=\4.54, 7.13 Hz, 2 H) 2.28 (m, 2 H) 3.38 (t，J=6.64 Hz，2 H) 3.70 (s，3 H) 4.58 _ 5.60 (m，6 H) 7.48 (s， 2H) 〇 * ΜΛΛ 5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-l，3,4-嘆二唾_2_胺
在室溫下向經攪拌之4-甲氧基-3,5-二甲基笨甲酸（5 公克，27.8毫莫耳）以及肼硫代碳醯胺（2.78公克，30.5 毫莫耳）的二β惡炫X 80毫升）懸浮液中逐滴添加p〇ci3(5.1〇 毫升，55.9毫莫耳）之二噁烷（5亳升）溶液，且在8〇ΐ 下授拌最終混合物5小時。使混合物冷卻且小心地傾倒於 冰水上。將二氣甲烷（1公升）以及4%碳酸氫鈉水溶液添 加至所得混合物中（以達到PH 8-9)。攪拌並使兩層分離 39 201120019 隔夜。乾燥有機相，過濾且在真空中彡農缩 所得固體，過濾，用己烷洗滌並乾燥， 標題化合物。 。用異丙醇處理 2.68 公克（41%) LRMS: m/z 236 (M+l)+ 滯留時間：5.22分鐘（方法b ) ]HNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (s, 3 Η) 7.30 (s, 2H) 7.50 (s, 2 H) 製備4
PPm 2.25 (s, 6 H) 3 JO N-(2-氣苯甲基)-5-(4-甲氧基-3,& 噻二唑-2-胺 二甲基苯基)-1，3,4_
向經授拌之製備3之標題化合物（2 76公克，u 升’35.5毫莫耳）以及乙酸（0.34毫升，59 70°C下攪拌48小時。使其冷卻至室溫曰f ^ 納（⑶公克，Μ毫莫耳地添加:氫化 縮混合物且將水以及乙酸乙酯添加至所得参在真空中濃 以及鹽水洗滌有機相，乾燥且在真空中濃縮、物中。用水 所得固體，過濾並乾燥，得到1.83公克〇。用乙韃處理 物。 i/q)標題化合 LRMS: m/z 360 (M+1). 201120019 滞留時間.6.93分鐘（方法b ) W NMR (200 MHz，氯仿 d、又 -d) δ ppm 2 (s，3 H) 4.70 (s，2H) 5·75 (s，i H) 7 2〇_ . υ (s，6 H) 3.70 7.60 (m, 4 H) ' 7,25 (m, 2 H) 7.30 - 製備5 N-丁基-5-(2-甲基喊基)私 *36* —' _
向經攪拌之2-甲基異菸酸（三乙脸 克，4.96毫莫耳）的懸浮液中添加鹽形式）（〇.68公 pH 1-2。用乙酸乙酯萃取所得溶液。此1水溶液以達到 預期化合物。在真空中濃縮水相。使在有機相中偵測到 醇中。在真空中濃縮，得到〇.63公J得殘餘物懸浮於乙 酸。 文形式之2-甲基異於 向經攪拌之2_甲基異终酸（〇 6 的二魏（1〇毫升）懸浮液中添 ^ 4.9毫莫^ (0.73公克，4·9毫莫耳）。向由此獲備1之標題化名 加P0C13 (〇.9〇亳升，9 9毫莫糾液中逐消 =。在8。。。下_混合物3.5小時。心二尸2升) 液以達到—且用二氯甲=中添加鍋 乾燥且在真空^ w %用鹽水洗滌有機才 201120019 LRMS: m/z 249 (M+l)+ 滯留時間：4.39分鐘（方法B) 1H NMR (200 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 0.96 (q，J=6_77 Hz, 3 H) 1.32 - 1.56 (m, 2 H) 1.62 - 1.86 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H) 3.40 (t, /=7.03 Hz, 2 H) 6.18 (s, 1 H) 7.48 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 1 H) 8.55 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 製備6 N-丁基-5-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基-1,3,4-噻二唑-2-胺
向經授拌之咪σ坐並[l,2-a]nfc^-6-甲酸（1公克，6.2毫 莫耳）的二噁烷（12毫升）懸浮液中添加製備1之標題化 合物（0.91公克，6.2毫莫耳）。在室溫下向由此獲得之懸 浮液中逐滴添加P0C13 (1.73毫升，18.6毫莫耳）。在70°C 下於惰性氛圍下攪拌混合物3小時。將其傾倒於2Μ氫氧 化鈉水溶液（50毫升）與冰（50毫升）之混合物上。過濾 所得固體，洗滌並乾燥，得到792毫克（47%)標題化合 物。 LRMS: m/z 274 (M+l)+ 滯留時間：2.08分鐘（方法A) !H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98(t, J=8 Hz, 3H), 1.46(m, 2H), 1.69(m, 2H), 3.41(t, J=8Hz, 2H), 5.48 (brs, 42 201120019 1H)，7.65(m，4H)，8 64(s，1H) 时基傳乙稀基苯基胺
耳）4·严基笨甲酸（5.4°公克，3㈤毫莫 克，55 44^元7〇 $升）溶液中逐滴添加P0Cl3 (8.50公 見’55.44毫莫耳）。在9〇°c下攪 溫且添加製借i之尸般人1小時。使其冷卻至室 在(別公克，毫莫耳）。 夜，接著在WC下加熱4小時。將反應 =物傾倒於水/Na〇H(2M)上且魏所得_。使其溶 解於二氣甲院中刻水洗滌。乾燥有機相，喊且在直空 中濃縮，產生3.68公克（34〇/。）標題化合物。 LRMS: m/z 260 (M+l)+ 滯留時間：6.75分鐘（方法B) H NMR (200 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 〇 91 (t J=1 22
Hz，3H) 1.23 - 1.49 (m，2H) 1.48 - 1.72 (m，2H)3.21· 3.40 (m, 2 H) 5.34 (d, /=10.93 Hz, 1 H) 5.92 (d, /=17.57 Hz, 1 H) 6.78 (dd，《7=17.57，10.93 Hz, 1 H) 7.45 - 7.87 (m，4 H) 7.99 (t，1 H)。 ’ 製備8 N-丁基-5-(2-氣-6-甲氧基°tb咬-4-基)-i，3,4_嘆二峻_2_ 43 201120019 胺
向經攪拌之2-氯-6-甲氧基異菸酸（0.94公克，5.0毫 莫耳）的二噁烷（10毫升）懸浮液中添加製備1之標題化 合物（0.74公克，5.0毫莫耳）。在室温下向由此獲得之懸 浮液中逐滴添加P〇C13(1.40毫升，15.1毫莫耳）。在70°C 下擾拌混合物16小時。將其傾倒於2 Μ氫氧化納水溶液 (50毫升）與冰（50毫升）之混合物上。過濾所得固體， 用水以及己烷洗滌並乾燥，得到1.23公克（83%)標題化 合物。 LRMS: m/z 299 (M+l)+ 滯留時間：3.61分鐘（方法A) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (t, «7=7.2 Hz, 3 H) 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 7.1 (d, 2 Hz，1 H) 7.4 (d, J=l.2 Hz, 1 H) 8.4 (t，J=6.1 Hz, 1H) 製備9 4-[5-( 丁胺基)-l，3,4-噻二唑-2-基】-2,6-二甲基苯酚 44 201120019
向冷卻至-78°C的經攪拌之製備2之標題化合物（2公 克，6.86毫莫耳）的無水二氣甲烷（20毫升）懸浮液中逐 滴添加1 M BBr3之二氯甲烷溶液（10.3毫升，10.3毫莫 耳）。在先前條件下攪拌30分鐘。使其升溫至室溫且攪拌 12小時。添加水/冰且再用二氯甲烷稀釋混合物（以達到 200毫升）。添加4%碳酸氫鈉水溶液以達到pH 7-8。在真 空中濃縮有機相且用乙醚處理所得殘餘物。過濾並乾燥， 得到1.90公克（87%)標題化合物。 LRMS:m/z278 (M+l)+ 滯留時間：6.09分鐘（方法B-TDA1 ) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 2.2 (s, 6 H) 3.3 (m, 2 H) 7.3 (s, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H) 製備10 N-丁基-5_(6-甲氧基0比-3-基)-1,3,4-1¾二峻-2-胺
向經攪拌之6-甲氧基菸酸（2.26公克，14.8毫莫耳） 的二噁烷（38毫升）懸浮液中添加製備1之標題化合物 45 201120019 (中逐二7 $莫耳）°在室溫下向由此獲得之懸浮液 毫升，⑷毫莫耳）。在7叱下 '=圍下攪拌混合物2小時。將其傾倒於冷卻至〇_5cc 之2 NI氫氧化鈉水溶液（1〇〇毫升）之混合物上。用二 :烧萃取所得混合物。用水絲有機相，乾燥且在直 浪縮。藉由逆相層析純化所得殘餘物，得到〇 58公克 標題化合物。 LRMS: rn/z 265 (M+l)+ 滯留時間：3.06分鐘（方法A) !H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91(t, J=8 Hz 3H)，1.39(m，2H)，1.58(m，2H), 3.31 (q，J=6Hz，2取 3.9〇(s，3H)，6.93(d，J=8Hz, 1H)，7.94 (m，lH)，8.09 (d，J=8Hz，’ 1H), 8.52 (s, 1H) ’ ΆΑΛ1 咪唑並[1，2-a]吡啶-7-甲酸
在50°C下將經授拌之咪唑並[l，2-a]°比唆-7-曱酸甲醋 (2.12公克，12.0毫莫耳）於37% HC1溶液（1〇〇亳升） 中的溶液加熱64小時。在真空中濃縮混合物並在4〇。〇真 空中乾燥，得到2.3公克（100%)標題化合物之鹽酸鹽。 LRMS: m/z 163 (M+l)+ 滯留時間：0.41分鐘（方法A) 46 201120019 lU NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J=8Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.38(s,lH), 8.48(s,lH), 8.97(d,J=8Hz, 1H) 製備12 N-丁基·5_味唾並[l，2-a】®比咬基-1,3,4-1¾二峻-2-胺
向經攪拌之咪唑並[1,2-a]吡啶-7-曱酸（製備11) (1.66 公克，10.2毫莫耳）的二噁烷（30毫升）懸浮液中添加製 備1之標題化合物（1.68公克，11.4毫莫耳）。在室溫下向 由此獲得之懸浮液中逐滴添加P0C13 (3.18毫升，34.2毫 莫耳）。在70°C下於惰性氛圍下攪拌混合物3小時。在真 空中濃縮，接著再懸浮於相同溶劑（5毫升）中。將混合 物傾倒於2 Μ氫氧化鈉水溶液（50毫升）與冰（50毫升） 之混合物上。過濾所得固體，用水洗滌並乾燥，得到2.13 公克（76%)標題化合物。 LRMS: m/z 274 (M+l)+ 滯留時間：1.97分鐘（方法A) lH NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t, /=6.2 Hz, 3 H) 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 7.4 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 8.1 (m, 2 H) 8.6 (d, 7=5.1 Hz, 1 H) 製備13 47 201120019 4-(氰基甲基)苯甲酸
(6毫升）。過濾所得固體，用水以及己烧洗滌並在4叱真 空中乾燥64小時。用己烷（100毫升）攪拌處理i小時。 過濾所得固體並乾燥，得到7.95公克（86%)標題化合物。 LRMS: m/z 260 (M-1)' 滯留時間：2.10分鐘（方法A) 1AJ4 (4-[5-( 丁胺基)-1，3,4-噻二唑_2_基】苯基}乙腈
向經攪拌之4-(氰基甲基)苯甲酸（製備13) (1公克， 6.21亳莫耳）的二噁烷（5〇毫升）溶液中添加 題化合物（0.92公克，6.21毫莫耳）。 液中逐滴添加p〇Cl3( 1.16毫升，12.43 =在室溫下向所得容
镅仆厶从^............—、. 衣胃1之標 48 201120019 (10毫升）溶液。在70ΐ下擾拌混合物16 2二著?t解於J級（10毫升）中。將混合物二倒 於2 Μ虱氧化鈉水溶液（4〇毫升）上。過據所得固體，用 =及己燒洗滌。將其錢_ Q 91公克（54%)標題化 合物。 LRMS: m/z 273 (M+l)+ 滯留時間：2.98分鐘（方法a) WNMRpOOMHz，氯仿_^ppm〇 9 3 Η) 1.30 - 1.52 (m, 2 Η) 1.52 - 1.79 (m, 2 H) 3 39 (t /~6 83 Hz, 2 Η) 3.80 (Sj 2 Η) 39 ^83
Hz,2H)8(S，1H)7'41 /=8·59 ΗΖί 2 Η) 7·^ (d,/=8.59 製備 Ν-丁基-5-(3-氯-4-曱氧基苯基)m嘍二唑_2_胺
古向經攪拌之3-氣-4-甲氧基苯甲酸（〇74公 J莫耳）的二噁烷（5毫升）溶液中添加製僑广之“3.99 :物（0.59公克，3.99毫莫耳）。在室溫下向由此^ 溶液逐滴添加P0C13 (1.12毫升，11%毫莫耳）。^;乞 下搜拌懸浮液16小時。在0-5ΐ下將混合物傾倒於水（1〇〇 毫升）上’過濾所得固體並用水以及己烷洗滌。在7(rc下
49 S 201120019 用異丙醇（ίο毫升）處理。向所得溶 水溶液⑼毫升）。過遽由此獲得之 在真空中乾燥48小時，得到0.82公克 ^烷洗滌。 物。 4 (69%)標題化合 LRMS: m/z 298 (M+l)+ 滯留時間：3.44分鐘（方法a ) 4 NMR (200 MHz，DMS0_D6) δ ppm
Hz, 3 Η) 1.4 (m, 2 Η) 1.6 (m, 2 Η) 3.3 (m, 2 Η) 3 9 ；s , 7.2 (d, /=9.0 Hz, 1 H) 7.7 (dd, ^8.6, 2.3 Hz, ! 8 ,, */=2.3 Hz, 1 H) 7.9 (t, J=5.5 Hz, 1 H) (dj 製備16 4-(烯丙氧基)-3,5-二甲基苯甲腈
向冷卻至0-5°C的經攪拌之4-羥基_3,5-二甲美— (10公克’68毫莫耳）的DMF⑽毫升）溶液 化鈉（3公克’ 75毫莫耳）。在先前條件下擾拌 逐滴添加3-溴丙-1_烯（6.04毫升，71.39亳苴I、刀。里
冤旲斗）之DMF (25毫升）溶液。使所得混合物升溫至室溫且於惰性氛 下攪拌隔夜。 * 向混合物中添加氫化納（1·50公克，37.5毫莫耳）以 及3-漠丙-1-烯（3.02 ’ 35.7毫莫耳）且再在室溫下於惰^ 50 201120019 氛圍下授拌2小時。 將其小心地傾倒於水/冰（1公升）上且過濾所得懸浮 液。用水以及己烷洗滌固體。將其乾燥得到14.45公克 (113%)略微不純之標題化合物（藉由iH_NMR偵測到微 量由所用NaH產生之石蠟/鑛物油）。 LRMS: m/z 188 (M+l)+ 滯留時間：6.52分鐘（方法B) 1H NMR (400 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 2.29 (s，6 Η) 4.34 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 5.29 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H) 5.43 (dd，《7=17.19, 1.56 Hz，1 H) 6.02 - 6.15 (m, 1H), 7.33 (s， 2H) ’ 盤備17 4-(烯丙氧基)-3,5-二甲基苯甲酸
向經攪拌之製備16之標題化合物（12.45公克，66.5 毫莫耳）的乙醇（12毫升）溶液中添加8 n氫氧化鈉水溶 液（65毫升）。在ll〇°c下在壓力反應器中攪拌7小時。向 混合物中添加水（100毫升）以及二氯甲烷（2〇〇毫升）。 使其冷卻至0-5 C且添加6 N HC1水溶液以達到1。再 添加水以及二氯甲烷且分離兩相。用二氯甲烷萃取水相。 將有機減餘H核及财洗滌，賴且在真空 201120019 中濃縮。用己烷處理所得殘餘物，過濾並乾燥，得到12.23 公克（89%)標題化合物。 LRMS: m/z 207 (M+l)+ 滯留時間：3.15分鐘（方法A) 製備18 5-[4-(烯丙氧基)-3,5-二甲基苯基】-N-丁基-1，3,4-噻二 唑-2-胺
向經攪拌之4-(烯丙氧基)-3,5-二曱基苯曱酸（10.43公 克，50.57毫莫耳）的二噁烷（100毫升）懸浮液中添加製 備1之標題化合物（8.10公克，55.01毫莫耳）。在室溫下 向由此獲得之溶液中逐滴添加P0C13 (8毫升，87.65毫莫 耳）。在80°C下攪拌懸浮液5小時。在真空中濃縮混合物 且將所得殘餘物懸浮於水以及二氯甲烷中。添加2N氫氧 化鈉水溶液以達到pH 8-9且使固體沈澱。添加二氯曱烷以 溶解固體（約500毫升），用鹽水洗滌有機相並乾燥。在真 空中濃縮且用乙醚/己烷之混合物處理所得殘餘物。過濾， 洗滌並乾燥，得到11.72公克（73%)標題化合物。 LRMS: m/z 318 (M+l)+ 滯留時間：3.68分鐘（方法A) 製備19 52 201120019
向經授拌之5-(4•(烯丙氧基)_3 -1,3,4_喧二嗤_2·胺（製備18)，—甲基苯基)_N，丁基 THF(2G毫升）溶液中添加氫化納(A ’/.3G毫莫耳）^ 在室溫下龄3G分鐘且冷卻至么克’15*莫耳）‘ 基)-2-氟苯（1.2毫升，9.95毫莫耳逐滴添加1-(溴甲 / ^ - 开」<THF (25 毫升）滿 液。使齡物U室溫且在轉條 拌35分鐘。在6G°C下加旬小時15八二丨月Μ圍下轉 ^ …^时i5分鐘。將混合物傾崔 於水/冰〇0(|毫升）以及2NHC17K溶液（10毫升）上< 用乙酸乙自旨萃取，乾燥錢相且在真空巾濃縮。藉由層私 (Si〇2，己烷;己烧/乙酸乙酯9:1)來純化所得殘餘物，得 到2.48公克（93%)標題化合物。 LRMS: m/z 426 (M+l)+ 滯留時間：7.93 (方法B) !H NMR (200 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.89 (t, J=7.22 Hz? 3 H) 1.25 - 1.43 (m, 2) 1.47 - 1.71 (m, 2 H) 2.25 (s, 6 H) 3<4〇 - 3.58 (m, 2 H) 4.34 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 4.79 (s, 2 H) 5 26 (d, 7=10.15 Hz, 1 H) 5.34 - 5.60 (m, 1H) 5.90 - 6.27 (m, 1 H)，96 - 7.70 (m，6 H) s 53 201120019 [丁基（2-氣苯甲基）胺基】-1，3,4·噻二唑-2-甲基苯氧基)-乙醛
-N (2向|^搜掉之5-(4_(稀丙氧基>3,5-二甲基苯基)_N-丁基 5.76毫本甲基W，3,4·嘆二嗤-2_胺（製備19 )( 2.45公克， N-氧化ΐ耳）的™⑼毫升）溶液中添加4~甲基嗎琳 溶液（i n i89公克’ 16·13毫莫耳）以及4%四氧化餓水 授拌隔：6料’ G.17毫莫耳）。在室溫下於惰性氛圍下 至所彳曰^。在真空中濃縮混合物且將水以及乙酸乙酯添加 在一:殘餘物中。制乙酸乙g旨萃取水相絲有機相收集 得殘餘及齡洗滌，_且在衫中濃縮。將所 (3.42公克）溶解於甲醇㈤毫升）以及水（7 笔）中。向此溶液中添加過碘酸鈉（2·75公克，12 86 毫莫耳）且在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物且將 水以及乙酸乙酯添加至所得殘餘物中。再用乙酸乙酯萃取 水相且將有機相收集在一起，用水以及鹽水洗滌，乾燥且 在真空中濃縮，得到2.5公克（100%)標題化合物。、 LRMS: m/z 460 (M+MeOH)+ 滯留時間：7·35分鐘（方法b) lE NMR (200 MHz, DMSO-^) δ ppm 0.89 (t, /=7.22 54 201120019
Hz, 3 Η) 1.19 - 1.42 (m, 2 Η) 1.46 - 1.74 (m, 2 Η) 2.26 (s, 6 Η) 3.41 - 3.55 (m, 2 Η) 3.59 - 3.85 (m, 2 Η) 4.70 - 4.88 (m, 2 Η) 7.04 - 7.28 (m, /=7.42 Hz, 2 H) 7.31 - 7.52 (m, 4 H) 9.72 (s, 1 H) 製備21 7V-環戊基肼硫代碳醯胺
向異硫氰酸酯基環戊烷（2公克，15.72毫莫耳）之乙 醇（Π毫升）溶液中添加水合肼（0.7毫升，14.36莫耳）。 在室溫下攪拌1.5小時。在真空中濃縮，用己烷處理並乾 燥，得到2.46公克（100%)標題化合物。 LRMS: m/z 160 (M+l)+ 滯留時間：2.27分鐘（方法5) !H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 2.00 (m, 8 Η) 4.50 (m, 3 Η) 7.60 (d, 1H) 8.60 (s, 1 H) 製備22 環戊基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-l，3,4_噻二唑 -2-胺
55 --- 201120019 13 04^之4_甲氧基_3,5二曱基笨甲酸（2.35公克’ H ^莫耳）的二嗓烧（2〇毫升）溶液中恭加POCl3(l4 ，升’ 15.29毫莫耳）。在赃下授拌3小時。使其冷卻至 室溫且添加製備21之標題化合物（2.46公克，Μ.#毫莫 耳）。在100 c下授拌2小時。使其冷卻至室溫。將其傾倒 於水/冰上且添加2 M NaOH水溶液以達到pH 7。過濾所得 固體，洗滌並乾燥，得到4.67公克（100%)標題化合物。 LRMS: m/z 304 (M+l)+ 滯留時間：6.70分鐘（方法B) 'H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 2.00 (m, 8 H) 2.30 (s, 6 H) 3.70 (s, 3H) 4.00 (m, 1 H) 7.40 (s, 2H) 3.20 (s, 1H) 製備23 7V-異丙基肼硫代碳醯胺
按照製備21中所述之程序，由2-異硫氰酸酯基丙烷 以及水合肼獲得（99%產率）。 LRMS: m/z 134 (M+l)+ 滯留時間：3.18分鐘（方法B) NMR (200 MHz, DMS〇-d6) δ ppm 1.10 (d, 6 H) 56 201120019 2.50 (s, 2 Η) 4.40 (m, 1H) 7.40 (m, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 製備24 異丙基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-l，3,4-噻二唑 2-胺
按照製備22中所述之程序，由4-曱氧基-3,5-二甲基 苯甲酸以及製備23之標題化合物獲得（56%產率）。 LRMS: m/z 278 (M+l)+ 滯留時間：6.23分鐘（方法B) !H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.33 (m, 6 H) 2.13 - 2.36 (s, 6 H) 3.57 (s, 3 H) 3.77 - 3.97 (m, 1 H) 7.42 (s，2 H) 7.79 (d, J=7.42 Hz，1 H) 製備25 5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基）-N-(吡啶-4-基甲 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
按照製備4中所述之程序（使用二氯甲烷作為萃取溶 劑以及使用正相層析純化），由4-吡啶甲醛
57 (15% (15%201120019 (isonicotinaldehyde)以及製備3之標題化合物獲得 產率）。 LRMS: m/z 327 (M+l)+ 滯留時間：2.35分鐘（方法A) NMR (200 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.13 - 2 以 J (m，6 Η) 3.74 (s, 3 H) 4.65 (s, 2 H) 7.15 - 7.40 (m, 4 H) 8.40 - 8 73 r 2 H) . (m， 製備26 4-【5-( 丁胺基)-i，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醛
向經攪拌之N-丁基-5-(4-乙烯基苯基)-l，3,4-噻二地。 胺〔製備7) (2.28公克，8.79毫莫耳）於丙酮/水（5〇 ^ 升/ίο毫升）中的溶液中添加過碘酸鈉（5 65 覺 奎首ή*、 凡 26.4 旧旲斗）以及四氧化餓（丨.29毫升，5.07毫莫耳）。在a 咖下攪拌3小時。經由矽藻土過濾混合物且在真空= 縮將殘餘物溶解於乙酸乙g旨中且用水洗滌。乾燥 辰 空中濃縮’產生1‘76公克(83%純度)(， LRMS: m/z 262 (M+l)+ 滞留時間：5.87分鐘（方法B) 58 201120019 !H NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 (t, J=7.22 Hz, .3 H) 1.46 (dd, J=15.03, 7.22 Hz，2 H) 1.72 (t，J=3.51 Hz，2 H) 3.41 (t，《/=7.03 Hz，2 H) 7.85 - 8.05 (m，4 H) 10.04 (s，1 H) 製備27 4_{5_[丁基(2-氣苯甲基)胺基h，3,4-售二唑_2_基}苯甲
向經攪拌之4-(5-(丁胺基)_1，3,4-嘆二唑_2_基)苯甲醛 (製備26) (0.3公克，1.15毫莫耳）的DMF (4毫升）溶 液中添加NaH (60%) (0.05公克，2.29毫莫耳）。在室溫 下授拌15分鐘。逐滴添加演曱基)_2_氯苯（〇.24公克， 1·Η亳莫耳）之DMF(1毫升）溶液。在室溫下攪拌隔夜。 將其傾倒於水/冰上刻乙酸乙s旨萃取。麵有機相 且在真空中濃縮。藉由逆相層析來純化，、濾 (34%)標題化合物。 土 υ.15公克 LRMS:m/z386 (M+l)+ 滯留時間：3.83分鐘（方法 製備28 基} 4_{5_[丁基(2,6-二氣苯甲基)胺基Η，3,4嘆二唾^
S 59 201120019 苯甲醛
按照製備27中所述之程序（用己烷處理自濃縮有機 相獲得之固體以替代逆相純化），由2-(溴甲基)-1,3-二氯苯 以及製備26之標題化合物獲得（72%產率）。 LRMS: m/z 420 (M+l)+ 滯留時間：7.55分鐘（方法B) 4 NMR (200 MHz,氯仿-d) δ ppm 0.66 - 1.02 (m, 3 Η) 1.11 - 1.33 (m, 2 H) 1.44 - 1.77 (m, 2 H) 3.08 - 3.32 (m, 2 H) 5.05 (s, 2 H) 6.93 - 7.48 (m, 3 H) 7.73 - 8.14 (m, 4 H) 9.79 -10.09 (m，1 H) 製備29 AL丁基_Ν_(2·氣苯甲基)-5-(4-{[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二 氧戊環-4-基】甲氧基}-3,5-二甲基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-胺
向經攪拌之4-(5-(丁基(2-氯苯甲基)胺基)-1，3,4-噻二 201120019 唾-2-基)-2,6-二甲基苯紛（實例27之標題化合 公克，0.55毫莫耳）的DMF (15毫升）溶液;（0.22 ㈤⑽6公克，L50毫莫耳)。在12 :加= 鐘。添加叫4-(氣甲基>2,2.二甲基]，3_二氧戊環 克，1.10毫莫耳）以及峨化鈉（017公克，【3 之DMF (5 4升）溶液且在12(rc下擾摔48小時。將其傾 倒於水/冰上且用乙酸乙酯萃取。用水以及鹽水洗滌有機 相，乾燥且在真空巾濃縮。藉由騎（Si(>2，己烧/乙酸乙 酯）來純化，產生0.28公克（45%)標題化合物。 LRMS: m/z 516 (M+l)+ 滯留時間：7.86分鐘（方法b ) 製備30 iV-丁基-N-(2-氯苯甲基)-5-(4-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二 氧戊環-4-基]甲氧基}-3,5-二甲基笨基)_i,3,4_嘆二嗤_2-胺
按照製備29中所述之程序，由(S)-4-(氣甲基)-2,2-二 甲基-1,3-二氧戊環以及4-(5-( 丁基（2_氣笨甲基）胺 基)-1，3,4-噻二唑-2-基)_2,6-二甲基苯酚（實例27之標題化 合物）獲得（21%產率）° LRMS:m/z5l6(M+l)+ 201120019 滯留時間：7.96分鐘（方法B) 製備31 7V-丁基-N-(2-氯苯甲基)-5-[3,5-二甲基-4-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基】-1，3,4-噻二唑-2-胺
向4-(5-( 丁基（2-氯苯甲基）胺基）-1，3,4-噻二唑-2-基)-2,6-二曱基苯酚（實例27之標題化合物）（0.11公克， 0.28毫莫耳）以及環氧乙烷-2-基甲醇（0.025毫升，0.38 毫莫耳）之THF (0.34毫升）溶液中添加三苯基膦（0.097 公克，0.37毫莫耳）。建立惰性氛圍且缓慢添加偶氮二甲 酸二異丙酯（0.073毫升，0.37毫莫耳）。在80°C下以微波 攪拌3小時。在真空中濃縮且將殘餘物溶解於二氯甲烷 中。用水洗條，乾燥且在真空中濃縮。藉由層析（Si〇2， 己烷/乙酸乙酯）來純化，產生0.064公克（50%)標題化 合物。 LRMS: m/z 458 (M+l)+ 滯留時間：7.91分鐘（方法B) 製備32 尽乙基-5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-胺 62 201120019
向4-乙婦基笨曱酸（ 二噁烷（】00毫升）、、办 ·公克’〗25.64亳莫耳）之 小時。使其冷卻至室且在啊下加熱] 胺（⑽公克，114^ 中加入N-乙基肼硫代破醯 其冷卻至室溫’添加水且 1莫真耳空)中。使 加水以職化鈉以達到ρΗ7·δ。向所得縣浮：:體中添 ^。向=得溶液中添加乙驗。過_“ =如異 生5.30公克（2〇%)標題化合物。 乾刼，產 LRMS: m/z 232 (M+l)+ 滯留時間：5.97分鐘（方法B) 製備31 乙基-Ν_[5-(4·乙烯基苯基H，3,4_嗟二 -2-胺 一 A基]吡啶
於惰性氛圍下向N-乙基-5-(4-乙烯基苯美 唑丨胺（製備32) ( 1.00公克，4.32毫莫耳，3,4嚅二 毫升）溶液中添加2-氯吡啶（0.37毫升，_°MF (1〇 鼋莫耳）、
S 63 201120019 BINAP (0.74 公克，1.18 毫莫耳）、Pd(Ac〇)2(0.19 公克， 0.86毫莫耳）以及Cs2C〇3 (1.92公克，5.90毫莫耳）。在 120°C下以微波攪拌3小時。 使其冷卻至室溫。經由矽藻土過濾所得懸浮液且用乙 酸乙酯洗滌。藉由逆相層析來純化，產生〇 54公克標題化 合物（40%)。 ^ LRMS: m/z 309 (M+l)+ 滯留時間：7·45分鐘（方法B) 製備34 M5·[乙基(°比咬-2_基)胺基]H4-嗟二嗤·2基}苯甲
向Ν-乙基-Ν-[5-(4-乙烯基笨基Η 啶-2·胺（製備33 ，， 毫升/1毫升）中 -噻二唑-2-基]吡
乾燥有機相，過濾且在真 步純化產生0.37 (76%純度）公克標 毫莫耳）以及過 ，5 22 溫下授拌隔夜。經由石夕萍 /凓土過4所得懸浮乙酸乙S旨且用水絲。乾 縮。添加乙酸乙酯且用水洗滌 工中/辰縮，不經進一步純化產 題化合物（52%)。 浮液且在真空中濃 機相，過濾且在真 64 201120019 LRMS: m/z311 (M+l)+ 滯留時間：6.50分鐘（方法B) 製備35 TV-丁基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基]吼啶 2_胺
按照製備33中所述之程序，由N-丁基-5-(4-乙烯基苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（製備7 )以及2-氯吡啶獲得（22%)。 LRMS:m/z 337 (M+l)+ 滯留時間：7·70分鐘（方法B) 製備36 4-{5-[丁基（《比啶-2-基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯甲
按照製備34中所述之程序，由Ν-丁基-Ν-[5-(4-乙烯 基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-胺（製備35)獲得
S 65 201120019 (82% ) ° LRMS: m/z 339 (M+l)+ 滯留時間：7.15分鐘（方法B) 製備37 尽丁基-N-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-1-苯 基甲烷磺醯胺
向4-[5-(丁胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醛（製備26) (0.30公克，1.15毫莫耳）之DMF (10毫升）溶液中添加 氳化鈉。在室溫下攪拌30分鐘。於惰性氛圍下，添加苯甲 基磺醯氣（0.262公克，1.38毫莫耳）且在室溫下攪拌4 小時。再添加苯甲基磺醯氯（0.200公克）且在先前條件 下攪拌隔夜。添加2 NHC1水溶液以及水且用乙酸乙酯萃 取。乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相層析來 純化，產生0.28公克（59%產率）標題化合物。 LRMS: m/z414 (M-l)+ 滯留時間：6.95分鐘（方法B) 製備38 7V-丁基_Ν·[5_(4-甲醯基苯基)_1，3,4_噻二唑-2-基】苯磺 66 201120019 醯胺
按照製備37中所述之程序，由4-[5-(丁胺基)-l,3,4-噻二唑-2-基]苯曱醛（製備26)以及苯基磺醯氯獲得 (41%) 〇 LRMS: m/z 402 (M+l)+ 滯留時間：7.10分鐘（方法B) 製備39 4-[5-(乙胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醛
按照製備34中所述之程序，由N-乙基-5-(4-乙烯基苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（製備32)獲得（22%)。 LRMS:m/z 234 (M+1)+ 滯留時間：5.00分鐘（方法B) 製備40 7V-乙基-N-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-1-苯 S. 67 201120019 基甲烷磺醢胺
o=s=o
按照製備37中所述之程序，但使用THF替代DMF 作為溶劑，由4-[5-(乙胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醛（製 備39)獲得（27%)。 LRMS: m/z 388 (M+l)+ 滯留時間：6.40分鐘（方法B) 實例 實例1 7V- 丁基_N_(2-氣苯甲基)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺
向經攪拌之製備2之標題化合物（0.10公克，0.34毫 莫耳）的DMF(1毫升）溶液中添加氫化鈉（60%) (0.016 公克，0.67毫莫耳）。在室溫下攪拌30分鐘。逐滴添加1-(溴 68 201120019 甲基)-2-氯苯（0.078公克，0.38毫莫耳）之DMF(1毫升） 溶液。在室溫下攪拌5天。將數滴水添加至混合物中且直 接藉由逆相層析來純化。獲得0.016公克（11%產率）標 題化合物。 LRMS: m/z 416 (M+l)+ 滯留時間：21.1分鐘（方法C) lU NMR (200 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.89 (t, /=7.22 Hz, 3 H) 1.14 - 1.42 (m, 2 H) 1.54-1.70 (m, 2H) 2.26 (s, 6 H) 3.42 - 3.60 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.81 (s, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 3 H) 7.44 (s, 2 H) 7.48 - 7.61 (m, 1 H) 實例2 苯甲基-N-丁基-5-(4_甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
按照實例1中所述之程序，由（溴甲基)苯以及製備2 之標題化合物獲得（51%產率）。將所得反應混合物傾倒於 水上且用二氣甲烷萃取。乾燥有機相且在真空中濃縮。藉 由逆相層析來純化殘餘物。 LRMS: m/z 382 (M+l)+ 滯留時間：20.4分鐘（方法c) * 69 201120019 !H NMR (200 MHz, DMSO-4) δ ppm 0.87 (t, 3 H) 1.16 - 1.42 (m, 2 H) 1.50 - 1.74 (m, 2 H) 2.18 - 2.31 (s, 6 H) 3.40 - 3.57 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 7.22 - 7.40 (m, 5 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 實例3 ΛΓ- 丁基-N-(2-氟苯甲基)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺
按照實例2中所述之程序，但使用乙酸乙酯作為萃取 溶劑，由1-(溴甲基)-2-氟苯以及製備2之標題化合物獲得 (58%產率）。 LRMS: m/z 400 (M+l)+ 滯留時間：20.5分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, OMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J=722 Hz, 3 H) 1.14 - 1.42 (m, 2H) 1.49 - 1.77 (m, 2 H) 2.26 (s, 6 H) 3.42 - 3.56 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.79 (s, 2 H) 7.08 - 7.27 (m, 2 H) 7.27 - 7.49 (m, 4 H) 實例4 M 丁基-N_(2,6-二氟苯甲基)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基 苯基)-l，3,4-雀二吐-2-胺 201120019
按照實例3中所述之程序，由2-(漠甲基)-l，3-二氟苯 以及製備2之標題化合物獲得（47%產率）。 LRMS: m/z418 (M+l)+ 滯留時間：20.4分鐘（方法C) NMR (200 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.86 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.11 - 1.39 (m, 2 H) 1.44 - 1.69 (m, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 3.40 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 7.03 -7.24 (m, 2 H) 7.31 - 7.58 (m, 3 H) TV- 丁基-N-(2,4-二氟苯甲基)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基 苯基)-l，3,4-噻二唑-2-胺
按照實例3中所述之程序，由1-(溴甲基)-2,4-二氟苯 «3^ 71 201120019 以及製備2之標題化合物獲得（34%產率）。 LRMS: m/z418 (M+l)+ 滯留時間：20·5分鐘（方法C) NMR (200 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.89 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.12 - 1.41 (m, 2H) 1.46 - 1.80 (m, 2 H) 2.26 (s, 6 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 6.95 - 7.23 (m, J=1.56 Hz, 1 H) 7.20 - 7.62 (m, 4 H) 實例6 7V_ 丁基-N_(2,6-二氣苯甲基)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基 苯基)_1，3,4_噻二唑-2_胺
按照實例3中所述之程序，由2-(溴甲基)-l，3-二氯苯 以及製備2之標題化合物獲得（44%產率）。 LRMS:m/z 450 (M+l)+ 滯留時間：21.4分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.79 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.01 - 1.29 (m, 2 H) 1.34 - 1.59 (m, J=7.03 Hz, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 3.21 (t, /=14.45 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.97 (s, 2 H) 7.38 - 7.52 (m, 3 H) 7.47 - 7.64 (m, 2 H) 72 201120019 實例7 2·({丁基[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-l，3,4-噻二唑 -2-基】胺基}甲基)-苯甲腈
按照實例3中所述之程序，但使用THF作為反應溶 劑，由2-(溴甲基）苯甲腈以及製備2之標題化合物獲得 (49%產率）。使用正相層析純化最終產物。 LRMS: m/z 407 (M+l)+ 滯留時間：19.4分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz,氯仿-J) δ ppm 0.95 (t，J=7.22 Hz, 3 H) 1.20 - 1.52 (m, J=14.84, 7.42 Hz, 2 H) 1.55 - 1.89 (m, 2 H) 2.31 (s, 6 H) 3.51 (t, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 7.34 -7.53 (m, 3 H) 7.53 - 7.79 (m, 3 H) 實例8 7V_丁基_N_(3-甲氧基苯甲基)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基 苯基)-l，3,4-噻二唑-2-胺 3 73 201120019
按照實例7中所述之程序（反應溫度：60°C)，由1-(氯 甲基)-3-甲氧基苯以及製備2之標題化合物獲得（57%產 率）。 LRMS: m/z412 (M+l)+ 滯留時間：20.3分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz，氯仿-ί/) δ ppm 0.94 (t，J=7.22 Hz， 3 H) 1.14 - 1.53 (m, 2 H) 1.52 - 1.84 (m, 2 H) 2.31 (s, 6 H) 3.48 (t, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.72 (s, 2 H) 6.67 -7.02 (m, 4 H) 7.45 (s, 2 H) 實例9 N-(2-氣苯甲基)-N-(環丙基甲基)-5-(4-甲氧基-3,5-二 甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
向經攪拌之製備4之標題化合物（0.20公克，0.56毫 莫耳）的DMF( 4毫升）溶液中添加氫化鈉（60%) (0.045 74 201120019 ^产丙)。在室溫下搜掉30分鐘。逐滴添加(溴 甲基)1_ (0·15公克’ L11毫莫 夜。將混合物傾倒於水上且用,似a下搜择& 枣上且用乙酸乙酯萃取。洗滌有機相 並乾燥。進行層析純化（Si〇2，己 有機相 Λ x , . 2 乙酸乙酯8:2)，得到 0.11公克（46%)標題化合物。 LRMS: m/z 414 (M+l)+ 滯留時間：20,6分鐘（方法c) 1H NMR (2GG MHz，氯仿♦ ppm 〇 〇9 · 0.38 (m，2 Η) ’ 2H)H’ 3 Η) 4’93 (S’ 2 Η) 7·29 _ 7·55 加，6 Η) 晷(2-氣苯甲基)-5-(4-甲氧基_3,5_二甲基苯基)养(2甲 氧基乙基)-1，3,4·,二吐-2-胺
按照實例9中所述之程序，由卜糾甲氧基乙烧以及 製備4之標題化合物獲得（17%產率）。 LRMS: m/z 418 (M+l)+ 滯留時間：19.4分鐘（方法c) 屮 NMR (200 MHz，氣仿⑷ δ ppm 2.30 (s，6 Η) 3.34 (s，3 Η) 3.56 - 3.75 (m，5 H) 3.7G · 3·89 (m，2 Η) 4.88 (s, 2 Η) 7.00 - 7.37 (m, 4 Η) 7.32 - 7.53 (m, 2 Η) 75 201120019 實例11 #-(2_氯苯甲基)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)_N_丙基 -1,3,4-嘆二唾-2-胺
按照實例10中所述之程序（在此情況下使用2當量 NaH (60%)且反應溫度為60。〇由丨_溴丙烷以及製備4 之標題化合物獲得（70%產率）。 LRMS: m/z 402 (M+l)+ 滞留時間：20.5分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz，氣仿δ ppm 0.96 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.65 - 1.90 (m, /=7.81 Hz, 2 H) 2.30 (s, 6 H) 3.49 (t, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.85 (s, 2 H) 6.96 - 7.36 (m, 3 H) 7.32 - 7.55 (m, 3 H) 實例12 Λ42-氣苯甲基）-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯 基)-N-(4,4,4-三氟丁基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
76 201120019 按照實例11中所述之程序，由4-溴-1，1,1-三氟丁烷以 及製備4之標題化合物獲得（28%產率）。 LRMS: m/z 470 (M+l)+ 滯留時間：20.45分鐘（方法C) lHNMR(200MHz，氯仿-ί〇δρριη 1.83 -2.10(m, 2H) 2.09 - 2.23 (m, 2 Η) 2.18 - 2.40 (s, 6 Η) 3.46 - 3.71 (m, 2 Η) 3.68 - 3.79 (s, 3 Η) 4.79 (s, 2H) 7.11 - 7.39 (m, 3 H) 7.39 - 7.58 (m, 3 H) 實例13 7V-(2-氣苯甲基)-N-環戊基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
按照實例11中所述之程序，由1-(溴曱基)-2-氯苯以 及製備22之標題化合物獲得（25%產率）。 LRMS: m/z 428 (M+l)+ 滯留時間：22.0分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz，氯仿δ ppm 0.62 - 0.98 (m, 2 Η) 1.14 - 1.36 (m, 2 H) 1.58 (s, 4 H) 2.17 - 2.42 (s, 6 H) 3.30 (m, 1H) 3.73 (s, 3 H) 4.66 (d, 7=23.43 Hz, 2 H) 6.99 - 7.30 (m, 3 s 77 201120019 Η) 7.34 - 7.59 (m, 3 Η) 實例14 TV-(2-氣苯甲基)-Ν-異丙基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
按照實例11中所述之程序，由1-(溴甲基)-2-氯苯以 及製備24之標題化合物獲得（18%產率）。 LRMS: m/z 402 (M+l)+ 滯留時間：21.1分鐘（方法C) 實例15 7V-丁基-N-(2-氟苯甲基)-5-(2-甲基"比啶-4-基)-1，3,4-噻 二唑-2-胺
按照實例3中所述之程序（在此情況下使用1當量 NaH (60%))，由1-(溴甲基)-2-氟苯以及製備5之標題化 合物獲得（43%產率）。 78 201120019 LRMS:m/z 357 (M+l)+ 滯留時間：15.9分鐘（方法C) 土 NMR (200 MHz，氣仿-¢/) δ ppm 0.95 (t，《7=7.22 Hz， 3 Η) 1.11 - 1.50 (m, 2 Η) 1.48 - 1.83 (m, 2 Η) 2.60 (s, 3 Η) 3.16 - 3.60 (m, 2 Η) 4.84 (s, 2 Η) 6.85 - 7.19 (m, 3 Η) 7.33 -7.62 (m, 3 Η) 8.53 (d, J=5A1 Hz, 1 H) 實例16 丁基-N-(2,6- —氣苯甲基）-5-(2-甲基0比咬-4_ 基)-1,3,4-雀二唑-2-胺
按照實例15中所述之程序，由2-(溴甲基)-1,3-二氯苯 以及製備5之標題化合物獲得（45°/〇產率）。 LRMS:m/z 407 (M+l)+ 滯留時間：18.2分鐘（方法C) NMR (200 MHz，氣仿-ί/) δ ppm 0.86 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.07 - 1.42 (m, 2 H) 1.39 - 1.75 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H) 3.00 - 3.49 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 7.11 - 7.40 (m, 3 H) 7.44 -7.68 (m，2 H) 8.55 (d，《7=5.08 Hz，1 H) 實例17 79 201120019 TV-丁基-N-(環丁基甲基)-5-(2-甲基"比啶-4-基)-1,3,4-噻 二唑-2-胺
按照實例15中所述之程序，由（溴甲基)環丁烷以及製 備5之標題化合物獲得（40%產率）。 LRMS:m/z317(M+l)+ 滯留時間：15.5分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz，氯仿-ί/) δ ppm 0.97 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.15 - 1.50 (m, 2 H) 1.52 - 1.75 (m, 2 H) 1.72 - 1.91 (m, 4H) 1.74 - 1.90 (m, 2H) 2.46 - 2.67 (s, 3 H) 2.71 - 2.94 (m, 1 H) 3.33 - 3.81 (m, 4 H) 7.36 - 7.64 (m, 2 H) 8.53 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 實例18 7V_丁基_5_(2-甲基吡啶-4-基)-Ν-(2·苯基乙基)-1,3,4-噻 二唑-2-胺
80 201120019 按照實例15中所述之程序，由(2-溴乙基)苯以及製備 5之標題化合物獲得（10%產專）。 LRMS: m/z 353 (M+l)+ 滯留時間：16.0分鐘（方法C) 屯 NMR (200 MHz，氯仿-(1)5卩卩111〇.83(^，3 11)1.07-1.43 (m, 2 Η) 1.45 - 1.76 (m, 2 Η) 2.55 (s, 3 Η) 2.78 - 3.06 (m, 2 Η) 3.19 - 3.38 (m, 2 Η) 3.49 - 3.76 (m, 2 Η) 6.96 - 7.35 (m, 5 Η) 7.33 - 7.61 (m, 2 Η) 8.47 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 實例19 5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-N-丙基-N-(吡啶-4-基甲 基)-l，3,4-噻二唑-2-胺
按照實例1中所述之程序（在此情況下反應溫度為 50°C且使用正相層析），由1-溴丙烷以及製備25之標題化 合物獲得（29%產率）。 LRMS: m/z 369 (M+l)+ 滯留時間：14.2分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz，氣仿-d) δ ppm 0·96 (t，J=7.42 Hz， 3 H) 1.05 - 1.35 (m, 2 H) 2.31 (s, 6 H) 3.26 - 3.56 (m, 2 H) 81 201120019 3.74 (s, 3 Η) 4.79 (s, 2 Η) 6.92 - 7.25 (m, 3 Η) 7.39 - 7.55 (m, 1 Η) 8.57 (d, J=6.25 Hz, 2 H) 實例20 廖丁基-N_(2,6-二氣苯甲基)-5·咪唑並[1，2-a]咐*啶-6-基-1，3,4-噻二唑-2-胺
按照實例15中所述之程序，由2-(溴甲基)-1,3-二氯苯 以及製備6之標題化合物獲得（31%產率）。 LRMS: m/z 432 (M+l)+ 滯留時間：13.7分鐘（方法C) H NMR (200 MHz, DMSOO δ ppm 0.80 (t，J=7.22 Hz, 3 H) 0.97 - 1.31 (m, 2H) 1.35 - 1.67 (m, 2 H) 3.01 - 3.29 (m, 2 H) 5.00 (s, 2 H) 7.17 - 7.78 (m, 6 H) 8.02 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 實例21 丁基-N-(2-氣苯甲基)-5_咪唑並[i，2_a】e比啶_6-基 -1，3,4-噻二唑-2-胺
82 201120019 按照實例15中所述之程序，由1-(溴曱基)-2·氣苯以 及製備6之標題化合物獲得（31%產率）。 LRMS: 398 m/z (M+l)+ 滯留時間：13·2分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz,氯仿-d) δ ppm 0.46 - 1.05 (m，3 Η) 1.16 - 1.51 (m, 2 Η) 1.58 - 1.86 (m, J=7.03 Hz, 2 H) 3.38 -3.92 (m, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 7.11 - 7.50 (m, 4 H) 7.48 - 7.84 (m，4H)8.61 (s，1 H) 實例22 l-(4-{5-[丁基(2-氣苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯 甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
向經攪拌之4-(5-(丁基(2-氯苯甲基)胺基)-1，3,4-噻二 唑-2-基)苯曱醛（製備27) (0.15公克，0.39毫莫耳）的曱 醇（2毫升）懸浮液中添加氮雜環丁烷-3-甲酸（0.043公克， 0.43毫莫耳）以及乙酸（0.2毫升，3.50毫莫耳）。在室溫 下攪拌隔夜。添加氰基硼氫化鈉（0.015公克，0.24毫莫 耳）且在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物。添加 乙酸乙酯。用水洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由 201120019 逆相層析來純化，得到0.025公克（22%)標題化合物。 LRMS: m/z 471 (M+l)+ 滯留時間：14.8分鐘（方法C) ]H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.16 - 1.45 (m, 2H) 1.43 - 1.80 (m, 2 H) 2.98 - 3.29 (m, 4 H) 3.00 - 3.29 (m, 2 H) 3.29 - 3.63 (m, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 7.15 - 7.42 (m, 5 H) 7.44 - 7.59 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.20 Hz，2H) 實例23 1·(4-{5·[丁基(2,6-二氣苯甲基)胺基卜i，3,‘嗔二唾_2_ 基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例22中所述之私序’由氮雜環丁烧甲酸以 及製備28之標題化合物獲得（9%產率）。 LRMS:m/z 505 (M+l)+ 滯留時間：15.1分鐘（方法C) 1H NMR (200 MHz，DMSO-d6) δ ppm 〇 79 (t，J=7 22
Hz，3 Η) 1.04 - 1.31 (in’ 2H) 1.32 - 1.65 (姐，2 η) 2 98 - 3 30 (m，6 Η) 3.31 - 3.50 (m, 3 Η) 4.98 (s，2 Η) 7.26 _ 7.49 (m，3 84 201120019 Η) 7.52 - 7.62 (m, 2 Η) 7.72 (d5 J=8.20 Hz, 2 H) 實例24 丁基·5_(2_氯-6-甲氧基》比啶-4-基)·Ν·(2·氟苯甲 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺
按照實例3中所述之程序（在此情況下使用2當量 alquilation試劑），由1-(溴甲基)-2-氟苯以及製備8之標題 化合物獲得（64%產率）。 LRMS: m/z 407 (M+l)+ 滞留時間：20.8分鐘（方法C ) . JH NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.09 - 1.38 (m, 2H) 1.46 - 1.73 (m, 2 H) 3.40 - 3.65 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 6.93 - 7.26 (m, 3 H) 7.24 -7.57 (m, 3 H) 實例25 尽丁基_Ν·(2-氟苯甲基)-5-(2-甲氧基nb咬-4-基)-l，3,4-噻二唑-2-胺 85 201120019
毫之實例24之標題化合物⑽公克，Μ! 公克，0 11毫莫Z㈣）溶液中添加pd/c( 1G%) (0.12 夜。添加4 M HCl之在二3下且在室溫下授拌隔
二乳下並在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加 P 烧溶液⑽毫升）且在40psi氫氣下在室溫下授择惡 1加三乙胺（0.5毫升）且在氫化器中在先前條件下 4小時。過滤催化劑且在真空中濃縮濾液。藉由層】 (Si〇2 ’己烧/乙酸乙酯）來純化，產生o.q公克（η 標題化合物。 LRMS: m/z 373 (M+l)+ 滯留時間：19.3分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz,氯仿-d) δ ppm 0.95 (t，j=7 22 Η 3 H) 1.21 - 1.45 (m，2 H) 1.60 - 1.86 (m，2 H) 3.26 - 3 62 (m 2 H) 3.97 (s，3 H) 4.84 (s，2 H) 6.73 7.21 (m，3 H) 7 ^ 7.60 (m, 3 H) 8.19 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 實例26 尽丁基-N-(2,6-二氣苯甲基）-5-(6-甲氧基处咬j 基)-l，3,4-噻二唑-2-胺 86 201120019
按照實例15中所述之程序，由2-(溴曱基)-l，3-二氯苯 以及製備10之標題化合物獲得（37%產率）。 LRMS: m/z 423 (M+l)+ 滯留時間：20.4分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.85 (t，J=7.22 Hz, 3 H) 1.14 - 1.42 (m, 2 H) 1.42 - 1.83 (m, 2 H) 2.98 - 3.34 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 4.76 - 5.23 (m, 2 H) 6.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.08 - 7.51 (m, 3 H) 8.12 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.56Hz, 1 H) 實例27 4-{5-[丁基(2-氣苯甲基)胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯酚
按照製備9中所述之程序，由實例1之標題化合物獲 得（79%產率）。 87 201120019 LRMS: m/z 402 (M+l)+ 滯留時間：19.8分鐘（方法C) NMR (200 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.94 (t，J=7.22 Hz, 3 H) 1.18 - 1.50 (m, J=15.03, 7.22 Hz, 2 H) 1.58 - 1.82 (m, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 3.16 - 3.70 (m, 2 H) 4.73 - 4.93 (m, 2 H) 4.93 (s, 1 H) 7.13 - 7.31 (m, 3 H) 7.31 - 7.48 (m, 3H) 實例28 TV· 丁基-N-(2,6_二氣苯甲基)-5-咪唑並[1，2-a]吼啶-7-基-1,3,4-噻二唑-2-胺
按照實例15中所述之程序，由2-(溴甲基)-1，3-二氣苯 以及製備12之標題化合物獲得（63%產率）。 LRMS: m/z 432 (M+l)+ 滯留時間：13.3分鐘（方法C) ]H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.05 - 1.35 (m, J=7.42 Hz, 2 H) 1.38 - 1.66 (m, 2 H) 3.06 - 3.41 (m, 2 H) 5.01 (s, 2 H) 7.32 - 7.74 (m, 5 H) 7.80 -7.89 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.62 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 實例29 (2R)-3-(4_{5-[丁基(2_氣苯甲基)胺基】-l，3,4-噻二唑-2- 88 201120019 基}-2,6-二甲基-苯氧基)丙-1，2-二醇
向經攪拌之製備29之標題化合物（0.15公克，0.29 毫莫耳）的乙腈（5毫升）溶液中添加2 NHC1水溶液（1.3 毫升）。在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮且將殘餘物溶 解於水中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液以達到pH 8-9。用乙 酸乙酯萃取，用鹽水洗滌乾燥且在真空中濃縮，產生0.042 公克（30%)標題化合物。 LRMS: m/z 476 (M+l)+ 滯留時間：18.6分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, 3 H) 1.12 - 1.44 (m, J=14.84, 7.03 Hz, 2 H) 1.48 - 1.63 (m, 2 H) 2.27 (s, 6H) 3.19 - 3.39 (m, 4 H) 3.41 - 3.54 (m, J=5.66, 5.66 Hz, 3 H) 3.61 - 3.74 (m, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 1 H) 4.81 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 3 H) 7.43 (s, 2 H) 7.44 - 7.57 (m, 1 H) 實例30 (4-{5-[丁基(2,6-二氣苯甲基)胺基】·1，3,4-噻二唑-2-基} 苯基）乙腈 89 201120019
按照實例15中所述之程序，由2-(溴甲基)-l，3-二氯苯 以及製備14之標題化合物獲得（9%產率）。 LRMS: m/z 431 (M+l)+ 滯留時間：16.1分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz，氯仿-d) δ ppm 0·96 (t，J=7.22 Hz, 3 H) 1.31 - 1.49 (m, 2 H) 1.57 - 1.89 (m, 2 H) 2.97 - 3.41 (m, J=6.83, 6.83 Hz, 2 H) 3.74 (s，2 H) 5.39 (s, 2 H) 6.94 - 7.36 (m, 5 H) 7.43 - 7.61 (m, 2 H) 實例31 (2S)-3-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基-苯氧基)丙-1，2-二醇
按照實例29中所述之程序，由製備30之標題化合物 獲得（74%產率）。在此情況下需要進行逆相層析來純化。 LRMS: m/z 476 (M+l)+ 滯留時間：18.6分鐘（方法C) 201120019 !H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J-7.42 Hz, 3 H) 1.14 - 1.43 (m, 2H) 1.50 - 1.80 (m, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 3.38 - 3.51 (m, 4 H) 3.62 - 3.93 (m, 3 H) 4.62 (t, J=5.47 Hz, 1 H) 4.81 (s, 2 H) 4.94 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 7.23 - 7.40 (m, 3H) 7.43 (s, 2 H) 7.46 - 7.57 (m, 1 H) 實例32 4-{5-[丁基(2-氟苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}吼啶 -2-醇
按照製備9中所述之程序，由實例25之標題化合物 獲得（12%產率）。在此情況下需要進行逆相層析來純化。 LRMS: m/z 359 (M+l)+ 滯留時間：15.4分鐘（方法C) 4 NMR (200 MHz，氯仿_d) δ ppm 0.95 (t，J=7.22 Hz, 3 H) 1.10 - 1.43 (m, J=28.89 Hz, 2 H) 1.60 - 1.82 (m, 2 H) 3.24 - 3.74 (m, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 6.55 - 6.80 (m, 1 H) 6.91 -7.20 (m, 3 H) 7.29 - 7.51 (m, 3 H) 實例33 /V-苯甲基-N-丁基-5-(3-氣-4-甲氧基苯基)_1，3,4-嗟二 唑-2-胺 91 201120019
按照實例3中所述之程序，由（溴甲基)苯以及製備15 之標題化合物獲得（31%產率）。 LRMS:m/z 388 (M+l)+ 滯留時間：20.0分鐘（方法C) ^NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.11 - 1.40 (m, 2H) 1.50 - 1.79 (m, 2 H) 3.47 - 3.53 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.72 (s, 2 H) 6.93 - 7.43 (m, 6 H) 7.65 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H) 7.73 - 7.88 (m, 1 H) 實例34 1-胺基-3-(4-{5-[丁基(2-氣苯甲基)胺基】-1，3,4-噻二唑 -2-基}-2,6-二甲基-苯氧基)丙-2-醇
向製備31之標題化合物（0.19公克，0.42毫莫耳） 的甲醇（0.8毫升）溶液中添加2 Μ氨之甲醇溶液（0.5毫 92 201120019 升，1毫莫耳）。在密封管中在60°c下攪拌36小時。在真 空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且添加2 NHC1水 溶液。在真空中濃縮水相且最後凍乾，產生0.038公克 (19%)標題化合物。 LRMS: m/z 475 (M+l)+ 滯留時間：14·2分鐘（方法C) 實例35 1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基-苯氧基)乙基]氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例22中所述之程序，由氮雜環丁烷-3-甲酸以 及製備20之標題化合物獲得（39%產率）。 LRMS:m/z513(M+l)+ 滯留時間：15.0分鐘（方法C) NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.08 - 1.43 (m, 2H) 1.46 - 1.78 (m, 2 H) 2.25 (s, 6 H) 2.60 - 2.85 (m, J=5.27, 5.27 Hz, 2 H) 2.97 - 3.33 (m, 3 H) 3.35 - 3.56 (m, J=5.86 Hz, 4 H) 3.53 - 3.81 (m, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 6.98 - 7.28 (m, 2 H) 7.24 - 7.53 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 H) 實例36 93 201120019
触㈣22切述之轉，由3_麟丙酸以及製備 20曲之標題化合物獲得（45%產率）。在此情況下在真空 中/辰縮反應混合物後，直接藉由逆相層析來純化所得殘餘 物。 LRMS: m/z 501 (M+l)+ 滯留時間：14.6分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85-0.92 (t, 3 H) 1.16 - 1.41 (m，2 H) 1.46 - 1.76 (m，2 H) 2.15 - 2.31 (m，6 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 2.74 - 2.93 (m, 2H) 2.93 - 3.12 (m, 2 H) 3.34 - 3.63 (m, 2 H) 3.74 - 4.00 (m, 2 H) 4.54 - 4.96 (m, 2H) 6.98 - 7.32 (m, 4 H) 7.27 - 7.54 (m, 2 H) 實例37 7V-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基]-1，3,4-噻二唑·2_ 基}-2,6-二甲基苯氧基)乙基】-Ν-甲基甘胺酸 94 201120019
F
按照實例36中所述之程序，由2<甲胺基）乙酸以及製 備20之標題化合物獲得（73%產率）。 LRMS: m/z 501 (M+l)+ 滯留時間：16.4分鐘（方法C) lU NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.17 - 1.41 (m, J=7.42 Hz, 2 H) 1.46 - 1.75 (m, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 2.47 (s, 3 H) 3.00 (t, 2 H) 3.40 - 3.64 (m, 4 H) 3.74 - 4.00 (m, J=5.47 Hz, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 6.88 - 7.57 (m, 6 H) 8.29 (s, 1 H) 實例38 l-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基卜1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基-苯氧基)-1-氰基乙基】氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例22中所述之程序，由氮雜環丁烷-3-甲酸以 及製備20之標題化合物以副產物形式獲得（22%產率）。 LRMS: m/z 538 (M+l)+ λ 95 201120019 滯留時間：19.1分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J=6.83 Hz, 3 H) 1.11 - 1.35 (m, 2H) 1.42 - 1.73 (m, 2 H) 2.14 (s, 6 H) 2.93 - 3.64 (m, 7 H) 3.69 - 3.91 (m, 2 H) 4.04 - 4.27 (m, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 6.66 - 7.50 (m, 6 H) 實例39 l-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基-苯氧基)乙基]哌啶-4-甲酸
F
按照實例22中所述之程序，由哌啶-4-曱酸以及製備 20之標題化合物獲得（30%產率）。在此情況下，在真空 中濃縮後，將殘餘物溶解於二噁烷中且經由矽藻土過濾所 得懸浮液。將4MHC1之二噁蜣溶液添加至濾液中。使所 得固體自乙醚再結晶。 LRMS: m/z 541 (M+l)+ 滯留時間：14.0分鐘（方法C) lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 2H) 1.42 - 1.67 (m, 4 H) 1.69 - 1.88 (m, J=12.90, 3.13 Hz, 2 H) 1.99 - 2.12 (m, 2H) 2.14 - 2.23 96 201120019 (m? 1 Η) 2.27 (s, 6 Η) 2.66 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, J=11.72 Hz, 2 H) 3.39 - 3.54 (m, 2 H) 3.86 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 7.11 - 7.30 (m, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.43 (s, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 實例40 l-(4-{5-[乙基(》比啶-2-基)胺基]·1，3,4-噻二唑-2-基}苯 甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例22中所述之程序，由氮雜環丁烷-3-甲酸以 及製備34之標題化合物獲得（17%產率）。在此情況下， 在真空中濃縮反應混合物後，直接藉由逆相層析來純化所 得殘餘物。 LRMS: m/z 396 (M+l)+ 滞留時間：ίο·4分鐘（方法c) b NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.43 (t, J=7.03 Hz， 3 H) 3.43 - 3.63 (m, 1 H) 4.11 - 4.33 (m, J=8.21 Hz, 3 H) 4.42 (s, 1 H) 4.46 - 4.62 (m, J=7.03, 7.03, 7.03 Hz, 2 H) 7.12 (dd, J=6.84, 5.28 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.82 - 7.94 (m, 1 H) 8.04 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.19 (d, 1 H) 8.46 (d, J=3.91 Hz, 1 H) s 97 201120019 實例41 l-(4-{5-[丁基（吨啶-2-基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯 甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例22中所述之程序，由氮雜環丁烷-3-曱酸以 及製備36之標題化合物獲得（24%產率）。在此情況下， 在真空中濃縮反應混合物後，直接藉由逆相層析來純化所 得殘餘物。 LRMS: m/z 424 (M+l)+ 滯留時間：12.5分鐘（方法C) NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 0.94 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.31 - 1.53 (m, 2 H) 1.66 - 1.85 (m, 2 H) 3.31 - 3.45 (m, 1 H) 4.11 (d, J=8.21 Hz, 3 H) 4.31 (s, 1 H) 4.34 - 4.41 (m, 2 H) 7.02 (dd, J=7.62, 5.28 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.70 - 7.82 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 實例42 N_ 丁基-N-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑 -2-基】苯磺醯胺 98 201120019
於惰性氛圍下向N- 丁基-Η4·甲氧基_3,5·二甲基笨 基)_1，3,4-«塞二唑-：2-胺（製備2)之σ比唆（1毫升）溶液中 添加4-二甲胺基吡啶（DMAP) (0.01公克’ 0.〇8毫莫耳） 以及笨磺醯氯。在ll〇°C下以微波攪拌所得懸浮液30分鐘 (Biotage Initiator®裝置以及高吸光度）。將其傾倒於水中且 過濾且在真 公克（5%) 用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，乾燥， 空中濃縮。藉由逆相層析來純化，得到Q Ql5 標題化合物。 LRMS: m/z 432 (M+l)+ 滯留時間：20.23分鐘（方法c) 1H NMR (200 MHz,氣仿_d) δ ^ 0 Ppm 0.93 (t, J=7 42 3 H) 1.28 - 1.46 (m, 2 H) 1.66 - 1.87 (m ； 3.76 (s，3 Η) 3·86 - 4.12 (m，2 H) 7 43 a (S, 6 H) 7.94 (m, 2 H) 實例43 7 . . 0 ^ 7·74 (m，5 H) 7.73 - 99 201120019
按照實例22中所述之程序，由氮雜環丁烧_3_甲酸以 及製備37之標題化合物獲得（4%產率 LRMS: m/z 501 (M+l)+ 滯留時間：13.0分鐘（方法C) 屯 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 〇 88 (t，J=7.42
Hz, 3 Η) 1.09 - 1.42 (m，2 Η) 1.46 - 1·82 (m，2 H) 3 〇5 _ 3 26 (m，5 H) 3.60 (s，2 H) 3/78 - 4.10 (m，2 HH % (s，2 H) 7 16 -7.52 (m, 7 H) 7.58 - 7.89 (m, 2 H) ’ 實例44 1·(4·{5·[丁基（苯基確酿基)胺基M，3,4噻二唑：基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例22中誠之程序，錢雜環代·3_甲酸以 及製備38之標題化合物獲得（45%產率）。 LRMS: m/z 487 (M+l)+ 100 201120019 滞留時間：13.4分鐘（方法C) 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.93 (t, J=7.42 Hz， 3 H) 1.21 - 1.46 (m, 2 H) 1.65 - 1.83 (m, 2 H) 3.23 - 3.41 (m, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 3.95 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 - 4.19 (m, 3 H) 7.20 - 7.34 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 3 H) 7.59 - 7.68 (m, J-7.42, 7.42 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=7.42 Hz, 2 H)7.93 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 實例45 l-(4-{5-[(苯甲基磺醯基)(乙基)胺基】-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例22中所述之程序，由氮雜環丁烷-3-甲酸以 及製備40之標題化合物獲得（8%產率）。 LRMS: m/z 473 (M+l)+ 滯留時間：10.8分鐘（方法C) lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.20 (s, 2 H) 3.59 (m, 1 H) 4.00 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 4.96 (s，2 H) 7.05 - 7.53 (m, 7 H) 7.73 (d, J二8.21 Hz, 2 H) 藥理學活性
S 101 201120019 35S-GTP-g結合姶宕： 使用35S-GTPyS結合檢定量測化合物之作用。簡言 之，將膜培育在含有20 mM HEPES (pH 7.4)、1〇〇 mM Naa、10mMMgCl2、10pMGDP、50 微克/毫升皂苷以及 多種濃度（0.1ηΜ-10μΜ)之0.2%無脂肪酸BSA以及0.1 nM35S-GTPyS之緩衝液中。使用lOpMSIP作為1〇〇〇/0最 大功效。於室溫下在平緩混合下將所述檢定培育9〇分鐘， 且藉由使用歧管過濾系統（Manifold Filtration System )經 由GF/C過濾板過濾反應混合物來終止。立即用磷酸納 7.4緩衝液洗滌過濾器。乾燥後，將過濾板閃爍體液體添 加至各孔中且在Trilux閃爍計數器上量測35S-GTPyS結 合。 結果展示於表1中。 表1 實例 EC50 ( nM ) T~~ 一 39 16 18 ~29 - 15 14 ~32 35 "33 36 1 ~43 --- 123 在治療已知易藉由用神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效 劑（S1P1)治療來改善之疾病時，亦可將本發明之2_胺基 嘆二唑衍生物與其他活性化合物組合。 102 201120019 本發明之組合可視情況包括一或多種已知適用於治 •療自體免疫疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反 .應、惡性贅生性疾病、血管生成相關病症、疼痛、神經疾 病、病毒性疾病以及傳染性疾病之其他活性物質，諸如 β干擾素’諸如倍泰龍（Betaseron)、阿福奈（Avonex)或 利比（Rebif) ;(b)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美 (glatiramer acetate) ; (c) DNA合成以及修復之抑制劑， 諸如米托蒽醌（Mitoxantrone) ; (d)抗α4整合素抗體，諸 如那他珠單抗（Natalizumab) (Tysabri) ; (e) α4整合素拮 抗劑’諸如 R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、 非拉司特（Firategrast)以及TMC-2003 ; (f)二氫葉酸還 原酶抑制劑，諸如甲胺嗓吟（Methotrexate)或CH-1504 ; (g )糖皮質激素（glucocorticoid )，諸如潑尼松（predniS0ne ) 或曱潑尼龍（methylprednisolone) ; (h) DHODH 抑制劑， 諸如特立氟胺（Teriflunomide) ; (i)反丁烯二酸酯，諸如 方’（j )免疫調郎劑’諸如拉喧莫德（Laquinimod) ; (k) 抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab)、奥克 珠單抗（Ocrelizumab )、奥伐木單抗（〇fatumumab )或 TRU-015，（ 1)抗 CD52 ’ 諸如阿來組單抗（aiemtuzumab ); (m)抗CD25’諸如達利珠單抗（daclizumabXn)抗CD88， 諸如艾庫珠單抗（eculizumab )或培克珠單抗 (pexilizumab )’（〇)約調神經磷酸酶（Calcineurin )抑制 劑’諸如環孢黴素A ( cyclosporine A )或他克莫司 (tacrolimus) ; (p) IMPDH抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯
103 S 201120019 (mycophenolate.mophetyl) ; (q)類大麻酚受體促效劑，諸 如沙替菲克（Sativex) ; (r)趨化因子CCR1拮抗劑，諸如 MLN-3897或PS-031291 ; (s)趨化因子CCR2拮抗劑，諸 如 INCB-8696 ;⑴干擾素 α，諸如 Sumiferon MP ; (u) NF-κΒ活化抑制劑’諸如FAE以及MLN-0415 ; (v) JAK 抑制劑，諸如 CP-690550 或 INCB018424 ; (w) Syk 抑制 劑，諸如 R-112;(x)PKC 抑制劑，諸如 NVP-AEB071 ;(y) 罐酸一醋酶IV抑制劑’諸如GRC-4039 ; ( z ) P38抑制劑， 諸如 ARRY-797;以及（aa )MEK 抑制劑，諸如 ARRY-142886 或 ARRY-438162。 本發明之組合可用於治療易由神經鞘胺醇磷酸酯 受體促效劑（S1P1)改善之病症。因此，本申請案涵蓋治 療此等病症之方法，以及本發明之組合用於製造供治療此 等病症之藥劑的用途。 所述病症之較佳實例為多發性硬化症、移植排斥反 應、全身性紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、 牛皮癬性關節炎以及克羅恩氏病，更佳為多發性硬化症、 移植排斥反應、哮喘以及類風濕性關節炎，且最佳為多發 性硬化症。 視待治療之病症性質而定，本發明之組合中的活性化 &物"Γ藉由任何合適之途徑來投與，例如經口（以糖漿、 錠劑、膠囊、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形 式）·，局部（以乳膏、軟膏、洗劑、鼻用喷霧或氣溶谬等形 式），藉由注射（皮下、皮内、肌肉内、靜脈内等）或藉由 104 201120019 吸入（^乾粉、溶液、分散液等形式）。 合物（亦即本判之神練胺醇小 曰促，）以及其他視情況存在之活性化合物可在同 樂組&物中剌投與或在欲驗藉由相_不同途徑 分開、同時、伴隨歧序投與之抑組合物中投與。 本發明之了個實施例由一種分裝部分之套組組成，其 匕括本發明之神轉，胺醇_1·磷酸s旨促效劑以及關於與另 -種適用於治療多發性硬化症、移植排斥反應、全身性紅 斑狼瘡、哮喘、牛皮癖、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節 炎以及克羅恩氏病之活性化合物同時、同步、分開或依序 組合使用之說明書。 本發明之另一個實施例由一種包裝組成，所述包裝包 括式（I)之神經鞘胺醇_丨_磷酸酯促效劑以及另一種適用 於治療多發性硬化症、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡、 哮喘、牛皮癖、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎以及克 羅恩氏病之活性化合物。 醫藥調配物宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟知 之任一方法製備。 適合於經口投與之本發明之調配物可呈如下形式：不 連續單位，諸如膠囊、扁囊劑（cachet)或錠劑，各含有 預定量之活性成分；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液 體中之>谷液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳 液。活性成分亦可呈大丸劑（bolus)、舐劑（electuary)或 糊劑形式。 105 201120019 糖漿調配物1祕本±由化合㈣縣 齊/或著色劍之液體戴劑（例如乙醇、花生油、^調味 油或水）中之懸浮液或溶液組成。 ，、甘 =組合物呈錠劑之形式時，可使用通常 及廣糖。拉伯膠(―、硬脂酸、澱粉、乳糖以 鍵劑可藉由視情況與—或多種輔助成分 模製來製備。塵製鍵劑可藉由在合適之機器中屢^或 为政劑之呈自由流動形式（諸如粉末或顆 : 二广之顧中模製經惰性 炒式時’可考慮通常用於製 ，，劑，例如水性_ (aq_= 雜I或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。…素 物-般含有用於吸二發==== 106 201120019 (載劑物質）（諸如乳糖或濺粉）之粉末混合物。較佳使用 乳糖。每「谬囊或藥筒—般可含有介於2微克與150微克 之間的各雜賴成分。或者，滩成分可在無賦形劑之 情況下提供。 用於吸入之調配物可藉由使用合適之吸入器裝置來 H’T所财置為諸如以T專财請案情述之Novolizer 麵；；4:2W〇 97/〇00703、W〇〇3/〇_ 以及卵 人物傳遞之典型組合物包含上述用於吸入之組 口^且進一步包含呈存於惰性媒劑（諸如水）中之溶液或 懸形式的非加壓組合物，其視情況與習知職形劑（諸 如緩衝劑、抗微生物劑、張力，銘 合且可藉由鼻栗投Γ 度調節劑）組 I 皮調配物包括習知水&非水㈣ 片或膜之形L “、洗劑或糊劑’或呈加藥硬膏劑、貼 it物較佳呈單位_，例如㈣、膠麵計量式氣 >谷膠致患者可投與單次劑量。 里式孔 當然’達成治療效果所需之各活性劑的量將 經'所治療之個體以及所治療之特定病:或 内。=可量二在每二-2_毫克活性成分之範圍 形式投與。活性成分較佳每日投與一或兩次。4 -〜療之
107 S 201120019 當使用活性劑之組合時，預湘 時間上極接近地投與。或二預二:斤:活性劑均將同時或 用而其他活性劑在一天兩種活性劑可在上午服 I d隹天中稍晚的時候服用。或在另一方牵 用二每曰服用兩次而其他活性劑每曰服 行。較佳;中之—次同時進行，或分開進 少雨播日w ★彳所有活性劑將同時服用。較佳至 種更佳所有活性劑將以混合物形式投鱼。 引用以下製劑形式作為調配物實例：一 組合物實例1 u，6 一亂本甲基μ，甲氧基 嗟二唾-2·胺（活性成分）之膠囊：甲基本基Η，3,4-
程序 經由60篩目篩將上述成分過篩 合器中並填充至5〇,〇〇〇個明膠膠囊中 組合物實例2 由以下配方製備50，_個各含有％ -Ν-(2,6·二氟苯甲基)邻·甲氧基_3,5_二甲克= 噻二唑-2-胺（活性成分）之錠劑： 土 ，，- 娜財料ιμ妓时基 j·態二氧化石夕 且裝載至合適之混 108 201120019 活性成分 微晶纖維素 1.95^ 經喷霧乾燥之乳糖 羧甲基澱粉 硬脂酿反j婦二酸納 膠態二氧化矽 " — 程序 使所有粉末均通過孔徑為0.6毫求之篩，隨後在合適 之混合器中混合20分鐘且使用9毫米盤狀平坦的斜刀衝壓 機（bevelled punch)壓縮為300毫克錠劑。所述錠劑之崩 解時間為約3分鐘。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 η 109

Claims (1)

  1. 201120019 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽 氧化物，
    其中： L表示直接鍵或-S(〇)2_基團， η為值為0至2之整數， 基以及Cw烷氧基之取代基取代，或 R1表示下式基團： R表示吼咬基或味。坐並Ua]吼咬基，其中所述対 基經-或多個選自自素原子、經基、直鏈或分支鏈& *院
    其中： Ra以及Rb獨立地表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分 支鏈CM烷基， 表示經基、直鏈或分支鏈Cm烷基或Cl_4烷氧基， 其中所述烷基以及所述烷氧基獨立地視情況經一或多個選 自羥基、氰基以及-NR，R”基團之取代基取代，且其中 、 R’表示氫原子或直鏈或分支鏈C!_4烷基， R"表示氫原子或視情況經羥基羰基取代之直鏈或分 110 201120019 支鍵Ci_4燒基；或 . R’以及R，，連同其所連接之氮原子一起形成視情況經 ^ 羥基羰基取代之4至6員飽和雜環； R2表示吼啶基、C3_6環烷基或苯基，其視情況經一或 多個選自#素原子、氰基以及Cl_4烷氧基之取代基取代； R3表示Cw環烷基、C3 6環烷基_Ci 2烷基或直鏈或分 支鏈Cm烷基’其視情況經一或多個選自_素原子以及ci2 烷氧基之取代基取代。 一 2·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中乙表 示直接鍵。 3·如 中η Μ 利範圍第1項或第2項所述之化合物，其 中η之值為1或2、較佳為1。 R1表示如⑴述中4利範圍中任—項所述之化合物，其中 經一或兩個選自豳去 取代的赠基，或麵子、甲基以及甲氧基之取代基 下式基團：
    Rc Rb 其中： 基 ，R以及R獨立地表示氫原子或直鏈或分支鍵 cM烧 Re表示經基、 直鏈或分支鏈CM烷基或Ci_4烷氧基 201120019 ^所述錄以及所魏氧基社地視情驗—或多個選 羥基、氰基以及·NR’R’’基團之取代基取代，其中 R'表示氫原子或曱基， R表不氮原、子或視情況贿基祕取代 支鏈G道基；或 基取枝2 同其所連接之氮原子—起形成經經基艘 土代之4至6員鲍和雜環。 一、· 5.如申凊專利範圍第4項所述之化合物，其中Rl表 ，Bfv»
    其中： :個選自甲基以及甲氧基之取代基取代的 R與Rb皆表示甲基， 自海其，基T氧基或C2_4烧氧基，其經一或兩個選 自，f，R”基團之取代基取代，其中 κ•表示氫原子或甲基， 5氫f子、經經基絲取代之Ci·2烧基；或 4 R連同其所連接之氮原子一起形成經羥基羰 基取代之=6員飽和雜環。 •如削述中睛專利範圍中任-項所述之化合物，其中 112 观l2〇〇i9 反 ·^示其 及甲氧基Γ其經一或兩個選自氣原子、氟原子、氰基以 7 土 d較佳氟原子、氯原子以及氰基之取代基取代。 R3表示A述申请專利範圍中任一項所述之化合物，其中 2直鏈或分支鏈c2 4烷基，其視 經一 齒素原子叹k絲基之減絲代。 8.如申請專利範圍第7項所述之化合物，1中R3表 不丙基或丁基，較佳為丁基。 '、 .如則述申凊專利範圍中任一項所述之化合物，其 中·· v、 L表示直接鍵， η之值為1， 二表或示經一個選自甲Α以及甲氧基之取代基取代的 R表示下式基團：
    其中： ^與妒皆表示曱基， 表示羥基、甲氧基或c2-4烷氧基 自！基以及_NR，R”基團之取代基取代， ，其經一或兩個選 ,. 其中 R'表示氫原子或曱基， R’表不氫原子、經羥基羰基取代之Ci 2烷基；或 R’以及R”連同其所連接之氮原子一起形成經羥基羰 113 201120019 基取代之4至6員飽和雜環； R表示經一或兩個選自氣原子、氟原子以及氰基 代基取代的苯基，以及 R3表示丁基。 10.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中： R 一」表示吡啶基或。米唑並[丨，^]吼啶基，其中所述呪 基經-或多個選自氣原子、羥基、甲基以及甲氧基之 基取代，或 n R1表示下式基團：
    Rb 其中： R以及Rb獨立地表示氫原子、氯原子或曱基， 以表示羥基、直鏈或分支鏈C14烷基或C14烷氧基， 其中所述絲以及職錄基獨立地視情況經—或多個選 自羥基、氰基以及-NR，R"基團之取代基取代，且其中 R’表示氫原子或甲基， R'·表示氫原子、視情況經羥基羰基取代之Ci 2烷基； 或 & ’ 及R”連同其所連接之氮原子一起形成視情況經 羥基羰基取代之4至6員飽和雜環； R2表示_基、環丁基或苯基，其視情況經—或多個 選自氣原子、㈣子、氰基以及甲氧基之取代基取代；以 114 201120019 及 , R表示環戊基、環丙基曱基、乙基、異丙基、丙基、 β正丁基、4-三氟丁基或曱氧基乙基。 u·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為以下 之一： N- 丁基-N-(2-氣苯甲基)·5_(4_曱氧基胃3,5_二甲基苯 基)-1，3,4-嗟二唑 _2_ 胺、 苯甲基-Ν-丁基-5·(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4· 售二唾-2-胺、 Ν- 丁基-Ν·(2·氟苯甲基)_5_(4_甲氧基_3,5•二甲基苯 基)-1，3,4-嗔二唾 _2_ 胺、 —Ν-丁基-Ν-(2,6-二氟苯曱基)_5_(4-甲氧基_3,5_二曱基 苯基)-1，3,4-嗟二嗤-2-胺、 Ν-丁基-Ν-(2,4-二氟苯甲基)_5_(4_甲氧基_3,5_二曱基 苯基)-1，3,4-隹二唾_2_胺、 Ν-丁基_Ν-(2,6-二氣苯曱基)_5_(4_甲氧基_3,5_二甲基 苯基)-1,3,4-嗟二唾-2-胺、 2-({丁基[5-(4·曱氧基_3,5_二甲基苯基)4,3+噻二唑 基]胺基}甲基)_苯甲腈、 N-丁基_N-(3-甲氧基苯甲基)_5_(4_甲氧基_3,5_二曱基 苯基)-1,3,4-雀二唾_2_胺、 N-(2-氯苯曱基)_N_(環丙基甲基甲氧基_3,5_二 甲基苯基)-1，3,4-«塞二唑_2-胺、 Ν·(2-氯苯甲基)_5_(4_甲氧基_3,5_二甲基苯基)_N_(2_甲 115 201120019 氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 N-(2-氯苯f基)·5·(4·甲氧基_3,5·二甲基苯&>N_丙灵 -1，3,4-噻二唑-2-胺、 土 Ν·(2-氯苯甲基）-5-(4-甲氧基_3,5_二甲基苯 基)-N-(4,4,4-三氟丁基)-i，3,4-售二唾 _2-胺、 N-(2-氣苯甲基)-N-環戊基-5-(4-甲氧基_3,5_二甲基苯 基)-1，3,4-售二嗤-2-胺、 Ν-(2·氯苯甲基)_N_異丙基_5_(4_甲氧基_3,5_二甲基苯 基)·1，3,4-噻二唑-2-胺、 Ν-丁基-Ν-(2-氟苯甲基)_5_(2·甲基吡啶· 二唑-2-胺、 ’ ’ N- 丁基-Ν·(2,6-二氣苯甲基）_5·(2_甲基吼啶斗 基)-1，3,4-嗟二唾-2-胺、 Ν-丁基-Ν-(環丁基甲基)·5·(2_甲基吡啶·‘基)士认噻 二唑-2-胺、 Ν-丁基-5-(2-甲基吡啶_4_基)_Ν_(2_苯基乙基)4,3,44 二唑-2-胺、 5_(4-甲氧基_3,5·二甲基苯基)_N_丙基·N十比啶_4·基甲 基)-1，3,4-嗟二唑-2-胺、 N 丁基~N_(2,6-一亂苯甲基)-5-咪0坐並[l，2-a]0比咬-6-基 -1,3,4-噻二唑 _2-胺、 N-丁基-Ν-(2·氯苯甲基)_5_咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基 -1，3,4-噻二唑 _2_ 胺、 [丁基(2-氯笨甲基)胺基]_1，3,4_嘆二嗤-2-基} 116 201120019 苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 , 1-(4-{5-[丁基(2,6-二氯苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2- 9 基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 N- 丁基-5-(2-氣-6-甲氧基π比咬-4-基）-N-(2-鼠苯甲 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺、 N-丁基-N-(2-氣苯曱基)-5-(2-甲乳基π比咬-4-基)-1，3,4_ 嘆二唑-2-胺、 Ν- 丁基-Ν-(2,6-二氣苯甲基）-5-(6-甲氧基吼啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、 4-{5-[丁基(2·氯苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯酚、 N-丁基-N-(2,6-二氯苯甲基)-5-咪唑並[1,2-a]吼啶-7-基 -1，3,4-噻二唑-2-胺、 (2R)-3-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基-苯氧基)-丙-1,2-二醇、 (4-{5-.[丁基(2,6-二氣苯甲基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基} 苯基）乙腈、 (2S)_3-(4_{5_[丁基(2_氯苯甲基)胺基]_1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基-苯氧基)-丙-1，2-二醇、 4-{5-[丁基(2-氟苯甲基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}吼啶 -2-醇、 N-苯甲基-N-丁基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二 唾-2-胺、 1-胺基-3-(4-{5-[丁基(2-氯苯曱基)胺基]-1,3,4-噻二唑 117 201120019 -2-基}-2,6-二曱基苯氧基)丙_2_醇、 1-[2-(4- {5-[丁基(2-氟苯甲基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯氧基)-乙基]氮雜環丁炫-3-曱酸、 N-[2-(4-{5-[丁基(2-氟笨曱基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-一甲基本氧基)-乙基]-β_丙胺酸、 Ν-[2·(4·{Η 丁基(2-氟苯甲基）胺基]-1，3，4-噻二唑-2-基}·2,6·二甲基苯氧基)-乙基]·Ν-甲基甘胺酸、 1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱基）胺基]-1,3,4-嗟二唾-2-基}-2,6_二曱基苯氧基)-l-氰基乙基]氮雜環丁烷_3_甲酸、 1 _[2-(4-{5-[丁基(2_ 氟苯甲基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯氧基)-乙基]α底啶冬甲酸、 1-(4-{5-[乙基(吼啶-2-基)胺基]·ι，3,4-噻二唑-2-基}苯 曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 [丁基(咣啶·2·基)胺基；|_ΐ,3,4-噻二唑-2-基}苯 甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 N· 丁基-N-[5_(4-甲氧基·3,5·二甲基苯基)-1，3,4-嗟二唑 -2-基]苯確醯胺、 Η4-{5·[(苯甲基磺醯基)(丁基)胺基]_ι，3,4_噻二唾_2_ 基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 [丁基（苯基續醯基)胺基]_ι,3,4-噻二唑_2_基} 笨甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸、以及 1-(4-{5-[(苯甲基磺醯基)（乙基)胺基；噻二唑·2_ 基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸。 12.如申請專利範圍第1項至第η項中任一項所述之 118 201120019 化合物，其用於藉由療法來治療人體或動物體。 13.如申請專利範圍第1項至第n項中任一項所述之 化合物，其用於治療易由神經鞘胺醇_丨_填酸酯受體 (sphingosine-1-phosphate receptor ; S1P1 )促效劑改善之病 理學病狀或疾病。 14.如申請專利範圍第13項所述之供使用之化合 物，其中所述病理學病狀或疾病是選自自體免疫疾病、慢 性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反應、惡性贅生性疾病 (malignant neoplastic disease )、血管生成相關病症 (angiogenic-related disorder)、疼痛、神經疾病、病毒性疾 病以及傳染性疾病。 15. 如申清專利範圍第14項所述之供使用之化合 物，其中所述病理學病狀或疾病是選自多發性硬化^ (multiple sclerosis)、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus)、哮喘、牛皮癖、類風^性 關節炎（rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關節炎（ps〇r:tic arthritis)以及克羅恩氏病（Crohn’s disease)。 16. —種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第i項 至第11項中任一項所述之化合物以及醫藥學上可接為之 稀釋劑或載劑。 i /. 一 里:Xu 丁明^3- yp-j罕匕固示丄喝主第1 1項中> 述之化合物的用途’其用於製造供治療如中請專 13項至第15項中所述之病理學病狀或疾病的藥劑。 18. —種治療罹患如申請專利範圍第13項至第丨5項 201120019 中f述之病理學病狀或疾病之個_方法，其包括向所述 個體投與有效量之如申請補顧第1項至第u項中任— 項所述之化合物。 19. 一種組合產物，其包括：（〇如申請專利範圍第1 項至第11項中任一項戶斤述之化合物；以及（ϋ)另一種選 自以下之化合物： a) *3干擾素’諸如倍泰龍（Betaseron)、阿福奈（AV0nex) 或利比（Rebif); b) 免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美（gladramer acetate)； c) DNA合成以及修復之抑制劑’諸如米托蒽醌 (Mitoxantrone )； d) 抗ίχ4整合素抗體，諸如那他珠單抗（Natalizumab) (Tysabri)； e) α4整合素拮抗劑，諸如R_i295、TBC-4746、 CDP-323、ELND-002、非拉司特（Firategrast )以及 TMC-2003 ； f)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺嗓吟 (Methotrexate)或 CH-1504 ; g )糖皮質激素（Glucocorticoid )，諸如潑尼松 (prednisone)或曱潑尼龍（methylpr^lnisolone); h) DH0DH抑制劑，諸如特立氟胺（teriflunomide); i) 反丁烯二酸酯，諸如5G-72 ; j) 免疫調節劑’諸如拉噎莫德（Laquinimod); 120 201120019 鬌 ψ i古單株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab )、 ^克珠早抗咖dizumab)、奥伐 _ 或 TRU-015 ; Ό抗⑽2 ’諸如阿來組單抗（alemummiab); m)抗CD25，諸如達利珠單抗（—A); /)抗⑽8，諸如艾庫珠單抗（eculizmnab)或培克 珠單抗（pexilizumab); 〇)鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢黴素A (cyclosporineA)或他克莫司（tacr〇limus); p ) IMPDH抑制劑’諸如黴酚酸嗎啉乙酯 (mycophenolate mophetyl); q) 類大麻酚受體促效劑，諸如沙替菲克（Sativex); r) 趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN_3897或 PS-031291 ； s) 趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB_8696 ; t) 干擾素 α，諸如 SumifeiOii MP ; u) NF-κΒ活化抑制劑，諸如FAE以及Mln-0415 ; v) JAK 抑制劑’諸如 CP-690550 或 INCB018424 ; w) Syk抑制劑，諸如R-112 ; X) PKC 抑制劑，諸如 NVP-AEB071 ; y) 磷酸二酯酶IV抑制劑，諸如GRC-4039 ; z) P38抑制劑，諸如ARRY-797 ; aa ) MEK抑制劑，諸如 ARRY-142886或 ARRY-438162。 S 121 201120019 四、栺定代表圖： - (一）本案之指定代表圖： , (二）本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵 的化學式：
    5
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