TW201111383A - Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10 - Google Patents

Description

201111383 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關於咪唾[l，5-a]唆噚啉衍生物，其係用於 治療中樞神經系統疾病（諸如，精神病）及亦治療例如肥 胖症、2型糖尿病、代謝症候群、葡萄糖耐受不良及疼痛之 碌二酯酶10(PDE10)之抑制劑。 背景 精神異常’特別是精神分裂症，係極度損及日常生活 之嚴重精神異常。精神病之症候群可被分成二部份。於極 性期’其主要係、被稱為正向症狀之幻覺及妄想。當激動期 減緩’所謂之負向症狀變顯著。其包含認知缺陷、社交焦 慮症、降低警覺性、語文學習及記憶、語文流暢度及運動 功能之冷淡及缺陷。 雖然數種抗精神病藥物可獲得，但現今之精神病治療 並不令人滿意。對多巴胺D2受體具高親和性之經典抗精神 病劑（諸如，氟哌丁笨）顯示極度之副作用，諸如，錐體外症 候群(-EPS) ’且不會改善精神分裂症之負向症候群，其不 能使患者回到曰常生活。 以作為治療改善精神分裂症之正向、 負向及認知症候 群且無EPS之基準而出現之氣氮平顯示粒細胞缺乏症為主 要之可此致死之副作用（capUano等人 ，Curr Med Chem 9: 521-548, 2002)。此外’仍有大量之抗治療情況(Lindenmayer 201111383 等人，J Clin Psychiatry 63: 931-935, 2002)。 精神病之精確病理機構尚未知。數種神經傳遞素系統 之機能不全已被顯示。涉及之二主要神經傳遞素系統係多 巴胺能及谷胺酸能系統。急性精神病症候群可藉由多巴胺 能藥物刺激（Capuano等人，Curr Med Chem 9: 521-548, 2002) ’且經典抗精神病劑（如敗η底丁苯）對多巴胺D2受體具 南親和性（Nyberg等人，Psychopharmacology 162: 37-41， 2〇〇2)。以多巴胺能神經傳遞素系統之高活性（安非他命高活 性、阿朴嗎啡攀爬）為主之動物模式被用以模擬精神分裂症 之正向症候群。 另外，成長之證據係谷胺酸能神經傳遞素系統於精神 分裂症之發展扮演重要角色（Millan，Prog Neurobiol 70: 83-244, 20〇5)。因此，如苯環利定及K他命之NMDA拮抗劑 能刺激人類及齧齒動物之精神分裂症候群(Abi-Saab等人， Pharmacopsychiatry 31 Suppl 2: 104-109，1998 ; Lahti等人， Neuropsychopharmacology 25: 455-467, 2001)。急性投用苯 環利定及MK-801誘發模擬精神病症候群之小鼠之過動 症、定型動作及共濟失調。再者，與多巴胺能模式相反， 以N M D A拮抗劑為主之動物模式之精神病不僅模擬正向症 候群，亦模擬精神病之負向及認知症候群(Abi-Saab等人， Pharmacopsychiatry 31 Suppl 2: 104-109, 1998 ; Jentsch及 Roth，Neuropsychopharmacology 20: 201-225, 1999)。因此， NMDA拮抗劑另外誘發認知不足及社交互動不足。 迄今，十一家族之磷酸二酯酶已於哺乳動物識別 201111383 (Essayan，J Allergy Clin Immunol 108: 671-680, 2001)。PDE 於細胞信號級聯之角色係鈍化環狀核苷酸c AMP及/或 cGMP(Soderling and Beavo, Proc Natl Acad USA 96(12):7071-7076, 2000)。因為CAMP及cGMP於G-蛋白偶合 之受體之信號級聯係重要之第二信使，PDE係涉及廣範圍 之生理機構，於生物體之恆定狀態扮演要角。 PDE家族於其對環狀核苷酸之基材特定性、其調節機 構及其對抑制劑之敏感性係不同。再者，其係差別地定位 於生物體内、於一器官之細胞内，及甚至於細胞内。此等 差異導致PDE家族於各種生理功能之差異式改良。 PDE 10(PDE 10A)主要係於腦部及於此係於阿肯伯氏核 及尾核被殼表現。具中度表現之區域係丘腦、海馬迴、前 額葉’及嗅節結（Menniti 等人，William Harvey Research Conference, Porto, December 6th - 8th，2001)。所有此等腦部 區域被描述係參與精神分裂症之病理機構（L ap i z等人， Neurosci Behav Physiol 33: 13-29, 2003)，因此，酶之位置 指示精神病之病理機構之主要角色。 於紋狀體，PDE10A主要係於中型多棘神經元中發現， 且其主要係與此等神經元之突觸後膜締結（xie等人，

Neuroscience 139: 597-607，2006)。藉由此定位，pdeIOA 對中型多棘神經元上之多巴胺能及谷胺酸能輸入誘發之信 號聯級可具重要影響，二神經傳遞素系統於精神病之病理 機構扮演主要角色。 破酸二酯酶(PDE)IOA特別地水解CAMP及cGMP，對於 201111383 cAMP(Km = 0.05 μΜ)具有比對於cGMP(Km =3 μΜ)更高之 親和性（Soderling等人，Curr. Opin. Cell Biol 12: 174-179, 1999) 〇 精神病患者被證實具有cGMP及cAMP量及其下游基材 之功能障礙（Kaiya, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 46: 33-38, 1992; Muly, Psychopharmacol Bull 36: 92-105, 2002 ; Garver等人，Life Sci 31: 1987-1992, 1982)。 另外，氟哌丁苯治療係與大鼠及患者之個別之增加之cAMP 及cGMP量有關（Leveque等人，J Neurosci 20: 4011-4020, 2000 ; Gattaz等人，Biol Psychiatry 19: 1229-1235，1984)。 因為 PDE10A 水解 cAMP 及 cGMP(Kotera 等人，Biochem Biophys Res Commun 261: 551-557，1999) ’ PDE10A之抑制 亦會誘發cAMP及cGMP之增加，因此，對於環狀核苷酸量 具有與氟哌丁苯相似之功效。 PDE10A抑制劑之抗精神病功效係由Kostowski等人之 研究進一步支撲（Pharmacol Biochem Behav 5: 15-17, 1976) ’其證明罌粟鹼，一中度選擇性PDE10A抑制劑，降 低大鼠之阿朴嗎啡誘發之定型動作，動物模式之精神病， 且增加大鼠之氟哌丁苯誘發之僵硬症，同時降低大鼠腦内 之多巴胺濃度，亦於經典抗精神病劑見到之活性。此係由 一建立罌粟鹼作為一用於治療精神病之PDE10A抑制劑之 專利申請案（美國專利申請公告第2003/0032579號案）進一 步支持。 除主要係改善精神病之正向症候群之經典抗精神病劑 6 201111383 外，PDE10A亦載負改良精神病之負向及認知症候群之功 效。 聚焦於中型多棘神經元上之多巴胺能輸入’藉由上調 cAMP及cGMP之量之PDE10A抑制劑作為D1激動劑及D2拮 抗劑，因為經由抑制腺苷醯環化酶活性，Gs-蛋白偶合之多 巴胺D1受體之活化增加細胞内之cAMP，而Gi-蛋白偶合之 多巴胺D2受體之活化減少細胞内之cAMP量（Mutschler等 人，Mutschler Arzneimittelwirkungen. 8th ed. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，2001)。 藉由D1受體信號傳遞而媒介之升高之細胞内cAMP量 似乎係調節前額葉皮質内負責工作記憶之一系列之神經元 過程（Sawaguchi，Parkinsonism Relat Disord 7: 9-19, 2000)，且報導D1受體之活化可改良精神分裂症患者之工作 記憶不足（Castner等人，Science 287: 2020-2022, 2000)。

Further indication of an effect of PDE 10A抑制對精神 病之負向症候群之功效之進一步指示係由Ro d e fer等人提供 (Eur.J Neurosci 21: 1070-1076, 2005) ’ 其證實罌粟鹼逆轉大 鼠内之藉由亞慢性投用苯環利定(NMDA拮抗劑）而誘發之 注意模式轉移不足。包含注意轉移至新穎刺激之損害之注 意不足屬於精神分裂症之負向症候群。於此研究，注意不 足係藉由投用苯環利定7天而誘發，其後係洗除期。PDE10A 抑制劑罌粟鹼能逆轉藉由亞慢性治療誘發之持久性不足。 某些例示之PDE10抑制劑包含於美國序號第 12/277,844 ; 12/277,961 ;及 12/323,188號案中報導者。 201111383 綜言之，仍需發展改善精神病之正向、負向及認知之 症候群且提供其它異常之治療之新的抗精神病劑。本發明 之PDE10抑制劑係有關於此目的。 C發明内容3 發明概要 本發明提供PDE10抑制劑，其係化學式I之化合物：

或其藥學上可接受之鹽，其中，組成變數係於此間界定。 本發明進一步提供藥學組成物，包含化學式I之化合物 及至少一藥學上可接受之載劑。 本發明進一步提供藉由投用本發明之化合物，或其藥 學上可接受之鹽，至需要之患者而治療與PDE10高活性有 關之疾病之方法。 本發明進一步提供藉由投用本發明之化合物，或其藥 學上可接受之鹽，至需要之患者而治療中枢神經系統異常 之方法。 本發明進一步提供改良學習及記憶能力之方法，包含 對需要之患者投用本發明之化合物，或其藥學上可接受之 本發明進一步提供治療肥胖症、2型糖尿病、代謝症候 群，或葡萄糖耐受不良之方法，包含對需要之患者投用本 8 201111383 發明之化合物，或其藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供降低患者之體脂肪或體重之方法， 包含對此患者投用本發明之化合物，或其藥學上可接受之 本發明進一步提供治療患者之疼痛狀況及異常之方 法，包含對此患者投用本發明之化合物，或其藥學上可接 受之鹽。 本發明進一步提供用於治療之本發明化合物，或其藥 學上可接受之鹽。 本發明進一步提供用本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽之用途，其係用於製備一用於治療之藥物。 c實方方式]1 詳細說明 本發明提供PDE10抑制劑，其係化學式I之化合物：

或其藥學上可接受之鹽，其中： R1係一 5-6個成員之單環狀雜芳基基團，其選擇性以 1、2、3，或4個獨立地選自鹵基、Cm烧基，及Cm鹵院基 之取代基取代； R2係Cm烷基； R3係C,.4烷基； 201111383 R4係Η、鹵基、Cm烷基、CU4鹵烷基，或OR6 ; R5係Η、鹵基、C,.4烷基、Cm鹵烷基，或OR7 ;且 R6及R7係獨立地選自Η、Cw烷基、Cm鹵烷基、（C,_4 烷基)磺醯基、（CMii烷基)磺醯基、（C3.7環烷基)-CU4烷基、 (C6_丨〇芳基)-C丨·4烷基，及（C3.8雜芳基)-CM烷基。 於某些實施例，R1係一6個成員之單環狀雜芳基基團， 其選擇性以1、2、3，或4個獨立地選自函基、CM烷基， 及<^.4函烷基之取代基取代。 於某些實施例，R1係吡啶基，其選擇性以1、2、3，或 4個獨立地選自鹵基、烷基，及Cm函烷基之取代基取 代。 於某些實施例，R1係吡啶-3-基或吡啶-4-基基團，其選 擇性以1、2、3，或4個C丨.4烷基取代。 於某些實施例，R1係吡啶-3-基或吡啶-4-基基團，其選 擇性以曱基取代。 於某些實施例，R1係：

於某些實施例，R1係：

於某些實施例，R1係：

10 201111383 於某些實施例 ，R丨係：

於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 并噻唑基曱基。 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 於某些實施例 ，R2係曱基。 ，:R3係曱基。 ，R4 係 OR6。 ，R4係Cm鹵烷基。 ，R4係鹵基。 ，R5係鹵基。 ，R5 係 OR7。 ，R6係 Η。 ，R6係Cm烷基。 ，：R6係CN4鹵烷基。 ，R6係（C3.7環烷基)-C,_4烷基。 ，:R6係(C3_8雜芳基)-(^_4烷基。 ，R6係吡啶基曱基、喹啉基曱基，或苯 ，R6係(C6.1Q芳基)-(:,.4烷基。 ，R6係苯甲基。 ，R6係（C^ii烷基)磺醯基。 ，R7係Cm烷基。 ，R7係曱基。 ，R7係 Η。 201111383 於某些實施例，R7係Η、Cm烷基、Cm鹵烷基、（CN4 烧基)績酿基、（Ci_4lil烧基)石黃酿基、（匸6-|〇方基)_C|-4烧基1 及(c3_8雜芳基)-CN4烷基。 於某些實施例，，本發明之化合物具有化學式II:

其中，取代基係如上及此間任何處所界定。 於某些實施例，本發明之化合物具有化學式II，其中： R1係一 6個成員之單環狀雜芳基基團，其選擇性以1、 2、3或4個獨立地選自鹵基、C!_4烷基，及Cm鹵烷基之取 代基取代； R4係鹵基、CU4烷基、Cm鹵烷基，或OR6 ; R5係鹵基、C,_4烷基、C,_4鹵烷基，或OR7 ; R6係H、Cm烷基、C,_4鹵烷基、（Cm烷基)磺醯基、（Cm 鹵烷基)磺醯基、（C3_7環烷基)-(:,.4烷基、（C6.10芳基)-(:,.4烷 基，或(C3_8雜芳基)-(:,.4烷基；且 R7係11或(：1.4烷基。 於某些實施例，R1係吡啶基基團，其選擇性以卜2、3， 或4個獨立地選自||基、C,_4烷基，及C^ii烷基之取代基 取代。 於某些實施例，R1係吡啶-3-基或吡啶-4-基基團，每一 者選擇性以Cm烷基取代。 12 201111383 於某些實施例，本發明化合物具有化學式Ilia或Illb :

其中，R係CN4烷基，且其中，剩餘之取代基係如上或此間 任何處所界定。 於其中化合物具有化學式Ilia或Illb之某些實施例： R4係OH、曱氧基、乙氧基、鹵基曱基氧、鹵基乙基氧、 吡啶基曱基氧、喹啉基甲基氧、苯并噻唑基曱基氧、苯甲 基氧、鹵基甲基磺醯基氧、氟、氯，或_基曱基； R5係氟、氯、甲氧基，或OH。 於某些實施例，R5係氣、甲氧基，或OH。 於某些實施例，R係甲基。 於某些實施例，本發明之化合物具有化學式IVa、IVb， 或 IVc : R5 R5 R5

IVa IVb IVc

於其中化合物具有化學式IVa、IVb，或IVc之某些實施 例： 13 201111383 R4係OH、曱氧基、乙氧基、鹵基曱基氧、卤基乙基氧、 吡啶基曱基氧、喹啉基甲基氧、苯并噻唑基曱基氧、苯甲 基氧、鹵基甲基磺醯基氧、氟、氣，或鹵基甲基； R5係氟、氣、甲氧基，或OH。 於某些實施例，R5係氣、曱氧基，或OH。 於本說明書之各處，本發明化合物之取代基係以族群 或以範圍揭示。特別意欲係本發明包含此等族群及範圍之 成員之每一者及每一個別次組合。例如，“C,-6烷基”一辭係 特別意欲個別揭示曱基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基， 及C6烧基。 進一步意欲係本發明化合物係穩定。於此使用時，“穩 定”係指足以穩健地自一反應混合物生存隔離至一有用純 度且較佳係能配製成一有效之治療劑之化合物。 進一步需瞭解為了清楚而於個別實施例之内容中描述 之本發明之某些特徵亦可以單一實施例之組合提供。相反 地，為了簡化而於單一實施例之内容中描述之本發明之各 種特徵亦可個別地或其任何適合之次組合提供。 “鹵基“一辭係指氟、氣、溴或碘。 “烷基”一辭係指直鏈或分支之飽和烴基團，諸如，曱 基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基等。 “環烷基”一辭係指環狀之飽和或部份飽和之烴。例示 之環烷基基團包含環丙基、環丁基、環戊基，及環己基。 “環烷基烷基”一辭係指以環烷基基團取代之烷基基 團。一例示之環烷基烷基基團係環丙基曱基。 14 201111383 於此間使用時，“芳基，，係指單環狀或多環狀(例如，具 有2、3或4個稠合之環）芳香族烴，諸如，苯基、萘基、蒽 基、菲基等。於某些實施例，芳基基團具有6至約2〇個碳原 子。 於此間使用時’“芳基烷基，，係指以芳基基團取代之烷 基基團。例示之芳基烷基基團包含苯曱基及苯基乙基。 於此間使用時，“雜芳基，，基團係指具有至少一雜原子 %成員（諸如，硫、氧，或氮)之芳香族雜環。雜芳基基團包 3單環狀及多環狀(例如，具有2、3或4個稠合之環）系統。 ，方基基團之任何形成環之N原子亦可被氧化形成n_氣基 伤。雜芳基基m之例子不受限地包含t定基、N_氧基吨 咬基、錢基、1ή基、°達4基、三4基、咬喃基 '噔琳 基 '異0^基' 吩基κ基、射基、㈣基、吧嚷 基、μ基、苯并°夫喃基、苯并°塞吩基、苯并料基、異 十坐基、。比唾基、三唾基κ基、μ基、 基、異料基、笨并嗟吩基、料基、料基、苯并咪。坐 基“引料基等。於某些實施例，雜芳基基團具有1至約20 個石反原子’且於進—步之實施例’係、約3至約2G個碳原子， 或3至8個碳原子。於某些實施例，雜芳基基團含有3至約 14 ’ 3至約7 ’或5至6個形成環之原子。於某些實施例，雜 芳基基團具有1至約4 ’ 1至約3 ’或1至2個雜原子。 於此間使用時，“雜芳基烧基，，基團係指以雜芳基基圏 取代之院基基團。_基烧基基團之―例子係餐基甲基。 於此間使用時，“齒烧基，，基團係指以最高至院基基團 15 201111383 之最高價數之一或多個_素取代之烧基基團。例示之鹵烧 基基團包含三氟甲基及二氟曱基。 於此使用時，“烷基磺醯基”基團係指以烷基基團取代 之磺醯基（so2)。 於此使用時，“鹵烷基磺醯基”基團係指以鹵烷基基團 取代之磺醯基（S02)。 於此使用時，“鹵基曱基”基團係指1、2，或3個鹵素取 代之甲基。於某些實施例，il素係F。 於此使用時，“鹵基乙基”基團係以1、2、3、4，或5個 鹵素取代之乙基。於某些實施例，鹵素係F。 於此使用時，“li基曱基氧”基係指以li基曱基基團取 代之氧基團（0)。 於此使用時，“鹵基乙基氧”基團係指以IS基乙基基團 取代之氧基團（〇)。 於此使用時，“鹵基甲基磺醯基氧”基團係指以以鹵基 甲基基團取代之磺醯基基團（S02)取代之氧基團（0)。 於此使用時，“取代”一辭係指於一分子或基團内以一 非氫部份取代一氫部份。一分子或基團可為單取代。一分 子或基團亦可以相同或相異之取代基多取代最高達此分子 或基團之價數。於某些實施例，一多取代之分子或基團具 有2、3、4或5個取代基。若一列示之取代基選擇被提供， 多取代之分子或基團可以二或更多之獨立選自此列示之取 代基取代。 本發明亦包含此間所述化合物之藥學上可接受之鹽。 16 201111383 於此使用時’藥學上可接受之鹽”係指揭露化合物之衍生 # n母化合物賴由使現存之酸或㈣份轉化成其 鹽型式而㈣《>藥學上可接受之鹽之例子不受限地包含驗 陡殘貝（諸如’胺）之礦物或有機酸鹽；酸性殘質（諸如，羧 酸)之驗或有機鹽等。本發明之藥學上可接受之鹽包含自， 例如’非毒性無機或有機酸形成之本發明化合物之傳統非 毒性鹽。本發明之藥學上可接受之鹽可藉由傳統化學方法 自含有一鹼性或酸性部份之母化合物合成。一般，此等鹽 可藉由使自由酸或鹼型式之此等化合物與化學計量之適當 鹼或酸於水中或於有機溶劑中，或此二者之混合物_反應 而製備；一般，非水性之介質，如，醚、乙酸乙酯、乙醇、 異丙醇或乙猜’係較佳。列示之適合鹽係於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton，Pa.，1985，第1418 頁及 J〇urnal 〇fpharmaceutical

Science，66, 2 (1977)中發現’其每一者在此被全部併入以供 參考之用。 “藥學上可接受”一辭於此係用以指於合理醫學判斷範 圍内係適用於與人類及動物之組織接觸而無過度之毒性、 刺激、過敏反應，或其它問題及併發症，與一合理之利益/ 危險比例相稱之該等化合物、物料、組成物，及/或藥劑型 式。 再者，於含有一非對稱碳原子之本發明化合物之情 況，本發明係有關於D型、L型及D，L混合物，且若多於一 個碳原子存在時，亦係有關於非鏡像異構物型式。含有不 17 201111383 對稱碳原子且通常以外消旋物增加之本發明化合物可以已 知方式，例如，使用光學活性酸，分離成光學活性異構物。 但是，最初亦可使用光學活性起始物質，相對應之光學活 性或非鏡像異構物化合物則可以最終產物獲得。 本發明化合物亦包含互變異構物型式。互變異構物型 式係自單一鍵以一相類之雙鍵替換且同時伴隨質子遷移 產生。互變異構物型式包含質子變異之互變異構物^其^ ^有相同實驗式及總電荷之異構質子化狀態。例示之質子 變異之互變異構物包含稀醇、醯胺屬亞胺酸對、内酿 胺〜内醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺―亞胺對，直 中-質子可佔據一雜環系統之二或更多位置之環狀型：:、 :如]H-及3H-咪唾、1H_，2H_及4H_ 12 4三唾、收細 與職2Η*互變異構物型式可呈平衡或或 错由適當取代而立體鎖合成一型式。 〜馮非對稱性（例如，具有— 體令心）。除非其它指示外，所有立體 3 =非鏡像異構物，係所欲的。含有:對= 灭原子之本發明化合物可以光學活性 起始物_光學活性心方= ι已知，诸如’藉由外消旋混合物之解析或藉由立 在擇性合成。稀煙、㈣雙鍵等之許多幾何異構 述之化合物，且所有此等穩定異構物係於本 ^中被考里。本發明化合物之順式及反式幾何異構物被 心處’且可以異構物之混合物或以分離之異構物型式隔離。 201111383 本發明之化合物亦可包含於中間產物或最終化合物中 發生之原子之所有同位素。同位素包含具有相同原子數但 不同質量數者。例如’氫之同位素包含氣及氛。 除其它指示外，“化合物”―辭於此使用係意指所述結 構之所有讀異構物、幾何異構物、互變異構物，及同位 素。 本發明化合物及其藥學上可接受之鹽被發現可與其它 物質一起製造組成物或混合物。於某些實施例，本發明之 化合物被發現可與溶劑或水一起形成溶液或溶劑合或水合 之型式。 於某些實施例，本發明之化合物及其鹽可實質上被隔 離。“實質上被隔離，，係意指此化合物係至自其形成或檢測 之環忧至少部份或實質上分離。部份分離可包含，例如， 於本發明化合物係豐富化之組成物。實質上分離可包含含 有至少約50%，至少約60%，至少約70。/。，至少約8〇%，至 夕、々90/〇，至少約95¾，至少約97%，或至少約99%(以重量） 之本發明化合物或其藥之組成物。 藥學方法 依據本發明之化合物已被發現具有可於治療上使用之 藥理重要性質。本發明之化合物可單獨，彼此組合地或與 匕/舌性化合物組合地使用。依據本發明之化合物係磷酸 一酯酶10之抑制劑。因此，本發明之標的之一部份係本發 明之化合物及其鹽與包含此等化合物或其鹽之藥學製備物 可用於治療或預防與磷酸二酯酶高活性有關、伴隨及/或涵 19 2〇1Hl383 菱 之異常及/或其間抑制磷酸二酯酶i 0係有價值之異常。 ^本發明之一實施例係包含其鹽之本發明化合物可用於 /0療包含人類之哺乳動物之中樞神經系統異常。 更特別地，本發明係有關於治療神經及精神之異常， 其不雙限地包含（1)精神分裂症及其它精神病異常；（2)心 睛[情感]異常；（3)神經質、壓力有關及身體型之異常，包 3焦慮異常；（4)飲食異常；性功能障礙，包含過度性衝動； (5)成人之人格及行為異常；（6)通常於嬰兒、兒童及青春期 第一次診斷出之異常；⑺智能遲滯及(8)心理發展異常；⑼ 包含人類之哺乳動物之認知缺陷症候之異常；（ι〇)人為異 (1)可依據本發明治療之精神分裂症及其它精神病異1 之例子不受限地包含連續或偶發之不同型式之精神分裂这 (例如’偏執狂、青春型、緊張性、未分化型、剩餘，及卖 精神=裂之異常）；精神分裂型異常(諸如，邊緣、潛在、米 砷病前、前驅徵狀、假神經質假病態精神分裂症及精神^ 裂型人格異常）；持續性妄想異常；急性、㈣性及^2 2神病異常；誘發性妄想異常，·不同型式之分歸《 異_如’魏合郎錢精相及料 非器質性精神病。 守疋 (2)可依據本發明治療之心情[情感]異f之例子不〜『 地包含與雙姉異常有關之躁症發作及單躁轉作^躁 症、具精神病症候群之躁狂症；t極性情感異常（包含， 例如’具有或不具有精神病症候群之具目前輕躁狂及躁狂 20 201111383 發作之雙極性情感異常、雙極性I型異常或雙極性II期異 常）；憂鬱異常，諸如，輕中度或嚴重型之單次發作或復發 性重度憂鬱異常、具產後初發之憂鬱異常、具精神病症候 群之憂鬱異常；持續性心情[情感]異常，諸如，循環性精神 症、心境惡劣；經前不悅異常。 (3)可依據本發明治療之屬於神經質、壓力有關及身體 型之異常之異常例子不受限地包含恐懼焦慮異常，例如， 主要但非排它地與精神病有關之廣場恐懼症及社交焦慮 症；其它焦慮異常，諸如，恐慌異常及一般焦慮異常；強 迫異常；對嚴重壓力之反應及調整異常，諸如，創傷後壓 力異常；解離型異常及其它神經質異常，諸如，人格解體-現實感喪失症候。 (5) 可依據本發明治療之成人之人格及行為異常之例子 不受限地包含偏執狂、精神分裂、裂病型、反社會、邊緣 型、戲劇性、自戀型、逃避型、孤僻型、情緒不穩定、強 迫型、焦慮及依賴型之特殊人格異常；混合型人格異常； 習慣及衝動異常（諸如，拔毛症、不適應性之攻擊）；性偏好 異常。 (6) 可依據本發明治療之通常於嬰兒、兒童及青春期第 一次診斷出之異常之例子不受限地包含過動異常、注意力 缺陷/過動異常(AD/HD)、品行異常；品行及情緒異常之混 合型異常；非器質性遺尿症、非器質性大便失禁；刻板性 動作異常；及其它特定之行為情緒異常，諸如，不具過動 之注意力缺陷異常、過度自慰之咬指曱、挖鼻孔及吸姆指； 21 201111383 u理發展異常，特料兒4 显堂，妹丄 知展異常之精神分裂 '、：α，與亞柏斯格症候有關之精神病發作。 例示之神經異常包含神經退化性異常，不受限地包含 巴金森氏症、亨丁頓舞蹈症、失智症(例如，阿兹罕默氏症、 多梗塞性失智症、與屬8有關之失智症，_顳葉失智 症）、與腦部創傷有關之經神退化、與中風有關之神經退 化、與腦梗塞有關之神經退化、低血糖症誘發之神經退化、 與癲癇發作有關之神經退化、與神經毒中毒或多系統萎縮 有關之神經退化。 (8) 心理發展異常之例子不受限地包含語言發展異常、 學習技藝發展異常，諸如，特定之計算技藝異常、閱讀異及 拼字異常及其它學習異f。此等異常主要係於嬰兒期、兒 童期及青春期診斷出。 (9) “認知缺陷，，一辭當於此用於“包含作為症候之認知 缺之異常時係指於與具相同一般年齡人口之其它個體 相比之一特定個體之一或多種認知方面（諸如，記憶、智 力、學習及邏輯能力，或注意力）之次正常功能或次最佳功 能0 可依據本發明治療之包含作為一症候之認知缺陷之異 常之例子不受限地包含主要但非排它地與精神病有關之認 知缺陷，包含精神分裂症、憂鬱症、與年齡有關之記憶損 傷、自閉症、泛自閉症異常、X染色體脆折症、巴金森氏症、 阿兹罕默氏症、多梗塞性失智症、脊髓損傷、CNS缺氧、 路易士體失智症、中風、額顳葉失智症、進行性核上神經 22 2〇1iH383 麻碑症亨 病 丁頓舞蹈症及於HIV疾病、腦部創傷、心血管疾 藥物濫用、糖尿病有關之認知損傷及認知異常 (11)另外，本發明係有關於基底核故障之活動異常。可 康本發明治療之基底核故障之活動異常之例子不受限地 包^^ Τ' 同亞型之肌張力不全症，諸如，局部性肌張力不全 ；夕局邛性或節段性肌張力不全症、扭轉性肌張力不全 千琛、一般性及遲發性運動困難(藉由精神藥理藥物誘 )舲坐不能、諸如亨丁頓舞蹈症、巴金森 文、不寧腿症候、PLMS之運動困難。 (12) 再者，本發有係有關於器質性，包含症狀性精神異 常，特別是器質性妄想(精神分裂症樣)異常、與失智症有關 之聲老或老年性精神病、癲癇及巴金森氏症之精神病，及 其它器質性及症狀性精神病；譫妄；感染性精神病；由於 腦部病病、受損及障礙之人格及行為異常之治療。 (13) 本發明係有關於由於精神活性化合物之心理及行 為異常之治療’更特別地係藉由酒精、鴉片類 '麻藥類、 古柯鹼、迷幻藥、其它興奮劑（包含咖啡因）、揮發性溶劑及 其它精神活性化合物誘發之精神病#常及剩餘遲發性精 神痛異#之治療。 (14)本發明進_步有關於包含人類之哺乳動物之學習 及纪憶能力之一般改善。 現今用以治療精神分裂症之化合物係與數種非所欲之 副作用有關。此等副作用包含重量增加、高泌乳也症、升 高之三酸甘油脂量、代職候(標記：糠尿病、高血脂症、 23 201111383 高血壓，及肥胖症）、葡萄糖異常(諸如，高血糖、升高之血 液中葡萄糖及又知之葡萄糖耐受值），及錐體外症候群之 展現。傳統非典型抗精神病藥（諸如，利螺環酮及奥氮平) 觀察到之重量增加係、與增加心血管疾病及糖尿病之危險性 有關。 本發明化合物係用於治療精神分裂症以產生臨床相關 之改良諸如，降低患者之PANSS總分，同時維持體重， 維持或改良葡雜之量及/或·性，轉及/或改良三酸甘 油脂量及/或職_量，及/或維射目㈣投騎之基準測 量之EPS分佈。 本4明之P D E1G抑制劑係進_步用於預防及治療肥胖 症、第2型糖尿病（麵g糊型糖尿病）、代謝症候群、 葡萄糖对受不良，及相關之健康風險、症候群，或異常。 因此’此等化合物料用崎低㈣或肥胖者之體脂肪或 體重。於某些實施例，PDE1〇抑制劑係對pDEl〇具選擇性， 思指其係比對於任何其它pDE更佳之pDE丨〇抑制劑。於某些 實施例，此選擇性之PDE丨〇抑制劑可降低比其它pDE相比至 少1 〇倍或至少1 〇〇倍之PDE1 〇活性。 於此使用時，“過重，，及“肥胖，，之用辭係意指具有比藉 由身體質量指數(Β ΜI)測量之理想體重（或體脂肪）更大之i 8 歲或更老之成人。BMI係藉由以公斤之重量除以以平方公 尺之尚度(kg/m2)或’另外地，以磅之重量乘以7〇3除以平方 英吋之咼度(崎X 703/英吋2)而計算。過重者典型上具有25 與29間之BMI，而肥胖者典型上具有3〇或更多之BMI(見， 24 201111383 例如，國家健康、肺部及血液學會(National Heart, Lung，and Blood institute)，成人之過重及肥胖症之鑑別、評估及治療 之臨床準則（Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults) ' The Evidence Report, Washington, DC:U.S. Department of Health and Human Services, NIH 公告號 98-4083,1998)。用於指示過度體重、過度體脂肪及肥胖症 之其它手段包含直接測量體脂肪及/或腰臀比例之測量。 “代謝症候群”一辭係依據其於此技藝之通常意義使 用。美國心臟協會(The American Heart Association)訂定代 謝症候之特徵為具有5個如下症候群之至少3個：1)升高之 腰圍（男人>102公分(40英吋）；女人>88公分(35英吋），2)升 高之三酸甘油脂(>150 mg/dL (>1.7 mmol/L)或對升高三酸 甘油脂之藥物治療），3)降低之HDL-C(男人<40 mg/dL(1.03 mmol/L)，女人<50 mg/dL (1·3 mmol/L)或對於降低HDL-C 之藥物治療），4)升高之血壓（>130/85 mmHg或對於高血壓 之藥物治療），及5)升高之飯前葡萄糖(>1〇〇 mg/dL或對於升 高葡萄糖之藥物治療）。見Grundy, S.M.等人，Circulation, 2005, 112 (17，e285 (於circ.ahajournals.org/cgi/reprint/112/ 17/e285上線））。依據世界衛生組織（WoHd Health

Organization)之代謝症候群（見，Alberti等人，Diabet. Med. 15, 539-553, 1998)包含患有糖尿病、葡萄糖耐受不良、低 飯前葡萄糖，或騰島素抗性加上1)高血壓（>16〇/9〇 mmHg) ’ 2)高血脂症（三酸甘油脂>150 mg/dL或HDL膽固醇 25 201111383 於男人係<35 mg/dL且於女人係<39mg/dL)，3)中央型肥胖 症（腰臀比例對於男人係>〇 9〇且對於女人係>〇 85或bmi > 30 kg/m )，及4)微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率22〇 ^/min 或白蛋白對肌酸酐比例22〇 Mg/kg)之二或更多者。 本發明之有關於降低體脂肪或體重與治療或預防肥胖 症、第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病）、代謝症候群、 葡萄糖耐受不良及相關之健康風險、症候群或異常之方法 可藉由投用一或多種本發明化合物而實行。於某些實施 例，一或多種另外之治療劑可被投用，諸如，抗肥胖症藥 劑。彳几-肥胖症藥劑之例子包含脂蛋白元_B分泌/微粒體三酸 甘油脂轉移蛋白（apo-Β/ΜΤΡ)抑制劑、11 羥基類固醇去氫 酶-l(llp-HSD 1型）抑制劑、肽γΥ3_36或其類似物、MCR_4 激動劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動劑、單胺再吸收抑制 劑（諸如，西布曲明）、大麻素受體·〗拮抗劑（諸如，日莫那安 (Hm〇naan)，擬交感神經劑、p3腎上腺素受體激動劑、5多 巴胺激動劑；（諸如，溴隱亭）、黑色素細胞刺激荷爾蒙受體 類似物、5ΗΤ^激動劑、黑色素聚集荷爾蒙拮抗劑、痩體素 (ΟΒ蛋白質）、瘦體素類似物、瘦體素受體激動劑、甘丙肽 拮抗劑、脂酶抑制劑(諸如，四氫利潑斯汀，即，奥利司他）、 厭食劑(諸如，娃皮素激動劑）、神經肽-Υ受體拮抗劑(例如， ΝΡΥ Υ5受體拮抗劑’諸如，美國專利第6,566,367 ; 61649,624 ； 61638,942 ； 61605,720 ； 61495,569 ； 61462,053 ； 61388,077 ; 6,335,345 ;及6,326,375號案；美國專利申請公 告第 2002/0151456 及 20031036652 號案；及 PCT 公告第 W0 26 201111383 031010175、WO 03/082190號案所述之化合物’ 體數動 劑或拮抗劑、食欲素受體拮㈣，顯糖素肽_1$體教動 劑、毛狀神經營養因子、人類之與刺鼠相關之蛋白 (AGRP)、飢餓素受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或逆敎 動劑、神經調節ϋ受體激動劑等。其它之抗肥胖症藥劑對於 熟習此項技藝者係輕易明白。 用於使用PDE10抑制劑降低體脂肪或體重與治療或預 防肥胖症、第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病）、代謝症 候群、葡萄糖耐受不良，及相關健康風險、症候群之代表 性方法係於WO2OO5/120514中報導。 本發明亦包含治療疼痛狀況及異常之方法。此等疼痛 狀況及異常之例子不受限地包含發炎性疼痛、痛覺過敏、 發炎性痛覺過敏、偏頭痛、癌症疼痛、骨關節炎疼痛手 術後疼痛、非發炎轉痛、神經痛、包含週邊神經痛症候 群之次分類之神經痛、化療誘發之神經病變、複合性區域 疼痛症候群、曆感覺神經病變、腫瘤制間接引發之神經 病變、疼触糖尿病神_變、幻肢症疼痛、帶狀跑療後 神痛、乳房切除術後疼痛、= -又神經痛、中樞神經痛症候 群、中風射樞性疼痛、多發性硬化症 疼痛，及脊髓損傷疼痛。 巴金森氏症 :另-實施例，本發明化合物係與—或多種用於治療 疼^效之藥劑組合投藥。此等藥劑包含鎮痛劑、非類固 醇之抗發炎_S細）、鸦片 二非類固 艽闩奢αν, 頰朵物，及抗憂鬱藥。於各種 貫施例，一或多種藥劑係選自丁基原啡因、納洛酮、 27 201111383 美沙酮、左旋乙醯美沙酮、L-α乙醯美沙酮(LAAM)、羥畊、 地芬諾酯、阿托品、氣氮卓、卡巴氮平、米胺色林、苯并 二氮平、吩哼畊、二硫龍、阿坎酸鹽、托吡酯、奥丹亞龍、 舍曲林、苯丙胺、阿曼他汀、阿米洛利、依拉地平、嗟加 賓、巴氛芬、普萘洛爾、三環抗憂鬱劑、地昔帕明、卡巴 氮平、丙戊酸鹽、拉莫三畊、多塞平、氟西汀、伊米普樂 敏、嗎氣貝胺、去曱替林、帕羅西汀、舍曲林、色胺酸、 文拉法辛、查諾頓、奎硫平、唑吡坦、佐匹克隆、札來普 隆、加巴潘汀、美滿庭、普瑞巴林、大麻素類、曲馬朵、 度洛西汀、米那普侖、納曲酮、撲熱息痛、甲氧氣普胺、 洛哌丁胺、可樂定、洛非西汀，及二氮平所組成之族群。 本發明亦包含以本發明化合物與一或多種抗精神病劑 之組合物治療如上所述之精神分裂症及其它精神病異常。 與本發明化合物組合使用之適合之抗精神病劑之例子不受 限地包含吩噻讲（氣丙畊、美索達畊、硫利達畊、乙醯非那 。井、氟非那σ井、氣吩°井，及三氟拉°井）、D塞°頓（氣普°塞°頓，替 沃噻噸）、雜環二苯并氮平（氣氮平、奧氮平，及阿利拉唑）、 苯丁酮（氟哌丁苯）、二苯基丁基哌啶（派迷清），及吲°朶酮（莫 林哚酮）類之抗精神病劑。與本發明化合物組合具有效治療 價值之其它抗精神病劑包含洛沙平、舒必利，及利螺環酮。 本發明進一步包含以本發明化合物與一或多種抗憂鬱 劑之組合物治療憂鬱症或抗治療之憂鬱症之方法。與本發 明化合物組合使用之適合之抗憂鬱劑之例子不受限地包含 去甲基腎上腺素再吸收抑制劑（三級及二級胺三環素）、選擇 28 201111383 性血清素再吸收抑制劑(SSRI)_，氣西;丁、氟伏沙明、 帕羅西汀，及舍曲林）、單胺氧化酶抑制劑(MA0I)(異十波 肼、苯乙肼、笨環丙胺、希利治林）、單胺氧化酶之可逆抑 制劑陣A)(嗎氣㈣、血清素及去甲基腎上腺素再吸收 抑制劑(SNRI)(文拉法辛）、促腎上腺皮質激素釋放因孑 (CRF)受體括抗劑、α•腎上腺素感受體括抗劑，及非典㈣ 憂鬱劑（丁胺苯丙酮、鐘、納發諾頓、查料，及維洛沙秦）。 於此使用時，“治療，，一辭係指⑴抑制疾病；例如，抑 制正經歷展現疾病之病理或症候者之疾病、狀況或異常 (即，阻止此舰及/或症狀進—步發展）；及(2)改善此疾 病；例，改善正經歷展現疾病之病理或症候者之疾病、狀 況或異常（即’使此病理及/或症候逆轉），諸如，減少疾病 嚴重性，之一或多者。 於某些實施例’本發明化合物或其藥學上可接受之鹽 之投藥於肋此疾_有效；例如，預防易錢此疾病但 尚未經歷或展現此疾狀病理或症候者之疾病、狀況，或 異常。 組成物及投藥 有效劑量之依據本發明之化合物或其鹽係除用於生產 -藥學組成物之生理上可接受之載劑、稀釋劑及/或佐劑外 另外被使用。活性化合物之劑量可依投藥路徑、患者之年 齡及重量、欲被治療之疾病之性質及嚴重性及相似因素而 改變。每日劑量可以-次投藥之單—藥劑提供，或被分成 二或更多之每曰藥劑，且通常係〇 〇〇1_2〇〇〇毫克。特別佳係 29 201111383 0.1-500毫克’例如，〇.M⑼毫克’之劑量每天投用。 適合投藥型式係口服、腸胃外、靜脈内、^局部、 吸入、鼻腔減舌下之製備物。制―使用依據本發明 之化合物之口服、腸胃外（例如，靜脈内或机⑴、鼻腔内之 製備物，例如，乾燥粉末或舌下物。憤督 " , 貝*之盍倫製備物型 式，諸如，錠劑、以糖塗覆之錠劑、膠 K ^ 屣可分散之粉末、 顆粒、水溶液、含酒精之水溶液、錢^性之懸浮液、 糖漿、汁液或滴液，被使用。 固體藥物型式可包含惰性組份及栽劑物質諸如，石户 酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖'澱粉、 路醇、海藻酸鹽、 月膠、瓜耳膠、硬脂醆鎂、硬脂酸紹、甲基纖維素、滑石、 高分财酸、料、較高分子量之脂肪酸(諸如，硬脂月酸/ 明膝、瓊脂或蔬菜或動物脂肪及油，或固體高分子量聚入 物（諸如，聚乙二醇）；適於口服投藥之製備物若要的話可2 含另外之增味及/或甜化劑。 液體藥物型式可被殺菌及/或，若適合，包含輔助物 質，諸如，防腐劑、穩定劑、濕化劑、滲透劑、乳化劑、 展開劑、助溶劑 '鹽、用於調節滲透壓或用於緩衝之糖或 糖醇，及/或黏度調節劑。 此等添加劑之例子係酒石酸鹽及檸檬酸鹽緩衝液、 醇及螯合劑（諸如，乙二胺四乙酸及其非毒性鹽）。高分子息 聚合物，諸如，液體聚乙烯氧、微結晶纖維素、竣基甲義 纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、糊精或明膠，係適於調 土 度。固體載劑物質之例子係澱粉、乳糖、甘露醇、曱歧纖 30 201111383 維素、滑石、高分散矽酸、高分子量脂肪酸(諸如，硬脂酸）、 明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物及蔬菜脂肪，及固 體高分子量聚合物，諸如，聚乙二醇。 用於胃腸外或局部應用之油質懸浮液可為蔬菜之合成 或半合成油，諸如，於每一情況於脂肪酸鏈具有8至22個C 原子之液體脂肪酸酯，例如，棕櫚酸、月桂酸、十三碳酸、 珠光脂酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、山蕎酸、十五碳 酸、亞油酸、反油酸、布來希地酸(brasidic acid)、芥酸或 油酸，其可以具有1至6個碳之單羥或三羥之醇（諸如，曱 醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊酸或其等之異構物、乙二醇或 丙三醇）醋化。此等脂肪酸酯之例子係可購得之中鏈三甘油 酯（miglyols)、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異 丙酯、PEG 6-癸酸、飽和脂肪醇之辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯 丙三醇三油酸酯、油酸乙酯、蠟質脂肪酸酯，諸如，人工 鴨尾腺脂、椰子脂肪酸異丙基酯、油酸油酯、油酸癸酯、 乳酸乙酯、鄰苯二曱酸二丁酯、己二酸二異丙酯、多元醇 脂肪酸酯等。不同黏度之矽油，或脂肪酸，諸如，異十三 碳醇、2-辛基十二碳醇、鯨蠟基硬脂基醇或油醇，或脂肪 酸，諸如，油酸，亦適合。進一步可使用蔬菜油，諸如， 蓖麻油、杏仁油、撖禮油、芝麻油、棉花籽油、花生油或 黃豆油。 適合溶劑、膠化劑及助溶劑係水或水可溶混之溶劑。 適合物質之例子係醇，諸如，乙醇或異丙醇、苯曱醇、2-辛 基十二碳醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二 31 201111383 醇、丙三醇、二或三丙二醇、蠟、甲基溶纖劑、酯、嗎啉、 二°号烷、二甲基亞颯、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、環己酮 等。 可於水或有機溶劑内溶解或膨脹之纖維素醚，諸如， 羥基丙基甲基纖維素、曱基纖維素或乙基纖維素，或可溶 性澱粉，可作為膜形成劑。 膠化劑及膜形成劑之混合物亦係完美地可能。於此情 況，係特別使用離子性巨分子，諸如，羧基甲基纖維素鈉、 聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸及其鹽、支鏈澱粉半乙醇酸鈉、 海藻酸或呈鈉鹽之丙二醇海藻酸鹽、阿拉伯膠'黃原膠、 瓜耳膠’或鹿角菜膠。下列可作為另外之配製助劑：丙三 醇、不同黏度之石蠟、三乙醇胺、膠原蛋白、尿囊素，及 諾凡替索酸(novantisolic acid)。表面活性劑、乳化劑或濕化 劑，例如，Na月桂基硫酸鹽、脂肪醇醚硫酸鹽、二_Na_N_ 月桂基-β-亞胺基二丙酸鹽、聚乙氧基化蓖麻油或脫水山梨 糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯（例 如，Tween)、鯨蠟醇、卵磷脂、丙三醇單硬脂酸酯、聚氧 乙稀硬脂酸S旨、烧基齡聚二醇喊、_基三甲基氣化錄或 單/二院基聚二_正鄰酸單乙醇胺鹽之使用對於此配製 可能需要。用於穩定乳化液或預防活性物f (諸如，抗氧化 劑，例如，生育醇或丁基經基笨”，或防腐劑，諸如， 對經基苯fS_之浦之歧賢*^或膠體石夕酸) 可同樣地用於製備所欲配製物。 用於胃腸外投藥之製備物可存在於個別之藥劑單元型 32 201111383 式，諸如，安親或玻璃瓶。較佳係使用活性化合物之溶液， 較佳係水溶液，且特別係等渗透性溶液及懸浮液。此等注 射型式可以可即時使用之製備物獲得，或僅於使用前藉由 使活性化合物（例如，乾凍物，若適合係含有其它固體載劑 物質）與所欲之溶劑或懸浮劑混合而直接製備。 鼻腔内製備物可以水性或油性溶液或以水性或油性懸 浮液存在。其亦可以乾凍物存在，其可於使用前使用適合 溶劑或懸浮劑製備。 吸入式製備物可以粉末、溶劑或懸浮液存在。較佳地， 吸入式製備物可呈粉末型式，例如，以活性成份與適合配 製助劑（諸如，乳糖)之混合物。 此等製備物係於慣常之抗微生物及無菌條件下生產、 等分及密封。 如上所指示，本發明之化合物可以另外之活性劑（例 如，用於治療中樞神經系統異常之治療活性化合物）之組合 式治療投藥。此等另外之化合物可為PDE10抑制劑或具有 非以PDE10抑制為主之活性之化合物，諸如，多巴胺D2受 體調節劑或NMDA調節劑。 對於組合式治療，活性成份可以於單一藥劑型式含有 多種活性成份之組成物及/或於個別藥劑型式含有個別活 性成份之套組而配製。組合式治療使用之活性成份可同時 投藥或個別投藥。 本發明將以特別實施例更詳細說明。下列實施例係用 於例示目的而提供，且非意欲以任何方式限制本發明。熟 33 201111383 習此項技藝者可輕易瞭解各種不重要之參數可被改變或改 良以產生基本上相同之結果。 實施例 第1表中之化合物係依據流程1使用相對應之溴化物或 磁化物作為炫基化劑而製備^化合物8_(二氟曱氧基)_6_氟 -3,4-二甲基-1-(3-甲基咐^啶-4-基）咪唑[i，5- a]喳噚琳（實施 例4)係使用氣二氟乙酸鈉作為烧基化劑而製備。 流程1

第1表

F

實施 例編 號 R 化學名稱 MS [M+l]+ 1 Η 6-氟-3,4-二甲基-1-(3-曱基 吡啶-4-基)咪唑[1，5-a]喹。号 琳-8-醇 323.2 2 8_(環丙基甲氧基)-6-氣-3,4-二曱基曱基σ比。定_4-基户米^[l，5-a]喧σ号琳 377.2 3 HaC^ 8-乙氧基-6-1-3,4-二甲基 -1-(3-甲基"比。定-4-基)咪唾 351.1 34 201111383 [l，5-a] 林 4 Λ 8-(二氟曱氧基)-6-1-3,4-二 甲基-1-(3_曱基《比咬_4_基） σ米0坐[1,5-a] σ奎υ号琳 373.1 5 6-氟-3,4-二曱基-1-(3-曱基 吡啶-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙 氧基)咪唑[l，5-a]喳噚啉 405.1 6 cr 6-氟-3，4-二曱基-1 -(3-甲基 0比α定-4-基)-8-(吼咬-2-基甲 氧基)咪。坐[l，5-a]喳噚啉 414.2 7 6-氟-3，4-二曱基-1-(3-甲基 吡啶-4-基)-8-(吡咬-3-基甲 氧基»坐[l，5-a] η奎令林 414.2 8 6-氣-3,4-二曱基-1_(3_曱基 定 基甲 氧基)味α坐[1，5-a] n奎>»号琳^ 414.2 9 or， 6-氣-3，4-二甲基-1 _(3_曱基 定-4-基)-8-(啥琳-2-基甲 氧基)咪唑[l，5-a]喳噚琳 464.2 10 d^、 8-( 1，3 -苯并噻唾-2-基甲氧 基)-6-|t-3,4-二甲基_ι_(3_ 甲 基吡。定_4_基)咪哇[l，5_a]喳 噚啉 470.1 實施例1 6_氟·3,4-二甲基-1-(3-甲基〇比咬-4-基)咪唾[1，5_3】喹0号琳_8_ 醇 對一於C1CH2CH2C1内之6-氟-8-甲氧基-3,4-二曱基 -1-(3-曱基吡啶-4-基）咪唑[l，5-a]喳噚啉（見美國序號第 12/277,844號案，其在此被全部併入以供參考之用）之溶液 (5毫升）’於〇 °c以滴液方式添加三氟硼烷(0.129毫升，〖368 毫莫耳）。形成之橙色懸浮液加溫至8〇〇c隔夜。反應以碳酸 35 201111383 鈉〉谷液驟冷，以乙酸乙酯（3χ)萃取。蒸發溶劑及其後之管 柱色譜分析術(於二氣甲烷内之50_100%乙酸乙酯，其後係 於一氣甲炫•内之10%甲醇）提供產物6-氟-3,4-二甲基 甲基吡啶-4-基)咪哇[l，5-a]喹噚啉-8-醇(80毫克，0.248毫莫 耳，91%)。'H NMR(400 MHz, DMSO) δ ppm 10.39 (s，1H)， 8 .69 (s，1H)，8.61 (d，J = 4.8 Hz，1H)，7.45 (d，J = 5.0 Hz, 1H), 6.72 (dd5 J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 2_75 (s，3H), 2_70 (s，3H)，2_00 (s，3H)。 實施例2 8-(環丙基甲氧基)_6-氟_3,4-二甲基-1-(3-甲基咣啶_4_基）咪 唾[l，5-a】》奎》号琳 對一於2毫升DMF内之6-氟-3,4-二甲基-1-(3-甲基吡啶 -4-基)咪唑[i，5-a]喹呤啉_8_醇(60毫克，0.186毫莫耳)及碳酸 絶（91¾克’ 0.279¾莫耳）之混合物’添加一於1毫升dmf 内之（溴甲基）環丙烷(40毫克，0.296毫莫耳）之溶液。形成之 混合物於100°C攪拌1小時並且冷卻至室溫。標準診斷及其 後之官柱色s普分析術(於二氯甲烧内之5〇〜80%乙酸乙酷）提 供產物8-(環丙基曱氧基）-6-氟-3，4-二甲基-1 _(3_甲基11比啶 -4-基)。米唑[l，5-a]喳噚啉（13毫克，0.035毫莫耳，18.55%)。 'H NMR(400 MHz, DMSO) δ ppm 8 .72 (s, 1H), 8.63 (d, J =5.0 Hz，1H)，7.51 (d，J = 4.9 Hz，1H), 7.00 (m，1H)，6·22 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.02 (m，1H)，0.56 (m, 2H), 0.18(m，2H)。 實施例3-10係使用類似於實狍例1及2者之方法製備。 36 201111383 實施例3 8-乙氧基-6-氟-3,4-二曱基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑[l，5-a] n查°号嚇· 'Η NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 實施例4 8-(二氟甲氧基)-6-氟-3,4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基）咪唑 [1，5- a】喳噚啉 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2_82 (s，3H)，2.74 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。 實施例5 6-敗-3,4-二曱基-1-(3-曱基n比咬-4-基)-8-(2,2,2-二氟乙氧基） 口米0坐[1,5-a】奎β夸琳 'Η NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.79 (s, 3H)，2.73 (s, 3H), 2.03 (s，3H)。 實施例6 6-氣-3，4-二甲基-1-(3-甲基σ比咬-4-基)-8-(**比咬-2-基甲氧基） 37 201111383 p米唾[l，5-a]峻号琳 'Η NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.76 (d，J = 13.0 Hz，1H)，2.78 (s，3H)，2·72 (s，3H)，1.97 (s, 3H)。 實施例8 6-氟-3,4-二甲基甲基吡啶-4-基)-8-(吡啶-4-基甲氧基） 咪唑丨l，5-a】喳噚啉 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 4.87 (d5 J = 14.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) ° 實施例9 6·氟-3,4-二甲基+(3-甲基吡啶_4_基)_8_(喹啉_2_基曱氧基） 咪唑[l，5-a]喳噚琳 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.55 (s, 2H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.20 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.05 (d，J = 13.4 hz, 1H)，4.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H)，2.78 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ° 實施例10 8·(1，3-笨并噻唑-2·基甲氧基)-6-氟-3,4-二甲基-1-(3-甲基吡 38 201111383 咬-4-基)咪峻[i，5-a】e奎崎琳 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 14.3 Hz, 1H)，2.78 (s, 3H)，2.71 (s，3H)，1.99 (s，3H)。 第2表中之化合物係依據流程2使用相對應之溴化物或 碘化物作為烷基化劑而製備。化合物8_(二氟曱氧基)_6_甲氧 基_3’4_二甲基-1-(2-曱基吡啶-3-基）咪唑[1，5- a]喳呤啉（實 施例13)係使用氣二氟乙酸鈉作為烷基化劑而製備。化合物 8-(苯曱基氧)-6-甲氧基_3,4_二曱基小(2_甲基〇比咬_3基)味 坐[1，5却查°号琳(實施例U)係自5-(苯甲基氧)-l，3-二氟-2-石肖 基苯依據用於製備8·Κ·曱氧基_3,4_二甲基小(3_甲基北 。疋-4-基)咪邱，5外查十林之相同程序製備（見錢序號第 12/277,844说案’其在此被全部併入以供參考之用）。 流程2

39 201111383 第2表 OMe

實施例 編號 R 化學名稱 MS [M+l]+ 11 8-(苯甲基氧>6-甲氧基 -3,4-二曱基-1-(2-甲基咣 。定-3-基)咪唑[1，5- a>查噚 啉 425.2 12 Η 6-曱氧基-3,4-二曱基 -1 -(2-甲基α比咬-3-基),。坐 [l，5-a]喧噚琳-8-醇 335.2 13 Λ 8-(二氟曱氧基)-6-甲氧基 -3,4-二甲基-1-(2-甲基吡 。定-3-基)咪唑[1，5- a]嗜。号 啉 385.1 14 F 6-曱氧基-3,4-二甲基 -1-(2_曱基σ比咬_3_基)σ米u坐 [l，5-a]喹哼琳-8-基三氟 甲烷磺酸鹽 467.1 實施例11 8-(苯甲基氧)·6-甲氧基-3,4-二曱基-1-(2·甲基吡啶-3-基)咪 唑[1，5- a】喳噚琳 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.70 (m, 1H), 7.88 (m5 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 6.71 (d, J =2-5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (s，3H)。 40 201111383 實施例12 6-甲氧基_3,4-二甲基-1-(2-甲基基）味却，5 a】唾巧 琳 於一250毫升燒瓶内之8-(笨曱基氧)_6_曱氧基_3,4_二曱 基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑[l，5-a]喳哼啉(5〇〇毫克，〖178 毫莫耳）及於碳上之鈀(62.7毫克，0.059毫莫耳）之混合物被 抽真空且以氮氣再填充。THF(8毫升)及Me〇H(8 〇〇毫升)溶 劑被連續添加’其後添加曱酸銨(371毫克，5.89毫莫耳）。 最終混合物於50°C攪拌2-3小時，然後，冷卻至室溫，並且 經由塞里塑料過渡，以甲醇及乙酸乙酯大規模清洗塞里塑 料墊材。濾液被蒸發提供6-甲氧基·3,4-二曱基-1-(2-曱基吼 啶-3-基）咪唑[l，5-a]喹哼啉-8-醇之乾淨灰白色粉末(362毫 克，1.083 毫莫耳，92 %)。4 NMR(400 MHz，DMSO) δ ppm 8.68 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2_71 (s，3H)，2.68 (s, 3H)，2.12 (s，3H)。 實施例13 8-(二氟曱氧基)-6-曱氧基-3,4-二曱基-1·(2-曱基吡啶-3_基) 口米0坐[1,5- a】奎》号琳 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.70 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 6.90 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)，2.72 (s，3H)，2.13 (s，3H)。 實施例15 41 201111383 8-氟-3,4-二甲基q-p-甲基吡啶-4-基)咪唑[l，5-a】喹。号啉_6_ 醇

對一於二氣乙烷（10毫升）内之8-氟-6-曱氧基-3,4-二曱 基-1-(3-甲基吡啶_4_基）味唑[1,5-a]喳哼啉(200毫克，0.595 毫莫耳)(見美國序號第12/277,844號案，其在此被全部併入 以供參考之用）之混合物，於〇〇C添加三溴化硼（0.5毫升，5.29 毫莫耳）。形成之混合物加溫至80°C隔夜，冷卻至室溫，以 KAO3溶液驟冷，且以二氣甲烷萃取。標準診斷及其後之管 柱色譜分析術（乙酸乙酯，然後，於二氣曱烷(DCM)内之 4〜8% MeOH)提供產物8-氟-3,4-二曱基-1-(3-甲基吡啶-4-基) 咪唑[l，5-a]喹哼啉-6-醇（150毫克，0.465毫莫耳，78%)，呈 淡黃色粉末。MS(ESI) 323.1 [M+H]+。NMR (400 MHz， DMSO) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz，1H)，2.87 (s，3H), 2.74 (s, 3H)，2.14 (s, 3H)。 實施例16 6·氣-M-二甲基-H3-甲基吡啶_4·基)·8_(三氟曱基)<»米唑 【1,5- a]喹哼啉 實施例16之化合物係依據流程3所示之方法製備。 42 201111383 流程3

43 2〇1Hl383 清洗’以鹽水處理，且於MgS04乾燥。形成之溶液被過濾， 且溶劑於減壓下移除。2-氣-6-氟-4-(三氟甲基）苯胺（5.2克） 係以黃色油回收。質譜[(+)ESI] m/z = 212.8 [M-H]+。 步驟2 過硼酸鈉四水合物（7·3克，46.8毫莫尊）懸浮於冰乙酸 (3〇毫升）且加熱至50 °C。對此以滴液方式添加一溶於冰乙 酸(20毫升)之2-氣-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺(2克，9.37毫莫耳） 之溶液。反應於5〇°C攪拌16小時。然後，反應倒至水内且 以醚萃取。有機層被分離且以水清洗，然後，以稀的碳酸 氫鹽水溶液清洗並且以鹽水處理。然後，有機層於MgS〇4 乾燥並且過濾。溶劑於減壓下移除，且粗製物藉由於矽石 凝膠上以於己烧之閃式色譜分析術純化。卜氣-3-氟-2-硝基 -5-(三氟甲基)苯（1.17克）以棕色油回收。質譜[(+)ESI] m/z = 242.8 [M-H]+ 〇 步驟3 1-氣-3-氟-2-硝基-5-(三氟甲基）苯（1.1克，4.5毫莫耳)及 4-曱基-1Η-咪唑（0.371克，4.5毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺 (DMF)(10毫升）。對此混合物，添加碳酸鉀（1_2克，9.0毫莫 耳）。反應於室溫授拌16小時。反應倒至水内且以乙酸乙酯 萃取。有機層被分離且以水清洗，然後，以鹽水處理及於 MgS〇4乾燥。然後，溶液被過濾，且溶劑於減壓下移除。 粗製物藉由於矽石凝膠上以10:2己烷/乙酸乙酯之閃式色譜 分析術純化純化產生1-(3-氯-2-瑞基-5-(三氟甲基）苯基)-4-曱基-1H-咪唑(0.74克），呈褐色固體。質譜[(+)ESI]m/z = 306.0 44 201111383 [Μ·Η]+。 步驟4 1- 〇-氯-2-硝基-5-(三氟曱基）苯基)-4-甲基-1Η-咪吐 (0.74克’ 2_4毫莫耳)溶於冰乙酸及乙醇(每一者1〇毫升)之溶 液。對此混合物，添加鐵粉(0.81克，14.4亳莫耳）。反應加 熱至100 °C持續1小時。反應倒至含水氫氧化鈉1Nr且以乙 酸乙酯萃取。有機層被分離，然後，以水清洗，以鹽水處 理’及於]VIgS04乾燥。形成之溶液被過濾，且溶劑於減壓 下移除。灰白色固體(0.68克)被回收，產生產物2-氣-6-(4-曱基-1H-咪唑1-1-基)-4-(三氟曱基）苯胺。質譜[(+)ESI] m/z = 274.1 [M-H]+。 步驟5 2- 氣-6-(4-曱基-1H-咪唑1-1-基）-4-(三氟甲基）苯胺（2 克’ 7.26毫莫耳)溶於冰乙酸(20毫升)及乙酸酐（1〇毫升)之溶 液。然後，對此添加10滴濃硫酸。反應於室溫攪拌48小時。 反應倒至冰水内，且以乙酸乙酯萃取。有機層被分離，以 水清洗，以飽和Na2C03然後以水清洗，以鹽水處理，及於 MgS〇4乾燥及過濾。溶劑於減壓下移除提供褐色固體，其 係N-(2-氣-6-(4_曱基-1H-咪唑1-1-基)-4-(三氟曱基)-苯基）乙 酿胺（1.7克）。質譜[(+)ESI] m/z = 316.1 [M-H]+。 步驟6 N-(2-氣-6-(4_甲基-1H-咪唑卜丨-基)·々、三氟甲基）苯基) 乙醯胺（1.0克，3.15毫莫耳）懸浮於氧氣化麟（1〇毫升）。對此 添加五氧化磷(3克，12.6毫莫耳卜反應加熱至115。(：持續 45 201111383 16小時。然後’反應緩慢倒至冰水/甲醇内，且以50%氫氧 化鈉變成鹼性。形成之溶液以乙酸乙酯萃取，且有機層被 分離且以水清洗，以鹽水處理，及於MgS〇4乾燥。然後， 溶液被過渡’且溶劑於減壓下移除。粗製物藉由於€夕石凝 膠上以1:1己烷/乙酸乙酯之閃式色譜分析術純化。6_氣_3,4_ 二曱基-8-(三氟甲基)·咪唑[i，5-a]喳。号°林之褐色固體（0.57克) 被回收。質譜[(+)ESI] m/z = 300.0 [M-HJ+。 步驟7 6-氣-3,4-二曱基_8-(三氟甲基）咪唑[l，5-a]喳噚啉(〇.57 克，i.902毫莫耳）懸浮於乙腈（50毫升）。對此添加N-溴琥珀 醯胺（1.3克’ 7.6毫莫耳）。反應被保護免於受光’且於室溫 攪拌48小時。然後，反應倒至水内，且以乙酸乙酯萃取。 有機層被分離’且以水清洗，然後，以鹽水處理且於MgS〇4 乾燥’然後過濾。溶劑於減壓下移除，且粗製物藉由於矽 石凝膠上以10:2己烷/乙酸乙酯之閃式色譜分析術純化。褐 色固體（0·63克，1-溴-6-氣-3,4-二甲基-8-(三氟甲基）咪唑 [l，5-a]喳噚啉)被收集。質譜[⑴ESI] „^ = 378.0 [Γνΐ_Η]+。 步驟8 卜溴-6-氣-3,4-二甲基-8-(三氟曱基）咪唑[l，5-a]喳。号琳 (0.1克，0.264毫莫耳）懸浮於二噚烷(4毫升)及水（1毫升）之溶 液。對此添加碳酸鉀(71毫克，0.53毫莫耳），其後係3-甲基 吡啶-4-基硼酸（0.054克，0.396毫莫耳）[Asymchem Laboratories, Inc. 600 Airport Blvd.，Suite l〇〇〇 Morrisville，NC 27560 USA]。氬氣經此反應起泡，且添加 46 201111383

克，45%產率）。質譜[(+)ESI] m/z = 391.1 [M-H]+。]h NMR (400 MHz, DMSO)8 ppm 8.8 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.0 (s，3H), 2.9 (s，3H)，2.1 (s，3H)。 下列實施例之本發明化合物可依據上述程序之一或多 者製造。例如，實施例17-19之化合物可依據用於製備第1 及2表之化合物之程序製造。可用於製備本發明化合物之進 —步程序亦可於美國序號第12/277,844及12/277,961號案中 發現’其等之每一者在此被全部併入以供參考之用。 實施例17 8-(苯甲基氧)-6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基）咪 唾【l，5-a】喳噚啉

實施例18 6~甲氧基-3,4-二甲基·ι_(4-甲基吡啶-3-基）味唑[l，5-a】喹噚 琳-8-醇 47 201111383 OMe

實施例19 8-(二氟曱氧基)-6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基) 咪嗤[1,5-a]11 奎°号琳 OMe

第3-5表之化合物可，例如，依據美國序號第12/277,961 號案，其在此被全部併入以供參考之用，所述之方法製備。 第3表 OMe

實施例編號 R 名稱 20 6,8-二甲氧基-4-甲基-1 -(4-甲基 吡啶-3-基)-3-(三氟曱基户米唑 [l，5-a]。奎哼琳 21 6,8-二甲氧基-4-曱基-1-(3-甲基 吡。定-4-基)-3-(三氟曱基户米唑 [1,5-a]»奎哼。林 22 << 6,8-二甲氧基-4-曱基-1-(2-甲基 吡咬-3-基)-3-(三氣曱基)哺唑 [1,5-a]·1奎噚琳 48 201111383 第4表 OMe F 、N^^CF3 實施例編號 R 名稱 23 8-(二氟甲氧基)-6-曱氧基-4-曱 基-1-(4-甲基〇比β定-3-基)-3(三氟 甲基)咪。坐[l，5-a]喳噚啉 24 8-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-甲 基-1-(3-曱基》比啶-4-基)-3-(三 氟甲基)咪嗤[l,5-a]n套°号琳 25 ci 8-(二氟甲氧基)-6-曱氧基-4-甲 基-1-(2-甲基α比咬-3-基)-3-(三 氟曱基)咪唾[l，5-a]喳噚啉 第5表 OMe ^CNTMe F3C^x^N^^CF3 r^N 實施例編號 R 名稱 26 6-曱氧基-4-甲基-1-(4-甲基吡 。定-3-基)-3,8_雙(三甲基)°米。坐 [l，5-a>奎哼琳 27 6-甲氧基-4-甲基-1-(3-甲基吡 。定-4_基)-3,8-雙(三氟曱基)咪唑 [l，5-a]啥崎琳 28 6-曱氧基-4-曱基-1-(2-曱基吡— 。定-3-基)-3,8-雙(三氟甲基)。米唑 [l，5-a]喳哼'•林 第6表之化合物可以相似於實施例16之化合物之方式 以2,6-二氟_4_三氟甲基苯胺（見EP 315869，其在此被全部併 入以供參考之用）起始而合成。 49 201111383 第6表 OMe

實施例編號 R 名稱 29 6-甲氧基-3,4-二曱基-1-(3-甲基 0比0定-4-基)-8-(三氟曱基)〇米〇坐 30 ci 6-曱氧基-3,4-二曱基-1-(2-曱基 11比咬-3-基)-8-(三氟甲基)σ米。坐 31 6-曱氧基-3，4-二甲基-1-(4-曱基 吡啶-3-基)-8-(三氟曱基)咪唑 [l，5-a]喳噚啡 第7表之化合物可以相似於實施例16之方式以3-氣-5- 氟苯曱醚（Aldrich Chemical Company, Inc. 1001 West Saint Paul Avenue Milwaukee, WI 53233 USA)起始而合成。 第7表

Cl

R 實施例編號 R 名稱 32 6-氣-8-曱氧基-3,4-二曱基 _1-(3-曱基吡咬_4_基)咪唑 [l，5-a]4口号琳 33 ci 6-氯-8-甲氧基-3,4-二曱基 -1-(2-甲基吡咬-3-基)咪唑 [l，5-a]。套嘮。林 34 6-氣-8-甲氧基-3,4-二曱基 -1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑 [l，5-a]。奎噚。林 第8表之化合物s可以相似於實施例16之方式以4-氣 50 201111383 -2,6-二氟苯胺(ABCR GmbH & CO. KG Im Schlehert 10 D-76187 Karlsruhe GERMANY)起始而合成。 第8表

實施例編號 R 名稱 35 8-氣-6-敦-3，4-二曱基-1 -(3-曱 基°比。定-4-基)°米。坐[1，5-a]峻。号 0林 36 8-氯-6-氟-3，4-二甲基-1 -(2-甲 基η比σ定-3-基)π米。圭[1,5-a]»奎β号 琳 37 8-氣-6-氟-3,4-二曱基-1 -(4-甲 基π比咬基)咪》坐[1，5-a]喳》夸 琳 PDE10抑制之試管内分析 方法1 磷酸二酯酶同功異構酶10(PDE10)之活性可於個別之 大鼠、豬及豚鼠之紋狀體之製備物決定。個別來自公wistar 大鼠（180-200克）、公混種豬（15〇公斤）及公豚鼠（(：RL (HA) ’ 500克)之紋狀體被收集且於_7〇〇c冷凍。 於製備日’ 0_5克之紋狀體於10毫升之5〇 mM Tris/Mg_ 組衝液内於4 C均質化，且以ιοοοοο g離心處理1小時。上 澄清液被稱為細胞溶質分級物，且被移除及貯存於冰上。 丸粒再次懸浮於相同緩衝液内，但含有1%丁出〇11，且於4 〇c 培養45分鐘。二分級物係獨立地施用於人kta_FpLC25毫升 51 201111383

Hi TrapTM QHP管柱。清洗管柱後，結合之pDE蛋白質對於 細胞溶質分級物係50 mM Tris/Mg-緩衝液於4°C且對於膜 分級物係於1% Triton存在中以增加之氣化鈉梯度（〇 mM-500Mm氣化鈉）洗提。經洗提及收集之分級物係於1〇〇0/。 抑制被預期之濃度之特定PDE-抑制劑存在中及不存在者以 100 nM [3H]-cAMP測試PDE10-活性。具pDE10_活性之分級 物被匯集且於-20°C以等分樣品冷凍至使用為止。 PDE 10活性係於微滴板以一步驟程序決定β 1 〇〇 μΕ之 反應混合物含有50 mM之Tris-HCl/5 mM MgCl〗緩衝液 (pH=7.4)(Sigma, Deisenhofen, Germany; Merck, Darmstadt,

Germany) ’ 0.1 μΜ 之[3H]-cAMP(Amersham,

Buckinghamshire, UK)，及此酶〇非特定t活,(·生係;^無此 作測試。反應係藉由添加基材溶液起始，且於37 °C實行30 分鐘。酶之活性係藉由添加25 pL之YSi-SPA-珠材 (Amersham-Pharmacia)而停止。一小時後，混合物係以微滴 板之液體閃爍計數器（Microbeta Trilux)測量。為吸量培養混 合物，一機械人Biomek(Fa. Beckman)被使用。對基材cAMP 決定之Km-值個別地對於來自大鼠紋狀體之PDE10係78 nM，對於豬紋狀體係88 nM，且對於豚豬紋狀體係66.7 nM。CGMP係PDE10之第二基材。Km值對於來自此等物 種之PDE 10係 1800 nM、2200 nM及 1700 nM。對於以cGMP 測試，500 nM之此基材被使用。於使用此酶於化合物測試 前，此分析之酶之最佳量可個別地對於每一酶之製備物及 基材決定及最佳化。對於IC5〇值之決定’ HU1圖，2-參數模 52 201111383 式，可被使用。其它PDE亞型之特定抑制劑不會顯著抑制 PDE10製備。罌粟鹼係作為最普遍之PDE10抑制劑，且以對 於來自大鼠、豬及豚豬之紋狀體之PDE10個別具142 nM、 110 nM及77 nM之IC50抑制PDE10。 方法2 磷酸二酯酶同功異構酶10(PDE10)之活性係於來自豬 之紋狀體之個別之人類重組PDE10A及PDE10之製備物決 定。 PDE10A1 之DNA(AB 020593, 2340 bp)被合成且於載 體pCR4.TOPO (Entelechon GmbH，Regensburg, Germany)内 複製。然後’基因被嵌入一桿狀病毒載體内，與桿狀病毒 DNA接合。此酶-蛋白質係於SF21-細胞表現。此酶係藉由 以200 g之離心處理捕集此等細胞收集此等細胞而與此等 細胞隔離。此等細胞被再次懸浮於50 mMTris-HCl/5 mM MgCU緩衝液(pH=7.4)，且藉由音波處理此等細胞而裂解。 細胞溶質PDE10A係藉由以48000 g離心處理1小時而於上 澄清液獲得，且於-70。(：貯存。 來自公混種豬（150公斤）之紋狀體被收集且於-70°C冷 象。於製備日，0.5克之紋狀體於1〇毫升之50 mM Tris/Mg-組衝液内於4°C均質化，且以looooo g離心處理1小時。上 澄清液被移除，且丸粒再次懸浮於相同緩衝液内，但含有 l0/〇Triton，且於4。(：培養45分鐘。膜分級物被施用於 Akta-FPLC之5毫升Hi TrapTM QHP管柱。清洗管柱後，結 合之PDE蛋白質係於5〇 mM Tris/Mg-緩衝液於40C於1% 53 201111383

Triton存在中以增加之氣化鈉梯度(〇 mM_5〇〇Mm氣化鈉）洗 k纟i洗k及收集之分級物係於1 〇〇%抑制被預期之濃度之 特定PDE-抑制劑存在中及不存在者以1〇〇 nM [3h]-cAMP 測試PDE10-活性。具PDE10_活性之分級物被匯集且於 -20 C以專分樣品冷;東至使用為止。 PDE10活性係於微滴板以一步驟程序決定。1〇〇 0匕之 反應/昆合物含有50 mM之Tris-HCl/5 mM MgCl〗緩衝液 (pH=7.4)(Sigma, Deisenhofen, Germany; Merck, Darmstadt, Germany) ’ 0.1 μΜ 之[3H]-cAMP(Amersham，

Buckinghamshire，UK)，及此酶。非特定之活性係於無此酶 作測試。反應係藉由添加基材溶液起始，且於37 °C實行30 分鐘。酶之活性係藉由添加25 pL之YSi-SPA-珠材 (Amersham-Pharmacia)而停止。一小時後，混合物係以微滴 板之液體閃燦计數器測量。為吸量培養混合物，一機械人 Biomek(Fa. Beckman)被使用。對基材CAMP決定之Km-值個 別地對於豬紋狀體係88 nM，且對於人類重組PDE10A係130 nM。於使用此酶於化合物測試前，此分析之酶之最佳量可 對於每一酶之製備物決定及最佳化。對於IC50值之決定， Hill圖，2-參數模式，可被使用。其它PDE亞型之特定抑制 劑不會顯著抑制PDE10製備。罌粟鹼係作為最普遍之PDE10 抑制劑，且以對於來自人類重組PDE10A之PDE10及來自豬 紋狀體之PDE10個別係89 nM及103 nM之IC50抑制PDE10。 某些本發明化合物係依據如上之分析測試hPDElO抑 制。如下之第10表列示抑制(IC5〇)數據。 54 201111383 第ίο表 實施例 編號 hPDElO (nM) 1 <10 2 <10 3 <10 4 <10 5 <10 6 <10 7 <10 8 <10 9 N/A 10 N/A 11 <10 12 <10 13 <10 14 <10 15 10-100 16 <10

實施例B 大鼠模式之精神病 重 150至 180克之母Wistar大鼠（Crl: (WI) BR, Charles

River, Sulzfeld，Germany)可用於測試MK-801誘發之精神 病。動物係於標準條件下以五隻為一組Animais are housed under standard conditions in groups of five on a 以 12小時之 明/暗週期（於0600 h開燈）且自油採食(Pellets，ssniff M/R 15, SpezialdiSt GmbH，Soest/Westfalen)及飲水 °MK-801(地卓西 平，MW 337.37)係由 Biotrend Chemikalien GmbH，Κδΐη， 55 201111383

Germany配送之Tocris獲得。 化合物係現懸浮於0.5%羥基乙基纖維素，以對每—物 質及藥劑達0.5毫升/100克之投藥體積。羥基乙基纖維素溶 於蒸餾水。MK-801溶於鹽水，以達成〇·5毫升/1〇〇克之投藥 體積。懸浮液及溶液於服藥程序之前及期間被置於磁性授 拌器上。 NMDA拮抗劑MK-801誘發之行為-般被接受作為大 鼠模式之精神病。MK-801於腹膜内投藥後於大鼠誘發定型 式嗅聞、多動症，及共濟失調。 大鼠之移動行為測驗係藉由MotiTest裝置（TSE，Bad Homburg，Germany)記錄。測試區域係由具有防護性樹脂玻 璃（20公分高度）之一矩形場地(45 X 45公分）組成，其間，大 鼠可自由移動β水平移動係以沿此場地之每一牆壁之底部 配製之23個紅外線光電元件記錄。活動[sec]係以電腦程式 “ActiMot”(TSE，Bad Homburg，Germany)測量。 定型式嗅聞係每五分鐘由實驗者依據A n d i η ό等人所述 之方法（1999)評分持續一小時（12個間隔）。此12間隔之評分 係於記錄時間結束時總結。 56 201111383 評分 定型式嗅聞 0 無定型式嗅聞 1 不連續嗅聞 (自由間隔>5 s) 2 持續性嗅聞 實驗當日，母大鼠被置於實驗室，且於測試前於適當 時間接受測試化合物或載劑。MK-801 0.1毫克/公斤係於測 試前10分鐘經腹腔内投藥。於測試開始時，大鼠被置於 MotiTest裝置之矩形場地之中央。大鼠之行為被記錄持續1 小時。於每一回後，動物被移除，且箱子被充份清理及乾 燥。 結果係以單因子變異分析(ANOVA)分析。Tukey分析可 用於個別比較。PS0.05—般被視為顯著。 除此間所述者外，本發明之各種改良對熟習此項技藝 者自先前之說明係顯見的。此等改良亦被認為係落於所附 申請專利範圍之範圍内。本申請案中引述之每一參考文 獻，包含所有專利案、專利申請案，期刊文獻在此被全部 併入以供參考之用。 57 201111383 r:圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 58

Claims (1)

1. 201111383 七、申請專利範圍： L —種化學式(I)之化合物， R5

   R2 或其藥學上可接受之鹽，其中： R係―5·6個成員之單環狀雜芳基基團，其選擇性以1、 2、3 ’或4個獨立地選自鹵基、Cl 4烷基，及烷基 之取代基取代； R2係CU4烷基； R3係CN4烷基； R 、鹵基、cN4烧基、Cm齒烷基，或OR6 ; R5係Η、鹵基、Cm烷基、Cl_4鹵烷基，或0R7 ;且 R6及R7係獨立地選自H、Cm烷基、Cm鹵烷基、（C|_4烷 基)績醯基、（CM鹵烷基)磺醯基、（c3_7環烷基)_Cl 4烷基、 (c6-h)芳基)-cU4烷基，及(c3_8雜芳基)_Cl 4烷基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中，R1係一6個成員之單環狀雜芳基基團，其選擇 性以1、2、3 ’或4個獨立地係選自鹵基、Ci 4院基，及 Cm函烷基之取代基取代。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中，R1係一吡啶基團，其選擇性以】、2、3，或4 個獨立地係選自_基、C!·4烧基，及齒院基之取代基 59 201111383 取代。 4·如申請專利範圍第〖項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中，R1係一吡啶_3-基或吡啶_4_基基團，其選擇性 以1、2、3，或4個Cm烧基取代。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 ^其中，R係一吡啶-3-基或°比啶-4-基基團，其選擇性 以甲基取代。 6·如申請專利範圍第丨至5項中任一項之化合物，或其藥學 上可接党之鹽’其中，R2係甲基。 7·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽’其中，R3係甲基。 8·如申請專利範圍第！至7項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R4係〇R6。 9·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R4係Cm鹵烷基。 1〇·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R4係鹵基。 U.如申請專利範圍第丨㈣項中任—項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R5係齒基。 如申明專利範圍第1至1 〇項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R5係OR7。 如申明專利範圍第1至i2項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係Η。 4·如申凊專利範圍第1至12項中任 一項之化合物，或其藥學 60 201111383 上可接受之鹽，其中，R6係CN4烷基。 15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽’其中，R6係Cm鹵烷基。 16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係(C3_7環烷基)-(:,.4烷基。 Π.如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係(C3_8雜芳基;)_Cl_4烷基。 18. 如申請專利範圍第丨至丨2項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽’其中，R6係吡啶基曱基、喹啉基曱基， 或笨并噻唑基甲基。 19. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽’其中，R6係（C6 1〇芳基)_CM烷基。 20·如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係苯甲基。 1.如申晴專利範圍第1至12項中任一項之化合物’或其藥學 上可接受之鹽’其中’ R6係(c14鹵烷基)磺醯基。 22. 如申請專利範圍第丨至21項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R7係Cm烷基。 23. 如申請專利範圍第丨至2丨項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R7係曱基。 24·如申請專利範圍第丨至21項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R7係Η。 25.如申請專利範圍第丨至21項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R、H、Ci 4烧基、Ci 4lS烷基、 61 201111383 (c,·4烷基)磺醯基、（C|_4_烷基)磺醯基、（C610芳基)_Ci 4 烷基，及(C3-8雜芳基)-CU4烷基。 26.如申請專利範圍第i項之化合物，具有化學式π :

   或其藥學上可接受之鹽。 27.如申請專利範圍第26項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中， R1係一6個成員之單環狀雜芳基基團，其選擇性以1、2、 3 ’或4個獨立地選自_基、Cl·4烷基，及Cl_4鹵烷基之取 代基取代； R4係鹵基、（：Ν4烷基、Cm鹵烷基，或OR6 ; R5係鹵基、Cm烷基、c,.4鹵烷基，或OR7 ; R係Η、CN4烷基、Ci-4鹵烷基、（CM院基)項醯基、（Ci 4 _烷基)磺醯基、（c3-7環烷基)-c,_4烷基、（c6M芳基)_Ci 4 炫基’或(C3-8雜芳基)-Cu4烷基；且 R7係Η或Cm烷基。 28·如申請專利範圍第27項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽’其中’ R1係一吡啶基基團，其選擇性以卜2、3，或 4個獨立地選自画基、C!·4烧基，及CM||烧基之取代基 取代。 29.如申請專利範圍第28項之化合物，或其藥學上可接受之 62 201111383 風其中’R係一吡咬_3_基或吡咬_4_基基團，每一者選 擇性以C!.4烷基取代。、 30. 31. 32. 33. 如申請專利範圍第丨項之化合物，具有化學式此或動： R5

   如申請專利範圍第30項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中， R4係OH、甲氧基、乙氧基、㈣甲基氧、錄乙基氧、 °比咬基曱基氧、料基甲基氧、苯并射基甲基氧、苯 甲基氧、函基曱基磺醯基氧、氟、氣，或_基甲基； r5係氟、氣、曱氧基，或ΟΗ» 如申印專利範圍第3 〇或31項之化合物，或其藥學上可接 受之鹽，其中，R係甲基。 如申請專利範圍第1項之化合物，係選自： 6-氟-3,4-二曱基-〖-(弘曱基吡啶_4_基）咪唑⑴^…喹。号啉 -8-醇； 8_(環丙基曱氧基)_6_氟_3,4_二曱基甲基吡啶_4基) 咪唑[l，5-a]喳噚啉； 8-乙氧基-6-氟-3,4-二曱基-1-(3-甲基吡啶·4_基）咪唑 [l,5-a]〇t：〇f^ ； 63 201111383 8_(一氟f氧基)_6备3,4·二曱基-1-(3·曱基t定·4-基)咪 唑[1，5- a]喳噚啉； 6_氣-3,4·_曱基小(3_曱基料心基)各(2,2,2_三氣乙氧 基)-°米。坐[l，5-a]喳噚啉； 6-氟-3,4-— f基]，(3_甲基。比啶_4_基)_8_(吡啶_2基曱氧 基)-咪唑[l，5-a]喳啰啉； 6U’4_二甲基小(3-甲基吡啶-4-基)-8-(t定-3-基甲氧 基)-咪。坐[l，5-a]喳哼啉； 6氟3,4-一曱基_丨_(3_甲基〇比啶_4基)-8_(〇比啶_4_基曱氧 基)·咪。坐[l，5-a]。奎十林； 6-氟-3,4-二f基小(3_甲基。比啶_4_基)_8 (喹啉_2_基甲氧 基)-咪唑[l，5-a]嗜噚。林； 8-(1,3-苯并噻唑_2_基甲氧基)-6-氟-3,4-二甲基-1-(3-甲基 吡啶-4-基)咪唑[l5_a]喳噚啉； Η苯曱基氧)-6-甲氧基_3,4·二甲基小(2_甲基口比咬_3•基) 咪唑[l，5-a]喳呤啉； 6-甲氧基-3,4·二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑[l,5-a]喹 噚琳-8-醇； 8_(二氟甲氧基)-6-曱氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑[1，5-a]喳哼琳； 6-甲氧基-3,4-二甲基小(2-甲基吡啶-3-基）味唑[i，5-a]喹 0号琳-8-基三氟甲烧績酸酯； 8 -氣-3,4-一甲基-1 -(3 -甲基0比咬-4-基）〇米σ坐[1，5-a]噇· 〇号琳 -6-醇； 64 201111383 6-氣-3,4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-8-(三氟曱基）咪唑 [1,5- a]啥。号琳； 8_(苯甲基氧)-6-曱氧基-3,4-二甲基-1-(4-曱基π比。定-3-基） 6-甲氧基-3,4-二曱基-1-(4-曱基吡啶-3-基）咪唑[l，5-a]喹 哼啉-8-醇； 8-(二氟曱氧基)-6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-曱基吡啶-3-基)°米α坐[1，5-η]45 琳； 6.8- 二甲氧基-4-甲基-1-(4-曱基吡啶-3-基)-3-(三氟曱基） 咪。坐[1,5-8)44琳； 6.8- 二甲氧基-4-曱基-1-(3-曱基吡啶-4-基)-3-(三氟曱基） °米。坐[1,5-a]1^号琳； 6.8- 二曱氧基-4-曱基-1-(2-曱基吡啶-3-基)-3-(三氟曱基） σ米唾[1,5-a]11套崎琳； 8-(二氟甲氧基）-6-曱氧基-4-曱基-1-(4-曱基吡啶-3-基)-3(三氟甲基)味唑[1,5-a]喳哼啉； 8-(二氟曱氧基）-6-曱氧基-4-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]喳噚啉； 8-(二氟甲氧基）-6-甲氧基-4-曱基-1-(2-曱基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)味唑[l，5-a]喳哼啉； 6-甲氧基-4-甲基-1-(4-曱基吡啶-3-基)-3,8-雙（三氟曱基) 0米。坐[l,5-a]4nf<^; 6-曱氧基-4-曱基-1-(3-曱基吡啶-4-基)-3,8-雙（三氟甲基) D米°坐[l，5-a]。奎。号琳； 65 201111383 6甲氧基甲基小(2_甲基t定-3-基)-3,8-雙(三I曱基) °米°坐[1，5斗查嘮啉； 曱氧基3,4-二甲基-1-(3-曱基吡啶-4-基)-8-(三氟甲基) 味。坐[l，5-a]喳噚啉； 6甲氧基~3,4-二曱基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基) °米。坐[l，5-a]喳噚啉； 曱氧基-3,4-二曱基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基) 味°坐[1，5外奎噚啉； 6-風-8-甲葡| q 1 乳基-3,4_二甲基-1-(3-曱基吡啶-4-基）咪。坐 [l，5-a]口奎。号口林； 6-氣-8-甲签甘， 乳&-3,4_二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基）咪唾 [l，5-a]喳噚啉； 6氣甲氧基_3,4·二曱基-1-(4-曱基吡啶-3-基）咪唑 [l，5-a]喳噚啉； 8_lL_6H4_二曱基-H3-曱基t定-4-基)"米唾[l，5-a]嗜 °号。林； 8·乳-6-氟-3,4-二曱基_丨_(2_甲基。比咬_3•基㈣嗤[丨 。号啉；及 8邊领-3,4-二甲基小⑷甲基t定-3-基)味却，5♦查 或前述任一者之藥學上可接受之鹽。 ，及至少一藥學上 —種藥學城物，包含如中料鄕圍第1至33項中任— 項之化合物，或其藥學上可接受之鹽 可接受之載劑。 66 34. 11383 方法包含對—有其需要之關:::之:法，該 請專利範圍第丨至33項中任_ 〜療有效量之如申 接受之鹽。 ~項之化合物’或其藥學上可 36·—種治療—有其需 法，包含對該患者投用二之h區神經系統異常之方 第1至33項中任—項/σ療有效量之如申請專利範圍 37.如中料利範_ 36項之^’或其藥學上可接受之鹽。 異常係選自神經里當w…其令’該中樞神經系統 神病異常;心情異神分裂症及其它精 =食;:;包含過度〜 人格及订為異常；通常於嬰兒^ 斷出之異常；知W·、、兒里及月春期第-次診 n e H心理發展異常；包含認知缺陷 症候之異常；及人為異常。 US”方法，其中，該神經異常係選 …_常’與腦部創傷有關之經神退化、斑中 ==之神經退化、與騎塞㈣之神經退化、低血糖 t誘發之神經退化、與癲癇發作有關之神經退化；及盘 砷故毒中毒❹系統萎縮有關之神經退化。 •t申請專利範圍第38項之方法，該神經退化性異常係選 巴金森氏症、亨丁頓舞蹈症，及失智症。 •=請專利範圍第39項之方法，其中，該失智症係選自 广炫罕默氏症、多梗塞性失智症、與細S有關之失智 症，及額顳葉失智症。 67 201111383 41. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該精神分裂症及 其它精神病異常係選自連續或偶發之精神分裂症；裂病 型異常；持續性妄想異常；急性、短暫性及持續性之精神 病異常；誘發性妄想異常；不同型式之分裂情感性異常； 產後精神病；及其它未特定之非器質性精神病。 42. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該心情異常係選 自與雙極性異常有關之躁症發作及單躁症發作；輕躁 症；具精神病症候群之躁狂症；雙極性情感異常；憂鬱 異常；持續性心情異常；及經前不悅異常。 43. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該屬於神經質、 壓力有關及身體型之異常之異常係選自恐懼焦慮、恐 慌，或一般焦慮異常；強迫異常；對嚴重壓力之反應及 調整異常；及解離型異常。 44. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該成人之人格及 行為異常係選自偏執狂、精神分裂、裂病型、反社會、 邊緣型、戲劇性、自戀型、逃避型、孤僻型、情緒不穩 定、強迫型、焦慮及依賴型之特殊人格異常；混合型人 格異常；習慣及衝動異常；及性偏好異常。 45. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該通常於嬰兒、 兒童及青春期第一次診斷出之異常係選自過動異常、注 意力缺陷/過動異常(AD/HD)、品行異常；品行及情緒異 常之混合型異常；非器質性遺尿症、非器質性大便失禁； 刻板性動作異常；不具過動之注意力缺陷異常、過度自 慰之咬指甲、挖鼻孔及吸姆指；心理發展異常，特別是 68 201111383 兒童及廣泛性發展異常之精神分裂異常。 46.，申請專利範圍第37項之方法，其中，該心理 =選自語言發展異常、„技藝發展異f，此等異常主 係於嬰兒期、兒童期及青春期診斷出。 47·=利範圍第37項之方法，其中，該包含作為症候 缺陷之異常係選自主要但非排他地與精神病；盘 記憶損傷、巴金森氏症、阿兹罕默氏症、多、 進土日症、路易士體失智症、中風、額顧葉失智症、 部:傷=麻碑症亨丁頓舞蹈症及於HIV疾病、腦 48. "用及輕度認知異常有關之認知缺陷。 基启Γ專圍第36項之方法，其中，該等異常係選自 % 二、…失此之居動異常，其係選自局部性肌張力不全 二多局部性或節段性肌張力不全症、扭轉性肌張力不 金症、丰跋、—A —般性及遲發性運動困難、靜坐不能、選 τ 巴金森氏症、路易士 4候，及職s之運動_。 腿症 帛36項嫌，其巾，刪常係選自 f精神異常；„性妄想(精神分裂症樣)異常；與 二症有關之早老或老年性精神病、細及巴金森氏症 月神病\及其它器質性及症狀性精神病；譫妄；感染 /中病㈣腦部疾病、受損及障礙之人格及行為里 予之器質性異常。 ’、 5〇 ^專Μ圍第36項之方法，其中，該等異常係由於 月？活性化合物之心理及行為異常、精神病異常，及藉 69 201111383 由酒精、鴆片類、麻藥類、古柯驗、迷幻藥、咖啡因、 揮發性溶劑及其它精神活性化合物誘發之剩餘及遲發性 精神病異常。 51. —種改善學習及記憶能力之方法，包含對一有其需要之 患者投用一治療有效量之如申請專利範圍第1至33項中 任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽。 52. —種治療肥胖症、第2型糖尿病、代謝症候群，或葡萄糖 耐受不良之方法，包含對一有其需要之患者投用一治療 有效量之如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合 物，或其藥學上可接受之鹽。 53. 如申請專利範圍第52項之方法，其中，該患者係過重或 肥胖。 54. 如申請專利範圍第52項之方法，其中，該化合物係一選 擇性之PDE10抑制劑。 55. 如申請專利範圍第52項之方法，進一步包含投用一另外 治療劑。 56. 如申請專利範圍第55項之方法，其中，該另外治療劑係 一抗肥胖症藥劑。 57. —種降低一患者之體脂或體重之方法，包含對有其需要 之該患者投用一治療有效量之如申請專利範圍第1至33 項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽。 58. 如申請專利範圍第57項之方法，其中，該患者係過重或 肥胖。 59. 如申請專利範圍第57項之方法，其中，該化合物係一選 70 201111383 擇性之PDE1 〇抑制劑。 60. 如申請專利範圍第57項之方法，進一步包含投用—另外 治療劑。 61. 如申請專利範圍第60項之方法，其中，該另外治療劑係 一抗肥胖症藥劑。 62. —種治療一患者之疼痛狀況及異常之方法，包含對有其 需要之該患者投用一治療有效量之如申請專利範圍第1 至33項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之越。 63. 如申請專利範圍第62項之方法，其中，該疼痛狀況及異 常係選自發炎性疼痛、痛覺過敏、發炎性痛覺過敏、偏 頭痛、癌症疼痛、骨關節炎疼痛、手術後疼痛、非發炎 性疼痛、神經痛、週邊神經痛症候群、化療誘發之神經 病變、複合性區域疼痛症候群、HIV感覺神經病變、腫 瘤浸潤間接引發之神經病變、疼痛性糖尿病神經病變、 幻肢症疼痛、帶狀皰疹後神痛、乳房切除術後疼痛、三 叉神經痛、中樞神經痛症候群、中風後中樞性疼痛、多 發性硬化症疼痛、巴金森氏症疼痛，及脊髓損傷疼痛。 64. 如申請專利範圍第62項之方法，其中，該化合物，或其 藥學上可接受之鹽，係與一或多種對於治療疼痛有效之 其它藥劑組合投藥。 65. 如申請專利範圍第64項之方法，其中，該一或多種之其 它藥劑係選自鎮痛劑、非類固醇之抗發炎藥(NSAID)、 鴉片類藥物，及抗憂鬱藥。 66. 如申請專利範圍第64項之方法，其中，該一或多種之其 71 201111383 它藥劑係選自丁基原啡因、納洛酮、美沙酮、左旋乙醯 美沙酮、L-α乙醯美沙酮(LAAM)、羥畊、地芬諾酯、阿 托品、氣氮卓、卡巴氮平、米胺色林、苯并二氮平、吩 噚畊、二硫龍、阿坎酸鹽、托吡酯、奥丹亞龍、舍曲林、 苯丙胺、阿曼他汀、阿米洛利、依拉地平、噻加賓、巴 氛芬、普萘洛爾、三環抗憂鬱劑、地昔帕明、卡巴氮平、 丙戊酸鹽、拉莫三畊、多塞平、氟西汀、伊米普樂敏、 嗎氣貝胺、去曱替林、帕羅西汀、舍曲林、色胺酸、文 拉法辛、查諾頓、奎硫平、唑吡坦、佐匹克隆、札來普 隆、加巴潘汀、美滿庭、普瑞巴林、大麻素類、曲馬朵、 度洛西汀、米那普侖、納曲酮·、撲熱·息痛、甲氧氯-胃普胺' 洛哌丁胺、可樂定、洛非西汀，及二氮平。 67. —種藥學組成物或套組，其包含至少一如申請專利範圍 第1至33項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 與至少一另外之藥學活性化合物之組合。 68. 如申請專利範圍第67項之組成物或套組，其中，該另外 之活性化合物係一用於治療非以PDE10抑制為主之中樞 神經系統異常之治療活性化合物。 72 201111383 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   201111383 I_ 99117204號申請專利範圍修正本 修正曰期99年9月巧Q 七、申請專利範圍： 1_ 一種化學式⑴之化合物， R5

   或其藥學上可接受之鹽，其中： Q Rl係―5-6個成員之單環狀雜芳基基團，其選擇性以1、 2、3 ’或4個獨立地選自鹵基、Ci4烧基，及Ci4函烷基 之取代基取代； - r2係CN4烷基； ' R3係Cw烷基； R4係η、鹵基、Cl_4烷基' C|_4鹵烷基，或〇r6; R5係Η、鹵基、Cl_4烷基、Cm鹵烷基，或〇R7 ;且 R6及R7係獨立地選自Η、Cw烷基、Cl-4齒烷基、（Cl 4烷 〇 基)磺醯基、（C1-4鹵烷基)磺醯基、（C3.7環烷基)-^-4烷基、 (C6-丨0芳基)-Cw烷基，及(c3_8雜芳基)_C] 4烷基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中，R1係一6個成員之單環狀雜芳基基團，其選擇 性以1、2 ' 3，或4個獨立地係選自鹵基、Ci4烧基，及 Cm齒烷基之取代基取代。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中，R1係一σ比啶基團，其選擇性以丨、2、3，或4 個獨立地係選自鹵基、Cl_4烷基，及Ci 烷基之取代基 59 201111383 取代。 4·如申請專利範圍第！項之化合物，或其藥學上可接受之 现，其中，R1係一口比咬_3_基或0比〇定_4_基基團，其選擇性 以1、2、3，或4個CN4燒基取代。 5·如申請專利範圍第i項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中，R1係一,比咬_3_基或0比0定_4_基基團，其選擇性 以甲基取代。 如申β專利範圍第1至5項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽’其中，R2係曱基。 7·如申請專利範圍第丨至6項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R3係甲基。 8·如申請專利範圍第丨至7項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽’其中，R4係〇R6。 如申明專利範圍第丨至7項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R4係Ci 4鹵烷基。 如申凊專利範圍第1至7項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R4係鹵基。 11. 如申請專利範圍第丨至1〇項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R5係鹵基。 12. 如申請專利範圍第丨至1〇項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R5係OR7。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中’ R6係H。 14·如申請專利範圍第丨至12項中任一項之化合物，或其藥學 201111383 上可接受之鹽，其中，R6係Cm烷基。 15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係CN4鹵烷基。 16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係(C3_7環烷基)-(^_4烷基。 17. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係(C3_8雜芳基)-(^.4烷基。 18. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係吡啶基曱基、喹啉基曱基， 或苯并噻哇基甲基。 19. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係(C6_10芳基)-Cm烷基。 20. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係苯曱基。 21. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R6係(Cm鹵烷基)磺醯基。 22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R7係Cm烷基。 23. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R7係甲基。 24. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R7係Η。 25. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其中，R7係Η、Cm烷基、Cm鹵烷基、 61 201111383 (Ci_4烧基)石黃酿基、（Ci-4鹵烧基)石黃酸基、（匸6-1〇芳基)-Ci_4 烷基，及(c3_8雜芳基)-(^.4烷基。 26.如申請專利範圍第1項之化合物，具有化學式II :

   或其藥學上可接受之鹽。 27. 如申請專利範圍第26項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中， R1係一6個成員之單環狀雜芳基基團，其選擇性以1、2、 3，或4個獨立地選自i基、Cm烷基，及Cwii烷基之取 代基取代； R4係鹵基、Cm烷基、Cm鹵烷基，或OR6 ; R5係鹵基、（^_4烷基、Cm鹵烷基，或OR7 ; R6係Η、Cw烷基、Cm鹵烷基、（Cm烷基)磺醯基、（Cm 齒烧基)石黃酸基、（¢3-7¾烧基)_Ci-4烧基、（匚6-1〇芳基)-Ci-4 烷基，或(C3_8雜芳基烷基；且 R7係11或(：1.4烷基。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中，R1係一吡啶基基團，其選擇性以1、2、3，或 4個獨立地選自鹵基、Cm烷基，及(^_4_烷基之取代基 取代。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物，或其藥學上可接受之 62 201111383 鹽，其中，R1係一吼啶-3-基或吡啶-4-基基團，每一者選 擇性以Cw烷基取代。 30. Ο 31. 〇 32. 33. 如申請專利範圍第1項之化合物，具有化學式Ilia或mb : R5

   或其藥學上可接受之鹽，其中，尺係^#烷基。 如申請專利範圍第30項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中， R4係OH、甲氧基 '乙氧基、鹵基曱基氧、鹵基乙基氧、 吡啶基甲基氧、喹啉基曱基氧、苯并噻唑基甲基氧、苯 甲基氧、i基甲基磺醯基氧、氟、氣，或_基甲基； r5係氟、氯、甲氧基，或〇Η。 如申請專利範圍第30或31項之化合物，或其藥學上可接 受之鹽，其中，R係甲基。 如申請專利範圍第1項之化合物，係選自： 6-就-3,4-—甲基小(3_甲基〇比咬_4_基)咪。坐[i，5_a]喧崎琳 -8-醇； 8 (環丙基甲氣基)冬乱_3,4_二甲基-1-(3 -甲基外]^定_4_基) 咪唑[l，5-a]喳噚琳； 8-乙氧基-6-氟_3，4-二甲基-1 -(3-甲基吡啶-4-基）咪唾 [l，5-a]喳噚啉； 63 201111383 8-(二氟曱氧基)-6-氟-3,4-二曱基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪 0坐[1,5- a]σ奎σ号琳； 6-氟-3,4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧 基)-°米。坐[l,5-a]4af 琳； 6-氟-3,4-二甲基-1-(3-曱基吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基曱氧 基)-°米β坐[1,5-ap奎林； 6-氟-3,4-二甲基-1-(3-曱基吡啶-4-基)-8-(吡啶-3-基曱氧 基)__<^[l,5-a]喧崎琳； 6-氟-3,4-二甲基-1-(3-曱基吡啶-4-基)-8-(吡啶-4-基甲氧 基)_味峻[1,5-a]峻崎琳； 6-氟-3,4-二曱基-1-(3-曱基吡啶-4-基)-8-(喹啉-2-基甲氧 基)-。米唾[1,5-a]啥η号琳； 8-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟-3,4-二曱基-1-(3-甲基 0比°定-4-基户米峻[lj-ap金崎琳； 8-(苯甲基氧)-6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基) '"米π坐[1,5-a]峻σ号琳； 6-甲氧基-3,4-二曱基-1-(2-甲基吡啶-3-基）咪唑[1,5-a]喹 σ夸琳-8-醇； 8-(二氟曱氧基)-6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)°米峻[1,5- ap奎林； 6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑[l，5-a]喹 哼啉-8-基三氟甲烷磺酸酯； 8-氟-3,4-二甲基-1-(3-曱基吡啶-4-基）咪唑[1,5-a]喹噚啉 -6-醇； 64 201111383 6-氣-3,4-二曱基-1-(3-曱基吡啶-4-基)-8-(三氟甲基）咪唑 [1,5- a]喳噚啉； 8-(苯甲基氧)-6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基) 米β坐[1,5-ap查崎琳； 6-曱氧基-3,4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑[1,5-a]喹 f夸琳-8-醇； 8-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基查巧琳； 6.8- 二曱氧基-4-甲基-1-(4-曱基吡啶-3-基)-3-(三氟曱基) 口米唾[1,5-a]。奎口号琳； 6.8- 二甲氧基-4-甲基-1-(3 -曱基。比。定-4-基)-3-(二鼠甲基) σ米吐[l,5-a]°查β号琳； 6.8- 二甲氧基-4-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟曱基) σ米 °坐[1,5-a]α查 °林； 8-(二氟甲氧基）-6-甲氧基-4-曱基-1-(4-曱基吡啶-3-基)-3(三氟甲基)咪唑[1,5-a]喳哼啉； 8-(二氣甲乳基）-6-甲氧基-4-甲基-1-(3-曱基σ比咬-4_ 基)-3-(三氟曱基)味唑[1,5-a]喳哼啉； 8-(二氟甲氧基）-6-甲氧基-4-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)味唑[l，5-a]喹噚啉； 6-曱氧基-4-甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-3,8-雙(三氟甲基) 0米σ坐[1,5-&]嗜崎°林； 6-甲氧基-4-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-3,8-雙（三氟曱基) 口米°坐[1，5-3]°奎°号琳； 65 201111383 6-甲氧基-4-甲美〗〇 m 咪嗤n，5-a]_t甲基齡3-基Η，8·雙(三氣甲基） 6-甲氧基-3，4-二甲其】^ 咪唾[i，5-a]和琳;L定_4·基)_8—(三氟甲基） 6·曱氧基-3,4·二甲其】^ 味唾[U-aM十林厂…甲基吼咬冬基)-8—(三氟甲基） 6-甲氧基-3,4-二甲其，， 味唾[1，5,十林-甲基㈣3_基)冬(三氟甲基） 2 -8-甲氧基_3，4_二甲基_】_(3甲基吼咬_4 [l，5-a]喳噚啉； 卫 甲基-1 -(2-甲基η比唆_3_基）u米唾 甲基-1-(4-甲基η比咬_3·基）味唉 6_氯-8-甲氧基-3,4_ [l，5-a]嗜η号琳； 6-氯-8-甲氧基_3,4_ [1，5-3]唆。号琳； 8 氣-6-氣-3,4-二 ψ 技 ί γ 口号啉· — 土 ·1-(3-甲基吡啶-4-基）咪唑[l，5-a]喳 8氣_6-既-3,4-二审且，γ nf啉；及 —土 _1_(2-甲基吡啶-3-基）味唑[l，5-a]喳 8-氯-6-氟-3,4-二甲 A l ot & 噚琳. 土 _甲基吡啶_3·基）咪唑[l，5-a]喳 或前述任—者之藥學上可接受之鹽。 組成物’包含如申請專利範圍第！至33項t任— °物’或其藥學上可接受之鹽，及至少-筚學上 可接党之載劑。 罙予上 66 34. 201111383 35·:種如申請專利範圍第m33項中任一項之化合物，或其 =學上可接受之鹽於製造—藥劑之用途，該藥劑係用ς 治療與磷酸二酯酶ίο高活性有關之異常。 36·:種如申請專利範圍第@33項中任一項之化合物，或其 :學上可接受之鹽於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於 /α療一患者之中樞神經系統異常。 Ο ❹ 37.如申請專利範圍第36項之用途，其中，該中樞神經系殊 異常係選自神經異常及精神異常；精神分㈣及其它精 :病異;’心情異常；神經質、動有關及身體型之異 常；飲食異常；包含過度性衝動之性功能障礙；成人之 ^格及行為異常；通常於嬰兒、兒#及青 ^之異常；_滯；心理發包含認知缺陷 症候之異常；及人為異常。 句 38·:^專利範圍第37項之用途，其中，該神經異常係選 年左退化性異常，與腦部創傷有關之經神退化、 退化、與腦梗塞有關之神經退化、低血糖 化、與癲癇發作有關之神經退化;及與 、毒中毒或多系統萎縮有關之神經退化。 39. 如申請專利範圍第38 自巴金纽『〜 相退化性異常係選 目巴金森氏症、予丁頓舞蹈症，及失智症 40. 如申請專利範圍第39項之 阿兹罕默氏症、多梗&“ 4失智症係選自 夕硬塞性失智症、與 症，及額姆失智症。 屬S有關之失智 41·如申請專利範圍第37項之用途， 4精神分裂症及 67 201111383 其它精神病異常係選自連續或偶發之精神分裂症；裂病 型異常；持續性妄想異常；急性、短暫性及持續性之精神 病異常；誘發性妄想異常；不同型式之分裂情感性異常； 產後精神病；及其它未特定之非器質性精神病。 42. 如申請專利範圍第37項之用途，其中，該心情異常係選 自與雙極性異常有關之躁症發作及單躁症發作；輕躁 症；具精神病症候群之躁狂症；雙極性情感異常；憂鬱 異常；持續性心情異常；及經前不悅異常。 43. 如申請專利範圍第37項之用途，其中，該屬於神經質、 壓力有關及身體型之異常之異常係選自恐懼焦慮、恐 慌，或一般焦慮異常；強迫異常；對嚴重壓力之反應及 調整異常；及解離型異常。 44. 如申請專利範圍第37項之用途，其中，該成人之人格及 行為異常係選自偏執狂、精神分裂、裂病型、反社會、 邊緣型、戲劇性、自戀型、逃避型、孤僻型、情緒不穩 定、強迫型、焦慮及依賴型之特殊人格異常；混合型人 格異常；習慣及衝動異常；及性偏好異常。 45. 如申請專利範圍第37項之用途，其中，該通常於嬰兒、 兒童及青春期第一次診斷出之異常係選自過動異常、注 意力缺陷/過動異常(AD/HD)、品行異常；品行及情緒異 常之混合型異常；非器質性遺尿症、非器質性大便失禁； 刻板性動作異常；不具過動之注意力缺陷異常、過度自 慰之咬指甲、挖鼻孔及吸姆指；心理發展異常，特別是 兒童及廣泛性發展異常之精神分裂異常。 68 201111383 %如申請專利範圍第37項之用途，其中，該心理發展 係選自語言發展異常、學習技#發展異f，此等異常主 要係於嬰兒期、兒童期及青春期診斷出。

   A如申請專利範圍第37項之用途，其中，該包含作為症候 之認知缺陷之異常係選自主要但非排他地與精神病；盘 年齡有關之記憶損傷、巴金森氏症、阿茲罕默氏症、多 梗塞性失智症、路易士體失智症、中風、額顧葉失智症、 進订性核上神經麻痺症亨丁頓舞蹈症及於疾病、腦 部創傷、藥物濫用及輕度認知異f有關之認知缺陷。 如申"月專利圍第36項之用途’其中，該等異常係選自 土底核失月匕之,舌動異常，其係選自局部性肌張力不全 多局㈣—段性祕力不全症、婦性肌張力不 全j、半球、—般性及遲發性運動困難、靜坐不能、選 了丁貝舞^症、巴金森氏症 '路易士體症、不寧腿症 候，及PLMS之運動困難。 士申明專利In圍第36項之料，其中，該等異常係選自 症^生精神異常；器質性妄想(精神分裂症樣)異常；與 失曰症有關之早老或老年性精神病、誠及巴金森氏症 月神病&其它器質性及症狀性精神病；譫妄；感染 f精神病’由於腦部疾病、受損及障礙之人格及行為異 常之器質性異常。 5〇·如申請專利範圍第36項之用途，其中，該等異常係由於· =神活! 生化合物之心理及行為異常、精神病異常，及藉 酉精鴉片類、麻藥類、古柯驗、迷幻藥、咖啡因、 69 201111383 揮發性溶劑及其它精神活性化合物誘發之剩餘及遲發性 精神病異常。 51. —種如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其 藥學上可接受之鹽於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於 改善學習及記憶能力。 52. —種如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其 藥學上可接受之鹽於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於 治療一患者之肥胖症、第2型糖尿病、代謝症候群，或葡 萄糖耐受不良。 53. 如申請專利範圍第52項之用途，其中，該患者係過重或 肥胖。 54. 如申請專利範圍第52項之用途，其中，該化合物係一選 擇性之PDE10抑制劑。 55. 如申請專利範圍第52項之用途，其中該藥劑包含一另外 治療劑。 56. 如申請專利範圍第55項之用途，其中，該另外治療劑係 一抗肥胖症藥劑。 57. —種如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其 藥學上可接受之鹽於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於 降低一患者之體脂或體重。 58. 如申請專利範圍第57項之用途，其中，該患者係過重或 肥胖。 59. 如申請專利範圍第57項之用途，其中，該化合物係一選 擇性之PDE10抑制劑。 70 201111383 其中該藥劑包含—另外 其中，該另外治療劑係 60.如申請專利範圍第57項之用途 治療劑。 61 ·如申請專利範圍第6〇項之用途 一抗肥胖症藥劑。 62· 一種如申請專利範圍第1至33項中任-項之化合物，或其 樂學上可接受之鹽於製造-藥劑之用途，該藥劑係用於 治療一患者之疼痛狀況及異常。

   63. 如申請專利範圍第62 ^ ^ 項之用I ’其中，該疼痛狀況及異 常係選自發炎性疼痛、痛覺過敏、發炎性痛覺過敏、偏 頭痛、癌轉痛、骨關節炎疼痛、手術後疼痛、非發炎 性疼痛、神經痛、週邊神經痛症候群、化療誘發之神經 病變、複合性區域疼痛症候群、卿感覺神經病變、腫 瘤浸潤間接5丨發之神經病變、疼痛性糖尿病神經病變、 幻肢症疼痛' 帶狀皰純神痛、乳房切除術後疼痛、三 叉神經痛、中樞神經痛症候群、中風後中栖性疼痛、多 發性硬化症疼痛、巴金森氏症疼痛，及脊髓損傷疼痛。 64. 如申請專利範圍第62項之用途，其中，該藥劑包含一或 夕種對於治療疼痛有效之其它藥劑。 65. 如申請專利範圍第64項之用途，其中，該一或多種之其 匕藥劑係選自鎮痛劑、非類固醇之抗發炎藥(NSAID)、 牙鳥片類藥物’及抗憂鬱藥。 66. 如申4專利範圍第64項之用途其中，該一或多種之其 匕藥劑係選自丁基原啡因、納洛酮、美沙酮、左旋乙醯 美沙酮、L-α乙醯美沙酮(LAAM)、羥畊、地芬諾酯、阿 71 201111383 托品、氣氮卓、卡巴氮平、米胺色林、苯并二氮平、吩 噚畊、二硫龍、阿坎酸鹽、托吡酯、奥丹亞龍、舍曲林、 苯丙胺、阿曼他汀、阿米洛利、依拉地平、噻加賓、巴 氛芬、普萘洛爾、三環抗憂鬱劑、地昔帕明、卡巴氮平、 丙戊酸鹽、拉莫三畊、多塞平、氟西汀、伊米普樂敏、 嗎氣貝胺、去曱替林、帕羅西汀、舍曲林、色胺酸、文 拉法辛、查諾頓、奎硫平、唑吡坦、佐匹克隆、札來普 隆、加巴潘汀、美滿庭、普瑞巴林、大麻素類、曲馬朵、 度洛西汀、米那普侖、納曲酮、撲熱息痛、曱氧氯普胺、 洛σ底丁胺、可樂定、洛非西汀，及二氮平。 67. —種藥學組成物或套組，其包含至少一如申請專利範圍 第1至33項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽， 與至少一另外之藥學活性化合物之組合。 68. 如申請專利範圍第67項之組成物或套組，其中，該另外 之活性化合物係一用於治療非以P D Ε10抑制為主之中柩 神經系統異常之治療活性化合物。 72